【発明の詳細な説明】
ビタミンＤ誘導体の皮膚科学的使用
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは、＝ＣＨ2又はＨ，Ｈであり；
Ｙは、
基：−ＣＨ（ＣＨ3）−（Ａ）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1 （ａ）
−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2 （ｂ）、又は
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1 （ｃ）であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ1は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、−ＣＨ2Ｒ3
又は−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ3であり；
Ｒ2は、低級アルキル、シクロアルキル、又はＲ3であり；
Ｒ3は、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、又はトリ
フルオロメチル−ヒドロキシ−低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；そして
５員環中の点線で示した結合は、任意である］で示されるビタミンＤ誘導体の
、皮膚科学的状態、詳細には乾癬などの角化障害、並びに座瘡及び光線による傷
害を受けた皮膚の治療における使用；そして上記の状態の治
療用医薬組成物の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
更に本発明は、上記の式（Ｉ）（ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及び
ｎは、上記の定義を有するが、但し、Ｙが、基：−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＯＣ
（Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2であり、５員環中の点線で示した結合が存在しな
い場合、Ｘは、Ｈ，Ｈである）の新規ビタミンＤ誘導体；式（Ｉ）の化合物の製
造方法；並びに式（Ｉ）（ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びｎは、上
記の定義を有するが、但し、Ｙが、基：−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＯＣ（Ｏ）−
Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2であり、５員環中の点線で示した結合が存在しない場合、
Ｘは、Ｈ，Ｈである）の化合物を含有する医薬組成物に関する。
ここで使用する「低級」の語は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル
、イソブチル、tert−ブチル、及び３−ペンチルなどの、１〜５個の炭素原子を
有する基を意味する。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの単環式、又は６，６−ジメチル−ビ
シクロ［３．３．１］ヘプト−２−イルなどの二環式であることができる。ヒド
ロキシ−低級アルキル基の例としては、２−ヒドロキシ−２−プロピル、２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−ブチル及び３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルが挙げ
られる。ヒドロキシ−シクロアルキルの例としては、１−ヒドロキシ−シクロペ
ンチル、１−ヒドロキシ−シクロヘキシル、及び１−ヒドロキシ−シクロヘプチ
ルが挙げられる。トリフルオロメチル−ヒドロキシ−低級アルキル基は、例えば
２−ヒドロキシ−２−トリフルオロ−プロピルである。
基が紙平面の上に向いていることを意味している。５員環中の点線で示し
た結合が存在しない式（Ｉ）の化合物では、Ｙは、紙平面の上に向いて
２０位の炭素原子（環の炭素原子に隣接する原子）は、Ｒ又はＳ配置を有するこ
とができる。
本発明によると、式（Ｉ）の新規化合物は、式（II）：
［式中、
Ｚは、保護基であり；そしてＹ’は、そこに含まれているいずれのヒドロキシ
基も保護されている基Ｙである］で示される化合物から、ヒドロキシ保護基を除
去することを特徴とする方法によって調製することができるが、但し、Ｙが、基
：−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2であり、５員環
中の点線で示した結合が存在しない場合、Ｘが、＝ＣＨ2である化合物の製造方
法は除く。
保護基Ｚは、通常のヒドロキシ保護基のいずれでもあることができる。このよ
うな基の例としては、tert−ブチル−ジメチルシラニルなどのシリルエーテル保
護基が挙げられる。ヒドロキシ保護基の別の例としては、テトラヒドロピラニル
が挙げられる。ヒドロキシ保護基Ｚの除去は、このような基の除去のためのそれ
自体公知の方法で行うことができる。例えば、シリルエーテル及びテトラヒドロ
ピラニル基は、テトラヒドロフラン中、フッ化水素などの酸性試薬、又はテトラ
ブチルアンモニウムフルオリドに
よる処理によって、除去することができる。
式（II）の化合物は、式（III）：
で示される化合物を、式（IV）：
で示される化合物と反応させるか、又は式（Ｖ）：
で示される化合物を、式：Ｒ2ＣＯＯＨの酸もしくはその反応性誘導体によりエ
ステル化することによって得ることができるが、ここで、上記の式中、Ｐｈは、
フェニルであり；そしてＹ’、Ｘ及びＺは、上記で定義したとおりである。
式(III)の化合物の式（IV）の化合物との反応は、ウィッティッヒ反応の通常
の条件下、つまり塩基（例えば、ブチルリチウム）の存在下、不活性有機溶媒（
例えば、テトラヒドロフラン）中で行うことができる。式
（Ｖ）の化合物のエステル化は、式（Ｖ）の化合物を、適当な酸と、縮合試薬（
ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＥＤＣＩなど）の存在下で、あるいはMits
unobu反応の通常の条件下で反応させることによって適当に行うことができる。
これらの反応、及び式（II）の化合物の前駆体の調製方法は、例Ａ〜Ｓに詳細に
記載している。出発物質を適当に選択することによって、例Ａ〜Ｓに記載の方法
を、以降に十分には記載していない式（II）の化合物及びその前駆体の調製方法
にも応用することができる。
例Ａ：１−エチニルシクロペンタノール(２５．０ｇ；２２７mmole)及び２，
６−ルチジン(２９．２ｇ；２７２mmole)を乾燥ジクロロメタン（２５０ml）に
溶かし、撹拌した反応混合物に、乾燥ジクロロメタン（５０ml）中のＴＥＳ−ト
リフラート(５６ml；２４９mmole)の溶液を−７８℃で滴下した。滴下完了後、
１時間撹拌を続けた。反応混合物を、放置して０℃に暖め、０．５Mクエン酸（
２５０ml）を加え、撹拌を３０分間続け、有機層を分離し、半飽和ＮａＣｌ水溶
液（１００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。ろ過を行った後、溶媒を真
空下で除去した。粗生成物を蒸留することによって精製した。１−エチニル−１
−トリエチルシラニルオキシ−シクロペンタン（Ａ１）を、無色の油状物として
得た。沸点：５２℃（０．０８mbar）。
同様に、以下の化合物を得た。
Ａ２：１−エチニル−１−ヒドロキシ−シクロヘキサンから、１−エチニル−
１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキサンを無色の油状物として得た。沸
点（０．０３mbar）：７８℃（クーゲルロール）；
Ａ３：１−エチニル−１−ヒドロキシ−シクロヘプタンから、１−エチニル−
１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘプタンを無色の油状物として得た。沸
点（０．０３mbar）：７３℃（クーゲルロール）。
例Ｂ：リンドラー触媒（２５０mg）を、ヘキサン（４０ml）及びピリジン（０
．２５ml）中で、３０分間予備水素化した。ヘキサン（８０ml）に溶かした１−
エチニル−１−トリエチルシラニルオキシ−シクロペンタン(１１．２２ｇ；５
０．０mmole)を加えた後、水素化を、水素の吸収が停止するまで周囲温度及び常
圧で続けた。触媒を中性アルミナ（act.３）のプラグを通してろ過することによ
り、除去し、溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物を蒸留により精製した。１−
ビニル−１−トリエチルシラニルオキシ−シクロペンタン（Ｂ１）を無色の油状
物として得た。沸点：１００℃（０．２mbar）、クーゲルロール。
同様に、以下の化合物を得た。
Ｂ２：１−エチニル−１−トリエチルシラニルオキシ−シクロペンタンから、
１−ビニル−１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキサンを無色の油状物と
して得た。沸点（０．０５mbar）：１００℃（クーゲルロール）：
Ｂ３：１−エチニル−１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘプタンから、
１−ビニル−１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘプタンを無色の油状物と
して得た。沸点（０．０７mbar）：１００℃（クーゲルロール）。
例Ｃ：１−ビニル−１−トリエチルシラニルオキシ−シクロペンタン(９．０
６ｇ；４０．０mmole)を、ジクロロメタン（１８０ml）及びメタノール（２０ml
）の混合物中で、−７８℃でオゾン化し、ジメチルスルフィド（８．０ml）を加
え、反応混合物を放置して周囲温度に暖めた。半飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ml
）で抽出した後、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。ろ過を行った後、溶媒を真
空下で除去し、残留した油状物をtert−ＢｕＯＭｅ（２００ml）で希釈し、そし
てＤＩＢＡＬ−Ｈ(ヘキサ
ン中の１M溶液；４４．０ml；４４．０mmole)を撹拌下に０℃で滴下した。１時
間後、反応混合物に０℃で２−プロパノール（８．０ml）、水（８．０ml）及び
０．５Mクエン酸（８０ml）を滴下することによって、加水分解を行った。撹拌
を周囲温度で１時間続けた。有機層を取り出し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ml
）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。ろ過を行った後、溶媒を真空下で除去し
、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：tert−ＢｕＯＭｅ
−４：１）により精製することによって、（１−トリエチル−シラニルオキシ−
シクロペンチル）−メタノール（Ｃ１）を無色の油状物として得た。
同様に、以下の化合物を得た。
Ｃ２：１−ビニル−１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキサンから、（
１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−メタノールを無色の油状物
として得た。
Ｃ３：１−ビニル−１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘプタンから、（
１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘプチル）−メタノールを無色の油状物
として得た。
例Ｄ：１−ビニル−１−トリエチルシラニルオキシ−シクロペンタン(９．０
６ｇ；４０．０mmole)を乾燥ＴＨＦ（１００ml）に溶かし、０℃でボラン(ＴＨ
Ｆ中１M；４０．０ml；４０．０mmole)を滴下し、反応混合物を１時間周囲温度
で撹拌した。０℃で水（５０ml）を滴下し、続いてＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ(７．６
９ｇ；５０．０mmole)を加え、混合物を、更に１６時間周囲温度で撹拌した。ろ
過を行った後、有機層を取り出し、真空下で濃縮した。水層をtert−ＢｕＯＭｅ
（２×５０ml）で抽出し、全ての有機層を一緒にし、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０
ml）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。ろ過を行った後、溶媒を真空下で
除去し、粗生
成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した（ヘキサン：酢酸エチル−４
：１）。この結果、２−（１−トリエチルシラニルオキシ−シクロペンチル）−
エタノール（Ｄ１）を無色の油状物として得た。
同様に、以下の化合物を得た。
Ｄ２：１−ビニル−１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキサンから、２
−（１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−エタノールを無色の油
状物として得た。
Ｄ３：１−ビニル−１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘプタンから、２
−（１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘプチル）−エタノールを無色の油
状物として得た。
例Ｅ：乾燥ＴＨＦ５ml中の５４７mg（１．７６mmol）の（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ
，７ａＲ）−４−［（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）７ａ−メチル
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］エタノンを、ＴＨＦ５ml中のリチウムジ
イソプロピルアミン（１．９４mmol）の溶液に、−７８℃でゆっくりと加えた。
１時間後、この温度でこの溶液に過剰量のトリメチルシリルクロリド（５．２８
mmol）を加え、蒸発乾固した。残渣を１０mlのエタノールに溶かし、青色が持続
するようになるまでオゾン化を行った。過剰のオゾンをアルゴンを用いて除去し
、得られた溶液を−３０℃で１０mlのエタノール中の、６６９mg（１７．６mmol
）の水素化ホウ素ナトリウムの懸濁液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応
混合物を水で加水分解し、エタノールを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽
出した。有機層を０．５Nクエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、蒸発させた。シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル ４：１）に付すことによって、純粋な（１Ｓ，３ａＲ
，４Ｓ，７ａＳ）−４−（tert−ブチル−ジメ
チル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−カルボ
ン酸５１６mg（３９％）を無色の固体として得た。
例Ｆ：１４４mg（０．２１８mmol）の２，２−ジメチル−プロピオン酸（５Ｚ
，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ）−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０
（１９）−トリエン−２１−イルエステルを乾燥トルエン（３ml）中に溶かし、
−７８℃に冷却した。これにディーバル（Dibal）（トルエン中の１．２M溶液０
．５５ml；０．６５mmol）を滴下した。反応混合物を放置して０℃に戻し、これ
にメタノール（０．５ml）を加えた。これに２M酒石酸カリウムナトリウム水溶
液（２ml）を加え、明確な層分離が起きるまで撹拌した。有機層をブラインで洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ８／２）に付すことによって、１０８
mg（８６％）の（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（te
rt−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−９，１０−セコ−プ
レグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−オールを無色の泡状物として
得た。
例Ｇ：１．４３ｇ（４．５８mmol)の（Ｓ）−１−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，
７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）７ａ−メチル−オ
クタヒドロ−インデン−１−イル］エタノールを、１５mlのピリジン中に溶かし
、０℃に冷却した。４２０μｌのＰＯＣｌ3をゆっくりと加えた。反応混合物を
室温で一晩撹拌し、次に、それをpH４の緩衝液中に注ぎ、ｎ−ヘキサンで抽出し
た。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発乾固し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン）で精製すること
によって、５１６
mg（３９％）の（Ｅ）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−４−（tert−ブチル−ジメ
チル−シラニルオキシ）−１−エチリデン−７ａ−メチル−オクタヒドロ−イン
デン（Ｅ）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラ
ニルオキシ）−１−エチリデン−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデンを無色
の油状物として得た。
例Ｈ：１，７４０mgの（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−
（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−
インデン−１−イル］−プロパン−１−アールを無水ＴＨＦ（３５ml）に溶かし
た。ＤＢＮ（６４０ml；５．３６mmol）を加え、混合物を４時間還流した。反応
混合物を冷却した後、冷クエン酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで
洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去することによって、無色の粗
油状物を得た（約１：１混合物、Ｃ（２０）において）。
粗混合物を、次にイソプロパノール（４０ml）に溶かし、０℃に冷却し、これ
に、ＮａＢＨ4（２３２mg；６．１３mmol）を加えた。次に冷却浴をはずし、撹
拌を室温で％時間続けた。反応混合物を冷ブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去することによって、無色の油状物を得
た。ＨＰＬＣクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー）（溶離剤：ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル ８５：１５）に付すことによって、二つのジアステレ
オマーを分離し、８８７mg（５０．７％）の目的物質（Ｒ）−２−［（１Ｒ，３
ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７
ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロパン−１−オールを無
色の油状物として得た。
例Ｉ：１７４mg（０．５９mmol）の（Ｅ）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）
−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−エチリデン−７ａ−
メチル−オクタヒドロ−インデン及び１７．７mg（０．５９mmol）のパラホルム
アルデヒドを、０℃で２mlのトルエンに溶かし、０．５９mmolのジメチルアルミ
ニウムクロリドで処理した。溶液を一晩室温で撹拌し、次にpH４の緩衝液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル
４：１）上で精製することによって、（Ｒ）−２−［（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）
−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−３ａ，４
，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−１−イル］−プロパン−
１−オールを無色の油状物として得た。
例Ｊ：１９８mg（０．６０６mmol）の（Ｒ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，
７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−
オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロパン−１−オールをピリジン（３ml
）に溶かし、０℃に冷却した。ＤＭＡＰ（１８．５mg；０．１５２mmol）を添加
し、次に塩化ピバロイル（９７ml；０．７９mmol）をゆっくりと加えた。混合物
を０℃で、％時間反応せしめ、更に室温で％時間反応せしめた。反応混合物を冷
ＨＣｌ水溶液（２５％）中に注いだ。エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を除去することによって、暗色の油状物を得、こ
れをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル ９７：３）で精製することによって、２１５mg（８６．３％）の２，２−
ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−
（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−
インデン−１−イル］−
プロピルエステル（Ｊ１）を黄色の油状物として得た。
同様に、以下の化合物を得た。
Ｊ２：（Ｒ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−
イル］−プロパン−１−オールから、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン
酸（Ｒ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメ
チル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］
−プロピルエステルを黄色の油状物として得た。
Ｊ３：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−
イル］−プロパン−１−オールから、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン
酸（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメ
チル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］
−プロピルエステルを黄色の油状物として得た。
例Ｋ：２００mg（０．６１２mmol）の（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，
７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−
オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロパン−１−オールを、ＴＨＦ（２ml
）に溶かした。これにＰＰｈ3（１６９mg；０．６４３mmol）を加え、混合物を
０℃に冷却した。これにＴＨＦ（２ml）中のＤＥＡＤ（９５mg；０．６１２mmol
）及び２−ヒドロキシ−イソ酪酸（６４mg；０．６１２mmol）の溶液をカニュー
レを通して、滴下した。４時間後、反応混合物を冷水に注ぎ、エーテルで抽出し
た後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル ８５／１５）に付すことによ
って、２３２mg（９１％）の２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（Ｓ）
−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピ
ルエステル（Ｋ１）を黄色の油状物として得た。
同様に、以下の化合物を得た。
Ｋ２：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−
イル］−プロパン−１−オールから、２−エチル−２−ヒドロキシ−酪酸（Ｓ）
−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル
オキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−エステルを黄
色の油状物として得た。
例Ｌ：２，５７０mgの（Ｅ）−（Ｒ）−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−
４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒド
ロ−インデン−１−イル］ペント−２−エン酸エチルエステルを無水エタノール
（５０ml）に溶かした。２４５mgの１０％パラジウム−炭素を加え、溶液を脱ガ
スし、１気圧の水素雰囲気下で一晩放置した。溶液をシリカゲルのパッド上でろ
過し、溶媒を除去した。その結果、２，１８８mg（８４．７％）の（Ｒ）−［（
１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキ
シ）−７ａ−メチル−インダン−１−イル］ペンタン酸エチルエステルを、無色
の油状物として得たが、これは、次の工程に使用するのに十分な純度を有してい
た。
例Ｍ：４９０mgの（Ｒ）−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−
（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−インダン−１−
イル］ペンタン酸エチルエステルを、ＴＨＦ／エタノール混合物１：１（１０ml
）に溶かした。４NＮａＯＨ水溶液（１ml；４mmol）を加え、一晩撹拌した。反
応混合物を、次に冷クエン酸溶液に注いだ。酢酸エチルで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥した後、溶媒を除去することによって、粗生成物を得、これをカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール ９：１）で精製す
ることによって、４５０mg（９８．８％）の純粋な（Ｒ）−［（１Ｒ，３ａＲ，
４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メ
チル−インダン−１−イル］ペンタン酸を得た。この酸１５０mg（０．４１mmol
）をジクロロメタン（５ml）に溶かし、これにジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）（１５５mg；０．７５mmol）；ＤＭＡＰ（１１mg；０．０８mmol）及
びイソプロパノール（１ml；１３mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物
を１N冷ＨＣｌ水溶液に注いだ。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を除去することによって、粗生成物を得、これをシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
９：１）で精製することによって、１６７mg（定量的収率）の（Ｒ）−［（１Ｒ
，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）
−７ａ−メチル−インダン−１−イル］ペンタン酸イソプロピルエステル（Ｍ１
）を無色の油状物として得た。
同様に、以下の化合物を得た。
Ｍ２：（Ｒ）−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−インダン−１−イル］ペンタン酸エ
チルエステルから、（Ｒ）−４−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，
７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−
オクタヒドロ−インデン−１−イル］−ペンタン酸１−エチル−プロピルエステ
ルを無色の油状物として得た。
例Ｎ：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸(５６０．８mg；２．５m
mole)及びジメチルアミノピリジン(３２０．７mg；２．６３mmole)を、乾燥ジク
ロロメタン（２５．０ml）中に溶かし、これに４−トルエンスルホニルクロリド
(４７６．８mg；２．５mmole)を０℃で加え、反応混合物を３時間撹拌した。
これにジメチルアミノピリジン(３２０．７mg；２．６３mmole)及びヒドロキ
シメチルシクロプロパン(２１６．３mg；３．０mmole)を加え、０℃で１５分間
撹拌した後、反応混合物を冷蔵庫で１６時間貯蔵した。
溶媒を真空下で除去し、残渣をtert−ＢｕＯＭｅ（２５．０ml）で希釈した後
、１Mクエン酸（１０．０ml）、水（１０．０ml）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１
０ml）で次々に抽出し、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。ろ過を行った後、溶
媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル−８５：１５）に付した。（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ
）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピ
オン酸シクロプロピルメチルエステル（Ｎ１）を無色の油状物として得た。
同様に、以下の化合物を得た。
Ｎ２：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸及びシクロペンチルメタ
ノールから、（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オ
キソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロ
ピオン酸シクロペンチルメチルエステルを無色の油状物として得た。
Ｎ３：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸及びシクロヘキシルメタ
ノールから、（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オ
キソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸シクロヘキシルメチ
ルエステルを無色の油状物として得た。
Ｎ４：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸及び（−）トランスミル
タノールから、（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−
オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸（１Ｒ，２Ｓ，５
Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチルエス
テルを無色の油状物として得た。
Ｎ５：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸及び（−）シスミルタノ
ールから、（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキ
ソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）
−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチルエステル
を無色の油状物として得た。
Ｎ６：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸及び（−）ミルテノール
から、（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−
オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−
ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イルメチルエステル
を無色の油状物として得た。
Ｎ７：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−
オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸及び（１−トリエ
チルシラニルオキシ−シクロペンチル）−メタノールから、（Ｓ）−２−［（１
Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−
１−イル］−プロピオン酸１−トリエチルシラニルオキシ−シクロペンチルメチ
ルエステルを無色の油状物として得た。
Ｎ８：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸及び（１−トリエチルシ
ラニルオキシ−シクロヘキシル）−メタノールから、（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３
ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−イ
ル］−プロピオン酸１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキシルメチルエス
テルを無色の油状物として得た。
Ｎ９：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸及び（１−トリエチルシ
ラニルオキシ−シクロヘプチル）−メタノールから、（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３
ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−イ
ル］−プロピオン酸１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘプチルメチルエス
テルを無色の油状物として得た。
Ｎ１０：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキ
ソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸及び２−（１−トリエ
チルシラニルオキシ−シクロペンチル）−エタノールから、（Ｓ）−２−［（１
Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−
１−イル］−プロピオン酸２−（１−トリエチルシラニルオキシ−シクロペンチ
ル）−エチルエステルを無色の油状物として得た。
Ｎ１１：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−
４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸及び２−（１
−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−エタノールから、（Ｓ）−２
−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−イ
ンデン−１−イル］−プロピオン酸２−（１−トリエチルシラニルオキシ−シク
ロヘキシル）−エチルエステルを無色の油状物として得た。
Ｎ１２：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキ
ソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸及び２−（１−トリエ
チルシラニルオキシ−シクロヘプチル）−エタノールから、（Ｓ）−２−［（１
Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−
１−イル］−プロピオン酸２−（１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘプチ
ル）−エチルエステルを無色の油状物として得た。
例Ｏ：２０７mgの２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［（１Ｒ，３
ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７
ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピルエステルを、ＴＨ
Ｆ（２．５ml）に溶かし、これに濃ＨＦ水溶液（４０％）を室温下で滴下し、混
合物を一晩撹拌した。混合物を冷飽和重炭酸塩溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去することによって、対応するアルコール
を得た。このアルコールをＤＭＦ（５ml）に溶かし、ＰＤＣ（２８５mg；０．７
５６mmol）を、少量ずつ１０分の時間をかけて加えた。反応は、室温下で１時間
後に終了した。混合物を冷ブライン中に注ぎ、酢酸エチル／ヘキサンの１：１混
合物で抽出した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去し、カラムクロマトグ
ラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ８２：１８）に付す
ことによって、１３３mg（８９．６％）の２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ
）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒド
ロ−インデン−１−イル］プロピルエステルを黄色の油状物として得た。
同様に、以下の化合物を得た。
Ｒ２：（Ｒ）−４−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−
イル］ペンタン酸イソプロピルエステルから、（Ｒ）−４−［（１Ｒ，３ａＲ，
７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−
ペンタン酸イソプロピルエステルを無色の油状物として得た。
Ｒ３：（Ｒ）−４−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル
−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−
イル］ペンタン酸１−エチル−プロピルエステルから、（Ｒ）−４−［（１Ｒ，
３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−
イル］ペンタン酸１−エチル−プロピルエステルを無色の油状物として得た。
Ｒ４：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［（３ａＲ，４Ｓ，７ａ
Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−３ａ
，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−１−イル］−プロピ
ルエステルから、２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［（３ａＲ，７
ａＳ）−７ａ−メチル−４−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−３Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルエステルを得た。
Ｒ５：（Ｅ）−（Ｒ）−４−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−
（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−
インデン−１−イル］−ペント−２−エン酸エチルエステルから、（Ｅ）−（Ｒ
）−４−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒド
ロ−インデン−１−イル］ペント−２−エン酸エチルエステルを黄色の油状物と
して得た。
Ｒ６：（Ｒ）−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）］−４−（tert−ブチル−
ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−インダン−１−イル］ペンタン酸
エチルエステルから、（Ｒ）−４−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル
−４−オキソ−インデン−１−イル］−ペンタン酸エチルエステルを無色の油状
物として得た。
例Ｐ：ケト−アルコールである１０７mgの２−メチル−２−ヒドロキシ−プロ
ピオン酸（Ｒ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］プロピル−エステルをＴＨＦ（４ml）に
溶かし、０℃に冷却した。次に、トリメチルシリルイミダゾール（５２．９ml；
０．３６１mmol）、イミダゾール（１２．３mg；０．１８mmol）、トリメチルク
ロロシラン（２２．８ml；０．１８mmol）を次々に加え、混合物を％時間撹拌し
た。
反応混合物を冷ブライン中に注ぎ、エーテルで抽出した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル ９５／５）に付すことによって、１２３mgの２−メチル−２−ト
リメチル−シラニルオキシ−プロピオン酸（Ｒ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａ
Ｒ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］プロピ
ル−エステル（Ｐ１）を無色の油状物として得た。
同様に、以下の化合物を得た。
Ｐ２：２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３
ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７
ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］プロピルエステルから、２−
メチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオン酸（Ｓ）−２−［（１Ｒ，
３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−
イル］−プロピルエステルを無色の油状物として得た。
Ｐ３：２−エチル−２−ヒドロキシ−酪酸（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７
ａＲ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オ
クタヒドロ−インデン−１−イル］エステルから、２−エチル−２−トリメチル
シラニルオキシ−酪酸（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル
−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］プロピルエステルを無色の
油状物として得た。
Ｐ４：（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−カルボン酸３−
ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステルから、（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−７
ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロインデン−１−カルボン酸３−メチル−
３−トリメチルシラニルオキシ−ブチルエステルを得た。
MS(EI)：m/e=339(M・+-CH3)
例Ｑ：例Ｐに記載した酸化工程にしたがって、２，２−ジメチル−プロピオン
酸（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メ
チル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピルエステルから、２，２−
ジメチル−プロピオン酸（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチ
ル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデ
ン−１−イル］プロピルエステルを黄色の油状物として得た。
例Ｒ：６２mg（０．１０８mmol）の（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）
−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル
−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−オール
をジクロロメタン（３ml）に溶かした。次に、ＤＣＣ（３３．４mg；０．１６２
mmol）、ＤＭＡＰ（２．６mg；０．０２２mmol）及びイソ吉草酸（２３．８mg；
０．２１６mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ９７／３）で精製す
ることによって、６５mg（９１％）の３−メチル酪酸（５Ｚ，７Ｅ）−２−［（
１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオ
キシ）−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−ト
リエン−２１−イル］−プロピルエステル（Ｒ１）を無色の油状物として得た。
同様に、以下の化合物を得た。
Ｒ２：α−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−フランメタンイミンか
ら、（Ｒ）−及び−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−酪酸（
５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメ
チル−シラニルオキシ）−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，
１０（１９）−トリエン−２１−イルエステルの１：１混合物を無色の油状物と
して得た。
Ｒ３：α−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２−フランメタンイミンか
ら、（Ｒ）−及び−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタン酸（５Ｚ，
７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−
シラニルオキシ）−２０−メチル−９，１０−セコ−
プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−イルエステルの１：１混合
物を無色の油状物として得た。
Ｒ４：（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−
ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プ
レグナ−５，７，１６−トリエン−２１−オールから、２−ヒドロキシ−２−メ
チル−プロピオン酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス−（tert
−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０
−セコ−プレグナ−５，７，１６−トリエン−２１−イルエステルを得た。
例Ｓ：［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−２−［２−［３，５−ビス−［［（１
，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチ
ル］ジフェニルホスフィンオキシド(４５６．７mg；０．８mmole)を、乾燥ＴＨ
Ｆ（５．０ml）に溶かし、これにｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６Mまでの溶
液：０．５ml）を−７８℃で加え、混合物を３０分間撹拌し、これに、乾燥ＴＨ
Ｆ（１．０ml）中の（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−
４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸シクロプロピ
ルメチルエステル(１１１．４mg；０．４mmole)の溶液を加え、撹拌を−７８℃
で更に２時間続けた。反応混合物を放置して周囲温度にまで暖め、これに０．１
Mクエン酸（１０．０ml）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５．０ml）を加え、撹拌を
１５分間続けた。有機層を分離し、真空下で濃縮し、水層をｔ−ＢｕＯＭｅ（３
×５ml）で抽出し、全ての有機層を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（５．０
ml）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。ろ過を行った後、溶媒を真空下で
除去し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ｔ−ＢｕＯ
Ｍｅ−９０：１０）に付すことに
よって、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−
ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プ
レグナ−５，７−ジエン−２１−酸シクロプロピルメチルエステル（Ｓ１）を無
色の油状物として得た。
同様に、以下の化合物を得た。
Ｓ２：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸シクロペンチルメチルエ
ステル及び［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−２−［２−［３，５−ビス−［［（
１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチ
ル］ジフェニルホスフィンオキシドから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−
１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸シクロペン
チルメチルエステルを無色の油状物として得た。
Ｓ３：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸シクロヘキシルメチルエ
ステル及び［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−２−［２−［３，５−ビス−［［（
１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチ
ル］ジフェニルホスフィンオキシドから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−
１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸ベンジルエ
ステルを無色の油状物として得た。
Ｓ４：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸（１Ｒ，
２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメ
チルエステル及び［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−２−［２−［３，５−ビス−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン
］エチル］ジフェニルホスフィンオキシドから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０
Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メ
チル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸（１
Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イ
ルメチルエステルを無色の油状物として得た。
Ｓ５：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−
６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチルエステル及
び［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−２−［２−［３，５−ビス−［［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフ
ェニルホスフィンオキシドから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−
ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノ
ル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ
）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチルエステ
ルを無色の油状物として得た。
Ｓ６：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸（１Ｒ，５Ｓ）−６，６
−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イルメチルエステ
ル及び［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−２−［２−［３，５−ビス−［［（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］−シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシドから、（７
Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，
７−ジエン−２１−酸（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．
１］ヘプト−２−エン−２−イルメチルエステルを無色の油状物として得た。
Ｓ７：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸１−トリエチルシラニル
オキシ−シクロペンチルメチルエステル及び［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−２
−［２−［３，５−ビス−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オ
キシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシドから、（７
Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，
７−ジエン−２１−酸１−トリエチルシラニルオキシ−シクロペンチルメチルエ
ステルを無色の油状物として得た。
Ｓ８：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸１−トリエチルシラニル
オキシ−シクロヘキシルメチルエステル及び［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−２
−［２−［３，５−ビス−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オ
キシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシドから、（７
Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シ
ラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，
７−ジエン−２１−酸１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキシルメチルエ
ステルを無色
の油状物として得た。
Ｓ９：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ
−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸１−トリエチルシラニル
オキシ−シクロヘキシルメチルエステル及び［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−２
−［２−［２−メチレン−３，５−ビス−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキ
シドから、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−
ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグ
ナ−５，７，１０−トリエン−２１−酸１−トリエチルシラニルオキシ−シクロ
ヘキシルメチルエステルを無色の油状物として得た。
Ｓ１０：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキ
ソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸１−トリエチルシラニ
ルオキシ−シクロヘプチルメチルエステル及び［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−
２−［２−［３，５−ビス−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシドから、（
７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−
シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５
，７−ジエン−２１−酸１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘプチルメチル
エステルを無色の油状物として得た。
Ｓ１１：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキ
ソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸２−（１−トリエチル
シラニルオキシ−シクロペンチル）−エチルエステル及び［３Ｓ−（３ａ，５β
，Ｚ）］−２−［２−［３，５−ビス−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン
］エチル］ジフェニルホスフィンオキシドから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０
Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メ
チル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸２−
（１−トリエチルシラニルオキシ−シクロペンチル）−エチルエステルを無色の
油状物として得た。
Ｓ１２：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキ
ソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸２−（１−トリエチル
シラニルオキシ−シクロヘキシル）−エチルエステル及び［３Ｓ−（３α，５β
，Ｚ）］−２−［２−［３，５−ビス−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシ
ドから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−
ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プ
レグナ−５，７−ジエン−２１−酸２−（１−トリエチルシラニルオキシ−シク
ロヘキシル）−エチルエステルを無色の油状物として得た。
Ｓ１３：（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキ
ソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−プロピオン酸２−（１−トリエチル
シラニルオキシ−シクロヘプチル）−エチルエステル及び［３Ｓ−（３α，５β
，Ｚ）］−２−［２−［３，５−ビス−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシ
ドから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−
ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プ
レグナ−５，７−ジエン−２１−酸２−（１−トリエチルシラニルオキシ−シ
クロヘプチル）−エチルエステルを無色の油状物として得た。
Ｓ１４：（Ｒ）−４−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキ
ソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−ペンタン酸イソプロピルエステル及
び（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−［２−［３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エチル］−ジフェ
ニルホスフィンオキシドから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（te
rt−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１９−ノル−９，１０−セコ−コラ
−５，７−ジエン−２４−酸イソプロピルエステルを無色の油状物として得た。
Ｓ１５：（Ｒ）−４−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキ
ソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］ペンタン酸１−エチル−プロピルエス
テル及び（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−［２−［３，５−ビス−（tert−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エチル］−
ジフェニルホスフィンオキシドから、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１，３
−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９，１０−セコ−コラ
−５，７，１０（１９）−トリエン−２４−酸１−エチル−プロピルエステルを
無色の油状物として得た。
Ｓ１６：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［（３ａＲ，７ａＳ）
−７ａ−メチル−４−オキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３
Ｈ−インデン−１−イル］−プロピルエステル及び（３Ｓ，５Ｒ）−［２−［３
，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデ
ン］−エチル］−ジフェニルホスフィンオキシドから、２，２−ジメチル−プロ
ピオン酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−
ジメチル−シラニルオ
キシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１６
−トリエン−２１−イルエステルを得た。
Ｓ１７：（Ｅ）−（Ｒ）−４−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−
４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］ペント−２−エン酸エチルエ
ステル及び［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−２−［２−［３，５−ビス−［［（
１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］シクロヘキシリデン］エチ
ル］ジフェニルホスフィンオキシドから、（７Ｅ，２２Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−
１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１９−ノル−９
，１０−セココラン−５，７，２２−トリエン−２４−酸エチルエステルを黄色
の油状物として得た。
Ｓ１８：（Ｒ）−４−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキ
ソ−インデン−１−イル］ペンタン酸エチルエステル及び（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ
）−［２−［３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２
−メチレン−シクロヘキシリデン］−エチル］−ジフェニル−ホスフィンオキシ
ドから、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシ）−９，１０−セココラ−５，７−ジエン−２４−酸エ
チルエステルを無色の油状物として得た。
Ｓ１９：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｒ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７
ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン−１−イル］プロ
ピルエステル及び（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−［２−［３，５−ビス−（tert−ブ
チル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エ
チル］−ジフェニルホスフィンオキシドから、２，２−ジメチル−プロピオン酸
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，
３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）
−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
−２１−イルエステルを無色の泡状物として得た。
Ｓ２０：２−メチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオン酸（Ｒ）−
２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−
インデン−１−イル］プロピルエステル及び（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−［２−［
３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチレン−
シクロヘキシリデン］−エチル］−ジフェニル−ホスフィンオキシドから、２−
メチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ
，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ
）−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエ
ン−２１−イルエステルを黄色の油状物として得た。
Ｓ２１：２−メチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオン酸（Ｒ）−
２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−
インデン−１−イル］プロピル−エステル及び［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−
２−［２−［３，５−ビス−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシドから、２
−メチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１
Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキ
シ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン
−２１−イルエステルを無色の油状物として得た。
Ｓ２２：２，２−ジメチル−プロピオン酸（Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７
ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデ
ン−１−イル］プロピルエステル及び（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−［２−［３，５
−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロ
ヘキシリデン］−エチル］−ジフェニル−ホスフィンオキシドから、２，２−ジ
メチル−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス
−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−９，１０−セ
コ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−イルエステルを無色の
泡状物として得た。
Ｓ２３：２−エチル−２−トリメチルシラニルオキシ−酪酸（Ｓ）−２−［（
１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン
−１−イル］プロピルエステル及び（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−［２−［３，５−
ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘ
キシリデン］−エチル］−ジフェニルホスフィンオキシドから、２−エチル−２
−トリメチルシラニルオキシ−酪酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−
１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−
９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−イルエス
テルを無色の油状物として得た。
Ｓ２４：２−メチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオン酸（Ｓ）−
２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−
インデン−１−イル］−プロピルエステル及び［３Ｓ−（３α，５β，Ｚ）］−
２−［２−［３，５−ビス−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシドから、２
−メチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオン酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３
Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−
２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−イルエステル
を黄色の油状物として得た。
Ｓ２５：２−エチル−２−トリメチルシラニルオキシ−酪酸（Ｓ）−２−［（
１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−インデン
−１−イル］プロピルエステル及び［３Ｓ（３α，５β，Ｚ）］−２−［２−［
３，５−ビス−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−シ
クロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシドから、２−エチル−
２−トリメチルシラニルオキシ−酪酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，
３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９
−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−イルエステルを無
色の油状物として得た。
Ｓ２６：（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒド
ロインデン−１−カルボン酸３−メチル−３−トリメチルシラニルオキシ−ブチ
ルエステル及び（３Ｓ，５Ｒ）−［２−［３，５−ビス−（tert−ブチル−ジメ
チル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン］−エチル］−ジフェニルホスフ
ィンオキシドから、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス−（tert−
ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−９，１０−セコ−アンドロスタ−５，７
，１０（１９）−トリエン−１７ｂ−カルボン酸３−トリメチルシラニルオキシ
−ブチルエステルを得た。
Ｓ２７：（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−オキソ−オクタヒド
ロインデン−１−カルボン酸３−メチル−３−トリメチルシラニルオキシ−ブチ
ルエステル及び（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−［２−［３，５−ビス−（tert−ブチ
ル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シ
クロヘキシリデン］−エチル］−ジフェニルホスフィンオキシドから、（７Ｅ）
−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ
）−１９−ノル−９，１０−セコ−アンドロスタ−５，７−ジエン−１７ｂ−カ
ルボン酸３−トリメチルシラニルオキシ−ブチルエステルを得た。
式（Ｉ）の化合物は、皮膚科学的状態、特に乾癬の治療に使用することができ
る。以前は乾癬の治療に提唱されていたカルシトリオールなどのビタミンＤ誘導
体とは対照的に、式（Ｉ）の化合物は、局所投与された場合に、全身に対する活
性を、まったく、又はほとんど示さない。したがって、式（Ｉ）の化合物を局所
適用することによって、公知のビタミンＤ誘導体を用いる乾癬の治療において観
察されていた体重低下や腎におけるカルシウム沈着などの望ましくない副作用を
、避けるか、又は顕著に減らすことができる。
本発明によると、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容しうる、好ましくは局所
用組成物に配合することができる。本発明のこれらの医薬組成物は、式（Ｉ）の
化合物を、適合しうる、薬学的に許容しうる担体物質と組み合わせて含有する。
いかなる通常の担体物質をも使用することができる。担体物質は、水剤、懸濁剤
、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、微少化粉末、噴霧剤などの局所投与に適した有
機又は無機不活性担体物質であることができる。医薬製剤は、滅菌することがで
き、及び／又は保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧変化用の塩、及び／又
は緩衝剤などの補助剤を含有することができる。本発明の化合物を含有する組成
物を適用するための好ましい形態は、ゲル剤、ローション剤、及びクリーム剤の
形である。皮膚への局所投与のための医薬製剤は、上述の活性成分を、このよう
な製剤に通常使用されている、無毒の、治療上不活性の、固形又は液状の
担体と混合することによって調製することができる。これらの製剤には、組成物
１ｇ当たり、少なくとも約１μgの活性成分を含有させる。これらの製剤は、組
成物の総重量に対して約０．００１〜０．０１５重量％の活性成分を含有するの
が好ましい。これらの製剤を、１日１〜２回、皮膚に適用するのが好ましい。こ
れらの製剤は、患者の必要に応じて適用することができる。
上述の局所用製剤を調製するにあたり、局所用製剤の調剤の分野において通例
使用されている保存剤、増粘剤、香料などの添加剤を使用することができる。更
に、上記の活性物質を含有する局所用製剤には、通常の抗酸化剤、又は通常の抗
酸化剤の混合物を配合することができる。これらの製剤に使用することのできる
通常の抗酸化剤としては、Ｎ−メチル−α−トコフェロールアミン、トコフェロ
ール類、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、エトキ
シキンなどが挙げられる。本発明により使用される、活性物質を含有する、クリ
ームを基剤とする医薬処方物は、脂肪酸アルコール、半固形石油炭化水素、１，
２−エチレングリコール、及び乳化剤を含有する、水性乳剤からなる。
本発明による活性物質を含有する軟膏処方物は、半固形石油炭化水素と、活性
物質の溶媒分散物との混合物からなる。本発明において使用するための活性成分
を含有するクリーム剤組成物は、好ましくは湿潤剤、粘性安定剤及び水の水相、
脂肪酸アルコール、半固形石油炭化水素、及び乳化剤の油相、並びに水性安定剤
−緩衝剤溶液中に分散した活性成分を含有する相から形成された乳剤からなる。
局所用製剤には、安定剤を加えることができる。本発明により、通常のいかなる
安定剤も使用することができる。油相では、脂肪酸アルコール成分が、安定剤と
して機能する。これらの脂肪酸アルコール成分は、少なくとも約１４個の炭素原
子を有する長鎖
飽和脂肪酸を還元することによって誘導する。また、毛髪用局所製剤に一般に使
用される通常の香料及びローションを、本発明により使用することができる。更
に、所望であれば、本発明の局所用製剤には、通常の乳化剤を使用することがで
きる。
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性を、以下の試験法により調べた。
１．ＶＤＲ活性化
細胞内におけるビタミンＤアナログによるビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）の活性
化を測定するために、転写活性化アッセーを用いた。ＣＯＳ細胞を、ヒトＶＤＲ
（ｐＳＧ５で発現）、並びにラットのオステオカルシン遺伝子由来の３種類の応
答配列（ＶＤＲＥ３）を含有するレポーター遺伝子、チミジンキナーゼ基本プロ
モーター、及びルシフェラーゼレポーター遺伝子で、コトランスフェクションし
た。
この系では、試験化合物の活性を、ルシフェラーゼ活性の８〜１０倍の誘導を
もたらす濃度として、半最大活性（ＥＤ50）と示した。
２．カルシウム負荷（liability）（マウスにおける耐薬性試験）：
この一般的な試験により、高カルシウム血症性負荷の全体像が得られる。カル
シウムホメオスタシスの大きい変動により、動物の体重増加が大きく影響を受け
る。このパラメーターを、耐薬性に関する第一の試験として用いた。マウス（体
重２５〜３０ｇ）に、ビタミンＤ誘導体を４日間連続して毎日皮下投与した。体
重を、５日間の処置期間の直前と終了時に登録した。マウスにおける「最大耐薬
用量」（ＨＴＤ）は、処置期間中に体重増加がゼロである用量である。
これらの試験法において式（Ｉ）の化合物で得られた結果を、表１に示す。
以下の実施例は、本発明を説明するものである。
実施例１
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ
−５，７−ジエン−２１−酸シクロプロピルメチルエステル（２３９．５mg、０
．３８mmol）を、酢酸エチル（３．８ml）及びアセトニトリル（７．６ml）に溶
解し；水性ＨＦ（０．３８ml）を加え；反応混合物を周辺温度で１時間撹拌した
。水（８．０ml）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８．０ml）を加えた後、混合物を
酢酸エチル（１０．０ml、そして２×５．０ml）で抽出し；有機相を合わせ、飽
和ＮａＣｌ水溶液（１０．０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ過後、溶
媒を真空下で除去し；粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル
：２−プロパノール−９５：０５）に付した。
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸シクロプロ
ピルメチルエステルを、無色の固体として得た。
MS(EI): m/e=402(M・+)，55(100)
IR(KBr): 3387，2947，2876，2844，1731，1158，1048，975cm-1
同様に、以下の化合物を調製した（実施例２〜３２）。
実施例２
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ
−５，７−ジエン−２１−酸シクロペンチルメチルエステルから、（７Ｅ）−（
１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９
，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸シクロペンチルメチルエス
テルを無色の固体として得た。
MS(EI): m/e=430(M・+)，180(56)，133(66)，81(60)，55(100)，41(72)
IR(KBr): 3426，2948，2872，1731，1453，1159，1047，976cm-1
実施例３
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ
−５，７−ジエン−２１−酸ベンジルエステルから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，
２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ
−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸シクロヘキシルメチルエステルを無色の
固体として得た。
MS(EI): m/e=444(M・+)，180(40)，133(38)，97(43)，55(100)，41(37)
IR(KBr): 3406，2929，2876，2851，1733，1447，1159，1049cm-1
実施例４
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ
−５，７−ジエン−２１−酸（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシク
ロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチルエステルから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３
Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−
セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジ
メチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチルエステルを無色の固体
として得た。
MS(EI): m/e=484(M・+)，137(28)，95(38)，81(100)，69(47)
IR(KBr): 3437，2940，2872，1732，1458，1157，1049cm-1
実施例５
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ
−５，７−ジエン−２１−酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシク
ロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチルエステルから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３
Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−
セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジ
メチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチルエステルを無色の固体
として得た。
MS(EI): m/e=484(M・+)，137(31)，95(42)，81(100)，69(54)
IR(KBr): 3433，2942，2876，1731，1457，1156，1047cm-1
実施例６
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セ
コ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−
ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イルメチルエステルから、（７
Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−
ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸（１Ｒ，５Ｓ）−
６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イルメチル
エステルを無色の固体として得た。
MS(EI): m/e=482(M・+)，207(42)，135(59)，107(63)，93(100)，79(70)，69(3
3)，55(42)，43(43)
IR(KBr): 3415，2942，2876，1737，1438，1378，1246，1204，1170，1048 cm-1
実施例７
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ
−５，７−ジエン−２１−酸１−トリエチルシラニルオキシ−シクロペンチルメ
チルエステルから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ
−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２
１−酸１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチルエステルを無色の固体として得た
。
MS(EI): m/e=446(M・+)，133(46)，95(40)，81(100)，69(30)，55(40)，41(41)
IR(KBr): 3406，2945，2876，1734，1155，1045，978cm-1
実施例８
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セ
コ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸１−トリエチルシラニルオキシ−シク
ロヘキシルメチルエステルから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−
ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７
−ジエン−２１−酸１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルエステルを無色の固
体として得た。
MS(EI): m/e=460(M・+)，133(45)，95(100)，81(51)，55(54)，41(35)
IR(KBr): 3424，2935，2873，1732，1451，1159，1047，972 cm-1
実施例９
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−
ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，
７，１０−トリエン−２１−酸１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキシル
メチルエステルから、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒ
ドロキシ−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０−トリエン
−２１−酸１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルエステルを無色の泡状物とし
て得た。
MS(EI): m/e=472(M・+)，134(69)，95(100)，81(33)，55(24)，41(25)
IR(neat): 3419，2937，2873，1732，1444，1379，1262，1160，1055，964，9
17cm-1
実施例１０
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ
−５，７−ジエン−２１−酸１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘプチルメ
チルエステルから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ
−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２
１−酸１−ヒドロキシ−シク
ロヘプチルメチルエステルを無色の油状物として得た。
MS(EI): m/e=474(M・+)，133(64)，109(87)，55(88)
IR(neat): 3400，2930，2874，1730，1456，1379，1261，1161，1046cm-1
実施例１１
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ
−５，７−ジエン−２１−酸２−（１−トリエチルシラニルオキシ−シクロペン
チル）−エチルエステルから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジ
ヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−
ジエン−２１−酸２−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチルエステルを
無色の固体として得た。
MS(EI): m/e=460(M・+)，180(19)，133(22)，95(100)，55(27)
IR(KBr): 3500，3387，2939，2873，1711，1457，1393，1334，1283，1175，1
051cm-1
実施例１２
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−
５，７−ジエン−２１−酸２−（１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘキシ
ル）−エチルエステルから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒ
ドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジ
エン−２１−酸２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−エチルエステルを無
色の固体として得た。
MS(EI): m/e=474(M・+)，109(100)，81(30)，67(35)，55(28)
IR(KBr): 3430，2933，2872，1729，1710，1452，1263，1162，1047，
975cm-1
実施例１３
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ
−５，７−ジエン−２１−酸２−（１−トリエチルシラニルオキシ−シクロヘプ
チル）−エチルエステルから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジ
ヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−
ジエン−２１−酸２−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチル）−エチルエステルを
無色の固体として得た。
MS(EI): m/e=488(M・+)，123(71)，81(100)，67(46)，55(49)，41(34)
IR(KBr): 3411，2931，2871，1732，1458，1161，1048，977cm-1
実施例１４
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラ
ニルオキシ）−１９−ノル−９，１０−セコ−コラ−５，７−ジエン−２４−酸
イソプロピルエステルから、（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ
−１９−ノル−９，１０−セコ−コラ−５，７−ジエン−２４−酸イソプロピル
エステルを無色の油状物として得た。
MS: m/e=418(M・+)
IR(neat): 3373，2930，2874，1731，1450，1375，1260，1216，1178，1108，
1048，978，810cm-1
実施例１５
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ）−９，１０−セコ−コラ−５，７，１０（１９）−トリエン
−２４−酸１−エチル−プロピルエステルから、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ
）−１，３−ジヒドロキシ−９，１０−セ
コ−コラ−５，７，１０（１９）−トリエン−２４−酸１−エチル−プロピルエ
ステルを黄色の油状物として得た。
MS: m/e=458(M・+)
IR(neat): 3361，2942，2876，1731，1458，1380，1259，1219，1171，1098，
1054，956，897cm-1
実施例１６
２，２−ジメチル−プロピオン酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３
−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−１９−
ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１６−トリエン−２１−イルエステ
ルから、２，２−ジメチル−プロピオン酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ）−
１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ
−５，７，１７−トリエン−２１−イルエステルを無色の固体として得た。
MS(EI): m/e=416(M・+)
IR(neat): 3397，2931，1728cm-1
実施例１７
（７Ｅ，２２Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−１９−ノル−９，１０−セココラン−５，７，２２−ト
リエン−２４−酸エチルエステルから、（７Ｅ，２２Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１
，３−ジヒドロキシ−１９−ノル−９，１０−セココラン−５，７，２２−トリ
エン−２４−酸エチルエステルを無色の固体として得た。
MS: m/e=402(M・+)
IR(KBr): 3351，2958，2931，2873，1717，1650，1456，1369，1334，1272，1
235，1198，1178，1143，1094，1037，982cm-1
実施例１８
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ）−９，１０−セココラ−５，７−ジエン−２４−酸エチルエ
ステルから、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−９，１
０−セココラ−５，７−ジエン−２４−酸エチルエステルを無色の泡状物として
得た。
MS: m/e=416(M・+)
IR(KBr): 3425，2945，2873，1736，1446，1376，1298，1255，1218，1183，1
096，1055cm-1
実施例１９
２，２−ジメチル−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−
１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−
９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−イルエス
テルから、２，２−ジメチル−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２
０Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５
，７，１０（１９）−トリエン−２１−イルエステルを無色の泡状物として得た
。
MS: m/e=430(M・+)
IR(KBr): 3431，2960，2933，2873，1728，1634，1479，1457，1399，1364，1
286，1164，1054cm-1
実施例２０
２−メチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオン酸−（５Ｚ，７Ｅ）
−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニ
ルオキシ）−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）
−トリエン−２１−イルエステルから、２−ヒドロ
キシ−２−メチル−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）−１
，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０
（１９）−トリエン−２１−イルエステルを無色の固体として得た。
MS: m/e=432(M・+)
IR(KBr): 3427，2934，2874，1729，1467，1380，1274，1162，1055cm-1
実施例２１
２−メチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−
（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル
オキシ）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジ
エン−２１−イルエステルから、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（
７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９
−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−イルエステルを無
色の固体として得た。
MS: m/e=420(M・+)
IR(KBr):3424，2936，2875，1729，1460，1380，1273，1160，1048，976cm-1
実施例２２
２，２−ジメチル−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−
１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−
９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−イルエス
テルから、２，２−ジメチル−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−
１，３−ジヒドロキシ−２３，２４−ジノル−９，１０−セココラ−５，７−ジ
エン−２２−イルエステルを得
た。
MS: m/e=430(M・+)
IR(KBr): 3443，2946，2874，1729，1702，1478，1399，1292，1164，1053cm- 1
実施例２３
２−メチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−
（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル
オキシ）−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−
トリエン−２１−イルエステルから、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン
酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メ
チル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−イ
ルエステルを無色の固体として得た。
MS: m/e=432(M・+)
IR(KBr): 3435，2945，2875，1727，1468，1378，1275，1164，1054，957cm-1
実施例２４
２−エチル−２−トリメチルシラニルオキシ−酪酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，
３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）
−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン
−２１−イルエステルから、２−エチル−２−ヒドロキシ−酪酸（５Ｚ，７Ｅ）
−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−９，１０−
セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−イルエステルを無色
の泡状物として得た。
MS: m/e=460(M・+)
IR(KBr): 3427，2943，2877，1725，1460，1378，1235，1167，1054，986，95
6cm-1
実施例２５
２−メチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオン酸（７Ｅ）−（１Ｒ
，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ
）−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−
２１−イルエステルから、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（７Ｅ）
−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル
−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−イルエステルを無色の固
体として得た。
MS: m/e=420(M・+)
IR(KBr): 3403，2941，2877，2826，1747，1453，1416，1361，1273，1205，1
145，1051，977cm-1
実施例２６
２−エチル−２−トリメチルシラニルオキシ−酪酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，
２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０
−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−イ
ルエステルから、２−エチル−２−ヒドロキシ−酪酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，
２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ
−プレグナ−５，７−ジエン−２１−イルエステルを無色の泡状物として得た。
MS: m/e=448(M・+)
IR(KBr): 3545，3372，2942，2877，1721，1457，1378，1337，1293，1229，1
159，1091，1052，987，808cm-1
実施例２７
３−メチル−酪酸（５Ｚ，７Ｅ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−
ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−９，１０
−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−イル］−プロピル
エステルから、３−メチル−酪酸２−［（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒ
ドロキシ−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−
トリエン−２１−イル］−プロピルエステルを無色の泡状物として得た。
MS: m/e=430(M・+)
IR(KBr): 3426，2955，2874，1735，1466，1371，1296，1257，1190，1055cm- 1
実施例２８
（Ｒ）−及び（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−酪酸（５Ｚ
，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ）−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０
（１９）−トリエン−２１−イルエステルの１：１混合物から、２−ヒドロキシ
−２−メチル−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３
−ジヒドロキシ−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１
９）−トリエン−２１−イルエステルを無色の固体として得た。
MS: m/e=500(M)
IR(KBr): 3428，2948，2875，1721，1380，1345，1294，1168，1098，1054cm- 1
実施例２９
（Ｒ）−及び（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタン酸
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシ）−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７
，１０（１９）−トリエン−２１−イルエステルの１：１混合物から、（Ｒ）−
及び（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ
，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−９，１０−セコ−プ
レグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−イルエステルの１：１混合物
を無色の泡状物として得た。
MS: m/e=328(M-・O2CC5H13OH)
IR(KBr): 3425，2944，2877，1713，1458，1377，1330，1204，1144，1054，9
89cm-1
実施例３０
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ
）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２０−メチ
ル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１６−トリエン−２１−
イルエステルから、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（７Ｅ）−（１
Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，
１０−セコ−プレグナ−５，７，１７−トリエン−２１−イルエステルを無色の
固体として得た。
MS(EI): m/e=418(M・+)
実施例３１
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル−シラ
ニルオキシ）−１９−ノル−９，１０−セコ−アンドロスタ−５，７−ジエン−
１７ｂ−カルボン酸３−トリメチルシラニルオキシ−ブチルエステルから、（７
Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−１９−ノル−９，１０−セコ−
アンドロスタ−５，７−ジエン−１７ｂ−
カルボン酸３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステルを無色の泡状物として
得た。
MS(EI): m/e=406(M・+)
IR(neat): 3412，2932，2879，1726cm-1
実施例３２
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジメチル
−シラニルオキシ）−９，１０−セコ−アンドロスタ−５，７，１０（１９）−
トリエン−１７ｂ−カルボン酸３−トリメチルシラニルオキシ−ブチルエステル
から、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−９，１０−セ
コ−アンドロスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１７ｂ−カルボン酸３−
ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステルを無色の固体として得た。
MS(EI): m/e=418(M・+)
IR(neat): 3424，2987，2932，2879cm-1
実施例Ａ クリーム剤
式（Ｉ）の化合物 ０．００１〜１mg/g
重量％
セチルアルコール １．５
ステアリルアルコール ２．５
モノステアリン酸ソルビタン ２．０
モノステアリン酸グリセリン及びグリコールステアリン酸ポリオキシエチ
レン ４．０
ポリソルベート６０ １．０
鉱物油 ４．０
プロピレングリコール ５．０
プロピルパラベン ０．０５
ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０５
ソルビトール溶液 ２．０
ＮａＥＤＴＡ ０．０１
メチルパラベン ０．１８
蒸留水 適量加えて１００．００
【手続補正書】
【提出日】１９９７年８月４日
【補正内容】
Ｉ．請求の範囲の欄
別紙の通り訂正する。
II．明細書の欄
（１）明細書６頁１１行の「シクロペンタン」を「シクロヘキサン」と訂正する
。
（２）同１０頁３〜５行の「（Ｅ）−（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−４−（tert−
ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−エチリデン−７ａ−メチル−オクタ
ヒドロ−インデン」を削除する。
（３）同１３頁１２〜１３行の「インデン−１−イル］−エステル」を「インデ
ン−１−イル］−プロピルエステル」と訂正する。
（４）同２０頁７行の「インダン」を「インデン」と訂正する。
（５）同２１頁１０行の「−１−イル］エステル」を「−１−イル］プロピルエ
ステル」と訂正する。
（６）同２４頁下から４行の「ベンジルエステル」を「シクロヘキシルメチルエ
ステル」と訂正する。
（７）同３３頁下から６行の「カルボン酸３−トリメチルシラニルオキシ」を「
カルボン酸３−メチル−３−トリメチルシラニルオキシ」と訂正する。
（８）同３４頁４行の「カルボン酸３−トリメチルシラニルオキシ」を「カルボ
ン酸３−メチル−３−トリメチルシラニルオキシ」と訂正する。
（９）同３８頁下から６行の「ベンジルエステル」を「シクロヘキシルメチルエ
ステル」と訂正する。
（１０）同４９頁１３行の「３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−酪酸」
を「２−メチル−２−トリメチルシラニルオキシ−プロピオン酸」と訂正する。
（１１）同５０頁下から９〜８行の「５，７，１７−トリエン」を「５，７，１
６−トリエン」と訂正する。
（１２）同５０頁下から３行の「カルボン酸３−トリメチルシラニルオキシ」を
「カルボン酸３−メチル−３−トリメチルシラニルオキシ」と訂正する。
（１３）同５１頁８〜９行の「カルボン酸３−トリメチルシラニルオキシ」を
「カルボン酸３−メチル−３−トリメチルシラニルオキシ」と訂正する。
請求の範囲
１．式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは、＝ＣＨ2又はＨ，Ｈであり；
Ｙは、
基：−ＣＨ（ＣＨ3）−（Ａ）n−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1 （ａ）
−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2 （ｂ）、又は
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ1 （ｃ）であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ-又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ1は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、−ＣＨ2Ｒ3
又は−ＣＨ2−ＣＨ2Ｒ3であり；
Ｒ2は、低級アルキル、シクロアルキル、又はＲ3であり；
Ｒ3は、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、又はトリ
フルオロメチル−ヒドロキシ−低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；そして
５員環中の点線で示した結合は、任意である］で示される化合物を含有する、
皮膚科学的状態、詳細には乾癬などの角化障害、並びに座瘡及び光線による傷害
を受けた皮膚の治療用医薬組成物。
２．Ｘが、＝ＣＨ2であり、そしてＹが、基（ｂ）又は（ｃ）であるか；あるい
はＸが、Ｈ，Ｈであり、そしてＹが、基（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）である（但し
、Ｙが、基：−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2であ
り、５員環中の点線で示した結合が存在しない場合、Ｘは、Ｈ，Ｈである）、
請求項１の式（Ｉ）の化合物。
３．Ｘが、＝ＣＨ2である、請求項２記載の化合物。
４．Ｙが、基（ｂ）である、請求項３記載の化合物。
５．２，２−ジメチル−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｒ）
−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，
１０（１９）−トリエン−２１−イルエステル、
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，
２０Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−
５，７，１０（１９）−トリエン−２１−イルエステル、
２，２−ジメチル−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−
ジヒドロキシ−２３，２４−ジノル−９，１０−セココラ−５，７−ジエン−２
２−イルエステル、
２−エチル−２−ヒドロキシ−酪酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）
−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，
１０（１９）−トリエン−２１−イルエステル、
３−メチル−酪酸２−［（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２
０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２
１−イル］プロピルエステル、
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，
２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−９，１０−セコ−プレグナ−
５，７，１０（１９）−トリエン−２１−イルエステル、又は
（Ｒ）−及び（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタン酸（５Ｚ，７Ｅ
）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−９，１０
−セコ−プレグナ−５，７，１０（１９）−トリエン−２１−イルエステルの１
：１混合物、
である、請求項４記載の化合物。
６．Ｙが、基（ｃ）である、請求項３記載の化合物。
７．（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−９，１０−セコ
−アンドロスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１７ｂ−カルボン酸３−ヒ
ドロキシ−３−メチル−ブチルエステルである、請求項６の化合物。
８．Ｘが、Ｈ，Ｈである、請求項２記載の化合物。
９．Ｙが、基（ａ）である、請求項８記載の化合物。
１０．（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチ
ル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸シクロ
プロピルメチルエステル、
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸シクロペン
チルメチルエステル、
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸シクロヘキ
シルメチルエステル、
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸（１Ｓ，２
Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチ
ルエステル、
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸（１Ｓ，２
Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イルメチ
ルエステル、
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸（１Ｒ，５
Ｓ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル
メチルエステル、
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸１−ヒドロ
キシ−シクロペンチルメチルエステル、
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸１−ヒドロ
キシ−シクロヘキシルメチルエステル、
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸１−ヒドロ
キシ−シクロヘプチルメチルエステル、
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸２−（１−
ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチルエステル、
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸２−（１−
ヒドロキシ−シクロヘキシル）−エチルエステル、
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−
１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５，７−ジエン−２１−酸２−（１−
ヒドロキシ−シクロヘプチル）−エチルエステル、
（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−１９−ノル−９，１０−
セコ−コラ−５，７−ジエン−２４−酸イソプロピルエステル、又は
（７Ｅ，２２Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−１９−ノル−９
，１０−セココラン−５，７，２２−トリエン−２４−酸エチルエステル
である、請求項９記載の化合物。
１１．Ｙが、基（ｂ）である、請求項８記載の化合物。
１２．２，２−ジメチル−プロピオン酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ）−１
，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−
５，７，１７−トリエン−２１−イルエステル、
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ
）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレ
グナ−５，７−ジエン−２１−イルエステル、
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ
）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレ
グナ−５，７−ジエン−２１−イルエステル、
２−エチル−２−ヒドロキシ−酪酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，
３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレグナ−５
，７−トリエン−２１−イルエステル、又は
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ，２０Ｒ
）−１，３−ジヒドロキシ−２０−メチル−１９−ノル−９，１０−セコ−プレ
グナ−５，７，１７−トリエン−２１−イルエステル
である、請求項１１記載の化合物。
１３．Ｙが、基（ｃ）である、請求項８記載の化合物。
１４．（７Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−１９−ノル−９，１
０−セコ−アンドロスタ−５，７−ジエン−１７ｂ−カルボン酸３−ヒドロキシ
−３−メチル−ブチルエステルである、請求項１６記載の化合物。
１５．式（II）：
［式中、
Ｚは、保護基であり、Ｘは、請求項２で定義したとおりであり、そしてＹ’は
、請求項２で定義の、そこに含まれているいずれのヒドロキシ基も保護されてい
る基Ｙである］で示される化合物（但し、Ｙが、基：−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−
ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2であり、５員環中の点線で示した結合が存在
しない場合、Ｘが、＝ＣＨ2である式（Ｉ）の化合物は除く）。
１６．請求項２〜１４のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物と通常の薬学的
担体を含有する、局所適用用医薬組成物。
１７．請求項２で定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
［式中、
Ｚは、保護基であり、Ｘは、請求項２で定義したとおりであり、そしてＹ’は
、請求項２で定義の、そこに含まれているいずれのヒドロキシ基も保護されてい
る基Ｙである］で示される化合物から、ヒドロキシ保護基を除去することを特徴
とする方法（但し、Ｙが、基：−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＯＨ
）（ＣＨ3）2であり、５員環中の点線で示した結合が存在しない場合、Ｘが、＝
ＣＨ2である式（Ｉ）の化合物の製造方法は除く）。
１８．請求項１７の方法、又はそれと自明の化学的に同等な方法で調製される、
請求項２で定義の式（Ｉ）の化合物。
１９．請求項２〜１４のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬
。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ)，ＯＡ(ＢＦ，
ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，Ｍ
Ｒ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ
，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，
ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ
，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，
ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ
Ｎ