PL196510B1 - Pochodne amidowe, ich sole oraz środek farmaceutyczny zawierający takie pochodne lub ich sole - Google Patents

Pochodne amidowe, ich sole oraz środek farmaceutyczny zawierający takie pochodne lub ich sole

Info

Publication number
PL196510B1
PL196510B1 PL329233A PL32923398A PL196510B1 PL 196510 B1 PL196510 B1 PL 196510B1 PL 329233 A PL329233 A PL 329233A PL 32923398 A PL32923398 A PL 32923398A PL 196510 B1 PL196510 B1 PL 196510B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
amino
formula
hydroxy
ethyl
Prior art date
Application number
PL329233A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329233A1 (en
Inventor
Tatsuya Maruyama
Takayuki Suzuki
Kenichi Onda
Masahiko Hayakawa
Hiroyuki Moritomo
Tetsuya Kimizuka
Tetsuo Matsui
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=17695954&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL196510(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of PL329233A1 publication Critical patent/PL329233A1/xx
Publication of PL196510B1 publication Critical patent/PL196510B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Pochodna amidowa o wzorze 1, w którym B oznacza monocykliczn a lub bicykliczn a grup e heteroarylow a tak a jak grupa pirolilowa, imidazolilowa, tiazolilowa, pirazolilowa, izotiazo- lilowa, izoksazolilowa, pirydylowa, pirymidylo- wa, pirydazynylowa, pirazynylowa, tiadiazolilo- wa, triazolilowa, tetrazolilowa i pirydopirymidy- nylowa, X oznacza wi azanie lub grup e C 1 -C 6 alkilenow a o la ncuchu prostym lub rozga lezio- nym, R oznacza atom wodoru, atom fluorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, C 1 -C 6 alkilow a, grup e aminow a, grup e arylo-(C 1 -C 6 alkilow a) lub C 1 -C 6 fluorowcoarylo-(C 1 -C 6 alki- low a) o la ncuchach prostych lub rozga lezionych lub jej sól. PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196510 (13) B1 (51) Int.Cl.
(21) Numer zgłoszenia: 329233 C07D 213/56 (2006.01)
C07D 213/81 (2006.01) C07D 233/26 (2006.01) C07D 233/64 (2006.01) C07D 231/12 (2006.01) C07D 239/26 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 16.10.1998 C07D 241/12 (2006.01)
C07D 257/04 (2006.01) C07D 277/68 (2006.01) C07D 277/82 (2006.01) A61K 31/425 (2006.01) A61K 31/395 (2006.01)
(54) Pochodne amidowe, ich sole oraz środek farmaceutyczny zawierający takie pochodne lub ich sole
(30) Pierwszeństwo: 17.10.1997,JP,9-285778 (73) Uprawniony z patentu: ASTELLAS PHARMA Inc.,Tokio,JP (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Tatsuya Maruyama,Ibaraki,JP Takayuki Suzuki,Ibaraki,JP Kenichi Onda,Ibaraki,JP
26.04.1999 BUP 09/99 Masahiko Hayakawa,Ibaraki,JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Hiroyuki Moritomo,Ibaraki,JP Tetsuya Kimizuka,Ibaraki,JP Tetsuo Matsui,Ibaraki,JP
31.01.2008 WUP 01/08 (74) Pełnomocnik: Danuta Wydrzyńska, PATPOL Sp. z o.o.
(57) 1. Pochodna amidowa o wzorze 1, w którym B oznacza monocykliczn ą lub bicykliczną grupę heteroarylową taką jak grupa pirolilowa, imidazolilowa, tiazolilowa, pirazolilowa, izotiazolilowa, izoksazolilowa, pirydylowa, pirymidylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, tiadiazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa i pirydopirymidynylowa, X oznacza wiązanie lub grupę C1-C6 alkilenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R oznacza atom wodoru, atom fluorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, C1-C6 alkilową, grupę aminową, grupę arylo-(C1-C6 alkilową) lub C1-C6 fluorowcoarylo-(C1-C6 alkilową) o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych lub jej sól.
PL 196 510 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne amidowe, ich sole oraz środek farmaceutyczny zawierający takie pochodne lub ich sole. Nowe pochodne amidowe lub ich sole oraz zawierające je środki terapeutyczne są odpowiednie do leczenia cukrzycy.
Cukrzyca jest chorobą, której towarzyszy przewlekła hiperglikemia i jest rezultatem wpływu wielu czynników środowiskowych i czynników genetycznych. Głównym czynnikiem kontrolującym poziom cukru we krwi jest insulina i wiadomo, że hiperglikemia jest wynikiem niedoboru insuliny lub nadmiaru czynników hamujących jej działanie (takich jak czynniki genetyczne, brak działania, otyłość, stres).
Cukrzycę dzieli się na dwa podstawowe typy. Pierwszym typem jest cukrzyca insulino-zależna (IDDM) spowodowana osłabieniem funkcji wydzielania insuliny przez trzustkę wywołanym chorobami autoimmunizacyjnymi, innym typem jest cukrzyca insulino-niezależna (NIDDM) spowodowana osłabieniem funkcji wydzielania insuliny przez trzustkę wywołanym niewydolnością trzustki towarzyszącą przewlekłemu wysokiemu wydzielaniu insuliny. Uważa się, że 95% i więcej chorych na cukrzycę w Japonii cierpi z powodu NIDDM i staje się problemem rosnąca liczba pacjentów, co spowodowane jest zmianą trybu życia.
W łagodnych przypadkach jako podstawowe leczenie cukrzycy prowadzi się leczenie dietetyczne i leczenie otyłości a gdy choroba postępuje podaje się doustne środki przeciwcukrzycowe (na przykład, środki zwiększające wydzielanie insuliny takie jak związki sulfonylomocznikowe i środki zwiększające wrażliwość na insulinę). W ciężkich przypadkach podawane są preparaty insuliny. Jednakże istnieje duże zapotrzebowanie na wytworzenie leków, przy stosowaniu których możliwa byłaby większa kontrola poziomu cukru we krwi, konieczny jest również rozwój leków przeciwcukrzycowych działających w oparciu o nowy mechanizm i posiadających wysoką skuteczność.
W opisach patentowych USA Nr 4 396 627 i 4 478 849 opisano pochodne fenyloetanoloaminy i ujawniono, że te związki są skuteczne jako leki w leczeniu otyłości i hiperglikemii. Stwierdzono, że działanie tych związków zależy od stymulacji pobudzenia receptorów β3. Wiadomo że receptory adrenergiczne β dzielą się na podtypy β1, β2 i β3, stymulacja receptorów β1 powoduje zwiększenie częstości akcji serca, stymulacja β2 pobudza rozpad glikogenu w mięśniach spowodowany pracą taką jak drżenie mięśniowe w trakcie gdy jest zahamowana synteza glikogenu, a stymulacja receptorów β3 wykazuje działanie przeciwko otyłości i przeciwko hiperglikemii (takie jak zmniejszenie poziomu triglicerydów i cholesterolu całkowitego i zwiększenie frakcji HDL cholesterolu).
Niestety agoniści receptorów β3 również wykazują działanie spowodowane stymulacją receptorów β1 i β2, takie jak zwiększenie częstości akcji serca i drżenie mięśniowe oraz problemy z efektami ubocznymi.
Ostatnio stwierdzono, że receptory β wykazują różnice gatunkowe i wykazano, że nawet związki posiadające potwierdzoną wybiórczość w stosunku do receptorów β3 u gryzoni, takich jak szczury, u ludzi wykazują działanie zależne od pobudzania receptorów β1 i β2. W świetle powyższego poszukiwania związków posiadających właściwości pobudzające wybiórcze w stosunku do ludzkich receptorów β3 są przeprowadzane ostatnio z wykorzystaniem ludzkich komórek lub komórek ekspresjonujących ludzkie receptory. Na przykład, w WO 95/29159 opisano podstawione pochodne sulfonamidowe o wzorze 9, w którym symbole mają znaczenie jak szczegółowo podano w tym opisie, i ujawniono, ż e dzięki swemu wybiórczemu pobudzaniu ludzkich receptorów β3 są one użyteczne w leczeniu otyłości, hiperglikemii itd. Jednakże patent ten nie ujawnia w całości działania pobudzającego wydzielanie insuliny i działania tych związków zwiększającego wrażliwość na insulinę.
Tak więc, wciąż istnieje potrzeba stworzenia nowego typu środków terapeutycznych do leczenia cukrzycy posiadających wysoką skuteczność kliniczną.
Twórcy niniejszego wynalazku prowadzili intensywne badania związków wykazujących zarówno działanie pobudzające wydzielanie insuliny, dobre działanie zwiększające wrażliwość na insulinę i stwierdzili, ż e nowe pochodne amidowe wykazują dobre dział anie pobudzają ce wydzielanie insuliny, dobre działanie zwiększające wrażliwość na insulinę, a ponadto działanie pobudzające wybiórcze wobec receptorów β3. Stwierdzenie to doprowadziło do opracowania niniejszego wynalazku.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest pochodna amidowa o ogólnym wzorze 1, w którym pierścień B oznacza monocykliczną lub bicykliczną grupę heteroarylową taką jak grupa pirolilowa, imidazolilowa, tiazolilowa, pirazolilowa, izotiazolilowa, izoksazolilowa, pirydylowa, pirymidylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, tiadiazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa i pirydopirymidynylowa, X oznacza wiązanie lub grupę C1-C6 alkilenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R oznacza atom wodoru,
PL 196 510 B1 atom fluorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, C1-C6 alkilową, grupę aminową, grupę arylo-(C1-C6 alkilową) lub C1-C6 fluorowcoarylo-(C1-C6 alkilową) o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych lub jej sól, wykazujące zarówno działanie pobudzające wydzielanie insuliny, jak i działanie zwiększające wrażliwość na insulinę, a ponadto działanie przeciw otyłości i przeciw hiperglikemii związane z działaniem pobudzającym wybiórczym wobec receptorów β3.
Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny oraz środek terapeutyczny do leczenia cukrzycy, zawierający jako składnik określoną wyżej pochodną amidową lub jej sól.
Przykładami grupy C1-C6 alkilowej są grupy metylowa, etylowa i liniowe lub rozgałęzione grupy propylowa, butylowa, pentylowa lub heksylowa, a korzystnie grupą taką jest grupa alkilowa posiadająca od 1 do 4 atomów węgla, a zwłaszcza grupa metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa.
Przykładem grupy C1-C6 alkilenowej jest dwuwartościowa grupa otrzymana przez usunięcie atomu wodoru w określonej wyżej grupie C1-C6 alkilowej, a korzystnie jest to grupa alkilenowa posiadająca od 1 do 4 atomów węgla, a zwłaszcza grupa metylenowa, etylenowa, propylenowa lub butylenowa.
Przykładami grupy fluorowcoarylo(C1-C6 alkilowej) są grupy, w których atom lub atomy wodoru w określonej wyżej grupie arylo-(C1-C6 alkilowej) zastą piono atomem lub atomami fluorowców.
W przypadku gdy X oznacza wią zanie, atom wę gla grupy -CO- jest bezpoś rednio zwią zany z pierścieniem B.
Związki o wzorze 1 według wynalazku zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla, tak więc są one izomerami optycznymi, takimi jak związki (R) i (S), racematami, diastereomerami, itd. Wynalazek niniejszy obejmuje wszystkie takie wyodrębnione izomery oraz ich mieszaniny. W zakres wynalazku wchodzą również hydraty, solwaty (takie jak utworzone z etanolem) oraz substancje polimorficzne związku o wzorze 1.
Związek o wzorze 1 według wynalazku może tworzyć sól z kwasem. Przykładami soli addycyjnych z kwasami są sole z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy, a także sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas karbonowy, kwas pikrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy i kwas glutaminowy.
Związek według wynalazku, lub jego sól, można wytworzyć stosując różne metody syntezy i wykorzystując cechy charakterystyczne związane z ich budową lub rodzajem podstawników. Reprezentatywne sposoby wytwarzania przedstawiono na załączonych schematach.
Pierwszy sposób wytwarzania przedstawiono na schemacie 1, na którym B, R i X mają uprzednio określone znaczenia, Ra oznacza grupę ochronną dla grupy aminowej, a Y1 oznacza grupę opuszczającą, a bardziej konkretnie grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową lub atom chlorowca.
W omawianym sposobie, zwią zek o wzorze 2 i zwią zek o wzorze 3 poddaje się amidowaniu, a następnie usuwa się grupę ochronną , z wytworzeniem zwią zku o wzorze 1 wedł ug wynalazku.
Amidowanie prowadzi się w konwencjonalny sposób.
Rozpuszczalnik może zmieniać się w zależności od podstawnika Y1 w związku o wzorze 3, ale w większości przypadków stosuje się rozpuszczalnik obojętny albo alkoholowy (taki jak izopropanol).
Gdy Y1 oznacza grupę hydroksylową, reakcję można prowadzić w wymienionym wyżej rozpuszczalniku w obecności czynnika kondensującego. Przykładami czynników kondensujących są N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid (EDCI), 1,1'-karbonylodiimidazol (CDI), azydek difenylofosforylu (DPPA) i cyjanek dietylofosforylu (DEPC).
Gdy Y1 oznacza niższą grupę alkoksylową, reakcję można prowadzić podczas ogrzewania lub ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w wymienionym wyżej obojętnym rozpuszczalniku.
Gdy Y1 oznacza atom chlorowca, reakcję można prowadzić w wymienionym wyżej organicznym rozpuszczalniku w obecności zasady.
Przykładami obojętnych rozpuszczalników są dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid, tetrachloroetan, dichlorometan, dichloroetan, chloroform, tetrachlorek węgla, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, octan etylu, benzen, toluen, ksylen, acetonitryl, sulfotlenek dimetylu oraz mieszaniny tych rozpuszczalników, i można je odpowiednio w zależności od warunków danej reakcji. Przykładami zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu i węglan potasu, a także zasady organiczne, takie jak N-metylomorfolina, trietyloamina, diizopropyloetyloamina i pirydyna.
PL 196 510 B1
Grupę ochronną dla grupy aminowej, przedstawioną na schemacie jako Ra, stanowi grupa ochronna, którą powszechnie stosuje się do ochrony grupy aminowej, a reprezentatywnymi przykładami takich grup są grupy acylowe, takie jak formylowa, acetylowa, propionylowa, metoksyacetylowa, metoksypropionylowa, benzoilowa, tienyloacetylowa, tiazoliloacetylowa, tetrazoliloacetylowa, tiazoliloglioksyloilowa i tienyloglioksyloilowa; niższe grupy alkoksykarbonylowe, takie jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa i tert-butoksykarbonylowa; grupy aralkiloksykarbonylowe, takie jak grupa benzyloksykarbonylowa i p-nitrobenzyloksykarbonylowa; niższe grupy alkanosulfonylowe, takie jak grupa metanosulfonylowa i etanosulfonylowa; grupy aralkilowe, takie jak grupa benzylowa, p-nitrobenzylowa, benzhydrylowa i tritylowa; oraz grupy tri(niższe alkilo)sililowe, takie jak grupa trimetylosililowa.
Usuwanie grupy ochronnej w sposobie według wynalazku prowadzi się konwencjonalnymi metodami. Na przykład, grupę ochronną dla grupy aminowej określoną jako Ra, można łatwo usunąć, przykładowo przez i) działanie kwasem, takim jak kwas mrówkowy, kwas trifluorooctowy, mieszanina kwasu trifluorooctowego i anizolu, mieszanina kwasu bromowodorowego i kwasu octowego, mieszanina kwasu solnego i dioksanu, itd., gdy grupę ochronną stanowi grupa benzhydrylowa, p-metoksybenzylowa, tritylowa, tert-butoksykarbonylowa, formylowa itd., ii) katalityczną redukcję przy użyciu palladu na węglu lub wodorotlenku palladu na węglu, gdy grupę ochronną stanowi grupa benzylowa, p-nitrobenzylowa, benzhydrylowa, tritylowa, itd. oraz iii) działanie wodą, anionem fluorkowym (fluorkiem tetra-n-butyloamoniowym, fluorkiem sodu, fluorkiem potasu lub kwasem fluorowodorowym), gdy grupę ochronną stanowi grupa tri-(niższa alkilo)sililowa lub podobna.
Drugi sposób wytwarzania przedstawiono na schemacie 2, na którym B, R i X mają wyżej podane znaczenia.
W tym sposobie wytwarzania zwi ą zek o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, z wytworzeniem związku o wzorze 1 według wynalazku.
Aminę o wzorze 4 i związek o wzorze 5 poddaje się reakcji podczas ogrzewania lub ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 do 24 godzin, bez rozpuszczalnika lub w obojętnym rozpuszczalniku, i otrzymuje się związek o wzorze 1 według wynalazku.
Przykładami obojętnych rozpuszczalników są acetonitryl, tetrahydrofuran, 2-butanon, sulfotlenek dimetylu i N-metylopirolidon. Podczas reakcji do mieszaniny reakcyjnej można dodać zasady, takiej jak wodorowęglan sodu, węglan potasu lub diizopropyloetyloamina.
W niektórych przypadkach, w omawianych sposobach wytwarzania, wytworzoną substancję można oczyścić usuwając niepożądane produkty uboczne, przez rekrystalizację, proszkowanie, preparatywną chromatografię cienkowarstwową, szybką chromatografię na żelu krzemionkowym (jak opisano przez W.C. Still i in., w J. Org. Chem. 43, 2923 (1978), średniociśnieniową chromatografię cieczową i HPLC. Wytworzony związek można wyodrębnić w postaci odpowiedniej soli metodą HPLC.
Substancję wyjściową stosowaną w opisanych sposobach wytwarzania można łatwo wytworzyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie. Jedną z reprezentatywnych metod wytwarzania związku wyjściowego przedstawiono na schemacie 3, na którym Ra ma wyżej podane znaczenie; Rb oznacza atom wodoru lub grupę ochronną dla grupy aminowej, typu takiego jak grupa aralkilowa; Rc oznacza grupę epoksydową, 2-chlorowcoacetylową lub 1-karboksymetan-1-ol.
Opisany sposób wytwarzania obejmuje etapy (a) do (c). W etapie (a) związek o wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, a następnie redukcji, z wytworzeniem związku o wzorze 8a, w zależności od rodzaju podstawnika Rc. W etapie (b), gdy Rb w związku o wzorze 8a oznacza atom wodoru, wprowadza się grupę ochronną, a w etapie (c) redukuje się grupę nitrową do grupy aminowej i otrzymuje się zwią zek o wzorze 2.
Przykładami grup ochronnych dla grupy aminowej, typu takiego jak grupa aralkilowa, są grupa benzylowa, p-nitrobenzylowa, benzhydrylowa itd.
Etap (a): Zilustrowano trzy następujące przypadki.
1) Gdy Rc oznacza grupę epoksydową, związek o wzorze 6 można poddać reakcji ze związkiem o wzorze 7 w taki sam sposób jak opisano wyżej w odniesieniu do drugiego sposobu wytwarzania. Warunki reakcji, takie jak temperatura, rozpuszczalnik, itd., są również takie same.
2) Gdy Rc oznacza grupę 2-chlorowcoacetylową, związek o wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7 w obecności zasady, a następnie redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze 8a. Stosuje się taką samą zasadę, jak wymieniona w opisie pierwszego sposobu wytwarzania. Redukcję można prowadzić w wyżej wymienionym obojętnym rozpuszczalniku lub w rozpuszczalniku
PL 196 510 B1 typu alkoholu podczas mieszania i w obecności czynnika redukującego. Przykładami czynników redukujących są borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu, wodorek litowo-glinowy i boran.
3) Gdy Rc oznacza 1-karboksymetan-1-ol, związek o wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7 w obecności czynnika kondensującego, a następnie redukuje się w sposób opisany w punkcie 2), z wytworzeniem związku o wzorze 8a. Jako czynnik kondensujący stosuje się taki sam środek jak wymieniony w odniesieniu do pierwszego sposobu wytwarzania.
Etap (b): Gdy w związku o wzorze 8a, Rb oznacza atom wodoru, grupę aminową ochrania się wówczas konwencjonalnymi sposobami, stosując, na przykład, diwęglan di-tert-butylu lub podobny środek, i otrzymuje się związek o wzorze 8b.
Etap (c): Redukcję grupy nitrowej do grupy aminowej można prowadzić konwencjonalnymi metodami, takimi jak redukcja metalem z użyciem żelaza, cynku itd., i katalityczna redukcja przy użyciu katalizatora, takiego jak pallad na węglu, wodorotlenek palladu na węglu, nikiel Raneya, itd. Ra staje się atomem wodoru, w zależności od warunków redukowania, ale może być znowu chroniony konwencjonalnymi środkami.
Jeśli chodzi o inne związki, takie jak związek o wzorze 3, związek o wzorze 4, związek o wzorze 5, związek o wzorze 6 i związek o wzorze 7, są one dostępne na rynku lub mogą zostać wytworzone znanymi sposobami (takimi jak amidowanie, redukcja, N-alkilowanie, cyklizacja i hydroliza) z dostępnych na rynku związków.
Wytworzony związek o wzorze 1 według wynalazku wyodrębnia się i oczyszcza w postaci wolnego związku, jego soli wytworzonej konwencjonalnymi sposobami wytwarzania soli, hydratu, solwatu z różnymi rozpuszczalnikami, takimi jak etanol, lub polimorficznych kryształów. Wyodrębnianie i oczyszczanie można prowadzić stosując zwykłe metody chemiczne, takie jak ekstrakcja, zatężanie, odparowanie, krystalizacja, filtrowanie, rekrystalizacja oraz różne metody chromatograficzne.
Stosując konwencjonalne środki z wykorzystaniem różnic fizyko-chemicznych pomiędzy izomerami można wyodrębnić różne izomery. Na przykład, racematy można przeprowadzić w stereochemicznie czyste izomery metodą racemicznego rozszczepiania (w której racemat przeprowadza się w sole diastereomerów z konwencjonalnym optycznie czynnym kwasem [na przykład, z kwasem winowym], a następnie poddaje się optycznemu rozszczepieniu). Mieszaninę diastereomerów można rozdzielić konwencjonalnymi sposobami, takimi jak krystalizacja frakcyjna lub chromatografia. W przypadku, gdy związek jest optycznie czynny, można go wytworzyć z odpowiednich optycznie czynnych substancji.
Zarówno pochodna fenetanolowa o wzorze 1 według niniejszego wynalazku, jak i jej sól, mają działanie pobudzające wydzielanie insuliny, działanie zwiększające wrażliwość na insulinę, jak również działanie pobudzające wybiórcze wobec receptora β3, tak więc są one przydatne jako środki terapeutyczne do leczenia cukrzycy.
Jak potwierdzono w opisanym dalej teście tolerancji glukozy i w teście hipoglikemicznym na insulinoopornym modelu zwierzęcym związek według niniejszego wynalazku posiada zarówno działanie pobudzające wydzielanie insuliny jak i działanie zwiększające wrażliwość na insulinę tak więc jego skuteczność w leczeniu cukrzycy jest wysoce prawdopodobna. Jakkolwiek działanie pobudzające receptor β3 może brać udział w ekspresji działania pobudzającego wydzielanie insuliny i działania zwiększającego wrażliwość na insulinę, możliwe są również inne mechanizmy, których szczegóły nie są jeszcze poznane. Działanie związku według niniejszego wynalazku pobudzające receptory β3 jest wybiórcze w stosunku do ludzkich receptorów β3. Wiadomo, że stymulacja receptorów β3 powoduje rozkład tłuszczu (rozkład triglicerydów tkanki tłuszczowej na glicerol i wolne kwasy tłuszczowe), przez co zostaje zapoczątkowane znikanie tkanki tłuszczowej. Tak wiec, związek według wynalazku przeciwdziała otyłości i hiperlipemii (ma działanie zmniejszające poziom triglicerydów, cholesterolu całkowitego i zwiększające poziom cholesterolu frakcji HDL) i jest przydatny jako związek zapobiegający i leczący otyłość i hiperlipemię (taką jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia i hipolipoproteinemia HD). Te schorzenia są znane jako czynniki towarzyszące cukrzycy i poprawa w przypadku tych schorzeń jest konieczna w zapobieganiu, jak również leczeniu cukrzycy.
Związek według wynalazku jest również przydatny jako czynnik zapobiegający i leczący w przypadku innych chorób, gdzie poprawę objawów można osiągnąć poprzez zmniejszenie objawów otyłości i hiperlipemii, takich jak choroba niedokrwienna serca (na przykład: miażdżyca tętnic, zawał serca i dusznica bolesna), miażdżyca tętnic mózgowych (na przykład udar mózgu) lub tętniak.
PL 196 510 B1
Następnie, wybiórcze pobudzanie receptorów β3 przez związek według wynalazku jest przydatne w zapobieganiu i leczeniu wielu chorób, których przebieg ulega poprawie przy stymulacji receptorów β3. Przykłady tych schorzeń są wyszczególnione dalej.
Wspomniano, że receptory β3 pośredniczą w kurczliwości mięśni gładkich nie związanych ze zwieraczami i ponieważ uważa się, że to działanie wybiórczego pobudzania receptorów β3 pomaga w farmakologicznej kontroli motoryki jelitowej bez jednoczesnego wpł ywu na ukł ad naczyniowo-sercowy, związek według wynalazku prawdopodobnie będzie przydatny w leczeniu chorób spowodowanych nieprawidłową motoryką jelitową, takich jak różne choroby układu żołądkowo-jelitowego, włącznie z objawami zespołu jelita drażliwego. Jest również przydatny w leczeniu wrzodu trawiennego, zapalenia błony śluzowej przełyku, żołądka i dwunastnicy (włącznie ze spowodowanymi przez Helicobacter pylori), owrzodzenia jelita (takiego jak choroba zapalna jelita cienkiego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita grubego i zapalenie odbytnicy).
Wykazano dalej, że receptory β3 wpływają na zahamowanie uwalniania neuropeptydu z niektórych włókien czuciowych w płucach. Nerwy czuciowe odgrywają ważną rolę w neurogennym zapaleniu dróg oddechowych, włącznie z kaszlem, przez to swoiści agoniści β3 według wynalazku są przydatni w leczeniu zapaleń neurogennych i w dodatku mają mał y wpł yw na ukł ad sercowo-naczyniowy.
Ponadto, receptor adrenergiczny β3 jest zdolny do wywoływania wybiórczego działania antydepresyjnego dzięki stymulacji receptorów β3 w mózgu, w związku z tym związek według wynalazku może być przydatny jako środek przeciwdepresyjny.
Działanie związku według wynalazku jest wybiórcze w stosunku do receptorów β3, co zostało potwierdzone w wyniku doświadczeń na ludzkich komórkach, a przeciwne działanie spowodowane innym pobudzaniem receptorów β3 było niewielkie lub żadne.
Efekty działania związku według wynalazku były oceniane w następujących testach:
1. Test hipoglikemiczny u myszy kk (model insulinooporny; otyłość i hiperglikemia):
Samicom myszy kk (poziom cukru we krwi: nie mniej niż 200 mg/dl) mierzono poziom cukru we krwi podczas karmienia i następnie losowo przydzielano je do grup. Badany lek był przymusowo podawany doustnie lub podskórnie raz dziennie przez cztery dni, a poziom cukru we krwi po 15-18 godz. od ostatniego podania porównywano z tym sprzed badania (n=6). Krew pobierano z żyły ogonowej myszy używając szklanej kapilary (uprzednio heparynizowanej), białko usuwano i ilość glukozy w nadsączu (mg/dl) mierzono kolorymetrycznie wykorzystując metodę oksydazy glukozowej.
Związek według wynalazku zmniejszył poziom cukru we krwi w porównaniu z poziomem przed podawaniem leku w obu przypadkach, zarówno w przypadku podawania doustnego jak i podskórnego. Na przykład związek według przykładu VI wykazał współczynnik hipoglikemii średnio 48% przy podawaniu doustnym 10 mg/kg. Z tych danych wynika, że związek według wynalazku wykazuje dobre działanie zwiększające wrażliwość na insulinę.
2. Test tolerancji glukozy u normalnych szczurów.
Siedmiotygodniowe samce szczura szczepu SD utrzymywano na czczo przez cały dzień i noc, następnie losowo przydzielano do grup i poddawano doustnemu testowi tolerancji glukozy (OGTT) (n=4). Badany związek podawano drogą doustną lub podskórną na 30 minut przed podaniem glukozy (2 g/kg, podanie drogą doustną). Próbki krwi pobierano z aorty brzusznej uśpionych pentobarbitalem (65 mg/kg) szczurów stosując heparynizowane szklane probówki, usuwano białko i ilość glukozy mierzono w nadsączu (mg/dl) metodą kolorymetryczną z wykorzystaniem metody oksydazy glukozowej. Poziom insuliny we krwi oceniano mierząc ilość insuliny w surowicy (ng/ml) testem radioimmunologicznym (RIA).
W grupie, w której związek według wynalazku podawano doustnie lub podskórnie, obserwowano znaczący wzrost poziomu insuliny we krwi w porównaniu z grupą, która nie otrzymywała leku. Również wzrost poziomu cukru we krwi po podaniu glukozy był znacząco zahamowany. Z tych danych staje się jasne, że związek według wynalazku wykazuje dobre działanie pobudzające wydzielanie insuliny i dobre działanie hamujące hiperglikemię.
3. Test pobudzania ludzkich receptorów β1, β2 i β3:
Pobudzanie ludzkich receptorów β3 badano wykorzystując układ komórek SK-N-MC (nabyto komórki, które w sposób ciągły ekspresjonowały ludzkie receptory β3 i β1), podczas gdy pobudzanie ludzkich receptorów β1 i β2 badano wykorzystując układ komórkowy CHO (nabyto komórki, które naprzemiennie ekspresjonowały ludzkie receptory β2 i β1). Pobudzający wpływ związku (od 10-10 do 10-4) badano inkubując 105 komórek/studzienkę w każdej studzience na 24-studzienkowej płytce i sprawdzając po dwóch dniach w prawie zlewnym stanie wykorzystując jako wskaźnik wytwarzaną aktywPL 196 510 B1 ność cyklicznego AMP (cAMP). W niektórych przypadkach badano wpływ pobudzający ludzkie receptory β3 w obecności blokerów receptora β1 (CGP20712A, 10-5 M). Ilość wytworzonego cAMP w każdej studzience (pmol/ml) mierzono metodą RIA stosując 125I-cAMP. Siłę działania każdego związku porównywano przez obliczenie wartości pD2 i maksymalnej aktywności (I.A. (%) gdzie maksymalną aktywność 10-8 M izoproterenolu określano jako 100%) z uzyskanej krzywej dawka-działanie.
Stwierdzono, że związek według wynalazku posiada wybiórczą aktywność pobudzającą ludzkie receptory β3.
Kompozycję farmaceutyczną zawierającą jeden lub więcej związków według wynalazku lub jego sól jako składnik czynny wytwarza się stosując zwykłe farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Droga podawania farmaceutycznej kompozycji według wynalazku może być zarówno drogą doustną lub pozajelitową, na przykład poprzez wstrzyknięcia, czopki, podskórnie, drogą wziewną lub poprzez wlewy dopęcherzowe.
Dawka może być stosownie dobierana w zależności od każdego pojedynczego przypadku, biorąc pod uwagę objawy, wiek, płeć itd. pacjenta, lecz zwykle wynosi około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg na dzień dla dorosłych w przypadku podawania doustnego i jest podawana w jednej dawce lub podzielona na 2 do 4 dawek dziennie. Gdy w zależności od objawów lek podawany jest w formie wstrzyknięcia, dawka zwykle wynosi około 0,001 mg/kg do 10 mg/kg na dzień dorosłych i jest podawana jednorazowo lub podzielona na dwie lub więcej dawek na dzień.
Jako nośniki mogą być stosowane nietoksyczne stałe lub ciekłe substancje stosowane ze środkami farmaceutycznymi.
Przykładami kompozycji w postaci stałej do zastosowania jako forma do podania drogą doustną według wynalazku są tabletki, pigułki, kapsułki, proszek do rozcieńczeń i granulki. W takich stałych kompozycjach jedną lub więcej aktywnych substancji miesza się z przynajmniej jedną obojętną zaróbką taką jak laktoza, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia, poliwinylopirolidon, agar, pektyna, metakrzemianoglinian magnezu i glinian magnezu. Kompozycja może również standardowo zawierać dodatki inne niż obojętne zaróbki takie jak substancje smarujące (na przykład stearynian magnezu), substancje powodujące rozpad (na przykład sól wapniowa glikolanu celulozy), substancje stabilizujące (na przykład laktoza), substancje wspomagające rozpuszczanie (na przykład kwas glutaminowy lub kwas asparaginowy). Tabletki i pigułki mogą, jeśli jest to konieczne, być pokryte powłoczką cukrową taką jak sacharoza, żelatyna, hydroksypropyloceluloza i ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub błoną z substancji uwalniającej kompozycję w żołądku lub jelitach.
Ciekłe kompozycje do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry i zawierają tradycyjnie stosowane obojętne zaróbki takie jako oczyszczona woda lub etanol. Oprócz obojętnej zaróbki, kompozycja może również zawierać dodatki takie jak czynniki nawilżające i ułatwiające zawieszanie, słodziki, substancje smakowo-zapachowe i ś rodki antyseptyczne. Wstrzyknię cia do podawania pozajelitowego obejmują aseptyczne wodne i niewodne roztwory, zawiesiny i emulsje. Wodne roztwory i zawiesiny obejmują na przykład wodę destylowaną do wstrzyknięć i roztwory soli fizjologicznej. Przykładami rozcieńczalników dla roztworów niewodnych i zawiesin są glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne (takie jak masło kakaowe, oliwa z oliwek i olej sezamowy), alkohole (takie jak etanol), guma arabska i Polysolvate 80 (nazwa handlowa). Taka kompozycja może również zawierać inne substancje pomocnicze, takie jak czynniki izotonizujące, czynniki antyseptyczne, środki nawilżające, emulgujące, dyspergujące, stabilizatory (na przykład laktoza) i dodatkowe rozpuszczalniki (na przykład kwas glutaminowy i asparaginowy). Można je sterylizować, na przykład, przez filtrowanie przez filtry bakteryjne lub przez zmieszanie ze środkiem bakteriobójczym lub napromieniowanie. Można również wytwarzać sterylne kompozycje w postaci stałej, które następnie przed zastosowaniem rozpuszcza się w sterylnej wodzie lub sterylnym rozpuszczalniku do wstrzyknięć.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami. Związki według wynalazku nie są jednakże ograniczone do wymienionych w przykładach, ale obejmują wszystkie związki o wzorze 1, ich sole, hydraty, izomery geometryczne i optyczne oraz postaci polimorficzne. Nowy związek stosowany w wynalazku jest zilustrowany w nastę pują cym przykł adzie odniesienia.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1
Do roztworu 448 g (R)-N-[2-(4-aminofenylo)-N-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)etylo]karbaminianu tert-butylu i 330 mg trietyloaminy w 4 ml chloroformu dodano chlorku 2-pirydynokarbonylu (146 mg). Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono chloroformem, warstwę organiczną przemyto nasyconym
PL 196 510 B1 wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 1/3). Otrzymano 3,21 mg (R)-N-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-N-[2-[4-[(2-pirydynokarbonylo]amino]fenylo]etylo]karbaminianu tert-butylu.
P r z y k ł a d I
Do 10 ml etanolowego roztworu 458 mg (R)-N-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-N-[2-[4-[(2-pirydynokarbonylo]amino]fenylo]etylo]karbaminianu tert-butylu dodano 4N roztwór chlorowodór-octan etylu (10 ml). Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymane surowe kryształy rekrystalizowano z mieszaniny metanol-etanol-octan etylu i otrzymano 289 mg dichlorowodorku (R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]-2-pirydynokarboksanilidu.
Związki z przykładów II do IV wytworzono w sposób opisany w przykładzie I.
P r z y k ł a d II
Dichlorowodorek (R)-2-[1-(4-chlorobenzylo)-1H-imidazol-2-ilo]-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu
P r z y k ł a d III
Chlorowodorek (R)-2-[1-(3,4-dichlorobenzylo)-1H-tetrazol-5-ilo]-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu
P r z y k ł a d IV
Do roztworu 690 mg (R)-N-[2-[4-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)acetamido]fenylo]etylo]-N-[(2-hydroksy-2-fenylo]etylo]karbaminianu tert-butylu w MeOH (30 ml) dodano 15 ml 4N roztworu chlorowodór-octan etylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, po czym pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z odwróconymi fazami (eluent: woda/metanol =2/1) i otrzymano 310 mg dichlorowodorku (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu.
P r z y k ł a d V
Dichlorowodorek (R)-2-(2-aminopirydyn-6-ylo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilidu
P r z y k ł a d VI
Do 400 ml metanolowego roztworu 20,1 g 4'-[2-[N-benzylo-N-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]-2-(2-pirydylo)acetanilidu dodano 10% palladu na węglu (5,96 g). Roztwór reakcyjny mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym przez 6 godzin. Nierozpuszczone substancje przesączono przez Celite, a przesącz zatężono pod próżnią. Do metanolowego roztworu pozostałości dodano 10,8 ml 4N roztworu chlorowodór-octan etylu, po czym rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Uzyskane surowe kryształy rekrystalizowano z mieszaniny metanol-etanol i otrzymano chlorowodorek (R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]-2-(2-pirydylo)acetanilidu.
W tabeli 1 i na załączonych rysunkach podano wzory związków opisanych w przykładach. Dane fizyczne i chemiczne związku z przykładu I podano w tabeli 2, zaś dane fizyczne i chemiczne związków z pozostałych przykładów podano w tabeli 3.
Stosowane w tabelach symbole mają następujące znaczenia. Prz. odn.: oznacza przykład odniesienia, Nr oznacza numer przykładu; Dane: oznaczają dane fizyczne i chemiczne; NMR oznacza widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (wzorzec wewnętrzny TMS; jeśli nie stwierdzono inaczej, jako rozpuszczalnik stosowano DMSO-d); tt: oznacza temperaturę topnienia; rozk.: oznacza rozkład; MS (m/z): oznacza dane analizy mas (m/z).
T a b e l a 1
Przykład nr Struktura związku
I wzór 10
II wzór 11
III wzór 12
IV wzór 13
V wzór 14
VI wzór 15
PL 196 510 B1
T a b e l a 2
Prz. odn.1 Dane
NMR (CDCI3) δ: 1.47(9H,s), 2.62-2.93(2H,m), 3.14-3.58(4H,m), 4.35(1H,brs), 4.90(1H,br), 7.06-7.40(7H,m), 7.45-7.50(1H,m), 7.67-7.72(2H,m), 7.90(1H,dt,J=2.0, 8.0Hz), 8.25-8.31 (1H.m), 8.58-8.63(1H,m), 9.98(1H,brs)
T a b e l a 3
Prz. Dane
1 t.t. 223-225°C NMR δ: 2.95-3.28(6H,m), 4.98-5.07(1H,m), 7.23-7.44(6H,m), 7.65-7.75(1H,m), 7.88(2H,d,J=8.4Hz), 8.058.22(2H,m), 8.75(1H,d,J=4.4Hz), 8.97(1H,brs), 9.43(1H.brs), 10.65(1H.brs)
2 t.t. 203-209°C NMR δ: 2.90-3.10(3H,m), 3.10-3.20(3H,m), 4.41-4.48(2H,m), 4.95-5.05(1H, m), 5.46(2H,s), 6.21(1H,brs), 7.20(2H,d,J=8.6Hz), 7.30-7.42(6H,m), 7.50-7.54(2H.m), 7.70(2H,s), 8.92(1H,brs), 9.39(1H,brs), 10.88-10.95(1H,m)
3 t.t. 240-242°C NMR δ: 2.90-3.10(3H,m), 3.10-3.25(3H,m), 4.32(2H,s), 4.98(1H,dt,J=10.3, 3.4Hz), 5.72(2H,s), 6.20(1H,d,J=3.9Hz), 7.20(2H,d,J=8.3Hz), 7.30-7.40(6H,m), 7.51(2H,d,J=8.8Hz), 7.62(1H,d,J=8.3Hz), 7.67(1H,d,J=2.0Hz), 8.86(1H,brs), 9.17(1H,brs), 10.67(1H,s).
4 t.t. 151-159°C NMR δ: 2.90-3.10(3H,m), 3.10-3.20(3H,m), 3.76(2H,s), 5.02(1H,dd,J=10.2, 2.7Hz), 6.70(1H,s), 7.20(2H,d,J=8.8Hz), 7.25-7.40(5H,m), 7.59(2H,d,J=8.8Hz), 8.96(1H,brs), 9.21(1H,brs), 9.43(1H,brs), 10.58(1H,s)
5 t.t. 150-152°C NMR δ: 2.88-3.07(3H,m), 3.08(3H,m), 3.95(2H,m), 5.00(1H,dd,J=2.8, 10.0Hz), 6.21(1H,s), 6.82(1H,d,J=7.6Hz), 6.91(1H,d,J=8.0Hz), 7.17-723(2H,m), 7.28-7.43(5H,m), 7.55-7.62(2H,m), 7.828.04(3H,m), 8.90(1H,brs), 9.31(1H,brs),10.67(1H,brs), 14.07(1H,brs)
6 t.t. 223-224°C NMR δ: 2.86-3.22(6H,m), 3.49(2H,s), 4.93-5.03(1H,m), 6.20(1H,d,J=4.0Hz), 7.15-7.43(9H,m), 7.55-7.62(2H,m), 7.75(1H,dt,J=1.6, 8.0Hz), 8.45-8.53(1H,m), 8.06-9.50(2H,br), 10.35(1H,brs)
Zastrzeżenia patentowe

Claims (5)

1. Pochodna amidowa o wzorze 1, w którym
B oznacza monocykliczną lub bicykliczną grupę heteroarylową taką jak grupa pirolilowa, imidazolilowa, tiazolilowa, pirazolilowa, izotiazolilowa, izoksazolilowa, pirydylowa, pirymidylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, tiadiazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa i pirydopirymidynylowa, X oznacza wiązanie lub grupę C1-C6 alkilenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R oznacza atom wodoru, atom fluorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, C1-C6 alkilową, grupę aminową, grupę arylo-(C1-C6 alkilową) lub C1-C6 fluorowcoarylo-(C1-C6 alkilową) o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych lub jej sól.
2. Pochodna amidowa według zastrz. 1 stanowiąca (R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]-2-pirydynokarboksanilid, (R)-2-[1-(4-chlorobenzylo)-1H-imidazol-2-ilo]-4'-[2[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilid, (R)-2-[1-(3,4-dichlorobenzylo)-1H-tetrazol-5-ilo]-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilid, (R)-2-(2-aminotiazol-4-ilo)-4'-[2-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetalid, (R)-2-(2-aminopirydyn-6-ilo)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]acetanilid, albo (R)-4'-[2-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]etylo]-2-(2-pirydylo)acetanilid lub ich sól.
3. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną amidową o wzorze 1, określoną w zastrz. 1.
4. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną amidową określoną w zastrz. 2, lub jej sól.
PL 196 510 B1
5. Środek do leczenia cukrzycy, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną amidową o wzorze 1, określoną w zastrz. 1.
PL329233A 1997-10-17 1998-10-16 Pochodne amidowe, ich sole oraz środek farmaceutyczny zawierający takie pochodne lub ich sole PL196510B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28577897 1997-10-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329233A1 PL329233A1 (en) 1999-04-26
PL196510B1 true PL196510B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=17695954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL329233A PL196510B1 (pl) 1997-10-17 1998-10-16 Pochodne amidowe, ich sole oraz środek farmaceutyczny zawierający takie pochodne lub ich sole

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6346532B1 (pl)
EP (1) EP1028111B1 (pl)
JP (1) JP3193706B2 (pl)
KR (1) KR100506568B1 (pl)
CN (1) CN1136193C (pl)
AR (1) AR017340A1 (pl)
AT (1) ATE266639T1 (pl)
AU (1) AU9462198A (pl)
BR (1) BR9804500B1 (pl)
CA (1) CA2305802C (pl)
DE (1) DE69823858T2 (pl)
DK (1) DK1028111T3 (pl)
ES (1) ES2221204T3 (pl)
HU (1) HU227560B1 (pl)
ID (1) ID23989A (pl)
NO (2) NO316673B1 (pl)
PL (1) PL196510B1 (pl)
PT (1) PT1028111E (pl)
RU (1) RU2186763C2 (pl)
TW (1) TW557295B (pl)
WO (1) WO1999020607A1 (pl)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2356197A (en) * 1999-10-12 2001-05-16 Merck & Co Inc Amide derivatives as beta 3 agonists
US6410734B1 (en) * 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6451814B1 (en) * 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
UA82048C2 (uk) * 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
US7342117B2 (en) 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
ES2249636T3 (es) * 2001-12-20 2006-04-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Triazoles como antagonistas de la oxitocina.
DK1559427T3 (da) 2002-11-07 2011-04-26 Astellas Pharma Inc Lægemiddel til overaktiv blære omfattende eddikesyreanilidderivat som den aktive bestanddel
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE102004001413A1 (de) * 2004-01-09 2005-08-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
WO2006014704A1 (en) * 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
PL2119700T3 (pl) * 2007-01-31 2013-01-31 Toray Industries Pochodna benzyloaminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem oraz ich zastosowanie do celów medycznych
CA2704298C (en) 2007-11-02 2015-07-21 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treating overactive bladder
EP2223690A4 (en) 2007-12-21 2011-02-23 Astellas Pharma Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION USED TO MITIGATE SYMPTOMS OF THE INFINITE URINARY TRACT
DE102008014523A1 (de) * 2008-03-15 2009-09-17 Robert Bosch Gmbh Heizgerät
EP2565191B1 (en) * 2008-05-14 2014-10-08 Astellas Pharma Inc. 4-(Indol-7-ylcarbonylaminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid derivatives as EP4 receptor antagonists useful for the treatment of chronic renal failure or diabetic nephropathy
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US8586760B2 (en) * 2009-06-15 2013-11-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminothiazole modulators of beta-3-adrenoreceptor
WO2011122523A1 (ja) * 2010-03-29 2011-10-06 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
ES2665467T3 (es) 2010-03-29 2018-04-25 Astellas Pharma Inc. Composición farmacéutica de liberación modificada
IN2013CN09704A (pl) 2011-05-18 2015-07-03 Reddys Lab Ltd Dr
US9655885B2 (en) 2011-05-18 2017-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron
EP2832730A4 (en) 2012-03-30 2015-09-09 Astellas Pharma Inc MIRABEGRAPHIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN103387500A (zh) * 2012-05-11 2013-11-13 上海医药工业研究院 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法
CA2883270A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Astellas Pharma Inc. Orally administered medical composition
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
CN103193730A (zh) * 2013-04-17 2013-07-10 苏州永健生物医药有限公司 一种米拉贝隆的合成方法
CN103232368B (zh) * 2013-04-18 2015-08-12 苏州永健生物医药有限公司 一种(r)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法
WO2015040573A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Mirabegron dimethyl sulphoxide solvate and its use for the treatment of overactive bladder
WO2015040605A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of mirabegron
WO2015044965A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of mirabegron and alpha crystalline form thereof
ITMI20131653A1 (it) * 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Forme cristalline di un agonista adrenergico
CN104876889B (zh) * 2014-02-27 2017-02-22 人福医药集团股份公司 化合物的合成方法
WO2015162536A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. Novel process for preparation of mirabegron and it's intermediate
CN103896872A (zh) * 2014-04-29 2014-07-02 黑龙江大学 米拉贝隆的合成方法
ES2676586T3 (es) 2014-08-06 2018-07-23 Interquim, S.A. Procedimiento para la síntesis de mirabegron y sus derivados
WO2016024284A2 (en) 2014-08-07 2016-02-18 Wanbury Ltd. A process for the preparation of mirabegron and its intermediates
CN105481705A (zh) * 2014-08-23 2016-04-13 南京海纳医药科技有限公司 (r)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇的制备及应用
CA2962664A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 Apotex Inc. Solid forms of mirabegron
CN104496841B (zh) * 2014-11-26 2017-01-25 南京工业大学 一种米拉贝隆中间体的合成方法
JP2018508497A (ja) 2015-02-02 2018-03-29 ルピン・リミテッド ミラベグロンの多形型の調製方法
JP2018090490A (ja) 2015-03-31 2018-06-14 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有医薬組成物
CN105111165B (zh) * 2015-09-14 2017-10-31 保定博洋生物科技有限公司 一种米拉贝隆的制备方法
WO2017053706A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 The General Hospital Corporation Tead transcription factor autopalmitoylation inhibitors
FR3043555B1 (fr) * 2015-11-17 2019-10-25 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Mirabegron pour le traitement de maladies retiniennes
EP3184516A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Enantia, S.L. Crystalline inclusion complexes of mirabegron with beta-cyclodextrin
HU231124B1 (hu) * 2016-02-10 2020-12-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Eljárás morfológiailag egységes mirabegron és mirabegron monohidroklorid előállítására
EP3448367A1 (en) 2016-04-25 2019-03-06 Synthon BV Tablets comprising mirabegron and solifenacin
US10543174B2 (en) 2016-04-25 2020-01-28 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
GB201612165D0 (en) * 2016-07-13 2016-08-24 Atrogi Ab Combinations for the treatment of type 2 diabetes
US9988402B2 (en) 2016-08-19 2018-06-05 Purdue Research Foundation Amine-boranes bearing borane-intolerant functionalities
EP3335700A1 (de) 2016-12-13 2018-06-20 Stada Arzneimittel Ag Feste pharmazeutische orale darreichungsform mit verlängerter wirkstofffreisetzung umfassend mirabegron
EP3360866B1 (en) 2017-02-14 2019-01-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Mirabegron prodrugs
KR101868438B1 (ko) 2017-04-13 2018-06-20 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 제조방법
EP3634420A1 (en) 2017-06-06 2020-04-15 Urovant Sciences GmbH Use of vibegron to treat overactive bladder
KR102398639B1 (ko) 2017-06-20 2022-05-17 (주) 성운파마코피아 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법
KR101937713B1 (ko) 2017-07-14 2019-01-14 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
WO2019013583A2 (ko) 2017-07-14 2019-01-17 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
CA3078568A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
EP3292864A1 (en) 2017-10-12 2018-03-14 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
KR101928987B1 (ko) * 2018-08-28 2018-12-13 (주) 성운파마코피아 신규한 고순도 미라베그론의 결정질 일수화물, 이의 제조방법 또는 용도
SG11202103662VA (en) 2018-12-05 2021-06-29 Urovant Sciences Gmbh Vibegron for the treatment of overactive bladder symptoms
CN109776373B (zh) * 2019-01-29 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 酰胺取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
CN109734712B (zh) * 2019-01-30 2020-10-20 广东东阳光药业有限公司 芳基或杂芳基取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
KR102866499B1 (ko) 2019-03-15 2025-10-02 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
KR20200117091A (ko) 2019-04-02 2020-10-14 제이투에이치바이오텍 (주) 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
KR20210012082A (ko) 2019-07-23 2021-02-03 콜마파마(주) 미라베그론 및 탐스로신을 포함하는 약학 조성물
CN110590699B (zh) * 2019-09-29 2022-11-15 广东先强药业有限公司 一种米拉贝隆的精制方法
EP3722285B1 (en) 2020-04-08 2022-03-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Process for preparing mirabegron enacarbil
KR102333167B1 (ko) 2021-05-26 2021-12-01 유니셀랩 주식회사 효율적이고 대량생산이 가능한 미라베그론 무정형 제조방법
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release
WO2026064392A1 (en) 2024-09-17 2026-03-26 Flavostar Llc Fixed dose combination of flavoxate and beta-3 adrenergic receptor agonists, and formulations and manufacturing processes thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
ATE1899T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
DE3743265A1 (de) * 1987-12-19 1989-06-29 Boehringer Ingelheim Kg Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung
US5223614A (en) * 1987-12-19 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Gmbh New quaternary ammonium compounds, their preparation and use
CA2020887A1 (en) * 1989-07-28 1991-01-29 Michael Klaus Aromatic carboxylic amides
DE4391396C2 (de) 1992-03-27 2000-10-26 Kawasaki Steel Co Verfahren zum Walzen von H-Profilstahl
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5614544A (en) 1993-09-14 1997-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives and their use
JP3722855B2 (ja) * 1993-09-14 2005-11-30 武田薬品工業株式会社 ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
IL113410A (en) * 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
ES2191922T3 (es) 1997-01-23 2003-09-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nuevos derivados de amida y sus composiciones medicinales.
JPH10218861A (ja) * 1997-02-04 1998-08-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なフェネタノール誘導体又はその塩

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802417A3 (en) 2001-07-30
KR19990037102A (ko) 1999-05-25
WO1999020607A1 (en) 1999-04-29
JP3193706B2 (ja) 2001-07-30
KR100506568B1 (ko) 2006-04-21
HUP9802417A2 (hu) 1999-08-30
NO20001983D0 (no) 2000-04-14
AR017340A1 (es) 2001-09-05
US6346532B1 (en) 2002-02-12
DE69823858D1 (de) 2004-06-17
CA2305802A1 (en) 1999-04-29
NO316673B1 (no) 2004-03-29
CA2305802C (en) 2008-11-18
AU8928898A (en) 1999-05-06
CN1136193C (zh) 2004-01-28
DE69823858T2 (de) 2005-04-28
PT1028111E (pt) 2004-09-30
BR9804500A (pt) 2000-04-11
NO20001983L (no) 2000-04-14
BR9804500B1 (pt) 2010-06-15
PL329233A1 (en) 1999-04-26
HU9802417D0 (en) 1998-12-28
RU2186763C2 (ru) 2002-08-10
EP1028111A1 (en) 2000-08-16
ID23989A (id) 2000-06-14
TW557295B (en) 2003-10-11
DK1028111T3 (da) 2004-09-20
HU227560B1 (en) 2011-08-29
ATE266639T1 (de) 2004-05-15
EP1028111B1 (en) 2004-05-12
EP1028111A4 (en) 2000-12-20
CN1218045A (zh) 1999-06-02
ES2221204T3 (es) 2004-12-16
AU9462198A (en) 1999-05-10
NO2013013I1 (no) 2013-07-29
AU736676B2 (en) 2001-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196510B1 (pl) Pochodne amidowe, ich sole oraz środek farmaceutyczny zawierający takie pochodne lub ich sole
DE60309481T2 (de) Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
AU769081B2 (en) NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
KR100254105B1 (ko) 치환피페리딘유도체
BG98248A (bg) Хинуклидинови производни
JP2000119271A (ja) １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
JPWO1999020607A1 (ja) アミド誘導体又はその塩
FI91634C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
WO1998018786A1 (en) Constrained somatostatin agonists and antagonists
CZ236894A3 (en) Substituted phenylcarbonates and phenylureas, their use for the preparation of pharmaceutical preparations, pharmaceuticals containing thereof and process for preparing such compounds
US6048884A (en) Amide derivatives and medicinal compositions thereof
US6232337B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
EP0471297A1 (en) 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
JPH10218861A (ja) 新規なフェネタノール誘導体又はその塩
US5179099A (en) 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles
JPH06211814A (ja) （チオ）ウレア誘導体
KR20080023758A (ko) 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체
JPWO2005030722A1 (ja) Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
JP2990073B2 (ja) （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬
MXPA98008466A (en) Derivatives of amida or salts of mis
JPWO1998032742A1 (ja) 新規なアミド誘導体及びその医薬組成物
WO2004074277A1 (ja) Ｎ－アリール又はｎ－ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬
JPH10158233A (ja) 新規なグアニジン誘導体又はその塩
JPH09118669A (ja) ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP2007091732A (ja) チオモルホリン化合物及びその製法