JPH05230023A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製法と用途 - Google Patents

１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製法と用途

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JPH05230023A
JPH05230023A JP3227413A JP22741391A JPH05230023A JP H05230023 A JPH05230023 A JP H05230023A JP 3227413 A JP3227413 A JP 3227413A JP 22741391 A JP22741391 A JP 22741391A JP H05230023 A JPH05230023 A JP H05230023A
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JP
Japan
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compound
group
acid
same
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JP3227413A
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Toshiaki Tamura
敏晃 田村
Hiromichi Fujiwara
宏通 藤原
Hiroyuki Tagami
広幸 田上
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Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Chemical Industry Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で示される化合物またはその
塩、該化合物または医薬的に受容できるその塩を含む循
環器系作用組成物ならびに式（Ｉ）の化合物またはその
塩の製造方法。 〔式中Ａは少くとも１つのニトロ基で置換されたフェニ
ル基、Ｂは低級アルキル基、ベンジル基でモノあるいは
ジ置換されたアミノ基あるいは６員の器状アミノ基、Ｒ
は水素原子または低級アルキル基を表わす〕 【効果】 上記化合物又はその塩は血圧降下剤として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規な１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体、その製法と用途に関する。この発
明の化合物は循環器系作用剤、ことに血圧降下剤として
有用である。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】従来１，
４−ジヒドロピリジン誘導体として知られ、治療に使用
されているものに、一般名ニフェジピン、ニカルジピ
ン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルパジピンなど
がある。これらは冠血管拡張、脳血管拡張作用を有し、
脳血流障害、高血圧の治療に有用である。更に、各種化
合物が臨床テストに供されており、さらに新規な化合物
の創製と生理活性テストが繰り返し行われている状況に
ある。
【０００３】本発明者らは、より優れた薬物の探索を行
い新規にして有用な化合物の創製を行い本発明をなした
ものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この発明によれば、式
（Ｉ）
【０００５】
【化１１】 〔式中Ａは、少なくとも１つのニトロ基で置換されたフ
ェニル基、Ｂは基
【０００６】
【化１２】 〔Ｒ1 とＲ2 は同一又は異なって、低級アルキル基、ハ
ロゲン原子で置換されてもよいベンジル基、またはＲ1
とＲ2 はそれらが結合する窒素原子と共に、酸素原子を
介するか介せずして６員環を形成するかもしくは窒素原
子を介して基
【０００７】
【化１３】 （Ｒ3 は低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されても
よいフェニルもしくはベンジル基、もしくはジフェニル
メチル基）を形成してもよい〕Ｒは水素原子または低級
アルキル基〕で示される化合物またはその塩が提供され
る。
【０００８】さらに、この発明は、上記の式（Ｉ）の化
合物またはその医薬的に受容な塩と、医薬的に受容な賦
形剤もしくは担体とからなる循環器系作用組成物が提供
される。また、この発明は、上記の式（Ｉ）の化合物ま
たはその塩の製法を提供するものである。
【０００９】式（Ｉ）におけるＡは、少なくとも１つの
ニトロ基で置換されたフェニル基を示す。ニトロ基は、
２個存在してもよいが、１個が好ましい。フェニル基上
のニトロ基の置換位置は、１個の場合にメタ位が好まし
い。さらにフェニル基は、弗素、塩素のようなハロゲン
原子の１個で置換されていてもよい。Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ
3 における低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝状のアルキル基を意味する。好ましい低級アル
キル基は、メチル基またはエチル基である。
【００１０】Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 おけるハロゲン原子で
置換されていてもよいベンジル基には、ベンジル基、弗
素、塩素のようなハロゲン原子の１個で置換されたベン
ジル基が含まれる。ハロゲン原子の置換位置は、オルト
またはパラ位が好ましい。Ｒ3におけるハロゲン原子で
置換されてもよいフェニル基には、フェニル基、弗素、
塩素のようなハロゲン原子の１個で置換されたフェニル
基が含まれる。
【００１１】Ｒ1とＲ2は、それぞれが結合する窒素原子
と共に、酸素原子を介するか介せずに６員環を形成して
もよい。その具体例としては、ピペリジン環、モルホリ
ン環がある。また、Ｒ1 とＲ2 は、それらが結合する窒
素原子と共に、別の１つの窒素原子を介して、基
【００１２】
【化１４】 を形成してもよい。この場合の好ましい具体例として
は、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニ
ル、Ｎ−イソプロピルピペラジニル、Ｎ−フェニルピペ
ラジニル、Ｎ−（クロロフェニル）ピペラジニル、Ｎ−
（フルオロフェニル）ピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペ
ラジニル、Ｎ−（クロロベンジル）ピペラジニル、Ｎ−
（フルオロベンジル）ピペラジニルなどが挙げられる。
【００１３】式（Ｉ）の化合物は、酸との塩を形成する
ことができる。その塩としては、医薬的に受容な塩が好
ましい。その具体例としては、塩酸、ヨウ化水素酸、臭
化水素酸、硫酸などの鉱酸との無機酸塩、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸などの有機スルホン酸または乳酸、グリコ
ール酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、フ
マール酸などの有機カルボン酸との有機酸塩がある。
【００１４】また、式（Ｉ）の化合物で、Ｒが水素原子
の場合、例えば、アルカリ金属（例えばナトリウム、カ
リウム）との塩を形成することができる。式（Ｉ）の化
合物は、場合により、使用した反応溶媒または再結晶溶
媒と共に、溶媒和物を形成する。このような溶媒和物も
この発明の化合物に含まれる。また、式（Ｉ）の化合物
は、ジヒドロピリジン環の４位の不斉炭素原子に基づ
く、光学活性体が存在する。この発明の化合物には、ラ
セミ体および光学活性体の何れも含まれる。光学活性体
としては、（＋）体が活性上好ましいことが判明してい
る。
【００１５】この発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩
は、次の方法で製造することができる。方法 ａ） 式（Ｉ）の化合物又はその塩は、式（II）
【００１６】
【化１５】 （式中Ａは式（Ｉ）中の定義と同じ、Ｒ’は低級アルキ
ル基またはカルボキシル基の保護基。）で示される化合
物またはその反応性誘導体、式（III）
【００１７】
【化１６】 （式中Ｂは式（Ｉ）中の定義と同じ）で示される化合物
またはその反応性誘導体とを反応させ、必要に応じて、
カルボキシル基の保護基を除去することによって製造で
きる。上記の方法ａ）の実施は、式（II）の化合物また
はその反応性誘導体と、化学当量または若干過剰量の式
（III）またはその反応性誘導体とを、反応に不活性な
無水の有機溶媒中室温ないし加熱下に反応させることに
よって行われる。
【００１８】式（II）の化合物の反応性誘導体とは、式
（III）の化合物におけるアルコール性ＯＨとエステル
結合を形成しうるカルボキシル基の反応性誘導体を意味
する。例えば、式（II）の反応性誘導体としては、活性
エステル（例えば、ｐ−トリルエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、フェニルエステル、ｐ−メトキシフェ
ニルエステルなど）や酸ハライド（例えば、クロライ
ド、ブロマイドなど）が挙げられる。
【００１９】式（II）の化合物の活性エルテルが使用さ
れた場合、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナト
リウム、水素化カリウム、水素化リチウムなど）、アル
カリ金属アミド（例えばナトリウムアミド）、炭酸アル
カリ金属（例えば炭酸カリウム）などの塩基の存在下で
反応を行うのが望ましい。一方、式（II）の化合物の酸
ハライドが使用された場合は、脂肪族または芳香族第３
級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジメチルアニリ
ン、ピコリン、ピリジンなど）や炭酸アルカリ金属塩
（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の脱酸剤の存在
下で行うのが好ましい。
【００２０】式（III）の化合物の反応性誘導体として
は、カルボキシル基と反応してエステル結合を形成しう
る水酸基の反応性誘導体を意味する。例えば、式（II
I）の化合物のハロゲン化物、スルホン酸エステル（た
とえばＰ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホ
ン酸エステルなど）などが挙げられる。一般に式（II）
の化合物の反応性誘導体と式（III）の化合物を反応さ
せるのが好ましい。その際の反応溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、ピリ
ジンなどが用いられる。
【００２１】また、式（II）の化合物と式（III）の化
合物を反応させる場合は、エステル化用縮合剤（例え
ば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1 ，
１’−スルフィニルジイミダゾール、１，１’−カルボ
ジイミダゾールなど）の存在下で行うのが好ましい。そ
の際の反応溶媒としては、通常上記反応溶媒の他、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、ピ
リジン、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。
【００２２】反応時間は、反応温度、反応剤の種類など
によって異なるが、一般に２〜３時間〜２〜３日であ
る。なお、式（II）の化合物のＲ’がカルボキシル基の
保護基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基など）の場合は、反応後酸またはアルカリとの処理
によって式（Ｉ）の化合物のＲがカルボキシル基の化合
物に容易に導くことができる。方法ｂ）と方法ｃ） 式（Ｉ）の化合物又はその塩は、 ｂ）式（IV）
【００２３】
【化１７】 （式中Ａは式（Ｉ）中の定義と同じ）で示される化合
物、式（Ｖ）
【００２４】
【化１８】 （式中Ｂは式（Ｉ）中の定義と同じ）で示される化合物
およびβ−アミノクロトン酸アルキルエステルとを反応
させるか、または ｃ）式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物とを反応させ
て、式（VI）
【００２５】
【化１９】 （式中ＡとＢは式（Ｉ）中の定義と同じ）の化合物を
得、これにβ−アミノクロトン酸アルキルエステルを反
応させることによって製造できる。方法ｂ）は、式（I
V）の化合物、式（Ｖ）の化合物およびβ−アミノクロ
トン酸アルキルエステルの３者を、通常反応に不活性な
有機溶媒中で加熱することによって行われる。この反応
において、３者の使用量は、ほぼ化学当量であるのが好
ましい。反応に不活性な有機溶媒としては、イソプロピ
ルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリルなどが挙げられる。反応時間
は、反応温度、反応剤の種類などによって変化するが、
通常１〜２４時間である。
【００２６】方法ｃ）は、式（IV）の化合物を式（Ｖ）
の化合物と予め反応させ、次いで生成する式（VI）の化
合物に、β−アミノクロトン酸アルキルエステルを反応
させることによって行われる。式（IV）の化合物と式
（Ｖ）の化合物との反応における反応溶媒、反応時間等
は、方法ｂ）と実質的に同じである。ここで生成した式
（VI）の化合物は、単離してもよいが、通常単離せず
に、β−アミノクロトン酸アルキルエステルと加熱下に
反応させることができる。この際の反応溶媒としては、
上記方法ｂ）の反応と同じものが適用できる。その他、
エタノール、イソプロピルアルコール、メタノールなど
を使用することができる。反応時間は、通常１〜24時間
である。方法ｄ） 式（Ｉ）の化合物又はその塩は、式（VII)
【００２７】
【化２０】 で示される化合物に式（VIII）
【００２８】
【化２１】 で示される化合物を反応させることによって製造でき
る。なおこの反応の条件、反応時間等は方法ｃ）と実質
的に同じである。かくして、式（Ｉ）の化合物またはそ
の塩が生成される。これらは、常法によって容易に単離
することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法により塩
に、また式（Ｉ）の化合物の塩は常法による塩交換によ
り他の塩に導くことができる。また、これらの化合物
は、反応溶媒または再結晶溶媒（例えば、イソプロピル
エーテル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、ク
ロロホルムなど）と溶媒和物を形成してもよい。
【００２９】この発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩
は、（＋）体であるのが望ましく、この（＋）体は、上
記の方法において得られた（±）体を常法に従い光学分
割によって得ることができる。かかる場合における分割
試薬としては、シンコニン、Ｄ又はＬ−リンゴ酸、
（＋）又は（−）−マンデル酸、（＋）又は（−）−シ
ョウノウカルボン酸、（＋）又は（−）−ショウノウス
ルホン酸、Ｄ−（−）−酒石酸、Ｌ−プロリン、Ｌ−リ
ジン、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−アセチル
−Ｌ−ロイシンなどが挙げられる。光学分割のために使
用する溶媒としては、メチルアルコール、エテルアルコ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
クロロホルム、ジクロロエタン、アセトン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独又は適
宜混合して使用される。
【００３０】一方、所望する式（Ｉ）の光学活性体
（（＋）体）は、式（II）の化合物の光学活性体
（（−）体）を用い製造することができる。この発明の
方法に用いる原料物質は、公知法またはそれに準ずる方
法によって製造されるものである。例えば、式（II）の
化合物及びその光学活性体は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ．，２８（９），２８０９〜２８１２（１９８
０）に記載の方法又はこれに類似の方法で製造できる。
式（III）の化合物は、シクロヘキサンカルボキサアル
デヒドと、
【００３１】
【化２２】 で示されるアミンとのマンニッヒ反応とそれにつづく還
元反応によって得ることができる。式（Ｖ）の化合物は
式（III)の化合物にジケテンを反応させて得ることがで
きる。
【００３２】式（IIV)の化合物は式（Ｖ）の化合物にア
ンモニアを反応させて得ることができる。この発明の化
合物は、例えば優れた血圧降下作用を有し、血圧降下剤
として有用である。かくして、この発明は、式（Ｉ）の
化合物またはその医薬的に受容な塩と、医薬的に受容な
賦形剤または担体とからなる医薬組成物が提供される。
【００３３】この発明によって使用される化合物は経口
投与させるのが好ましい。１日当たりの経口投与量は普
通０．０１〜１ｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜０．５
ｇ／ｋｇであり、１回もしくは２回以上に分けて投与し
てもよい。活性物質もしくはその製剤に対する個人の反
応および投与時期もしくは投与期間によって、投与量を
増やしたり減らしたりすることは、個々の患者にとって
必要であろう。たとえば、この発明に従って使用される
化合物の投与量が上記した量の最少量よりも少ない量で
あっても有効な場合があり、一方記載した上限をこえな
ければならない場合がある。相対的に多量投与する場合
は、１日の投与量を数回にわけて投与するのがよい。
【００３４】経口投与製剤、たとえば錠剤は活性物質と
医薬的に受容な賦形剤または担体、たとえば結合剤（予
めゼラチン状にしたコーンスターチ、ポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、増
量剤（乳糖、微結晶セルロース、リン酸カルシウムな
ど）、滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリ
カなど）、崩壊剤［じゃがいも澱粉、グリコール酸澱粉
ナトリウムなど］、または湿潤剤（たとえばラウリル硫
酸ナトリウム）を用いる通常の方法によって作ることが
できる。この錠剤は公知の方法でコーティングできる。
また粉末剤であっもよい。経口投与用の液体製剤は、液
剤、シロップ剤、懸濁剤の形態であってもよくまたは使
用する前に水または他の適切な添加剤のいずれかで再生
しうる乾燥製品として提供してもよい。このような液剤
は医薬的に受容な添加剤、たとえば懸濁化剤（ソルビト
ールシロップ、メチルセルロース、水素添加した食用脂
肪など）、乳化剤（レチシン、アラビアゴムなど）、非
水性賦形剤（アーモンド油、油性エステル類、エチルア
ルコールなど）および保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチルエステルもしくはプロピルエステル、ソルビン酸
など）を用いて通常の方法で製造することができる。
【００３５】バツカル剤として投与する場合、その製剤
は通常の方法で製剤した錠剤またはロゼンジの形態で提
供できる。この発明によって使用される化合物は注射に
よる非経口投与用または注入用に製剤することができ
る。注射剤は保存剤を加えて、たとえばアンプルのよう
な単位投与形態または多数回投与用容器剤、液剤、また
は油性もしくは水性賦形剤による乳剤の形態であっても
よく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような
製剤を含有してもよい。一方、活性物質は使用前に適当
な賦形剤、たとえば発熱物質を含有しない減菌水で再生
しうる粉末の形態であってもよい。
【００３６】
【実施例】以下、発明を具体的に説明するために実施例
を記述する。 参考例１ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン54.05 ｇをエタノール
100 mlに溶解し、50℃に加温して37％ホルマリン水溶液
36.20 ｇを滴下した。滴下終了後50℃で５分間攪拌し、
シクロヘキサンカルボキサアルデビド50.00 ｇを加え、
8.5 時間還流攪拌した。減圧濃縮し残渣をメタノール10
0 mlに溶解し、氷水冷却下水素化ホウ素ナトリウム8.44
ｇを水25mlに溶かした溶液を滴下後、終夜攪拌した。メ
タノールを減圧濃縮し、残渣にトルエン、水を加え有機
層を分取水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮した。残渣を減圧蒸留し、１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノメチル）−１−ヒドロキシメチルシクロヘ
キサン85.33 ｇを得た。 ｂｐ168 −171 ℃（３mmＨｇ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ＴＭＳ ｐｐｍ） 1.40（10Ｈ，Ｓ） 2.20（３Ｈ，Ｓ） 2.48（２Ｈ，
Ｓ） 3.50（２Ｈ，Ｓ） 3.53（２Ｈ，Ｓ） 5.9 （１Ｈ，
Ｓ） 7.24（５Ｈ，Ｓ） 参考例２ ピペリジン38.00 ｇをエタノール100 mlに溶解し、50℃
に加温して37％ホルマリン水溶液36.20 ｇを滴下した。
滴下終了後50℃で５分間攪拌し、シクロヘキサンカルボ
キサアルデビド50.00 ｇを加え９時間還流攪拌した。減
圧濃縮し、残渣をメタノール100 mlに溶解し、氷水冷却
下水素化ホウ素ナトリウム8.44ｇを水25mlに溶かした溶
液を滴下後、終夜攪拌した。メタノールを減圧濃縮し、
残渣にトルエン、水を加えて分液し、有機層を水洗して
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を減
圧蒸留し、１−ピペリジニルメチル−１−ヒドロキシメ
チルシクロヘキサン62.30 ｇを得た。 ｂｐ143 〜150 ℃（11mmＨｇ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ＴＭＳ ｐｐｍ） 1.1 〜1.8(16Ｈ) 2.33（２Ｈ，Ｓ） 2.3 〜2.7 （４
Ｈ） 3.57（２Ｈ，Ｓ） 6.50（１Ｈ，Ｓ） 参考例３ １−フェニルピペラジン 105.9 ｇをエタノール210 ml
に溶解し、50℃に加温して37％ホルマリン水溶液53.0ｇ
を滴下した。滴下終了後50℃で５分間攪拌し、シクロヘ
キサンカルボキサアルデビド73.2ｇを加え９時間還流攪
拌した。減圧濃縮し、残渣をメタノール525 mlに溶解
し、氷水冷却下水素化ホウ素ナトリウム9.30ｇを水30ml
に溶かした溶液を、滴下後３時間攪拌した。メタノール
を減圧濃縮し、残渣にトルエン、水を加えて分液して有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
した。残渣にヘキサンを加え結晶化せしめ、１−（Ｎ−
フェニルピペラジニルメチル）−１−ヒドロキシメチル
シクロヘキサン108.5 ｇを得た。 ｍｐ60〜61℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ＴＭＳ ｐｐｍ） 1.43（10Ｈ，Ｓ） 2.47（２Ｈ．Ｓ） 2.6 〜2.9 （４
Ｈ） 3.0 〜3.4 （４Ｈ） 3.62（２Ｈ，Ｓ） 5.8 （１Ｈ，
Ｓ） 6.8 〜7.5 （５Ｈ）
【００３７】実施例１（方法ａ）） ２，６−ジメチル−４−（３’−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボシ酸モノ
メチルエステル 1.50ｇ、１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）−１−ハイドロキシメチルシクロヘ
キサン 1.23ｇ、ピリジン4.5 mlの混合物にＮ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド 1.02ｇを加えた後、
80℃で1.5 時間攪拌した。冷却後、反応混合物にクロロ
ホルムを加えて希塩酸でｐＨ１とした。混合物を30分間
攪拌後不溶物をろ別した。クロロホルム層を分取して水
洗し、更に炭酸カリウム水溶液、水にて順次洗浄して無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をトル
エン：酢酸エチル＝４：１を溶離液としたシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、1.95ｇの油状物を得た。これ
をクロロホルムに溶かして塩酸性イソプロピルエーテル
を加え、塩酸塩化して減圧濃縮した。残渣をアセトンで
結晶化せしめ、２，６−ジメチル−４−（３’−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔１−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノメチル）シクロヘキシル〕メチ
ルエステル塩酸塩1.99ｇを得た。
【００３８】実施例２（方法ａ）） ２，６−ジメチル−４−（３’−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノ
メチルエステル1.50ｇ、１−ピペリジニルメチル−１−
ハイドロキシメチルシクロヘキサン1.05ｇ、ピリジン4.
5 mlの混合物にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド1.02ｇを加え、90℃で1.5 時間攪拌した。冷却後ク
ロロホルムを加え希塩酸でｐＨ１とし、30分間攪拌後不
溶物をろ別した。クロロホルム層を分取して水洗し、更
に炭酸カリウム水溶液、水にて順次洗浄して無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をトルエン：酢
酸エチル４：１を溶離液としたシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、1.96ｇの油状物を得た。これをクロロホ
ルムに溶かして塩酸性イソプロピルエーテルを加え塩酸
塩化し減圧濃縮した。残渣をアセトン中結晶化せしめ、
２，６−ジメチル−４−（３’−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−（１−ピペリジニルメチルシク
ロヘキシル）メチルエステル塩酸塩1.98ｇを得た。
【００３９】実施例３（方法ａ）） ２，６−ジメチル−４−（３’−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノ
メチルエステル2.00ｇ、１−（４−フェニルピペラジニ
ルメチル）−１−ハイドロキシメチルシクロヘキサン1.
91ｇ、ピリジン６mlの混合物にＮ，Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド1.37ｇを加え、90℃で３時間攪拌し
た。冷却後クロロホルムを加え希塩酸でｐＨ１とし、30
分間攪拌後不溶物とろ別した。クロロホルム層を分取し
て水洗し、更に炭酸カリウム水溶液、水にて順次洗浄し
て無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を
トルエン：酢酸エチル４：１を溶離液としたシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、2.87ｇの油状物を得た。
【００４０】これをクロロホルムに溶かして塩酸性イソ
プロピルエーテルを加え、塩酸塩化し、減圧濃縮した残
渣をアセトン中結晶化せしめ、２，６−ジメチル−４−
（３’−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔１−（４−フェニルピペラジニルメチル）シクロヘキ
シル〕メチルエステル、二塩酸塩１／２アセトン付加
体、2.12ｇを得た。
【００４１】実施例４〜実施例17の化合物は実施例１に
従って合成した。
【００４２】実施例18 （−）−２，６−ジメチル−４−（３’−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸モノメチルエステル1.50ｇ、１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−ハイドロキシメチルシク
ロヘキサン1.23ｇ、ピリジン4.5 mlの混合物にＮ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド1.02ｇを加えた後、
80℃で1.5 時間攪拌した。冷却後クロロホルムを加え希
塩酸でｐＨ１とし、30分間攪拌後不溶物をろ別した。ク
ロロホルム層を分取して水洗し、更に炭酸カリウム水溶
液、水にて順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をトルエン：酢酸エチル４：１
を溶離液としたシリカゲルクロマトグラフィーに付し2.
06ｇの油状物を得た。これをクロロホルムに溶かして塩
酸性イソプロピルエーテルを加え塩酸塩化し、減圧濃縮
した。残渣をアセトン中結晶化せしめ（＋）−２，６−
ジメチル−４−（３’−ニトロフェニル）−１, ４−ジ
ヒドロピリジン−３, ５−ジカルボン酸−３−メチルエ
ステル−５−〔１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）シクロヘキシル〕メチルエステル塩酸塩2.09ｇ
を得た。
【００４３】実施例19 （−）−２，６−ジメチル−４−（３’−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン
酸モノメチルエチル1.00ｇ、１−ピペリジニルメチル−
１−ハイドロキシメチルシクロヘキサン0.70ｇ、ピリジ
ン３mlの混合物にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド0.68ｇを加え、90℃で２時間攪拌した。冷却後、
クロロホルムを加え、希塩酸でｐＨ１とし30分間攪拌後
不溶物をろ別した。クロロホルム層を分取して水洗し、
更に炭酸カリウム水溶液、水にて順次洗浄して無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をトルエン：
酢酸エチル４：１を溶離液としたシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し1.22ｇの油状物を得た。これをクロロホ
ルムに溶かして塩酸性イソプロピルエーテルを加え、塩
酸塩化し減圧濃縮した。残渣をアセトン中結晶化せし
め、（＋）−２，６−ジメチル−４−（３’−ニトロフ
ェニル）−１．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカル
ボン酸−３−メチルエステル−５−（１−ピペリジニル
メチルシクロヘキシル）メチルエステル塩酸塩1.24ｇを
得た。
【００４４】実施例20 （−）−２, ６−ジメチル−４−（３’−ニトロフェニ
ル）−１, ４−ジヒドロピリジン−３, ５−ジカルボン
酸モノメチルエステル2.00ｇ、１−（４−フェニルピペ
ラジニルメチル）−１−ハイドロキシメチルシクロヘキ
サン1.91ｇ、ピリジン６mlの混合物にＮ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド1.37ｇを加え、90℃で３時間
攪拌した。冷却後クロロホルムを加え、希塩酸でｐＨ１
とし、30分間攪拌後不溶物をろ別した。クロロホルム層
を分取して水洗し、更に炭酸カリウム水溶液、水にて順
次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残渣をトルエン：酢酸エチル４：１を溶離液とした
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、3.04ｇの油状物
を得た。
【００４５】これをクロロホルムに溶かして塩酸性イソ
プロピルエーテルを加え塩酸塩化し減圧濃縮した。残渣
をエタノール中結晶化せしめ（＋）２，６−ジメチル−
４−（３’−ニトロフェニル）−１．４−ジヒドロピリ
ジン−３．５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔１−（４−フェニルピペラジニルメチル）シクロヘ
キシル〕メチルエステル二塩酸塩1.91ｇを得た。
【００４６】実施例21〜実施例27の化合物は、生成物に
対応するヒドロキシメチルシクロヘキサン誘導体（表１
−ａにおけるＢ欄の置換基を備えているもの）を使用し
て実施例18に従って合成された。
【００４７】実施例28〜実施例37の化合物は、原料とし
て
【００４８】
【化２３】 の（＋）体を使用した以外は実施例18に従って合成され
た。 実施例38（方法ｂ）） ３−ニトロベンズアルデヒド3.02ｇ、β−アミノクロト
ン酸エチル2.58ｇ、アセト酢酸〔１−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノメチル）シクロヘキシル〕メチルエス
テル6.69ｇ、インプロピルアルコール15mlからなる混合
物を12時間還溜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
クロロホルムに溶解した希塩酸、水洗浄した。更に炭酸
水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を減圧濃縮した。残渣をトルエン−酢酸
エチルを溶離液としシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、２，６−ジメチル−４−（３’−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−エチルエステル−５−〔１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）シクロヘキシル〕メチルエステル2.
85ｇを得た。これのＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル
及び塩酸塩の融点は実施例６と一致した。
【００４９】実施例39（方法ｃ）） ３−ニトロベンズアルデヒド3.02ｇ、アセト酢酸〔１−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）シクロヘキ
シル〕メチルエステル6.96ｇ、酢酸0.06ｇ、ピペリジン
0.09ｇ、イソプロピルアルコール15mlからなる混合物を
24時間室温で攪拌した。その後減圧濃縮し粗製の２−
（３’−ニトロベンジリデン）アセト酢酸〔１−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）シクロヘキシル〕
メチルエステルを得た。これにβ−アミノクロトン酸エ
チル2.58ｇ、トルエン30mlを加えディーンスターク装置
を使用して９時間還溜脱水反応した。反応液を炭酸水素
ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
乾燥後溶媒を減圧濃縮した。残渣をトルエン−酢酸エチ
ルを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、２，６−ジメチル−４−（３’−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−エチルエステル−５−〔１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）シクロヘキシル〕メチルエステル5.
25ｇを得た。これのＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル
及び塩酸塩の融点は実施例６と一致した。
【００５０】実施例40（方法ｄ）） アセト酢酸〔１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）シクロヘキシル〕メチルエステル5.0 ｇに氷冷下
15％アンモニア性メタノール溶液1.84ｇを滴下し１時間
攪拌した。続いて室温で４時間攪拌後減圧濃縮し、粗製
のβ−アミノクロトン酸〔１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）シクロヘキシル〕メチルエステルを
得た。これに２−（３’−ニトロベンジリデン）アセト
酢酸イソプロピルエステル4.18ｇ、イソプロピルアルコ
ール15mlを加え７時間還溜攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をクロロホルムに溶解し希塩酸、水で洗浄し
た。更に炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付した。トルエン−酢酸
エチルを溶離液として２，６−ジメチル−４−（３’−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−イソプロピルエステル−５−〔１−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）シクロヘキ
シル〕メチルエステル6.34ｇを得た。
【００５１】これのＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル
及び塩酸塩の融点は実施例４と一致した。各実施例で得
た化合物とその物性値を表１、表２に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】
【表３】
【００５５】
【表４】
【００５６】
【表５】
【００５７】
【表６】
【００５８】
【表７】
【００５９】
【表８】
【００６０】
【表９】
【００６１】
【表１０】
【００６２】実施例41 実施例１で得た化合物100 ｇと乳糖421.25ｇ馬鈴薯デン
プン50ｇとをよく混合した。これを流動層造粒機に入
れ、結合剤ヒドロキシプロピルセルロース18.75 ｇを５
％水溶液にして噴霧し、顆粒を得た。次いで、放壊剤カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム20ｇと滑沢剤ステ
アリン酸マグネシウム15ｇとを添加し混合した。得られ
た混合物を一錠の重さが125 mgとなるようにして、加圧
成形し錠剤を得た。
【００６３】実施例42 実施例18で得た化合物100 ｇを用い、実施例41と同様に
して、錠剤を造った。 薬理学テスト １）血圧降下作用 実施例で得た化合物について、体重250 〜350 ｇの自然
発症高血圧ラット２匹を用いティルーカフ法（曽我部博
文著実験高血圧症入門10ページ英光堂書店刊）によって
血圧を測定した。被検物10mg／kgを経口投与して、１時
間後の血圧を測定し、投与前の値との差を求め降圧作用
した。結果を表３に示す。血圧降下作用は、比較のため
ニフェジピン、ニカルジピン、マニジピンについても測
定した。
【００６４】
【表１１】 ２）カルシウム拮抗作用 ウサギ胸部大動脈を摘出し、巾３mm、長さ30mmの螺旋標
本を作成し、これをクレブス−ヘンゼライト液を満たし
たマグヌス管内に0.5 ｇの張力をかけて懸垂し、標本を
安定化させた。次いで、クレブス−ヘンゼライト液を50
mMの高カリウム液で置き換え、標本を収縮させ、収縮が
安定するまで静置した。収縮の安定化が見られた後、被
検化合物をエタノール−蒸留水に溶かして加えた。
【００６５】パパベリン10-4Ｍによる標本の弛緩を100
としたとき、被験化合物において50の弛緩を得るのに要
する被験化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。結果を表４
に示す。
【００６６】
【表１２】 ３）単回毒性 ４週令のｄｄｙ系マウスを絶食後、被験化合物をジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はカルボキシメチルセル
ロース（ＣＭＣ）に溶解乃至懸濁し、経口投与した。死
亡率よりＬＤ50を求めた。結果を表５に示す。
【００６７】
【表１３】 ４）降圧作用 10〜20週令の高血圧自然発症ラット10匹を用いた。血圧
の測定は、小動物血圧測定装置ＵＲ−1000（ウエダ製作
所製）を用いてティルカフ法により行った。被験化合物
は0.5 ％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し、
経口投与した。投与量と降圧値の関係から、40mmHgの血
圧を下げるのに要する用量を求めＥＤ-4 0mmHg として降
圧作用の強さの指標とした。また、最大降圧の50％回復
に要する時間をＴ1/2hr で示し、持続性の指標とした
（（ ）数値は投与量を示す）。結果を表６に示す。
【００６８】
【表１４】 ＊投与量を示す。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 〔式中Ａは、少なくとも１つのニトロ基で置換されたフ
    ェニル基、Ｂは基 【化２】 〔Ｒ1 とＲ2 は同一又は異なって、低級アルキル基、ハ
    ロゲン原子で置換されてもよいベンジル基、またはＲ1
    とＲ2 はそれらが結合する窒素原子と共に、酸素原子を
    介するか介せずして６員環を形成するかもしくは窒素原
    子を介して基 【化３】 （Ｒ3 は低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されても
    よいフェニルもしくはベンジル基、もしくはジフェニル
    メチル基）を形成してもよい〕Ｒは水素原子または低級
    アルキル基〕で示される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物が（＋）体である請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合
    物、またはその医薬的に受容な塩と、医薬的に受容な賦
    形剤もしくは担体とからなる循環器系作用組成物。
  4. 【請求項４】ａ）式（II） 【化４】 （式中Ａは式（Ｉ）中の定義と同じ、Ｒ’は低級アルキ
    ル基またはカルボキシル基の保護基。）で示される化合
    物またはその反応性誘導体、式（III） 【化５】 （式中Ｂは式（Ｉ）中の定義と同じ）で示される化合物
    またはその反応性誘導体とを反応させ、必要に応じて、
    カルボキシル基の保護基を除去することからなる請求の
    範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製
    法。
  5. 【請求項５】ｂ）式（IV） 【化６】 （式中Ａは式（Ｉ）中の定義と同じ）で示される化合
    物、式（Ｖ） 【化７】 （式中Ｂは式（Ｉ）における定義と同じ）で示される化
    合物およびβ−アミノクロトン酸アルキルエステルとを
    反応させるか、または ｃ）式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させ
    て、式（VI） 【化８】 （式中ＡとＢは式（Ｉ）における定義と同じ）の化合物
    を得、これにβ−アミノクロトン酸アルキルエステルを
    反応させる、ことからなる請求の範囲第１項記載の式
    （Ｉ）の化合物またはその塩の製法。
  6. 【請求項６】ｄ) 式（VII) 【化９】 （式中Ｂは式（Ｉ）中の定義と同じ）で示される化合物
    と式（VIII) 【化１０】 （式中Ａ及びＲは式（Ｉ）中の定義と同じ）で示させる
    化合物とを反応させることからなる請求の範囲第１項記
    載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196755B (en) * 1986-09-16 1989-01-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them
US5158963A (en) * 1989-08-02 1992-10-27 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
JPH03109373A (ja) * 1989-09-22 1991-05-09 Teikoku Chem Ind Corp Ltd １，４―ジヒドロピリジン化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010189293A (ja) * 2009-02-17 2010-09-02 Sagami Kasei Kogyo Kk １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法

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