RU2180331C2

RU2180331C2 - Новые циклоалкильные производные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина

Info

Publication number: RU2180331C2
Application number: RU97112634/04A
Authority: RU
Inventors: Венер Фолькмар; Кнолле Йохен; Ульрих Штилц Ханс; Гурве Жан-Франсуа; Карниато Дени; Ричард Гадек Томас; Макдауэлл Роберт; Морис Питти Роберт; Кэтрин Боудари Сара
Original assignee: Хехст АГ; Генентек, Инк.
Priority date: 1996-07-24
Filing date: 1997-07-22
Publication date: 2002-03-10
Also published as: HU9701264D0; BR9704072A; DE59712879D1; NZ328388A; KR100541172B1; US20080021055A1; HUP9701264A1; HRP970404A2; JPH1143476A; SK100597A3; NO973399L; CZ234397A3; JP4077535B2; HUP9701264A3; EP0820991A2; US20030050314A1; DE19629816A1; AU2941897A; NO311083B1; CA2211270A1

Abstract

В предлагаемом изобретении описываются циклоалкильные производные формулы 1, R¹-Y-A-B-D-E-F-G, в которой R¹, Y, A, B, D, E, F и G имеют указанное в формуле изобретения значение, их получение и применение в качестве лекарственных средств. Заявленные соединения применяют в качестве антагонистов рецептора витронектина и ингибиторов резорбции костей. 2 с. и 6 з.п. ф-лы.

Description

Предметом изобретения являются соединения формулы I, а также их физиологически приемлемые соли и фармацевтические составы, содержащие такие соединения, их получение и использование в качестве лекарственных средств, в частности в качестве ингибиторов резорбции кости, наступившей вследствие остеокластов, в качестве ингибиторов опухолевого роста и образования метастазов опухоли, в качестве ингибиторов воспаления, для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериосклероз или рестеноз, для лечения или профилактики нефропатии и ретинопатии, как, например, диабетической ретинопатии, а также в качестве антагонистов рецептора витронектина для лечения и профилактики заболеваний, которые обусловлены взаимодействием между рецепторами витронектина и их лигандами в процессах клетка-клетка или клетка-матрица. Далее, изобретение касается применения соединений формулы I, а также их физиологически приемлемых солей и фармацевтических составов, содержащих такие соединения, в качестве лекарственных средств для профилактики или лечения заболеваний, которые, по меньшей мере частично, обусловлены нежелательной степенью резорбции кости, ангиогенезом или пролиферацией клеток гладкой мускулатуры сосудов.

Кости человека подвержены непрерывному динамическому процессу реконструкции, который включает в себя резорбцию кости и образование костной ткани. Эти процессы определяются типами клеток, которые специализируются на этом. Образование костной ткани основано на отложении костной матрицы вследствие остеобластов, резорбция кости основана на деструкции костной матрицы вследствие остеокластов. Многочисленные костные заболевания связаны с нарушением равновесия между процессом образования и резорбцией костной ткани. Остеопороз характеризуется утратой костной матрицы. Остеокласты в состоянии активности - это многоядерные клетки с диаметром до 400 мкм, которые удаляют костную матрицу. Остеокласты в состоянии активности образуют отложения на поверхности костной матрицы и выделяют протеолитические энзимы и кислоты в так называемую "герметичную зону", зону между их клеточной мембраной и костной матрицей. Кислое окружение и протеазы влияют на разложение кости.

Соединения формулы I по изобретению ингибируют резорбцию кости, возникшую как следствие остеокластов. Костные заболевания, против которых могут использоваться соединения по изобретению, - это прежде всего остеопороз, гиперкальциемия, остеопения, например, вызванная метастазами, заболеваниями зубов, гиперпаратиреоидизмом, периартекулярными эрозиями при ревматоидном артрите и болезни Педжета.

Далее, соединения формулы I могут использоваться для облегчения, предотвращения или лечения костных заболеваний, которые вызваны глюкокортикоидной, стероидной или кортико-стероидной терапией или же недостатком полового гормона (гормонов). Все эти заболевания отличаются утратой кости, обусловленной отсутствием равновесия между процессом образования костной ткани и процессом ее разрушения.

Исследования показали, что отложение остеокластов на костях управляется интегрин-рецепторами на поверхности клеток остеокластов.

Интегрины являются суперсемейством рецепторов, к которым, кроме всего прочего, относится рецептор фибриногена α_11bβ₃ на тромбоцитах и рецептор витронектина α_vβ₃. Рецептор витронектина α_vβ₃ является мембраноустойчивым гликопротеином, который экспримируется на поверхность ряда клеток, таких как эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры сосудов, остеокласты и опухолевые клетки. Рецептор α_vβ₃ витронектина, который экспримируется на мембране остеокластов, управляет процессом отложения на костях и процессом резорбции костей и способствует, таким образом, остеопорозу.

При этом α_vβ₃ привязывает к протеинам костной матрицы, как остеопонтину, костному сиалопротеину и тромбоспонтину, которые содержат трипептидный фрагмент Arg-Gly-Asp (или RGD).

Хортон и сотрудники описывают RGD-пептиды и антивитронектиновый рецептор антител (23С6), которые ингибируют разложение зубов вследствие остеокластов и миграцию остеокластов (Хортон и сотр., Exp.Cell.Res., 1991, 195, 368). Сато и сотр. описывают в J.Cell Biol, 1990, 111, 1713 эхистатин, RGD-пептид из яда змей, в качестве потенциального ингибитора резорбции костей в культуре ткани и в качестве ингибитора прикрепления остеокластов к костям. Фишер и сотр. (Endocrinology, 1993, 132, 1411) смогли продемонстрировать на крысе, что эхистатин задерживает развитие резорбции костей также in vivo.

Рецептор витронектина α_vβ₃ на человеческих клетках гладкой мускулатуры аорты стимулирует миграцию этих клеток в неоинтиму, что в конце концов ведет к артериосклерозу и рестенозу после ангиопластики (Браун и сотр., Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815).

Далее соединения формулы I могут служить носителями биологически активных веществ для целенаправленной транспортировки биологически активного вещества к месту действия (Targeted Drug Delivery, R.C.Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, vol.100, Ed. Born, G.V.R. et al., Springer Verlag). Под биологически активными веществами понимают такие, которые могут использоваться для лечения названных выше болезней.

Брук с сотрудниками (Cell, 1994, 79, 1157) показывают, что антитела могут вызывать уменьшение опухолей, направленное против α_vβ₃ или α_vβ₃ - антагонистов, индуцируя апоптоз клеток кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Херш с сотрудниками (Science, 1995, 270, 1500) описывают анти α_vβ₃ -антитела или α_vβ₃ -антагонисты, которые ингибируют в глазу крысы индуцированные bFGF процессы ангиогенеза, что терапевтически могло бы быть полезным при лечении ретинопатий.

В заявке на патент WO 94/12181 описаны замещенные ароматические или неароматические кольцевые системы, в заявке WO 94/08577 - замещенные гетероциклы в качестве антагонистов фибриногенного рецептора и ингибиторов агрегации тромбоцитов. Из ЕР-А-518586 и ЕР-А-528587 известны аминоалкиловые или гетероциклические производные фенил-аланина, из WO 95/32710 известны производные арила в качестве ингибиторов резорбции костей вследствие остеокластов. WO 96/00574 описывает бензодиазепины, WO 96/00730 - модель антагонистов фибриногенного рецептора, в частности бензодиазепины, которые связаны с 5-м кислородсодержащим кольцом в качестве антагонистов рецептора витронектина.

Предметом настоящего изобретения являются циклоалкильные производные формулы I,
R¹-Y-A-B-D-E-F-G, I
в которой имеют место следующие значения:
А означает прямую связь, (С₁-С₈)-алкандиил, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(О)O-, -NR²-C(О)S-, -NR²-С(S)-NR²-, -NR²-C(S)-O-, NR²-C(S)-S-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-O-, -NR2-S(O)_n-, (С₃-C₁₂)-циклоалкандиил,

-NR²-C(O)-, -C(O)-NR²-, -(C₅-C₁₄)-арилен-С(O)-NR²-, -O-, -S(O)_n-, - (C₅-C₁₄)-арилен-, -СО-, (C₅-С₁₄)-арилен-СО-, -NR²-, -SO₂-NR²-, -CO₂-, -CR₂= CR³-, (C₅-C₁₄)-арилен-S(О)_n-, которые, соответственно, могут быть однократно или двукратно замещены (C₁-C₈)-алкандиилом, как, например, -(C₁-C₈)-алкандиил-CO-NR²- (C₁-C₈)-алкандиилом, -(C₁-C₈)-алкандиил-CO-NR²- или -CO-NR²-(C₁-C₈)-алкандиилом;
В означает прямую связь, (C₁-С₁₀)-алкандиил, -CR²=CR³- или

которые соответственно могут быть однократно или двукратно замещены (C₁-С₈)-алкандиилом, как, например

, -CH₂-CR²=CR³-.

D означает прямую связь, (C₁-C₈)-алкандиил или -О-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(О)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СО-, -CS-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NR²-, -NR²-S(O)₂-, -NR²-S(O)-, -S-, -CR²=CR³-,

или -CH(OH)-, которые, соответственно, однократно или двукратно могут быть замещены (C₁-C₈)-алкандиилом;
Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, содержит до 4 N-атомов и, при необходимости, замещена 1-4 одинаковыми или разными остатками из ряда R², R³, фтор, Cl, Br, I, NO₂ и ОН;
F имеет то же значение, что и D;

Y означает прямую связь или -NR²-;
R¹ означает R²-C(= NR²)-NR²-, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C(=NR²)-NR²- или 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О и S и, при необходимости, может быть однократно или многократно замещена заместителями из ряда R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴;
R², R³ означают независимо друг от друга Н, (C₁-С₁₀)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₃-C₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкандиил, (C₅-C₁₅)-арил,
(C₅-C₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкандиил, H₂N, (R⁸O)R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R⁸ОC(О)R⁷,
R⁸-(C₅-C₁₄)-арилен-R⁷, R⁸R⁸NR⁷, НО-(C₁-C₈)-алкандиил-NR⁸R⁷, R⁸R⁸NC(O)R⁷, R⁸C(О)NR⁸R⁷, R⁸C(О)R⁷, R⁸R⁸N-C(=NR⁸)-, R⁸R⁸N-C(=NR⁸)-NR⁸- или (C₁-C¹⁸)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкандиилоксикарбонил;
R⁴ означает (C₁₀-C₁₈)-циклоалкил, (C₁₀-C₁₈)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки могут быть моно- или полицикличными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными, как указано для R⁶, или R⁶OR⁷, R⁶SR⁷, R⁶CO₂R⁷, R⁶ОC(О)R⁷, R⁶-(C₅-C_l4)-apилeн-R⁷,
R⁶N(R²)R⁷, R⁶R⁸NR⁷, R⁶N(R²)C(О)OR⁹, R⁶S(О)_nN(R²)R⁷, R⁶OC(О)N(R²)R⁷, R⁶C(О)N(R²)R⁷, R⁶N(R²)C(O)N(R²)R⁷, R⁶N(R²)S(О)_nN(R²)R⁷, R⁶S(O)_nR⁷, R⁶SC(О)N(R²)R⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R²)С(О)R⁷, R⁶N(R²)S(О)_nR⁷;
R⁵ означает Н, фтор, (C₁-С₈)-алкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂) -циклоалкил-(C₁-C₈)-алкандиил, (C₅-C₁₄)-арил, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандиил, причем алкильные остатки могут быть однократно или многократно замещены фтором;
R⁶ означает (C₁₀-C₁₈)-циклоалкил, (C₁₀-C₁₈)-циклоалкил-(C₁-С₈)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки могут быть моно- или полицикличными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными, а также однократно или многократно замещены (C₁-C₁₀)-алкилом, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₃-С₁₂)-циклоалкилом, (С₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкандиилом, (C₅-C₁₄)-арилом, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандиилом, (C₁-C₈)-алкокси,
(C₅-C₁₄)-арил-(C₁-С₈)-алкандиилокси, (С₅-С₁₄)-арилокси, (C₁-C₈)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилокси, NH₂, моно- или ди-(С₁-С₈-алкил)-амино, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандииламино, (C₅-C₁₄)-ариламино, =О, =S, NO₂, ОН, фтор, С1, Вr или I;
R⁷ означает прямую связь или (C₁-C₈)-алкандиил;
R⁸ означает Н, (C₁-C₈)-алкил, (С₃-С₁₄)-циклоалкил, (С₃-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)-алкандиил, (C₅-C₁₄)-арил, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандиил, причем остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором;
R⁹ означает C(О)R¹⁰, C(S)R¹⁰, S(О)_nR¹⁰, P(O)(R¹⁰)_n или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов из ряда N, О, S, как, например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиадиазолил;
R¹⁰ означает ОН, (C₁-C₈)-алкокси, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандиилокси, (C₅-C₁₄)-арилокси, (C₁-C₈)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилокси, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандиилкарбонилокси-(C₁-C₆)-алкандиилокси, NH₂, моно- или ди-(C₁-C₈-алкил)-амино, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкандииламино, (C₁-C₈)-диалкиламинокарбонилметиленокси, (C₅-C₁₄)-арил-(C₁-C₈)-диалкиламинокарбонилметиленокси или (C₅-C₁₄)-ариламино или остаток L- или D-аминокислоты;
R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ означают независимо друг от друга Н, (C₁-С₁₀)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₈)алкандиил, (C₅-C₁₄)-арил,
(C₅-C₁₄)-арил-(C₁-С₈)алкандиил, H₂N, (R⁸O)R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R⁸OC(O)R⁷,
R⁸R⁸NR⁷, R⁸-(C₅-C₁₄)-арилен-R⁷, НО-(C₁-C₈)-алкандиил-N(R²)R⁷,
R⁸N(R²)С(О)R⁷, R⁸C(О)N(R²)R⁷, R⁸C(О)R⁷, R²R³NC(= NR²)-NR²-, R²R³N-C(= NR²)-, =О, =S;
n составляет 1 или 2;
q составляет 0 или 1;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

Алкильные остатки в заместителях могут быть линейными или разветвленными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными. То же самое относится и к производным от них остаткам, как, например, алкокси.

Циклоалкильные остатки в R², R³, R⁵, R⁶, а также R¹¹-R¹⁴ могут быть бицикличными или трицикличными.

Моноцикличными циклоалкильными остатками в R², R³, R⁵, R⁸, а также R¹¹-R¹⁴, являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, которые могут быть также замещены, например, (C₁-С₄)-алкилом. В качестве примеров замещенных циклоалкильных остатков можно назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил. Примерами основы моноциклических (С₁₀-C₁₈)-циклоалкильных остатков в R⁴ или R⁶ являются, например, циклодекан или циклододекан.

Бициклические и трициклические циклоалкильные остатки в R², R³, R⁵, R⁸, а также R¹¹-R¹⁴, могут быть незамещенными или замещенными в любых подходящих позициях одной или несколькими оксогруппами и/или одной или несколькими одинаковыми или разными (C₁-C₄)-алкильными группами, например метильными или изопропильными группами, предпочтительно метильными группами. Бицикличные и трицикличные (С₁₀-C₁₈)-циклоалкильные остатки в R⁴ или R⁶ могут быть замещены, как там описано. Свободная связь би- или трициклического остатка может находиться в любой позиции молекулы, остаток может быть связан через основной мостиковый атом или другой атом в мостике. Свободная связь может находиться также в любой стереохимической позиции, например в экзо- или эндопозиции.

Примером бициклической кольцевой системы является декалин (декагидронафталин), пример замещенной оксогруппой системы - 2-декалон.

Примерами основы трициклических систем являются твистан (= трицикло[4.4.0.0^3,8]декан), адамантан (=трицикло-[3.3.1.1.^3,7] декан, норадамантан (= трицикло[3.3.1.0^3,7] нонан), трицикло [2.2.1.0^2,6] гептан, трицикло [5.3.2.0^4,9] додекан, трицикло[5.4.0.0^2,9]ундекан или трицикло [5.5.1.0^3,11] тридекан.

Примерами основы трициклических (C₁₀-C¹⁸)-циклоалкильных остатков в R⁴ или соответственно R⁶ являются твистан (=трицикло[4.4.0.0^3,8] декан), адамантан (= трицикло[3.3.1.1^3,7] -декан), норадамантан (=трицикло[3.3.1.0^3,7] нонан), трицикло[5.3.2.0^4,9]додекан, трицикло [5.4.0.0^2,9] ундекан или трицикло[5.5.1.0^3,11] тридекан.

Примерами 6-членных ароматических кольцевых систем являются фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, тетразинил.

Примерами арила являются фенил, нафтил, бифенилил, антрил или флуоренил, причем предпочтительны 1-нафтил, 2-нафтил и, в особенности, фенил. Арильные остатки, в частности фенильные остатки, могут быть замещены однократно или многократно, предпочтительно одно-, дву- или трехкратно, одинаковыми или разными остатками из ряда (C₁-C₈)-алкил, в частности (C₁-C₄)-алкил, (C₁-С₈)-алкокси, в частности (C₁-C₄)-алкокси, галоген, как, например, фтор, хлор и бром, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, метилендиокси, циано, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, тетразолил, (R¹⁷O)₂P(O)- и (R¹⁷O)₂P(О)-О-, причем R¹⁷ представляет Н, (C₁-С₁₀)-алкил, (C₆-С₁₄)-арил или (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₈)-алкил.

В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться во 2-й, 3-й или 4-й позиции, причем предпочтительны 3-я и 4-ая позиции. Если фенил замещен двукратно, то заместители могут находиться относительно друг друга в 1,2, 1,3 или 1,4 позициях. Предпочтительно, в двукратно замещенных фенильных остатках оба заместителя располагаются в 3-й и 4-й позиции относительно места связывания.

Далее, арильные группы могут представлять собой моноциклические или полициклические ароматические кольцевые системы, в которых 1-5 атомов углерода могут быть замещены 1-5 гетероатомами, как, например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолил, β-карболинил или бенз-анеллированное, циклопента-, циклогекса- или циклогепта-анеллированное производное этих остатков.

Эти гетероциклы могут быть замещены одинаковыми заместителями, как, например, названными выше карбоциклическими арильными системами.

В ряду этих арильных групп предпочтительны моно- или бициклические ароматические кольцевые системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-3 заместителями из ряда (C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-алкокси, фтора, Cl, NO₂, NH₂, трифторметила, ОН, (C₁-C₄)-алкоксикарбонила, фенила, фенокси, бензилокси или бензила.

Особенно предпочтительны при этом моно- или бициклические ароматические 5-10-членные кольцевые системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-2 заместителями из ряда (C₁-C₄)-алкила, (С₁-С₄)-алкокси, фенила, фенокси, бензила или бензилокси.

L- или D-аминокислоты могут быть натуральными или ненатуральными аминокислотами. Предпочтительными являются α-аминокислоты. Например, можно было бы назвать (сравни Губен-Вейль, Методы органической химии, том XV/1 и 2, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1974г.):
Aad, Abu, γAbu, Abz, 2Abz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔА1а, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Нур, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔРrо, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, третбутилглицин (Tbg), неопентилглицин (Npg), циклогексилглицин (Chg), циклогексилаланин (Cha), 2-тиенилаланин (Thia), 2,2-дифениламино-уксусная кислота, 2-(п-толил)-2-фениламиноуксусная кислота, 2-(п-хлорфенил)-аминоуксусная кислота; далее:
пирролидин-2-карбоновая кислота; пиперидин-2-карбоновая кислота; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; октагидроиндол-2-карбоновая кислота; декагидрохинолин-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[b] пиррол-2-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.1]-гептан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.4] нонан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.5] декан-3-карбоновая кислота; спиро-(бицикло[2.2.1] гептан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.2]октан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; 2-азатрицикло [4.3.0.1^6,9] декан-3-карбоновая кислота; декагидроциклогепта[b]пиррол-2-карбоновая кислота; декагидроциклоокта[с]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[с] пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроизоиндол-1-карбоновая кислота; 2,2,3а,4,6а-гексагидроциклопента[b]-пиррол-2-карбоновая кислота; 2,3,3а, 4,5,7а-гексагидроиндол-2-карбоновая кислота; тетагидротиазол-4-карбоновая кислота; изоксазолидин-3-карбоновая кислота; пиразолидин-3-карбоновая кислота; гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота, которые, при необходимости, все могут быть замещены (см. следующие формулы):

Гетероциклы, лежащие в основе названных выше остатков, известны, например из заявок US-A 4.344.949; US-A 4.374.847; US-A 4.350.704; ЕР-А 29.488; ЕР-А 31.741; ЕР-А 46.953; ЕР-А 49.605; ЕР-А 49.659; ЕР-А 50.800; ЕР-А 51.020; ЕР-А 52.870; ЕР-А 79.022; ЕР-А 84.164; ЕР-А 89.637; ЕР-А 90.341; ЕР-А 90.362; ЕР-А 105.102; ЕР-А 109.020; ЕР-А 111.873; ЕР-А 271.865 и ЕР-А-344.682.

Далее, аминокислоты могут присутствовать также и в виде сложных эфиров или амидов, как, например, метиловый, этиловый, изопропиловый, изобутиловый, третбутиловый, и бензиловый эфиры, этиламид, семикарбазид или ω-амино-(C₂-C₈)-алкиламид.

Функциональные группы аминокислот могут присутствовать в защищенном виде. Соответствующие защитные группы, как, например, уретановые и карбоксильные защитные группы, а также защитные группы с боковыми заместителями, описаны в Hubbuch, Kontakte (Merck), 1979, Nr. 3, стр.14-23 и в Buellesbach, Kontakte (Merck), 1980, Nr. 1, стр.23-35. В частности можно назвать: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc. , Z, Вос, Ddz, Врос,.Adoc, Msc, Мос, Z(NO₂), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, третбутил, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы I - это, в частности, фармацевтически применимые или нетоксичные соли. Такие соли образуют, например, соединения формулы I, которые содержат кислые группы, например карбокси, с щелочными и щелочноземельными металлами, как, например, Na, К, Мg и Са, а также с физиологически приемлемыми органическими аминами, как, например, триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидрокси-этил)-амин. Соединения формулы I, содержащие основные группы, например аминогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, образуют соли с неорганическими кислотами, как, например, соляной, серной или фосфорной кислотами, и с органическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, как, например, уксусной, лимонной, бензойной, малеиновой, фумаровой, винной, метансульфоновой или п-толуолсульфоновой кислотами.

Соединения формулы I по изобретению могут содержать оптически активные атомы углерода, которые независимо друг от друга могут иметь R- или S-конфигурацию и, таким образом, присутствовать в форме чистых энантиомеров или чистых диастереомеров или в форме смеси энантиомеров или диастереомеров. Чистые энантиомеры и их смеси, а также диастереомеры и смеси диастереомеров, являются предметом настоящего изобретения. Изобретение включает смеси двух и более двух стереоизомеров формулы I и все соотношения стереоизомеров в смесях.

Соединения формулы I по изобретению могут присутствовать в качестве смесей E/Z-изомеров, если A, D или F независимо друг от друга являются -CR²= CR³-. Предметом настоящего изобретения являются как чистые Е- или Z-изомеры, так и смеси E/Z-изомеров во всех соотношениях. Диастереомеры, включая Е/Z-изомеры, можно посредством хроматографии разделить на отдельные изомеры. Рацематы путем хроматографии можно разделить на хиральные фазы или путем рацематного расщепления на оба энантиомера.

Соединения формулы I по изобретению могут, кроме того, содержать подвижные атомы водорода, а также находиться в различных таутомерных формах. Также и эти таутомеры являются предметом настоящего изобретения.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которой
А означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-C(O)S-, -NR²-C(S)-NR²-, -NR²-C(S)-О-, -NR²-C(S)-S-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-O-, -NR²-S(O)_n-, (С₃-С₈)-циклоалкандиил,

-NR²-C(O)-, -C(О)-NR²-, -(C₅-C₁₂)-арилен-С(О)-NR²-, -О-, -S(О)_n-, - (C₅-C₁₂)-арилен-, -СО-, (C₅-С₁₂)-арилен-СО-, -NR²-, -SO₂-NR²-, -CO₂-, -CR²= CR³-, (С₅-С₁₂)-арилен-S(O)_n-, которые соответственно могут быть однократно или двукратно замещены (C₁-C₈)-алкандиилом;
В означает прямую связь, (C₁-C₈)-алкандиил, -CR²=CR³- или

которые, соответственно, могут быть однократно или двукратно замещены (C₁-C₈)-алкандиилом;
D означает прямую связь, (C₁-C₈)-алкандиил или -О-, -NR²-, -CO-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(О)-NR²-, -NR²-C(S)-NR²-, -OC(О)-, -С(О)О-, -СО-, -CS-, -S(О)-, -S(О)₂-, -S(О)₂-NR²-, -NR²-S(О)-, -NR²-S(О)₂-, -S-, -CR²=CR³-,

которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C₁-C₆)-алкандиилом;
Е означает 6-членную ароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, содержит 1 или 2 N-атомов, при необходимости, замещена 1-3 одинаковыми или разными остатками из ряда R², R³, фтор, С1 или ОН;
F имеет значения, указанные для D;

Y означает прямую связь или -NR²-;
R¹ означает R²-C(= NR²)-NR²-, R²R³N-C(=NR²)-, R²R³N-C(=NR²)-NR²- или 4-10-членную моно- или полициклическую ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, может содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О и S и, при необходимости, может быть однократно или многократно замещена заместителями из ряда R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴;
R², R³ означают независимо друг от друга Н, (C₁-C₈)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкандиил, (C₅-C₁₂)-арил,
(С₅-С₁₂)-арил-(C₁-С₆)-алкандиил, H₂N, (R⁸O)R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R⁸OC(O)R⁷, R⁸-(C₅-C₁₂)-арилен-R⁷, R⁸R⁸NR, HO-(C₁-C₈)-алкандиил-NR⁸R⁷, R⁸R⁸NC(O)R⁷, R⁸C(О)NR⁸R⁷, R⁸C(О)R⁷, R⁸R⁸-C(=NR⁸)-, R⁸R⁸N-C(=NR⁸)-NR⁸- или (C₁-С₁₀)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилоксикарбонил;
R⁴ означает (С₁₀-С₁₆)-циклоалкил, (C₁₀-C₁₆)-циклоалкил-(C₁-С₈)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки могут быть моно- или полицикличными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными, как указано для R⁶ или R⁶OR⁷, R⁶SR⁷, R⁶CO₂R⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶-(С₅-С₁₄)-арилен-R⁷,
R⁶N(R²)R⁷, R⁶R⁸NR⁷, R⁶N(R²)C(O)OR⁷, R⁶OC(О)N(R²)R⁷, R⁶C(О)N(R²)R⁷,
R⁶N(R²)C(O)N(R²)R⁷, R⁶N(R²)S(О)_nN(R²)R⁷, R⁶S(О)_nR⁷, R⁶SC(О)N(R²)R⁷,
R⁶C(O)R⁷, R⁶N(R²)С(О)R⁷, R⁶N(R²)S(О)_nR⁷;
R⁵ означает Н, (C₁-C₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкандиил, (С₅-С₁₀)-арил, (С₅-С₁₀)-арил-(C₁-C₆)-алкандиил, причем алкильные остатки могут быть однократно или многократно замещены фтором;
R⁶ означает (C₁₀-C₁₆)-циклоалкил, (С₁₀-С₁₆)-циклоалкил-(C₁-С₆)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки могут быть бицикличными или трицикличными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными, а также однократно или многократно замещенными (C₁-C₈)-алкилом, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₅-С₆)-циклоалкилом, (С₅-С₆)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкандиилом, (С₅-С₁₀)-арилом, (C₅-C₁₀)-арил-(C₁-C₆)-алкандиилом, (C₁-C₆) -алкокси, (С₅-С₁₀)-арилокси, (С₅-С₁₀)-арил-(C₁-C₈)-алкандиилокси, NH₂, моно- или ди-(C₁-C₆-алкил)-амино, =O, ОН, фтором или С1;
R⁷ означает прямую связь или (C₁-C₆)-алкандиил;
R⁸ означает Н, (C₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкандиил, (C₅-C₁₂)-арил, (C₅-C₁₂)-арил-(C₁-C₆)-алкандиил, причем остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором;
R⁹ означает C(О)R¹⁰, C(S)R¹⁰, S(О)_nR¹⁰, P(О)(R¹⁰)_n или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатомов из ряда N, О, S.

R¹⁰ означает ОН, (C₁-С₆)-алкокси, (C₅-C₁₂)-арил-(C₁-C₆)-алкандиилокси, (C₅-C₁₂)-арилокси, (C₁-C₆)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилокси, (C₅-C₁₂)-арил-(C₁-C₆)-алкандиил-карбонилокси-(C₁-С₆)-алкандиилокси,
NH₂, моно- или ди-(С₁-С₆)-алкиламино, (C₅-C₁₂)-арил-(C₁-C₆)-алкандииламино,
(C₁-C₆)-диалкиламинокарбонилметиленокси;
R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ означают независимо друг от друга Н, (C₁-С₈)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(C₁-C₆) алкандиил, (C₅-C₁₂)-арил,
(C₅-C₁₂)-арил-(C₁-С₆)-алкандиил, H₂N, R⁸R⁸NR⁷, R⁸OR⁷, R⁸OC(О)R⁷,
R⁸-(C₅-C₁₂)-арилен-R⁷, R⁸R⁸NR⁷, НО-(C₁-C₈)-алкил-N(R²)R⁷, R⁸N(R²)С(О)R⁷, R⁸C(О)N(R²)R⁷, R⁸C(О)R⁷, R²R³N-C(= NR²)-, R²R³N-C(= NR³)-NR²-, =O, =S; n равно 1 или 2;
q составляют 0 или 1;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которой:
А означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, -NR²-S(O)_n-NR²-, -NR²-S(O)_n-, (С₃-С₆)-циклоалкандиил,

, -NR²-C(O)-,
-C(О)-NR²-, -О-, -СО-, NR²-, -CО₂-, -CR²=CR³-, которые соответственно могут быть однократно или двукратно замещены (C₁-C₈)-алкандиилом;
В означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил, -CR²=CR³-, который соответственно может быть однократно или двукратно замещен (C₁-C₆) -алкандиилом;
D означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил или -О-, -NR²-, -NR²-CO-, -C(О)-NR²-, -NR²-C(О)-NR²- -ОС(О)-, -С(О)-, -S(О)₂-NR²-, -NR²-S(О)-, -NR²-S(O)₂-, которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C₁-C₆)-алкандиилом;
Е означает фенилен или пиридиндиил, который при необходимости замещен 1-3 одинаковыми или разными остатками из ряда R² и R³;
F означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил или -О-, СО-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СО-, -S(О)₂-, S(О)₂-NR²-, -NR²-S(О)₂-, -CR²=CR³-,

которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C₁-С₆)-алкандиилом;

Y означает прямую связь или -NH-;
R¹ означает R²-C(=NR²)-NR²-, R²R³N-C(=NR²)-,

R², R³ означают независимо друг от друга Н, (C₁-C₆)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, предпочтительно однократно-шестикратно, (С₃-С₆)-циклоалкил, (С₃-С₆)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкандиил, (С₅-С₁₀)-арил, (С₅-С₁₀)-арил-(C₁-C₄)-алкандиил, H₂N,
R⁸OR⁷, R⁸-(С₅-С₁₀)-арилен-R⁷, R⁸NHR⁷, R⁸R⁸NR⁷, R⁸NHC(О)R⁷, H₂N-C(= NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-;
R⁴ означает (C₁₀-C₁₄)-циклоалкил, (C₁₀-C₁₄)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки могут быть би- или трицикличными, а также однократно-трехкратно замещенными (C₁-C₆)-алкилом, трифторметилом, пентафторэтилом, фенилом, бензилом, (C₁-С₆) -алкокси, фенокси, бензилокси, NH₂, = O или моно- или ди-(C₁-С₆)-алкил)-амино; или R⁶OR⁷, R⁶CO₂R⁷, R⁶OC(O)R⁷, R⁶NHR⁷, R⁶R⁸NR⁷, R⁶NHC(О)OR⁷, R⁶S(O)_nNHR⁷, R⁶OC(O)NHR⁷, R⁶C(О)NHR⁷, R⁶C(O)R⁷, R⁶NHC(O)NHR⁷, R⁶NHC(О)R⁷;
R⁵ означает H, (C₁-С₆)-алкил, (С₅-С₆)-циклоалкил, (С₅-С₆)-циклоалкил-(C₁-С₆)-алкандиил, трифторметил, пентафторэтил, фенил, бензил;
R⁶ означает (C₁₀-C₁₄)-циклоалкил, (C₁₀-C₁₄)-циклоалкил-(C₁-С₆)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки могут быть би- или трицикличными, а также однократно-трехкратно замещенными (C₁-С₆)-алкилом, трифторметилом, пентафторэтилом, фенилом, бензилом, (C₁-C₆)-алкокси, фенокси, бензилокси, NH₂, =O или моно- или ди-(C₁-C₆)-алкил)-амино;
R⁷ означает прямую связь или (C₁-С₆)-алкандиил;
R⁸ означает H, (C₁-C₆)-алкил, (С₃-С₆)-циклоалкил, (С₃-C₆)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкандиил, (С₅-С₁₀)-арил, (С₅-С₁₀)-арил-(C₁-C₄)-алкандиил, причем остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены атомами фтора;
R⁹ означает C(O)R¹⁰;
R¹⁰ означает ОН, (C₁-C₆)-алкокси, (C₅-C₁₀)-арил-(C₁-C₆)-алкандиилокси, (C₅-С₁₀)-арилокси, (C₁-C₆)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилокси, (C₅-C₁₀)-арил-(C₁-C₄)-алкандиилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилокси, NH₂, моно- или ди-(С₁-С₆-алкил)-амино;
R¹¹ означает Н, (C₁-C₆)-алкил, который, при необходимости, однократно или многократно замещен фтором, (С₃-C₆)-циклоалкил, (С₃-С₆) -циклоалкил-(C₁-C₄)-алкандиил, (С₅-С₁₀)-арил, (C₅-C₁₀)-арил-(C₁-C₄)-алкандиил, H₂N,
R⁸OR⁷, R^SOC(О)R⁷, R⁸(C₅-C₁₀)-apилeн-R⁷, R⁸R⁸NR⁷, R⁸NHC(О)R⁷, R⁸C(О)NHR⁷, H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-, =О;
n равно 1 или 2;
q составляют 0 или 1;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

Совсем наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, в которой
А означает прямую связь, (C₁-C₄)-алкандиил, -NR²-C(O)-NR²-, -NR²-C(O)O-, NR²-S(O)_n-, -NR²-S(О)_n-NR²-, -NR²-CO- или -NR²-, которые соответственно могут быть однократно или двукратно замещены (C₁-C₄)-алкандиилом;
В означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил;
D означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил или -О-, -NR²-, -NR²-CO-, -C(О)-NR²-, -NR²-C(О)-NR²-, которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C₁-C₄)-алкандиилом;
Е означает фенилен или пиридиндиил, который, при необходимости, замещен 1 или 2 остатками из R², R³;
F означает прямую связь, (C₁-C₆)-алкандиил или -О-, -СО-NR²-, -NR²-CO-, -NR²-C(O)-NR²-, -S(О)₂-NR²-, -NR²-S(О)₂-, -CR²=CR³-,

которые соответственно однократно или двукратно могут быть замещены (C₁-C₄)-алкандиилом;

Y означает прямую связь или -NH-;
R¹ означает R²R³N-C(=NR²) -,

R², R³ означают независимо друг от друга Н, (C₁-C₆)-алкил, трифторметил, пентафторэтил, (С₅-С₆)-циклоалкил, (C₅-C₆)-циклоалкил-(C₁-C₂)-алкандиил, фенил, бензил, H₂N, R⁸OR⁷, R⁸R⁸NR⁷, R⁸NНС(О)R⁷, H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-; R⁴ означает (С₁₀-С₁₂)-циклоалкил, (C₁₀-C₁₂)-циклоалкил-(C₁-С₆)-алкандиил,
R⁶OR⁷, R⁶R⁸NR⁷, R⁶NHC(О)OR⁷, R⁶S(O)_nNHR⁷, R⁶ОC(О)NHR⁷, R⁶C(О)NHR⁷, причем циклоалкильные остатки являются, предпочтительно, 1-адамантилом, или 2-адамантилом и циклоалкилалкандииловые остатки, предпочтительно, являются адамантил-1-(C₁-С₃)-алкандиилом или адамантил-2-(C₁-С₃)-алкандиилом и могут быть однократно или двукратно замещены (C₁-C₄)-алкилом, трифторметилом, фенилом, бензилом, (C₁-C₄)-алкокси, фенокси, бензилокси, =O или моно- или ди-(C₁-C₄-алкил)-амино, при этом особенно предпочтительными являются однократно или двукратно замещенные, как описано выше, адамантиловые остатки или незамещенные или однократно или двукратно, как описано выше, замещенные (C₁₁-C₁₂)-циклоалкильные остатки;
R⁵ означает Н, (C₁-C₄)-алкил, трифторметил;
R⁶ означает (С₁₀-С₁₂)-циклоалкил, (С₁₀-С₁₂)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкандиил, причем циклоалкильные остатки являются, предпочтительно, 1-адамантилом или 2-адамантилом и циклоалкилалкандииловые остатки, предпочтительно, являются адамантил-1-(C₁-С₃)-алкандиилом или адамантил-2-(C₁-С₃)-алкандиилом, и однократно или двукратно могут быть замещены (C₁-C₄)-алкилом, трифторметилом, фенилом, бензилом, (C₁-C₄)-алкокси, фенокси, бензилокси, = О или моно- или ди-(C₁-C₄-алкил)-амино, при этом особенно предпочтительными являются однократно или двукратно замещенные, как описано выше, адамантиловые остатки или незамещенные или однократно или двукратно замещенные, как описано выше, (C₁₁-C₁₂)-циклоалкильные остатки;
R⁷ означает прямую связь или (C₁-C₆)-алкандиил;
R⁸ означает Н, (C₁-C₆)-алкил, (C₅-C₆)-циклоалкил, (C₅-C₆)-циклоалкил-(C₁-С₂)-алкандиил, (C₅-C₆)-арил, (C₅-C₆)-арил-(С₁-C₂)-алкандиил;
R⁹ означает C(О)R¹⁰;
R¹⁰ означает ОН, (C₁-C₆)-алкокси, фенокси, бензилокси, (C₁-C₄)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилокси, NH₂, моно- или ди-(C₁-C₆)-алкил)-амино;
n равно 1 или 2;
q составляют 0 или 1;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

В частности, предпочтительными являются соединения формулы I, в которой
А означает -NH-C(O)-;
В означает (C₁-C₄)-алкандиил;
D означает -О-, -NR²-C(O)-, -C(O)-NR²- или прямую связь;
Е означает фенилен или пиридиндиил;
F означает -СН₂-, -С(О)NНСН₂-;

Y означает прямую связь;
R¹ означает H₂N-C(=NH),

R² означает Н, (C₁-C₄)-алкил;
R⁴ означает R⁶OС(O)NН-;
R⁵ означает Н;
R⁶ означает адамантил-1-(C₁-С₃)-алкилен или адамантил-2-(C₁-С₃)-алкилен, 1-адамантил, 2-адамантил, причем адамантил предпочтительно замещен однократно или двукратно (C₁-C₄)-алкилом, трифторметилом, фенилом, бензилом, (C₁-C₄)-алкокси, фенокси, бензилокси, или (C₁₁-C₁₂) -циклоалкил, который может быть замещен однократно или двукратно, как указано выше;
R⁹ означает C(О)R¹⁰;
R¹⁰ означает ОН, (C₁-C₄)-алкокси, фенокси, бензилокси или (C₁-C₄)-алкилкарбонилокси-(C₁-C₄)-алкандиилокси;
во всех своих стереоизомерных формах и их смеси во всех соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

Соединения формулы I могут быть, в основном, получены, например, в ходе конвергентного синтеза путем связывания двух или большего числа фрагментов, которые можно вывести из формулы I ретросинтетическим способом. При получении соединений формулы I в процессе синтеза, в основном, появляется необходимость путем стратегии защитных групп, соответствующей задачам синтеза, на время блокировать функциональные группы, которые могут приводить к нежелательным или побочным реакциям, что специалисту известно. Метод связывания фрагментов не ограничивается приводимыми ниже примерами, а может применяться вообще для синтеза соединений формулы I.

Например, соединения формулы I типа
R¹-Y-A-B-D-E-C(О)NR²-G,
в которой F в формуле I обозначает -C(О)NR²-, могут быть получены путем конденсации соединения формулы II
R¹-Y-A-B-D-E-M, II
причем М представляет гидроксикарбонил, (C₁-C₆)-алкоксикарбонил, активированные производные карбоновой кислоты, такие как хлориды кислоты, активные сложные эфиры или смешанные ангидриды, с HNR²-G.

Для конденсации двух фрагментов с образованием амидной связи используют предпочтительно способы связывания, известные сами по себе из пептидной химии (см., например, Губен-Вейль, Методы органической химии, том 15/1 и 15/2, издательство Georg Thieme, Штуттгарт, 1974). Для этого, как правило, необходимо, чтобы имеющиеся непрореагировавшие аминогруппы были защищены во время конденсации обратимыми защитными группами. То же самое имеет место и для карбоксильных групп, не принявших участие в реакции, которые используют, предпочтительно, в виде (C₁-C₆)-алкильного, бензилового или третбутилового эфира. Защита аминогрупп имеет место, если генерируемые аминогруппы присутствуют еще
в качестве нитро- или цианогрупп и образуются после сочетания путем гидрирования. После сочетания существующие защитные группы соответствующим образом отщепляются. Например, группы NO₂ (гуанидиновая защита), бензилоксикарбонильные группы и бензиловый эфир могут удаляться гидрированием. Защитные группы третбутилового типа отщепляются в кислых условиях, в то время как 9-флуоренилметилоксикарбонильный остаток удаляется посредством вторичных аминов.

Соединения формулы I, в которых R¹ имеет указанное значение, Y представляет -NR²- и А представляет -С(О)-, могут быть получены, например, согласно общеизвестным методам связывания в пептидной химии путем связывания R¹NR²H с HO₂C-B-D-E-F-G.

Соединения формулы I с R⁹=SO₂R¹⁰ получают, например, в соответствии со способом, описанным в литературе (см. Губен Вейль, Методы органической химии, том Е12/2, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1985, стр. 1058), в котором соединения формулы I с R⁹=SH окисляют до получения соединений формулы I с R⁹=SО₃Н, из которых затем непосредственно или через соответствующие галогениды сульфоновой кислоты путем этерификации или связывания амидной связи получают соединения формулы I с R⁹=SO₂R¹⁰ (R¹⁰≠ОН). Чувствительные к окислению группы в молекуле, как, например, амино-, амидино- или гуанидиновые группы, при необходимости, перед проведением окисления защищают соответствующими защитными группами.

Соединения формулы I с R⁹=S(O)R¹⁰ получают, например, путем перевода соединения формулы I с R⁹= SH в соответствующий сульфид (R⁹=S⁰), а затем мета-хлорпербензойной кислотой окисляют до получения сульфиновых кислот (R⁹= SO₂H) (см. Губен Вейль, Методы органической химии, том Е11/1, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1985, стр.618), из которых известными из литературы способами можно получать соответствующие сложные эфиры или амиды сульфиновой кислоты R⁹=S(O)R¹⁰ (R¹⁰≠OH). Находят применение и другие известные из литературы методы получения соединений формулы I с R⁹=S(O)_nR¹⁰ (n=1, 2)(см. Губен Вейль, Методы органической химии, том E11/1, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1985, стр.618, или том Е11/2, Штуттгарт, 1985, стр.1055).

Соединения формулы I с R⁹=P(O)(R¹⁰)_n (n=l, 2) синтезируют в соответствии с известным из литературы способом (см. Губен Вейль, Методы органической химии, том Е1 и Е2, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1982), включающим соответствующие предварительные стадии, причем выбранный метод синтеза приводят в соответствие с целевой молекулой.

Соединения формулы I с R⁹=C(S)R¹⁰ могут быть получены в соответствии с известными из литературы способами (см. Губен Вейль, Методы органической химии, том Е5/1 и Е5/2, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1985).

Соединения формулы I с R⁹=S(O)_nR¹⁰ (n= 1, 2), P(О)(R¹⁰)_n (n=1, 2) или C(S)R¹⁰ могут быть естественно получены также путем связывания фрагментов, как это описано выше, что является целесообразным, если в F-G формулы I содержатся, например, аминосульфоновая кислота (имеющаяся в продаже), аминосульфиновая, аминофосфоновая или аминофосфиновая кислоты или их производные, такие, как сложные эфиры или амиды.

Соединения формулы I, в которых R¹-Y-A- представляет

или циклические ацилгуанидины типа

могут быть, например, получены путем взаимодействия соединения формулы III,
Q(О)C-B-D-E-F-G III,
в которой Q представляет легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, с соответствующим гуанидином (производным гуанидина) типа

или циклическим гуанидином (производным гуанидина) типа

Активированные производные кислоты формулы III, в которой Q означает алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтиогруппу, метилтиогруппу, 2-пиридилтиогруппу, гетероцикл азота, предпочтительно 1-имидазолил, получают предпочтительно известным способом из исходных карбоновых кислот (Q=OH) или хлоридов карбоновых кислот (Q=C1). Последние получают опять же известным способом из исходных карбоновых кислот (Q=OH), например, путем реакции с тионилхлоридом.

Наряду с хлоридами карбоновой кислоты (Q=C1) известным способом можно получать также и другие активированные производные кислоты типа Q(О)C- непосредственно из исходных карбоновых кислот (Q=OH), как, например, сложный метиловый эфир (Q=ОСН₃) путем обработки газообразным НС1 в метаноле, имидазолиды (Q=1-имидазолил) путем обработки карбонилдиимидазолом [сравни Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1, 351-367 (1962)], смешанные ангидриды (Q= C₂H₅OC(О)О или TosО) путем обработки Cl-COOC₂H₅ или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе. Активирование карбоновых кислот может происходить также с помощью дициклогексилкарбодиимида (DCCI) или с помощью O-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино] -1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафторбората ("TOTU") [Weiss und Krommer, Chemiker Zeitung, 98, 817 (1974)] , а также других используемых в пептидной химии активирующих реактивов. Ряд соответствующих методов получения активированных производных карбоновой кислоты формулы II указан в литературном источнике, J.March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985, стр. 350).

Реакция превращения активированного производного карбоновой кислоты формулы III с соответствующим гуанидином (производным) происходит известным образом в протонном и апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. При этом в процессе превращения метилового эфира (Q=ОСН₃) с соответствующими гуанидинами пригодны метанол, изопропанол или ТГФ при температуре от 20^oС до температуры кипения этих растворителей. В большинстве реакций превращения соединений формулы III с не содержащими солей гуанидинами работают, предпочтительно, в апротонных инертных растворителях, таких как ТГФ, диметоксиэтан, диоксан. Но также при использовании основания (как, например, NaOH) можно использовать и воду в качестве растворителя при превращении соединений формулы III с гуанидинами. Если Q означает С1 (Q=С1), то работают, предпочтительно, при использовании улавливателя кислоты, например, в виде избыточного гуанидина (производного) для связывания галогенводородной кислоты.

Соединения формулы I, в которых R³-Y-A- представляет R²-C(=NR²)-С(О)- или содержащую моноцикл или полицикл систему типа

могут быть получены аналогичным образом.

Соединения формулы I, в которых R³-Y-A- представляет собой сульфонильный или сульфоксильный гуанидин типа R²R³N-С(=NR²)-NR²-S(О)_n- (n=1, 2) или сульфонильный или сульфоксильный аминогуанидин типа R²R³N-C(=NR²)-NR²-NR²-S(О)_n- (n=1, 2) или соответственно

или

получают согласно известным из литературы способам путем реакции R²R³N-C(=NR²)-NR²H или R²R³N-C(=NR²)-NR²-NR²H или соответственно

с производными сульфиновой или сульфоновой кислоты формулы IV,
Q-S(О)_n-B-D-E-F-G IV
в которых Q означает, например, С1 или NH₂,- аналогично S.Birtwell et al. , J. Chem.Soc., (1946), 491 или Губен Вейль, Методы органической химии, том Е4, издательство Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, стр.620ff.

Соединения формулы I, в которых R¹-Y-A- представляет R²-C(= NR²)-NR²-S(О)_n- (n= 1, 2) или R²-C(=NR²)-NR²-NR²-S(О)_n- (n=1, 2) или соответственно содержащую моноцикл или полицикл систему типа

(n=1, 2), могут быть получены аналогичным образом.

Соединения формулы I, в которых Y имеет указанное значение, А представляет -NR²-C(О)-NR²-, -NR²-C(О)О-, -NR²-C(О)S-, a R¹ представляет R²R³N-C(= NR²)-, R²-C(=NR²)- или 4-10-членную моноциклическую или полициклическую, ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая определяется в соответствии с вышеуказанным и может быть замещена, как описано выше, получают, например, превращением соединения формулы V
Q-B-D-E-F-G, V
в которой Q представляет HNR²-, НО- или HS-, с подходящим производным угольной кислоты, предпочтительно фосгеном, дифосгеном (трихлорметиловым эфиром хлормуравьиной кислоты), трифосгеном (бис-трихлорметиловым эфиром угольной кислоты), этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, бис-(1-гидрокси-1-Н-бензотриазолил)карбонатом или N,N'-карбонилдиимидазолом в инертном, в противоположность использованным реактивам, растворителе, предпочтительно ДМФ, ТГФ или толуоле, при температуре между -20^oС и точкой кипения растворителя, предпочтительно между 0^oС и 60^oС, сначала до получения замещенного производного угольной кислоты формулы VI

в которой R означает -NR²-, -О- или -S- и Q' в зависимости от используемого производного угольной кислоты - хлора, этокси, изобутокси, бензотриазол-1-окси или 1-имидазолила.

Превращение этих производных в случае, если Y означает прямую связь, с R²R³N-C(= NR²)-NR²H или, соответственно, R²-C(=NR²)-NR²H или, если Y представляет -NR²-, с R²R₃N-C(= NR²)-NR²-NR²H или, соответственно, R²-C(= NR²)-NR²-NR²H или с содержащими моноцикл или полицикл системами типа

осуществляют, как описано выше, при получении ацилгуанидина (производных).

Соединения формулы I, в которых F представляет -R²N-C(O)-NR² или -R²N-C(S)-NR²-, получают, например, превращением соединения формулы VII
R¹-Y-A-B-D-E-NHR², VII
с изоцианатом OCN-G или изотиоцианатом SCN-G по методам, описанным в литературе.

Соединения формулы I, в которых F означает -C(О)NR²-, -SO₂NR², -С(О)О-, могут быть получены, например, путем превращения
R¹-Y-A-B-D-E-C(O)Q или же R¹-Y-A-B-D-E-SO₂Q
(Q является легко нуклеофильно заменяемой удаляемой группой, как, например, ОН, С1, ОСН₃ и т.д.) с HR²N-G или HO-G, согласно способам, описанным в литературе.

Соединения формулы I, в которых Y является связью, а R¹-A- содержит моноцикл или полицикл типа

могут быть получены, например, превращением соединения формулы VIII
HR²N-B-D-E-F-G, VIII
с моноциклом или полициклом типа

в которой Х представляет собой нуклеофильно удаляемую замещением группу, как, например, галоген или SH, SСН₃, SОСН₃, SО₂СН₃ или HN-NO₂, в соответствии со способами, известными из литературы (см., например, A.F.McKay et al. , J. Med. Chem. , 6 (1963) 587, M.N.Buchmann et al., J.Am.Chem.Soc., 71 (1949) 766, F.Jung et al., J.Med.Chem., 34 (1991) 1110 или G.Sorba et al., Eur.J.Med.Chem., 21 (1986) 391).

могут быть получены, например, взаимодействием соединения формулы VIII с соединением типа

в которой Х представляет собой удаляемую группу, как, например, -SСН₃, в соответствии со способами, известными из литературы (см., например, T.Hiroki et al., Synthesis (1984) 703 или M.Purkayastha et al., Indian J.Chem., Sect. В 30 (1991) 646).

Соединения формулы I, в которых D представляет собой

могут быть получены, например, взаимодействием соединения формулы IX,
X-E-F-G, IX
в которой Х означает I или. Вr, в катализируемую палладием реакцию с соединением типа

как это, например, описано у A.Arcadi et al. , Tetrahedron Lett. , 1993, 34, 2813 или E.C.Taylor et al., J.Org.Chem., 1990, 55, 3222.

Аналогичным образом могут быть получены соединения формулы I, в которых F представляет собой

например путем связывания соединений формулы X,
R¹-Y-A-B-D-E-X, X
в которой X означает I или Вr, в процессе катализируемой палладием реакции с соединением типа

Известными из литературы способами получения являются, например, описанные в J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley 8 Sons, 1985).

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут быть применены для животных, предпочтительно для млекопитающих, и особенно для человека индивидуально в качестве лекарственного средства, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических препаратов, которые позволяют осуществлять энтеральное или парентеральное применение и которые, наряду с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и добавками, в качестве активного компонента содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы I или его соли. Препараты содержат обычно около 0,5-90 вес.% терапевтически действующего соединения.

Лекарственные средства могут применяться орально, например в форме пилюль, таблеток, таблеток с покрытием, драже, гранул, капсул с твердым и мягким желатином, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей. Применение может быть также ректальным, например в форме геморроидальных свечек, или парентерально, например в форме инъекцируемых или инфузионных растворов, микрокапсул или анатомических палочек (Rods), через кожу, например в форме мазей или настоек, или через нос, например в форме спрея для носа.

Изготовление фармацевтических препаратов осуществляется известным образом, причем применяются фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Для изготовления пилюль, таблеток, драже и капсул с твердым желатином можно применять, например, лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или их соли и т.п. Веществами-носителями для капсул с мягким желатином и геморроидальных свеч являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные или твердые масла и т.п. В качестве носителей для получения растворов и сиропов пригодны, например, вода, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, полиолы и т.п. В качестве носителей для получения инъекцируемых растворов пригодны вода, глицерин, полиолы, растительные масла и т.п. В качестве носителей для микрокапсул, имплантатов или анатомических палочек пригодными являются сополимеры гликолевой и молочной кислот.

Фармацевтические препараты могут содержать наряду с активными веществами и носителями еще и целевые добавки, как, например, наполнители, разбавители, разбрызгивающие вещества, связующие, мягчители, смачиватели, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, средства, улучшающие вкус, красители, вкусовые или ароматизирующие добавки, загустители, разбавители, буферные соединения, кроме того, растворители или агенты растворения или средства для обеспечения пролонгированного действия, а также соли для изменения осмотического давления, покрывные средства или антиоксиданты. Они могут содержать также два или несколько соединений формулы I или их физиологически приемлемые соли; далее, наряду по меньшей мере с одним соединением формулы I, еще одно или несколько других терапевтически эффективных веществ.

Доза может варьироваться в определенных пределах и в каждом отдельном случае может быть приведена в соответствие с индивидуальными показаниями. При оральном применении суточная доза составляет в основном от 0,01 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг, в особенности от 0,3 до 0,5 мг/кг веса тела, для получения эффективных результатов. При внутривенном введении суточная доза составляет в основном от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 10 мг/кг веса тела. Суточная доза может, в частности при введении больших количеств, быть разделена, например, на 2, 3 или 4 частичные дозы. При необходимости, в зависимости от индивидуальных характеристик, возможны отклонения от указанной суточной дозы в большую или меньшую сторону.

ПРИМЕРЫ
Продукты индентифицированы с помощью масс-спектров и/или спектров ЯМР.

Пример 1
(2S)-2-(1-адамантилметилоксикарбониламино)-3-(4-(3-гуанидинокарбонилпропилокси)фенил)-пропионовая кислота (1.5)
Синтез осуществляют в соответствии со следующей последовательностью реакций (схему 1 см. в конце описания).

1a) Третбутиловый эфир (2S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-(3-этоксикарбонил-пропилокси)-фенил)-пропионовой кислоты (1.1)
К 21,5 г (57,9 ммоль) третбутилового эфира N-бензил-оксикарбонилтирозина в 280 мл ацетона добавляют 8,29 мл (57,9 ммоль) этилового эфира 4-бромбутановой кислоты и 28,21 г (86,58 ммоль) карбоната цезия и нагревают при перемешивании с обратным холодильником. Спустя 2 часа добавляют еще раз 2 мл этилового эфира 4-бромбутановой кислоты и 2 г карбоната цезия и еще через 2 часа - 2 мл этилового эфира 4-бромбутановой кислоты и 3 г карбоната цезия, после выдерживания в течение ночи при комнатной температуре добавляют еще раз 9 мл этилового эфира 4-бромбутановой кислоты, и смесь нагревают в течение 6 часов с обратным холодильником. После охлаждения фильтруют, остаток промывают ацетоном, а фильтрат концентрируют. Остаток поглощают диэтиловым эфиром, а органическую фазу промывают по очереди 3%-ным раствором лимонной кислоты, 3•Н₂О и насыщенным раствором NaCl. Эфирную фазу сушат над MgSO₄, осушитель отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют с помощью смеси СН₂Сl₂ и CH₂Cl₂/MeOH (99/1) на силикагеле. Получают 31,3 г бледно-желтого масла, которое без дальнейшей очистки используют для синтеза (1.2).

1б) Третбутиловый эфир (2S)-2-бензилоксикарбониламино-3(4-(3-гуанидинокарбонилпропилокси)-фенил)-пропионовой кислоты (1.2)
К раствору 20 г (41,23 ммоль) (1.1) в ТГФ добавляют раствор 3,64 г (61,69 ммоль) гуанидина в 150 мл третбутанола и перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Затем добавляют следующие 4,5 г гуанидина в 150 мл третбутанола, перемешивают 7 часов при комнатной температуре, реакционный раствор концентрируют приблизительно наполовину и перемешивают в течение следующих 18 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток фильтруют сначала с помощью смеси CH₂Cl₂ и CH₂Cl₂/MeOH/H₂O (95/5/0,5) на основном А1₂О₃ и после этого хроматографируют посредством микронасадочной жидкостной хроматографии MPLC с помощью смеси СН₂Сl₂/МеОН/уксусная кислота. Получают 8,6 г (42%) (1.2).

1в) Гидрохлорид (2S)-2-амино-3-(4-(3-гуанидинокарбонил-пропилокси)-фенил)-пропионовой кислоты. (1.3)
К 8,6 г (17,3 ммоль) (1.2) добавляют 30 мл 95%-ной трифторуксусной кислоты и перемешивают 25 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают, а затем дважды концентрируют толуолом. Остаток поглощают разбавленной уксусной кислотой, смешивают с водой и высушивают вымораживанием. Полученное таким образом твердое вещество очищают с помощью MPLC при использовании смеси СН₂С1₂/МеОН/уксусная кислота (90/10/0,5) на силикагеле. После концентрирования и сушки замораживанием получают 5,5 г (72%) бесцветного твердого вещества.

400 г этого продукта растворяют в 30 мл МеОН и после добавления метанольного раствора соляной кислоты деструктивным гидрированием удаляют бензилоксикарбонильную защитную группу над 10% Pd/C. Выпавший в осадок продукт путем добавления ДМФ переводят в раствор, катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют, а остаток сушат вымораживанием. Получают 320 мг (1.3) бесцветного твердого вещества.

1г) (1-адамантилметил)-4-нитрофенил-карбонат (1.4)
К раствору 499 мг (3 ммоль) 1-гидроксиметил-адамантан в 7 мл пиридина добавляют 605 мг (3 ммоль) 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования в высоком вакууме остаток используют непосредственно для получения (1.5).

1д) (2S)-2-(1-адамантилметилоксикарбониламино)-3-(4- (3-гуанидинкарбонилпропилокси)фенил)-пропионовая кислота (1.5)
К раствору 146 мг (0,35 ммоль) (1.3) в 2 мл ДМФ добавляют 114,5 мг (1.4) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 0,059 мл диизопропилэтиламина и снова перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя в вакууме остаток разделяют между уксусным эфиром и водой. Органическую фазу сушат над MgSO₄, концентрируют, а затем смешивают с диизопропиловым эфиром. Осадок отфильтровывают и очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с помощью смеси СН₂С1₂/МеОН/уксусной кислоты (100/25/2). Получают 10 мг (1.5).

Пример 2
(2S)-2-((2-(1-адамантил)-этил)оксикарбониламино)-3-(4-(3-гуанидинокарбонилпропилокси)фенил)-пропионовая кислота (2.2)
Синтез осуществляют в соответствии со следующей последовательностью реакций (схему 2 см. в конце описания).

Синтез (1.3) осуществляют согласно примерам 1 и 1в). (2.1) получают аналогично (1.4) (Пример 1, 1 г) из 1-(2-гидроксиэтил)адамантана и 4-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты и используют непосредственно для синтеза (2.2).

(2S)-2-((2-(1-адамантил)-этил)оксикарбониламино)-3-(4-(3-гуанидинокарбонилпропилокси)фенил)-пропионовая кислота (2.2)
К раствору 146 мг (0,35 ммоль) (1.3) в 2 мл ДМФ добавляют 119 мг (2.1) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 2,3 мг имидазола и 0,3 мл пиридина и перемешивают снова в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют, остаток разделяют между водой и уксусным эфиром, органическую фазу сушат над MgSО₄ и после фильтрации растворитель удаляют в вакууме. Осадок офильтровывают и очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с помощью смеси СН₂Сl₂/МeОН/уксусная кислота (100/25/2). Получают 19 мг (2.2).

Пример 3
(2S)-2-(1-адамантилметилоксикарбониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил-карбамоил)-этил)-бензоиламино)-пропионовая кислота (g)
Синтез осуществляют в соответствии со следующей последовательностью реакций (см. схему 3 в конце описания).

а) 4-(2-метоксикарбонилвинил)бензойная кислота
18,74 г (0,12 моль) калиевой соли монометилового эфира малоновой кислоты суспендируют в 18 мл пиридина. При перемешивании при комнатной температуре (RT) добавляют 15,01 г (0,1 моль) 4-карбоксибензальдегида и 0,85 г (0,01 моль) пиперидина и кипятят с обратным холодильником до окончания выделения CO₂ (около 2 часов). Добавляют следующие 60 мл пиридина и продолжают перемешивать еще один час с обратным холодильником. Реакционную смесь смешивают при перемешивании с 500 мл льда и 110 мл конц. НС1. После окончания добавления еще раз перемешивают в течение 20 мин, продукт отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход: 12,85 г (62%)
¹H-ЯМР (200 МГц, DMSO): δ =3,75 (s, 3Н, ОСН₃); 6,76 (d, J=15 Гц, 1Н, СНСООСН₃); 7,73 (d, J=15 Гц, 1Н,

); 7,84 (d, J=9 Гц, 2Н, Аr-Н); 7,98 (d, J=9 Гц, 2Н, Аr-Н); 13,11 (s, широкий, 1Н, СООН)
МС: С1⁺, m/e=207,2 (М+Н⁺, 100%)
Высокоэффективная жидкостная хроматография ВЭЖХ: (RP18: нуклеозил 300-5-С18, 250•4 мм), буфер А: Н₂0, 0,1% ТФА; буфер В: ацетонитрил (80% об.), H₂O (20% об.), 0,1% ТФА; градиент: (1) 5 мин, 10% буфер В, (2) в течение 20 мин до 90% буфера В, (3) 5 мин 90% буфер В; поток 1 мл/мин; R_t=18,05 мин.

б) 4-(2-метоксикарбонилэтил)бензойная кислота
8 г (38,8 ммоль) 4-(2-метоксикарбонилвинил)бензойной кислоты (пример а) суспендируют в 250 мл диоксана и гидрируют 1 бар Н₂ в течение 7 часов при комнатной температуре над Pd/C (10%). Проводят фильтрацию и в вакууме выпаривают растворитель.

Выход: 8,05 г (100%).

¹H-ЯМР (200 МГц, DMSO); δ =2,67 (t, J=8 Гц, 2Н,

СООМе); 2,93 (t, J=8 Гц, 2Н, Ar-CH₂); 3,59 (s, 3H, ОСН₃); 7,35 (d, 2H, Ar-H); 7,86 (d, J=9 Гц, 2Н, Аr-Н); 12,80 (s, широкий, 1Н, СООН)
МС; Cl⁺, m/e=209,2 (M+H⁺, 100%)
ВЭЖХ: (RP18: нуклеозил 300-5-С18, 250•4 мм), буфер А: Н₂О, 0,1% TFA; буфер В: ацетонитрил (80% об.), Н₂O (20% об.), 0,1% ТFА; градиент: (1) 5 мин, 10% буфер В; (2) во время 20 мин до 90% буфера В; (3) 5 мин 90% буфер В, поток 1 мл/мин; R_t=17,03 мин.

в) Третбутиловый эфир (2S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-(2-метоксикарбонилэтил)бензоиламино)-пропионовой кислоты
354 мг (1,7 ммоль) 4-(2-метоксикарбонилэтил)бензойной кислоты (пример б) и 500 мг (1,7 ммоль) третбутилового эфира (2S)-2-бензилоксикарбониламино-3-амино-пропионовой кислоты растворяют в 3 мл ДМФ и смешивают с 557 мг (1,7 ммоль) О-[(циано-(этоксикарбонил)метилиден)амино] -1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторбората(TOTU) и 204 мг (1,7 ммоль) диизопропилэтиламина (DIPEA) и перемешивают 7 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты (ЕЕ) и трижды промывают раствором KHS0₄ и NаНСО₃ до нейтральной реакции, органическую фазу отделяют, сушат, а растворитель отгоняют в вакууме.

Выход: 770 мг (93%)
МС: ES⁺, m/e=485,2 (М+Н⁺, 100%)
г) Третбутиловый эфир (2S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил-карбамоил)-этил)бензоиламино)-пропионовой кислоты
1,25 г (9,2 ммоль) гидрохлорида 2-амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидина и 1,03 г (9,2 ммоль) третбутилата калия растворяют в 3 мл абс. ДМФ и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. После этого добавляют 740 мг (1,53 ммоль) третбутилового эфира (2S)-2-бензилокси-карбониламино-3-(4-(2-метоксикарбонилэтил)-бензоиламино)-пропионовой кислоты (пример в) в 1 мл ДМФ и перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. С помощью уксусной кислоты устанавливают значение рН 4, растворитель удаляют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (9/1/0,1/0,1).

Выход: 190 мг (38%)
МС: ES⁺, m/e=552,3 (М+Н⁺, 100%)
д) (2S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил-карбамоил)-этил)бензоиламино)-пропионовая кислота
190 мг (0,34 ммоль) третбутилового эфира (2S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил-карбамоил)-этил)бензоиламино)-пропионовой кислоты (пример г) растворяют в 5 мл 95%-ной трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту отгоняют в вакууме, выпаривают с толуолом, остаток растворяют в ледяной уксусной кислоте, разбавляют водой и высушивают вымораживанием.

Выход: 170 мг (100%).

МС: ES⁺, m/е=496,3 (М+Н⁺, 100%)
е) (2S)-2-амино-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил-карбамоил)-этил)бензоиламино)-пропионовая кислота
100 мг (0,2 ммоль) (2S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-(2- (1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил-карбамоил)-этил)бензоиламино)-пропионовой кислоты (пример д) растворяют в 15 мл диоксана, смешивают с 0,012 мл уксусной кислоты и гидрируют над Pd/C (5%) при комнатной температуре и 1 баре H₂. Спустя 2 часа добавляют 15 мл метанола и гидрируют следующие 5 часов при комнатной температуре и 1 баре H₂. Проводят фильтрацию и выпаривают растворитель в вакууме.

Выход: 67,4 мг (93%)
МС: ES⁺, m/e=362,2 (М+Н⁺, 30%); 173,0 (100%)
ж) (2S)-2-(1-адамантилметилоксикарбониламино)-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил-карбамоил)-этил)бензоиламино)-пропионовая кислота
67,4 мг (0,186 ммоль) (2S)-2-амино-3-(4-(2-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил-карбамоил)-этил)бензоиламино)-пропионовой кислоты (пример е) растворяют в 4 мл диоксана. При перемешивании при комнатной температуре сначала добавляют 4 мл насыщенного раствора NаНСО₃, затем 57 мг 2,5-диоксопирролидин-1-илового сложного эфира (1-адамантилметил)-сложного эфира угольной кислоты. Перемешивают 24 часа при комнатной температуре, устанавливают значение рН 4, растворитель выпаривают в вакууме, а остаток хроматографируют над RP-18 (Lichrospher C-18) (20% об.) ацетонитрила в воде, 0,1% трихлоруксусной кислоты, до 40% об. ацетонитрила).

Выход: 30 мг (30%)
МС: ES⁺, m/e=554,4 (М+Н⁺, 100%).

Пример 4
(2S)-2-(1-адамантилметилоксикарбониламино)-3-(4-(3-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил-карбамоил)-пропилокси)-фенил)-пропионовая кислота (схема 4 см. в конце описания).

а) Гидрохлорид третбутилового эфира (2S)-2-амино-3-(4-(3-этоксикарбонил-пропилокси)фенил)-пропионовой кислоты (4.2)
100 г (0,206 моль) третбутилового эфира (2S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-(3-этоксикарбонил-пропилокси)-фенил)-пропионовой кислоты (1.1) из примера 1 растворяют в 1 литре метанола, смешивают с метанольным раствором соляной кислоты и с 10 г 20% гидрокись палладия/уголь и в течение 6 часов пропускают водород. После этого отфильтровывают катализатор, раствор концентрируют, а остаток смешивают с третбутиловым эфиром. Образовавшийся осадок отсасывают. Получают 72 г (90%) аморфного порошка.

б) Третбутиловый эфир (2S)-2-(1-адамантилметилокси-карбониламино)-3-(4-(3-этоксикарбонилпропилокси)фенил)-пропионовой кислоты (4.3)
К раствору 830 мг (5 ммоль) 1-гидроксиметил-адамантана в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 892 мг (5,5 ммоль) карбонилдиимидазола (CDI) и оставляют на ночь перемешивать при комнатной температуре. После этого смешивают с 1 г (2,57 ммоль) гидрохлорида третбутилового эфира (2S)-2-амино-3-(4-(3-этоксикарбонил-пропилокси)фенил)-пропионовой кислоты и 442 мкл (2,57 ммоль) диизопропилэтиламина (DIPEA) и перемешивают в течение ночи при 50^oС. После охлаждения поглощают этилацетатом, а органическую фазу поочередно промывают 3%-ным раствором лимонной кислоты, раствором бикарбоната натрия, 3•Н₂О и насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над MqSO₄, осушитель отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. Осадок хроматографируют смесью СН₂Сl₂/СН₃ОН (99/1) на силикагеле.

Получают 1,19 г (85%) масла, которое без дальнейшей очистки используют для синтеза (4.4).

в). Третбутиловый эфир (2S)-2-(1-адамантилметил-оксикарбониламино)-3-(4-(3-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил-карбамоил)-пропокси)фенил)-пропионовой кислоты (4.4)
398 мг (2,94 ммоль) гидрохлорида 2-амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидина растворяют в 7 мл метанола и смешивают с 330 мг (2,94 ммоль) третбутилата калия. Спустя 40 мин отфильтровывают от выпавших в осадок солей, а фильтрат концентрируют. Осадок растворяют в 3 мл диметилформамида и добавляют к раствору 365 мг третбутилового эфира (2S)-2-(1-адамантилметилоксикарбониламино)-3-(4-(3-этоксикарбонил-пропилокси)фенил)-пропионовой кислоты (4.3). Нагревают 5 часов до температуры 40^oС, в вакууме удаляют растворитель, поглощают этилацетатом, промывают органическую фазу 3•Н₂О и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу концентрируют, а остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси СН₂Сl₂/СН₃ОН/этилацетат/Н₂О (90: 10:0,5:0,5).

Получают 100 мг аморфного порошка, который без дальнейшей очистки используют для синтеза (4.5).

г) (2S)-2-(1-адамантилметилоксикарбониламино)-3-(4-(3-(1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил-карбамоил)-пропокси)-пропионовая кислота (4.5)
100 мг третбутилового эфира из примера 4.4 растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты/Н₂О (95:5). Спустя 30 минут реакционный раствор концентрируют, а остаток промывают диизопропиловым эфиром. Путем последующей сушки вымораживанием получают 85 мг (4.5).

Пример 5
(2S)-2-(1-адамантилметилоксикарбониламино)-3-(4-(3-(4,5-дигидроимидазол-2-ил-карбамоил)-пропилокси)фенил)-пропионовая кислота (5.2)

Получение осуществляют аналогично примеру 4.

а). Третбутиловый эфир (2S)-2-(1-адамантилметилокси-карбониламино)-3-(4-(3-(4,5-дигидроимидазол-2-ил-карбамоил)-пропилокси)фенил)-пропионовой кислоты (5.1)
436 мг (0,8 ммоль) третбутилового эфира (2S)-2-(1-адамантилметилоксикарбониламино)-3-(4-(3-этоксикарбонил-пропилокси) фенил)-пропионовой кислоты добавляют к раствору 388 мг (3,2 ммоль) гидрохлорида 2-амино-4,5-дигидроимидазола и 359 мг (3,2 ммоль) третбутилата калия в 10 мл ДМФ. Перемешивают в течение ночи. После окончания реакции проводят обработку, аналогичную примеру 4в, и хроматографируют на силикагеле с помощью той же смеси растворителей. Получают 188 мг (0,32 ммоль) (5.1).

б) (2S)-2-(1-адамантилметилоксикарбониламино)-3-(4-(3-(4,5-дигидроимидазол-2-ил-карбамоил)-пропилокси)фенил-пропионовая кислота (5.2)
188 мг (0,32 ммоль) (5.1) растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты/Н₂О (95: 5). Спустя 30 минут растворитель удаляют в вакууме, а остаток промывают с помощью диизопропилового эфира. После сушки вымораживанием получают 168 мг аморфного порошка (5.2).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Ингибирование резорбции костей с помощью соединений по изобретению можно определить, например, с помощью теста резорбции остеокластов ("PIT ASSAY"), например аналогично WO 95/32710.

Ингибирующее действие соединений по изобретению по отношению к рецептору α_Vβ₃ витронектина можно определить, как описано ниже.

Тест на измерение ингибирующего связывания 293 клеток человеческого витронектина (данные теста сокращены как Vn/293).

1. Очистка человеческого витронектина
Человеческий витронектин выделяют из человеческой плазмы и очищают афинной хроматографией по методу Yatohyo et al., Cell Structure and Funktion, 1988, 23, 281-292.

2. Клеточный тест
293 клетки, эмбриональная линия клеток почек человека, которые с помощью последовательности DNA выделяют для подгрупп α_V и β₃ рецептора α_Vβ₃ витронектина, селектируют по методу FACS с точки зрения высокого фиксированного значения (>500000 α_Vβ₃ рецепторов/на клетку). Выбранные клетки культивируют и отсортировывают заново методом FACS для получения стабильной линии клеток (15D) с фиксированным значением >1000000 копий на α_Vβ₃ на каждую клетку.

Пластину для культуры ткани Limbro (96 лунок) с плоским дном покрывают человеческим витронектином (0,01 мг/мл, 0,05 мл на лунку) в фосфатном буферном растворе поваренной соли (PBS) и оставляют на ночь при 4^oС, а затем блокируют с помощью 0,5%-ного BSA. Готовят растворы тестируемых соединений с концентрацией 10^-10-2•10^-3 моль/л в глюкозосодержащей среде DMEM и выливают на пластину соответственно 0,05 мл на лунку раствора. Клетки, которые экспримируют высокий уровень α_Vβ₃ (например, 15D), суспендируют в содержащей глюкозу среде DMEM, и суспензия содержит от 25000 клеток/0,05 мл среды. 0,05 мл этой клеточной суспензии добавляют в каждую лунку и пластину инкубируют при 37^oС в течение 90 мин. Пластину промывают трижды теплым PBS для удаления несвязанных клеток. Постепенно снижают температуру связанных клеток в цитратном буфере (25 ммоль, рН 5,0), который содержит 0,25% тритон X-100. Затем добавляют субстрат гексосеамидазы п-нитрофенил-N-ацетил-β-D-глюкозаминида и пластину инкубируют 90 мин при 37^oС. Реакцию останавливают добавлением буфера (рН 10,4) глицин (50 ммоль)/ЕDТА (5 ммоль), а абсорбцию каждой лунки замеряют при 405-650 нм. Данные обрабатывают по стандартным методам.

Получены следующие результаты теста:
Соединение примера - V_n/293 клеточный тест IC₅₀ (мкм)
1 - 0,032
3 - 0,032р

Claims

1. Соединение формулы I
R¹-Y-A-B-D-E-F-G, I
где А означает -NR²-С-(О)-;
В означает (С₁-С₁₀)-алкандиил;
D означает -O- или прямую связь;
Е означает шестичленную ароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, замещена 1-4 одинаковыми или разными остатками из ряда R² и R³;
F означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил или -C(O)-NH-CH₂-;
G -

Y означает прямую связь;
R¹ означает R²R³N-C(= NR²)- или 4-10-членную моноароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая при необходимости может содержать 1-4 гетероатома N;
R², R³ означают независимо друг от друга Н или R⁸R⁸NC(O)R⁷;
R⁴ означает R⁶OC(O)N(R²)R⁷;
R⁵ означает Н;
R⁶ означает (C₁₀-C₁₈)-циклоалкил-(С₁-С₈)-алкандиил,
при этом циклоалкильные остатки могут быть полицикличными насыщенными;
R⁷ означает прямую связь;
R⁸ означает Н;
R⁹ означает C(O)R¹⁰;
R¹⁰ означает ОН;
g составляет 0-1,
а также их физиологически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п. 1, в которой
А означает - NR²-С-(О)-;
В означает (С₁-С₈)-алкандиил;
D означает -О- или прямую связь;
Е означает шестичленную ароматическую кольцевую систему, которая, при необходимости, замещена 1-3 одинаковыми или разными остатками из ряда R² и R³;
F означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил или -C(O)-NH-CH₂-;
G -

Y означает прямую связь;
R¹ означает R²R³N-C(= NR²)- или 4-10-членную моноароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая при необходимости может содержать 1-4 гетероатома N;
R², R³ означают независимо друг от друга Н или R⁸R⁸NC(O)R⁷,
R⁴ означает R⁶OC(O)N(R²)R⁷,
R⁵ означает Н;
R⁶ означает (C₁₀-C₁₆)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкандиил, при этом циклоалкильные остатки могут быть бициклическими или трициклическими;
R⁷ означает прямую связь;
R⁸ означает Н;
R⁹ означает C(O)R¹⁰;
R¹⁰ означает ОН;
g составляет 0-1,
а также их физиологически приемлемые соли.

3. Соединения формулы I по п. 1 или 2, в которой
А означает -NR²-С-(O)-;
В означает (С₁-С₆)-алкандиил;
D означает -О- или прямую связь;
Е означает фенилен или пиридиндиил, которых, при необходимости, замещен 1-3 одинаковыми или разными остатками из ряда R² и R³;
F означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил или -C(O)-NH-CH₂-;
G -

Y означает прямую связь;
R¹ означает R²R³N-C(= NR²)-,

R², R³ означают независимо друг от друга Н, R⁸NHC(O)R⁷;
R⁴ означает R⁶OC(O)NHR⁷;
R⁵ означает Н;
R⁶ означает (С₁₀-С₁₄)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкандиил, при этом циклоалкильные остатки могут быть би- или трициклическими;
R⁷ означает прямую связь;
R⁸ означает Н;
R⁹ означает C(O)R¹⁰;
R¹⁰ означает ОН;
g составляет 0-1,
а также их физиологически приемлемые соли.

4. Соединения формулы I по одному из пп. 1-3, в которой
А означает -NR²-C-(O)-;
В означает (С₁-С₆)-алкандиил;
D означает -О- или прямую связь;
Е означает фенилен или пиридиндиил, который, при необходимости, замещен 1 или 2 остатками из R² и R³;
F означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил или -C(O)-NH-CH₂;
G -

R², R³ означают независимо друг от друга Н или R⁸NHC(O)R⁷;
R⁴ означает R⁶OC(O)NHR⁷;
R⁵ означает Н;
R⁶ означает (С₁₀-С₁₂)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкандиил, предпочтительно, адамантил-1-(С₁-С₃)-алкандиил или адамантил-2-(С₁-С₃)-алкандиил;
R⁷ означает прямую связь;
R⁸ означает Н;
R⁹ означает C(O)R¹⁰;
R¹⁰ означает ОН;
g составляет 0-1,
а также их физиологически приемлемые соли.

5. Соединение формулы I по одному или нескольким пп. 1-4, в которой
А означает -NH-C(О)-;
В означает (С₁-С₄)-алкандиил;
D означает -О- или прямую связь;
Е означает фенилен или пиридиндиил;
F означает прямую связь, (С₁-С₆)-алкандиил или -C(O)-NH-CH₂;
G -

Y означает прямую связь;
R¹ означает

R² означает H;
R⁴ означает R⁶OC(O)NH-;
R⁵ означает Н;
R⁶ означает адамантил-1-(С₁-С₃)-алкандиил или адамантил-2-(С₁-С₃)-алкандиил;
R⁹ означает C(O)R¹⁰;
R¹⁰ означает ОН;
а также их физиологически приемлемые соли.

6. Соединение формулы 1 согласно одному или нескольким пп. 1-5 и/или их физиологически приемлемые соли, обладающие способностью ингибировать резорбцию кости.

7. Соединение формулы I по одному или нескольким пп. 1-5 и/или их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов резорбции кости, наступившей вследствие остеокластов, в качестве ингибиторов опухолевого роста и образования метастазов опухоли, в качестве ингибиторов воспаления, для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, для лечения или профилактики нефропатии и ретинопатии или в качестве антагонистов рецептора витронектина для лечения и профилактики заболеваний, которые основаны на взаимодействии между рецепторами витронектина и их лигандам в процессах взаимодействия клетка - клетка или клетка - матрица.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать резорбцию кости, содержащая, по меньшей мере, одно соединение формулы 1 по одному или нескольким пп. 1-5 наряду с фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами.