CZ236894A3

CZ236894A3 - Substituted phenylcarbonates and phenylureas, their use for the preparation of pharmaceutical preparations, pharmaceuticals containing thereof and process for preparing such compounds

Info

Publication number: CZ236894A3
Application number: CZ942368A
Authority: CZ
Inventors: Alexander William Oxford
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1992-03-31
Filing date: 1993-03-26
Publication date: 1995-09-13
Also published as: CA2133083A1; GR3032877T3; JP3236298B2; PT640081E; FI944513A0; ATE188697T1; NO943631D0; NZ251687A; JPH07505868A; ES2141763T3; AU3949793A; FI944513A7; HU9402825D0; NO943631L; WO1993020071A1; AU663780B2; DK0640081T3; DE69327583D1; HUT72321A; SK116394A3

Description

Substituované pro výrobu fa fenylkarbamáty a fenylmočovíny, jejich maceutických prostředků, farmaceutické ky s jejich obsahem a způsob výroby t rf!

bia on ikv

Vynález se týká substituovanýcr nylmcčcvin, použití těchto sloučenin p: kých prostředků, farmaceutických prost:

obs ují a také způsobu výroby uzpoužití oros trss fenyIkarbamátů a fevýrobu farmaceuticdků, které tyto látky děných látek.

Dosavadní stav techniky

V Evropském patentovém spise č. EP 419 397 se popisují sloučeniny obecného vzorce

kde

znamená skupinu (CH>

(CHJt,/ nebo

NR

kde s znamená 2 nebo 3, t znamená 1 nebo 2, u znamená 1 až

3, v znamená 1 až 3 a .

- 2 Pí/ /24fy,

R⁴⁰ a r5° znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, ' ,

R znamena oxadiazol, substituovaný alkylovým zbytkem o 1 ,až 8 atomech uhlíku, alkenylovým nebo alkinýlo, vým zbytkem o 2 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylovým zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíkubenzylovým nebo fenylovým zbytkem, alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou nebo znamená skupinu

-C-R^^=N-O-R^^, kde je atom vodíku nebo methyl a R je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkylovou skupinou o 3 až 7 atomech uhlíku a

R znamena atom vodíku nebo halogenu, nitroskupinu, substituovanou aminoskupinu, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku.

V uvedeném patentovém spisu jsou tyto látky popsány jako sloučeniny s antagonistickým účinkem na 5-HTg-receptory a jako látky, které mají antiemetický účinek a které podporují motilitu žaludku.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nové sloučeniny, které jsou účinnými a specifickými antagonisty 5-hydroxytryptaminu (5-HT, serotoninu).

Jde o substituované fenylkarbamáty a fenylmočoviny obecného vzorce I kde

znamená atom vodíku, atom halogí skupinu vždy o 1 až 6 atomech u: skupinu, aikoxv.KU neoo nyoroxyznamená oxadiazolový nebo thiadiazolový kruh, substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, -CHg-alkenyl nebo -Cl-^-alkinyl vždy o 2 až 5 atomech uhlíku v alkenylové neSÓ alkinylové části, fenyl nebo benzyl-, · znamená skupinu NH nebo atom kyslíku, m znamená O, 1 nebo 2,

R³ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyl, ~(CH₂)_nR⁴ nebo skup inu znamená kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, C(O)C-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové část i ,

C(O)CAH -CONR⁵R⁷, -NR⁵COR⁷, -SO NR⁵R⁷ nebo -NR⁶SO R⁷, θ θ <_ v nichž R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, n znamená celé číslo 2 nebo 3,

5» 8 8 8

R · znamená skupinu SOR nebo SO^R , kde R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, jakož i kvarterní amoniové deriváty, piperidin-N-oxidu a farmaceuticky přijatelné soli a sclváty těchto sloučenin.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami, vytvořené i

s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami, jde například o hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, alkylsulfonáty nebo arylsulfonáty, například methansulfonáty nebo p-toluensulfonáty, dále fosfáty, acetáty, citráty, jantarany, vinany, fumaráty a maleáty.

Další -kyseliny, například kyselina štavelová nejsou sice farmaceuticky přijatelné, je však možno je použít pro tvorbu solí, využitelných jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu a pro přípravu jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska. Z vhodných solvátů je možno uvést například hydráty.

Pokud se uvádějí sloučeniny podle vynálezu,, jde vždy o vlastni sloučeniny obecného vzorce I i o jejich kvarterní amoniové deriváty, piperidin-N-oxidy a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo farmaceuticky přijatelné solváty těchto látek.

Kvarterní amoniové deriváty sloučenin obecného vzorce

I jsou sloučeniny obecného vzorce

kde

Q znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, například rr.echyl a ostatní' symboly mají význam, uvedený ve vzorci I.

Piperidin-N-oxidy sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce

kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I.

„ 2

Oxadiazolovy nebo thiadiazolový kruh ve významu R ve sloučeninách obecného vzorce I může být 1,2,4-oxadiazol-5-yl nebo -3-yl nebo 1,2,4-thiadiazol-5-yl nebo -3-yl, to znamená, že může jít o následující skupiny

kruh substituován, bude substituent vázán na volný atom uhlíku oxadiazolového nebo thiadiazclovér.o kruhu.

Všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi včetně racemických směsí a všechny geomettrické vzory sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Pokud jde o obecný vzorec I, může býz alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methyl, ethyl, propyl, prop-2-yl, butyl, but-2-yl, 2-methylprop-2-y1, pentýl, pent-2-yl nebo hexyl. Skupinou -CH^-alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku v alkenylové části je například propenyl nebo butenyl a odpovídající

-alkinylovou skupinou o 2 až 5 atomech uhlíku v alkinylové části je například prop-2-inyl. Cykloalkylovou skupinou o 3 až 7 atomech uhlíku je například cyklopropyl, cyklobutyl nebo cyklohexyl.

V případě, že R znamená atom halogenu, může jít například o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.. je možno navázat na jakoukoliv volnou polohu na fenylovém kruhu. Může . , 2 jit například o pólohu para ke skupině -NH nebo k R .

Ί

Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří látky, v nichž znamená atom vodíku, atom halogenu, například fluoru, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, například methy}.

například methoatom halogenu, nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku xyskupinu. Mimoto v případě, že znamená například atom fluoru, alkyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, například methyl nebo methcxyskupinu, jsou tytp skupiny s výhodou vázány v poloze para ke skupině -NH- nebo 2 k substituentu R .

Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I 2 tvoří ty látky, v nichž R znamená oxadiazolový nebo thiadiazolový kruh, substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako je methyl, prop-2-yl nebo butyl, cykloalkylovou skupinou o 3 až 7 atomech uhlíku, například cyklopropilovou skupinou, fenylovou nebo benzylovou skupinou, jdp například o 1,2,4-oxadiazol-5-yl, substituovaný v poloze 3 svrchu uvedenými, skupinami, nebo o 1,2,4-oxadiazol-3-yl, substituovaný v poloze 5 alkylovou skupinou, například methylovou skupinou nebo o 1,2,4-thiadiazol-5-y1, substituovaný v poloze 3 alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, například methylovou skupinou.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, například prop-2-yl, dále benzyl, skupinu

R kde R s výhodou znamená skupinu SC>₂R , ještě výhodněji skupinu -(CH?) R⁴.

například SO₂Me, nebo

V případě, že R⁷ znamená skupinu -(CH₂)_nR⁴, tvoří výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I ty látky, v nichž n znamená 3 a zvláště 2 a R⁴ znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methoxyskupinu, skupinu -C0NR⁶R⁷,. jako CONH -NR⁶COR⁷, jako NKCChe , -S0,KR°R⁷, <— r· r-j C.

jako SO^NHIÍe nebo -NR SO^R , jako NHSC^Me nebo NMeSC^Me.

Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž m znamená 1.

Další výhodnou skupinu sloučenin oebcného vzorce I tvoří ty látky, v nichž X znamená atom kyslíku.

Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří také ty látky, v nichž znamená atom vodíku nebo halogenu, například fluoru, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl nebo methoxyskupinu, může jít například o atom vodíku, fluoru, methyl nebo. methoxyl, v poloze para „22 ke skupině -NH-' nebo k R , R znamená oxadiazolový nebo thiadiazolový kruh, substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako. je methyl, prop-2-yl nebo butyl, cykloalkylovým.zbytkem o 3 až 7 atomech uhlíku, například cyklopropylovým zbytkem, fenylovým nebo benzylovým zbytkem, jde tedy například o 1,2,4-oxadiazol-5-y1, substituovaný v poloze 3 některým z uvedených zbytků, o 1,2,4-oxadiazol-3-yl, substituovaný v poloze 5 alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, například methylovým zbytkem nebo o 1,2,4-thiadiazol-5-ýl, substituovaný v poloze 3 alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, například methylovým zbytkem, X znamená skupinu NH nebo výhodněji atom kyslíku, m znamená 0, 2 nebo výhodněji 3

1, R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, například prop-2-yl, benzyl, skupinu

NR kde R° .znamená s výhodou skupinu SO„R⁸, například SO_Me 2 4^ nebo výhodněji skupinu -(CH )_nR , kde n znamená 3 nebo výhoc

-NR⁵COR⁷, například NHCOMe, -SO2NR⁶R⁷, například S02NHI4e net -NR⁵SO2R⁷, například NHSO2Me nebo NMeSOgMe.

Jako specifické sloučeniny podle vynálezu je možno uvést následující látky:

/1-/2-/(methy1 sulfony1)amino/ethy1/-4-piperidiny1/methyl/2( 3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-/2-/(methylsulfony1)methylamino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl/2-(3-methýl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidiny1/methy1/2-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-y1)feny1/Xarbamát, /1-/2-(methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidiny1/methy1/4-methy1-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-/2-/(methylamino)sulfony1/ethyl/-4-piperidinyl/methy1/2-/3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-( 2-methoxyethyl)-4-piperidinyl/methyl/2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-/3-/(methylsulfonyl)amino/propy1/-4-piperidiny1/methy1/2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-/2-(acetylamino)ethyl/-4-piperidinyl/methy1-/2-(3-methy1 -1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát di-p-toluoyl-tartrát,

N-/2-/4-/2-////2-(3-me thy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/amino/karbonyl/amino/ethyl/-1-piperidinyl/ethyl/methansulfonamid,

1-/2-/(methyl sulfonyl)amino/ethyl/-4-pipenidiny1-/2-(3-methyl· -1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-(3-amino-3-oxopropy1)-4-pipenidiny1/methy1-/2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)feny1/karbamát, /1 -(methylsulfonyl)/1,4 -bipiperidin/-4-yl/methyl-/2-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidiny1/methy1/5-fluor-2-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-y1)fenyl/karbamát,

N-/2-/4-/////2-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-y1)fenyl/amino/karbonyl/amino/methyl/ -1-piperidinyl/e thy 1/ methansulf on.amid, /1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl/2-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethy1/-4-pipenidiny1/methy1/2-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-y1)feny1/karbamát, /1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl/2-/3-(1-methylethyl )-1,2,4-oxadiazol-5-yl/fenyl/kanbamát, /1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidiny1/me thy1/2-/3-( fenylmethy1)-1,2,4-oxadiazol-5-y1/fenyl/karbamát,

1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidiny1/methy1/2-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-y1)fenyl/karbamát, /1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidiny1/methyl//2-/3-(1,1-dimethylethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl/fenyl/karbamát monohydrochlorid, /1-(1-methylethyl)-4-piperidiny1/methy1-/2-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-( 1-methy1ethyl)-4-piperidinyl/methyl-/2 - (3-methyi-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát,

N-/2-/4-/////2-(5-methy1-1, 2,4-oxadiazol-3-y1)fenyl/aminoZkarbony 1/amino/methyl/-l-piperidinyl/etny1/methansulfonamid, /1-/2-/(methy1sulfony1)methylamino/ethyl/-4-piperidinyl/methy1-/2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát,

N-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-N^z-/2-/l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl/ethyl/močovina,

1-(fenylmethyl)-4-piperidiny1-/2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-/(fenylmethyl)-4-piperidinyl/methyl-/2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, jakož i kvarterní amoniové deriváty, piperidin-N-oxidy a farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin.

Sloučeniny podle vynálezu antagonizují 5-HT in vitro a in vivo a je tedy možno je použít pro léčení chorobných stavů, které vznikají na podkladě 5-HT.

Sloučeniny podle vynálezu zejména způsobují inhibisi stahů tlustého střeva morčete, vyvolaných 5-HT, postup se provádí v podstatě podle publikace C. J. Elswood a další, Br. J. Pharmac., 1990, 100, (Proč. Suppl.) 485P a Eur. J. Pharmac., 1991, 196, 149 - 155 v přítomnosti odansetronu a methysergidu, uvedené látky způsobují rovněž inhibici sekrec v krysím tlustém střevě po vyvolání této sekrece působením 5-HT, jak bylo popsáno v publikaci K. T. Buňce a další, Br. J. Pharmac., 1991, 102, 811 - 816 a je tedy možno je použít při léčení poruch, vyvolaných 5-HT, zejména pokud jde o poruchy funkce žaludečního astřevního systému. Jde například o syndrom dráždivého tračníku a přidruženou bolest, o zvýšenou sekreci žaludeční a střevní sliznice a/nebo o průjem, spojený například s příliš vysokou sekrecí žaludeční a střevní štávy, cholerou nebo karcinoidním syndromem. Sloučeniny podél vynálezu je možno použít také při léčení stavů, při nichž dochází ke zvracení.

Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu antagonizují S-HT^ in vitro, jak je například zřejmé z jejich schopnosti způsobit inhibici relaxace preparátu jícnu krysy po vyvolání této relaxace působením 5-HT, v podstatě podle publikace J. J. Reeves a další, Br. J. Pharmac., 1989, 98, (Proč. Suppl.), 800P a 1991. 103, 1067 - 1072, tyto látky je tedy možno použít ke zlepšení stavů antagonizací takových receptorů. Receptory 5-HT^ byly prokázány například v zažívacím a močovém ústrojí, v mozku a v srdečním a cévním systému ssavců včetně člověka a účastní se patrně poruch zažívacího a močového ústrojí, například inkontinence moči, poruch srdečního a cévního systému a centrálního nervového systému.

Uvedené látky je možno použít při léčení pohybových poruch, například parkinsonismu, psychos, například schizofrenie, mánie, demence nebo jiných poruch poznávání, jako je Alzheimerova choroba, deprese a závislost na různých látkách.

Prokázalo se, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné také u krys při testu na sociální interakce podle publikace B. J. Jones a další, Br. J. Pharmac., 1988, 93, 985 - 993 a je tedy možno je použít při léčení úzkostných stavů.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich kvarterní amoniové deriváty, piperidin-N-oxidy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty je tedy možno použít k výrobě farmaceutických prostředků pro použití v lidském lékařství. Jde zejména o léčení stavů, způsobených 5-hydroxytryptaminem, zvláště stavů, které je možno zlepšit ant-agonisac í 5-HT^-receptorů.

Při léčení uvedených stavů se ssavcům, včetně člověka, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího kvarterního amoniového derivátu, piperidin-N-oxidu nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, zvláště k ovlivnění stavů, vyvolaných 5-hydroxytryptaminem a zvláště stavů, které je možno zlepčit antagonisací příslušných recep torů, to znamená zejména 5-HT^-receptoru.

Je zřejmé, že sloučeniny bude možno použít jak k pro fylaxi, tak k léčení již vzniklých příznaků. Uvedené látky je možno podávat jako takové, avšak s výhodou se budou podávat ve formě farmaceutických prostředků.

Podstatu vynálezu proto tvoří také farmaceutické pro; středky, které jako svou účinnou složku obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich kvarterní amoniové deriváty, piperidin-N-oxidy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty. Prostředky jsou upraveny pro použití zejména v lidském lékařství a užívá se v nich běžných, z farmaceutického hlediska přijatelných nosičů.

Uvedené farmaceutické prostředky mohou být určeny pro podání perorální, ústní sliznicí, parenterální nebo míst ní podání, podání ve formě implantátu, rektální podání nebo mohou mít formu, vhodnou pro podání inhalací nebo insuflací, a to ústy nebo nosem.

V případě perorálního podání mohou mít farmaceutické prostředky například formu tablet nebo kapslí, připravených běžným způsobem při použití běžných farmaceutických pomocných látek, jako jsou předem gelatinisovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa, plniva, jako laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, mastek nebo oxid- křemičitý, desintegrační činidla, jako je bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety je možno povlékat známým způsobem. Z kapalných prostředků pro perorální podání je možno uvést, roztoky, sirupy nebo suspenze, nebo může jít o suché produkty, určené pro smísení s vodou nebo jiným prostředím těsně před použitím. Tyto kapalné prostředky je možno připravit běžným způsobem při použití běžných farmaceutických přísad, jako jsou činidla pro vznik suspenze, například sorbitolový sirup, derivát ycelulosy nebo hydrogenované poživatelné oleje, emulgační činidla, jako lecithin nebo akaciová pryž, prostředí nevodné povahy, jako mandlový olej, estery alifatických kyselin, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje a také konzervační činidla, jako methyl-p-hy'droxybenzoát, propy1-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbóvá. Prostředky mohou také obsahovat pufry, chu tové látky, barviva a sladidla podle potřeby.

Prostředky pro perorální podání mohou být zpracovány tak , aby bylo zajištěno řízené uvolnění účinné látky.

Prostředky pro toto podání mohou být upraveny i tak, aby účinná látka byla rychle uvolněna po určitém odstupu. Může jít například o prostředky s enterosolventním povlakem, z nichž se účinná látka cíleně uvolní až v tračníku, kde se buď dosahuje přímého místního účinku, nebo může jít o výhodné místo pro vstřebání účinné látky.

Pro podání ústní sliznicí mohou mít prostředky formu tablet nebo kosočtverečných tablet, připravených běžným způsobem .

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat pro parenterální podání ve formě jednorázové injekce nebo kontinuální infuse. Prostředky, určené pro injekční podání mohou být dodávány ve formě jednotlivých dávek, například v ampulích nebo v lahvičkách, obsahujících větší počet dávek a kohzervační látku. U těchto prostředků může jít o suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí, přičemž tyto prostředky mohou obsahovat pomocné látky, například činidla pro tvorbu suspenze, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Účinná látka může být dodávána také ve formě prášku, určené pro smísení s vhodným prostředím, například sterilní bezpyrogenní vodou těsně před použitím.

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat také pro rektální podání ve formě čípků nebo malých klystýrů, čípky mohou obsahovat běžnou základní hmotu, například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat také jako depotní prostředky. Tyto prostředky s dlouhodobým účin kem je možno podávat implantací, například pod kůži nebo do svalu nebo také ve formě nitrosvalové injekce. Sloučeniny podle vynálezu je možno například zpracovat spolu s vhodný mi polymerními nebo hydrofobními materiály, například ve fo mě emulze ve vhodném oleji nebo při použití iontoměničové pryskyřice nebo ve formě málo rozpustných derivátů, například málo rozpustné soli.

rPro podání do nosu a do plic je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na roztoky nebo suspenze, které se pak podávají vhodným odměrným zařízením nebo ve formě prášků spolu s vhodným nosičem, rovněž pomocí vhodného zařízení.

Pro místní podání a pro podání kůží je možno zpracovat sloučeniny podle vynálezu na roztoky, suspenze, krémy nebo mazání a je rovněž možno je začleníš do systému, kzené zajistí jejich řízené uvolnění.

sdockláds .vx;

or veka = hmotncszL přibližně 7C kg je 1 až 1C na jedr.ozlivcu dávku, vyjádřeno jako hmcznc tuto dávku je možno podat například 1 až ^x že muže být zaootřebí provész běžné úoravy 1 ti na věku a na stavu nemocného, přesnou d každý lékař nebo veterinární lékař. Velikos viset také na způsobu podání.

v o 1 r. é baze, enně. Je zřejmé, vky v závislosku může podat dávky bude záSloučer.iny podle vynálezu je možno v případě potřeby podávat také v kombinaci s jednou nebo větším počtem jiných účinných látek různými způsoby podání. Příslušné dávky snadno odhadne každý odborník.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich kvarterní amoniové deriváty,·piperidin-N-oxidy a farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty je možno připravit obecnými postupy, které budou dále uvedeny. V těchto postupech mají skupiny R¹ až 3

R , X a symbol m význam, který byl svrchu uveden pno obecný vzorec I, není-li výslovně uvedeno jinak.

Podle prvního obecného postupu A je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II nebo obecného vzorce III,

O

nebo chráněný derivát těchto látek, kde Y znamená snadno odšzěpitelnou skupinu nebo atom, například azom halogenu, jako chloru, se sloučeninou obecného vzorce 17'

(IV) kde M znamená aminoskupinu nebo hydroxyskupinu nebo s aktivovaným derivátem této sloučeniny, například aikoxidem alkalického kovu, jako lithia, popřípadě v přítomnosti silné kyseliny; například kyseliny methansulfonová.

Reakce dobře probíhá v inertním organickém rozpouštědle, například etheru, jako tetrahydrifuranu nebo halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu při teplotě -80 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Reakce může probíhat také v tavenině bez jakéhokoliv rozpouštědla při vyšší teplotě 100 až 200, například 140 až 175 °C.

Podle dalšího obecného postupu S je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit alkylací sloučeniny obecného vzo ce V

nebo chráněného derivátu této látky, se sloučeninou obecného vzorce Via nebo VIb

LR

CH₂=CH-R^4a (Via) (VIb) kde

L * znamená odštěpítelnou skupinu, jako atom halogenu, například chloru, bromu nebo jodu, nebo acyloxyskupinu, jako trifluoracetyloxyskupinu nebo sulfonyloxy skupinu, jako p-toluensulfonyloxyskupinu a

4a z zzz „,

R znamena skupinu, odnímající elektrony, například

C(O)-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, C(O)C_gH₅, C0NR⁵R⁷, SO₂NR⁵R⁶, kde R⁶ a R⁷ mají význam uvedený ve vzorci I, nebo s chráněným derivátem této látky v přítomnosti baze, například terciárního aminu, jako diisopropylethylaminu nebo triethylaminu.

Reakce dobře probíhá v inertním organickém rozpouštědle, jako acetonitrilu, substituovaném amidu, například dimethylformamidu nebo aromatickém uhlovodíku, jako toluenu při vyšší teplotě, například při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce V je také možno uvést do reakce se sloučeninou obecného vzorce Víc = R³ (Víc) v přítomnosti redukčního činidla.

Vhodná redukční činidla jsou hydroboráty, například kyanohydroborát sodný nebo triacetoxyhydroborát sodný. Vhodné rozpouštědlo závisí na použitém redukčním činidle, může jít například o alkoholy, jako methanol nebo ethanol, haloge neváné uhlovodíky, jako 1,2-dichlorethan nebo eklad diethylether nebo tetrahydrofuran. Reakce ; há při teplotě místnosti.

Ύ, n;

sice oce;

r.ir.u ocecr.e.nc vzorce I, v ylovou skupinu tak, že ho vzorce VII uveze z o , z , ^-oz; loučeni·

(CH,),

N-R (MI) kde Z znamená alkoxy skup inu o 1 až 6 atomech uhlíku, například methoxyskupinu,se sloučeninou obecného vzorce VIII

N-O-H

NH.

R' (VIII)

2 kde R je substituent, definovaný pro R , v přítomnosti silné baze, například hydridu sodíku.

Reakce obvykle dobře probíhá ve. vhodném rozpouštědle například etheru, jako tetrahydrofuranu při vyšší teplotě, například při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Podle dalšího obecného postupu D je možno připravit sloučeninu obecněno vzorce I, v nemz R znavena 1,2,^-thiadiazcl-5-ylovou skupinu tak, že se uvede do reakce sloučenin a o b e o n é h o v z o r c e 1X

O

II

g kde R má svrchu uvedený význam, s kyselinami hydroxylamin-O-sulfonovou, popřípadě v přítomnosti baze, například pyridinu.

Reakce.dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu jako methanolu při teplotě místnosti.

Podle dalšího obecného postupu Ξ je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I, v němž R° znamená skupinu obecněho vzorce -(CH^^R , v níž R znamená skupinu obecného vzorce NH-SC^R⁷ tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce X

O

(X) se sloučeninou obecného vzorce XI

R⁷SO₂ - hal. (XI) kde hal znamená atom halogenu, například chloru, v přítomnosti baze, například pyridinu.

Reakce dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu při teplotě místnosti.

Podle dalšího obecného postupu F je možno sloučeninu obecného vzorce I převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I pomocí běžných postupů.

Je například možno převést sloučeninu obecného vzor3 ce I, v němž R znamená skupinu s obsahem skupiny -NH- na 3 jinou sloučeninu obecného vzorce I, v němž R obsahuje skupinu -N-alkyl o'1' až 6 atomech uhlíku, například -N(CHg)při použití vhodného alkylačního činidla, například alkyljodidu, jako methyljodidu svrchu popsaným způsobem. Reakce dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, například etheru, jako tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a v přítomnosti silné baze, například hydridu sodíku.

Kvarterní amoniové soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit tak, že se jiná sůl sloučeniny obecného vzorce I uvede do reakce s vhodným kvarternizačním činidlem, například se sloučeninou Q-L, v níž L je svrchu uvedená odštěpí telná skupina, například atom halogenu, jako jodu a Q má svrchu uvedený význam. Reakce dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, například chlorovaném uhlovodíku, jako chloroformu při teplotě místnosti.

?iperidin-N-oxidy sloučenin obecr no připravit, tak, že se uvede do reakce : vá sloučenina obecného vzorce'1 s vhodný: například kyselinou 3—·chlorpercxyber.zcc·” probíhá ve vhodném rozpouštědle, naoříkl: VOČlrCJ j S.ÁO C fi -L O ΓΟ Z O řfnU ΟΓΊ Τ. 1ΞΙΓ

0X1' e 1 je mcž0.5 O S ^Ί' ό i o_

ze ρη prováděni s\ může bvo zaootřebí nebo žádoucí' chrán;

>lekule zoracovávanvch sloučenin ;ax ~y :enycn přemen • skupiny v ;šlo k nežádoucím vedlejším reakcím. Například v případě, že R° znamená hydroxylovou skupinu, může být nutné tuoo hydroxylovou skupinu chránit například pomocí arylmethylové, jako benzylové nebo tritylové skupiny. Může být také zapotřebí chránit látky, ~ 3 , , ’ v nichž R obsahuje jiné citlivé skupiny, například aminoskupinu. Takové skupiny je možno chránit například při použití acylové skupiny, jako benzyloxykarbonylcvé nebo silylové skupiny, například trimethylsilylové skupiny.

Podle dalšího obecného postupu G je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I odstraněním jakékoliv ochranné skupiny z chráněné formy sloučeniny obecného vzorce I. Ochranné skupiny je možno odštěpit běžnými postupy, například tak, jak byly uvedeny v souhrnné publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greehe a P. G. M. Wuts, (John Wiley and Sons, 1991).

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž Y znamená atom chloru, je možno připravit například tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XII

(xii) s fospenem.

Sloučeniny obecného vzorce Irl jsou známé nebo

iny obecného vzorce sloučeniny obecného vit navzo:

XI

s chlormravenčanem , například 1-chlorethylchlormravenčanem vinyIchlormravenčanem nebo ethylchlormravenčanem při zvýšené teplotě s následným zahříváním reakční směsi s alkoholem například methanolem při teplotě varu reakční směsi pod zpě ným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce XII je možno připravit způsobem podle obecného postupu A tak, že se uvede do reakcp sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce XIV

rov vvzm

kde a Z mají. svrchu uvedený význam, se sloučeninou, obecného vzorce IV ve svr mu za podmínek, které byly svrchu popsán; obecného postupu A.

u uvedeném vyznapři provádění

Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XVII

O

(XVII) icsr.inou obecněno vzore • vrcr.u uvedeny vyzr.sm.

ikce dobře probíhá ve v: jako dimethylfcrmamidi ručeniny obecného vzore tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XIX nebo XX

O

(XIX)

N=C=O

(XX) nebo chráněný derivát této látky, v němž Y má svrchu uveden význam, se sloučeninou obecného vzorce IV ve svrchu uvedena významu za podmínek, které byly popsány svrchu při prováděn obecného postupu A s následným odstraněním jakékoliv přítortné ochranné skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce X je mošno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V s příslušným alkylačním činidlem za podmínek, které byly uvedeny svrchu při provádění obecného postupu B.

Sloučeniny obecných vzorců V, V__, IX. x. XZZZ a

(xxi) kde

A znamená přidružený anion, například anion halogehidu jako bromidu a

M má svrchu uvedený význam.

Redukci je možno snadno uskuteč přítomnosti vhodného katalyzátoru, např hlinitém v přítomnosti vhodného rozpcuš vodném prostředí.

it hydrogenací v klad rhodia na oxidu ědla, například ve

Sloučeniny obecného vzorce XXI je možno připravit alkylací 4-pyridinmethanolu nebo 4-pyridinmethylaminu s chráněnou aminoskupinou při použití vhodného alkylačního činidla svrchu uvedeného obecného vzorce Via. Reakce dobře probíhá v přítomnosti jodidu sodného ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu, jako isopropanolu při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

V případě, že je žádoucí izolovat výsledný produkt nebo jeho sůl, například fyziologicky přijatelnou sůl, je ; možno uvést do reakce sloučeninu obecného vzorce I ve formě volné baze s příslušnou kyselinou, s výhodou v ekvivalentním množství, ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu, jako ethanolu nebo methanolu, v esteru, jako ethylacetátu nebo etheru, jako tetrahydrofuranu.

Fyziologicky přijatelné soli je také možno připravit z jiných solí, včetně jiných fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I při použití běžných postupů.

Sloučeniny podél vynálezu je možno snadno izolovat krystalizaci nebo odpařením rozpouštědla za vzniku odpovídajících' solvátů.

Jednotlivé enanciomery sloučenin podle vynálezu je možno připravit rozdělením směsi jednotlivýchenanciomerů, například rozdělením racemické směsi při použití běžných prostředků, například opticky aktivní kyseliny, tak jak je popsáno například v publikacích Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) a Tables of Resolvihg Agents, S. H. Wilen.

Svrchu popsané obecné postupy je možno použít pro zavedení požadovaných skupin v jakémkoliv stupni postupné tvorby požadovaných výsledných látek a je zřejmé, že tyto obecné postupy je v těchto mnohastupňových postupech možno různým způsobem kombinovat. Sled jednotlivých reakcí v těchto postupech by měl být volen tak, aby při zvolených reakčních podmínkách nedošlo k nepříznivému ovlivnění těch skupin v molekule, které jsou žádoucí ve výsledném produktu.

Vynález je dále doplněn následujícími Meziprodukty a Příklady. Všechny teploty jsou 0 °C. Tenkovrstevná chromatografie (t.l.c.) byla provedena na kysličníku křemičitém a rychlá chromatografie (FCC) na kysličníku křemičitém (Merck 9385). Rozpouštědlo Systému A, které je použito pro chromatografií znamená roztok dichlormethanu : ethanolu : 0.88 roztoku čpavku. Organické extrakty byly vysušeny, tam kde je to poznamenáno, přes síran hořečnatý.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 /2-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamoylchlorid Roztok 2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylJbenzenaminu (1.0 g) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl po kapkách _ o k roztoku fosgenu (14.1 ml, 20% v toluenu) přidaný pri O ³ v bezvodém dichlormethanu (50 ml) v prostředí dusíku.

Po přidání byla reakční směs ponechána pomalu dosáhnout teplotu místnosti a byla po dobu 4 hodin promíchávána. Výslednou směsí byl po 14 hodin proháněn dusík. K výslednému precipitátu byl přidaný dichlormethan a roztok byl odpařen za vzniku výsledné sloučeniny (1.322 g)'_max(Nuj°l) 2800-2500, 1782 (NCO-C1), 1631 (C=N), 1501 (NH), 769 (aromatický)cm \

Meziprodukt 2

N-/2-/4-(Hydroxymethyl)-1-piperidinyl/methansulfonamid 4-Piperidinmethanol (1.60 g) byl rozpuštěný v bezvodém acetonitrilu (40 ml), byl přidaný N,N-diisopropylethylamin (5 ml), následoval N-(2-bromethyl)methansulfonamid (2.95 g)v acetonitrilu (10 ml) a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku gumy. Ta byla purifikována pomocí rychlé chromatografie, eluce se prováděla A Systémem (75:8:1) za vzniku výsledné sloučeniny (1.80 g) jako pevná látka, teplota tání 81-82 °C.

Meziprodukt 3

Methyl 2-/(chlorkarbonyl)amino/benzoát

Roztok methylanthranilátu (6.0 g) v dichlormethanu (50 ml) byl po kapkách během 15 minut a při 0 ° přidán k roztoku fosgenu (20% v toluenu, 100 ml) v dichlormethanu (50 ml) v prostředí dusíku. Po přidání byl výsledný temný roztok promícháván při teplotě místnosti po dobu 5 hodin před zkoncentrováním dosucha za vzniku výsledné sloučeniny jako pevná bílá látka (8.0 g), teplota tání 80-82 °C.

Podobně byl připraven :

Meziprodukt 4 /4-Methoxy-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl/karbamoylchlorid (2.0 g) teplota maní více než 320 ° (^θο).

Z /4-methoxy-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)/benzenamin (1.5 g)

Meziprodukt 5

Methyl 2-////1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethvl/-4-piperidinyl/methoxy/karbony1/amino/benzoát

Dobře promíchaný práškový methyl 2-/(chlorkarbonyl)amino/benzoát a N-/2-/4-(Hydroxymethyl)-1-piperidinyl/ethyl/methansulfonamid (2.43 g) v prostředí dusíku byl degradován v předem ohřáté olejové lázni při teplotě 150 °. Po 35 minutách byla směs zchlazena a rozpuštěna v dichlormethanu (50 ml) a roztoku 8% bikarbonátu sodného (50 ml). Vodná část byla oddělena a dále extrahována dichlormethanem (2x30 ml). Smíchané organické části byly promyty nasyceným fyziologickým roztokem (30 ml), vysušeny a zkoncentrováním byl získaný viskózní olej (3.3 g). FCC při použití Systému A (95:5:0.5) jako eluens poskytla výslednou sloučeninu jako pevnou látku (1.82 g), teplota tání 106 - 108 °.

Meziprodukt 6

4-Methoxy-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzenamin Hydroxid sodný (594 mg) byl přidaný k rpomíc.hané suspenzi acetamidoximu (1.0 g) a 4 molekulárnímu (4 g) v bezodém tetrahydrofuranu (50 ml) v prostředí dusíku.

Směs byla zahřívána při 60 ° po dobu 30 minut a potom byla ponechána zchladit na teplotu místnosti. Roztok 2-amino5methoxybenzoové kyseliny, methylesteru (2.0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) byl přidán a směs byla promíchávána pod zpětným chladičem po dobu 2.5 hodiny. Suspenze byla ponechána zchladnout, byla filtrována a filtrát byl odpařen za vzniku výsledné sloučeniny jako pevná žlutá látka (1.64 g) T.l.c. (cyklohexan:ethylacetát 9:1),

Rf=0.20 · '

Podobně připravený

Meziprodukt 7

4-Methyl-2-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)benzenamin (1.19 g), teplota tání 92.5-95.5 °

Z acetamidoximu (821 mg) a 2-amino-5-methylbenzoové kyseliny, methylesteru (1.5 g) s další purifikací pomocí FCC při použití 10% ethylacetátu v cyklohexanu jako eluens .

Meziprodukt 8

5-Fluor-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)benzamin

Z acetamidoximu (3.52 g) a 2ramon-4-fluorbenzoové kyseliny ethylesteru (6.96 g) za vzniku hnědozelené pevné látky cca 6 g), která byla dále purifikována pomocí FCC při použití 20% diethyletheru v cyklohexanu jako eluens byla získána vybledlá pevná látka (3.4 g). Rozmělněním 900 mg částí v cyklohexanu (9 ml) byla získána výsledná sloučenina (520 mg).

Opakováním rozmělnění veškerého surového výrobku byla získána výsledná sloučenina jako bílý prášek (2.184 g) teplota tání 146.5 - 148.2 °.

Meziprodukt 9

4-PiperidinyImethy1/2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamáthydrochlorid /1-/( FenyImethy1)-4-piperidinyl/methyl/2-(3-methyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát (300 mg) a 1-chlorethylchlormravenčán (1.32 ml) byly zahřívány spolu po dobu 2 hodin při teplotě 50 . Byl přidaný Methanol (1.8 ml) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 0.5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku pevné žluté látky (300 mg), která byla dále purifikována FCC pomocí eluentu Systém A (90:10:1). Další eluce Systéme A (25:10:1) poskytla volné base výsledné sloučeniny jako pevná látka (217 mg).

T.l.c. (Systém A 25:10:1) Rf 0.46.

Volné base byly rozpuštěny v methanolu (10 ml) a kyselina maleová (71 mg) v methanolu (2 ml) byla přidána. Rozpouštědlo byla odstraněno in vacuo a zbylý olej byl rozmělněn s etherem za vzniku pevné hnědé látky (237 mg). Pevná látka byla konvertována na volné base použitím chromatografické kolony se Systémem A (70:30:3) jako čirý olej.

T.l.c. (Systém A, 70:30:3) Rf 0.29. Volná base byla rozpuštěna v dichlormethanu a byl přidaný etherální hydrogenchlorid. Zkoncentrování do sucha následovalo rozmělnění za vzniku výsledné sloučeniny jako krémová látka (136 mg). Analýza C ,52.3,Η,5.8,N,15.1, ^C16^H2Ó^N4°3'^HC1·^Η2° Požadováno C,51.8,Η,6.2,N,15.1%

Vodní analýza ukázala l.GlšH^O v/v

Meziprodukt 10

4“Piperidiny1/2-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamát

Roztok 1-(fenyImethy1)-4-piperidinyl/2-(3-methyl-1,2,4oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamátu (1.0 g) v 1-chlorethylchlormravenčanu (5.5 ml) byl promícháván při teplotě 50 ° v prostředí dusíku po dobu 3 hodin. Byl přidaný methanol (6.2 ml) a směs byla promíchávána při zpětném zahřívání po dobu dalších dvou hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku vybledlé pevné látky ( 900 mg). FCC pomocí Systému A (100:10:1) jako leuens poskytla výslednou sloučeninujako pevná bílá látka (500 mg), teplota tání 141-2°.

Podobně připraveno

Meziprodukt 11

N-/2-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-N-/2-(4-piperidinyl) ethyl/urea (450 mg)

T.l.c. (Systém A, 25:10:1), Rf=9.25

Z N-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-/2-/l-(fenylmethyl) 4-piperidinyl/ethyl/arey (1.25 g). Vzorek výše uvedených volných basí (150 mg) byl rozpuštěný v bezvodém dichlormethanu ( 2 ml) a zpracován s nadbytkem roztoku etherálního hydrogenchloridu . Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl rozmělněn s bezvodým etherem (5x5 ml) za vzniku soli hydrochloridj výsledné slnucen iny jako světle hnědá pevná látka (160 mg), .teplota tání 129 -132 °.

Meziprodukt 12

N-/2-///1-(Oimethylamino)ethyliden/amlno/chioromethyl/ fenyl/acetamid

N-/2-(Aminothiooxomethyl)fenyl/acetamid (3.500 g) byl rozpuštěnýv dimethylformamidu (60 ml). Dimethylacetamiddimethylacetal (6.5 ml) byl přidaný a temně červený roztok byl promícháván v prostředí dusíku při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Koncentrací in vacuo byla získána výsledná sloučenina jako červený olej (5.1 g).

T.l.c (Systém A 300:8:1) Rf 0.35

Meziprodukt 13

N-/2-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)fenyl/acetamid“

N-/2-///1-(Dimethylamino)ethyliden/amino/thioxomethyl/ fenyl/acetamid (5.1 g) a hydroxylamin-o-sírová kyselina (3.048 g) byly rozpuštěny v methanolu (60 ml). Byl přidaný pyridin (2.9 ml) a výsledný roztok byl promícháván v prostředí dusíku při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Koncentrací in vacuo byla získána pevná hnědá látka.Ta byla rozdělena mezi roztok uhličitanu sodného (60 ml) a dichlormethan (50 ml),vodní část extrahována čerstvým dichlormethanem (5x30 ml) a smíchané organické extrakty byly vysušeny. Koncentrací in vacuo byla získána hnědá pevná látka (3.3 g),která byla rozpuštěna v ethanolu (20 ml) a purifikována FCC při použití cyklohexan:ethylacetátu (60:40)jako eluens za vzniku výsledné sloučeniny jako žlutohnědá pevná látka (2.98 g). T.1.c.(cyklohexan:ethylacetát , 60 : 40 )Rf 0.55.

Meziprodukt 14

2-(3-Methy1-1,2,4-thiadiazol-5-yl)benzenamin

N-/2-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)fenyl/acetamid (1.487 g) byl rozpuštěný v Claisenově zásadě (6.3 M KOH v methanolu, 12 ml)byl zahříván pod zpětným chladičem v prostředí dusíku po dobu 16 hodin, pak byl zchlazený a extrahovaný ethylacetátem (3x40 ml). Smíchané organické extrakty byly promyty roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušeny a zkoncentrovány in vacuo za vzniku oranžového prášku (1.1 g). FCC při použití cyklohexan:ethylacetátu (4:1)jako eluens poskytla výslednou sloučeninu jako pevná žlutá látka (302 mg).T.l.c. (cyklohexan:ethylacetát,4:1)

Rf 0.6

Meziprodukt 15 /2-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl/karbamoylchlorid Roztok 2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzenaminu (1.0 g) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) byl po kapkách přidán k roztoku fošgenu (14.1 ml) v dichlormethanu (50 ml)při teplotě 0 ° v prostředí dusíku. Temný roztok byl potom ponechán pomalu dosáhnout teploty místnosti a byl 17 hodin promícháván. Reakční směs byla zkoncentrována in vacuo za vzniku světle žluté pevné látky (1.3 g).

Teplota tání 165 ° C.

Meziprodukt 16 /1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl/methyl/2-(3-methy1-1,2,4oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát

Roztok 4 piperidinylmethyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol5-yl)fenyl/karbamátu (200 mg), 2-bromethylaminhydrobromidu (130 mg) a diisopropylethylaminu (0.33 ml) v bezvodém acetonitrilu (10 ml) byl promícháván pod zpětným chladičem hodin.Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo za vzniku plotuhé látky ( 675 mg). FCC při při použití Systému A ( 75:10:1)jako eluens poskytla výslednou sloučeninu jako bezbarvý olej (158 mg).

T.l.c. (Systém A 75:10:1) Rf 0.35

Příklad 1 /1-/2-/(Methy1sulfony1)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát Roztok fosgenu v toluenu (12.5% váhy/objem, 100 ml) byl přidaný k 2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)benzenaminu (2.5 g) a heterogenní směs byla promíchávána v prostředí dusíku po dobu 2 hodin. Další toluen (70 ml) byl přidaný a směs byla promíchávána pod zpětným chladičem dalších 30 minut. Po zchlazení byla reakční směs odpařena do sucha a výsledná pevná látka byla zpracována s N-/2-/4-(hydroxy· methyl)-1-piperidinyl/ethyl/methanesulfonaminem (3.1 g) a 1,2-dichlorbenzenem ( vysušen přes síto, 100 ml) a byla promíchávána 'při 120 ° v prostředí dusíku 18.5 hodiny.

Směs byla zchlazena na přibližně 10 ° a rozředěna cyklohexanem (100 ml). Pevná látka byla odfiltrována, smíchána s 8% roztokem bikarbonátu sodného a extrahována 10% ethanolem v dichlormethanu (1x100 ml potom 6x50 ml).Smíchaný organický extrakt byl vysušen (Na2SO^) a odpařen dosucha a zbytek byl purifikován FCC, eluce se prováděla Systémem A (100:8:l)za vzniku pevné béžové látky, tento materiál krystalisoval z cyklohexanu:ethylacetátu (cca 140 ml:40 ml) za vzniku výsledné sloučeniny (1.65 g),jako bílé mikrojehličky, teplota tání 129-130 °.

Analýza :

^C19^H27^N5°5^S ^O‘^®^C4^H8^O2 P°^^adu3^e

C,52.4,Η,6.4,N,15.2 C,52.2,H,6.3,N,15.45%

Příklad 2 /1-/2-/(Methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/metny1 /2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát(Z)— 2 — butendioátu sůl (1:1) /1-/2-/( Metnylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl/

2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát (1.54 g) byl rozpuštěný ve teplém methanolu (30 ml) a zpracován s methanolickým roztokem (5ml) kyseliny maleové 0.409 g). Výsledný roztok byl odpařen do sucha. Krémová látka byla rozmělněna s eplým ethylacetátem a vysušena in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny (1.36 g) , teplota tání 163-164 °.

Analýza : C,49.7,Η,5.6,Ν,12.45 ^C19^H27^N5°5’^C4^H4°4 požaduje C,49.9,Η,5.6,Ν,12.65%

Příklad 3 /1-/2-/(Methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát /2-(3-Methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamoylchlorid (7.5 g) byl umístěn do láhve se vzduchovým promíchávání a byl rozbit na prášek.Byl přidaný N-/2-/4-(Hydroxymethyl)1-piperidinyl/ethyl/methanesulfonamid (9.33 g) a pevné látky byly smíchány v prostředí dusíku 10 minut při teplotě místnosti. Směs byla promíchávána 10 minut při teplotě 150 ° v proudu dusíku. Směs byla ponechána zchladnout a potom byl opatně přidán toluen/ethanol (10:1, 110 ml) následoval 8% roztok bikarbonátu sodného. Směs byla prudce promíchávána, vrstvy byly odděleny a vodní fáze extrahována 10% ethanolem v dichlormethanu (4x100 ml). Organické roztoky byly smíchány,vysušeny a zkoncentrovány in vacuo za vzniku pevné béžové látky.Ta byla purifikována FCC, eluce se prováděla Systémem A (100:8:1) za vzniku výsledné sloučeniny (11.83 g) jako vybledlé péřové jehličky.

Tl.c. (Systém A 100:8:l)Rf 0.44

Příklad 4 /1-/2-/(Methylsulfony1)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methy1 ,^2-( 3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamát ( Z ) -2-buter.

dioábová sůl /1-/2-/(Methylsulfony1)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl/ 2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát (11.83 g) byl rozpuštěný v teplém methanol/dichlomethanu (50/25ml) a byl zpracován s teplým roztokem kyseliny maleové (2.91g) v methanolu (25 ml) .Výsledný roztok byl zkoncentrován in vacuo za vzniku viskózní gumy, která rychle stáním ztuhla. Béžová pevná látka krystalizovala z absolutního ethanolu (500 ml) za vzniku výsledné sloučeniny (12.25 g) jako péřové bílé mikrojehličky, teplota tání 163-164 °.

Analýza : C,50.15,H,5.7,N,12.6 ^C19^H27^N5°5^S,C4^H4°4 - . .

požaduje

H.p.l.c.ukázala čistotu látky 99%.

C,49.9,H,5.6,N,12.65,3,5.8%

Příklad 5 /1-/2-/(Methylsulfonyl)methylamino/ethyl/-4-piperidinyl/ methyl/2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát K promíchanému roztoku /1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethyl/ 4-piperidinyl/methyl/2-(3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamátu (190 mg) v bezvodém THF (5 ml) byl přidaný tetrabutylamoniumfluorid (1.10 ml, 1.0M roztok v THF).

Po 30 minutách byl přidaný methyljodid (0,03 ml) a suspenze byla 2.5 hodiny promíchávána. Směs byla nalita do 8% roztoku bikarbonátu sodného (25 ml), extrahována dichlormethanem(4x10 ml) a smíchané organické vrstvy byly vysušerty a odpařeny za vzniku pevné žluté látky (414 mg). Pevná látka byla purifikována na chromatografickékoloně při použití Systému A (300:8:1) jako eluens za vzniku pevné bílé látky (224 mg). FCC při použití Systému A (400:8:1) jako eluens poskytla výslednou sloučeninu (55 mg) jako tuhou bílou látku.

T.l.c. (Systém A 300:8:1) Rf 0.35

Příklad 6 /1-/2-/(Methylsulfonyl)methylamino/ethy1-4-piperidinyl/ methyl/2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát(Z)2-buténdioátová sůl (1:1) /1-/2-/( Methylsulfonyl)methy1amino/ethyl/-4-piperidinyl/ methy1/2-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-y1)fenyl/karbamát (55 mg) byl rozpuštěný ve vařícím ethylacetátu (1 ml) a maleová kyselina (17 mg) v horkém ethylacetátu (1 ml) byla přidána. Precipitovaly bílé krystaly.Ty byly odfiltrovány a vysušeny in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny (51 mg), jako bílý prášek, teplota tání 170-172 °. Analýza : C,50.77,Η,5.91,Ν,12.21 ^C20^H29^N5°5^S'^C4^H4°4 P^ožadu3^e C,50.78,Η,5.86,Ν,12.34%

Příklad 7 /1-/2-/(Methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)fenyl/karbamát

Roztok 2-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)benzaminu (302 mg) v bezvodém acetonitrilu (20 ml) byl opatrně přidán při 0° k roztoku fosgenu (20% v toluenu,5 ml). Výsledná suspenze byla promíchávána přes noc při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Roztok byl zkoncentrován in vacuo za vzniku bílé tuhé látky (0.37 g),která byla rozdrcena na prášek při použití vzduchového promícháváče. Byl přidaný N-/2-/4(hydroxymethy1-1-piperidinyl/ethy1/methanesulfonamid (450 mg).Dvě tuhé látky byly promíchávány 10 minut a potom byly nality do olejové lázně při teplotě 175 °, kde byly promíchávány v prostředí dusíku 25 minut.Výsledný olej byl zchlazený a rozdělený mezi bikarbonát sodný (30 ml) a 10% ethanol v toluenu (30 ml). Vodní suspenze byla extrahovaná 10% ethanolem v dichlorméthanu (3x20 ml).

Smíchané organické extrakty byly vysušeny a zkoncentrovány in vacuo za vzniku hnědého oleje (0.7 g), který stáním krystalisoval. FCC při použití Systému A (200:8:1) jako eluens poskytla, v koncentracích příslušných frakcí, výslednou sloučeninu (345 mg).

T.l.c.(Syšfém A,200:8:1) Rf 0.3

Podobně připravené :

Příklad 8 /1-/2-/(Methy1sulfony1)amino/ethyl/-4-piperdiny1/methyl /4-methyl-2-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát (74 mg)

T.l.c.(Systém A,200:8:l)Rf 0.25

Z 4-methyl-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylJbenzenaminu (600 mg) a N-/2-/4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl/ethyl/ methanesulfonamidu (790 mg).

Příklad 9 /1-/2-/(Methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, maleát /1-/2-/(Methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidiny1/methyl /2-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)fenyl/karbamát (345 mg) byl rozpuštěný v dichlorméthanu (10 ml). Byl přidaný roztok kyseliny maleové (95 mg) v teplém ethylacetátu (10 Výsledný precipitát byl odfiltrován a vysušením vznikla výsledná sloučenina (397 mg), teplotá tání 139-140 °. Analýza : C,48.53,Η,5.69,N,11.89,S,11.26

1) ^C19^H27^N5°4^S2'^C4^H4°4 P^ožaduje

C,48.49,H,5.49,N,12.29,S,11.26%

Příklad 10 /1-/2- (Methy 1 sulf onyl) amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl-2 ( 3-methy 1-1,2,4-oxadiazol-5--yl) fenyl/karbamátfumerát (1:1) /1-/2-(Methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl/4 methyl-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát (74 mg) byl rozpuštěný ve vařícím ethylacetátu (4 ml).

Byl přidaný roztok kyseliny maleové (22 mg) v teplém ethylacetátu (1.5 ml). Výsledný precipitát byl odfiltrován a vysušen in vacuo za vzniku pevné látky (61 mg). N.m.r. prokázala aromatické nečistoty. Z tohoto důvodu byla látka rozštěpena 2N hydroxidem sodným (10 ml). Volná base byla extrahována dichlormethanem (3x10 ml). Organické vrstvy byly vysušeny a zkoncentrovány in vacuo za vzniku bílého prášku, (54 mg). Volná base byla rozpuštěna ve vařícím ethylacetátu (3 ml). Byl přidaný roztok kyseliny mravenčí (26 mg) v teplém ethylacetátu (5 ml). Výsledný precipitát byl odfiltrován a vysušen in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny (37 mg), teplota tání 174-175°.

N.m.r. ukázala'cca 1.8 molární ekvivalenty kyseliny mravenčí.

Analýza : C, 49.47,Η,5.61,N,10.80 °20^H29^N5°5^*’θ°4^Η4°4 P°ž^ačuje C,49.46,Η,5.52,N,10.60%

Příklad 11 /1-/2-/(Methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamáthydrochlorid

Směs /4-methoxy-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/ karbamoylchloridu (500 mg) a N-2-/4-(hydroxymethyl)-1piperidinyl/ethylmethansulfonamidu (662 mg) byla zahřívána 20 minut při teplotě 150 °. FCC se Systémem A (250:10:1) jako eluens poskytla světle žlutou pevnou látku (380 mg). Tato látka byla rozpuštěna v dichlormethan:ethanolu (1:1, 5 ml) a zpracována s nadbytkem etherálního roztoku chlorovodíku. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbytek byl zpracován s bezvodým etherem (5x5 ml) za za vzniku výsledné sloučeniny jako pevná bílá látka (400 mg), teplota tání 200 °.

T.l.c. (Systém A, 250:10:1)Rí=0.35

Příklad 12 /1-/2'-/ (Methylamino ) sulfony1/ethy1/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamátmaleát (1:1)

4-Piperidinylmethyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamát (442 mg),acetonitril (25 ml), N-methylethensulfonamid (172 mg) a N,N-diisopropylethylamin (0.49 ml) byly promíchávány pod zpětným chladičem v prostředí dusíku po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno pod vacuem za vzniku hnědého oleje (800 mg). FCC při použití Systému A (200:8:1) jako eluens poskytla bílou tuhou látku (303 mg). Volná base byla rozpuštěna ve vařícím ethylacetátu (5 ml). Byl přidaný roztok kyseliny maleové (86 mg) v horkém ethylacetátu (4 ml). Stáním precipitovala tuhá bílá látka. Ta byla odfiltrována a vysušena in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny jako bílý prášek (394 mg), teplota tání 181-182 °.

T.l.c.(Syšfem A, 200:8:1) Rf=0.45

Podobně připravené

Příklad 13 /1-(2-Methoxyethyl)-4-piperidinyl/methyl/2-(3-methyl1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamátmaleát (1:1) (289 mg) teplota tání 124-126 °.

Analýza : C,56.6,Η,5.97,N,11.38 ^C19^H26^N4°4’^C4^H4°4 P°žaduje C,56.43,H,6.27,N,11.45%

Z 4-Piperidinylmethyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-y1) fenyl/karbamátu (366 mg) a 2-bromethylmethyletheru (0.11 ml).

Příklad 14 /1-/3-/(Methy1sulfonyl)amino/propy1/-4-piperidinyl/methy1 /2-(3-methy1-1,2,4-oxadiazolr5-yl)fenyl/karbamátmaleát (1:1) (308 mg), teplota tání 161-162 °.

Analýza : C,49.94,Η,5.87,N,12.2 ^C20^H29^N5°5^S ^C4^H4°4'°· ^1H2⁰P^ožadu3^eC'⁵⁰·62,Η5.88,Ν,12.30% Vodní stanovení ukázalo 0.32% v/v O. lmolárních ekvivalentů 1^0

Z 4-Piperidinylmethyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamátu (256 mg) a N-(3-brompropyl)methansulfonamidu (216 mg).

Příklad 15 /1-/2-(Acetylamino)ethyl/-4-piperidinyl/methyl/2-(3-methy11,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát di-p-toluoyl-l-tartarát Z 4-Piperidinylmethyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamátu (304 mg) a N-(2-chlorethyl)acetamidu (0.1 ml). Volný základ (74 mg) byl rozpuštěný ve vařícím ethylacetátu'(5 ml). Byl přidaný roztok maleové kyseliny (29 mg).Během stání proběhla precipitace. Volný základ byl uvolněn přidáním 8% roztoku hydroxidu sodného (20 ml) extrahován dichlormethanem (4x10 ml),vysušením smíchaných organických vrstev a concentrace in vacuo vznikla bílá pevná látka (cca 0.1 g). Ta byla chromatograficky purifikována na kysličníku křemičitém při použití Systému A (200:8:1) jako eluens, byl získán volný základ jako bílý prášek (70 mg).Volný základ (53 mg) byl rozpuštěný v methanolu (5ml). Byl přidán roztok di-p-toluoyl-l-vinné kyseliny (51 mg).Roztok byl dosucha odpařen a sklovitý odparek byl rozmělněný diethyletherem (200 ml). Filtarcí a vysušením in vacuo byla získána výsledná sloučenina jako tuhá bílá látka (75 mg).teplota tání více než 130 °C. Analýza : C,60.21,H,5.91,N,8.59 ^C20^H27^N5°4’^C20^H18°8*^H2°'°‘^1C4^H10° P°žaduje : C,59.67, H,5.95, N,8.61%

Vodní stanovení ukázalo 2.29% v/v 1^0 1.0 molární ekvivalenty H^O

Příklad 16

N-/2-/4-/2-////2-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/ amino/karbony1/amino/ethy1/-1-piperidinyl/ethy1/methansul fonamiddi hydr ochlorid

Z N-/2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/-N-/2-(4piperidinyl)ethylurey (300 mg) a 2-jodoethyl-N-methylsulfonamidu (341 mg). Volný základ (215 mg) byl rozpuštěný v dichlormethanu (2ml) a zpracován s nadbytkem etherálního roztoku chlorovodíku. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a odparek byl rozmělněn s bezvodým etherem (5x10 ml) za vzniku výsledné sloučeniny jako světle žlutá tuhá látka (200 mg) teplota tání 178-180 °.

T.l.c. (Systém A, 150:10:1),Rf = 0.28

Příklad 17

1-/2-/(Methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/2-(3methyl-1, 2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamátmonohydrochlorid

Z 2-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)4-(piperidinyl)/2-(3methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamátu (350 mg) a 2-jodethyl-N-methylsulfonamidu (433 mg).Volný základ (360 mg) byl rozpuštěný v dichlormethanu (3 ml) a zpracován s nadbytkem etherálního roztoku chlorovodíku. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a odparek byl rozmělněn s bezvodým etherem (5x10 ml) za vzniku výsledné sloučeniny jako pevná bílá látka (370 mg), teplota Tání 219-220 °.

T.l.c.(Systém A, 250:10.1), Rf=0.30

Příklad 18 /1-(3-Amino-3-oxopropyl)-4-piperidinyl/methyl/2-(3-methyl1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamátmaleát (1:1)

4-Piperidinylmethyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamát (410 mg), 3-chlorpropionamid (142 mg),N,Ndiisopropylethylamin (0.48 ml) a bezvodý acetonitril (20 ml) byly promíchávány pod zpětným chladičem v prostředí dusíku 25 hodin. Zchlazení a koncentrace in vacuo poskytla oranžovou pevnou látku (0,612 g), která byla purifikována pomocí FCC při použití Systému A (90:10:1) jako eluens za vzniku bílé tuhé látky (399 mg). Volný základ byl rozpuštěný ve vařícím ethylacetátu (20 ml) Byl přidaný roztok kyseliny maleové (119 mg) v horkém ethylacetátu (3ml).Po koncentraci in vacuo následovalo rozmělnění odparku v tetrahydrofuranu (20 ml), filtrace a vysušení za vzniku hnědé tuhé látky (378 mg), která byla znovu rozmělněna v tetrahydrofuranu (15 ml). Filtrace a vysušení in vacuo poskytlo bílou tuhou látku (312 mg). Rekrystalizací -z tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (3.5 ml) vznikla stáním a po přidání cyklohexanu (cca 5 ml) výsledná sloučenina jako bílé krystaly (255 mg). Analýza C,54.47,Η,6.33,N,12.39 ^C19^H25^N5°4*^C4^H4°4 P°^^adu3^{e :} C, 54.86 ,Η,5.81,N,13.91%

Vodní analýza ukázala 0.95% v/v 1^0^0.27 molární ekvivalenty.

Výsledná sloučenina byla rozrušena 8% roztokem bikarbonátu sodného (15 ml) a volné base byly isolovány extrakcí vodní vrstvy dichlormethanem (4x10 ml),vysušením smíchaných organických vrstev a koncentrací in vacuo byla získána pevná bílá látka (158 mg). Ta byla rozpuštěna v teplém ethylacetátu (10 ml). Byl přidaný roztok kyseliny maleové (50 mg) v horkém tetrahydrofuranu (1 ml).Výsledný roztok byl zkoncentrován in vacuo za vzniku oleje,který byl rozmělněn v tetrahydrofuranu za vzniku tuhé bílé látky.

Ta byla filtrována, promyta cyklohexanem a vysušena in vacuo za vzniku tuhé bílé látky (143 mg). N.m.r. ukázala cca 1 molární ekvivalent tetrahydrofuranu. K odstranění zbytku tetrahydrofuranu byla. rozmělněna sůl diethyletnerem (20 ml). Filtrace, promytí cyklohexanem a vysušení in vacuo poskytlo pevnou bílou látku (97 mg). Teplota tání 138-L39 °.

Analýza :

C, 55.32,H,5.97,N,13.93 C, 54.86,H,5.81,N,13.91%

Příklad 19 /1 —(Methylsulfonyl)/1,4-bipiperidin/-4-yl/methyl/2-(3methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamátmaleát (1:1)

Ke 4-Piperidinylmethyl/2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamátu (366 mg) byl přidaný N-(4-oxopiperidinyl) methansulfonamid (180 mg), dichlorethan (15 ml) a ledová kyselina octová (0.07 ml). Žlutá sloučenina byla promíchávána v prostředí dusíku a opatrně byl přidaný triacetoxyborhydrid sodný (355 mg). Výsledná suspenze byla promíchávána v prostředí dusíku 48 hodin a ještě další množství borhydridu (156 mg) bylo přidáno. Po promíchávání dalších 24 hodin byl přidaný 8% roztok bikarbonátu sodného (25 ml) Vrstvy byly odděleny a vodní vrstva byla extrahována dichlormethanem (5x10 ml). Smíchané organické extrakty byly vysušeny a zkoncentrovány in vacuo za vzniku krémové látky (604 mg), která byla purifikována pomocí FCC při použití Systému A (30:8:1) jako eluens za vzniku bílé tuhé látky (249 mg). Ta byla dále purifikována FCC při použití Systému A (200:8:1) jako eluens za vzniku tuhé bílé látky (185 mg), která byla dále purifikována na kysličníku křemičitém při použití ethylacetátu:ethanolu:vodného čpavku (100:8:1)jako eluens za vzniku volné base výsledné sloučeniny jako tuhá bílá látka (54 mg).

T.l.c. (Systém A, 30:8:1), Rf=0.36

Volná base byla rozpuštěna ve vařícím ethylacetátu (cca 3 ml). Byla přidána kyselina maleová (13.7 mg) a směs byla ponechána stát přes noc. Filtrace, promytí čerstvým ethylacetátem (5 ml) a vysušení in vacuo poskytlo výslednou sloučeninu (36 mg), teplota tání 186-187 °.

Analýza : C,52.11,H,5.9,N,11.51 ^C22^H32^N5°5^S,0‘^95C4^H4°4‘^04H2° ^vy^žadu3^{e :}

C,52.56,H,6.13,Ň,11.88%

Vodní analýza :0.12% v/vH^O^0.04 molární ekvivalenty

Příklad 20 /1-/2-/(Methy1sulfony1)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl /5-fluor-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát maleát (1:1)

Roztok 5-fluor-2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)benzenaminu (971 mg) v acetonitrilu vysušeném přes síto (15 ml) byl po kapkách přidaný k roztoku fosgenu při teplotě 0° (20% v toluenu, 14 ml). Bílá suspenze byla promíchávána 5 hodin v prostředí dusíku. Zkoncentrování in vacuo poskytlo bílou .tuhou látku, ke které byl přidaný bezvodý dichlormethan (30 ml) následovaný roztokem N-/2-/4-(Hydroxy methyl)-1-piperidinyl/ethyl/methansulfonamidem (1.615 g) v dichlormethanu vysušeném na sítě (30 ml). Výsledná suspenze byla promíchávána v prostředí dusíku při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Byl přidaný 8% roztok bikarbonátu sodného (60 ml) a vrstvy byly odděleny. Vodní vrstva byla extrahována dichlormethanem (4x10 ml). Smíchané organické vrstvy byly vysušeny, filtrovány a zkoncentrovány in vaeuo za vzniku bílé pěny (1.9 g).FCC při použití A Systému (200:8:1) jako eluens poskytla bílou tuhou látku (0.35 g), která byla dále purifikována FCC při použití ethylacetátu:ethanolu:vodného amoniaku (200:8:1) jako eluens za vzniku volné base jako výsledná sloučenina jako bílý prášek (173 mg).

T.l.c. (Systém A, 200:8:1) Rf=0.25

Volná base byla rozpuštěna ve vařícím ethylacetátu (5 ml) a byl přidaný roztok kyseliny maleové (47 mg) v teplém ethylacetátu (3 ml). Stání, filtrace a vysušení pod vakuem poskytlo výslednou sloučeninu jako pevná bílá látka (168 mg), teplota tání.165-167 °.

Analýza: C,48.16,H,5.25,N,12.19 ^C19^H26^FN5°5^S*^C4^H4°4 P^ožadu3^e C,48.33,Η,5.29,Ν,12.25%

Příklad 21

N-/2-/4-/////2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/amino/ kabony1/amino/methyl/-l-piperdinyl/ethyl/methansulfonamid maleát (1: )

Roztok/suspenze /2-(3-Methyl-l,2-4-oxadiazol-5-yl)fenyl/ karbamoylchlorid (129 mg) v acetonitrilu (30 ml) byl promícháván při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Byl přidaný N-/2-/4-(aminomethyl)-1-piperidinyl/ethy1/methansulfonamid (140 mg) v acetonitrilu (5 ml) a výsledný roztok byl promícháván přes noc. Výsledná bílá suspenze byla redukována dosucha pod vakuem před purifikací FCC Systémem A (90:10:1) jako eluens, byla získána volná base jako výsledná sloučenina jako bílá tuhá látka (61 mg). T.l.c. (Systém A, 90:10:l)Rf 0.38. Volná base byla rozpuštěna v methanolu (5 ml) a kyselina maleová (15 mg) v methanolu (3 ml) byla přidána. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo a zbylý olej byl rozmělněný s etherem za výtěžku výsledné sloučeniny jako pevná bílá látka (74 mg) 67-69 °.

Analýza : C,48.77,Η,5.94,N,14.6 ^C19^H28^N6°4^S,C4^H4^O4'^H2° P^ožadu3^e C,48.41,Η,6.01,Ν,14.73%

Příklad 22 /1-/2-/(Methylsulfony1)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamátmaleát (1:1).

Hydrid sodný (60% v oleji, 73 mg) byl přidaný k roztoku

2-cyklopropylacetamidoximu (146 mg) v destilovaném tetrahydrofuranu (20 ml) s obsahem 4 molekulárního sítka v prostředí dusíku a při pokojové teplotě. Žlutá suspenze byla 0.75 hodiny refluxována,, pak byla zchlazena a byla přidána další část hydridu sodného (68 mg) následována roztokem methy1-2-////1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethyl/ -4-piperidinyl/methoxy/karbonyl/amino/benzoátu (231 mg) v destilovaném tetrahydrofuranu (10 ml). Roztok byl 4.5 hodiny zahříván pod zpětným chladičem, potom byl ponechán zchladit. Byl přidaný ethanol (10 ml) a výsledná suspenze byla in vacuo zkoncentrována za vzniku tuhé žluté látky.

FCC při použití Systému A (200:8:1) jako eluens poskytla výslednou sloučeninu (40 mg).

T.l.c. (Systém A, 200:8:1) Rf 0.25

Volný základ byl rozpuštěný v teplém ethylacetátu (2 ml) a byl přidaný roztok kyseliny maleové (13 mg) v teplém ethylacetátu (2 ml). Výsledný precipitát byl odfiltrován a vysušen in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny jako žlutý prášek (43 mg), teplota tání 160-161 °.

Analýza : · ' C,51.42,Η,5.74,N,11.89 ^C21^H29^N5°5^S·C4H4O4 požaduje : C,51.8,Η,5.74,N,12.08 %

Podobně připravené :

Příklad 23 /1-/2-/(Methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamátmaleát (1:1) (59 mg), teplota tání 169-170 ⁰

Analýza : C,54.29,Η,5,53,N,10.77 ^24^29^5^5^^4^4^4^^^2¹° P°ž^&du je:

C,54.15,H,5.45,N,11.28%

Vodní analýza :0.86% v/v 1^04/0.3 molární ekvivalenty f^O Z benzamidoximu (92 mg) a methyl-2-////l-/2-/(methylsulfonyl ) amino/ethy1/-4-piperidinyl/methoxy/karbony1/amino/ benzoát (167 mg). Přes volné base výsledné sloučeniny (60mg)

T.l.c.(Systém A,200:8:1) Rf0.3

Příklad 24 /1-/2-/(Methylsulfonyl)amino/ethvl/-4-piperidinyl/methyl /2-/3-(1-methýlethy1)-1,2,4-oxadiazol-5-yl/fenyl/karbamát maleát (1:1) (126 mg), teplota tání 171-172 °,

Analýza : G,51.01,Η,6.04,Η,11.76 ^C21^H31^N5^O5^S'^C4^H4°4'^’'''^H2^O P° řaduje:

C,51.47,H,6.08,N,12.00%

Vodní analýza : 0.27% F^O-O.l molární ekvivalenty í^O Z N-hydroxy-2-methylpropanimidamidu (102 mg) a methyl-2////1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/ methoxy/karbonyl/amino/benzoátu (230 mg). Přes volné base (124 mg).

T.l.č. (Systém A, 200:8:1) Rf0.3

Příklad 25 /1-/2-/( Methy-l sulf onyl) amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl /2-/3-(fenyImethy1)-1,2, 4-oxadiazol-5-yl/fenyl/karbamát maleát (1:1) (65 mg), teplota tání 143-144 °.

Analýza : C,54.7,Η,5.5,N,10.95 ^C25^H3i^N5°5^S·^C4^H4°4 * ⁰·^15h2° požaduje:

C,55.1,H,5.62,N,11.08%

Vodní analýza : 0.40% v/v H₂O~'0.15 molární ekvivalenty Z 2-fenylacetamidoximu (120 mg), methyl-2-////l-/2/(methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methoxy/ karbonyl/amino/benzoátu (253 mg). Přes volné base (80 mg).

Příklad 26

1-/2-/( Methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát Z acetamidoximu (22 mg) a methyl-2-////l-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethy1/-4-piperidinyl/methoxy/karbony1/aminc benzoátu (100 mg) za vznikuvolné base (52 mg) jako tuhá bílá látka (Charakteristika jako z Příkladu 1).

Příklad 27 /1-/2-/(Methy1sulfonyl(amino/ethy1/-4-piperidinyl/methyl/ /2-/3;- (1,1-dimethyl )-1,2,4-oxadiazol-5-yl/f enyl/karbamát monohydrochlorid

Z N-hydroxy-2,2-dimethylpropanimidamidu (85 mg) a methyl2-////1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethy1/-4-piperidinyl/ methoxy/karbonyl/amino/benzoáťu (250 mg) za vzniku volné base jako krémovitá tuhá látka (144 mg).

T.l.c. (Systém A 95:5:0.5)

Volná base byla rozpuštěna v dichlormethanu (5 ml) a dále zpracována s etherální kyselinou chlorovodíkovou. Koncentrací a rozmělněním s etherem byla získána výsledná sloučeninajako krémovitá tuhá látka (120 mg), teplota tání 233-235 °.

Analýza C,51.0,H,6.7,N,13.5,C₂₂H₃₃N₅O₅S.HC1

Požadavky : C,51.2,H,6.7,N,13.6%

Vodní analýza obsahuje 0.35% H₂O dle váhy.

Příklad 28 /1-(1-Methyiethyl)-4-piperidinyl/methyl/2-(3-methyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát

N/2- ( 3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl )fenyl/-N-^::/2-( 4-piper idinyl)ethylurea (450 mg) (287 mg), aceton (0.075 ml) a ledová kyselina octová (0.07 ml) byly promíchány v dichlorethanu (20 ml) v prostředí dusíku. Opatrně byl přidán triacetoxyborhydrid sodný (269 mg). Zakalená tekutina byla promíchávána a po 49 hodinách bylo přidáno další) množství acetonu (0.05 ml). Po 68 hodinách byl přidaný triacetoxyborhydrid sodný (100 mg). Po 120 hodinách byl) přidaný 8% roztok bikarbonátu sodného. Výsledné vrstvy byly odděleny a vodní vrstva byla extrahována dichlor51 methanem (4x10 ml). Smíchané organické vrstvy byly zkoncentrová ny za vzniku tuhé látky (244 mg). Ta byla pomocí FCC purifikována při použití Systému A (90:10:1), výtěžek výsledná sloučenina jako bílý prášek (130 mg).

T.l.c. (Systém A, 90:10:1) Rf0.55

Příklád 29 /1-(1-Methylethyl)-4-piperidinyl/methyl/2-(3-methyl-l,2,4oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamát maleát (1:)

K teplému roztoku /l-/l-methyl_;ethyl)-4-piperidinyl/methyl /2-(3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamátu (120 mg) v malém množství ethylacetátu byl přidaný roztok kyseliny maleové (36.9 mg) v malém množství teplého methanolu (2 ml . Po zkoncentrování in vacuo zůstal bílý olejovitý odparek, kterýbyl rozmělněný dvakrát v etheru (10 ml). Výsledný bílý prášek byl filtrován a vysušen in vacuo za vzniku výsledné sloučeniny jako světle hnědá tuhá látka (107 mg) teplota tání 89.93 °.

Analýza : C,57.39,Η,6.41,N,11.2 ^C19^H26^N4^O3'^C4^fl4^O4‘^2C4^H10^O’°*^35H2^O P°žaůuje :

C,57.68,H,6.65,N,11.3

Vodní analýza 0.71% v/v I^O (ca 0.2 molární ekvivalenty h₂0).

Příklad 30

1-Methy 1-4-/////2-( 3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/ amino/karbony 1/oxy/methy 1/-1-/2-/ (methyl sulf onyl) ami no/ ethyl/piperidiniumjodid /1-/2-/ (Me thy lsulf onyl )amino/ethy 1/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát (136 mg) byl rozpuštěný v dichlormethanu (3 ml) sušeném přes síto. Byl přidaný Methyljodid (0.9 ml) a roztok byl promícháván 48 hodin. Výsledný bílý odparek byl rozmělněný s cyklohexanem (10 ml) a vysušen in vacuo za vzniku tuhé bílé látky (145 mg). Rozmělnění s ethylacetátem (3x10 ml), filtrace a vysušení in vacuo poskytlo výslednou sloučeninu jako tuhá bílá látka (104 mg) 190 °C.

Analýza :

^C20^H30^IN5^5^S požaduje :

C,41.13,H,5.24,N,11.88 C,41.46,H,5.22,N,11.68%

Příklad 31 /1-/2-/(Methylsulfony1(amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát N-oxid /1-/2-/(Methylsulfony!)amino/ethy1/-4-piperidiny1/methyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát (600 mg) byl rozpuštěný v 8% roztoku bikarbonátu sodného a volná base byla extrahována dichlormethanem (4x10 ml). Koncentrací in vacuo byla získána tuhá bílá látka (460 mg) K té byla přidána další část volné base (136 mg). Smíchané volné base byly rozpuštěny v dichlormethanu vysušeném přes síto (25 ml) ,opatrně byla přidána m-chlorperbenzoová kyselina (589 mg) a výsledná suspenze byla promíchávána v prostředí dusíku 20 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána 2N kyselina chlorovodíková (30 ml). Vrstvy byly odděleny, vodní vrstva byla promyta chloroformem (2x30 ml) a smíchané organické vrstvy byly znovu extrahovány vodou (10 ml). Smíchané vodní vrstvy byly zkoncentrovány in vacuoza vzniku tuhé bílé látky (0.675 g). FCC připoužití Systému A (25:8:1) jako eluens poskytla tuhou látku, která byla dále purifikována pomocí FCC při použití Systému A (50:8:1) jako eluens za vzniku výsledné sloučeni ny jakobílý prášek (270 mg), teplota tání více než 185 °C Spektrum hmoty : /MH/⁺ při 454.2

T.l.c. (Systém A, 25:8:1) Rf 0.4

Příklad 32

N-/2-/4-/////2-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl/amino/ karbonyl/amino/methyl/-l-piperidinyl/ethyl/methansulfonamidmonohydrochlorid

Roztok N-/2-/4-(aminomethyl)-1-piperidinyl/ethy1/methansulfonamidu (270 mg) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán k promíchanému roztoku /2-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) fenyl/karbamoylchloridu (250 mg) v acetonitrilu (30 ml) a byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 22 hodin v prostředí dusíku a potom při 60 ° 22 hodin. Reakční směs byla potom zkoncentrována za vzniku krémovité tuhé látky (490 mg). Pevná látka byla purifikována pomocí FCC eluce se prováděla Systémem A (90:10:1) za vzniku krémové tuhé látky (66 mg). Ta byla rozpuštěna v methanolu a etherální chlorovodík byl přidaný. Po koncentraci následovalo rozmělnění v ethylacetátu, vznikla tuhá látka která byla dále purifikována FCC při použití Systému A (90:10:1) jako eluens. Výsledná tuhá látka (32 mg) byla rozpuštěna v dichlormethanu/methanolu, zpracována s etherálním chlorovodíkem a rozmělněna s ethylacetátem, byla získána yýsledná sloučenina jako tuhá bílá látka (12 mg).

N.m.r. O (DMSO)

4.65(1H,brs),8.885 (lH,s),8.275 (lH,brd),7.975 (lH,brd), 7.42-7.505 (2H,dt t),7.375 (lH,brt), 7.125(lH,dt),3.525 (2H,brd),2.8-3.45(llH 3 x m),1.865 (2H,brd),1.75 (lH,brm) 1.455 (2H,brq).

Příklad 33 /1-/2-/(Methylsulfony 1)methylamino/ethyl/-4-piperidinyl/ methyl/2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát maleát (1:1)

Kpromíchanému rozoku /1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethyl/4-piperidinyl/methyl/2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamátu (190 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml byl přidaný tetrabutylamoniumfluorid (1.10 ml, 1.0 M roztok v tetrahydrofuranu). Po 30 minutách byl přidaný methyljodid (0.03 ml) a suspenze byla promíchávána 2.5 hodiny.Nalitím do 8% roztoku bikarbonátu sodného (25 ml), extrakcí dichlormethanem (4x10 ml) a vysušením smíchaných organických vrstev, filtrací a koncentrací in vacuo, bylo získáno 0.414 g tuhé žluté látky. Další purifikací pomocí

FCC při použití Systému A (300:8:1) jako eluens,byla získána tuhá bílá látka (144 mg). Další purifikace pomocí FCC <

při použití Systému A (400:8:1) poskytla volnou basi jako výslednou sloučeninu jako bílou tuhou látku (55 mg).

T.l.c. (Systém A,300:8:l)Rf 0.35

Volná base (55 mg) byla rozpuštěna ve vařícím ethylacetátu (1 ml) a kyselina maleová (17 mg) v horkém ethylacetátu (1 ml) byla přidána. Precipitovaly bílé krystaly. Ty byly odfiltrovány a vakuově vysušeny za vzniku výsledné sloučeniny jako bílý prášek (51 mg), teplota tání 170-172 °.

Analýza : C,50.77,H,5.91,N,12.21 ^C20^H29^N5°5•^C4^H4°4 P°žaduje C,50.78,Η,5.86,Ν,12.34%

Příklad 34

N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-/2-/1-(fenylmethyl)4- piperidinyl/ethyl/urea

Směs /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamoylchloridu (1.0 g) a 4-(2-aminoethyl)-1-benzylpiperidinu (1.38 g) byla promíchávána při teplotě .150 ° v prostředí dusíku 15 minut. FCC se Systémem A (250:10:1) jako eluens poskytla výslednou sloučeninu jako tuhou bílou látku (1.47 g), teplota tání 138-9°

T.l.c. (Systém A, 250:10:1), Rf=0.42

Podobně připravené :

Příklad 35

1-(Fenylmethyl)-4-piperidinyl/2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol5- yl)fenyl/karbamát (1.18 g)

T.l.c. (Systém A,500:10:1)Rf=0.50

Z /2-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamoylchloridu (1.0 g) a l-benzyl-4-hydroxypiperidinu (1.2 g). Vzorek volné base (160 mg) byl rozpuštěný v bezvodém dichlormethanu (2 ml) a byl zpracován s nadbytkem etherálního roztoku chlorovodíku. Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacup a odparek byl rozmělněn s bezvodým etherem (5x5 ml) za vzniku monohydrochloridu výsledné sloučeniny jako tuhá bílá látka (163 mg),teplota tání 240-242 °.

Analýza : , C,61.2,Η,6.0,N,12.8 ^C22^H24^N4°3'^HC1 P^ožadu3^{e :} C,61.6,Η,5.9,N,13.1 %

Příklad 36 /1-/(Fenylmethyl)-4-piperidinyl/methyl/2-(3-methyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát

Roztok/suspenze /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/ karbamoylchloridu (1.177 g)v acetonitrilu (50 ml) byl promícháván v prostředí dusíku. Byl přidaný l-benzyl-4hydroxymethylpiperidin (1.53 g) v bezvodém dichlormethanu (5 ml) a výsledný roztok byl promícháván při teplotě místnosti přes noc. Směs byla dosucha vakuově redukována za vzniku bílé tuhé látky (3.71). Tuhá látka byla promyta 2N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a extrahována etherem (2x100 ml). Vodní vrstva byla bikarbonátem sodným (pH 8) změněna v zásaditou a výrobek byl extrahován do dichlormethanu (3x500 ml). Rozpouštědlo bylo vakouvě odstraněno při vytěžení bílé tuhé látky, která byla dále purifikována FCC s 15% methanolem v toluenu jako eluens, byla získána výsledná sloučenina jako světle žlutá pevná látka (1.53 g) teplota tání 105-107°.

T.l.c. (15% methanol v toluenu) Rf=0.74

Příklad 37 /1-/2-(Methylsulfonyl)amino/ethy1/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát

Methanesulfonylchlorid (0.02 ml) byl přidaný k promíchanému roztoku 1—/(2-aminoethyl-4-piperidinyl/methyl/2-(3-methyl1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamátu (100 mg) a pyridinu (0.05 ml) v bezvodém dichlormethanu (2.5 ml) v prostředí dusíku.Po 1.5 hodině byla přidána voda (10 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (3x5 ml).Smíchané extrakty byly vysušeny, filtrovány a odpařeny za vzniku žlutého oleje ( 125 mg). FCC se Systémem A (250:10:1) jako eluens poskytla výslednou sloúčeninu jako tuhou bílou) látku (68 mg), teplota tání 126-7°.

Následující sůl byla připravena podle obvyklých postupů :

Příklad 38 /1-/2-(Methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl /2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, methansulfonátová sůl teplota tání.165-167 °C, v (nujol) 1741,1597,1044 rnsx

748 a 522 cm

Biologická účinnost

Antagonisace 5-HT na 5-HT^-receptorech sloučeniny podle vynálezu byla prokázána in vitro při použití preparátu krysího jícnu tak, jak bylo popsáno svrchu. V průběhu této zkoušky byly získány například pro sloučeniny z následujících příkladů uvedené hodnoty pkb.

sloučenina z příkl. pkb

1	10,8
11	8,1
13	10,0
20	8,9
21	7,8
21	8,6

Při podávání krysám nevyvolávají sloučeniny podle vynálezu in vivo žádné zjevné nepříznivé nebo toxické účinky. Sloučeniny byly podávány v předpokládaných dávkách, například sloučenina z příkladu 1 nevyvolávala žádné nepříznivé nebo toxické účinky při intraperitoneálním podání bdícím krysám až do dávky 1 mg/kg.

Farmaceutické prostředky

Příklad I - tablety

a) sloučenina podle vynálezu	5,0	mg
laktosa	95,0	mg
mikrokrystalická celulosa	90,0	mg
zesítěný polyvinylpyrrolidon	8,0	mg
stearan hořečnatý	2,0	mg
hmotnost tablety po slisování	200,0	mg

Sloučenina podle vynálezu, mikrokrystalická celulosa, laktosa a zesítěný polyvinylpyrrolidon se protlyčí sítem s průměrem otvorů 500 mikrometrů a složky se mísí ve vhodném zařízení. Stearan hořečnatý se protlačí sítem s otvo ry 250 mikrometrů a přidá se ke směsi, která se pak lisuje na tablety.

sloučenina podle vynálezu	5,0	mg
laktosa	155,0	mg
předem gelatinizovaný škrob	20,0	mg
zesítěný polyvinylpyrrolidon	8,0	mg
stearan hořečnatý	2,0	mg
« hmotnost tablety po slisování	200,0	mg

Sloučenina podle vynálezu, laktosa a předem gelatinizovaný škrob se smísí a směs se granuluje při použití vody. Vlhká hmota se suší a mele. Stearan hořečnatý a zesítěný polyvinylpyrrolidon se protlačí sítem s průměrem otvorů 250 mikrometrů a přidají ke granulátu. Výsledná směs se lisuje na tablety.

Příklad II - kapsle

sloučenina -podle vynálezu	5,0	mg
předem gelatinizovaný škrob	193,0	mg
stearan hořečnatý	2,0	mg
hmotnost náplně	200,0	mg

Sloučenina podle vynálezu a předem gelatinizovaný škrob se protlačí sítem s otvory 500 mikrometrů, promísí a jako kluzná látka se přidá stearan hořečnatý, protlačný sítem s průměrem otvorů 250 mikrometrů. Směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny.

sloučenina podle vynálezu	5,0	mg
laktosa	177,0	mg
polyvinylpyrrol idon	8,0	mg
zesítěný polyvinypyrrolidon	8,0	mg
stearan hořečnatý	2,0	mg
hmotnost náplně	200,0	mg

Sloučenina podle vynálézu a laktosa se smísí a směs se granuluje při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu. Vlhk směs se suší a mele. Stearan hořečnatý a zesítěný polyvinyl pyrrolidon se protlačí sítem s průměrem otvorů 250 mikromet a smísí s granulátem. Výsledná směs se plní do kapslí z tvr želatiny vhodného rozměru.

á e

ru dé

Příklad III - sirup

a) sloučenina podle vynálezu hydroxypropylmethylcelulosa propylhydroxybenzoát butylhydroxybenzoát sodná sůl sacharinu roztok sorbitolu pufry chutové přísady čištěná voda do

5,0 mg 45,0 mg

1,5 mg 0,75 mg 5,0 mg 1,0 ml podle potřeby podle potřeby 10,0 ml

Hydroxypropylmethylcelulosa se disperguje v části horké čištěné vody spolu s hydroxybenzoáty a roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Přidá se sodná sůl sacharinu, chutové přísady a roztok sorbitolu. Sloučenina podle vynálezu se rozpustí v části zbývající vody a přidá se ke směsi. Je také možno přidat pufry k nastavení hodnoty

2W~ fs pH k zajištění maximální stálosti prostředku. Roztok se doplní na uvedený objem, zfiltruje a pak se plní do vhodných lahviček.

Příklad IV - injekční prostředek «

složka % hmotnostní sloučenina podle vynálezu ' 1,00 voda pro injekční podání B.P. do 100,00

K prostředku je možno přidat chlorid sodný k zajištění isotonického roztoku a je také možno upravit pH k zajištění stálosti roztoku a/nebo k lepšímu rozpouštění sloučeniny podle vynálezu, je možno přidat kyselinu, bázi nebo vhodnou sůl jako pufr. Přidat je možno také anitoxidační činidlo a cheláty kovů.

Roztok se připraví, vyčeří a plní do ampulí vhodného rozměru, které se zataví. Sterilizase se obvykle provádí zahřátím v autoklávu. Roztok je také možno sterilizovat filtrací a plnit do sterilních ampulí za aseptických podmínek. Balení je možno provádět v inertní atmosféře, například pod dusíkem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované fenylkarbamáty a f enyImočoviny obecného vzorce I <Ci /' kd;

R'

RR?

znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až δ atomech uhlíku nebo hydroxyskupinu , znamená oxadíazclový nebo thiadiazolový kruh, substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, -Cl-^-alkenyl nebo -CHg-alkinyl vždy o 2 až 5 atome uhlíku v alkenylové nebď alkinylové části, fenyl ne benzyl, znamená skupinu NH nebo atom kyslíku, znamená 0, 1 nebo 2, znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyl, skupinu

-(CH_O) R⁴ nebo 2 n

Γ.

znamená kyanoskuplnu, hydroxylovou c χ- · ’ -s a_xcxvskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fencxyskupinu, C(0)C-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,

C(C)C.H_c, -CONR⁶R⁷, o 5

- 6 7 v nicnz R a R ne z-?;r°cor⁷ iViSií _c „—o.

neoo -ir ; vodíku,

6„ „ ^7 alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku neoo fenyl, znamená celé číslo 2 r.ezq

I g

znamená skupinu SOR neoo vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, u3

SO.R⁸. kde R³ znamená atom jakož i kvarterní amoniové deriváty, piceridin-N-oxidu a farmaceuticky přijate-lné soli a solváty těchto sloučenin.
2. Substituované fenylkarbamáty a fenylmočoviny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená atom kyslíku a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
3. Substituované fenylkarbamáty a fenylmočoviny obecného vzorce 1 podle nároku 1 nebo 2, v nichž m = 1 a ostatní symboly mají významy, uvedené v nárocích 1 nebo 2.
4. Substituované fenylkarbamáty a fenylmočoviny obecněho.vzorce I, podle nároku 1, 2 nebo 3, v nichž R znamená skupinu obecného vzorce -(CHg) R⁴ a ostatní symboly mají význam, uvedený v nárocích 1, 2 nebo 3.
5. Substituované fenylkarbamáty a fenylmočoviny obecného vzorce I, podle nároku 4, v nichž n = 2 a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 4.
6. Substituované fenylkarbamáty a fenylmočoviny obec ného vzorce I, podle nároku 4 nebo 5, v nichž R⁴ znamená sku6 7 pinu NR SC^R a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku

4 nebo 5.
7. Substituované fenylkarbamáty a fenylmočcviny obecného vzorce I podle nároku 1, /1-/2-/( methylsulfonyl)methylamino/ethyl·/ methyl/2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-y1):

/1 —· ^— J.

nv i xa:

c-.ny- /1-/2-/( methyl sulf onyl) amino/ethyl/-4-piperidiny1/methy1/2-( 3-methyl-l, 2,4-thiadiazol-5-yl) feny 1/Xarbamát, /1-/2-( me thy lsulf ony 1) amino/ ethyl/-4-piperidinyl/methy1/4-methy 1-2-( 3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) f enyl/karbamát, /1-/2-/( methylamino) sulfonyl/ethyl/-4-piperi diny 1/me thy 1/2-/3-me thy 1-1,2,4-oxadiazol-5-yl) f eny 1/karbamát, /1-(, 2-methoxyethyl) -4-piperi diny 1/me thy 1/2-( 3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-/3-/ (methyl sulf onyl) amino/propyl/-4-piperi diny 1/me thy 1/2-( 3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-/2-( acety lamino) ethyl /-4-piperi diny 1/me thy 1-/2 - (3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)feny1/karbamát di-p-toluoyl-tartrát,

N-/2-/4-/2-////2-( 3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-y 1) fenyl / amino/ karbony l/amino/ethyl/-l-piperidinyl/e thyl/methansulf onamid,

1-/2-/ (me thy lsulf ony l)amino/e thyl/-4-piperi diny 1-/2-( 3-me th -1,2,4-oxadiazol-5-yl)feny1/karbamát, •1/1-( 3-amino-3-oxopropyl)-4-piperidinyl/ methyl-/2-( 3-me thyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, :-/l -(methylsulfonyl)/1,4 -bipiperidin/-4-yl/methyl-/2-(3-methy1-1,2,4-oxadiaz-ol-5-yl) feny 1/karbamát, /1-/2- / (methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl/5-fluor-2-( 3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl / karbamát,

Ν-/2-/4-/////2-(3-methyl-l,2,4-oxadiazoi-5-yl) fenyl/amino/k a rbonyl / amino/methyl/-l-piperidinyl/ethy1/me chansulfonamid , /1-/2-/(methylsulfonyl)amino/ethyl/-4-piperidi /2-( 3-cykloprcpyl-l, 2·,4-oxadiazol-5-yi ) f enyi/k / 1-/ 2 - / ( methylsulfonyl) amino/ethy 1/ -4-p ipe r i diny 1/me thyl/2-(3-feny 1-1,2,4-oxadi azol-5-yl) f enyl/karbamát, /1-/2- / (methylsulfonyl)amino/eťhyl/-4-p iperidinyl/methy 1/2-/3- (1-methylethyi )-1,2,4-oxadiazol-5-yl/fenyl/karbamát, /1-/2-/( methylsulfonyl) amino/e thy l/-4-p ipe ridiny 1/me thy 1/2-/3-( fenylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl/fenyl/karbamát,

1-/2- / (methylsulfonyl) amino/ethyl/-4-piperidinyl/methy 1/2-( 3-methyl-l, 2,4-oxadi azol-5-yl) fenyl/karbamát, /1-/2-/ (methylsulfonyl) amino/ethyl/-4-piperidinyl/methyl·//2-/3-(1,1-dimethylethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl/fenyl/karbamát monohydrochlorid, /1-( l-met'nylethyl)-4-piperidinyl/methyl-/2-(3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamát, /1-( i-methylethyl) -4-piperidinyl/methyl-/2-(3-methy 1-1,2,4-oxadiazol-5-yl) fenyl/karbamát,

N-/2-/4-// ///2-( 5-methyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) fenyl/amino/karbonyl/ amino/me thy l/-l-piperidinyl/e thy 1 / me than sulf on amid, /1-/2-/( me thylsulf ony 1) me thy lamino/ ethyl / -4-p ipe r i diny 1 / methyl- / 2- (3-me thy 1-1,2,4-oxadi azol-5-y 1) f eny 1/karbamát,

N-(3-methy1-1, 2,4-oxadiazol-5-yl)-N'-/2-/1-( fenylmethyl)-4-p ipe ridiny 1/e thy 1/močovina, l-( f eny lmetnyl)-4-piper i diny 1-/2-(3-me thy 1-1,2,4-oxadi azol-5-yl)fenyl/karbamát, /1-/ ( fenylmethyl) -4-piperidinyl/methyl-/2-(3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) feny1/karbamát, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
8. Substituovaný fenylkarbamát obecného vzorce I podle nároku 1, /l-/2-/(methylsulfonyl)sminc/ethyl/-4-pipe ridiny 1/me thyl--/ 2-(methy 1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)fenyl/karbamát, jakož i farmaceutický přijatelné soli této látky.
9. Substituovaný fenylkarbamát obecného vzorce I podle nároku 8 ve formě svého butendikarboxylátu.
10. Substituovaný fenylkarbamát obecného vzorce I podle nároku 9 ve formě methansulfonátu.
11. Substituované fenylkarbamáty afenylmočoviny obecného vzorce I porile__nái2íxků--d--~gz~T(ípro použití k léčeb12. Způsob léčení chorobných stavů, zprosjt

5-hydroxytryptaminem, zvláště stavů, k z n a č u dkovaných antagonisací 5-HT^-recepto činné množství derivátů obecného vzorTenároků 1 až 10.

možno zlepšitf jící se

ΉΪΙ. Použití substituovaných fenylkarbamátů a fenyl močovin podle nároků 1 až 10 pro výrobu farmaceutického prbstredku, určeného k léčení stavů, zprostředkovaných 5-hydro xytryptaminem, zvláště stavů, které je možno zlepšit antagonizací 5-HT₄~receptorů.

H2.1B. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje substituo váné fenylkarbamáty a fenylmočoviny podle nároků 1 až 10, obecněno vzorce I, spolu s farmaceutickým nosičem.

H3.WI. Způsob výroby substituovaným fenyImočovin obecného vzorce I podle ná: č u j í c í s’· e · t í m , že se fenyIkarbamátů a ku 1, vyznáA) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II nebo III nebo chráněný derivát této látky, kde

Y znamena odštěpitelný atom nebo skupinu a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV kde

M znamená aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo její akti vovaný derivát a ostatní'symboly mají význam, uvedený v nároku 1, nebo se kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, nebo chráněný derivát této sloučeniny, se sloučeninou obecného vzorce Via nebo VIb ' LR³ CH₂ = CH - R^4a (Via) (VIb) kde

L znamená odštěpitelný atom nebo skupinu,

R^4ct znamená skupinu, odnímající elektrony a

R má význam, uvedený v nároku 1, nebo s chráněným derivátem této látky v přítomnosti baze, nebo se uvede sloučenina obecného vzorce V ve svrchu uvede ném významu se sloučeninou obecného vzorce Víc

0 = R³ (Víc) kde R má vyznám, uvedený v nároku 1, v přítomnosti redukčního činidla, nebo se

68 C) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII

O .(CH-k

Í-R (VII) kde

Z . znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku.a ostatní symboly mají uvedený význam v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VIII

N-O-H

NH,

R' (VIII)

9 2 kde R je substituent s významem, uvedeným pro R , v přítomnosti silné baze, například hydridu sodíku, nebo se

D) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IX kde

Q , ,

R' na svrchu uvedený význam a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1, s kyselinou hydroxy lamin-O-sulf ono.vou, popřípadě v přítomnosti baze, například pyridinu, nebo se

E) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce X

O

II

X 'R kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce XI

R S0₂ - hal (XI) kde hal ,7 znamená atom halogenu a R' má význam, uvedený v nároku 1, v přítomnosti baze, nebo se

F) převede derivát obecného vzorce I na jiný derivát obecné vzorce I, nebo se

G) odstraní ochranné skupiny z chráněných derivátů vzorce I