JPS6112663A - 光学的に活性な１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法 - Google Patents

光学的に活性な１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法

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JPS6112663A
JPS6112663A JP60133149A JP13314985A JPS6112663A JP S6112663 A JPS6112663 A JP S6112663A JP 60133149 A JP60133149 A JP 60133149A JP 13314985 A JP13314985 A JP 13314985A JP S6112663 A JPS6112663 A JP S6112663A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学的に活性な１，４−ソヒドロピリソン誘導
体の新規な製造方法に関する。
成る種の１．４−ヅヒドロビリジン誘導体は興味ある薬
理学的特性を有し、そして、殊に循環器系に影響を及ぼ
す薬剤として用いられることがすでに明らかにされてい
る〔エフ・ボッセル）（Ｆ。
Ｂｏｓｓｅｒｔ　）及びダブリュー・バッター（Ｗ／、
Ｖα−１ａｒ　）　、ナラ−ルビラセンシャツテン（Ｎ
ａｔｕγ−ｗｔｓｓｅｎｓｃｈ、ａｆｔｅｎ）５８．５
７８　（１９７１）及びＤＥ−Ｏ５（ドイツ国特許出願
公開明細書）第２，１１７，５７１号参照〕。
更に、キラル（ｃｈｉｒα？）１．４−ジヒドロピリジ
ン−６，５−ヅカルボン酸エステル類の対掌体を種々な
方法で製造し得ることがすでに公知である〔１）Ｅ−Ｏ
５（ドイツ国特許出願公開明細省・）第２，９３５，４
５１号；ティー・シバヌマ（Ｔ。
Ｓｈｉｂａｎｕｍａ　）等、ケム−７７−，Ａ・プｋ　
（Ｃｈｅｍ。
ｐｈａｒｍ、　Ｂｖ、１．１．）２８．２８０９　（１
９８０）　；及びＤＥ−Ｏ５（ドイツ国特許出願公開明
細書）第３，３２０．６１／）号〕。
本発明はキシル１，４−ソヒドロビリソン−３゜５−ジ
カルボン酸エステル類の光学的対掌体の製造に対する新
規な化学的に独特な方法に関する。
一般式（■’） 式中、Ｒは炭素環式アリールまたはチェニル、フリル、
ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イ
ンキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、
ビリミソル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾ
リル、ベンズオキサゾリル、ペンズオキサソアゾリル、
ペンゾチアソアゾリル、キノリル、インキノリル、キナ
ゾリル及びキノキサリルよりなる群からの複素環式基を
表わし、該アリール基及び複素環式ｓｕｍ時フェニル、
アルキルミアルコキシ、アルキレン、ソオキシアルキレ
ン、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロア
ルコキシ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、
アルコキシカルボニルまたはＳＯ，ｒｒＬ−アルキル（
ｍ＝　０〜２　）　Ｊ：　’）なる群からの同一もしく
は相異なる置換基１〜３個を含んでいてもよく、 Ｒ１及びＲ６は常に異なるものであセ、アキラル（αｃ
ｈｉγαｔ）の直鎖状、分枝鎖状またＦｉ環式の飽和ま
たは不飽和炭化水素基を表わし、該第は随時鎖中に酸素
または硫黄原子が介在していてもよく、そして／′ｔた
は随時ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニル、フェ
ニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルスルホ
ニルで置換されていてもよく、該フェニル基はさらにノ
・ログン、シアン、ソアルキルアミノ、アルコキシ、ア
ルキル、トリフルオロメチルまたはニトロで置換されて
いてもよく、或いは該炭化水素基はピリジルまたはアミ
ノ基で置換されていてもよく、このアミン基はアルキル
、アルコキシアルキル、了り−ル及びアラルキルよりな
る群からの２個の同一もしくは相異なる置換基で置換さ
れているか、或いは該アミノ基は窒素原子と一緒になっ
て２個の置換基が５負ないし７員環を形成するように置
換され、該第は更にヘテロ原子として、酸素もしくは硫
黄またはＮ−アルキル／フェニル基を含むことができ、 Ｒ２及びＲ４は同一もしくは相異なるものであることが
でき、各々水素、アキラルの直鎖状もしくは分枝鎖状の
随時置換されていてもよいアルキル基、アリール基また
はアラルキル基を表わし、 Ｒ３は水素またはアキラルの面鎖状もしく６分枝鎖状の
アルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表わす
、 のキシル１，４−ソヒドロビリジンーヅカルボン酸エス
テル類の一部公知の対掌体は、一般式（ｍ■ 式中、基ＲＸＲ”　、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５け上記の意味
を有し、 Ｒ６はアルキルまたはアラルキル基を表わし、そして （＊）で示した炭素原子における立体配置を均一（ｕｎ
ｉｆｏｒｍ　）として定義、する、の化合物〔そのグロ
トトロビ＝（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ　）型を含む〕を
適当か溶媒の存在下において一般式％式％（） 式中　Ｂｓは上記の意味を有する、 のアミン類またはその酸付加塩と反応させる方法によっ
て得られることが見出された。
本方法の本質的な利点は、簡単な反応条件のために、わ
ずかな技術的努力及び高度の利益をもって本方法を行い
得ることであり、そして（Ｓ）−または（Ｒ）−１−ア
ミノニ２−アルコ（アラルコ）キシメチルビロリソンが
反応中に再び遊離され、このものをキラル・インダクタ
ー（ｃｈｉｒａｋｉｎｄｕｃｔｏｒ　）として反応工程
に再導入し、得ることを殊に指摘すべきでを・る。
光学的に活性な１，４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー
４−　（３−ニトロフェニル）ビリソンー３．５−ソカ
ルボン酸エチルインプロピルの製造は例として次の反応
式によって表わすことができる： 本発明による方法において、一般式（Ｉ）の光学的に活
性な１，４−ソヒドロピリソン誘導体は一般弐…）の均
一な立体配置の光学的に活性なヒドラゾンを、適当々ら
は適当な溶媒の存在下において、一般式（ホ）のアミン
またはその酸付加塩と反応させることによって得られる
。
好ましくは式（Ｉ）及び（社）において、Ｒはフェニル
またはナフチル基を表わすか、或いはチェニル、フリル
、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
インキサゾリル、チアゾリル、ピリツル、ピリダジニル
、ピリミジル、ビラソニル、インドリル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、
ベンズオキサジアゾリル、ペンゾチアソアゾリル、キノ
リル、イソキノリル、キナゾリルまたはキノキサリルを
表わし、該複素環式基並びにフェニル基及びナフチル基
は１〜３個の同一もしくは相異なる置換基をもつことが
でき、挙げ得る該置換基はフェニル、炭素原子８個まで
を有する直鎖状または分校鎖状のアルキル、炭素原子３
〜７個を有するシクロアルキル、炭素原子２〜６個を有
するアルケニルもしくはアルキニル、炭素原子１〜４個
を有するアルコキシ、炭素原子２〜６個を有するアルケ
ノキシ及びアルキノキシ、トリ−、テトラ−及びペンタ
メチレン、ジオキシメチレン、ヅオキシエチリデン、ハ
ロゲン、例えばフッ素、塩素、臭累もしくはヨウ素、ト
リフルオロメチル、トリフルオロエチル、°トリフルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシ、テトラフルオロエト
キシ、炭素原子１〜４個を有するジアルキルアミノ、ニ
トロ、シアノ、アソド、アルコキシ基に炭素原子１〜４
個を有するアルコキシカルボニル及びＳＯオーアルキル
〔但し、情は０または２を表わし、そしてアルキルは炭
素原子１〜４個を含む〕である。
更に好ましくは式（Ｉ）及び面において、Ｒ１及びＲ６
は常に異なるものであり、炭素原子８個までを有するア
キラルの直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽
和炭化水素基を表わし、該第は随時鎖中に酸素または硫
黄原子が介在していてもよく、そして／または随時ノ・
ログン、例えばフッ素もしくは塩素、シアン、アルキル
部分に炭素原子４個までを有するアルコキシカルボニル
、フェニル、フェノキシ、フェニルチオマタハフェニル
スルホニルで置換されていてもよく、該フェニル基はさ
らにノ・口ｒン、例えばフッ素もしくは塩素、シアン、
アルキル基当り炭素原子４個までを有するジアルキルア
ミノ、各々の場合に炭素原子４個までを有するアルコキ
シもしくはアルキル、トリフルオロメチルまたはニトロ
で置換されていてもよく、載いは該戻化水素基はピリジ
ルまたはアミノ基で置換されていてもよく、とのアミノ
基は炭素原子４個までを有するアルキル、炭素原子６個
までヲ有するアルコキシアルキル、アリール、殊にフェ
ニル、及びアラルキル、殊にベンノルよりなる群からの
２個の同一もしくは相異なる置換基で置換されでいるか
、或いは該アミノ基は窒素原子と一緒になって２個の基
が５員ないし７員のむ素環式環を形成するように置換さ
れ、該現は更にペテロ原子として、酸素もしくは硫黄ま
たはＮ−アルキル／フェニル基を含むことができ、Ｒ２
及びＲ４は同一もしくは相異なるものであることができ
、水素或いは、好ましくけ炭素原子４個までを有する直
鎖状もしくは分枝鎖状の随時置換されていてもよいアル
キル、フェニルまたはベンツル基をａｂす。
更に、式（Ｉｔ）においで、Ｒ６は好ましくは炭素原子
４個までを有するアキフルの直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基、殊にメチル基、またはアラルキル基、殊にベ
ンノル基を表わす。
一般式（ＩＩ）の化合物は新規なものであり、これ６′
のものは文献により公知の方法と同様にして、一般式（
■）、そのプロ））ロビー型も含めて、の（Ｓ）−また
は（Ｒ）−１−７ミノー２−アルコ（アラルコ）キシメ
チル−ピロリジンの光学的に活性なヒドラジンを一般式
（ＩＩ）の立体化学的に均一なプロキラル（ｐｒｏｃｈ
ｉｒａｌ）のイリデン−β−ケト−カルボン酸エステル
類に付加することによって得ることができる〔ディー−
エンダース（Ｄ　、　Ｅ　ｎｄｅｒｓ）及びケイ・ハプ
トボウロス（Ｋ　−Ｐａｐｄｏｐｏｕｌｏｓ）、テトラ
ヘドロン・レターズ（Ｔ　ｅｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）２４．４９６７（１９８３）参照〕： 式（Ｖｌ）及び（ｖ）において、基Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記の意味を有する。
式（１）及び（ＩＩＩ）において、 Ｒ３は好ましくは水素或いは炭素原子４個までを有する
アキフルの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、７ヱ
ニル基またはベンジル基を表トす。
出発物質として用いる式（ＩＩＩ）のアミン類及びその
酸付加塩は公知のものである。
使用可能な酸付加塩は無機酸及び有機酸の双方の塩であ
り、酸の例として、ハロゲン化水素酸、硫酸及び酢酸が
挙げられる。
殊に挙げ得る塩は硫酸−１塩化−１炭酸−１重炭酸−１
酢酸−及Ｖシュウ酸アンモニウム及び−メチルアンモニ
ウムである。
使用し得る希釈剤は全ての不活姓有機溶媒である。これ
らの溶媒には、好ましくはアルコール類、例えばメタノ
ールもしくはエタノール、エーテル類、例えばテトラヒ
ドロ７ラン、グリコールモノメチルエーテルもしくはグ
リコールジメチルエーテル、氷酢酸、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジ
ンまたはへキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。
反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
番；、この反応は０乃至１５０℃間、好ましくは２０乃
至１００℃間、殊に特定の溶媒の沸点で行われる。
本反応は常圧下で、しかしまた昇圧下でも行うことがで
きる。一般に、反応は常圧下で行われる。
本発明による方法を行う際に、一般式（ＩＩ）のヒドラ
ゾン１モルを適当な溶媒中で一般式（Ｉ［［）のアミン
またはその酸付加塩１〜５モルと反応させる。
目的生成物は好ましくは、溶媒を真空下で留去し、そし
て適当ならば残渣を当該分野において公知の精製操作、
例えば適当な溶媒から再結晶化或いはクロマトグラフ的
分離に付す方法によって、単離され、そして精製される
。
本発明による方法は、置換基の広いスペクトル及び構造
的変化を伴って、キラ用１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸エステル類の光学的対掌体の製造に
対して適する。
下記の製造実施例に示したものは別として、次の活性化
合物のエナンチオマーを殊に挙げることができる：１，
４−ジヒドロー２，６−ノメチルー４−（３−＝）ｏフ
ェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソブチル
メチル、１．４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー４−（
３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−７カルボン
酸メチルネオペンチル、１．４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸シクロペンチルメチル、１．４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）
−ピリジン−３，５−ノカルボン酸イソプロピル２−メ
トキシエチル、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸メチル２−Ｎ−ペンツル−Ｎ−メチルアミノエ
チル、１，４−ジヒドロ−２，６’−７メチルー４−（
３−二トロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸メチル２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）
−エチル、１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
（ＩＩ−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ベンジルメチル、１，４−ジヒドロ−２゜６−シ
メチルー４−（ＩＩ−二トロフェニル）−ピリジン−３
，５−ジカルボン酸メチル２−フェノキシエチル、１．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（ＩＩ−）リフ
ルオロメチルフェニル）−３，５−ジカルボン酸イソプ
ロピルメチル、１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−（ＩＩ−クロロフェニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸アリルメチル、１，４−ジヒドロ−２，６ノ
メチルー４−（ＩＩ，３−ジクロロフェニル）−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸エチルメチル、１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−（ＩＩ，３−Ｍクロロフ
ェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ヘキシルメ
チル、１，４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー４−（Ｉ
Ｉ−クロロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸メチル２，２．２−）リフルオロエチル、１．４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー４−（ＩＩ−クロロフェニ
ル）−ビリジンー３，５−ジカルボン酸エチル２，２．
２−フルオロエチル、１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルー４−（ＩＩ−ジｒノフェニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸エチルメチル、４＋４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー４−（ピリド−３−イル）−ピリジン
−３，５−ジカルボン酸エチルメチル、１，４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（ピリド−２−イル）−ピ
リジン−３，５−ジカルボン酸シクロヘキンルメチル、
１ｔ４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（ＩＩｙｉ
、３−ベンズオキサジアゾル−４−イル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸イソプロピルメチル、１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ｙ　／　チル−４−（ＩＩｔｌ　、３
−ベンズオキサジアゾル−４−イル）−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸エチルメチル、１，４−７ヒドロー１
．２．６−）ジメチル−４−（ＩＩ，１，３−ベンズオ
キサジアゾル−４−イル）ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸イソプロピルメチル１、４−ジヒドロ−１．２．６
−）ジメチル−４−（３−二トロフェニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボン酸工チルメチル及び１．４−：、
ｆヒドロ−１，２，６−）ジメチル−４−（ＩＩ−ニト
ロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソブ
チルメチル。
聚ｍ番創− 実施例　１ （−）−１，４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー４−（
３−二トロフェニル）−ピリジン−３ｔ５−ジカルボン
酸エチルメチル ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ　ＢｕＬｉｉ液２８　ｍｌ　
（４４，８ミリモル）を、テトラメチルエチレンジアミ
ン２５＋ｎｊ２の添加後、窒素下にて一７０℃で、無水
テトラヒドロ７ラン９０ω２中の（Ｓ）−３−（（ＩＩ
−メトキシ−メチルピロリノン−１−イル）−イミノツ
ー酪酸メチル１０　ｇ（４３，８ミリモル）の溶液に滴
下した。
次にテトラヒドロ７ラン７５ｍ！の２−（３−二）ロベ
ンジリデン）−アセト酢酸エチル１１．５ｇ（４３，８
ミリモル）の溶液を一７０℃で滴下した。この混合物を
一７０℃で１時間攪拌した後、冷却浴を除去し、反応溶
液を室温になるまで放置しく約３〜４時間）、次に注意
してエーテル／水に注いだ。水相をエーテルで再抽出し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、合液したエーテ
ル抽出液を真空下で濃縮し、油状残渣（１５ｇ、Ｍ■＝
４９１）が得られ、このものをクロマトグラフィーによ
って精製した、この中間体１２’、（ＩＩ；４ミリモル
）をメタノール５０ｍｅに採り入れ、塩化アンモニウム
３．２ｇ（６０ミリモル）の添加後、混合物を沸点に１
５時間過熱した。次に溶媒を真空下で留去し、残渣を塩
化メチレンに採り入れ、この混合物を水で洗浄した。
有機相を、Ｎ　ａ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥した後に濃縮した
。残ったエーテルと共に砕解した後、一部品出し、この
粗製の生成物を吸引炉別し、エーテルで洗浄し、そして
乾燥した；３．３ｇ（３８％）、融点１５９℃。
［ａ）　”：　　＝　　１４．９７°（Ｃ＝０．５７％
、エタノール）。
実施例　２ 実施例１と同様にして、（Ｒ）−３−［（ＩＩ−メトキ
シメチルピロリジン−１−イル）−イミノツー酪酸メチ
ルを用いて、右旋性１．４−シヒドｔ７−２．６−シメ
チルー４−（３−二トロフェニル）−ピリジン−３，５
−ジカルポン酸エチルメチルが得られた。融点：１６０
℃。
〔α〕背　＝＋１５．’５６°（Ｃ＝０．４１％、エタ
ノール）。
実施例　３ （＝）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（
３−ニトロフェニル）−ビリノン−３，５−ジカルボン
酸イソプロピルメチル ■−ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液２０＋
ａｍ！（３２モル）を、テトラメチルエチレンジアミン
２０ｍ１の添加後、窒素下にて一７０℃で、無水テトフ
ヒドロ７フン６０輸β中の（Ｓ）−３−（（ＩＩ−メド
キシメチルビロリジン−１−イル）−イミ７〕−酪酸メ
チル７．１ｇ（３１ミリモル）の溶液に滴下した。
次に一７０℃で、テトラヒドロフラン４０ＩＩ１１中の
２−（３−ニトロベンノリデン）−アセト酢酸イソプロ
ピル８．６ｇ（３１ミリモル）の溶液を滴下した。
反応混合物を一７０℃で１時間攪拌し、次に冷却浴を除
去し、溶液が室温に到達した際（約３〜４時Ｉｌ＋）、
このものをエーテル／水に徐々に注いだ。
水相をエーテルで数回抽出し、合液した有機抽出液を無
水硫酸す）　＋７ウム上で乾燥した。溶媒な真中下で除
去し、油状の中間体（１２ｇ、ＭＯ＝５０５）が得られ
、このものをクロマトグラフィーによって精製した。こ
の化合物８　ｇ’（１５，８ミリモル）をメタノール５
０ｍ１ｌに溶解し、塩化アンモニウム３．４ｇ（６４ミ
１７モル）の添加後、混合物を還流下で１６時間加熱し
た。溶媒を真空下で留去し、残渣を塩化メチレンに採り
入れ、そして混合物を水で洗浄した。有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、油状残渣を少
量のエーテルと共に砕解して結晶化させた。固体生成物
を吸引炉別し、そして乾燥した：２−３ｇｓ融点１３６
℃。
（α）　”：　　＝　　２４，６０°（Ｃ＝　１．０７
％、−ｕ　９　／　−ル）。
実施例　４ 実施例３と同様にして、（Ｒ）−３−［（ＩＩ−メトキ
シメチルピロリドン−１−イル）−イミ／−〕−酪酸メ
チルを用いて、１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸イソプロピルメチルが得られた、融息：１３６
℃。
［（ｌ　］　”：　　＝＝　＋２４．９７°（Ｃ＝０．
９３％、エタ／−ル）ａ実施例　５ （−）−１，４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー４−（
ＩＩ−二トロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸イソブチルメチル １−ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍｌ液２液部
０論！２ミリモル）を、テトラメチルエチレンジアミン
２０１１１４２の添加後、窒素下にて一７０℃で、無水
テトラヒドロ７う゛ン６０髄！中の（Ｓ　）−３−〔（
ＩＩ−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−イミノ
〕−酪酸メチル７、１ｇ（３、’１ミリモル）の溶液に
滴下した。次に一７０℃で、テトラヒドロ７ラン５０ｍ
１ｔ中の２−（ＩＩ−ニトロベンノリデン）−アセト酢
酸イソブチル９ｇ（３１，リモル）の溶液を滴下し、こ
の溶液を一７０℃で更に１時間攪拌した。冷却浴を除去
し、溶液が室温に到達した後（約３〜４時間）、このも
のをエーテル／水に徐々に注いだ。
水相をエーテルで再び抽出し、合液した有機抽出液を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で留去し
、油状の中間体（１２，８ｇ、　Ｍ■＝５１９）が得ら
れ、このものをシリカゲル上でクロマトグラフィーによ
って精製した。
この化合物６．４ｇ（１２，３ミリモル）をメタノール
２５ｍβに溶解し、塩化アンモニウム１．６１ｇ（３０
，２ミリモル）の添加後、混合物を還流下で１５時間加
熱した。溶媒を真空下で留去し、残渣を塩化メチレンに
採り入れ、この混合物を水で洗浄した。有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、油状残渣を
クロマトグラフィーによって精製し、非晶質生成物１．
４ｇ（３０％）を得た。
（ｆｆ）背　＝−１６６，４°（０，４９％ｗ／ｖ、エ
タノール）、。
実施例　６ 実施例５と同様にして、（Ｒ）−３−（（ＩＩ−メトキ
シメチルピロリジン−１−イル）−イミノ〕−酪酸メチ
ルヲ用いて、右旋性１，４−ジヒドロ−２，６−ｙメチ
ル−４−（ＩＩ−二トロフェニル）−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸インブチルメチルが得られた。
（（’　）　ｐ　　−＋１６６．３°（０，６８％ｗ／
ｖ、工９７−　ル）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒは炭素環式アリール、またはチエニル、フリル
    、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
    イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル
    、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダ
    ゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサンアゾリル
    、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キ
    ナゾリル及びキノキサリルよりなる群からの複素環式基
    を表わし、該アリール基及び複素環式基は随時フェニル
    、アルキル、アルコキシ、アルキレン、ジオキシアルキ
    レン、ハロゲン、ポリフルオロアルキル、ポリフルオロ
    アルコキシ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド
    、アルコキシカルボニルまたはＳＯ＿ｍ−アルキル（ｍ
    ＝０〜２）よりなる群からの同一もしくは相異なる置換
    基１〜３個を含んでいてもよく、 Ｒ＾１及びＲ＾５は常に異なるものであり、アキラルの
    直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和炭化水
    素基を表わし、該基は随時鎖中に酸素または硫黄原子が
    介在していてもよく、そして／または随時ハロゲン、シ
    アノ、アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオまたはフェニルスルホニルで置換されてい
    てもよく、また該フェニル基はさらにハロゲン、シアノ
    、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフル
    オロメチルまたはニトロで置換されていてもよく、或い
    は該炭化水素基はピリジルまたはアミノ基で置換されて
    いてもよく、このアミノ基はアルキル、アルコキシアル
    キル、アリール及びアラルキルよりなる群からの２個の
    同一もしくは相異なる置換基で置換されているか、或い
    は該アミノ基は窒素原子と一緒になつて２個の置換基が
    ５員ないし７員環を形成するように置換されており、該
    環は更にヘテロ原子として、酸素もしくは硫黄またはＮ
    −アルキル／フェニル基を含むことができ、 Ｒ＾２及びＲ＾４は同一もしくは相異なるものであるこ
    とができ、各々水素、アキラルの直鎖状もしくは分枝鎖
    状の随時置換されていてもよいアルキル基、アリール基
    またはアラルキル基を表わし、 Ｒ＾３は水素またはアキラルの直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキル基、アリール基もしくはアラルキル基を表わ
    し、 Ｒ＾６はアルキルまたはアラルキルを表わし、そして （＊）で示した炭素原子における立体配置は均一として
    定義する、 で示される化合物（そのプロトトロピー型を含む）を、
    適当ならば溶媒の存在下において、一般式（III）Ｒ＾
    ３−ＮＨ＿２（III） 式中、Ｒ＾３は上記の意味を有する、 で示されるアミンまたはその酸付加塩と反応させること
    を特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、基Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾
    ５は上記の意味を有する、 で示されるキラルの１，４−ジヒドロピリジン−ジカル
    ボン酸エステルの製造方法。 ２、Ｒがフェニルまたはナフチル基を表わすか、或いは
    チエニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル
    、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
    ル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリ
    ル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズ
    イソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチア
    ジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリルまた
    はキノキサリルを表わし、これらの複素環式基並びにフ
    ェニル基及びナフチル基は１〜３個の同一もしくは相異
    なる置換基をもつことができ、挙げ得る該置換基はフェ
    ニル、炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状
    のアルキル、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル
    、炭素原子２〜６個を有するアルケニルもしくはアルキ
    ニル、炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子
    ２〜６個を有するアルケノキシ及びアルキノキシ、トリ
    −、テトラ−及びペンタメチレン、ジオキシメチレン、
    ジオキシエチリデン、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、
    臭素もしくはヨウ素、トリフルオロメチル、トリフルオ
    ロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ
    、テトラフルオロエトキシ、炭素原子１〜４個を有する
    ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、アルコキ
    シ基に炭素原子１〜４個を有するアルコキシカルボニル
    及びＳＯ＿ｍ−アルキル（但し、ｍは０または２を表わ
    し、そしてアルキルは炭素原子１〜４個を含む）であり
    、 Ｒ＾１及びＲ＾５は常に異なるものであり、炭素原子８
    個までを有するアキラルの直鎖状、分枝鎖状または環式
    の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基は随時鎖
    中に酸素または硫黄原子が介在していてもよく、そして
    ／または随時ハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、シ
    アノ、アルキル部分に炭素原子４個までを有するアルコ
    キシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ
    またはフェニルスルホニルで置換されてン、例えばフッ
    素もしくは塩素、シアノ、アルキル基当り炭素原子４個
    までを有するジアルキルアミノ、各々の場合に炭素原子
    ４個までを有するアルコキシもしくはアルキル、トリフ
    ルオロメチルまたはニトロで置換されていてもよく、或
    いは該炭化水素基はピリジルまたはアミノ基で置換され
    ていてもよく、このアミノ基は炭素原子４個までを有す
    るアルキル、炭素原子６個までを有するアルコキシアル
    キル、アリール、殊にフェニル、及びアラルキル、殊に
    ベンジルよりなる群からの２個の同一もしくは相異なる
    置換基で置換されているか、或いは該アミノ基は窒素原
    子と一緒になつて２個の基が５員ないし７員の複素環式
    環を形成するように置換され、該環は更にヘテロ原子と
    して、酸素もしくは硫黄またはＮ−アルキル／フェニル
    基を含むことができ、Ｒ＾２及びＲ＾４が同一もしくは
    相異なるものであることができ、水素或いは、好ましく
    は炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
    随時置換されていてもよいアルキル、フェニルまたはベ
    ンジル基を表わし、そして Ｒ＾３が水素或いは炭素原子４個までを有するアキラル
    の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基ま
    たはベンジル基を表わす一般式（ I ）の化合物を製造
    するための特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、硫酸−、塩化−、炭酸−、重炭酸−、酢酸−及びシ
    ュウ酸アンモニウム及び−メチルアンモニウムよりなる
    群からの一般式（III）の化合物の酸付加塩を用いるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
    方法。 ４、反応を不活性有機溶媒の存在下において０乃至１５
    ０℃間の温度で行う特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
    かに記載の方法。 ５、一般式（ I ）の光学的対掌体をクロマトグラフィ
    ーによつて精製する特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
    かに記載の方法。 ６、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６
    は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物。 ７、Ｒがフェニルまたはナフチル基を表わすか、或いは
    チエニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル
    、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
    ル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリ
    ル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズ
    イソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチア
    ジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリルまた
    はキノキサリルを表わし、これらの複素環式基並びにフ
    ェニル基及びナフチル基は１〜３個の同一もしくは相異
    なる置換基をもつことができ、挙げ得る該置換基はフェ
    ニル、炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状
    のアルキル、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル
    、炭素原子２〜６個を有するアルケニルもしくはアルキ
    ニル、炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子
    ２〜６個を有するアルケノキシ及びアルキノキシ、トリ
    −、テトラ−及びペンタメチレン、ジオキシメチレン、
    ジオキシエチリデン、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、
    臭素もしくはヨウ素、トリフルオロメチル、トリフルオ
    ロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ
    、テトラフルオロエトキシ、炭素原子１〜４個を有する
    ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、アルコキ
    シ基に炭素原子１〜４個を有するアルコキシカルボニル
    及びＳＯ＿ｍ−アルキル〔但し、ｍは０または２を表わ
    し、そしてアルキルは炭素原子１〜４個を含む〕であり
    、 Ｒ＾１及びＲ＾５は常に異なるものであり、炭素原子８
    個までを有するアキラルの直鎖状、分枝鎖状または環式
    の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基は随時鎖
    中に酸素または硫黄原子が介在していてもよく、そして
    ／または随時ハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、シ
    アノ、アルキル部分に炭素原子４個までを有するアルコ
    キシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ
    またはフェニルスルホニルで置換されていてもよく、該
    フェニル基はさらにハロゲン、例えばフッ素もしくは塩
    素、シアノ、アルキル基当り炭素原子４個までを有する
    ジアルキルアミノ、各々の場合に炭素原子４個までを有
    するアルコキシもしくはアルキル、トリフルオロメチル
    またはニトロで置換されていてもよく、或いは該炭化水
    素基はピリジルまたはアミノ基で置換されていてもよく
    、このアミノ基は炭素原子４個までを有するアルキル、
    炭素原子６個までを有するアルコキシアルキル、アリー
    ル、殊にフェニル、及びアラルキル、殊にベンジルより
    なる群からの２個の同一もしくは相異なる置換基で置換
    されているか、或いは該アミノ基は窒素原子と一緒にな
    つて２個の基が５員ないし７員の複素環式環を形成する
    ように置換され、該環は更にヘテロ原子として、酸素も
    しくは硫黄またはＮ−アルキル／フェニル基を含むこと
    ができ、 Ｒ＾２及びＲ＾４が同一もしくは相異なるものであるこ
    とができ、水素或いは、好ましくは炭素原子４個までを
    有する直鎖状もしくは分枝鎖状の随時置換されていても
    よいアルキル、フェニルまたはベンジル基を表わし、そ
    して Ｒ＾３が水素或いは炭素原子４個までを有するアキラル
    の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル基ま
    たはベンジル基を表わし、そして Ｒ＾６が炭素原子４個までを有するアキラルの直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルキル基、殊にメチル基、またはア
    ラルキル基、殊にベンジル基を表わす特許請求の範囲第
    ６項記載の一般式（II）の化合物。 ８、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は特許請求の範囲第６
    項記載の意味を有する、 の光学的に活性なヒドラゾンを、適当ならば不活性有機
    溶媒の存在下において一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は特許請求の範囲第６項記
    載の意味を有する、 の立体化学的に均一なプロキラルなイリデン−β−ケト
    −カルボン酸エステルと反応させることを特徴とする特
    許請求の範囲第６項記載の一般式（II）の化合物の製造
    方法。 ９、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
    物の製造において特許請求の範囲第６項記載の一般式（
    II）の化合物の使用。
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