CZ238497A3

CZ238497A3 - Use of vitamin d derivative for treating dermatological states, vitamin d derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ238497A3
Application number: CZ972384A
Authority: CZ
Inventors: Pierre Barbier; Marc Muller; Josef Stadlwieser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1995-01-26
Filing date: 1996-01-17
Publication date: 1997-11-12
Also published as: CA2210884A1; EP0805682A1; EP0805682B1; EA199700263A1; TR199700694T1; ATE273010T1; MX9705648A; IL116825A0; FI973124L; PL321638A1; FI973124A0; HUP9800697A3; DE69633106D1; PE28297A1; AU4536796A; BR9606856A; JP2908566B2; WO1996022776A1; DE69633106T2; KR19980701671A

Description

Oblast techniky oi§oa

vání dermatologických stavů, nových derivátů vitaminu D, způsobu jejich přípravy a farmaceutického prostředku, který je obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Jakkoliv jsou známy účinné látky, které jsou vhodné pro předcházení a léčení stavů jako lupénka, akné a vad pokožky způsobených sluncem, věnuje se výzkumu takových sloučenin stálá pozornost. Vynález takových účinných látek týká.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití derivátu vitaminu D obecného vzorce I

HO

Y

OH kde znamená

X skupinu =CH2 nebo H,H,

Y skupinu -CH(CH3)-(A)_n-C(0)-OR¹

-CH(CH3)-CH2C(O)-OR2 -C(O)-ORl

A skupinu -CH=CH- nebo -CH2-CH2- 1

Rl alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu, cykloalkylmet. hýlovou skupinu, nebo -CH2-CH2R³ (b) nebo (c) cykloalkylovou skupinu -CH2R³

R² skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo skupinu R³

R³ skupinu hydroxyalkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxycykloalkylovou, nebo trifluormethylhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu a n 0 nebo 1 a případnou vazfcu v pětičlenném kruhu, pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování dermatologických stavů jako lupénka, akné a vad pokožky způsobených sluncem.

Vynález se také týká nových derivátů vitaminu D obecného vzorce I, kde X, Y, A, R¹, R², R³ a n mají shora uvedený význam, za podmínky, že X znamená H,H v případě, kdy Y znamená

-CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2 a --- vazba v pětičlenném kruhu není. Týká se také způsobu přípravy derivátů vitaminu D obecného vzorce I, kde X, Y, A,

R¹, R², R³ a n mají shora uvedený význam, za podmínky, že X znamená H,H v případě, kdy Y znamená

-CH(CH3)-CH2-0C(0)-C(OH)(CH3)2 a --- vazba v pětičlenném kruhu není.

Výrazem alkyl se zde vždy míní nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 5 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, isopropylová a isobutylová terc.-butylová a pentylová skupina.

Výrazem cykloalkyl se vždy míní monocyklická skupina jako skupina cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová nebo bicyklická skupina, například skupina 6,6-dimethylbicyklo[3.3.1]hept-2-ylová .

Jakožto příklady hydroxyalkylových skupin se uvádějí skupina 2-hydroxy-2-propylová , 2-hydroxy-2-methy1buty1 ová a 3hydroxy-3-methylbutylová skupina. Jakožto příklady hydroxycykloalkylových skupin se uvádějí skupina 1-hydroxycyklopentylová, 1-hydroxycyklohexylová a 1-hydroxycykloheptylová. Trifluor methylhydroxyalkylovou skupinou je například skupina 2 -hydroxy trifluor ni ethylpropylová skupina.

V obecném vzorci znamená přerušovaná vazba (HO mi), že substituent je pod rovinou papíru a klínová vazba ( 0H) znamená, že substituent je nad rovinou papíru. V obecném vzorci I, kde v pětičlenném kruhu není vazba ---, je Y nad rovinou papíru ( Y) . Ve sloučeninách obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu (a) nebo (b) může mít atom uhlíku 20 (přiléhající k atomu uhlíku v kruhu), konfiguraci R nebo S.

Způsob přípravy derivátu vitaminu D obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se odstraňuje skupina chránící hydroxylovou skupinu ze sloučeniny obecného vzorce II ζο

Y'

οζ (π) kde znamená Z chránící skupinu a Y' podíl Y, přičemž každá obsažená hydroxylová skupina je chráněna, za podmínky, že nejde o sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu =CH2, jestliže Y znamená

-CH(CH₃)-CH2-0C(0)-C(0H)(CH3)2 vazba v pětičlenném kruhu není.

Jakožto chránící skupina se může použít jakákoliv chránící skupina pro hydroxylovou skupinu. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina silyletherová například skupina terc.-butyldimethylsilanylová. Jiným příkladem skupiny chránící hydroxylovou skupinu je skupina tetrahydropyranylová. Odstranění skupiny Z, chránící hydroxylovou skupinu, je možné o sobě známým způsobem pro odstraňování takových chránících skupin. Například se silyletherová skupina a tetrahydropyranylová skupina může odstraňovat zpracováním kyselými činidly, jako například fluorovodíkem nebo tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat reaakcí sloučeniny obecného vzorce III

Y’

O se sloučeninou obecného vzorce IV

nebo esterifikací sloučeniny obecného vzorce V

kyselinou obecného vzorce R²COOH nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž v uvedených vzorcích znamená Ph fenylovou skupinu a Y', X a Z mají shora uvedený význam.

Reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV se může provádět o sobě známým způsobem Wittigovy reakce, to je v přítomnosti zásady, například butyllitbia, v inertním organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran. Esterifikace sloučeniny obecného vzorce V se vhodně provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce V se vhodnou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu nebo EDCI nebo za běžných podmínek pro Mitsunobovu reakci. Tyto reakce, jakož také způsob přípravy prekursorů sloučenin obecného vzorce II, jsou podrobně popsány v přípravě A až S. Při vhodné volbě výchozích látek se způsoby podle přípravy A až S mohou také využít pro přípravu sloučenin obecného vzorce II a jejich prekursorů, které následně podrobně popsány nejsou.

Ρ r ί ρ r a v a A

1-Ethinylcyklopentanol (25,0 g, 227 mmol) a 2,6-lutidin (29,2 g, 272 mmol) se rozpustí v suchém dichlormethanu (250 ml). Po kapkách se přidá roztok TES-triflátu (56 ml, 249 mmol) v suchém dichlormethanu (50 ml) do míchané reakční směsi o teplotě -78 °C. Po ukončeném přidání se reakční směs míchá ještě jednu hodinu. Reakční směs se nechá ohřát na telotu 0 ’C Přidá se 0,5M kyselina citrónová (250 ml) a v míchání se pokračuje po dobu 30 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje se polonasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Po zfiltrování se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Surový’ produkt se čistí destilací. Získá se 1-ethiny 1 - 1 - t. r i e t, hy 1 s i 1 any 1 ox ycy k 1 open t an (Al) v podobě bezbarvého oleje o teplotě varu 52 * C (0,008 MPa).

Podobně se získá

A2: 1-ethinyltriethylsilanyloxycyklohexan v podobě bezbarvého oleje o teplotě varu 78 ’C (0,003 MPa) (kuličkový chladič) z 1-ethinyl-l-hydroxycyklohexanu.

A3: 1-ethiny11riethy1si lanyloxycykloheptan v podobě bezbarvého oleje o teplotě varu 73 'C (0,003 MPa) (kuličkový chladič) z 1-ethinyl-l-hydroxycykloheptanu.

Příprava B

Předběžně se hydrogenuje Lindlarův katalyzátor (250 mg) v hexanu (40 ml) a v pyridinu (0,25 ml) po dobu 30 minut. Po přidání 1-ethiny1-1-triethy1si lany 1oxycyk1opentanu (12,22 g, 50,0 mmol), rozpuštěného v hexanu (80 ml) se v hydrogenaci pokračuje za teploty místnosti a za tlaku okolí až do chvíle, kdy přijímání vodíku ustane. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu neutrálního oxidu hlinitého (akt. 3). Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se surový produkt čistí destilací. Získá se 1-vinyl-l-triethylsilanyloxycyklopentan ( R1 ) v podobě bezbarvého oleje o teplotě varu 100 ’ C (0,02 MPa ) .

Podobně se získá

R2: 1-vinyl-l-triethylsilanyloxycyklohexan v podobě bezbarvého oleje o teplotě varu 100 ’C (0,005 MPa) (kuličkový chladič) z 1-ethinyl-l-triethylsilanyloxycyklohexanu,

B3: 1-vinyl-l-triethylsilanyloxycykloheptan v podobě bezbarvého oleje o teplotě varu 100 *C (0,007 MPa) (kuličkový chladič) z 1-ethinyl-l-triethylsilanyloxycykl oheptanu.

Příprava C

1-Vinyl-l-triethylsilanyloxycyklopentan (9,06 g, 40,0 mmol) se ozonizuje při teplotě -78 C ’, ve směsi dichlormethanu (180 ml) a methanolu (20 ml). Přidá se dimethylsulfid (8,0 ml) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí. Po extrakci polonasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml) se organická vrstva vysuší síranem horečnatým. Po zfiltrování se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbylý olej se zředí terc.-BuOMe (200 ml) a DIBAL-H (1M roztok v hexanu, 44,0 ml, 44,0 mmol) se přidá po kapkách za míchání při teplotě 0 ’C. Po jedné hodině se reakční směs hydrolyzuje přidáváním po kapkách 2-propanolu (8,0 ml), vody (8,0 ml) a 0,5M kyseliny citrónové (80 ml) při teplotě 0 ’ C . V míchání se pokračuje za teploty okolí po dobu jedné hodiny. Organická vrstva se odstraní, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Po zfiltrování se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan:terč.-BuOMe, 4:1). Získá se (1 -1riethy1si lany 1oxycyk1openty1)methanol (Cl) v podobě bezbarvého oleje.

Podobně se získá;

: ( 1 -1riethy1si 1any1oxycyk1ohexy1)methano1 v podobě bezbarvého oleje z 1-vinyl-l-triethylsilanyloxycyklohexanu

C3: (l-triethylsilanyloxycykloheptvl)methanol v podobě bezbarvého oleje z 1-vinyl-l-triethylsilanyloxycykloheptanu.

1-Vinyl-l-triethylsilanyloxycyklopentan (9,06 g, 40,0 mmol) se rozpustí v lote 0 * C se přidá 40,0 ml, 40,0 mmol) suchém tetrahydrofuranu (100 ml). Při teppo kapkách boran (1M v tetrahydrofuranu, a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při teplotě 0 * C se přidá po kapkách voda (50 ml) a pak tetrahydrát boritanu sodného (7,69 g, 50,0 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu dalších 16 hodin. Reakční směs se zfiltruje, organická vrstva se odstraní a zkoncentruje se ve vakuu. Vodná vrstva se extrahuje terc.-BuOMe (2x50 ml). Všechny organické vrstvy se spojí, promyj í se nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Po zfiltrování se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan;ethylacetát, 4:1). Získá se 2-(1-triethy1si lany1oxycyklopenty1)ethano1 (Dl) v podobě bezbarvého oleje.

Podobně se získá:

D2: 2-(1-triethy1si lanyloxycyk1ohexy1)ethano1 v podobě bezbarvého oleje z 1-vinyl-l-triethylsilanyloxycyklohexanu

D3 : 2-(1-triethy1si lanyloxycyklohepty1)ethano1 v podobě bezbarv é h o oleje z 1 - v i n y 1 - 1 - t r i e t h y 1 s i 1 a n y 1 o x y c y k 1 o h e p t a rui .

Příprava E

Pomala se přidává 547 mg (1,76 mmol) (lS,3aR,4S,7aR)-4[ (t e r c . - b u t y 1 d i m e t h y 1 s i 1 a n y 1 o x y ) - 7 a - m e t h y 1 o k t a h y d r o i n d e η -1 - y 1 ] ethanonu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě -78 *C do roztoku lithiumdiisopropylaminu (1,94 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině při této teplotě se do roztoku přidá nadbytek trimethylsilylchloridu (5,28 mmol) a reakční směs se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 4 0 ml ethanolu a o zono lyžuje se tak dlouho, až zůstává tervale modré zabarvení. Nadbytek ozonu se odstraní argonem a získaný roztok se přidá do suspenze 669 mg (17,6 mmol) borhydridu sodného v 10 ml ethano1 ii při teplotě -30 ’C. Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, reakční směs se hydrolyzuje vodou, ethanol se odstraní ve vakuu a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje 0,5N roztokem kyseliny citrónové, solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát, 4:1) se získá (lS,3aR,4S,7aR)-4-(terc.butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-karboxylová kyselina v podobě bezbarvé pevné látky.

Příprava F

Rozpustí se 144 mg (0,218 mmol) (5Z,7E)-(1S,3R,2OS)-1,3bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-9,10-sekopregna5,7,10(19)-1rien-21-ylesteru kyseliny 2,2-dimethylpropionové v suchém toluenu (3 ml) a ochladí se na teplotu -78 ’C. Dibal (0,55 ml 1,2M roztok v toluenu, 0,65 mmol) se přidá po kapkách. Reakční směs se nechá ohřát na 0 *C a přidá se methanol (0,5 ml). Přidá se 2M vodný roztok vinanu sodnodraselného (2 ml) a míchá se až do oddělení čiré fáze. Organická fáze se promyje solankou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát, 8:2} se získá 108 mg (86 °Z teorie) ( 5 Z , 7 E ) - ( 1S , 3 R , 20S ) -1 , 3-b i s - (t e r c .-bu t y 1 d i m e t by 1 sila nyloxy)-20-meth y 1-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-olu v podobě bezbarvé pěny.

Příprava G

Rozpustí se 1,43 g (4,58 mmol) (S)-l-[(lS,3aR,4S,7aR)-4(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl]ethanolu v 15 ml pyridinu a ochladí se na teplotu 0 *C. Pomalu se přidá 420 μl oxychloridu fosforečného. Reakční směs se míchá přes noc, vlije se do pufru o hodnotě pH 4 a extrahuje se n-hexanem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla n-hexanu) a získá se 516 mg (39 % teorie) (E)-(3aR,4S,7aS)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-l-ethyliden-7a-methyloktahydroindenu v podobě bezbarvého oleje.

Příprava H

Rozpustí se 1740 mg (S)-2-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl]propan-l-alu v bezvodém tetrahydrofuranu (35 ml). Přidá se DBN (640 ml, 5,36 mmol) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin. Reakční směs se po ochlazení vlije do studeného roztoku kyseliny citrónové, extrahuje se ethylacetátem, promyje se solankou a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá surový bezbarvý olej (přibližně 1:1 směs C(20)). Surová směs se rozpustí v isopropanolu (40 ml) ochladí se na teplotu 0 ’C a přidá se natriumborhydrid (232 mg, 6,13 mmol). Chladicí lázeň se odstraní a míchá se po dobu půl hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do studené sóla n a k y , extrahuje se ethylacetátem a vysuší se síranem sodným.

Od s t. r a n ě n í m r o z pouš t.ěd 1 a se získá bezbarvý olej. Chromatograf i í HPLC (za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethyláce t á t , 85:15) se oddělí oba stereoisomery, čímž se získá 887 mg (50,7 % teorie) žádaného (R)-2-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(terc.bu t.y 1 d i me thy 1 s i 1 any 1 oxy ) - 7 a-me t hy 1 ok tahy d r o i nd en -1 - y 1 ] pr opan1- olu v podobě bezbarvého oleje.

Příprava I

Rozpustí se 174 mg (0,59 mmol) (E)-[(3aR,4S,7aS)-4-(terc.butyldimethylsilanyloxy)-l-ethyliden-7a-methyloktahydroindenu a 17,7 mg (0,59 mmol) paraformaldehydu ve 2 ml toluenu při teplotě 0 C a zpracuje se 0,59 mmol dimethylaluminiumchloridu. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti, vlije se do pufru o hodnotě pH 4 a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Zbytek se čistí na silikagelu (za použití jako elučního činidla n-hexan/ethylacetát, 4:1) a získá se (R)2- [{3aR,4S,7aS)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyl3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-inden-l-yl]propan-l-ol v podobě bezbarvého oleje.

Příprava J

Rozpustí se 198 mg (0,606 mmol) (R)-2-[(lR,3aR,4S,7aR)-4(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl 1 propan-l-olu v pyridinu (3 ml) a ochladí se na teplotu 0 ’C. Přidá se DMAP (18,5 mg, 0,152 mmol) a následně pomalu pivaloylchlorid (97 ml, 0,79 mmol). Směs se nechá reagovat po dobu půl hodiny při teplotě 0 * C a po dobu půl hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do studeného vodného roztoku kyseliny chlorovodíková (25%). Extrahuje se etherem, promyje se solankou a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá tmavý olej, který se čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ ethylacetát, 97:3), čímž se získá 215 mg (86,3 % teorie) (R)12

2-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(t,erc.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl]propylest,eru kyseliny 2,2-dimethylpropionové (JI) v podobě žlutého oleje.

Podobně se získá:

J2: (R)-2-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)7a-methyloktahydro inden-1-y1]propy 1esteru kyseliny 2-hydroxy2-methylpropionové v podobě žlutého oleje z (R)-2-[(lR,3aR,4S 7aR)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl]propan-l-o 1u,

J3: (S)-2-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)7a-methyloktahydroinden-l-yl]propyl esteru kyseliny 2-hydroxy2-methylpropionové v podobě žlutého oleje z (S)-2-[(lR,3aR,4S7aR)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl]propan-l-olu.

Příprava K

Rozpustí se 200 mg (0,612 mmol) (S)-2-[( 1R,3aR,4S,7aR)-4(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl]propan-l-olu v tetrahydrofuranu (2 ml). Přidá se PPh3 (169 mg, 0,643 mmol) a reakční směs se ochladí na teplotu 0 ’C. Přidá se roztok DEAD (95 mg, 0,612 mmol) a 2-hydroxyisomáse1ná kyselina (64 mg, 0,612 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) po kapkách kanylou. Po čtyřech hodinách se reakční směs vlije do studené vody, extrahuje se etherem a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla a sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát, 85:15) se získá 232 mg (91 % teorie) (S)-2-[(IR,3aR,4S,7aR)-4-(terč.butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl]propyl esteru kyseliny 2-hydroxy-2-methylpropionové (K1) v podobě žlutého oleje.

Podobně se získá:

K 2 : ( S ) - 2 - [ ( 1 R , 3 a R , 4 S , 7 a R ) - 4 - ( t e r c . - b u t y 1 d i m e t. h y 1 s i 1 a n y 1 o x y ) 7 a-m e t h y1 o k t a h y dr o i n den-1 -y1] p r o p y 1 e s t e r kyseliny 2-ethyl-2h y d r o x y m á s 1 e n é v podobě žlutého oleje z (S)-2-[(lR,3aR,4S,7aR) 4-( terč.-butyl dim ethy Isilan yloxy)-7a-met.h yloktahydr oinden-1y1]propa η-1-o 1u.

Příprava L

Rozpustí se 2570 mg (E)-(R)-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(terc.~ butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl]pent-2 enoová kyselina ve formě ethyl esteru v absolutním ethanolu (50 ml). Přidá 245 mg 10% palladia na uhlí, roztok se odplyní a lití r zuje se v prostředí 0,1 MPa vodíku přes noc. Roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu a rozpouštědlo se odstraní. Získá se 2188 mg (84,7 % teorie) (R)-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(terc.-bufy Id imethylsilanyloxy)-7a-methylindan-l-yl]pentanoové kyseliny ve formě ethylesteru v podobě bezbarvého oleje dostatečně čistého pro použití v dalším stupni.

Příprava M

Rozpustí se 490 mg (R)-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methylindan-l-yl]pentanoové kyseliny ve formě ethylesteru ve směsi tetrahydrofuranu a ethanolu 1:1 (10 ml). Přidá se 4N vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml, 4 mmol) a míchá se přes noc. Reakční směs se vluje do studeného roztoku kyseliny citrónové. Extrahuje se ethylacetátera a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému n-hexan/isopropano1, 9:1), čímž se získá 450 mg (98,8 % teorie) čisté (R )-[(1R,3aR,4S,7aR)-4 (terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methylindan-l-yl]pentanoové kyseliny. Rozpustí se 150 mg (0,41 mmol) této kyseliny v d i chlormethanu (5 ml). Přidá se dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (155 mg, 0,75 mmol), DMAP (11 mg, 0,08 mmol) a isopropanol (1 m 1 , 13 mmol) a míchá se přes noc. Reakční směs se vlije clo studeného IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Extrahuje se ethyl acetátem, promyje se solankou a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromátografií (za použití jako eluční ho činidla systému n-hexan/isopropanol, 9:1), čímž se získá 167 mg (kvantitativní výtěžek) (R)-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(terc.-but,yldimethylsilanyloxy)-7a-methylindan-l-yl]pentanoové kyseliny ve formě i sopr opy 1 es toru (Ml) v pod ob ě bezbarvého oleje.

Podobně se získá:

M2: (R)-4-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)7a-methy1 oktahydroinden-1 -y1]pentanoové kyseliny ve formě 1ethylpropylesteru (Ml) v podobě bezbarvého oleje z (R)—[(IR— 3aR,4S,7aR)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methylindan1-y 1 1 pentanoové kyseliny ve formě ethylesteru.

Příprava N

Rozpustí se (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionová kyselina hylaminopyridin (320,7 mg, 2,63 (560,8 mg, 2,5 mmol) a dimetmmol) v suchém dichlormethanu (25,0 ml). Při teplotě 0 *C se přidá 4-toluensulfonylchlorid (476,8 mg, 2,5 mmol) a reakční směs se míchá po dobu tří hodin. Přidá se dimethy1aminopyridin (320,7 mg, 2,63 mmol) a hydroxymethylcyklopropan pokračuje při teplotě 0 uloží v mrazáku na dobu (216,3 mg, 3,0 mmol). V míchání se C po dobu 15 minut a reakční směs se 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se zředí terc.-BuOMe (25,0 ml) a postupně se extrahuje 1M kyselinou citrónovou (10 ml), vodou (10 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního Čin i (1 1 a systému hexan/ethylacetát, 85:15), čímž se získá cyklop r o p y 1 m e t h y 1 e s t e r (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydr o i n d e η - 1 - y 1 j p r o p i o n o v é kyseliny (NI) v podobě bezbarvého oleje

Podobně se získá:

N2: cyklopentylmethylester (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z ( S ) - 2 - [ ( 1 R , 3 a R , 7 a R ) - 7 a - m e t h y .1 - 4 - o x o o k t a h y d r o i n d e η - 1 yljpropionové kyseliny a z cyklopentylmethanolu.

N3: c y k 1 o h e x y 1 m e t h y 1 e s t e r (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4o x o o k t a h y d r o i n d e η -1 -y1 ] p r o p i o n o v é kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S)-2-[(IR,3aR,7aR)-7a-methy1-4-oxooktahydro inden-1 y1]p r o p i o n o v é kyseliny a z cyklohexylmethanolu.

N 4: (]R,2S,5S)-fi,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-2-ylmethylester (S)— 2 — t(IR)3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]p r o p i o nové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S)-2-[(lR,3aR,7aR)7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l~vl]propionové kyseliny a z (-) transmyrtanolu.

N5: (lR,2R,5S)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-2-ylmethylester (8)-2-((IR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S)-2-[(lR,3aR,7aR)7a-methy1-4-oxooktahydro inden-1-y1]prop i onové kyseliny a z (-) cismyrtanolu.

N6: (lR,5S)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-2-en-2-ylmethylester (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S)-2-[(lR,3aR,7aR)7 a-methy1-4-oxooktahydro indeη-1-y1]prop i onové kyseliny a z (-)myrtenolu.

N7: 1 -1riethy1si lany 1oxycyk1opentylmethy1 ester ( S )-2-[(IR,3aR7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S)-2-f(lR,3aR,7aR)-7a-methy]-4-ox o o k t ah y d r o in de η- 1-y1 ]pr o pi o n o v é kyseliny a z (1-triethylsilan yloxycyklopen tyl)m e than o 1u.

N8: 1-triethy1si lany 1oxycyklohexylmethylester (S)-2-[(lR,3aR7aR)-7a-methyl-4-oxookt.ahydroinden-l-y]]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-o~ xooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny a z ( 1-tr let. hylsil Μη yloxy cyklohexyl (methanolu .

N 9 : 1-triethylsilanyloxycykloheptylmethylester (S) — 2 — [(1R , 3 a R 7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-ox o o k t a h y d r o i n d e η -1 - y 1 ] p r o p i o n o v é kyseliny a z ( 1-triethylsilany] oxycyk loheptyl) methanolu.

N10: 2 -(1-triethylsilanyloxycyk!opentyl)ethylester ( S ) — 2 —[(IR — 3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S ) - 2-[(1R , 3aR,7aR)-7 a-methy14-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny a z 2-(l-tríethylsilanyloxycyklopentyl)ethanolu.

Nil: 2-(l-triethylsilanyloxycyklohexyl)ethylester (S)-2-[(1R3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S )-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methy 1 4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny a z 2-(l-triethyls i 1anyloxycyklohexyl)ethanolu.

N12: 2-(1-1riethy1si lanyloxycyk 1 ohepty1)ethy1ester (S)—2—[(lR — 3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny a z 2-(l-triefchylsilanyloxycykloheptyl)ethanolu.

Příprava O

Rozpustí se 207 mg (R)-2-[(lR,3aR,4S,7aR)-4-(terc.-butyldim e t by] s i 1 any 1 oxy ) - 7 a - m e t. h y 1 o k t a b y d r o i n <1 e η -1 - y ] | propyl es t e r ti 22 - d i m e t h y 1 p r o p i o n o v é kyseliny v tetrahydrofuranu (2,5 ml) a po kapkách se při teplotě místnosti přidá koncentrovaná vodná fluorovodíková kyselina (40%) a míchá se přes noc. Reakční směs se vlije do studeného nasyceného hydrogenuhičitanového roztoku, extrahuje se ethylacetátem a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá odpovídající alkohol. Alkohol se rozpustí v dimethylformamidu (5 ml) a po částech se přidá PDC (285 mg, 0,756 mmol.) v průběhu deseti minut. Reakce je ukončena po jedné hodině při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do studené solanky, extrahuje se systémem ethylacetát/hexan a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla a sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethy láce tát 82:18) se získá 133 mg (89,6 % teorie) (R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7 a-methy1-4-oxooktahvdro inden-l-yl]propylester 2,2,-di. methylpropionové kyseliny (01) v podobě žlutého oleje.

Podobně se získá:

02: isopropy1ester (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-methy1 - 4-oxooktáli ydroinden-l-yl]pentanové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z i sopropy 1 es t e ru ( R ) - 4 - [ ( 1 R , 3 aR , 4 S , 7 a R ) - 4 - ( t e r c .-bu t y ld i methyl silanyloxy )-7a-methyloktahydroinden-l-yl]pentano v é kyseliny

03: 1-ethylpropylester (R)-4-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxook~ tahydro inden-1-y1]pentanové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z 1 -ethy1propy 1 esteru (R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl]pentanové kyseliny,

04: (R)-2 -[(IR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-inden-1-y1]propy1 ester 2 , 2-dimethy1prop i onové kyseliny z (R)-2-[(3aR,4S,7aS)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7amethyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-inden-l-yl]propylesteru 2,2dimethylpropionové kyseliny,

5: e t. h y ] e s t e r ( F ) - ( R ) - 4 - [ ( 1 R , 3 a R , 7 a R ) - 7 a - m e t h y 1 - 4 - o x o o k t, a h y d r o i n deη-1 -y1]pen t- 2 -e n o v é kyseliny v podobě žlutého oleje z ethyl esteru (E)-(R)-4-[lR,3aR,4S,7aR)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl]pent-2-enové kys e 1 i n y ,

06: ethyle ster ( R ) - 4 - [ (lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxoinderi-l-yl]pentanové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z ethylesteru (R)-4-[lR,3aR,4S,7aR)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7am e t h y 1 i n d e η - 1 - y 1 ] p e n t a n o v é kyseliny.

Příprava P

Rozpustí se 107 mg (R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7 a-methy1 -4-oxooktahydroinden-l-yl]propylesteru keto-alkohol-2-methyl-2-hydroxypropionové kyseliny v tetrahydrofuranu (4 ml) a ochladí se na teplotu 0 ’ C. Postupně se přidá trimet.hylsilylimidazol (52,9 rnl, 0,361 mmol), imidazol (12,3 mg, 0,18 mmol) a trimethylchlorsilan (22,8 ml, 0,18 mmol) a směs se míchá půl hodiny. Reakční směs se vlije do studené solanky, extrahuje se etherem a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla a sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát 95:5) se získá 123 mg (R)—2—[(lR— 3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propylester 2-methyl-2-trimethylsilanyloxypropionové kyseliny (Pl) v podobě bezbarvého oleje.

Podobně se získá:

P2: (S)-2- [ (lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propylester 2-methyl-2-trimethylsilanyloxypropionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S)-2-[(1R,3aR,4S , 7aR)-4-(terc.butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl]propylesteru 2-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny,

P3 :

(S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]- 19 propylester 2-ethyl-2-trimethylsilanyloxymásel né kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S ) - 2 - [(lR,3aR,7aR)-4-(terc.-butyldimethylsi.lanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-yl]propylest er u 2 -e t h y1- 2 -h y d r o x y m á s e1n é kyseliny,

P4 : 3-methy1-3-1rimethy1si 1any1oxybuty1 ester (1S,3aR,7aS)-7amethy1-4-oxooktabydro inden-1-karboxy 1 ové kyseliny z 3-hydroxy3-methylbutylesteru (lS,3aR,4S,7aS)-4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-7a-methyloktahydroinden-l-karboxylové kyseliny.

MS(El)m/e = 339 (M-⁺ -CH3)

Příprava Q

Oxidací podle přípravy P se získá (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7amet.hyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propylester 2,2-dimet.hylpropionové kyseliny v podobě žlutého oleje z (S)-2-[(lR,3aR,4S,7aR) 4-hydroxy-7a-methyloktahydroinden-l-yl]propylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny.

Příprava R

Rozpustí se 62 mg (0,108 mmol) (5Z,7E)-(1S,3R,2OS)-1,3 — bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-2O-methyl-9,10-sekopregna5,7,10(19)-trien-21-olu v dichlormethanu (3 ml). Přidá se DCC (33,4 mg, 0,162 mmol), DMAP (2,6 mg, 0,022 mmol) a isovalerová kyselina (23,8 mg, 0,216 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní a sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát, 97: 3) se získá 65 mg (91 % teorie) (5 Z,7E)-2-[(1S,3R,20S)-1,3 bis-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methy1-9,10-sekopregna5,7,10(19)-trien-21-yl]propylesteru 3-methylmáselné kyseliny (Rl) v podobě bezbarvého oleje.

Podobně se získá:

R 2 : 1:1 směs ( 5 Z , 7 E ) - ( 1 S , 3 R , 20S ) - 1 , 3-b i s - ( 1, e r c . - bu t y 1 cl i m e t h yls i 1 a n y 1 o x y ) - 2 0 - m e t h y 1. - 9 , 1 0 - s e k o p r e g n a - 5 , 7 , 1 0 ( 1 9 ) -1 r i e n - 2 1 - y 1 esteru (R)- a ( S ) - 3 - hy d r o x y - 3 - I. r i f 1 ti or m e t hy 1 má s e 1 n é kyseliny v podobě bezbarvého oleje z 0! - ( 2 - a m i no - 5 - ch 1 or f e n y 1 ) - 2 - f uranní e t h a n i m i n u ,

R3: 1:1 směs (5Z,7E)-(lS,3R,2OS)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ylesteru (R)- a (S)- 3 -hydroxy- 3-methy1pentanové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z ct-(2-amino-5-chlorfenyl)-2-furanmethani m i n u ,

R4: (7E)-(1R,3R,2OR)-1,3-bis-(terc.-butyIdimethylsilanyloxy)20-methyl-19~nor-9,10-sekopregna-5,7,16-tri en-21-ylesteru 2 h y d r o x v- 2 -m et h y1ρ p r o p i o n o v é kyseliny z (7E)-(1R,3R,2OR)-1,3bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-sek o p r e g n a - 5 , 7 , 1 6 - t r i o n - 2 1 - o 1 u .

Příprava S

Rozpustí se [3S(30£,5|3,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxid (456,7 mg, 0,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml), přidá se n-buty11 ithium (přibližně 1,6 M roztok v hexanu: 0,5 ml) při teplotě -78 *0 a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se roztok cyk1opropy 1methy1esteru (S)-2-[(lR,3aR,7aR)7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny (111,4 mg, 0,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1 ml) a v míchání se pokračuje při teplotě -78 *0 po dobu dalších dvou hodin. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a přidá se 0,lM kyselina citrónová (10 ml) a nasycený vodný roztok chloridu sodného (5 ml) a v míchání se pokračuje po dobu dalších 15 minut. Organická vrstva se oddělí a zkoncentruje se ve vakuu. Vodná vrstva se extrahuje t-BuOMe (3x5 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (5 ml) a vysuší se síranem sodným. Reakční směs se zfiltruje,

ο ο

ο

CZX rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/t-BuOMe, 90:10), čímž se získá cyklopropy Imethylester (7E)-(lS,3R,2OS)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny (Sl) v podobě bezbarvého oleje.

Podobně se získá:

S2: cyklopentylmethylester (7E)-(1R,3R,2OS)-1,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z cyklopentylmethylesteru (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-1-y1]prop ionové kyseliny a z [3S- (3ct,5(3,Z)]— 2-[2- [3,5- bis[[(1,1-dimethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl] d i f e nvlfosfinoxidu,

S3: cyklohexylmethylester (7E)-(lR,3R,2OS)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z cyklohexylmethylester u (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny a z [3S-(3oc,5|3,Z)]-2-[2-[3,5bis-[[(1,1-dimethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidu,

S 4 : (lS,2S,5S)-6,6-dimethylbicyk]o[3.1.1]hept-2-ylmethylester (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20methy1-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (IR,2S,5S)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-2-ylmethylesteru (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyi-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny a z [3S-(3oí,5|3,Z)]-2-[2[3,5-bis-[[(l,l~dimethylethyl)dimethylsi.ly]]oxy]cyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidu,

S5: (lS,2R,5S)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-2-ylmethýlester (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20methyl-]9-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-2]-ové kyseliny v podo22 b ě bezbarvé h o o 1 e j e z ( 1 R , 2 R , 5 S ) - 6 , 6 - d i m e t li y 1 b i c y k l o [ 3 . 1 . 1 ]h e p t - 2 - y 1 m e t h v 1 e s t p r n ( S ) - 2 - [ ( 1 R , 3 a R , 7 a R ) - 7 a - m e 1. h y 1 - 4 - o x o o k t a hydro indpn-1-y1]prop i onové kyseliny a z [3S-(3oí,5f3,Z)]-2-[2[ 3 , 5 - b i s - [ [ ( 1 , 1 - d i m e t h y 1 e t. h y 1 ) d i m e t b y 1 s i 1 y 1 ] o x y ] c y k 1 o h e x y 1 i d e n ] e th y1 Jdi f en y1f o s fi n o x i d u,

SR : (IR,5 S)-6,fi-dimethyl. bicyklo[3.1.1]hept-2-en-2-ylmethylest.er (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (lR,5S)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1] h p p t - 2 - e n - 2 - y 1 m e t h y 1 e s t. e r u (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-ox o o k t a hydro!n d e η-1 -y1 ]p r o p i o n o v é kyseliny a z [3 S —(3 α,5 β,Z)]2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohex v ] i d p n ] e 1h y 1 ]difpnylfosfinoxidu,

S7 : 1-t.riet.hylsilanyloxycyklopentylmethylester (7E) — (1R,3R —

0 S)-1 ,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-19-nor9 , 1 0 - s e k o p r e g n a - 5 , 7 - d i e n - 2 1 - o v é kyseliny v podobě bezbarvého oleje z 1-triet, hylsi lan yloxycyklo pen tyl methylester n ( S ) — 2 — [ (1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl Jpropionové kyseliny a z [3S-(3ct,5f3,Z)]—2 — [2 — [3,5 — bis—[[(1,1—dimethylet — hyl [dimethylsilyl[oxy[cvklohexylidenjethylJdifenylfosf inoxidu,

S8; 1-triethylsilanyloxycyklohexylmethylester (7E)-(1R,3R20 S ) -1 , 3-bis-( terč . -butyldimethylsi lanyloxy) - 20-methyl-19-nor9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z 1-trietbylsilanyloxycyklobexylmethylester u (S)—2 — [(IR — 3aR,7aR)-7a-methyI-4-oxooktahydroinden-l-ylJpropionové kyseliny a z [3S-(3oc,5(3,Z)|-2-[2-[3,5-bis-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyljoxyjcyklohexylidenjethyljdifenylfosfinoxidu,

S 9 ; 1-triet hylsilany]oxycyklohexylmethylester (5Z,7E)-(1R3R,20S)-1,3-bis-(terč.-bntyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-9,10 sekopregna-5,7,10-trien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z 1 -triethy1si lany 1oxycyk1ohexylmethy1 esteru (S)-2-[(lR3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyselí.

π y a z [ 3 S - ( 3 or , 5 β , Z ) ] - 2 ~ Γ 2 - 1 2 - m e t h y 1 e η - 3 , 5 - b i s - [ [ ( 1 , 1 - d i m e 1, h y 1 e t. by] ) d i m e t. h v 1 s i 1 y 1 ] o x y ] c y k 1 o h e x y 1 i d e n ] e t h y 1 ]difenylfosfin oxidu,

S1 0 : 1 -1. r i e t h y 1 s i 1 a n y 1 o x y c y k 1 o h e p t y 1 m e t h y 1 e s t e r ( 7 E ) - (1R , 3 R

20S)-l,3-bis-(terc.-bntyldimethy]silanyloxy)-20-methyl-19-nor9,10-s e k o p r e g n a- 5 , 7 -d i e n-21 - o v é kyseliny v podobě bezbarvého oleje z 1-triethy 1 si 1anyloxycyk lohepty 1methy1 esteru (S)-2-[(lR 3 a R,7 a R)-7 a-m e t h y1 - 1 -o x o o k t a h y d r o i n d e π -1-y1]p r o p i o n o v é kyseliny a z [3S-(3ot,5|3,Z)]-2-[2-[3,5-his-[t(l,l-dimethylethyl)dim e t h y 1 s i 1 y 1 ] o x y ] c y k 1. o h e x y 1 idenjethyl ] d i f e n y 1 f o s f i n o x i d u ,

Sil :2-(1-triethylsi1 any1 oxycyk 1 openty1)ethy1 ester (7E) — (1R,3R — 20S)-l,3-his-(terc.-butyldimetliy]silanyloxy)-20-methyl-19-nor9.10- sekopregna- 5 , 7-dien- 21 -ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z 2-(l-triethy]silanyloxycyklopentyl. )ethyl esteru ( S ) - 2 [ ( 1 R , 3 a R , 7 a R ) - 7 a - m e t, h y ] - 4 - o x o o k t a b y d r o i n d e η - 1 - y 1 ] p r o p i o n o v é kyseliny a z [3S-(3a,5B,Z)]-2-[2-r3,5-bis-[[(l,l-djmethylethy1) d i m e t h y ]s i 1y1]o x y]c y k1 o h e x y1 i d en]eth y1]d ifenylfosfinoxidu,

S12: 2-(l-triethylsilanyloxycyklohexyl)ethylester (7E)-(1R,3R2OS)-1,3-b i s-(t e r c . -buty 1d i m ethylsilanyloxy)-20-methyl-19-nor9.10- sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z 2-( 1-t, r i ethy Is i lany 1 oxycykl ohexy 1) ethy 1 esteru (S)—2 — [(IR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yljpropionové kyseliny a z [3S-(3a,53,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidu,

S13: 2-(l-triethylsilanyloxycykloheptyl)ethylethytester (7E)(lR,3R,20S)-l,3-his-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z 2-(l-triethylsilanyloxycykloheptyl)ethylesteru (S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]propionové kyseliny a z [3S-(3a,5P,Z)]-2-[2-[3,5-bis-([(l,l-dimethy] ethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxid u ,

S 1 4 : i sopropy) ρκ t er (7E)-(1R,3R)-1 ,3-bis-(terc.-butyldimethyls i ] a n y 1 o x y ) -1 9 - n o r - 9 , 1 0 - s e k o p r e g n a - 5 , 7 - d i e n - 2 4 - o v é kyseliny v podobě bezbarvého oleje z isoprnpv1esteru (R)-4-[(lR,3aR7 a R ) - 7 a - m e t h y 1 - 4 - o x o o k t a h y d r o i n d e η -1 - y 1 ] p e n t a n o o v é kyseliny a z (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(terc.-butyldimethy.lsilanyloxy)-2methyl pncyk 1 oliexyl i d e n ] e t h y 1 jdi fenylfosf i n o x i d u ,

S1 5: 1-ethylpropvlester (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanylo x y ) - 9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z 1-ethylpropylesteru (R)—4— [ ( 1 R , 3 a R , 7 a R ) - 7 a - m e t h v 1 - 4 - o x o o k t a h y d r o i n d e π - 1 - y 1 ] p e n t a n o o v é kyseliny a z (Z ) -(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(terč.-butyldimethylsi1 y 1 o x y ) - 2 - m e t. b y 1 encv k 1 o h e x y 1 i d e n J e t, h y 1 ] d i feny] f o s f i n o x i d u

SIR: (7E)-(lR,3R,20R)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)20-methyl-l9-nor-9,10-sekopregna-5,7,l6-trien-21-ylester 2,2dimethylpropionové kyseliny z (R)-2-[(3aR,7aS)-7a-methyl-4-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexabydro-3H-inden-l-yl]propylesteru 2,2-dimetby 1prop i onové kyseliny a z (3S,5R)-[2-[3,5-bis-(terc.-butyld i m e t h y1s i 1 a n y1 o x y)c y k1 o h e x y1 i d e n ] e t b y1]d i f enylfosfi n o x i d u,

S17: ethylester (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-bis-(terc.-buty1dimethy1silanyloxy)-19-nor-9,10-sekocholan-5,7,22-trien-24-ové kysel i ny v podobě žlutého oleje z ethylesteru (E)-(R)-4-[(lR,3aR7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yl]pent-2-enové kyseliny a z ( 3 S - ( 3a , 5(3 , Z) - 2 - [2 - [3,5- bis - [ [ ( 1 ,l-dimethylethyl)dimethylsilyljoxyjcyklohexylidenjethyljdifenylfosfinoxidu,

S18: ethylester (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-9,10-sekochola-5,7-dien-24-ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z ethylesteru (R)-4-[(lR,3aR,7aR)-7a-methyl4-oxooktahydroinden-l-yllpentanové kyseliny a ze (Z)-(3S,5R)— [2-[3,5-bis-(terc.-butyldimethylsilylanyloxy)-2-methylencyklohexylidenjethyljdifenylfosfinoxidu,

S 1 9 : (5Z,7E)-(lS,3R,20R)-1,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methy1-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-t rien-21-ylester 2,2d i m e t b v 1 p r o p i o n o v é kyseliny v podobě bezbarvé pěny z ( R ) — 2 — [ ( 1 R,3 a R-7 a R)-7 a-m o t b v]- 4 - o x o o k t a h y d r o i n d e η -1 -y1jpropylesteru 2, 2-dimet. hylpropionové kyseliny a ze (Z)-(3S,5R)-[2 -[3,5 — bis( t e r o . - b u t y 1 d i m e t h y 1 s i 1 a n y 1 o x y ) - 2 - m e t h y 1 e n c y k 1 o h e x y 1 i d e n ] e t b y 1 ] d i f e n y 1 f o s f i n o x i d u ,

S20: (5Z,7E)-(lS,3R,20R)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-metby 1-9,10-sekopregna-5,7,l0(19)-trien-21-ylester 2methyl-2-triinet bylsilanyloxypropionové kyseliny v podobě žlutého oleje z (R)-2-[(lR-3aR-7aR)-7a-methyl-4-oxooktahydroind e η - 1 - y 1 ] p r o p y 1 e s t e r u 2-methyl-2-trimet. bylsilanyloxypropionové kyseliny a ze (Z)-(3 S,5 R)-f 2 -[3 , 5 -b i s-(t e r c.-b u ty 1d i m e t b y1sílaný loxy)-2-met.hy lencvkl ob exylidenl ethy Ijdifenylfosfinoxidu,

S 2 1 : ( 5 Z , 7 E ) - ( 1 R , 3 R , 2 0 R ) - 1 , 3 - b 1 s - ( I e r c . - b u t. y 1 d i m e t h y 1 s i 1 a n y 1 o xv)-20-methyl-19-n o r- 9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ylester 2methyl-2-trimetbylsilanyloxypropionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje¹ z (R)-2-[(lR-3aR-7aR)-7a-met hyl-4-oxooktahydroinden-1-y]jpropyTesteru 2-methyl-2-trimethylsilanyloxypropionové kyseliny a ze [3S—(3ot,5(3,Z)—2-[2-[3,5 — bis — [[(l,l — dimet — hýlethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyljdifenylfosf i n oxidu,

S 2 2 : (5Z,7E)-(lS,3R,20S)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methy1-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester 2,2dimethylpropionové kyseliny v podobě bezbarvé pěny z (S)— 2 — [(lR-3aR-7aR)- 7a-methyl-4-oxooktahydroinden-l-yljpropylesteru 2,2-dimet.hylpropionové kyseliny a ze (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis(terc.-butyldimethylsilanyl]oxy)-2-methylencyklohexyliden]et hyljdifenylfosfinoxidu,

S 2 3: (5Z,7E)-(lS,3R,20S)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester 2 ethyl-2-trimethylsilanyloxymáselné kyseliny v podobě bezbarvé26

ΪΌ·—I -< 2 CO Ο CL

Q

Χ>

S ϋ

to· C-³

ΣΕ

C3 ho oleje z (S )-2 - [ (1R-3aR-7aR)-7a-methy 1-4-oxookt,ahydr o i nden1-yl]propy1 esteru 2-ethy1-2-1rimethy1si 1any1oxymáselné kyseliny a ze (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(terč.-butyldimethylsilany 1]oxy)-2-methylencyklohexyliden]ethyl]d ifenylfosf inoxidu,

S24: (7E)-(IR,3R,20S)-1,3-bi s-(terč.-butyld imethyls ilanyloxy)20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ylester 2-methyl2-1rimethy1si 1any1oxyprop i onové kyseliny v podobě žlutého oleje z (S)-2-[(1R-3aR-7aR)-7a-methy1-4-oxooktahydro inden-1-y1]propylesteru 2 -m e t h y1 - 2 -1 r i m e t h y1 sílán yloxypropionové kyseliny a ze [3S-(3a,5(3,Z)-2-[2-[3,5-bis-[[(l,l~dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidu,

S25: (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)20-methy .l-l 9-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ylester 2-ethyl2-trimethylsilanyloxymáselné kyseliny v podobě bezbarvého oleje z (S)-2-[(1R-3aR-7aR)-7a-methy1-4-oxooktahydroinden-1-y1]propylesteru 2-ethyl-2-trimethylsilanyloxymáselné kyseliny a ze [ 3 S — ( 3a, 5(3, Z)—2 — [2 — [3 , 5 - b i s - [ [ (1 ,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]etbyl]difenylfosfinoxidu,

S26: 3-methyl-3 trimethy1si lany 1oxybutylester 5 Z-(7E)-(1S,3R)1,3-b i s-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-9,10-sekoandrosta-5,710(19)-trien-17b-karboxy 1ové kyseliny z 3-methyl-3-trimethylsilanyloxybutylesteru [(lS-3aR-7aS)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden1-karboxy1ové kyseliny a ze (3S,5R)-[2-[3,5-bis-(terc.-buty1dimethy 1 sila nyl ]o x y)cyklohexyliden]ethyljdifenylfosf inoxidu,

S27 : .3- methy 1-3 -trimethylsilanyl oxybutylester (7E)-(1R,3R)-1, 3 bis-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-19-nor-9,10-sekoandrosta5,7-d i e n-17b-karboxylové kyseliny z 3-methyl-3-trimethylsilanyloxybutylesteru [(lS-3aR-7aS)-7a-methyl-4-oxooktahydroinden1-karboxylové kyseliny a ze (Z)-(3 S,5 R)-[2-[3,5 -b i s-(terč.-butyldimethyls ilanyl]oxy)-2-methylencyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidu.

Sloučeniny obecného vzorce T se mohou používat, pro ošetřování kožních nemocí, zvláště lupénky. Na rozdíl od derivátů vitaminu D , .jako je calcjt. riol, které h y 1 v dříve návrh o v á n y pro ošetřování lupénky, nevykazují sloučeniny obecného vzorce 1 žádnou nebo jen nižší systemickou aktivitu při topickém nanášení. Proto lze předcházet nežádoucím staviun, jako je ztráta tě lesané hnmotnnsti nebo ukládání vápníku v ledvinách, které se pozorovaly při ošetřování lupénky známými deriváty vitaminu D, nebo se podstat, ně t. opic kým nanášením sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I mohou snížit.

Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou zpracovávat na farmaceuticky vhodné prostředky pro topické nanášení. Tyto farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným kompatibilním nosičem. Muže se použít jakéhokoliv běžného nosičového materiálu. Nosičem může být anorganická nebo organická látka, vhodná pro topické podávání, jako jsou například roztoky, suspenze, mast, i, krémy, gely, m i k r on i z ováné prášky a aerosoly. Farmaceutické prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocná či n i d1 a jako konzervační činidla, stabilizátory, s m áčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku a/nebo pufry. Pro použití podle vynálezu jsou vhodné gely, vodičky a krémy. Farmaceutické prostředky, určené pro nanášení na pokožku, se mohou připravovat míšením shora uvedené účinné látky s netoxickými, terapeuticky inertními pevnými nebo kapalnými nosiči, běžně používanými pro takové prostředky. Tyto prostředky mají obsahovat alespoň 1 μg účinné látky na 1 g farmaceutického prostředku. Je výhodné, aby tyto prostředky obsahovaly hmotnostně přibližně 0,001 až 0,015 % účinné látky, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku. Je také výhodné nanášet tyto farmaceutické prostředky jednou nebo dvakrát denně na pokožku. Tyto prostředky se mohou nanášet podle potřeby nemocného.

Při přípravě topirkých pr os t. ř edku fi s e mfiže používat o přísad .jako .jsou č i π i d 1 a a part e ni y prostředků mohou zapracovávat b ě 7. n v c h a n t i o x i d a n t ů . J a k o ž t o sobě známých 7, a h ti š ť. o v a o í například konzervační činidla, Kromě toho se do topických bež n é a n t i o x i d ant y nebo směsi takové běžné antioxidanty se příkladně uvádějí N-methyl-a-tokoferolamin, tokoferoly, butylo vane hydroxyanisóly, butylovány hydroxytoluen a ethoxychin. Farmaceutické prostředky na krémové bázi, obsahující účinnou látku obecného vzorce I podle vynálezu, jsou na bázi v od n ý c h emulzí obsahují cích alkohol mastné kyseliny, polotuhé ropné uhlovodíky, 1 ,2-ethy1eng1yko1 a emulgační činidlo.

Masťové farmaceutické prostředky, obsahující účinnou látku obecného vzorcn í podle vynálezu, jsou směsí polopevných ropných uhlovodíků a rozpouštědlové deisprze účinné látky. Krémové farmaceutické prostředky, obsahující účinnou látku podle vynálezu, obsahu,]'í s výhodou emulze vytvořené z vodné fáze zvihčovadl a, ze stabilizátoru visko z i ty a z vody, olejovou fázi alkoholu mastné kyseliny, polopevného ropného uhlovodíku a emulgátoru a fázi obsahující účinnou látku, dispergovanou ve vodném roztoku stabilizátoru a pufru. Do topických prostředků se mohou přidávat stabilizátory. Může se použít jakéhokoliv běžného stabilizátoru. V olejové fázi působí alkoholy mastné kyseliny jako stabilizátor. Tato alkoholy mastných kyselin jsou odvozeny redukcí z nasycených mastných kyselin s dlouhým řetězcem s alespoň 14 atomy uhlíku hou používat jakákoliv parfemovací prostředky. Kromě toho se popřípdě mohou používat běžné topické emulgát.ory pro prostředky podle vynálezu.

Podle vynálezu se také m o činidla, běžná pro vlasové

Farmaceutické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I se mohou posoudit následujícími testy:

1. V D R aktivace

K posouzení účinnosti vitaminového D receptorů (vitamin D r eceptor - V DR ) analogy vitaminu I) v buňkách se používá zkoušky transkr i pční aktivity. Buňky COS se kotransf ektují lidským V D R (expresovaným v p S G 5 ) z krysího o s t e o k a 1c i n o v é h o genu, z thymidinkinásového hazálního promotoru a z luciferázov é h o re p o r t é r o v é h o genu.

V tomto systému se vyjadřuje aktivita zkoušené sloučeniny jako koncentrace vedoucí k 8 až 10 násobnému navození luciferázové aktivity s polovinou maximální aktivity (EDso).

2. Vápníková náchylnost (test snášenlivosti v případě myši)

Tato rutinní zkouška poskytuje celkový obraz kalcemické náchylnosti. Výrazné změny homeostáze vápníku silně ovlivňují hmotnostní vývoj živočichů. Tohoto parametru se používá jako primárního testu snášenlivosti. Myši (o tělesné hmotnosti 25 až 30 g) se podává denně subkutánně derivát vitaminu D po 4 následující dny. Zaznamenává se tělesná hmotnost těsně před zkouškou a na konci pětidenní periody ošetřování. Nejvyšší snášená dávka (HTD) pro myš je dávka , která je spojená s nulovou ztrátou hmotnosti v průběhu ošetřování.

Výsledky zkoušek sloučenin obecného vzorce I jsou v následující tabulce I.

Tabulka I

Sloučenina podle příkladu číslo	Aktivace receptoru vitaminu D ____ ED50 [nMj	HTD myši [gg/kg]
7	18	>5000
8	38	1000
9	5,6	1000
10	31	>6000
11	180	>6000
19	0,28	>6000
20	0,82	>10000
21	O_;55	>9000
22	141	9000
23	83	>11000
24	18	2500
28	0_;53	500
29	2.5	7000
Calcitriol	2,8	0,5

Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak jej však neomezují. Případné díly a procenta jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady praktického provedení

Příklad 1

Cyklopropylmethylester (7E)-(1R,3R,2OS)-1,3-bis(terc.~ butyldimethylsilanvloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7dien-21-ové kyseliny (239,5 mg, 0,38 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (3,8 ml) a aceton itrilu (7,6 ml). Přidá se vodná kyselina fluorovodíková (0,38 ml). Reakční směs se míchá při tep1 otě okolí po dobu jedné hodiny. Po přidání vody (8,0 m1) a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (8,0 ml) se směs extrahuje ethy1acetátem (10,0 ml a 2,5 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10,0 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/2-propanol, 95:5). Tak se získá cyklopropylmethylester (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné ] á t, k v .

MS (El): ^m/_e = 402 (M*⁺), 55 (100)

IR (KBr): 3387, 2947, 2876, 2844,1731,1158,1048, 975 cm'¹

Podobným způsobem se připraví sloučeniny podle příkladu 2 až 32 .

Příklad 2

Cyklopentylmethylester (7E)-(1R,3R,2OS)-1,3-dihydroxy-20methy1-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z cyklopentylmethylesteru (7E)-(1R,3R20S)-l,3-bis(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-19-nor9 , 10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny.

MS (El): ^m/_e = 430 (M*⁺), 180 (56), 133 (66), 81 (60), 55 (100), 41 (72)

IR (KBr): 3426, 2948, 2872,1731,1453,1159,1047, 976 cm'¹

Příklad 3

Cyklohexylmethylester (7E)-(1R,3R,2OS)-1,3-dihydroxy-20f < σ £ ^χ' Ο>

C0 2 •Η -< Ζγ>

Ο

-Η ο

C

ΓΤΛ

22Σ

Ο <3 >

σ

CO ιχ>· ο

θ

C/X ο

ο<

μ methy1 -19-nor -9,10-sekopregna-5,7-dien- 21 -οvé kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z cyklohexylmethylesteru (7E)-(1R,3R20S)-l,3-bis(terc.-butyldimethy]silanyloxy)-20-methyl-19-nor9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny.

MS(EI):m/e= 444(M-⁺), 180(40), 133(38), 97(43), 55(100), 41(37) IR(KBr): 3406, 2929, 2876, 2851, 1733, 1447, 1159, 1049 cm-l

Příklad 4 (1S,2S,5S)-6,6-Dimethylbicyklo[3.1.1]hept-2-ylmethylester (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-dihydroxy-20-methyl~19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z (lS,2S,5S)-6,6-dimethylbicyk]o[3.1.1]hept-2-ylmethytesteru (7E)-(1R,3R,2OS)-1,3-b i s(terč.-butyldimethylsilany1 oxy ) -20methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-di en-21-o v é kysel lny.

MS(EI):m/e= 484(M-⁺), 137(28), 95(38), 81(100), 69(54) TR(KBr): 3437, 2940, 2872, 1732, 1458, 1157, 1049 cm¹

Příklad 5 (lS,2R,5S)-6,6-Dimethylbj'cyk]o[3.1.1]hept-2-ylmethylest, er (7E)-(1R,3R,2OS)-1 ,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z (1S , 2R , 5S)-6,6-d i methvIb i cyk1 o[3.1 .1 ] hept-2-ylmethy1est eru (7E)-(1R,3R,2OS)-1 ,3-bis(terc.-but,yldimethylsilanyloxy)-20metbyl-19-nor-9,lO-sekopregna-5,7-dien-2l-ové kyseliny.

MS(EI):m/e= 484(M⁺), 137(31), 95(42), 81(100), 69(54)

IR(KBr): 3433, 2942, 2876, 1731, 1457, 1156, 1047 cm’1

Příklad 6 (1R,5 S)-6,6-Dimethylbic y k 1 o [ 3.1.1]hept-2-en-2-ylmethylester (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seko33 pregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z (lR,5S)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-2en-2--ylmethylesteru (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-bis(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny.

MS (El): ^m/_e = 482 (M*⁺), 207 (42), 135 (59), 107 (63), 93 (100), 79 (70), 69 (33), 55 (42), 43 (43)

IR (KBr): 3415, 2942, 2876,1737,1438,1378,1246, 1204,1170,1048 cm'1 Příklad 7 l-Hydroxycyklopentylmethylester (7E)-(1R,3R,2OS)-1 ,3 — di — hydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z 1-trietbylsilanyloxycyklopentylmethylesteru (7E)-(lR,3R,2OS)-l,3-bis(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-metbyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien21-ové kyseliny.

MS (El): ^m/_e = 446 (M*⁺), 133 (46), 95 (40), 81 (100),69 (30), 55 (40), 41 (41)

IR (KBr): 3406, 2945, 2876,1734,1155, 1045, 978 cm'¹

Příklad 8

1-Hvdroxycyklohexylmethylester (7E)-(1R,3R,2OS)-1,3—di— hydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z 1-triethylsilanyloxycyklohexylmethylesteru (7E)-(1R,3R,2OS)-1,3-bis(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien21-ové kyseliny.

MS (El): ^m/_e = 460(M*⁺), 133 (45), 95 (100), 81 (51), 55 (54), 41 (35)

IR (KBr): 3424, 2935, 2873,1732,1451,1159,1047, 972 cm'¹

Příklad 9

1-Hydroxycyklohexylmethylester (5Z,7E)-(1R,3R,2OS)-1 ,3-di34 hydroxy-20-methy1-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvé pěny z 1-triethylsilanyloxycyklohexylmethylesteru ( 5Z,7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7-dien21-ové kyseliny.

MS (El): ^m/_e = 472(M*⁺), 134 (69), 95 (100), 81 (33), 55 (24), 41 (25)

ER (neat): 3419, 2937, 2873,1732,1444,1379,1262,1160, 1055, 964, 917 cm'¹

Příklad 10

1-Hydroxycykloheptylmethylester (7E)-(1R,3R,20S)-1, 3 - d i hydroxy-20-methyl-19-nor-9,10~sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z 1-triethylsilanyloxycykloheptylmethylesteru (7 E)-(1R,3R,2OS)-1,3-bis(terc.-butyldimethyls i 1 a n y 1 o x y ) - 2 0 - m e t h y 1 - 1 9 - n o r - 9 , 1 0 - s e k o p r e g n a - 5 , 7 - d i e n - 2 1 - o v é kyseliny.

MS (El): ^m/_e = 474(M*⁺), 133 (64), 109 (87), 55 (88)

LR (neat): 3400, 2930, 2874,1730,1456,1379,1261,1161,1046 cm’¹

P ř í k ] a d 1 1

2-(l-Hydroxycyklopenty])ethylester (7 E) — (1R,3R,2OS) —1,3-d i hydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z 2-(l-triethylsilanyloxycyklopentyl)ethylesteru (7E)-(1R,3R,2OS)-l,3-bis(terc.-butyldimethylsi lany lox v )-20-methy]-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien21-ové kyseliny.

MS (El): ^m/_e = 460(M*⁺), 180 (19), 133 (22), 95 (100), 55 (27)

IR (KBr): 3500, 3387, 2939, 2873,1711, 1457,1393,1334, 1283, 1175,1051 cm’¹

Příklad 12

2-(l-Hydroxycyklohexy] Jethylester (7E) — (1R,3R,2OS)-1,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z 2-(1-1riethy1si lanyloxycvklohexyl)ethylesteru (7E)-(1R,3R,2OS)-1,3-bis(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien21-ové kyseliny.

MS (El): ^m/_e = 474 (M*⁺), 109 (100), 81 (30), 67 (35), 55 (28)

IR (KBr): 3430, 2933, 2872,1729,1710,1452,1263,1162, 1047, 975 cm'¹

Příklad 13

2-(l-Hydroxycykloheptyl ) e t h y ] e s t. e r ( 7 E ) — (1R,3R,2OS) -1 ,3 — di — hydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5 , 7-d i en-21-ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z 2-(1-triethylsi lanyloxycykloheptyl)ethylesteru (7 E) — (1R,3R,2OS)-1,3-bis(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methy]-l9-nor-9₁l0-sekopregna-5,7-dien21-ové kyseliny.

MS (El): ^m/_e = 488 (M*⁺), 123 (71), 81 (100), 67 (46), 55 (49), 41 (34)

IR (KBr): 3411, 2931, 2871,1732,1458, 1161,1048, 977 cm'¹

Příklad 14

Isopropylester (7E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-19-nor-9,10sekochola-5,7-dien-24-ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje z isopropylesteru (7E)-(lR,3R)-l,3-bis(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-19-nor-9,10-sekochola-5,7-dien-24-ové kyseliny.

MS: m/e= 418 (M*⁺)

IR (neat): 3373, 2930, 2874,1731,1450,1375,1260,1216,1178,1108,1048, 978, 810 cm'¹.

Příklad 15

1-Ethylpropylester (5 7. ,7E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-ové kyseliny v podobě žlutého o leje z 1-ethylpropylesteru (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy) -9,10-sekochola-5,7,10-(19)-trien-24-ové kyseliny.

MS: m/e= 458 (M*⁺)

ER (neat): 3361, 2942, 2876,1731,1458,1380,1259,1219,1171,1098,1054, 9o6, 897 cm'l.

Příklad 16 (7E)-(1R,3R,2OR)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9₁10-sekopregna-5,7,17-trien-21-ylester 2,2-diinethylpropionové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z (7E)-(lR,3R,2OR)-l,3-bis(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7 , 16-1 r i e n- 21 -y1e s t e r u 2,2-dimethylpropionové kyseliny. (El ) :m/e = 416 (M· ⁺ )

IR (čistý): 3397, 2931, 1728 cm¹

Příklad 17

Ethylester (7 E , 2 2 E)-(1R,3 R ) -1 ,3-dihydroxy-19-nor-9,10-sekocho 1an-5,7,22-1rien-24-ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z ethylesteru (7E,22E)-(lR,3R)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-19-nor-9,10-sekocholan-5,7,22-trien-24-ové kysel lny.

MS: m/e= 402 (M^<+)

ER (KBr): 3351,2958, 2931,2873,1717,1650,1456,1369,1334,1272,1235,1198, 1178,1143,1094,1037, 982 cm'¹.

Příklad 18

Ethylester (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-dihydroxy-9,10-sekochola5,7-dien-24-ové kyseliny v podobě bezbarvé pěny z ethylesteru (5Z,7E)-(lS,3R)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-9,lO37 sekochola-5,7-dien-24-ové kyseliny.

MS: m/e= 416 (M*⁺)

ER (KBr): 3425, 2945, 2873,1736,1446,1376,1298,1255,1218,1183,1096,1055 cm‘l.

Příklad 19 (5 7. , 7E)-(1S,3R,20R)-1 , 3-1) i hydroxy-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny v podobě bezbarvé pěny z (5Z,7E)—(1S,3R,2OR)-1,3— b i s - ( t e r c . - b u t. y 1 d i m e t h y 1 s i 1 a n y 1 o x v ) - 2 0 - m e t h y 1 - 9 , 1 0 - s e k o p r e g na-5,7,10(19)-1rien-21-ylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny.

MS: m/e= 430 (M^,+)

ER (KBr): 3431, 2960, 2933, 2873,1728,1634,1479, 1457, 1399,1364,1286,1164, 1054 cm'l

P ří k1 a d 2 0 (5Z,7E)-(lS,3R,20R)-l,3-Pihydroxy-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester 2-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z (5Z,7E)-(1S,3R20R)-l,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-9,10sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ylesteru 2-methyl-2-trimethylsilanyloxypropionové kyseliny.

MS: m/e= 432 (M*⁺)

IR (KBr): 3427, 2934, 2874,1729, 1467,1380,1274, 1162,1055 cm'¹.

Příklad 21 (7E)-(lR,3R,20R)-l,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seko pregna-5,7-dien-21-y1 ester 2-hydroxy-2-methylpropionové kyše líny v podobě bezbarvé pevné látky z (5Z,7E)-(1R,3R,2OR)-1,3b i s —(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seko pregna-5,7-dien-21-ylesteru 2-methyl-2-trimethylsilanyloxypropionové kyseliny.

MS; m/_e= 420 (M*⁺)

IR (KBr); 3424, 2936, 2875,1729,1460,1380,1273,1160,1048, 976 αη¹

Příklad 22 (5 Z,7 E)-(1R,3 R)-1 ,3-Dihydroxy-23,24-dinor-9,10-sekochola5,7-díen-22-ylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny z (5Z,7E)(1S,3R,2 0 S)-1,3 -b i s-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ylesteru 2,2-dimethylprop i o no vé kyseliny.

MS: m/e= 430 (M*⁺)

IR (KBr): 3443, 2946, 2874,1729, 1702,1478,1399,1292, 1164,1053 cm*!

Příklad 23 (5Z , 7E ) -(1S,3R , 20S ) -1,3-Dihydroxy-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester 2-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z (5 Z , 7 E)—(1S,3R,2OS)~ 1,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-ylesteru 2-methyl-2-trimethylsilanyloxypropionové kyseliny.

MS: m/e= 432 (M*⁺)

IR (KBr): 3435, 2945, 2875, 1727,1468,1378,1275, 1164,1054, 957 cm'¹.

Příklad 24 (5Z,7E)-(lS,3R,20S)-l,3-Dihydroxy-20-methyl-9,10-sekopreg39 na-5,7,10(19)-trien-21-ylester 2-ethyl-2-hydroxymáselné kyseliny v podobě bezbarvé pěny z (5Z,7E)-(lS,3R,20S)-l,3-bis(terc.-buty]dimethylsilanyloxy)-20-methyl-9,10-sekopregna-5,710(19)-trien-21-ylesteru 2-ethyl-2-trimethylsilanyloxymáselné kysel i n y.

MS: m/e= 460 (M^e+)

IR (KBr): 3427, 2943, 2S77, 1725, 1460,1378,1235,1167,1054, 986, 956 cm’1.

Příklad 25 ( 7 E ) - (1R,3R,2OS) -1 ,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ylester 2-h y d r o- 2-m e í h y1p r o p i o n o v é kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z (7 E)-(1R,3R,2 0 S)-1,3 -b i s( terč . -butyldimethyls i lanyloxy) -20-met. hyl -1 9 -nor- 9 , 10-sekopregna-5,7-dlen-21-ylesteru 2-metbyl-2-trimetbylsilanyloxypropioMS: m/e= 420 (M*⁺)

IR (KBr): 3403, 2941, 2877, 2826,1747,1453,1416,1361,1273,1205,1145,1051, 977 cm'I

Příklad 26 (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-Dihydroxy-20-rnethyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-y1ester 2-ethy1-2-hydroxymáse1né kyseliny v podobě bezbarvé pěny z (7E)-(1R , 3R , 20S)-1,3-bis-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7dien-21-ylesteru 2-ethyl-2-trimethylsilanyloxymáselné kyseliny

MS: m/e= 448 (M^e+)

IR (KBr): 3545, 3372, 2942, 2877,1721,1457,1378,1337,1293,1229,1159,1091, 1052, 987, 808 cmI

Příklad 27

2-[(lS,3R,20S)-l₁3-Dihydroxy-20-methyl-9,10-sekopregna-

5,7,10(19)-tr i en-21-y1propylester 3-methylmáselné kyseliny v podobě bezbarvé pěny z (5Z,7E)-(lS,3R,2OS)~l,3-bis-(terc.butyld.impthylsi]anyloxy)-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,l0(l9)trien-21-ylpropylesteru 3-methylmáselné kyseliny.

MS(EI):m/e= 43O(M-⁺) IR(KBr): 3426, 2955, 2874, 1735, 1466, 1371, 1296, 1257, 1190, 1055 cm'¹

Příklad 28 (57,7E)-(1S,3R,20S)-1 ,3-Dihydroxy-20-methy3-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-y1 ester 2-hydro-2-methy1prop i onové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z (5 Z,7E)-(1S,3R,20S)1 ,3-bi s —(terč.-buty1d i methy1si1anyloxy)-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-y1esteru 1:1 směsi (R) a (S)-3-hydroxy-3-trifluormethylpropionové kyseliny.

MS(EI):m/e= 500(M) IR(KBr): 3428, 2948, 2875, 1721, 1380,

1345, 1294, 1168, 1098, 1054 cm’1

Příklad 29 (5Z,7E)-(1S,3R,2OS)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,10(19)-trien-21-y1 ester 1:1 směsi (R)-(S)-3-hydroxy-3-methylpentanové kyseliny v podobě bezbarvé pěny z (5Z,7E)— (1S,3R,20 S)-1 ,3 -b i s-(terč.-bntyldimethylsi 1anyloxy)-20-methyl9 , 10-sekopregna- 5,7,10(19)-1rien-21-y1esteru 1:1 směsi (R) a (S)-3-hydroxy-3-methylpěntanové kyseliny.

MR(EI):m/e= 328(M-. O2CC5H13OH) TR(KBr): 3425, 2944, 2877,

1713, 1458, 1377, 1330, 1204, 1144, 1054, 989 cm'!

P ř í k 1 a d 3 0 (7E)-(IR,3R,20R)-1,3 -D ihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7,17-trien-21-ylester 2-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z (7E)-(IR,3R,20R)-1 ,3bis-(terč.-butyldimethylsilanyloxy)-20-methyl~19-nor-9,10-sekopregna-5,7,16-trien-21-ylesteru 2-bydroxy-2-methylpropi onové kyseliny. MS (El):m/e = 418 (M-⁺)

Příklad 31

3-Hydroxy-3-methylbutylester (7E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-19nor-9,10-sekoandrosta-5,7-dien-17b-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny z 3-methy1-3-trimethy1si 1any1oxybuty1esteru (7E)-(lR,3R)-l,3-bis(terc.-butyldimethylsilanyloxy)-19-nor9.10- sekoandrosta-5,7-dien-17b-karboxylové kyseliny.

MS (EI):m/e = 406 (M- ⁺ ) TR (čistý) 3412, 2932, 2879, 1726 cm~i

Příklad 32

- H y d r o x y - 3 - m e thylbutyl ester (5Z,7E)-(1S,3R)-1 ,3-dihydroxy9.10- sekoandrosta-5,7,10(19)-trien-17b-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky z 3-met:hy1 -3-1rimethy1si 1any1oxybutylesteru (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis(terč.-butyldimethylsi lany loxy)-9,10-sekoandros ta-5,7,10(19)-trien-17b-karboxylové kysel lny.

MS (El):m/e = 418 (M-⁺)

IR (čistý) 3424, 2987, 2932, 2879 cm-1

Složení farmaceutických prostředků objasňuje následující příklad (procenta jsou míněna hmotnostně:

Příklad A sloučenina obecného vzorce 1 0,001 až 1 mg/g cetv]a 1k o h o 1 stearylalkoho1 sorbitanmonostearát glycerylmonostearát a polyoxyethylenglykolst. earát

P o 1 y s o r b á t. 6 0 minerální olej p r o p y 1 e n g 1. y k o 1 propylparaben butylovaný hydroxyanisol

1.50

2.50 2,00

4,00 1,00 4,00 5,00 0,05 0,05

Z

2 roztok sorbitolu 2,00

Na F.DTA 0,01 methylparaben 0,18 d e st. i 1 o v an á v o d a d o 100,00

Průmyslová využitelnost

Derivát vitaminu D vhodný pro výrobu mastí k předcházení a k léčení stavů jako lupénka, akné a vad pokožky způsobených sluncem.

r

Použití

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY derivátu vitaminu D obecného vzorce I

Y

JATO.NIS VIΛ CšTAP SAWOHd

CIV£ o i,

L e ΊΛ s Z §

01^00

I í : ?, 5 ς ' kde znamená

X skupinu = C H 2 nebo Η , H ,

Y skupinu -CH(CH₃)-(A)n-C(0)-OR¹

-CH(CH₃)-CH₂-C(O)-OR2 -C(O)-OR¹

A skupinu -CH=CH- nebo -CH2-CH2- ,

R¹ alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu, cykloalkylmethylovou skupinu, nebo -CH2-CH2R³ (a ) (b) nebo ( c ) cykloalkylovou skupinu -CH2R³

R² skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo skupinu R ³

R³ skupinu hydroxyalkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxycyk1oa1ky1 ovou, nebo trif 1 uormethy1hydroxya1ky1ovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu a n 0 nebo 1 a případnou vaz|u v pětičlenném kruhu,

4 4 pro výrobu farmaceutických prostředků k o š e t r o v á n í dermatologických stavů jako lupénka, akné a vad pokožky způsobených sluncem.
2. De r 1 vá t«4*· v i t am i nu D podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X, Y, A, R ¹ , R², R ³ , n a --- mají v nároku 1 uvedený význam, za podmínky, že X znamená H , H v případě, kdy Y znamená

-CI4(CH3)-CH₂-OC(O)-C(OH) ( CH₃ ) 2 a--- vazba v pěti členném kruhu není.
3. Derivát vitaminu D podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu =C1Í2 a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
4. Derivát vitaminu D podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu (a) a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
5. Derivát; vitaminu D podle nároku 4 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího

1-hydroxycyklohexylmethylest, e r (5Z,7E)-(lR,3R,2OS)-l,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-sekopregna-5,7,10-t.rien-21-ové kyseliny,

1-ethylpropylester (5Z,7E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien-24-ové kyseliny, ethylester (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroxy-9,10-sekochola-5,7dien-24-ové kyseliny.
6. Derivát vitaminu D podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu (b) a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
7. Derivát vitaminu D podle nároku 6 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího (5Z,7E)-(lS,3R,20R)-l,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-sekopregna5,7,10(19)-trien-21-ylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny,

4 5 ( 5 7. , 7 E ) - ( 1 S , 3 R , 2 O R ) - 1 , 3 - rl i h y d r o x y - 2 O - m e L h y l - 9 , 10-sekopregna5 , 7,10(19)-1 r i en- 21-y1es t er 2 - h y d r o x y - 2 - m e t h y 1 ρ r o p i o n o v é kyseliny, ( 5 Z , 7 E ) - (1R , 3 R ) -1 , 3 - d i h y d r o x y - 2 3 , 2 4 - d i n o r - 9,1 0 - s e k o c h o 1 a - 5,7 dien-22-ylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny, ( 57. , 7E) - ( 1S , 3R , 20S) -1 , 3-rli hydroxy-20-methy 1-9 , 10-sekopregna5,7,10(19)trien-21-ylester 2-ethyl-2-hydroxymáselné kyseliny

2- [(1S,3R,2OS)-l ,3 -d i h y d r o x y- 2 0-m e t h y1- 9,10-s e k o p r e g n a - 5,7,10( 19)-trien-21-yl propyl ] e s t e r 3-met. hylmáselné kyseliny, (5Z,7E)-(lR,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,l0-sekopregna5,7,10(19)-trien-21-ylester 2-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny, (5Z,7E)-(lS,3R,20S)-l,3-dihydroxy-20~methyl-9,10-sekopregna5,7,10(19)-trien-21-ylest.er 1:1 směsi (R)- a (S)-3-hydroxy-3 m e t h y 1 p e n t. a n o v é kysel iny.
8. Derivát vitaminu D podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu (c) a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
9. Derivát vitaminu D podle nároku 8 obecného vzorce i, kterým je

3- hydroxy-3-methylbutylester (5 Z,7 E)-(1S,3R) -1,3-dihydroxy9,10-sekoandrosta-5,7,10(19)-trien-17b-karboxylové kyseliny.
10. Derivát vitaminu D podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená X H,H a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
11. Derivát vitaminu D podle nároku 10 obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu (a) a ostatní symboly mají v nároku 10 uvedený význam.
12. Derivát vitaminu D podle nároku 11 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího cyklopropylmethylester {7E)-(lR,3R,20S)-l,3-dihydroxy-20-met4 6 h y 1 - 1 9 - n o r - 9 , 10 - s e k o p r e g n a - 5,7 - d i e η - 2 1 - o v é kyseliny, cvk1open iy1me thy1 es te r ( 7 E ) - ( 1R , 3R , 2OS ) - 1 , 3-d i hydroxy-20-meth y]- 1 9 -n o r-9,10-sekopregna-5,7 -d i e n- 21 -o v é kyseliny, cyk 1 obexy 1 met,hy 1 ester ( 7 E ) - ( 1 R , 3R , 20S ) -1 , 3 -d i tiyd roxy - 2 0-methyl - 19 - n o r - 9 ,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny,

(]S,2S,5S)-6,6-dimethylbicyklo[3.1.1]hept-2-y]methylester (7 E)(1R,3R , 20S)-1,3-d i hvdroxy-20-methy1 -19-nor-9,10-sekopregna5 , 7 - rl i e π - 2 1 - o v é kyseliny, ( 1 S , 2 R , 5 S ) - 6 , 6 - d i m e t. h y 1 b i c y k 1 o [ 3 . 1 . 1 ]hept-2-ylmet.hylester ( 7 E ) (1 R , 3R , 2 0 S ) -1 , 3-dihydroxy-20-met.hyl -19-nor-9 , 10-sekopregna5,7-dien-21-ové kyseliny, ( 1 R , 5 S ) - 6 , 6 - d i m e t h y l b i c y k 1 o [ 3 .1 .1 ] h e p t - 2 - e n - 2 - y 1 m e t h y 1 e s t e r ( 7 E ) (IR , 3 R,2 0 S ) - 1,3 -d ih y d ro xy- 2 0-met h y1-19 -n o r- 9,10-sekopregna5,7-dien-21-ové kyseliny,

1-hydroxycyklopentylmethylester (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny,

1- hydroxycyklohexylmethylester (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-dihydroxy-20-methyl-l9-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny,

1 - hyd r oxy cy k 1 oliep ty Ime t hy 1 es t e r ( 7 E ) - ( 1R , 3 R , 20S ) -1 ,3-dihydroxy-20-methy]-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny,

2- (l-hydroxycyklopentyl)ethylester (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-dihydroxy-20-methy1-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny,

2-(l-hydroxycyklohexyl)ethylester (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-dihydroxv-20-methyl-19-nor-9,l.0-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny,

2-(l-hydroxycykloheptyl)ethylester (7E)-(lR,3R,20S)-l,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ové kyseliny, isopropylester (7E)-(lR,3R)-l,3-dihydroxy-19-nor-9,10-sekocho1 a - 5 , 7-dien-24-ové kyseliny, ethylester (7E,2 2 E)-(IR,3R)-1,3-dihydroxy-19-nor-9,10-sekocholan-5,7,22-trien-24-ové kyseliny.
13. Derivát vitaminu D podle nároku 10 obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu (b) a ostatní symboly mají v nároku 10 uvedený význam.

4 7
14. Derivát vitaminu D podle nároku 13 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího (7E)-(lR,3R,20R)-l,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7,17-trien-21-ylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny, (7E)-(IR,3R,20R)-l,3-dihydroxy-20~methyl-19-nor-9,10-sekopregna-5,7-dien-21-ylester 2-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny, (7 E)-(1R,3R,2OS)-1 ,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor~9,10~sekopregna-5,7-dien-21-ylester 2-hydroxy-2-methylpropionové kyseliny, (7 E)-(IR,3R,2 0 S)-1 ,3-dihydroxy-20-methyl-l 9 -n o r-9, 10-sekopregna-5,7-dien-21-ylester 2-ethy 1-2-hydroxymásel né kyseliny, ( 7 E ) - ( 1 R , 3 R , 2 0 R ) - 1 ,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-sekopregna - 5,7 , 1 7 -1 r i en - 2 1 -y 1 es t er 2-h y d r o x y-2 -m e t hy1p r o p i on o v é kyseliny.
15. Derivát vitaminu D podle nároku 10 obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu (c) a ostatní symboly mají v nároku 10 uvedený význam.
16. Derivát vitaminu D podle nároku 13 obecného vzorce I, kterým je 3-hydroxy-3-methylbutylester (7E)-(lR,3R)-l,3-dihydro x y-19 -n o r- 9,10-s e k o a n d r o s t a - 5,7 - d i e η -17 b-k a r b o x y1 o v é kyseliny
17. Meziprodukt pro přípravu derivátu vitaminu D podle nároku 1 až 17 obecného vzorce II kde znamená Z chránící skupinu a Y' podíl Y, přičemž každá obsažená hydroxylová skupina je chráněna, za podmínky, že nejde o sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu =CH2, jestliže Y znamená

-CH(CH3)-CH₂-0C(0)-C(0H)(CH₃)2 a --- vazba v pětičlenném kruhu není.

obecného vzorce I v nároku 2, podle m , že odstraňuje sloučeniny obecného
18. Způsob přípravy derivátu vitaminu D kde jednotlivé symboly mají význam uvedený nároku 2, v y z n a č u j í c í se ti skupina chránící hydroxylovou skupinu ze vzorce II kde znamená Z chránící skupinu sazená hydroxylová skupina je o sloučeninu obecného vzorce jestliže Y znamená a Y ' podíl Y, přičemž každá obehrán ěn a, za podmínky, že nejde , kde znamená X skupinu = C H ₂ ,

-CH(CH3)-CH₂-0C(0)-C(0II) (CH3) 2 a --- vazba v pětičlenném kruhu není.

roku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
19. Farmaceutický prostředek pro topické nanášení k ošetřování dermatologických stavů jako lupénka, akné a vada pokožky způsobená sluncem, v y z n a č u j í c í s e t í m, že obsahuje jako účinnou látku derivát vitaminu D podle nároku 2 až 16 obecného vzorce I, a farmaceuticky inertní nosič.
20. Derivát vitaminu D podle nároku 2 jakožto léčivo zvláště pro ošetřování lupénky.