CZ234397A3

CZ234397A3 - Cykloalkylderiváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ234397A3
Application number: CZ972343A
Authority: CZ
Inventors: Volkmar Dr. Wehner; Jochen Dr. Knolle; Hans Ulrich Dr. Stilz; Jean Francois Dr. Gourvest; Denis Dr. Carniato; Thomas Richard Dr. Gadek; Robert Dr. Mcdowell; Robert Maurice Pitti; Sarah Catherine Dr. Bodary
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft; Genentech, Inc.
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-22
Publication date: 1998-03-18
Also published as: HU9701264D0; BR9704072A; DE59712879D1; NZ328388A; KR100541172B1; US20080021055A1; HUP9701264A1; HRP970404A2; JPH1143476A; SK100597A3; NO973399L; JP4077535B2; RU2180331C2; HUP9701264A3; EP0820991A2; US20030050314A1; DE19629816A1; AU2941897A; NO311083B1; CA2211270A1

Description

Oblast techniky ...... .

/mg o

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny níže obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky soli a farmaceutické přípravky, které takové obsahují, dále jejich příprava a použití jako léčiv, zejména jako inhibitorů resorpce kostí způsobované osteoklasty, jako inhibitorů růstu nádorů a metastázování nádorů, jako protizánětlivých činidel, k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, jako je arteriosklerosa nebo restenosa, k léčení nebo profylaxi nefropatií a retinopatií, jako je například diabetická retinopatie, jakož i jako antagonistů receptoru vitronektinu k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou založena na vzájemném působení receptorů vitronektinu a jejich ligandů při interakčních procesech buňka-buňka nebo buňka-matrix. Vynález se dále týká použiti sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí, a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují, jako léčiv pro zmírněni nebo léčení onemocněni, která jsou alespoň zčásti podmíněna nežádoucí přílišnou resorpcí kostí, angiogenezí nebo proliferací buněk hladkých svalů cév.

Dosavadní stav techniky

U lidských kostí probíhá neustálý dynamický proces jejich přestavování, který zahrnuje resorpci kostí a výstavbu kostí. Tyto procesy jsou řízeny typy buněk specializovanými pro daný účel. Výstavba kostí je založena na ukládání kostní matrix činností osteoblastů, resorpce kostí je založena na odbourávání kostní matrix činností osteoklastů. Řada onemocnění kostí je způsobena narušením rovnováhy mezi výstavbou kosti a resorpci kosti. Osteoporosa je charakterizována úbytkem kostní matrix. Aktivované osteoklasty jsou vícejaderné buňky o průměru do 400 μιη, které odbourávají kostní matrix. Aktivované osteoklasty se usazují na povrchu kostní matrix a vylučují proteolytické enzymy a kyseliny do takzvané spojovací zóny (sealing zone), oblasti mezi jejich buněčnou membránou a kostní matrix. Kyselé prostředí a proteasy způsobují odbourávání kosti.

Bylo zjištěno, že usazování osteoklastu na kostech je řízeno integrinovými receptory na buněčném povrchu osteoklastů.

Integriny jsou skupinou receptorů, ke kterým patří mimo jiné receptor fibrinogenu a_IIbp₃ na krevních destičkách a receptor vitronektinu α_νβ₃. Receptor vitronektinu α_νβ₃ je glykoprotein umístěný v membráně, který je exprimován na buněčném povrchu řady buněk, jako jsou endothelové buňky, buňky hladkých svalů cév, osteoklasty a nádorové buňky. Receptor vitronektinu α_νβ₃, který je exprimován na membráně osteoklastů, řídí proces usazování na kostech a resorpce kostí, a přispívá tak k osteoporose.

α_νβ₃ se při tom váže na proteiny kostní matrix, jako je osteopontin, kostní sialoprotein a thrombospontin, které obsahují tripeptidový motiv Arg-Gly-Asp (neboli RGD).

osteoklastů 1991, 195, 368). Sáto a kol.

Horton a kol. popisují RGD-peptidy a protilátku proti receptorů vitronektinu (23C6), které inhibují odbourávání zubů způsobované osteoklasty a přemisťování (Horton a kol., Exp. Cell. Res popisují v J. Cell Biol. 1990, 111, 1713 echistatin, což je RGD-peptid z hadího jedu, jako silný inhibitor resorpce kostí v tkáňové kultuře a jako látku zabraňující přichycení osteoklastů na kosti. Fischer a kol. (Endocrinology, 1993,

132, 1411) prokázali na krysách, že echistatin zabraňuje resorpci kostí rovněž in vivo.

Receptor vitronektinu α_νβ₃ na lidských buňkách hladkých svalů cév aorty stimuluje přemisúování těchto buněk do neointimy, což nakonec vede k arteriosklerose a restenose po angioplastii (Brown a kol., Cardiovacsular Res. 1994, 28, 1815) .

Brooks a kol. (Cell 1994, 79, 1157) uvádějí, že protilátky proti α_νβ₃ nebo antagonisté α_νβ₃ mohou způsobit scvrknutí nádorů, tím, že indukují apoptosu buněk krevních cév během angiogeneze. Chersch a kol. (Science 1995, 270, 1500) popisují protilátky proti α_νβ₃ nebo antagonisty α_νβ₃, kteří inhibují angiogenetické procesy indukované bFGF v očích krys, což by mohlo být terapeuticky využitelné při léčení retinopatií.

V patentové přihlášce WO 94/12181 jsou popsány substituované aromatické nebo nearomatické kruhové systémy a ve WO 94/08577 substituované heterocykly působící jako antagonisté receptoru fibrinogenu a inhibitory agregace destiček. Z EP-A-518 586 a EP-A-528 587 jsou známé aminoalkylem nebo heterocyklem substituované deriváty fenylalaninu a z WO 95/32710 arylové deriváty působící jako látky zabraňující resorpci kostí způsobované osteoklasty. Ve WO 96/00574 jsou popsány benzodiazepiny a ve WO 96/00730 templáty antagonistů receptoru fibrinogenu, obzvláště benzodiazepiny, které jsou navázány na pětiČlenný kruh nesoucí dusík, působící jako antagonisté receptoru vitronektinu.

Podstata vynálezu

Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu inhibují resorpci kostí způsobovanou osteoklasty. Onemocněními kostí, proti kterým lze použít sloučeniny podle vynálezu, jsou především osteoporosa, hyperkalcinemie, osteopenie, například vyvolané metastázami, onemocnění zubů, hyperparathyroidismus, periartikulárni erose při revmatické artritidě a Pagetova nemoc.

Dále lze sloučeniny obecného vzorce I použít ke zmírnění, profylaxi nebo terapii onemocněni kostí, která jsou vyvolána terapií používající glukokortikoidů, steroidů nebo kortikosteroidů, nebo nedostatkem sexuálního hormonu (nebo hormonů). Všechna tato onemocnění se vyznačují úbytkem kostí, který je způsoben nerovnováhou mezi výstavbou kostí a resorpcí kostí.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou dále sloužit jako nosiče účinných látek pro cílený transport účinné látky na místo působeni (drug targeting, viz například Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, svazek 100, editor Born, G. V. R. a kol., Springer Verlag). V případě těchto účinných látek se jedná o látky, které lze použít k ošetření výše uvedených onemocnění.

Předmětem vynálezu jsou cykloalkylderiváty obecného vzorce I

R¹-Y-A-B-D-E-F-G (I) ve kterém

A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -NR²-C (O)-NR²-, -NR²-C(O)O-,

-NR²-C(O)S-, -NR²-C(S) -NR²-, -NR²-C(S) -0-, -NR²-C (S) -S-,

-NR²-S (O) n-NR²-, -NR²-S (0) n-O- nebo -NR²-S(O)n-, cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, skupinu -C=C-, -NR²-C(0)- nebo -C(0)-NR²-, skupinu -arylen-C(0)-NR²- s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, atom kyslíku, skupinu -S(O)n-, arylenovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, skupinu -C0-, skupinu -arylen-CO- s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, skupinu -NR²-, -SO2-NR²-, -C02- nebo -CR²=CR³- nebo skupinu -arylen-S(0)_n- s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je tomu například u skupiny -alkandiyl-CO-NR²-alkandiyl - s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkandiylové části, skupiny -alkandiyl-CO-NR²- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části nebo skupiny -CO-NR²-alkandiyl- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části,

B představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -CR²=CR³- nebo -C=C~, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je tomu například u skupiny -CH_;-C=C-CH_:nebo -CH₂-CR²=CR³- ,

D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-,

-NR²-C (0) -NR²- , -NR²-C (S) -NR²-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C0-,

-CS-, -S(0)-, -S(0)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(0)-,

-NR²-S(O)₂-, -S-, -CR²=CR³-, -C=C- nebo -CH(OH)-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 aš 8 atomy uhlíku,

E představuje zbytek šestičlenného aromatického kruhového systému, který popřípadě obsahuje až 4 atomy dusíku, a popřípadě je substituován jedním až čtyřmi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R², R³, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu a hydroxyskupinu,

F má význam jak je definovaný pro symbol D,

G znamená skupinu

R⁴

--(CH₂)_q—R ⁹

Y znamená přímou vazbu nebo skupinu -NR²-,

R¹ představuje skupinu R²-C (=NR²) -NR²-, R²R³N-C (=NR²) -, R²R³N-C (=NR²) -NR²-, nebo čtyř- až desetičlenný mononebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který může popřípadě obsahovat 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴, symboly R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu (R^s0)R^sNR⁷, R⁸OR⁷, R⁸OC(O)R⁷, R⁸-arylen-R⁷ s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, R⁸R³NR⁷, HO-alkandiyl-NR^sR⁷ s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, R⁸R⁸NC(O)R⁷, R^aC(0)NR^aR⁷, R⁸C(O)R⁷, R^aR^aN-C (=NR⁸) - , R⁸R⁸N-C (=NR⁸) -NR⁸nebo alkylkarbonyloxyalkandiyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části,

R⁴ představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 18 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylové zbytky mohou být mono- nebo polycyklické, nasycené nebo jednou nebo vícekrát nenasycené a mohou být substituovány jak je popsáno v případě symbolu R⁶, nebo představuje skupinu R^s0R⁷, R⁶SR⁷, R⁶CO₂R⁷, R^eOC(O)R⁷,

R⁶-arylen-R⁷ s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, R⁶N(R²)R⁷, R⁶R⁸NR⁷, R^sN(R²)C(O)OR⁷, R⁶S(O)_rN(R²)R⁷, R^sOC(O)N(R²)R⁷, R^sC (O) N (R²) R⁷, R^SN (R²) C (0) N (R²) R⁷,

R⁶N(R²)S (O)nN(R²)R⁷, R⁶S(O)nR⁷, R^sSC (0) N (R²) R⁷, R⁶C(O)R⁷,

R^SN(R²)C(O)R⁷ nebo R⁶N (R²) S (0) _nR⁷,

R⁵ znamená atom vodíku, atom fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové částí, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R^s představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 18 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 18 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylové zbytky mohou být mono- nebo polycyklické, nasycené nebo jednou nebo vícekrát nenasycené a mohou být jednou nebo vícekrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě sama jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinou s 5 až 14 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinou s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinou s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinou s 5 až 14 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinou, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylalkandiylaminoskupinou s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylaminoskupinou s 5 až 14 atomy uhlíku, skupinou =0, =S, nitroskupinou, hydroxyskupinou, fluorem, chlorem, bromem nebo jodem,

R⁷ představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R⁹ představuje skupinu C(O)R¹⁰, C(S)R¹⁰, S(O)nR¹⁰, P (O) (R¹⁰)n nebo zbytek čtyř- až osmičlenného, nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, jako je například tetrazolylová, imidazolylová, pyrazolylové, oxazolylová nebo thiadiazolylová skupina,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, arylalkandiylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části, 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části a 1 až atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylalkandiylaminoskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, dialkylaminokarbonylmethylenoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, aryldialkylaminokarbonylmethylenoxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo arylaminoskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, nebo zbytek L- nebo D-aminokyseliny, symboly R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu (R⁸O)R⁸NR⁷, R^SOR⁷, R⁸OC(O)R⁷, R^aR^aNR⁷, R^a-arylen-R⁷ s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, HO-alkandiyl-N (R²) R⁷ s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, R⁸N (R²) C (0) R⁷, R^aC(0)N(R²) R⁷, R⁸C(O)R⁷, R²R³N-C(=NR²) -NR²-, R²R³N-C (=NR²) - , =0 nebo =S, n má hodnotu 1 nebo 2, a q má hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Alkylové zbytky vyskytující se v substituentech mohou být přímé nebo rozvětvené, nasycené nebo jednou nebo vícekrát nenasycené. To platí odpovídajícím způsobem i pro zbytky od nich odvozené, jako jsou například alkoxylová zbytky.

Cykloalkylové zbytky v substituentech R², R³, R⁵, R⁸jakož i R¹¹ - R¹⁴ mohou být mono-, bi- nebo tricyklioké.

Monocyklickými cykloalkylovými zbytky v substituentech R², R³, R⁵, R⁸ jakož i R¹¹ - R¹⁴ jsou zejména cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, které však mohou být rovněž substituovány například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady substituovaných cykloalkylových zbytků lze uvést 4-methylcyklohexylovou a 2,3-dimethylcyklopentylovou skupinu. Jako příklady základních těles monocyklických cykloalkylových zbytků s 10 až 18 atomy uhlíku v substituentech R⁴ popřípadě R^s lze uvést například cyklodekan nebo cyklododekan.

Bicyklické a tricyklicke cykloalkylové zbytky v substituentech R², R³, R^s, R⁸ jakož i R¹¹ - R¹⁴ mohou být nesubstituované nebo substituované v libovolných vhodných polohách jednou nebo několika oxoskupinami nebo/a jednou nebo několika stejnými nebo různými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovými nebo isopropylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami. Bicyklické a tricyklicke cykloalkylové zbytky s 10 až 18 atomy uhlíku v substituentu R⁴ popřípadě R⁶ mohou být substituovány jak je popsáno v definici těchto symbolů. Volná vazba bicyklického nebo tricyklického zbytku se může nacházet v libovolné poloze molekuly, zbytek může být tedy navázán přes atom na styku kruhů nebo atom v můstku. Volná vazba se může rovněž nacházet v libovolné stereochemické poloze, například v exo- nebo endo-poloze.

Příkladem bicyklického kruhového systému je dekalin (dekahydronaftalen), příkladem takového systému substituova11 ného oxoskupinou je 2-dekalon.

Jako příklady základních těles bicyklických kruhových systémů lze uvést norbornan (= bicyklo[2,2,1]heptan) , bicyklo[2,2,2]oktan a bicyklo[3,2,1]oktan. Příkladem systému substituovaného oxoskupinou je kafr (= 1,7,7-trimethyl-2-oxobicyklo[2,2,1]heptan).

Jako příklady základních těles tricyklických kruhových systémů lze uvést twistan (= tricyklo [4,4,0, O^3,8] děkan) , adamantan (= tricyklo [3,3,1, l^3,7] děkan) , noradamantan (= tricyklo [3 , 3 ,1, O^3,7] nonan) , tricyklo [2,2,1, O^2,6] heptan, tricyklo[5,3,2 , O^4,9] dodekan, tricyklo [5,4,0, O^2,9] undekan nebo tricyklo[5,5,1,0^3,11] tridekan.

Mezi příklady zbytků šestičlenných aromatických kruhových systémů patří fenylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová, 1,3,5-triazinylová, 1,2,4-triazinylová, 1,2,3 -triazinylová a tetrazinylová skupina.

Arylovými skupinami jsou například fenylová, naftylová, bifenylylová, anthrylová nebo fluorenylová skupina, přičemž je výhodná 1-naftylová, 2-naftylová a zejména fenylová skupina. Arylové zbytky, zejména fenylové zbytky, mohou být jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, jako je fluor, chlor a brom, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, tetrazolylovou skupinu, skupiny (R¹⁷O)2P(O)- a (R¹⁷O) 2P (O)-O-, kde R¹⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.

V případě monosubstituovaných fenylových zbytků se substituent může nacházet v poloze 2, 3 nebo 4, přičemž jsou výhodné polohy 3 a 4. Pokud je fenylová skupina dvakrát substituovaná, mohou být substituenty ve vzájemné poloze 1,2, 1,3 nebo 1,4. Výhodné jsou dvakrát substituované fenylové zbytky, které mají oba substituenty umístěné v poloze 3 a 4, vzhledem k místu navázání.

Arylovými skupinami mohou být dále mono- nebo polycyklické aromatické kruhové systémy, ve kterých může být 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno 1 až 5 heteroatomy, jako je například 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, pyrrolylová, furylová, thienylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, pyrazinylová, indazolylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová nebo β-karbolinylová skupina, nebo benzoanelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cykloheptaanelované deriváty těchto skupin.

pyrimidinylová, ftalazinylová, tetrazolylová, pyridylová, indolylová, isoindolylová, chinolylová, isochinolylová,

Tyto heterocykly mohou být substituovány stejnými substituenty jako výše uvedené karbocyklické arylové systémy.

Z těchto arylových skupin jsou výhodné mono- nebo bicyklické aromatické kruhové systémy s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty vybranými se souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atom flurou, atom chloru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu.

Obzvláště výhodné jsou zde mono- nebo bicyklické aromatické pěti- až desetičlenné kruhové systémy s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, které mohou být substituované 1 až 2 substituenty vybranými se souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu a benzyloxyskupinu .

L- nebo D-aminokyselinami mohou být přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny. Výhodné jsou α-aminokyseliny. Jako příklady lze uvést (srov. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek XV/l a 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) :

AAd,	Abu,	yAbu,	ABz, 2ABz, sAca,	Ach,	Acp,	Adpd,	Ahb,	Aib,
PAib,	Ala,	PAla,	ÁAla, Alg, All,	Ama,	Amt,	Ape,	Apm,	Apr,
Arg,	Asn,	Asp,	Asu, Aze, Azi,	Bai,	Bph,	Can,	Cit,	Cys,
(Cys)	₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm,	Ďasu,	Djen,	Dpa,

Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu,

Lsg,	Lys,	PLys	, ÁLys, Met, Mim, Min,	nArg,	Nle,	Nva,	Oly,
Orn,	Pan,	Pec,	Pen, Phe, Phg, Pie, Pro,	ÁPro,	Pse,	Pya,	Pyr,
Pza,	Qin,	Ros,	Sar, Sec, Sem, Ser, Thi,	βΤϊιί,	Thr,	Thy,	Thx,
Tia,	Tle,	Tly,	Trp, Trta, Tyr, Val, terč.butylglycin (Tbg),

neopentylglycin (Npg), cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (Thia), 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu, dále:

pyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, piperidin-2-karboxylovou kyselinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylovou kyselinu, dekahydroisochinolin-3-karboxylovou kyselinu, okta14 hydroindol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrochinolin-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,2]oktan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[3 , 1,0]hexan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro[4,4]nonan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro [4,5]dekan-3-karboxylovou kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,1]heptan)-2,3-pyrrolidin- 5 -karboxylovou kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,2]oktan)- 2,3-pyrrolidin-5-karboxylovou kyselinu, 2-azatricyklo[4,3 , 0 ,1^6,9] dekan-3-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklookta[c] pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydroisoindol-1-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta [b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylovou kyselinu, tetrahydrothiazol-4-karboxylovou kyselinu, isoxazolidin-3-karboxylovou kyselinu, pyrazolidin-3-karboxylovou kyselinu a hydroxypyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, přičemž všechny tyto kyseliny mohou být popřípadě substituovány (viz následující vzorce):

Heterocykly tvořící základ výše uvedených zbytků jsou

známé	napřík)	Lad z US-A-4	344	949 ,	US-	A-4	374	847,
US-A-4	350 704	, EP-A 29 488	, EP-	A 31	741,	EP-A	46	953 ,
EP-A 49	605,	EP-A 49 658,	EP-A	50	800,	EP-A	51	020,
EP-A 52	870 ,	EP-A 79 022,	EP-A	84	164,	EP-A	89	637,
EP-A 90	341,	EP-A 90 362,	EP-A	105	102 ,	EP-A	109	020 ,

EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.

Aminokyseliny mohou být dále rovněž ve formě esterů popřípadě amidů, jako například methylesterů, ethylesteru, isopropylesterů, isobutylesterů, terč.butylesterů, benzylesterů, ethylamidů, semikarbazidů nebo ω-aminoalkylamidů se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.

Funkční skupiny aminokyselin mohou být chráněny. Vhodné chránící skupiny, jako například urethanové chránící skupiny, karboxylové chránící skupiny a chránící skupiny postranních řetězců, popsali Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, č. 3, str.

až 23 a Búllesbach, Kontakte (Merck), 1980, č. 1, str. 23 až 35. Obzvláště lze uvést následující skupiny: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z (N0₂) , Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terč.butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie, Trt.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli. Takovéto soli mohou být například v případě sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu, tvořeny s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako například se sodíkem, draslíkem, hořčíkem a vápníkem, jakož i s fyziologicky přijatelnými organickými aminy, jako například triethylaminem, ethanolaminem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bázické skupiny, například aminoskupinu, amidinoskupinu nebo guanidinoskupinu, tvoří soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou, methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou obsahovat opticky aktivní atomy uhlíku, které mohou být nezávisle na sobě v R- nebo S-konf iguraci, a tudíž se mohou vyskytovat ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereomerů nebo ve formě směsí enantiomerů nebo směsí diastereomerů. Předmětem vynálezu jsou jak čisté enantiomery a směsi enantiomerů tak rovněž diastereomery a směsi diastereomerů. Vynález zahrnuje směsi dvou a více než dvou stereoizomerů obecného vzorce I, a všechny poměry stereoizomerů v těchto směsích.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou, pokud alespoň jeden ze zbytků A, D nebo F, nezávisle na druhých, představuje skupinu -CR² = CR³-, vyskytovat ve formě směsí E/Z-izomerů. Předmětem vynálezu jsou jak čisté Epopřípadě Z-izomery tak rovněž směsi E/Z-izomerů ve všech poměrech. Diastereomery, včetně E/Z-izomerů, lze chromatografický rozdělit na jednotlivé izomery. Racemáty lze rozdělit buďto chromatografický na chirálních fázích nebo štěpením racemátu na oba enantiomery.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou kromě toho obsahovat pohyblivé atomy vodíku, a mohou se tedy vyskytovat v různých tautomerních formách. Takovéto tautomery jsou rovněž předmětem vynálezu.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -NR²-C (0)-NR²-, -NR²-C(0)0-,

-NR²-C(O)S-, -NR²-C (S) -NR²-, -NR²-C(S)-0-, -NR²-C (S)-S-,

-NR²-S (O) n-NR²-, -NR²-S (0)n-0- nebo -NR²-S(0)n-, cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu -C=C-, -NR²-C(0)- nebo -C(0)-NR²-, skupinu -arylen-C(0)-NR²- s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, atom kyslíku, skupinu -S(0)n-, arylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, skupinu -C0-, skupinu -arylen-CO- s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, skupinu -NR²-, -SO2-NR²-, -C02- nebo -CR²=CR³- nebo skupinu -arylen-S(0)_n- s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

B představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu -CR²=CR³- nebo -OC-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR²-, -CO-NR^Z-, -NR-CO-,

-NR²-C (0) -NR²-, -NR²-C(S) -NR²-, -0C(0)-, -C(0)0-, -CO-,

-CS-, -S(0)-, -S(0)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-,

-NR²-S(O)₂-, -S-, -CR²=CR³- nebo -C=C-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, představuje zbytek šestičlenného aromatického kruhového systému, který popřípadě obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, a popřípadě je substituován jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R², R³, atom fluoru, atom chloru a hydroxyskupinu, má význam jak je definovaný pro symbol D, znamená skupinu (C^H2)_q-R γ

R¹ znamená přímou vazbu nebo skupinu -NR^ZR²R³N-C ( =NR²) představuje skupinu R²-C (=NR²) -NR'

R²R³N-C (=NR²) -NR²-, nebo čtyř- až desetičlenný mononebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který může popřípadě obsahovat 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R¹¹, R¹²

R¹³ a R¹⁴ symboly R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována fluorem, až 8 atomy uhlíku, popřípadě jednou nebo vícekrát cykloalkylovou skupinu se 3 cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu (R⁸O)R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R⁸OC(O)R⁷, R⁸-arylen-R⁷ s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, R⁸R⁸NR⁷, HO-alkandiyl-NR⁸R⁷ s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, R⁸R⁸NC(O)R⁷, R⁸C(O)NR⁸R⁷, R⁸C(O)R⁷, R⁸R⁸N-C (=NR⁸) - , R⁸R³N-C (=NR⁸) -NR⁸nebo alkylkarbonyloxyalkandiyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části,

R⁴ představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 16 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 16 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylové zbytky mohou být mono- nebo polycyklické, nasycené nebo jednou nebo vícekrát nenasycené a mohou být substituovány jak je popsáno v případě symbolu R^s, nebo představuje skupinu R^s0R⁷, R^sSR⁷, R^SCO2R⁷, R⁶OC(O)R⁷, R^s-arylen-R⁷ s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, R⁶N(R²)R⁷, R⁶R⁸NR⁷, R⁶N(R²) C(O)OR⁷, R^sS (O) nN (R²) R⁷, R^sOC(O)N(R²)R⁷, R^sC(O)N(R²)R⁷, R⁶N(R²) C(O)N(R²)R⁷,

R^SN(R²) S (0)nN(R²)R⁷, R⁶S(O)nR⁷, R^sSC (O) N (R²) R⁷, R⁶C(O)R⁷,

R^SN (R²) C (O) R⁷ nebo R⁶N (R²) S (O) _nR⁷,

R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R^s představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 16 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 16 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylové zbytky mohou být bi- nebo tricyklické, nasycené nebo jednou nebo vícekrát nenasycené a mohou být jednou nebo vícekrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě sama jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinou s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou s 5 až 10 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinou s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinou, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, oxoskupinou, hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem,

R⁷ představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R⁹ představuje skupinu C(O)R¹⁰, C(S)R¹⁰, S(O)nR¹⁰, P(O)(R¹⁰)n nebo zbytek čtyř- až osmičlenného, nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, arylalkandiylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylalkandiylaminoskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části nebo dialkylaminokarbonylmethylenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, symboly R^u, R¹², R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu (R⁸O)R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R^a0C(0)R⁷, R^a-arylen-R⁷ s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, R⁸R⁸NR⁷, HO-alkyl-N (R²) R⁷ s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R⁸N (R²) C (0) R⁷, R^aC (0) N (R²) R⁷, R⁸C(O)R⁷, R²R³N-C (=NR²) -, R²R³N-C (=NR³)-NR²-, =0 nebo =S, n má hodnotu 1 nebo 2, a q má hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -NR²-C (0)-NR²-, -NR²-C(0)0-,

-NR²-S (0) n-NR²- nebo -NR²-S(0)n-, cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -OC-, -NR²-C(0)- nebo -C(0)-NR²-, atom kyslíku, skupinu -C0-, -NR²-, -C0₂- nebo -CR²=CR³-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

B představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo skupinu -CR²=CR³-, která může být jednou nebo dvakrát substituována alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR²-, -NR²-CO~, -C(O)-NR²-,

-NR²-C (0) -NR²-, -0C(0)-, -C(0)-, -S(O)2-NR²-, -NR²-S(0)nebo -NR²-S(O)2-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

E představuje fenylenovou nebo pyridindiylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R² a R³,

F znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-, -CO-NR²-, -NR²-C0-,

-NR²-C (O) -NR²-, -0C(0)-, -C(0)0-, -CO-, -S(O)₂-,

-S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -CR² = CR³- nebo -C=C-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

G znamená skupinu

R⁴

--(CH₂) -R ⁹

R⁵

Y znamená přímou vazbu nebo skupinu -NH-,

R¹ je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny R²-C ( =NR²) -NR²-, R²R³N-C ( =NR²) - ,

R11

Ν,

R^z c

R^z

symboly R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát, výhodně jednou až šestkrát, substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu R⁸OR⁷, R⁸-arylen-R⁷ s 5 až 10 atomy uhlíku v arylenové části, R⁸NHR⁷, R⁸R⁸NR⁷, R^aNHC(O)R⁷, H₂N-C(=NH)- nebo H₂N-C (=NH) -NH-,

R⁴ představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylové zbytky mohou být bi- nebo tricyklické a mohou být jednou až třikrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, pentafluorethylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, oxoskupinou nebo mono- nebo di (alkyl)aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo představuje skupinu R^SOR⁷, R⁶CO2R⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶NHR⁷, R⁶R⁸NR⁷, R⁶NHC(O)OR⁷, R⁶S(O)nNHR⁷, R^SOC(O)NHR⁷, R^SC(O)NHR⁷, R^SC(O)R⁷, R⁶NHC(O)NHR⁷ nebo R^SNHC(O)R⁷,

R^s znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R⁶ představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylové zbytky mohou být bi- nebo tricyklické a mohou být jednou až třikrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, pentafluorethylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, oxoskupinou nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou až šestkrát substituovány fluorem,

R⁹ představuje skupinu C(O)R¹⁰,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, arylalkandiylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu nebo mono- nebo di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R^1X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu R⁸OR⁷,

R^s0C(0)R⁷, R⁸-arylen-R⁷ s 5 až 10 atomy uhlíku v arylenové části, R⁸R⁸NR⁷, R^SNHC(O)R⁷, R⁸C(O)NHR⁷, H₂N-C(=NH)-, H₂N-C (=NH)-NH- nebo =0, n má hodnotu 1 nebo 2, a q má hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

-NR²-S (0) n-, -NR²-S (0) n-NR²-, -NR²-C0- nebo -NR²-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

B představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR²-, -NR²-C0-, -C(0)-NR²nebo -NR²-C (0)-NR²-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

E představuje fenylenovou nebo pyridindiylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R² a R³,

F znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-, -CO-NR²-, -NR²-CO-,

-NR²-C (0)-NR²-, -S(O)2-NR²-, -NR²-S(O)2~, -CR²=CR³- nebo

-C=C-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 4 (CH₂)₍

R atomy uhlíku,

G znamená skupinu

Y

R¹ znamená přímou vazbu nebo skupinu -NH-, ze souboru zahrnujícího j e vybrán R²R³N-C (=NR²) - , skupiny

Ν , // v

'N

H

N h₂n // '^S

UL

V

N^Z

H

ΞΕ2

- 29 symboly R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkandiylové části, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu R⁸OR⁷, R⁸R⁸NR⁷, R⁸NHC(O)R⁷, H₂N-C(=NH)- nebo H₂N-C(=NH) -NH- ,

R⁴ představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, skupinu R⁶OR⁷, R^SR^SNR⁷, R^sNHC(0)0R⁷, R⁶S (O) _nNHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷ nebo R^SC(O)NHR⁷, přičemž cykloalkylovým zbytkem je výhodně 1-adamantylová nebo 2-adamantylová skupina a cykloalkylalkandiylovým zbytkem je výhodně adamantyl-1-alkandiylové skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkandiylové části nebo adamantyl-2-alkandiylové skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkandiylové části, a tyto zbytky mohou být jednou nebo dvakrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, oxoskupinou nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž zvláště výhodné jsou výše uvedeným způsobem jednou nebo dvakrát substituované adamantylové zbytky nebo nesubstituovaná

	nebo výše uvedeným způsobem jednou substituované cykloalkylové zbytky s 11 uhlíku,	nebo •v az	dvakrát
12	atomy
R⁵	znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,	1 až	4	atomy
R⁶	představuje cykloalkylovou skupinu s 10	v az	12	atomy

uhlíku nebo cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylovým zbytkem je výhodně 1-adamantylová nebo 2-adamantylová skupina a cykloalkylalkandiylovým zbytkem je výhodně adamantyl-1-alkandiylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkandiylové části nebo adamantyl-2-alkandiylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkandiylové části, a tyto zbytky mohou být jednou nebo dvakrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, oxoskupinou nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž zvláště výhodné jsou výše uvedeným způsobem jednou nebo dvakrát substituované adamantylové zbytky nebo nesubstituované nebo výše uvedeným způsobem j ednou nebo dvakrát substituované cykloalkylové zbytky s 11 až 12 atomy uhlíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkandiylové části,

R⁹ představuje skupinu C(O)R¹⁰,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkyl31 karbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, n má hodnotu 1 nebo 2, a q má hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Zcela zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

A představuje skupinu -NH-C(O)-,

B znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

D představuje skupinu -0-, -NR²-C(0)-, -C(O)-NR²- nebo přímou vazbu,

E znamená fenylenovou nebo pyridindiylovou skupinu,

F představuje skupinu -CH₂- nebo -C(0)NHCH₂-,

G znamená skupinu

Y představuje přímou vazbu,

R¹ znamená skupinu H₂N-C(=NH)-,

atomy uhlíku,

R⁴ znamená skupinu R^eOC(O)NH-,

R⁵ představuje atom vodíku,

R^s znamená adamantyl-l-alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, adamantyl-2-alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, 1-adamantylovou skupinu nebo 2-adamantylovou skupinu, přičemž adamantylová část nebo adamantylová skupina je výhodně jednou nebo dvakrát substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 11 až 12 atomy uhlíku, která může být jednou nebo dvakrát substituována výše uvedeným způsobem,

R⁹ představuje skupinu C(O)R¹⁰, a

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I lze obecně, například v průběhu konvergentní syntézy, připravit spojením dvou nebo více fragmentů, které je možné retrosynteticky odvodit z obecného vzorce I. Při přípravě sloučenin obecného vzorce I může být obecně v průběhu syntézy nutné dočasně blokovat funkční skupiny, které by v daném stupni syntézy mohly vést k nežádoucím reakcím nebo vedlejším reakcím, pomocí chránících skupin přizpůsobených dané syntéze, jak je odborníkovi známo. Metoda spojování fragmentů není omezena na následující příklady, nýbrž je obecně použitelná pro syntézy sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I typu

R¹-Y-A-B-D-E-C(O) NR²-G ve kterých symbol F, přítomný v obecném vzorci I, odpovídá skupině -C(O)NR²-, lze připravit například kondenzací sloučeniny obecného vzorce II

R¹-Y-A-B-D-E-M (II) ve kterém M představuje hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, jako chlorid kyseliny, aktivní ester nebo směsný anhydrid, se sloučeninou HNR²-G.

Ke kondenzaci dvou fragmentů za vzniku amidické vazby se výhodné používají o sobě známé kondenzační postupy chemie peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) . Přitom je zpravidla nutné, aby byly přítomné nereagující aminoskupiny chráněny během kondenzace pomocí reverzibilních chránících skupin. Totéž platí pro karboxylové skupiny nepodílející se na reakci, které se výhodně používají chráněné ve formě alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzylesteru nebo terč.butylesteru. Chránění aminoskupin je možné se vyhnout, pokud jsou aminoskupiny, které mají být vytvořeny, ještě přítomné jako nitro- nebo kyanoskupiny, a vytvoří se teprve po kondenzaci pomocí hydrogenaee. Po kondenzaci se přítomné chránící skupiny odštěpí vhodným způsobem. Nitroskupiny (v případě guanidinového chránění), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny lze například odstranit hydrogenací. Chránící skupiny typu terč.butylové skupiny se odštěpují působením kyseliny, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odstraňuje pomocí sekundárních aminů.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých má R¹ výše uvedený význam, Y představuje skupinu -NR²- a A znamená skupinu -C(0)-, lze připravit například pomocí obecně známých kondenzačních postupů chemie peptidů kondenzací sloučeniny H^NR^ se sloučeninou HO₂C-B-D-E-F-G.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R⁹ znamená skupinu SO2R¹⁰, se připraví například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁹ představuje skupinu SH, pomocí postupů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 1058 a násl.) oxidují na sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁹ znamená skupinu SO3H, ze kterých se potom přímo nebo přes odpovídající halogenidy sulfonových kyselin esterifikací nebo vytvořením amidické vazby připraví sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R⁹ představuje skupinu SO₂R^1Q (přičemž R¹⁰ neznamená hydroxyskupinu) . Skupiny citlivé na oxidaci, které jsou přítomné v molekule, jako například aminoskupiny, amidinoskupiny nebo guanidinoskupiny, se, pokud je to potřeba, chrání před proběhnutím oxidace pomocí vhodných chránících skupin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R⁹ znamená skupinu S(O)R¹⁰, se připraví například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁹ představuje skupinu SH, převedou na odpovídající sulfid (ve kterém R⁹ představuje S') a poté se pomocí meta-chlorperoxybenzoové kyseliny oxidují na sulfinové kyseliny (ve kterých R⁹ znamená skupinu SO₂H) (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek Ell/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 618 a násl.), ze kterých lze pomocí způsobů známých z literatury připravit odpovídající estery nebo amidy sulfinových kyselin, kde R⁹představuje skupinu S(O)R¹⁰ (přičemž R¹⁰ neznamená hydroxy35 skupinu). Obecně lze k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R⁹ představuje skupinu S(O)_nR¹⁰ (kde n má hodnotu 1 nebo 2) použít rovněž jiné způsoby známé z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek Ell/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 618 a násl. nebo svazek Ell/2, Stuttgart 1985, str. 1055 a násl.).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R⁹ představuje skupinu P(0) (R¹⁰)_n (kde n má hodnotu 1 nebo 2) se připraví pomocí způsobů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazky El a E2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982) z vhodných meziproduktů, přičemž se vybraný způsob syntézy přizpůsobí konečné požadované molekule.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R⁹ představuje skupinu C(S)R¹⁹, lze připravit pomocí způsobů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazky E5/1 a E5/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985) .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R⁹ znamená skupinu S(O)nR¹⁰ (kde n má hodnotu 1 nebo 2), P(O) (R¹⁰)r. (kde n má hodnotu 1 nebo 2) nebo C(S)R¹⁰, lze přirozeně připravit rovněž spojováním fragmentů, jak je popsáno výše, což lze například doporučit pokud je ve zbytku F-G v obecném vzorci I obsažena například (komerčně dostupná) aminosulfonová kyselina, aminosulfinová kyselina, aminofosfonová kyselina nebo aminofosfinová kyselina, nebo od nich odvozené deriváty, jako estery nebo amidy.

Sloučeniny obecného vzorce I, představuje skupinu

R²R³N-C(=NR²)-N-C(O)R² ve kterých R¹-Y-A36 nebo cyklický acylguanidin typu

N

R

N - C(0)lze připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce III

Q(0)C-B-D-E-F-Q (III) ve kterém Q představuje snadno nukleofilní substitucí nahraditelnou odštěpitelnou skupinu, podrobí reakci s odpovídájícím guanidinem nebo jeho derivátem typu

nebo cyklickým guanidinem nebo jeho derivátem typu

Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce III, kde Q představuje alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo zbytek dusíkatého heterocyklu, zvláště 1-imidazolylovou skupinu, se získají výhodně o sobě známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (kde Q znamená hydroxyskupinu) nebo chloridů karboxylových kyselin (kde Q znamená atom chloru). Chloridy karboxylových kyselin se zase získají o sobě známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (kde Q znamená hydroxyskupinu), například reakcí s thíonylchlóridem.

s karbonyldiEd. Engl. 1, (Q znamená skupinu

Cl-COOC₂H₅ popřípadě

Kromě chloridů karboxylových kyselin (kde Q znamená atom chloru) lze z výchozích karboxylových kyselin (kde Q představuje hydroxyskupinu) o sobě známým způsobem přímo připravit rovněž další aktivované deriváty kyselin typu Q(O)C-, jako například methylester (Q znamená methoxyskupinu) reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolid (Q představuje 1-imidazolylovou skupinu) reakcí imidazolem (srov. Staab, Angew. Chem. Int.

351 - 367 (1962)) či směsné anhydridy

C₂H₅OC(O)O popřípadě tosyl-O) reakcí s tosylchloridem za přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Aktivaci karboxylových kyselin lze provádět rovněž dicyklohexylkarbodiimidem (DCCI) nebo 0-[(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3 -tetramethyluronium-tetrafluorborátem (TOTU) (Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)) a pomocí dalších aktivačních činidel běžných v chemii peptidů. Řada vhodných způsobů přípravy aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána v odborné literatuře, jejíž seznam je uveden v práci J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1985), strana 350.

s daným isopropanol

Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce III s daným guanidinem nebo jeho derivátem se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Při reakci methylesteru (Q představuje methoxyskupinu guanidinem se přitom účelně používá methanol, nebo tetrahydrofuran při teplotě od 20° C do teploty varu těchto rozpouštědel. Většina reakcí sloučenin obecného vzorce III s guanidinem neobsahujícím soli se výhodně provádí v aprotických inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Jako rozpouštědlo lze však při reakci sloučeniny obecného vzorce III s guanidinem upotřebit rovněž vodu za použití báze, jako například hydroxidu sodného. Pokud Q představuje atom chloru, pracuje se výhodně za přidání činidla vázajícího kyselinu, například ve formě nadbytečného guanidinu nebo jeho derivátu, pro vázání halogenovodíkové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých zbytek R^Y-Apředstavuje skupinu R²-C (=NR²) -C (0) - nebo mono- nebo polycyklus obsahující systém typu

lze získat analogicky.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých zbytek R²-Y-Apředstavuje sulfonyl- nebo sulfoxylguanidinový zbytek typu R²R³N-C (=NR²) -NR²-S (0) n- (kde n má hodnotu 1 nebo 2) nebo sulfonyl- nebo sulfoxylaminoguanidinový zbytek typu R²R³N-C (=NR²)-NR²-NR²-S (0) n- (kde n má hodnotu 1 nebo 2), popřípadě zbytek obecného vzorce (kde n má hodnotu

nebo 2) nebo zbytek obecného vzorce

kde n má hodnotu 1 nebo 2, se připraví pomocí postupů známých z literatury reakcí sloučeniny vzorce R²R³N-C (=NR²) -NR²H nebo R²R³N-C (=NR²) -NR²-NR²H popřípadě

N

NR²H

R

s derivátem sulfinové nebo sulfonové kyseliny obecného vzorce IV

Q-S(0)_n-B-D-E-F-G (IV) kde Q představuje například atom chloru nebo aminoskupinu, analogicky jako popsali S. Birtwell a kol., J. Chem. Soc. (1946) 491 nebo Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, str. 620 a násl.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých zbytek R^L-Y-Apředstavuje skupinu R²-C (=NR²) NR²-S (0) n-, kde n má hodnotu 1 nebo 2, nebo skupinu R²-C (=NR²)-NR²-NR²-S (0) n-, kde n má hodnotu 1 nebo 2, popřípadě mono- nebo polycyklus obsahující systém typu

kde n má hodnotu 1 nebo 2, lze získat analogicky.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých má Y výše uvedený význam a A znamená skupinu -NR²-C (0)-NR²-, -NR²-C(0)0nebo -NR²-C(0)S- a R¹ představuje skupinu R²R³N-C (=NR²) -, R²-C(=NR²)-, nebo čtyř- až desetičlenný mono- nebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který je popsán a specifikován výše a může být substituován jak je popsáno výše, se připraví například tak, že se sloučenina obecného vzorce V

Q-B-D-E-F-G (V) kde Q představuje skupinu HNR²-, HO- nebo HS-, podrobí reakci s vhodným derivátem kyseliny uhličité, výhodně fosgenem, difosgenem (trichlormethylesterem chlormravenčí kyseliny), trifosgenem (bis-trichlormethylesterem kyseliny uhličité), ethylesterem chlormravenčí kyseliny, isobutylesterem chlor40 mravenči kyseliny, bis-(1-hydroxy-l-H-benzotriazolyl)karbonátem nebo N,N-karbonyldiimidazolem, v rozpouštědle, které je inertní vůči použitým reakčním činidlům, výhodně dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, při teplotě mezi -20° C a teplotou varu rozpouštědla, výhodně mezi 0° C a 60° C, nejprve za vzniku substituovaného derivátu kyseliny uhličité obecného vzorce VI

O

Q R-B-D-E-F-G (VI) kde R znamená skupinu -NR²-, atom kyslíku nebo atom síry a Q' znamená v závislosti na použitém derivátu kyseliny uhličité atom chloru, ethoxyskupinu, isobutoxyskupinu, benzotriazol-1-oxyskupinu nebo 1-imidazolylovou skupinu.

Reakce těchto derivátů - v případě, že Y představuje přímou vazbu, se sloučeninou R²R³N-C (=NR²) -NR²H popřípadě R²-C (=NR²)-NR²H nebo v případě, že Y znamená skupinu -NR²-, se sloučeninou R²R³N-C (=NR²) -NR²-NR²H popřípadě R²-C (=NR²) -NR²-NR²H nebo s mono- nebo polycyklus obsahujícími systémy typu

se provádí jak je popsáno výše pří přípravě acylguanidinu nebo jeho derivátů.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých F znamená skupinu -R²N-C (O) -NR²- nebo -R²N-C (S)-NR²-, se připraví například tak, že se sloučenina obecného vzorce VII

R¹-Y-A-B-D-E-NHR² (VII) podrobí reakci s isokyanátem OCN-G nebo isothiokyanátem SCN-G za použití postupů známých z literatury.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých F představuje skupinu -C(O)NR²-, -SO₂NR²- nebo -C(0)0-, lze získat například reakcí sloučeniny

R¹-Y-A-B-D-E-C (O) Q popřípadě R¹-Y-A-B-D-E-SO₂Q kde Q představuje snadno nukleofilní substitucí nahraditelnou odštěpitelnou skupinu, jako například hydroxyskupinu, atom chloru, methoxyskupinu atd., se sloučeninou HR²N-G popřípadě HO-G, pomocí postupů popsaných v literatuře.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y představuje vazbu a zbytek R²-A- obsahuje mono- nebo polycyklus typu

lze připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII

HR²N-B-D-E-F-G (VIII) podrobí reakci s mono- nebo polycyklem typu

kde X znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, jako je skupina SH, SCH₃, SOCH₃, SO₂CH₃

SOCH substitucí například nebo HN-NO₂, nahraditelnou atom halogenu, pomocí postupů známých z literatury (viz například A. F. Mckay a kol., J. Med. Chem. 6 (1963) 587, Μ. N. Buchman a kol., J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 766, F. Jung a kol., J. Med. Chem. 34 (1991) 1110 nebo G. Sorba a kol., Eur. J. Med. Chem. 21 (1986),

391) .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y představuje vazbu a zbytek Rt-A- obsahuje mono- nebo polycyklus typu

lze připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII podrobí reakci se sloučeninou typu

kde X znamená odštěpitelnou skupinu, jako například skupinu -SCH₃, pomocí postupů známých z literatury (srov. například T. Hiroki a kol., Synthesis (1984) 703 nebo M. Purkayastha a kol., Indián J. Chem. Séct. B 30 (1991) 646).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D představuje skupinu -C=C~, lze připravit například tak, že se sloučenina obecného vzorce IX

X-E-F-G (IX) ve kterém X představuje atom jodu nebo bromu, podrobí palladiem katalyzované reakci se sloučeninou typu R¹ -Y-A-B-C=CH, jak popsali například A. Arcadi a kol., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813 nebo E. C. Taylor a kol., J. Org. Chem. 1990, 55, 3222.

Analogicky lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých F představuje skupinu -C^C-, připravit například spojením sloučeniny obecného vzorce X

R¹-Y-A-B-D-E-X (X) ve kterém X představuje atom jodu nebo bromu, se sloučeninou typu HC=C-G, pomocí palladiem katalyzované reakce.

Způsoby přípravy známé z literatury jsou popsány například v práci J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydáni (John Wiley and Sons, 1985) .

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli lze podávat jako léčiva zvířatům, zvláště savcům a obzvláště lidem, a to jako takové, v jejich vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, které lze používat enterálně nebo parenterálně, a které obsahují jako účinnou složku účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, kromě obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných a pomocných látek. Tyto přípravky obsahují obvykle zhruba 0,5 až 90 % hmot. terapeuticky účinně sloučeniny.

Léčiva lze podávat orálně, například ve formě pilulek, tablet, potahovaných tablet, dražé, granulí, tvrdých a měkkých želatinových kapsli, roztoků, sirupů, emulzi, suspenzí nebo aerosolových směsí. Lze je však podávat rovněž rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních nebo infuzních roztoků, mikrokapslí nebo tyčinek, perkutánně, například ve formě mastí nebo tinktur, nebo nasálně, například ve formě nosních sprayů.

Příprava farmaceutických preparátů se provádí o sobě známým způsobem, přičemž se používají farmaceuticky inertní anorganické a organické nosné látky. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze použít například laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli atd. Nosnými látkami pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyoly, přírodní nebo ztužené oleje atd. Jako nosné látky pro přípravu roztoků a sirupů jsou vhodné například následující látky: voda, sacharosa, invertní cukr, glukosa, polyoly atd. Jako nosné látky pro přípravu injekčních roztoků jsou vhodné voda, alkoholy, glycerol, polyoly, rostlinné oleje atd. Jako nosné látky pro mikrokapsle, implantáty nebo tyčinky jsou vhodné směsné polymerizáty kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.

Farmaceutické preparáty mohou kromě účinných látek a nosných látek obsahovat ještě pomocné látky, jako například plnidla, nadouvadla, pojidla, mazadla, smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzervační činidla, sladidla, barviva, činidla upravující chuť nebo aromatická činidla, zahušťovadla, ředidla, pufrační látky, dále rozpouštědla nebo solubilizační přísady nebo činidla pro dosažení pozvolného uvolňování účinné látky, jakož i soli pro změnu osmotického tlaku, činidla tvořící povlaky nebo antioxidační činidla. Mohou rovněž obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, a dále kromě alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I ještě jednu nebo více dalších terapeuticky účinných látek.

Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je ji třeba v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním okolnostem. Při orálním podání činí denní dávka pro dosažení účinných výsledků obecně 0,01 až 50 mg/kg, zvláště 0,1 až 5 mg/kg, obzvláště 0,3 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, při intravenozní aplikaci činí denní dávka obecně zhruba 0,01 až 100 mg/kg, zejména 0,05 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku lze, zvláště při aplikaci větších množství, rozdělit na více částečných dávek, například na 2, 3 nebo 4 částečné dávky. Popřípadě může být potřebné, vždy podle individuálního chování, odchýlit se od uvedených denních dávek směrem nahoru nebo dolů.

Příklady provedení vynálezu

Produkty jsou charakterizovány pomocí hmotových spekter nebo/a NMR-spekter.

Příklad 1 (2S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-(4-(3-guanidinokarbonylpropyloxy)fenyl)propionová kyselina (sloučenina 1.5)

Syntéza probíhá podle následujícího reakčního postupu:

(1.5)

V tomto schématu Et znamená ethyl, ^tBu znamená terc.butyl, Z je benzyloxykarbonyl a THF je tetrahydrofuran.

la) Terč.butylester (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(3-ethoxykarbonylpropyloxy)fenyl)propionové kyseliny (sloučenina 1.1)

Ke 21,5 g (57,9 mmol) terč.butylesteru N-benzyloxykarbonyltyrosinu ve 280 ml acetonu se přidá 8,29 ml (57,9 mmol) ethylesteru 4-brombutanové kyseliny a 28,21 g (86,58 mmol) uhličitanu česného a směs se za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po 2 hodinách se přidají další 2 ml ethylesteru 4-brombutanové kyseliny a 2 g uhličitanu česného a po dalších 2 hodinách další 2 ml ethylesteru 4-brombutanové kyseliny a 3 g uhličitanu česného, směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, poté se znovu přidá 9 ml ethylesteru 4-brombutanové kyseliny a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 6 hodin. Po ochlazení se směs zfiltruje, zbytek se promyje acetonem a filtrát se zahustí. Zbytek se vyjme diethyletherem a organická fáze se postupně promyje 3% roztokem kyseliny citrónové, třikrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Etherová fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, vysoušeči činidlo se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu a směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se 31,3 g světle žlutého oleje, který se bez dalšího čištění použije pro syntézu sloučeniny 1.2.

lb) Terč.butylester (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(3-guanidinokarbonylpropyloxy)fenyl)propionové kyseliny (sloučenina 1.2)

K roztoku 20 g (41,23 mmol) sloučeniny 1.1 v tetrahydrofuranu se přidá roztok 3,64 g (61,69 mmol) guanidinu ve

150 ml terč. butanolu a směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá dalších 4,5 g guanidinu ve 150 ml terč. butanolu, směs se míchá po dobu 7 hodin při teplotě místnosti, reakční roztok se zahustí zhruba na polovinu a míchá se po dobu dalších 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se nejprve za použití směsi dichlormethanu, methanolu a vody v poměru 95 : 5 : 0,5 zfiltruje přes bazický oxid hlinitý a poté se podrobí středotlaké kapalinové chromatografií (MPLC) na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 90 : 10 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se 8,6 g (42 %) sloučeniny 1.2.

lc) Hydrochlorid (2S)-2-amino-3-(4 -(3-guanidinokarbonylpropyloxy)fenyl)propionové kyseliny (sloučenina 1.3)

K 8,6 g (17,3 mmol) sloučeniny 1.2 se přidá 30 ml 95% kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu 25 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí na rotační odparce a poté se dvakrát odpaří s toluenem. Zbytek se vyjme zředěnou kyselinou octovou, přidá se k němu voda a vysuší se vymrazením. Takto získaná bezbarvá pevná látka se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie (MPLC) na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 90 : 10 : 0,5 jako elučního činidla. Po zahuštění a vysušení vymrazením se získá 5,5 g (72 %) bezbarvé pevné látky.

400 mg této látky se rozpustí ve 30 ml methanolu a po přidání methanolické kyseliny chlorovodíkové se hydrogenolyticky odštěpí benzyloxykarbonylová chránící skupina za použití 10% palladia na uhlí. Vzniklý produkt se přidáním dimethylformamidu převede do roztoku, katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se vysuší vymražením. Získá se 320 mg sloučeniny 1.3 ve formě bezbarvé pevné látky.

ld) (1-adamantylmethyl)-4-nitrofenylkarbonát (sloučenina

1.4)

K roztoku 499 mg (3 mmol) 1-hydroxymethyladamantanu v 7 ml pyridinu se přidá 605 mg (3 mmol) 4-nitrofenylesteru chlormravenčí kyseliny a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vysokém vakuu se zbytek přímo použije k přípravě sloučeniny 1.5.

le) (2S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-(4-(3-guanidinokarbonylpropyloxy)fenyl)propionová kyselina (sloučenina 1.5)

K roztoku 14 6 mg (0,35 mmol) sloučeniny 1.3 ve 2 ml dimethylformamidu se přidá 114,5 mg sloučeniny 1.4 a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 0,059 ml diisopropylethylaminu a směs se znovu míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se zbytek rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, koncentruje se a poté se přidá diisopropylether. Sraženina se odfiltruje a vyčistí se pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 100 : 25 : 2 jako elučního činidla. Získá se 10 mg sloučeniny 1.5.

Příklad 2 (2S)-2-((2-(1-adamantyl)ethyl)oxykarbonylamino)-3-(4-(3-guanidinokarbonylpropyloxy)fenyl)propionová kyselina (sloučenina 2.2)

Syntéza probíhá podle následujícího reakčního postupu:

O

(2.2)

Syntéza sloučeniny 1.3 se provede jak je popsáno v příkladu 1 ve stupni lc). Sloučenina 2.1 se připraví analogicky jako sloučenina 1.4 (příklad 1, stupeň ld) z 1-(2-hydroxyethyl)adamantanu a 4-nitrofenylesteru chlormravenčí kyseliny a použije se přímo k syntéze sloučeniny 2.2 (2S)-2-((2-(1-adamantyl)ethyl)oxykarbonylamino)-3-(4-(3-guanidinokarbonylpropyloxy)fenyl)propionové kyselina (sloučenina 2.2)

K roztoku 146 mg (0,35 mmol) sloučeniny 1.3 ve 2 ml dimethylformamidu se přidá 119 mg sloučeniny 2.1 a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 2,3 mg imidazolu a 0,3 ml pyridinu a směs se znovu míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí, zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a po filtraci se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se zpracuje pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 100 : 25 : 2 jako elučního činidla. Získá se 19 mg sloučeniny 2.2.

Příklad 3 (2S)- 2 -(1-adamantylmethyloxykarbonylamíno)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)ethyl)benzoylamíno)propionová kyselina (sloučenina ze stupně g)

Syntéza probíhá podle následujícího reakčního postupu:

Piperidin/Pyridin

H

O O

V tomto schématu tBu znamená terč.butyl, Z je benzyloxykarbonyl, TOTU je 0-[(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborát a TFA je kyselina trifluoroctová

a) 4-(2-methoxykarbonylvinyl)benzoová kyselina

18,74 g (0,12 mol) draselné soli monomethylesteru kyseliny malonové se suspenduje v 18 ml pyridinu. Za míchání se při teplotě místnosti přidá 15,01 g (0,1 mol) 4-karboxybenzaldehydu a 0,85 g (0,01 mol) piperidinu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až se přestane vyvíjet oxid uhličitý (přibližně po dobu 2 hodin). Přidá se dalších 60 ml pyridinu a směs se zahřívá ještě 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. K reakční směsi se za míchání přidá 500 ml ledu a 110 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ukončení přidávání se směs míchá ještě po dobu 2 0 minut, produkt se odsaje, promyje se vodou a překrystaluje se z isopropanolu. Výtěžek činí 12,85 g (62 %).

^-NMR (200 MHz, dimethylsulfoxid) : δ = 3,75 (s, 3H, OCH₃) ,

6,76 (d, J = 15 Hz, 1H, CHCOOCH₃) , 7,73 (d, J = 15 Hz,

1H, aryl-CH). 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H, aryl-H) , 7,98 (d,

J = 9 Hz, 2H, aryl-H), 13,11 (široký s, 1H, COOH)

Hmotová spektrometrie (CI⁺; chemická ionizace): m/e = 207,2 (M+H⁺, 100 %)

Vysoceúčinná kapalinová chromatografie (HPLC): kolona RP18:

Nucleosil 300-5-C18, 250 x 4 mm; pufr A: voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové; pufr B: směs acetonitrilu (80 % objem/objem) a vody (20 % objem/objem) s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové; gradient: (1) 5 minut směs pufrů obsahující 10 % pufru B, (2) během 20 minut zvýšení koncentrace pufru B na 90 %, (3) 5 minut směs pufrů obsahující 90 % pufru B; průtok 1 ml za minutu; retenční čas = 18,05 minut

b) 4 - (2-methoxykarbonylethyl)benzoová kyselina g (38,8 mmol) 4-(2-methoxykarbonylvinyl)benzoové kyseliny ze stupně a) se suspenduje ve 250 ml dioxanu a směs se hydrogenuje po dobu 7 hodin při teplotě místnosti za použití 10% palladia na uhlí za tlaku vodíku 100 kPa. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výtěžek činí 8,05 g (100 %) .

^XH-NMR (200 MHz, dimethylsulfoxid): δ = 2,67 (t, J = 8 Hz, 2H,

CH₂-COOCH₃) , 2,93 (t, J = 8 Hz, 2H, aryl-CH₂) , 3,59 (s,

3H, OCH₃) , 7,35 (d, 2H, aryl-H) , 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H, aryl-H), 12,80 (široký s, 1H, COOH)

Hmotová spektrometrie (CI⁺; chemická ionizace): m/e = 209,2 (M+H⁺, 100 %)

Vysoceúčinná kapalinová chromatografie (HPLC): kolona RP18:

Nucleosil 300-5-C18, 250 x 4 mm; pufr A: voda s 0,1 % kyseliny trifluoroctové; pufr B: směs acetonitrilu (80 % objem/objem) a vody (20 % objem/objem) s obsahem 0,1 % kyseliny trif luoroctové,- gradient: (1) 5 minut směs pufrů obsahující 10 % pufru B, (2) během 20 minut zvýšení koncentrace pufru B na 90 %, (3) 5 minut směs pufrů obsahující 90 % pufru B; průtok 1 ml za minutu; retenční čas = 17,03 minut

c) Terč.butylester (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2-methoxykarbonylethyl)benzoylamino)propionové kyseliny

354 mg (1,7 mmol) 4 -(2-methoxykarbonylethyl)benzoové kyseliny (ze stupně b) ) a 500 mg (1,7 mmol) terč.butylesteru (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-aminopropionové kyseliny se rozpustí ve 3 ml dimethylformamidu, přidá se 557 mg (1,7 mmol) O-[(kyan(ethoxykarbonyl)methyliden)amino]-1,1,3,3 -tetramethyluronium-tetrafluorborátu (TOTU) a 204 mg (1,7 mmol) diisopropylethylaminu (DIPEA) a směs se míchá po dobu 7 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vždy třikrát roztokem hydrogensíranu draselného a roztokem hydrogenuhličitanu sodného do neutrálního pH. Organická fáze se oddělí, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Výtěžek činí 770 mg (93 %).

Hmotová spektrometrie (ES⁺; elektrosprayová ionizace): m/e = = 485,2 (M+H⁺, 100 %)

d) Terč.butylester (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)ethyl)benzoylamino)propionové kyseliny

1,25 g (9,2 mmol) 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochloridu a 1,03 g (9,2 mmol) terč.butoxidu draselného se rozpustí ve 3 ml absolutního dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá 740 mg (1,53 mmol) terč.butylesteru (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2-methoxykarbonylethyl)benzoylamino)propionové kyseliny (ze stupně c) ) v 1 ml dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Hodnota pH se upraví ledovou kyselinou octovou na pH 4, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 190 mg (38 %) .

Hmotová spektrometrie (ES⁺; elektrosprayová ionizace): m/e = = 552,3 (M+H⁺, 100 %)

e) (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3 -(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)ethyl)benzoylamino)propionová kyselina

190 mg (0,34 mmol) terč.butylesteru (2S)-2-benzyloxy54 karbonylamino-3 - (4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)ethyl)benzoylamino)propionové kyseliny (ze stupně d)) se rozpustí v 5 ml 95% kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Kyselina trifluoroctová se oddestiluje ve vakuu, směs se odpaří s toluenem, zbytek se rozpustí v ledové kyselině octové, naředí se vodou a vysuší se vymražením. Výtěžek činí 170 mg (100 %).

Hmotová spektrometrie (ES⁺; elektrosprayová ionizace): m/e = = 496,3 (M+H⁺, 100 %)

f) (2S)-2-amino-3 -(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)ethyl)benzoylamino)propionová kyselina

100 mg (0,2 mmol) (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2-(1,4,5,6 -tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)ethyl)benzoylamino)propionové kyseliny (ze stupně e)) se rozpustí v 15 ml dioxanu, přidá se 0,012 ml ledové kyseliny octové a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku vodíku 100 kPa za použití 5% palladia na uhlí. Po 2 hodinách se přidá 15 ml methanolu a směs se hydrogenuje po dobu dalších 5 hodin při teplotě místnosti za tlaku vodíku 100 kPa. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výtěžek činí 67,4 mg (93 %) .

Hmotová spektrometrie (ES⁺; elektrosprayová ionizace): m/e = = 362,2 (M+H⁺, 30 %) , 173,0 (100)

g) (2S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)ethyl)benzoylamino)propionová kyselina

67,4 mg (0,186 mmol) (2S)-2-amino-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)ethyl)benzoylamino)propionové kyseliny (stupeň f) ) se rozpustí ve 4 ml dioxanu. Za míchání při teplotě místnosti se přidají nejprve 4 ml nasyce55 ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté 57 mg (1-adamantylmethyl)-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)-karbonátu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, hodnota pH se upraví ledovou kyselinou octovou na pH 4, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií s obrácenými fázemi RP-18 na koloně Lichrospher C-18 s gradientem 20% (objem/objem) acetonitril ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové až 40% (objem/objem) acetonitril. Výtěžek činí 30 mg (30 %).

Hmotová spektrometrie (ES; elektrosprayová ionizace): m/e = = 554,4 (M+H, 100 %)

Příklad 4 (2S)- 2 -(1-adamantylmethyloxykarbonylamíno)-3-(4-(3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)propyloxy)fenyl)propionová kyselina

DIPEA

O

COOBut

EtOOC (4.3)

V tomto terč.butyl, diimidazol, ethylamin, schématu Et znamená ethyl, trifluoroctové.

Z znamená benzyloxykarbonyl, CDl THF je tetrahydrofuran, DIPEA je DMF je dimethylformamid a TFA

But znamená je karbonyldiisopropylje kyselina

a) Hydrochlorid terč.butylesteru (2S)-2-amíno-3-(4-(3-ethoxykarbonylpropyloxy)fenyl)propionové kyseliny (sloučenina 4.2)

100 g (0,206 mol) terč.butylesteru (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(3-ethoxykarbonylpropyloxy)fenyl)propionové kyseliny (sloučeniny 1.1) z příkladu 1 se rozpustí v 1 litru methanolu, přidá se methanolická kyselina chlorovodíková a 10 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí a po dobu 6 hodin se zavádí vodík. Poté se odfiltruje katalyzátor, roztok se zahustí a ke zbytku se přidá terč.butylether.

- 57 Vzniklá sraženina se odsaje. Získá se 72 g (90 %) amorfního prášku.

b) Terč.butylester (2S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-(4-(3-ethoxykarbonylpropyloxy)fenyl)propionová kyseliny (sloučenina 4.3)

K roztoku 830 mg (5 mmol) 1-hydroxymethyladamantanu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 892 mg (5,5 mmol) karbonyldiimidazolu (CDl) místnosti. Poté terč.butylesteru a směs se míchá přes noc při teplotě se přidá 1 g (2,57 mmol) hydrochloridu (2S)-2-amino-3-(4-(3-ethoxykarbonylpropyloxy) fenyl) propionové kyseliny a 442 μΐ (2,57 mmol) diisopropylethylaminu (DIPEA) a směs se míchá přes noc při teplotě 50° C. Po ochlazení se směs vyjme ethylacetátem a organická fáze se postupně promyje 3% roztokem kyseliny citrónové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, vysoušeči činidlo se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,19 g (85 %) oleje, který se bez dalšího čištění použije k syntéze sloučeniny 4.4.

třikrát vodou a Organická fáze se

c) Terč.butylester (2S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-(4-(3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)propoxy)fenyl)propionové kyseliny (sloučenina 4.4)

98 mg (2,94 mmol) 2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochloridu se rozpustí v 7 ml methanolu a přidá se 330 mg (2,94 mmol) terč.butoxidu draselného. Po 40 minutách se odfiltrují vysrážené soli a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí ve 3 ml dimethylformamidu a přidá se k roztoku

365 mg terč.butylesteru (2S)-2 -(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-(4-(3-ethoxykarbonylpropyloxy)fenyl)propionové kyseliny (sloučeniny 4.3) . Směs se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 40° C, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme ethylacetátem a organická fáze se promyje třikrát vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se zahustí a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, ethylacetátu a vody v poměru 90 : 10 : 0,5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se

100 mg amorfního prášku, který se bez dalšího čištění použije k syntéze sloučeniny 4.5.

d) (2S) -2- (1 -adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-(4-(3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)propyloxy)fenyl)propionová kyselina (sloučenina 4.5)

100 mg terč.butylesteru z příkladu 4.4 se rozpustí v ml směsi kyseliny trif luoroctové a vody v poměru 95 . 5.

Po 30 minutách se reakční roztok zahustí a zbytek se digeruje s diisopropyletherem. Následujícím vysušením vymražením se získá 85 mg sloučeniny 4.5.

Příklad 5 (2S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-(4-(3-(4,5-dihydroimidazol-2-ylkarbamoyl)propyloxy)fenyl)propionová kyselina (sloučenina 5.2)

NH (5.2)

Příprava se provede analogicky jako v příkladu 4.

a) Terč.butylester (2S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-(4-(3 -(4,5-dihydroimidazol-2-ylkarbamoyl)propyloxy)fenyl)propionové kyseliny (sloučenina 5.1)

K roztoku 388 mg (3,2 mmol) 2-amino-4,5-dihydroimidazol-hydrochloridu a 359 mg (3,2 mmol) terč.butoxidu draselného v 10 ml dimethylformamidu se přidá 43 6 mg (0,8 mmol) terč.butylesteru (2S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino) -3-(4-(3-ethoxykarbonylpropyloxy)fenyl)propionové kyseliny. Směs se míchá přes noc. Po ukončení reakce se směs zpracuje analogicky jako v příkladu 4c a za použití stejné směsi jako elučního činidla se podrobí chromatografií na silikagelu. Získá se 188 mg (0,32 mmol) sloučeniny 5.1.

b) (2S)-2-(1-adamantylmethyloxykarbonylamino)-3-(4-(3- (4,5-dihydroimidazol-2-ylkarbamoyl)propyloxy)fenyl)propionové kyselina (sloučenina 5.2)

188 mg (0,32 mmol) sloučeniny 5.1 se rozpustí v 10 ml směsi kyseliny trif luoroctové a vody v poměru 95 : 5. Po uplynutí 30 minut se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se digeruje s diisopropyletherem. Po vysušení vymrazením se získá 168 mg sloučeniny 5.2 ve formě amorfního prášku.

Farmakologické testy

Inhibici resorpce kostí pomocí sloučenin podle vynálezu lze stanovit například pomocí testu osteoklastové resoprce (PIT-testu), například analogicky jako ve WO 95/32710.

Inhibiční působení sloučenin podle vynálezu na receptor vitronektinu α_νβ₃ lze stanovit například jak je popsáno níže.

Test pro změřeni inhibice vazby buněk 293 na lidský vitronektin (v tabulce uvádějící výsledky testů je tento test zkrácen buněčný test Vn/293)

1. Čištění lidského vitronektinu

Lidský vitronektin se izoluje z lidské plazmy a vyčistí se pomocí afinitní chromatografie způsobem, který popsali Yatohyo a kol., Cell Structure and Function, 1988, 23, 281 až 292 .

. Buněčný test

Buňky 2 93, což jsou buňky lidské embryonální linie ledvinových buněk, které jsou kontransfektovány sekvencemi DNA pro podjednotky a_v a β₃ receptoru vitronektinu α_νβ₃, se selektují pomocí metody FACS podle hlediska vysoké úrovně exprese (více než 500000 receptrorů α_νβ₃ na buňku). Vybrané buňky se kultivují a znovu se vyselektují pomocí FACS, čímž se získá stabilní buněčná linie (15 D) s úrovní exprese více než 1000000 kopií α_νβ₃ na buňku.

Deska pro tkáňové kultury Linbro s 96 jamkami s plochým dnem se přes noc při teplotě 4° C potahuje lidským vitronektinem (0,01 mg/ml, 0,05 ml na jamku) ve fosfátem pufrovaném roztoku chloridu sodného (PBS) a poté se blokuje 0,5% albuminem hovězího séra (BSA). Připraví se roztoky testovaných látek v koncentracích IO'¹⁰ až 2xl0’³ mol/1 v médiu DMEM (Dulbeccem modifikované Eaglovo medium) obsahujícím glukosu a do jamek desky se přidá vždy 0,05 ml roztoku na jamku. V médiu DMEM obsahujícím glukosu se suspendují buňky, které eprimují vysoké množství α_νβ₃ (například buňky 15 D) a koncentrace suspenze se upraví na 25000 buněk na 0,05 ml média. Do každé jamky se přidá 0,05 ml této suspenze buněk a deska se inkubuje při teplotě 3 7° C po dobu 90 minut. Deska se třikrát omyje teplým PBS pro odstranění nenavázaných buněk. Navázané buňky se lyžují v citrátovém pufru (25mmol, pH 5,0), který obsahuje 0,25 % činidla Triton X-100. Poté se přidá substrát pro hexosamidasu p-nitrofenyl-N-acetyl-P-D-glukosaminid a deska se inkubuje po dobu 90 minut při teplotě 37° C. Reakce se zastaví přidáním směsi glycinu (50 mmol) a kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA; 5 mmol) v pufru o pH 10,4 a změří se absorpce pro každou jamku při 405 - 650 nm. Údaje se vyhodnotí standardními způsoby.

Získají se následující výsledky:

buněčný test Vn/293 IC₅₀ v μπιοί sloučenina z příkladu 1 sloučenina z příkladu 3

0,032

J. KUBÁT Patent Attomey

J Λ10 i N i S V 0 H ) Λ Cl S λίΛΙ Q' avy o

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Cykloalkylderiváty obecného vzorce I

R^Y-A-B-D-E-F-G (I) ve kterém

A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1

8 atomy uhlíku, skupinu -NR²-C (0)-NR²-, -NR²-C(O)O-,

-NR²-C(O)S-, -NR²-C(S)-NR²-, -NR²-C (S) -0-, -NR²-C (S)-S-,

-NR²-S (0) n-NR²-, -NR²-S (0) n-0- nebo -NR²-S(0)n-, cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, skupinu -C=C-, -NR²-C(0)~ nebo -C(0)-NR²-, skupinu -arylen-C(0)-NR²- s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, atom kyslíku, skupinu -S(0)n-, arylenovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, skupinu -C0-, skupinu -arylen-CO- s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, skupinu -NR²-, -SO2-NR²-, — C02 — nebo -CR²=CR³- nebo skupinu -arylen-S(0)„- s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je tomu například u skupiny -alkandiyl-CO-NR^z-alkandiyl- s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkandiylové části, skupiny -alkandiyl-CO-NR²- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části nebo skupiny -CO-NR²-alkandiyl- s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části,

B představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až

10 atomy uhlíku, skupinu -CR²=CR³- nebo -C=C-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-,

-NR²-C(0)-NR²-, -NR²-C (S)-NR²-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C0-,

L 6 1Λ či oi§oa y η m

-CS-, -S(0)-, -S(0)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)-,

-NR²-S(O)₂-, -S-, -CR² = CR³-, -oc- nebo -CH(OH)-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

E představuje zbytek šestičlenného aromatického kruhového systému, který popřípadě obsahuje až 4 atomy dusíku, a popřípadě je substituován jedním až čtyřmi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R², R³, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupinu a hydroxyskupinu,

F má význam jak je definovaný pro symbol D, znamená skupinu

R⁵ (^CH2)_q-^R

R* znamená přímou vazbu nebo skupinu -NR²-, představuje skupinu R²-C (=NR²)-NR²-, R²R³N-C (=NR²) - , R²R³N-C (=NR²) -NR²-, nebo čtyř- až desetičlenný mononebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který může popřípadě obsahovat 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴, symboly R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v uhlíku v (R⁸O)R⁸NR⁷, alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu

R^eOR⁷, R^b0C(0)R⁷, R^a-arylen-R⁷ s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, R⁸R⁸NR⁷, HO-alkandiyl-NR⁸R⁷ s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, R⁸R⁸NC(O)R⁷, R^aC(O)NR⁸R⁷, R^sC(0)R⁷, r⁸r⁸n-c (=NR⁸) - , R⁸R⁸N-C(=NR⁸) -nr⁸R⁴

R⁵

R⁶ nebo alkylkarbonyloxyalkandiyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 18 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 18 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylové zbytky mohou být mono- nebo polycyklické, nasycené nebo jednou nebo vícekrát nenasycené a mohou být substituovány jak je popsáno v případě symbolu R^s, nebo představuje skupinu R^SOR⁷, R^sSR⁷, R^SCO2R⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶-arylen-R⁷ s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, R⁶N(R²)R⁷, R^sR⁸NR⁷, R^sN(R²) C(O)OR⁷, R^sS (O)nN (R²) R⁷, R^SOC (O)N(R²) R⁷, R^sC(O)N(R²)R⁷, R^sN (R²) C (O) N (R²) R⁷,

R^SN (R²) S (O) nN (R²) R⁷, R^sS(0)nR⁷, R⁶SC (O) N (R²) R⁷, R^sC(0)R⁷, R⁶N(R²)C(O)R⁷ nebo R⁶N (R²) S (O) _nR⁷, znamená atom vodíku, atom fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 18 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 18 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylové zbytky mohou být mono- nebo polycyklické, nasycené nebo jednou nebo vícekrát nenasycené a mohou být jednou nebo vícekrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě sama jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinou s 5 až 14 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinou s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinou s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinou s 5 až 14 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinou, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylalkandiylaminoskupinou s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylaminoskupinou s 5 až 14 atomy uhlíku, skupinou =0, =S, nitroskupinou, hydroxyskupinou, fluorem, chlorem, bromem nebo jodem,

R⁷ představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R⁹ představuje skupinu C(O)R¹⁰, C(S)R¹⁰, S(O)nR¹⁰, P(0) (R¹⁰)n nebo zbytek čtyř- až osmičlenného, nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, arylalkandiylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části, 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylalkandiylaminoskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, dialkylaminokarbonylmethylenoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, aryldialkylaminokarbonylmethylenoxyskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo arylaminoskupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, nebo zbytek L- nebo D-aminokyseliny, symboly R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu (R⁸O)R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R^aOC(O)R⁷, R⁸R⁸NR⁷, R⁸-arylen-R⁷ s 5 až 14 atomy uhlíku v arylenové části, HO-alkandiyl-N (R²) R⁷ s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, R®N (R²) C (0) R⁷, R®C (0) N (R²) R⁷, R⁸C(O)R⁷, R²R³N-C (=NR²)-NR²- , R²R³N-C (=NR²) - , =0 nebo =S, n má hodnotu 1 nebo 2, a q má hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. Cykloalkylderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých

A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku, skupinu -NR²-C (O)-NR²-, -NR²-C(0)0-,

-NR²-C(O)S-, -NR²-C (S)-NR²-, -NR²-C(S)-0-, -NR²-C (S)-S-,

-NR²-S (0) n-NR²-, -NR²-S (0)n-0- nebo -NR²-S(0)n-, cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu -C=C-, -NR²-C(0)- nebo -C(0)-NR²-, skupinu -arylen-C(0)-NR²- s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, atom kyslíku, skupinu -S(0)„-, arylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, skupinu -C0-, skupinu -arylen-CO- s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, skupinu -NR²-, -SO2-NR²-, - C02 - nebo -CR²=CR³- nebo skupinu -arylen-S (0)n- s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

B představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až

8 atomy uhlíku, skupinu -CR² = CR³- nebo -OC-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,

D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-C0-,

-NR²-C(0) -NR²-, -NR²-C(S) -NR²-, -0C(0)-, -C(0)0-, -CO-,

-CS-, -S(0)-, -S(0)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(0)-,

-NR²-S(O)₂-_z -S-, -CR²=CR³- nebo -C=C-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

E představuje zbytek šestičlenného aromatického kruhového systému, který popřípadě obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, a popřípadě je substituován jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R², R³, atom fluoru, atom chloru a hydroxyskupinu,

F má význam jak je definovaný pro symbol D,

G znamená skupinu (^CH2>q-^R

Y znamená přímou vazbu nebo skupinu -NR²-,

R¹ představuje skupinu R²-C (=NR²) -NR²-, R²R³N-C (=NR²) - , R²R³N-C (=NR²) -NR²- , nebo čtyř- až desetičlenný mononebo polycyklický aromatický nebo nearomatický kruhový systém, který může popřípadě obsahovat 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě může být jednou nebo vícekrát substituován substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴, symboly R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu (R⁸O)R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R^sOC(O)R⁷, R⁸-arylen-R⁷ s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, R⁸R⁸NR⁷, HO-alkandiyl-NR^sR⁷ s 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, R⁸R⁸NC(O)R⁷, R⁸C(O)NR⁸R⁷, R⁸C(O)R⁷, R⁸R^sN-C (=NR⁸) - , R⁸R⁸N-C (=NR⁸)-NR⁸nebo alkylkarbonyloxyalkandiyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části,

R⁴ představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 16 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 16 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylové zbytky mohou být mono- nebo polycyklické, nasycené nebo jednou nebo vícekrát nenasycené a mohou být substituovány jak je popsáno v případě symbolu R⁶, nebo představuje skupinu R^SOR⁷, R^ĚSR⁷, R^SCO2R⁷, R^SOC(O)R⁷, R⁶-arylen-R⁷ s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, R⁶N(R²)R⁷, R^sR⁸NR⁷, R⁶N(R²) C(0)0R⁷, R⁶S (0)nN(R²) R⁷, R⁶OC(O)N(R²)R⁷, R⁶C(O)N(R²)R⁷, R^sN(R²)C(O)N(R²)R⁷,

R^sN (R²) S (O) nN (R²) R⁷, R^sS(0)nR⁷, R^sSC (O) N (R²) R⁷, R^SC(O)R⁷, R^SN (R²) C (O) R⁷ nebo R^SN (R²) S (O) _nR⁷,

R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R⁶ představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 16 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 16 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylové zbytky mohou být bi- nebo tricyklické, nasycené nebo jednou nebo vícekrát nenasycené a mohou být jednou nebo vícekrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě sama jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinou s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinou s 5 až 10 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinou s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinou, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, oxoskupinou, hydroxyskupinou, fluorem nebo chlorem,

R⁷ představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R⁹ představuje skupinu C(O)R¹⁰, C(S)R¹⁰, S(O)nR¹⁰, P(O)(R¹⁰)n nebo zbytek čtyř- až osmičlenného, nasyceného nebo nenasyceného heterocyklu, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, arylalkandiylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylalkandiylaminoskupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části nebo dialkylaminokarbonylmethylenoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, symboly R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu (R⁸O)R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R⁸OC(O)R⁷, R⁸-arylen-R⁷ s 5 až 12 atomy uhlíku v arylenové části, R⁸R⁸NR⁷, HO-alkyl-N (R²) R⁷ s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, R⁸N (R²) C (0) R⁷, R⁸C (0) N (R²) R⁷, R^sC(0)R⁷, R²R³N-C (=NR²)-, R²R³N-C ( =NR³)-NR²- , =0 nebo =S, n má hodnotu 1 nebo 2, a q má hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
3. Cykloalkylderiváty obecného vzorce I podle nároků 1 nebo/a 2, ve kterých

A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku, skupinu -NR²-C (O)-NR²-, -NR²-C(0)0-,

-NR²-S (O) n-NR²- nebo -NR²-S(0)n-, cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C=C-, -NR²-C(0)- nebo -C(O)-NR²-, atom kyslíku, skupinu -CO-, -NR²-, -C0₂- nebo -CR²=CR³-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

B představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku nebo skupinu -CR²=CR³-, která může být jednou nebo dvakrát substituována alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR²-, -NR²-C0-, -C(0)-NR²-,

-NR²-C (0)-NR²-, -0C(0)-, -C(0)-, -S(O)2-NR²-, -NR²-S(0)nebo -NR²-S(O)2-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

- 73 E představuje fenylenovou nebo pyridindiylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R² a R³,

F znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-, -CO-NR²-, -NR²-CO-,

-NR²-C (O) -NR²-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C0-, -S(0)₂-,

-S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -CR²=CR³- nebo -OC-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

G znamená skupinu

R⁴

--(CH₂) —R ⁹

R⁵

Y znamená přímou vazbu nebo skupinu -NH-,

R¹ je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny R²-C (=NR²) -NR²-, R²R³N-C (=NR²) - , symboly R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát, výhodně jednou až šestkrát, substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10

- 75 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu R^aOR⁷, R®-arylen-R⁷ s 5 až 10 atomy uhlíku v arylenové části, R⁸R⁸NR⁷, R⁸NHC(O)R⁷, H₂N-C(=NH)- nebo H₂N-C(=NH)-NH-,

R⁴ představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylové zbytky mohou být bi- nebo tricyklické a mohou být jednou až třikrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, pentafluorethylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, oxoskupinou nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo představuje skupinu R^SOR⁷, R^SCO2R⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶NHR⁷, R^sR⁸NR⁷, R⁶NHC(O)OR⁷, R^sS(O)nNHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷, R⁶C(O)NHR⁷, R⁶C(O)R⁷, R^SNHC(O)NHR⁷ nebo R^SNHC(O)R⁷,

R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R⁶ představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 14 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylové zbytky mohou být bi- nebo tricyklické a mohou být jednou až třikrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, pentafluorethylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, oxoskupinou nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R⁷ představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou až šestkrát substituovány fluorem,

R⁹ představuje skupinu C(O)R¹⁰,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkandiyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aryloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, arylalkandiylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu nebo mono- nebo di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R¹¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituována fluorem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, arylalkandiylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiylové části, aminoskupinu, skupinu R⁸OR⁷,

R^SOC(O)R⁷, R^s-arylen-R⁷ s 5 až 10 atomy uhlíku v arylenové části, R⁸R⁸NR ⁷, R⁸NHC(O)R⁷, R⁸C(O)NHR⁷, H₂N-C(=NH)-, h₂n-c (=NH) -nh- nebo =0, n má hodnotu 1 nebo 2, a q má hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jej ich směsích ve všech poměrech,

a jejich fyziologicky přijatelné soli.
4. Cykloalkylderiváty obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3, ve kterých

A představuje přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až

4 atomy uhlíku, skupinu -NR²-C (0)-NR²-, -NR²-C(0)0-,

-NR²-S(O)n-, -NR²-S (0) n-NR²-, -NR²-CO- nebo -NR²-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

B představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

D znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -0-, -NR²-, -NR²-CO-, -C(O)NR²-,

-NR²-C (0)-NR²-, -NR²-S(O)₂- nebo -NR²-S(O)-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

E představuje fenylenovou nebo pyridindiylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky R² a R³,

F znamená přímou vazbu, alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -0-, -CO-NR²-, -NR²-CO-,

-NR²-C (0)-NR²-, -S(O)2-NR²-, -NR²-S(O)2-, -CR²=CR³- nebo

-C^C-, přičemž tyto skupiny mohou být vždy jednou nebo dvakrát substituovány alkandiylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

G znamená skupinu (CH₂)_q—R

Y znamená přímou vazbu nebo skupinu -NH-,

R¹ je vybrán ze souboru zahrnujícího skupiny R²R³N-C (=NR²) - , symboly R² a R³ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkandiylové části, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu R⁸OR⁷, R⁸R⁸NR⁷, R⁸NHC(O)R⁷, H₂N-C(=NH)- nebo H₂N-C(=NH)-NH-,

R⁴ představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, skupinu R^SOR⁷, R^SR⁸NR⁷, R^eNHC (O) OR⁷, R^sS(O)_nNHR⁷, R^SOC(O)NHR⁷ nebo R⁶C(O)NHR⁷, přičemž cykloalkylovým zbytkem je výhodně 1-adamantylová nebo 2-adamantylová skupina a cykloalkylalkandiylovým zbytkem je výhodně adamantyl-1-alkandiylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkandiylové části nebo adamantyl-2-alkandiylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkandiylové části, a tyto zbytky mohou být jednou nebo dvakrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, oxoskupinou nebo mono- nebo di (alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž zvláště výhodné jsou výše uvedeným způsobem jednou nebo dvakrát substituované adamantylové zbytky nebo nesubstituované nebo výše uvedeným způsobem jednou nebo dvakrát substituované cykloalkylové zbytky s 11 až 12 atomy uhlíku,

R^s znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,

R^s představuje cykloalkylovou skupinu s 10 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkandiylovou skupinu s 10 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž cykloalkylovým zbytkem je výhodně 1-adamantylová nebo 2-adamantylová skupina a cykloalkylalkandiylovým zbytkem je výhodně adamantyl-1-alkandiylové skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkandiylové části nebo adamantyl-2-alkandiylové skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkandiylové části, a tyto zbytky mohou být jednou nebo dvakrát substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, oxoskupinou nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, přičemž zvláště výhodné jsou výše uvedeným způsobem jednou nebo dvakrát substituované adamantylová zbytky nebo nesubstituované nebo výše uvedeným způsobem jednou nebo dvakrát substituované cykloalkylové zbytky s 11 až 12 atomy uhlíku,

R⁷ představuje přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkandiylové části, arylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkandiylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 2 atomy uhlíku v alkandiylové části,

R⁹ představuje skupinu C(O)R¹⁰,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkylkarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, n má hodnotu 1 nebo 2, a q má hodnotu 0 nebo 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
5. Cykloalkylderiváty obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4, ve kterých

A představuje skupinu -NH-C(O)-,

B znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

D představuje skupinu -0-, -NR²-C(0)-, -C(0)-NR²- nebo přímou vazbu, znamená fenylenovou nebo pyridindiylovou skupinu, představuje skupinu -CH₂- nebo -C(0)NHCH₂-, znamená skupinu představuje přímou vazbu, znamená skupinu H₂N-C(=NH)-,

N

H nebo

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ znamená skupinu R⁶OC(O)NH-,

R⁵ představuje atom vodíku,

R⁶ znamená adamantyl-1-alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, adamantyl-2-alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, 1-adamantylovou skupinu nebo 2-adamantylovou skupinu, přičemž adamantylová část nebo adamantylová skupina je výhodně jednou nebo dvakrát substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 11 až 12 atomy uhlíku, která může být jednou nebo dvakrát substituována výše uvedeným způsobem,

R⁹ představuje skupinu C(O)R¹⁰, a

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyalkandiyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkandiyloxylové části, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve • všech poměrech, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
6. Způsob přípravy cykloalkylderívátu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se spojí dva nebo více fragmentů, které lze retrosynteticky odvodit z obecného vzorce I.
7. Cykloalkylderiváty obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
8. Cykloalkylderiváty obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli jako inhibitory resorpce kostí způsobované osteoklasty, jako inhibitory růstu nádorů a metastázování nádorů, jako protizánětlivá činidla, k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, k léčení nebo profylaxi nefropatíí a retinopatií, nebo jako antagonisté receptorů vitronektinu k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou založena na vzájemném působení receptorů vitronektinu a jejich ligandů při interakčních procesech buňka-buňka nebo buňka-matrix.
9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden cykloalkylderivát obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a jeho fyziologicky přijatelnou sůl, kromě farmaceuticky nezávadných nosných a pomocných látek.
10. Použití cykloalkylderivátu obecného vzorce ΐ podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a jeho fyziologicky přijatelné soli jako léčiva.
11. Použití cykloalkylderivátu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5 nebo/a jeho fyziologicky přijatelné soli jako inhibitoru resorpce kosti způsobované osteoklasty, jako inhibitoru růstu nádorů a metastázování nádorů, jako protizánětlivého činidla, k léčeni nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocněni, k léčeni nebo profylaxi nefropatií a retinopatií, nebo jako antagonisty receptorů vitronektinu k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou založena na vzájemném působeni receptorů vitronektinu a jejich ligandů při interakčních procesech buňka-buňka nebo buňka-matrix.