NO973455L

NO973455L - Dermatologisk anvendelse av Vitamin-D-derivater

Info

Publication number: NO973455L
Application number: NO973455A
Authority: NO
Inventors: Pierre Barbier; Marc Muller; Josef Stadlwieser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1995-01-26
Filing date: 1997-07-25
Publication date: 1997-09-25
Also published as: CA2210884A1; EP0805682A1; EP0805682B1; EA199700263A1; TR199700694T1; ATE273010T1; MX9705648A; IL116825A0; FI973124L; PL321638A1; FI973124A0; HUP9800697A3; DE69633106D1; PE28297A1; AU4536796A; BR9606856A; JP2908566B2; WO1996022776A1; CZ238497A3; DE69633106T2

Description

DERMATOLOGISK ANVENDELSE AV VITAMIN-D-DERIVATER

Foreliggende oppfinnelse angår bruken av vitamin-D-derivater med formel I

hvor

X is =CH2eller H,H;

A er -CH=CH- eller -CH2-CH2-

R<1>er lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkylmetyl, -CH2R3 eller -CH2-CH2R<3>;

R2 er lavere alkyl, cykloalkyl eller R<3>;

R3 er hydroksy-lavere alkyl, hydroksy-cykloalkyl eller trifluormetyl-hydroksy-lavere-alkyl;

n er 0 eller 1;

og hvor den stiplete linjen i den fem-leddete ringen er en eventuelt tilstedeværende binding;

behandlingen av dermatologiske tilstander, da spesielt keratiniseringslidelser som f.eks. psoriasis, så vel som kviser og lys-ødelagt hud; og anvendelsen av forbindelsene med formel I ved fremstillingen av farmasøytiske preparater for behandling av de forannevnte tilstander.

Foreliggende oppfinnelse angår videre nye vitamin-D-derivater med formel I som angitt ovenfor, hvor X, Y, A, R<1>, R<2>, R3 og n har samme betydning som angitt ovenfor, under den forutsetningen at X er H,H når Y er en gruppe med følgende formel:

-CH(CH3)-CH2-OC(0)-C(OH)(CH3)2

og hvor den stiplete bindingen i den fem-leddete ringen er fraværende; samt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I, og farmasøytiske

preparater som inneholder en forbindelse med formel I hvor X, Y, A, R<1>, R2, R3 og n har samme betydning som angitt ovenfor, under den forutsetningen at X er H,H når Y er en gruppe -CH(CH3)-CH2-OC(0)-C(OH)(CH3)2og den stiplete bindingen i den fem-leddete ringen er fraværende.

Med begrepet "lavere" slik det brukes her, forstås grupper med 1-5 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl og 3-pentyl. Cykloalkylgrupper kan være monocykliske som cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl, eller bicykliske som 6,6-dimetyl-bicyklo[3,3,1]hept-2-yl. Eksempler på hydroksy-lavere alkylgrupper er 2-hydroksy-2-propyl, 2-hydroksy-2-metylbutyl og 3-hydroksy-3-metylbutyl. Eksempler på hydroksy-cykloalkylgrupper er 1-hydroksy-cyklopentyl, 1-hydroksycykloheksyl og 1-hydroksycykloheptyl. En trifluormetyl-hydroksy-lavere alkylgruppe kan f.eks. være 2-hydroksy-2-trifluorpropyl.

I de strukturformlene som her er vist betegner den brukkete bindingen (HO ild) at substituenten er under papiplanet og en kon binding OH) betegner at substituenten er over papirplanet. I forbindelser med formel I hvor den stiplete bindingen i den fem-leddete ringen er fraværende, vil Y være over papirplanet (^» Y). I forbindelsene med formel I hvor Y er er gruppe (a) eller (b), kan karbonatom 20 (det som er nærmest ring-karbonatomet) ha R- eller S-konfigu rasjon.

I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse kan de nye forbindelsene med formel I fremstilles ved en fremgangsmåte som innbefatter at man fjerner hydroksybeskyttende grupper fra en forbindelse med formel II hvor Z er en beskyttende gruppe, og Y' er en gruppe Y hvor eventuelt tilstedeværende hydroksygrupper er beskyttet,

under den forutsetning at man utelukker fremstillingen av forbindelser hvor X er =CH2når Y er en gruppe -CH(CH3)-CH2-OC(0)-C(OH)(CH3)2og den stiplete bindingen i den fem-leddete ringen er fraværende.

De beskyttende gruppene Z kan være vanlig kjente hydroksybeskyttende grupper. Eksempler på slike grupper er silyleterbeskyttende grupper som tert-butyl-dimetylsilanyl. Et annet eksempel på en hydroksybeskyttende gruppe er tetrahydropyranyl. Fjerningen av de hydroksybeskyttende gruppene Z kan utføres på vanlig kjent måte for fjerning av slike grupper. F.eks. kan silyleter- og tetrahydropyranylgrupper fjernes ved behandling med sure reagenser, f.eks. hydrogenfluorid eller tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran.

Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel III

med en forbindelse med formel IV eller ved at man forestrer en forbindelse med formel V

med en syre med formelen R<2>COOH eller et reaktivt derivat av denne, og hvor Ph i de ovennevnte formlene er fenyl; og Y', X og Z er som definert tidligere.

Reaksjonen mellom en forbindelse med formel III og en forbindelse med formel IV kan utføres under vanlige, kjente betingelser hva angår en Wittig-reaksjon, det vil si i nærvær av en base, f.eks. butyllitium i et inert, organisk løsemiddel som tetrahydrofuran. Forestringen av en forbindelse med formel V kan egnet utføres ved at man reagerer forbindelsen med formel V med en passende syre i nærvær av et kondenseringsmiddel som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller EDCI eller under vanlige, kjente betingelser hva angår en Mitsunobu-reaksjon. Disse reaksjonene så vel som fremstillingen av forløpere for forbindelsene med formel II er detaljert beskrevet i eksemplene A til S. Med et passende valg av utgangsforbindelsene kan man anvende de fremgangsmåtene som er angitt i eksemplene A til S for fremstilling av forbindelser med formel II og deres forløpere som ikke eksplisitt er beskrevet i det etterfølgende.

Eksempel A

1-etinylcyklopentanol (25,0 g, 227 mmol) og 2,6-lutidin (29,2 g, 272 mmol) ble oppløst i 250 ml tørr diklormetan og deretter dråpevis tilsatt en løsning av TES-triflat (56 ml, 249 mmol) i 50 ml tørr diklormetan under røring ved -78°C, og etter at tilsetningen var ferdig ble røringen fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble

deretter hensatt for oppvarming til 0°C; 250 ml 0,5 M sitronsyre ble tilsatt og røring ble fortsatt i 30 minutter; det organiske laget ble utskilt og vasket med halvt mettet, vandig NaCI (100 ml) og tørket over magnesiumsulfat; hvoretter løsemiddelet etter filtrering ble fjernet i vakuum; råproduktet ble deretter renset ved destillasjon. Man fikk fremstilt 1-etinyl-1-trietylsilanyloksy-cyklopentan (A1) som en fargeløs olje; kp.: 52°C (0,08 mbar).

På analog måte fikk man fremstilt

A2: 1-etinyl-1-trietylsilanyloksy-cykloheksan som en fargeløs olje fra 1-etinyl-1-hydroksy-cykloheksan, kp. (0,03 mbar): 78°C (Kugelrohr);

A3: 1-etinyl-1-trietylsilanyloksy-cykloheptan som en fargeløs olje fra 1-etinyl-1-hydroksy-cykloheptan, kp. (0,03 mbar): 73°C (Kugelrohr);

Eksempel B

250 mg Lindlar-katalysator ble pre-hydrogenert i 40 ml heksan og 0,25 ml pyridin i 30 minutter, og etter at man hadde tilsatt 1 -etinyl-1 -trietylsilanyloksy-cyklopentan (11,22 g, 50,0 mmol) oppløst i 80 ml heksan, fortsatte man

i hydrogeneringen ved romtemperatur og normalt trykk inntil opptaket av hydrogen stoppet opp. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtreringen gjennom en kake av nøytralt aluminiumoksid (akt. 3); og etter fjerning av løsemiddelet under redusert trykk ble råproduktet renset ved destillasjon. 1 -vinyl-1 -trietylsilanyloksy-cyklopentan (B1) ble fremstilt som en fargeløs olje; kp.: 100°C (0,2 mbar),

) Kugelrohr.

På analog måte fikk man fremstilt

B2: 1-vinyl-1-trietylsilanyloksy-cykloheksan som en fargeløs olje fra 1-etinyl-1 - trietylsilanyloksy-cykloheksan, kp. (0,05 mbar): 100°C (Kugelrohr);5B3: 1-etinyl-1-trietylsilanyloksy-cykloheptan som en fargeløs olje fra 1-etinyl-1-trietylsilanyloksy-cykloheptan, kp. (0,07 mbar): 100°C (Kugelrohr);

Eksempel C

1-vinyl-1-trietylsilanyloksy-cyklopentan (9,06 g, 40,0 mmol) ble ozonisert

) ved -78°C i en blanding av 180 ml diklormetan og 20 ml metanol; 8 ml dimetylsulfid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur. Etter ekstraksjon med 200 ml halvt mettet, vandig NaCI ble det organiske laget tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet etter filtrering

ble fjernet i vakuum. Den gjenværende oljen ble fortynnet med 200 ml tert-BuOMe

> og DIBAL-H (1M løsning i heksan, 44,0 ml, 44,0 mmol) ble deretter dråpevis tilsatt under røring ved 0°C; etter 1 time ble reaksjonsblandingen hydrolysert ved

dråpevis tilsetning av 8,0 ml 2-propanol, 8 ml vann Og 80 ml 0,5M sitronsyre ved 0°C; hvoretter røring ble fortsatt ved romtemperatur i 1 time. Det organiske laget

ble fjernet, vasket med 100 ml mettet, vandig NaCI og tørket over magnesium-

) sulfat; og etter filtrering ble løsemiddelet fjernet i vakuum; hvorpå råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel (heksan:tert-BuOMe - 4:1). (1-trietyl-silanyloksy-cyklopentyl)-metanol (C1) ble oppnådd som en fargeløs olje.

På analog måte fikk man fremstilt

C2: (l-trietylsilanyloksy-cykloheksyl)-metanol som en fargeløs olje fra 1-vinyl-1 - trietylsilanyloksy-cykloheksan;

C3: (l-trietylsilanyloksy-cykloheptyl)-metanol som en fargeløs olje fra 1-vinyl-1-trietylsilanyloksy-cykloheptan.

Eksempel D

1-vinyl-1-trietylsilanyloksy-cyklopentan (9,06 g, 40,0 mmol) ble oppløst i 100 ml tørr THF; hvoretter man dråpevis ved 0°C tilsatte boran (1M i THF, 40,0 ml, 40,0 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Ved 0°C tilsatte man deretter dråpevis 50 ml vann etterfulgt av NaB03»4H20 (7,69 g, 50,0 mmol), hvoretter blandingen ble rørt i ytterligere 16 timer ved romtemperatur; og etter filtrering ble det organiske laget fjernet og konsentrert i vakuum; det vandige laget ble ekstrahert med tert-BuOMe (2 x 50 ml); de organiske ekstraktene ble deretter slått sammen, vasket med 50 ml mettet, vandig NaCI og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsemiddelet fjernet i vakuum, og råproduktet ble kromatografert på silikagel (heksan:etylacetat - 4:1), noe som ga 2-(1-trietylsilanyloksy-cyklopentyl)-etanol (D1) som en fargeløs olje.

På analog måte fikk man fremstilt

D2: 2-(1-trietylsilanyloksy-cykloheksyl)-etanol som en fargeløs olje fra 1-vinyl-1 - trietylsilanyloksy-cykloheksan;

D3: 2-(1-trietylsilanyloksy-cykloheptyl)-etanol som en fargeløs olje fra 1-vinyl-1-tretylsilanyloksy-cykloheptan.

Eksempel E

547 mg (1,76 mmol) av (1S,3aR,4S,7aR)-4-[(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-oktahydro-inden-1-yl]etanon i 5 ml tørr THF ble langsomt ved -78°C tilsatt en løsning av litiumdiisopropylamin (1,94 mmol) i 5 ml THF. Etter 1 time ved denne temperaturen ble reaksjonen stoppet med et overskudd av trimetylsilylklorid (5,28 mmol) og deretter fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 10 ml etanol og

ozonisert inntil man fikk en vedvarende blå farge. Overskudd av ozon ble fjernet med argon, og den resulterende løsningen ble tilsatt en suspensjon av 669 mg (17,6 mmol) natriumborhydrid i 10 ml etanol ved -30°C. Etter røring i 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen hydrolysert med vann, etanolen ble deretter fjernet i vakuum, og resten ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble deretter vasket med 0,5N vandig sitronsyreløsning og saltløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet. Kromatografi på silikagel (elueringsmiddel n-heksan/etylacetat, 4:1) ga 516 mg (39%) rent (1S, 3aR,4S,7aS)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metgyl-oktahydro-inden-1-karboksylsyre som et fargeløst, fast stoff.

Eksempel F

144 mg (0,218 mmol) av 2,2-dimetyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21 - yl-ester ble oppløst i 3 ml tørr toluen og avkjølt til -78°C. Dibal (0,55 ml av en 1,2M løsning i toluen, 0,65 mmol) ble deretter dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til 0°C og ble deretter tilsatt 0,5 ml metanol. 2 ml av en 2M vandig kaliumnatriumtartratløsning ble tilsatt og blandingen ble rørt til man fikk en klar faseskillelse. Den organiske fasen ble vasket med saltløsning og tørket over

natriumsulfat. Fjerning av løsemiddelet og kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat 8/2) av resten ga 108 mg (86%) (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco pregna-5,7,10(19)-trien-21-ol som et fargeløst skum.

Eksempel G

1,43 g (4,58 mmol) av (S)-1-[(1S,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-etanol ble oppløst i 15 ml pyridin og avkjølt til 0°C. 420 ^l POCI3 ble langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter helt over i en buffer ved pH 4 og deretter ekstrahert med n-heksan. Denne organiske løsningen ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan), noe som ga 516 mg (39%) (E)-(3aR,4S,7aS)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-1-etyliden-7a-m inden som en fargeløs olje.

Eksempel H

1.740 mg av (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-propan-1-al ble oppløst i 35 ml vannfri THF. DBN (640 ml, 5,36 mmol) ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i en kald sitronsyreløsning, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsemiddelet ga en uren, fargeløs olje (ca. 1:1-blanding ved C(20)).

Den urene blandingen ble oppløst i 40 ml isopropanol, avkjølt til 0°C og tilsatt NaBH4(232 mg, 6,13 mmol). Kjølebadet ble fjernet og røring ble fortsatt i 0,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i kald saltløsning, ekstrahert med etylacetat og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsemiddelet ga en fargeløs olje. HPLC-kromatografi (elueringsmiddel: n-heksan/ etylacetat 85:15) ga en adskillelse av begge diastereoisomerene, noe som ga 887 mg (50,7%) av den forønskede (R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-propan-1-ol som en fargeløs olje.

Eksempel I

174 mg (0,59 mmol) (E)-(3aR,4S,7aS)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-1-etyliden-7a-metyl-oktahydro-inden og 17,7 mg (0,59 mmol) paraformaldehyd ble oppløst i 2 ml toluen ved 0°C og behandlet med 0,59 mmol dimetylalluminium-klorid. Løsningen ble rørt over natten ved romtemperatur, helt over i en buffer ved pH 4 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Resten ble renset på silikagel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat, 4:1), noe som ga (R)-2-[(3aR,4S,7aS)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-3H-inden-1-yl]-propan-1-ol som en fargeløs olje.

Eksempel J

198 mg (0,606 mmol) av (R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-propan-1-ol ble oppløst i 3 ml pyridin

og avkjølt til 0°C. DMAP (18,5 mg, 0,152 mmol) ble tilsatt, hvoretter man langsomt tilsatte pivaloylklorid (97 ml, 0,79 mmol). Man lot blandingen reagere i 0,5 timer ved 0°C og deretter 0,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over i en kald, vandig, 25% HCI-løsning. Ekstraksjon med eter og vasking med saltløsning og tørking over natriumsulfat og fjerning av løsemiddelet ga en mørk olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat 97:3), noe som ga 215 mg (86,3%) 2,2-dimetyl-propionsyre-(R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-propylester (J1) som en gul olje.

På analog måte fremstilte man

J2: 2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-propylester som en gul olje fra (R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1 -yl]-propan-1 -ol

J3: 2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-propylester som en gul olje fra (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-propan-1-ol.

Eksempel K

200 mg (0,612 mmol) av (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-propan-1-ol ble oppløst i 2 ml THF. PPh3(169 mg, 0,643 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til 0°C. Dråpevis via en kanyle tilsatte man deretter en løsning av DEAD (95 mg, 0,612 mmol) og 2-hydroksy-isosmørsyre (64 mg, 0,612 mmol) i 2 ml THF. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt vann, ekstrahert med eter og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsemiddelet og kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 85/15) av resten ga 232 mg (91%) av 2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-propylester (K1) som en gul olje.

På analog måte fremstilte man

K2: 2-etyl-2-hydroksy-smørsyre-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-ester som en gul olje fra (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-propan-1-ol.

Eksempel L

2.570 mg (E)-(R)-[(1 R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-pent-2-enonsyre-etylester ble oppløst i 50 ml absolutt etanol. 245 mg 10% palladium på karbon ble tilsatt, løsningen ble avgasset og holdt under en atmosfære på 1 atmosfæres trykk av hydrogen over natten. Løsningen ble deretter filtrert gjennom en kake av silikagel hvoretter løsemiddelet ble fjernet. Man fikk på denne måten fremstilt 2.188 mg (84,7%) av (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-indan-1-yl]-pentansyre-etylester som en fargeløs olje, som var tilstrekkelig ren til at den kunne brukes i neste trinn.

Eksempel M

490 mg av (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-indan-1-yl]-pentansyre-etylester ble oppløst i 10 ml 1:1-blanding av THF/etanol. En vandig, 4N NaOH-løsning (1 ml, 4 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt over natten. Den ble deretter helt over i en kald sitronsyreløsning. Ekstraksjon med etylacetat og tørking over natriumsulfat og fjerning av løsemiddelet ga et råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-ehksan/isopropanol 9:1), noe som 450 mg (98,8%) ren (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-indan-1-yl]-pentansyre. 150 mg (0,41 mmol) av den foregående syren ble deretter oppløst i 5 ml diklormetan, og ble deretter tilsatt dicykloheksylkarbodiimid (DCC) (155 mg, 0,75 mmol), DMAP (11 mg, 0,08 mmol) og 1 ml isopropanol (13 mmol) og røring ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en kald, 1N, vandig HCI-løsning. Ekstraksjon med etylacetat, vasking med saltløsning, tørking over natriumsulfat og fjerning av løsemiddelet ga et råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat 9:1), noe som ga 167 mg (kvantitativt

utbytte) av (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-but<y>l-dimetyl-silan<y>loksy)-7a-metyl-indan-1-yl]-pentansyre-isopropylester (M1) som en fargeløs olje.

På analog måte fremstilte man

M2: (R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-pentansyre-1-etyl-propylester som en fargeløs olje fra (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-indan-1-yl]-pentansyre-etylester.

Eksempel N

(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre (560,8 mg, 2,5 mmol) og dimetylaminopyridin (320,7 mg, 2,63 mmol) ble oppløst i 25 ml tørr diklormetan, og ble deretter tilsatt 4-toluensulfonylklorid (476,8 mg, 2,5 mmol) ved 0°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer.

Dimetylaminopyridin (320,7 mg, 2,63 mmol) og hydroksymetylcyklopropan (216,3 mg, 3,0 mmol) ble tilsatt og røring ble fortsatt ved 0°C i 15 minutter, hvoretter reaksjonsblandingen ble lagret i et kjøleskap i 16 timer.

Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble fortynnet med 25,0 ml tert-BuOMe og suksessivt ekstrahert med 10 ml 1M sitronsyre, 10 ml vann og 10 ml mettet, vandig NaCI, hvoretter det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsemiddelet fjernet i vakuum, og råproduktet ble kromatografert på silikagel (heksan:etylacetat - 85:15). Man fikk fremstilt (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-cyklopropyl-metylester (N1) som en fargeløs olje.

På analog måte fremstilte man

N2: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-cyklopentyl-metylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre og cyklopentylmetanol;

N3: (S)-2-[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1 -yl]-propionsyre-cykloheksyl-metylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre og cykloheksylmetanol;

N4: (S)-2-[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1 -yl]-propionsyre-(IR^S.SSJ-e.S-dimetyl-bicykloIS.I.IJhept^-ylmetylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre og trans-myrtanol;

N5: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-(1R,2R,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1]hept-2-ylmetylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]propionsyre og (-)-cis-myrtanol;

N6: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-(1R,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1]hept-2-en-2-ylmetylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre og (-)-myrtenol;

N7: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-1-trietylsilanyloksy-cyklopentyl-metylester som en fargeløs olje fra (S)-2-

[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre og (1-trietylsilanyloksy-cyklopentyl)-metanol;

N8: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-1-trietylsilanyloksy-cykloheksyl-metylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1 -yl]-propionsyre og (1 - trietylsilanyloksy-cykloheksyl)-metanol;

N9: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-1-trietylsilanyloksy-cykloheptyl-metylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre og (1-trietylsilanyloksy-cykloheptyl)-metanol;

N10: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-2-(l-trietylsilanyloksy-cyklopentyl)-etylester som en fargeløs olje fra (S)-2-

[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1 -yl]-propionsyre og 2-(1 - trietylsilanyloksy-cyklopentyl)-etanol;

N11: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]propionsyre-2-(l-trietylsilanyloksy-cykloheksyl)-etylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre og 2-(1-trietylsilanyloksy-cykloheksyl)-etanol;

N12: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-2-(l-trietylsilanyloksy-cykloheptyl)-etylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1 -yl]-propionsyre og 2-(1 - trietylsilanyloksy-cykloheptyl)-etanol.

Eksempel O

207 mg av 2,2-dimetyl-propionsyre-(R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyle-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-propylester ble oppløst i 2,5 ml THF og dråpevis ved romtemperatur tilsatt konsentrert, vandig HF (40%), hvoretter blandingen ble rørt over natten. Den ble deretter helt over i en kald, mettet bikarbonatløsning, ekstrahert med etylacetat og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsemiddelet ga den tilsvarende alkoholen. Denne ble oppløst i 5 ml DMF og porsjonsvis i løpet av 10 minutter tilsatt PDC (285 mg, 0,756 mmol).

Reaksjonen ble avsluttet etter 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over i kald saltløsning, ekstrahert med 1:1-blanding av etylacetat/heksan og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsemiddelet og kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat 82:18) ga 133 mg (89,6%) av 2,2-dimetyl-propionsyre-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propylester (01) som en gul olje.

På analog måte fremstilte man

02: (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-pentansyre-isopropylester som en fargeløs olje fra (R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-pentansyre-isopropylester;

03: (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-pentansyre-1-etyl-propylester som en fargeløs olje fra (R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-pentansyre-1-etyl-propylester;

04: 2,2-dimetyl-propionsyre-(R)-2-[(3aR>7aS)-7a-metyl-4-okso-3a,4,5,6,7>7a-heksahydro-3H-inden-1-yl]-propylesterfra 2,2-dimetyl-propionsyre-(R)-2-[(SaR^SJaSJ^-aert-butyl-dimetyl-silanyloksyPa-metyl-Sa^.S.ejya-heksahydro-3H-inden-1-yl]-propylester;

05: (E)-(R)-4-[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1 -yl]-pent-2-enonsyre-etylester som en gul olje fra (E)-(R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-yl]-pent-2-enonsyre-etylester;

06: (R)-4-[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1 -yl]-pentansyre-etylester som en fargeløs olje fra (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-indan-1-yl]-pentansyre-etylester;

Eksempel P

107 mg av keto-alkoholen 2-metyl-2-hydroksy-propionsyre-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propylester ble oppløst i 4 ml THF og avkjølt til 0°C. Deretter tilsatte man i rekkefølge trimetylsilylimidazol (52,9 ml, 0,361 mmol), imidazol (12,3 mg, 0,18 mmol) og trimetylklorsilan (22,8 ml, 0,18 mmol) og blandingen ble rørt i 0,5 timer.

Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i kald saltløsning, ekstrahert med eter og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsemiddelet og kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan/etylacetat 95/5) av resten ga 123 mg 2-metyl-2-trimetyl-silanyloksy-propionsyre-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propylester (P1) som en fargeløs olje.

På analog måte fremstilte man

P2: 2-metyl-2-trimetylsilanyloksy-propionsyre-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propylester som en fargeløs olje fra 2-hydroksy-2- metyl-propionsyre-(S)-2-[(1R,3aR,4SJaR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden 1 -1 -yl]-propylester;

P3: 2-etyl-2-trimetylsilanyloksy-smørsyre-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propylester som en fargeløs olje fra 2-etyl-2-hydroksy-smørsyre-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1 -yl]-ester;

P4: (1S,3aR,7aS)-7a-metyl-4-okso-oktahydroinden-1-karboksylsyre-3-metyl-3-trimetylsilanyloksy-butylester fra (1 S,3aR,4S,7aS)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7a-metyl-oktahydro-inden-1-karboksylsyre-3-hydroksy-3-metyl-butylester;

MS (El):<m>/e=339 (M<*+->CH3)

Eksempel Q

I overensstemmelse med det oksidasjonstrinnet som er beskrevet i eksempel P, fikk man fremstilt 2,2-dimetyl-propionsyre-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propylester som en gul olje fra fremstilt 2,2-dimetyl-propionsyre-(S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-hydroksy-7a-metyl-oktahydro-inden-1 -yl]-propylester.

Eksempel R

62 mg (0,108 mmol) av (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ol ble oppløst i 3 ml diklormetan. Deretter tilsatte man DCC (33,4 mg, 0,162 mmol), DMAP (2,6 mg, 0,022 mmol) og isovalerinsyre (23,8 mg, 0,216 mmol) og blandingen ble rørt over natten. Løsemiddelet ble fjernet og resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-ehksan/etylacetat 97/3), noe som ga 65 mg (91%) 3-metyl-smørsyre-(5Z,7E)-2-[(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl]-propylester (R1) som en fargeløs olje.

På analog måte fremstilte man

R2: 1:1-blanding av (R)-og-(S)-3-hydroksy-3-trifluormetyl-smørsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester som en fargeløs olje fra alfa-(2-amino-5-klorfenyl)-2-furanmetanimin;

R3: 1:1-blanding av (R)-og-(S)-3-hydroksy-3-metyl-pentansyre-(5Z,7E)-

(1 S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester som en fargeløs olje fra alfa-(2-amino-5-klorfenyl)-2-furanmetanimin;

R3: 2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(7E)-(1 R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21 -yl-ester fra (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-ol-;

Eksempel S

[3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oksy]-cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid (456,7 mg,0,8 mmol) ble oppløst i 5,0 ml tørr THF og ble ved -78°C tilsatt n-Bu-Li (~1,6M løsning i heksan, 0,5 ml), og blandingen ble rørt i 30 minutter hvoretter man tilsatte en løsning av (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-cyklopropyl-metylester (111,4 mg, 0,4 mmol) i 1,0 ml tørr THF, og røring ble fortsatt ved -78°C

i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hensatt for oppvarming til romtemperatur, ble tilsatt 10,0 ml 0,1 M sitronsyre og 5,0 ml av en mettet, vandig NaCI-løsning, hvoretter røring ble fortsatt i 15 minutter. Det organiske laget ble utskilt og konsentrert i vakuum; det vandige laget ble ekstrahert med t-BuOMe (3 x 5 ml), hvoretter alle organiske lag ble slått sammen og vasket med 5,0 ml mettet, vandig NaCI og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsemiddelet fjernet i vakuum, og råproduktet ble kromatografert på silikagel (heksan:t-BuOMe - 90:10), hvorved man fikk fremstilt (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-

silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-cyklopropyl-metylester (S1) som en fargeløs olje.

På analog måte fremstilte man

S2: (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-cyklopentyl-metylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-cyklopentyl-metylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oksy]cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S3: (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-benzylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-cykloheksyl-metylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oksyjcykloheksylidenjetyljdifenyl-fosfinoksid;

S4: (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-<g>.lO-seco-pregna-SJ-dien^l-oinsyre^lS^S.SS^e.S-dimetyl-bicykloIS.I.Ijhept-2-ylmetylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1 -yl]-propionsyre-(1 R,2S,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1 ]hept-2-ylmetylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oksy]cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S5: (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-(1S,2R,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,i]hept-2-ylmetylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-(1R,2R,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1]hept-2-ylmetylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oksy]cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S6: (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-(1R,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1]hept-2- en-2-ylmetylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-(1R,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1]hept-2-en-2-ylmetylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oksy]cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S7: (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-1-trietylsilanyloksy-cyklopentyl-metylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-1 -trietylsilanyloksy-cyklopentyl-metylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S8: (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-1-trietylsilanyloksy-cykloheksyl-metylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-1-trietylsilanyloksy-cykloheksyl-metylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S9: (5Z,7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10-trien-21-oinsyre-1-trietylsilanyloksy-cykloheksyl-metylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-1-trietylsilanyloksy-cykloheksyl-metylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[2-metylen-3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]cykloheksyliden]etyl]-difenyl-fosfinoksid;

S10: (7EH1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-1-trietylsilanyloksy-cykloheptyl-metylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-1-trietylsilanyloksy-cykloheptyl-metylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S11: (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-2-(1-trietylsilanyloksy-cyklopentyl)-etylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-2-(1 -trietylsilanyloksy-cyklopentyl)-etylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S12: (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-2-(1-trietylsilanyloksy-cykloheksyl)-etylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-2-(1-trietylsilanyloksy-cykloheksyl)-etylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]cykloheksyliden]-etyljdifenyl-fosfinoksid;

S13: (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-2-(1-trietylsilanyloksy-cykloheptyl)-etylester som en fargeløs olje fra (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propionsyre-2-(1 -trietylsilanyloksy-cykloheptyl)-etylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1 -

dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S14: (7E)-(1 R,3R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-19-nor-9,10-seco-chola-5,7-dien-24-oinsyre-isopropylester som en fargeløs olje fra (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1 -yl]-pentansyre-isopropylester og (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-metylen-cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S15: (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-9,10-seco-chola-5,7,10(19)-trien-24-oinsyre-1-etyl-propylester som en fargeløs olje fra (R)-4-

[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1 -yl]-pentansyre-1 -etyl-

propylester og (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-metylen-cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S16: 2,2-dimetyl-propionsyre-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21 -ylester fra 2,2-dimetyl-propionsyre-(R)-2-[(3aR,7aS)-7a-metyl-4-okso-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-3H-inden-1-yl]-propylester og (3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S17: (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-19-nor-9,10-seco-cholan-5,7,22-trien-24-oinsyre-etylester som en gul olje fra (E)-(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-pent-2-enonsyre-etylester og [3S-(3alfa,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S18: (5Z,7E)-(1S,3R)-1l3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-9,10-secochola-5,7-dien-24-oinsyre-etylester som en fargeløs olje fra (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-pentansyre-etylester og (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-metylen-cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S19: 2,2-dimetyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21 -ylester som et fargeløst skum fra 2,2-dimetyl-propionsyre-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propylester og (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-metylen-cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S20: 2-metyl-2-trimetylsilanyloksy-propionsyre-(5Z,7E)-(1 S,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester som en gul olje fra 2-metyl-2-trimetylsilanyloksy-propionsyre-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propylester og (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-metylen-cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S21: 2-metyl-2-trimetylsilanyloksy-propionsyre-(5Z,7E)-(1 R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ylester som en fargeløs olje fra 2-metyl-2-trimetylsilanyloksy-propionsyre-(R)-2-

[(1 R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propylester og [3S-(3alfa,5beta,Z]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]cykloheksylidenj-etyljdifenyl-fosfinoksid;

S22: 2,2-dimetyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1 S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21 -ylester som et fargeløst skum fra 2>2-dimetyl-propionsyre-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1 -yl]-propylester og (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-metylen-cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S23: 2-etyl-2-trimetylsilanyloksy-smørsyre-(5Z,7E)-(1 S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21 -ylester som en fargeløs olje fra 2-etyl-2-trimetylsilanyloksy-smørsyre-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propylester og (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-metylen-cykloheksyliden]etyljdifenyl-fosfinoksid;

S24: 2-metyl-2-trimetylsilanyloksy-propionsyre-(7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ylester som en gul olje fra 2-metyl-2-trimetylsilanyloksy-propionsyre-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1-yl]-propylester og [3S-(3alfa,5beta,Z]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S25: 2-etyl-2-trimetylsilanyloksy-smørsyre-(7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ylester som en fargeløs olje fra 2-etyl-2-trimetylsilanyloksy-smørsyre-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-metyl-4-okso-oktahydro-inden-1 -yl]-propylester og [3S-(3alfa,5beta,Z]-2-[2-[3,5-bis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid; S26: (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-17b-karboksylsyre-3-trimetylsilanyloksy-butylester fra (1S,3aR,7aS)-7a-metyl-4-okso-oktahydroinden-1-karboksylsyre-3-metyl-3-trimetylsilanyloksy-butylester og (3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

S27: (7E)-(1 R,3R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-19-nor-9,10-seco-androsta-5,7-dien-17b-karboksylsyre-3-trimetylsilanyloksy-butylester fra (1S,3aR,7aS)-7a-metyl-4-okso-oktahydroinden-1-karboksylsyre-3-metyl-3-trimetylsilanyloksy-butylester og (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-metylen-cykloheksyliden]etyl]difenyl-fosfinoksid;

Forbindelsene med formel I kan brukes ved behandlingen av dermatologiske tilstander, da spesielt psoriasis. I motsetning til vitamin-D-derivater som kalcitriol som tidligere har vært foreslått for behandlingen av psoriasis, gir forbindelsene med formel I ingen, eller bare mindre systemisk aktivitet, når de anvendes topikalt. De uønskede effektene som vekttap eller kalsiumavsetninger i nyrene som har blitt observert ved behandlingen av psoriasis når man har brukt kjente vitamin-D-derivater, kan således unngås eller i vesentlig grad reduseres ved en topikal anvendelse av en forbindelse med formel I.

I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse kan således forbindelsene med formel I opparbeides i farmasøytisk akseptable, fortrinnsvis topikale preparater. Disse farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholderen forbindelse med formel I sammen med et forenlig, farmasøytisk akseptabelt bærestoff. Man kan anvende ethvert vanlig kjent bærestoff eller fortynningsmiddel. Dette kan være et organisk eller uorganisk, inert bærestoff som er egnet for topikal anvendelse, f.eks. løsninger, suspensjoner, salver, kremer, geler, mikropulvere, aerosoler og lignende. De farmasøytiske preparatene kan steriliseres og/eller inneholde tilsetningsstoffer som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, salter for å variere det osmotiske trykket og/eller buffere. Blant de foretrukne fremgangsmåtene for anvendelse av preparater ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder de her beskrevne, aktive bestanddelene, er i form av en gel, krem eller salve. De farmasøytiske preparatene for topikal anvendelse på huden kan fremstilles ved at man blander forannevnte aktive bestanddeler med ikke-toksiske, terapeutisk inerte, faste eller flytende bærestoffer av den typen som brukes i slike preparater. Preparatene bør inneholde minst 1 jag av den aktive bestanddelen pr. g av preparatet. Det er foretrukket at preparatene inneholder fra 0,001 til 0,015vekt% av den aktive bestanddelen basert på preparatets totale vekt. Det er også foretrukket å anvende disse preparatene en til to ganger daglig på huden. Disse preparatene kan anvendes alt etter pasientens behov.

Når man fremstiller de topikale preparatene som er beskrevet ovenfor, kan man bruke ovennevnte additiver som konserveringsmidler, fortykningsmidler, parfymer og lignende av den typen som er kjent innen den farmasøytiske industrien for fremstilling av topikale preparater. I tillegg kan vanlig kjente antioksidasjonsmidler eller blandinger av slike bli inkorporert i de topikale preparatene som inneholder den forannevnte aktive bestanddelen. Blant vanlig kjente antioksidasjonsmidler som kan brukes i disse preparatene kan man nevne N-metyl-a-tokoferolamin, tokoferoler, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksy-toluen, etoksykin og lignende. Krembaserte, farmasøytiske preparater som inneholder den aktive bestanddelen og som brukes i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, er fremstilt ved hjelp av vandige emulsjoner som inneholder en fettsyrealkohol, semi-fast petroleum-hydrokarbon, 1,2-etylenglykol og et emulgeringsmiddel.

Salver som inneholder den aktive bestanddelen i overenstemmelse med foreliggende oppfinnelse består av blandinger av semi-faste petroleum-hydrokarboner og en løsemiddeldispersjon av den aktive bestanddelen. Kremer som inneholder den aktive bestanddelen for anvendelse i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse inneholder fortrinnsvis emulsjoner dannet fra en vannfase av et fuktemiddel, en viksositets-stabilisator og vann, en oljefase av en fettsyrealkohol, et semi-fast petroleum-hydrokarbon og et emulgeringsmiddel og en fase som inneholder den aktive bestanddelen dispergert i en vandig stabilisator-bufferløsning. Stabilisatorer kan tilsettes de topikale preparatene. Man kan bruke enhver type kjent stabilisator i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse. I oljefasen vil fettsyrealkohol-komponentene funksjonere som en stabilisator. Disse fettsyrealkohol-komponentene er avledet ved en reduksjon av langkjedete, mettete fettsyrer med minst 14 karbonatomer. I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse kan man også bruke vanlig kjente parfymer og andre væsker av den typen som vanligvis brukes i topikale preparater som skal brukes i håret. Videre, hvis det er ønskelig, kan man i de topikale preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse bruke vanlig kjente emulgeringsmidler.

De farmakologiske egenskapene for forbindelsene med formel I ble bestemt ved hjelp av følgende prøver:

1. VDR-aktivering

For å måle aktiveringen av vitamin-D-reseptoren (VDR) ved hjelp av vitamin-D-analoger i celler, brukte man en transkripsjons-aktiveringsprøve. COS-celler ble kotransfektert med humant VDR (uttrykt i pSG5) og et reportergen inneholdende tre reaksjonselementer (VDRE3) fra rotte-osteokalcingenet, tymidin-kinase-nasal-promoteren og luciferase-reportergenet.

I dette systemet ble prøveforbindelsens aktivitet uttrykt som den konsentrasjonen som fører til en 8-10 gangers induksjon av luciferaseaktiviteten med halv-maksimal aktivitet (ED50).

2. Kalsium-tilbøyelighet (toleranseprøve i mus)

Denne rutineprøven gir et globalt bilde av kalsium-tilbøyelighet. Dype forandringer i kalsium-homeostasen har en sterk effekt på vektutviklingen hos pattedyr. Denne parameteren brukes derfor som en primær prøve på toleranse. Mus (25-30 g kroppsvekt) fikk daglig subkutinøs tilførsel av vitamin-D-derivatet i 4 påfølgende dager. Kroppsvekten ble registrert like før og ved slutten av en 5-dagers behandlingsperiode. Den "høyest tolererte dose" (HTD) hos mus, er den dosen som resulterer i null vektøkning i behandlingsperioden.

De resultatene man oppnådde med forbindelsene med formel I i disse prøvene er vist i tabell 1.

Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved hjelp av de følgende eksemplene.

Eksempel 1

(7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-cyklopropyl-metylester (239,5 mg, 0,38 mmol) ble oppløst i 3,8 ml etylacetat og 7,6 ml acetonitril, hvoretter man tilsatte 0,38 ml vandig HF, og reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter tilsetning av 8 ml vann og 8 ml mettet, vandig NaHC03 ble blandingen ekstrahert med etylacetat (10,0 ml og 2 x 5,0 ml), hvoretter de samlete organiske lagene ble vasket med 10 ml mettet, vandig NaCI og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsemiddelet fjernet i vakuum, og råproduktet ble kromatografert på silikagel (etylacetat:2-propanol - 95:5).

(7E)-(1R,3R(20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-cyklopropyl-metylester ble oppnådd i form av et fargeløst, fast stoff;

MS (El):<m>/e=402 (M<*+>), 55 (100)

IR (KBr): 3387, 2947, 2876, 2844, 1731, 1158, 1048, 975 cm"<1>

På analog måte ble følgende forbindelser fremstilt (eksemplene 2-32):

Eksempel 2

(7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-cyklopentyl-metylester som et fargeløst, fast stoff fra (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-cyklopentyl-metylester.

MS (El):<m>/e=430 (M,<+>), 180 (56), 133 (66), 81 (60), 55 (100), 41 (72)

IR (KBr): 3426, 2948, 2872, 1731, 1453, 1159, 1047, 976 cm<1>

Eksempel 3

(7E)-( 1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-cykloheksyl-metylester som et fargeløst, fast stoff fra (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-benzylester.

MS (El):<m>/e=444 (M<*+>), 180 (40), 133 (38), 97 (43), 55 (100), 41 (37)

IR (KBr): 3406, 2929, 2876, 2851, 1733, 1447, 1159, 1049 cm"<1>

Eksempel 4

(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-(1S,2S,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1]hept-2-ylmetylester som et fargeløst, fast stoff fra (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-(1S,2S,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1]hept-2-ylmetylester.

MS (El):<m>/e=484 (M,<+>), 137 (28), 95 (38), 81 (100), 67 (47)

IR (KBr): 3437, 2940, 2872, 1732, 1458, 1157, 1049 cm"<1>

Eksempel 5

(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21 -oinsyre-(1 S,2R,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1 ]hept-2-ylmetylester som et fargeløst, fast stoff fra (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21 -oinsyre-(1 S,2R,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1 ]hept-2-ylmetylester.

MS (El):<m>/e=484 (M<*+>), 137 (31), 95 (42), 81 (100), 69 (54)

IR (KBr): 3433, 2942, 2876, 1731, 1457, 1156, 1047 cm1

Eksempel 6

(7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-(1 R,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1]hept-2-en-2-ylmetylester som et fargeløst, fast stoff fra (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-(1R,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1 ]hept-2-en-2-ylmetylester.

MS (El): 7e<=>482 (M<*+>), 207 (42), 135 (59), 107 (63), 93 (100), 79 (70), 69 (33), 55 (42), 43 (43)

IR (KBr): 3415, 2942, 2876, 1737, 1438, 1378, 1246, 1204, 1170, 1048 cm"<1>

Eksempel 7

(7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-1-hydroksy-cyklopentyl-metylester som et fargeløst, fast stoff fra (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-1-trietylsilanyloksy-cyklopentyl-metylester.

MS (El):<m>/e<=>446 (M<*+>), 133 (46), 95 (40), 81 (100), 69 (30), 55 (40), 41 (41)

IR (KBr): 3406, 2945, 2876, 1734, 1155, 1045, 978 cm<1>

Eksempel 8

(7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-1-hydroksy-cykloheksyl-metylester som et fargeløst, fast stoff fra (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-1-trietylsilanyloksy-cykloheksyl-metylester.

MS (El):<m>/e=460 (M,<+>), 133 (45), 95 (100), 81 (51), 55 (54), 41 (35)

IR (KBr): 3424, 2935, 2873, 1732, 1451, 1159, 1047, 972 cm"<1>

Eksempel 9

(5Z,7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10-trien-21-oinsyre-1-hydroksy-cykloheksyl-metylester som et fargeløst skum fra (5Z,7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10-trien-21-oinsyre-1-trietylsilanyloksy-cykloheksyl-metylester.

MS (El): X=472 (M<*+>), 134 (69), 95 (100), 81 (33), 55 (24), 41 (25)

IR (netto): 3419, 2937, 2873, 1732, 1444, 1379, 1262, 1160, 1055, 964, 917 cm"<1>

Eksempel 10

(7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-1-hydroksy-cykloheptyl-metylester som en fargeløs olje fra (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-1-trietylsilanyloksy-cykloheptyl-metylester.

MS (El): "7.= 474 (M<*+>), 133 (64), 109 (87), 55 (88)

IR (netto): 3400, 2930, 2874, 1730, 1456, 1379, 1261, 1161, 1046 cm<1>

Eksempel 11

(7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-2-(1-hydroksy-cyklopentyl)-etylester som et fargeløst, fast stoff fra (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-2-(1-trietylsilanyloksy-cyklopentyl)-etylester.

MS (El):<m>/e<=>460 (M,<+>), 180 (19), 133 (22), 95 (100), 55 (27)

IR (KBr): 3500, 3387, 2939, 2873, 1711, 1457, 1393, 1334, 1283, 1175, 1051 cm<1>

Eksempel 12

(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-2-(1-hydroksy-cykloheksyl)-etylester som et fargeløst, fast stoff fra (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-2-(1-trietylsilanyloksy-cykloheksyl)-etylester.

MS (El): %=Al A (M,<+>), 109 (100), 81 (30), 67 (35), 55 (28)

IR (KBr): 3430, 2933, 2872, 1729, 1710, 1452, 1263, 1162, 1047, 975 cm1

Eksempel 13

(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-2-(1-hydroksy-cykloheptyl)-etylester som et fargeløst, fast stoff fra (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-2-(1-trietylsilanyloksy-cykloheptyl)-etylester.

MS (El):<m>/e<=>488 (M,<+>), 123 (71), 81 (100), 67 (46), 55 (49), 41 (34)

IR (KBr): 3411, 2931, 2871, 1732, 1458, 1161, 1048, 977 cm1

Eksempel 14

(7E)-(1 R,3R)-1,3-dihydroksy-19-nor-9,10-seco-chola-5,7-dien-24-oinsyre-isopropylester som en fargeløs olje fra (7E)-(1R,3R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-19-nor-9,10-seco-chola-5,7-dien-24-oinsyre-isopropylester.

MS (El): m/e=418(M,<+>)

IR (netto): 3373, 2930, 2874, 1731, 1450, 1375, 1260, 1216, 1178, 1108, 1048, 978, 810 cm"<1>

Eksempel 15

(5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-dihydroksy-9,10-seco-chola-5,7,10(19)-trien-24-oinsyre-1-etyl-propylester som en gul olje fra (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-9,10-seco-chola-5,7,10(19)-trien-24-oinsyre-1-etyl-propylester.

MS (El):<m>/e=458 (M<*+>)

IR (netto): 3361, 2942, 2876, 1731, 1458, 1380, 1259, 1219, 1171, 1098, 1054, 956, 897 cm1

Eksempel 16

2,2-dimetyl-propionsyre-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,17-trien-21-ylester som et fargeløst, fast stoff fra 2,2-

dimetyl-propionsyre-(7E)-(1R,3R.20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-ylester.

MS (El): m/e=416 (M,+)

IR (netto): 3397, 2931, 1728 cm"<1>

Eksempel 17

(7E,22E)-(1 R,3R)-1,3-dihydroksy-19-nor-9,10-secocholan-5,7,22-trien-24-oinsyre-etylester som et fargeløst, fast stoff fra (7E,22E)-(1 R,3R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-19-nor-9,10-secocholan-5,7,22-trien-24-oinsyre-etylester.

MS (El):<m>/e=402 (M<*+>)

IR (KBr): 3351, 2958, 2931, 2873, 1717, 1650, 1456, 1369, 1334, 1272, 1235, 1198, 1178, 1143, 1094, 1037, 982 cm1

Eksempel 18

(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-dihydroksy-9,10-secochola-5,7-dien-24-oinsyre-etylester som et fargeløst skum fra (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-9,10-secochola-5,7-dien-24-oinsyre-etylester.

MS (El): m/e=416(M<*+>)

IR (KBr): 3325, 2945, 2873, 1736, 1446, 1376, 1298, 1255, 1218, 1183, 1096, 1055 cnr<1>

Eksempel 19

2,2-dimetyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester som et fargeløst skum fra 2,2-dimetyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21 -ylester.

MS (El):<m>/e=430 (M<*+>)

IR (KBr): 3431, 2960, 2933, 2873, 1728, 1634, 1479, 1457, 1399, 1364, 1286, 1164, 1054 cm1

Eksempel 20

2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester som et fargeløst, fast stoff fra 2-metyl-2-trimetylsilanyloksy-propionsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester.

MS (El): % = 432 (M,<+>)

IR (KBr): 3427, 2934, 2874, 1729, 1467, 1380, 1274, 1162, 1055 cm"<1>

Eksempel 21

2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ylester som et fargeløst, fast stoff fra 2-metyl-2-trimetylsilanyloksy-propionsyre-(5Z,7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ylester.

MS (El): X=420 (M<*+>)

IR (KBr): 3424, 2936, 2875, 1729, 1460, 1380, 1273, 1160, 1048, 976 cm"<1>

Eksempel 22

2,2-dimetyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-dihydroksy-23,24-dinor-9,10-secochola-5,7-dien-22-ylester fra 2,2-dimetyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1 S.3R.20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester.

MS (El): X=430 (M<*+>)

IR (KBr): 3443, 2946, 2874, 1729, 1702, 1478, 1399, 1292, 1164, 1053 cm"<1>

Eksempel 23

2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester som et fargeløst, fast stoff fra 2-metyl-2-trimetylsilanyloksy-propionsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester.

MS (El):<m>/e=432 (M,<+>)

IR (KBr): 3435, 2945, 2875, 1727, 1468, 1378, 1275, 1164, 1054, 957 cm"<1>

Eksempel 24

2-etyl-2-hydroksy-smørsyre-(52,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9, IO-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21 -ylester som et fargeløst skum fra 2-etyl-2-trimetylsilanyloksy-smørsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21 -ylester.

MS (El):<m>/e=460 (M<*+>)

IR (KBr): 3427, 2943, 2877, 1725, 1460, 1378, 1235, 1167, 1054, 986, 956 cm<1>

Eksempel 25

2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21 -ylester som et fargeløst, fast stoff fra 2-metyl-2-trimetylsilanyloksy-propionsyre-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ylester.

MS (El):<m>/e=420 (M'<+>)

IR (KBr): 3403, 2941, 2877, 2826, 1747, 1453, 1416, 1361, 1273, 1205, 1145, 1051, 977 cm"<1>

Eksempel 26

2- etyl-2-hydroksy-smørsyre-(7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ylester som et fargeløst skum fra 2-etyl-2-trimetylsilanyloksy-smørsyre-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21 -ylester.

MS (El):<m>/e=448 (M,<+>)

IR (KBr): 3545, 3372, 2942, 2877, 1721, 1457, 1378, 1337, 1293, 1229, 1159, 1091, 1052, 987, 808 cm1

Eksempel 27

3- metyl-smørsyre-2-[(1 S,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl]-propylester som et fargeløst skum fra 3-metyl-smørsyre-(5Z,7E)-2-[(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl]-propylester.

MS (El):<m>/e=430 (M,<+>)

IR (KBr): 3426 2955, 2874, 1735, 1466, 1371, 1296, 1257, 1190, 1055 cm<1>

Eksempel 28

2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester som et fargeløst, fast stoff fra 1:1-blanding av (R)-og(S)-3-hydroksy-3-trifluormetyl-smørsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester.

MS (El): X = 500 (M<*+>)

IR (KBr): 3428, 2948, 2875, 1721, 1380, 1345, 1294, 1168, 1098, 1054 cm<1>

Eksempel 29

1:1-blanding av (R)-og(S)-3-hydroksy-3-metyl-pentansyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester som et fargeløst skum fra 1:1-blanding av (R)-og(S)-3-hydroksy-3-metyl-pentansyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21 -ylester.

MS (El): X<=>328 (M- . 02CC5H13OH)

IR (KBr): 3425, 2944, 2877, 1713, 1458, 1377, 1330, 1204, 1144, 1054, 989 cm"<1>

Eksempel 30

2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,17-trien-21-ylester som et fargeløst, fast stoff fra 2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21 -ylester.

MS (EI):m/e=418(M<*+>)

Eksempel 31

(7E)-(1R,3R)-1,3-dihydroksy-19-nor-9,10-seco-androsta-5,7-dien-17b-karboksylsyre-3-hydroksy-3-metyl-butylester som et fargeløst skum fra (7E)-(1 R,3R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-19-nor-9,10-seco-androsta-5,7-dien-17b-karboksylsyre-3-trimetylsilanyloksy-butylester.

MS (El):<m>/e=406 (M<*+>)

IR (netto): 3412, 2932, 2879, 1726 crrv1

Eksempel 32

(5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-dihydroksy-9,10-seco-androsta-5,7,10(19)-trien-17b-karboksylsyre-3-hydroksy-3-metyl-butylester som et fargeløst, fast stoff fra (5Z,7E)-(1 S,3R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-9,10-seco-androsta-5,7,10(19)-trien-17b-karboksylsyre-3-trimetylsilanyloksy-butylester.

MS (EI):m/e=418(M<*+>)

IR (netto): 3424, 2987, 2932, 2879 cnr1

Eksempel A

Krem

Claims

1. Anvendelse av en forbindelse med formel I

hvor X is =CH2 eller H,H;

A er -CH=CH- eller -CH2 -CH2 -; R <1> er lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkylmetyl, -CH2 R <3> eller -CH2 -CH2 R <3> ; R <2> er lavere alkyl, cykloalkyl eller R <3> ; R <3> er hydroksy-lavere alkyl, hydroksy-cykloalkyl eller trifluormetyl-hydroksy-lavere-alkyl; n er 0 eller 1; og hvor den stiplete linjen i den fem-leddete ringen representerer en eventuelt tilstedeværende binding; i fremstillingen av farmasøytiske preparater for behandling av dermatologiske tilstander, da spesielt keratiniseringslidelser så som psoriasis, så vel som kviser og foto-ødelagt hud.

2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at X er =CH2 og Y er en gruppe (b) eller (c); eller X er H,H og Y er en gruppe (a), (b) eller (c) under den forutsetningen at X er H,H når Y er en gruppe -CH(CH3)-CH2-OC(0)-C(OH)(CH3)2 og den stiplete bindingen i den fem-leddete ringen er fraværende.

3. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved at X er =CH2 .

4. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved at Y er en gruppe (b) .

5. Forbindelser ifølge krav 4, karakterisert ved å være 2,2-dimetyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1 S,3R,20R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21 -ylester, 2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21 -ylester, 2,2-dimetyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-dihydroksy-23,24-dinor-9,10-secochola-5,7-dien-22-ylester, 2- etyl-2-hydroksy-smørsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21 -ylester, 3- metyl-smørsyre-2-[(1S,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl]-propylester, 2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21 -ylester, 1:1-blanding av (R)-og(S)-3-hydroksy-3-metyl-pentansyre-(5Z,7E)-(1 S,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester.

6. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert ved at Y er en gruppe (c) .

7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved å være (5Z.7E)-(1 S,3R)-1,3-dihydroksy-9,10-seco-androsta-5,7,10(19)-trien-17b-karboksylsyre-3-hydroksy-3-metyl-buty lester.

8. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved atXerH.H.

9. Forbindelser ifølge krav 8, karakterisert ved at Y er en gruppe (a).

10. Forbindelser ifølge krav 9, karakterisert ved å være (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-cyklopropyl-metylester, (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-cyklopentyl-metylester, (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5> 7-dien-21-oinsyre-cykloheksyl-metylester, (7E)-(1R,3R,20S)-1) 3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21 -oinsyre-(1 S,2S,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1 ]hept-2-ylmetylester, (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21 -oinsyre-(1 S,2R,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1 ]hept-2-ylmetylester, (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-(1R,5S)-6,6-dimetyl-bicyklo[3,1,1]hept-2-en-2-ylmetylester, (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-1-hydroksy-cyklopentyl-metylester, (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-1-hydroksy-cykloheksyl-metylester, (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-1-hydroksy-cykloheptyl-metylester, (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-2-(1-hydroksy-cyklopentyl)-etylester, (7E)-(1R,3RI 20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9) 10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-2-(1-hydroksy-cykloheksyl)-etylester, (7E)-(1 R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-oinsyre-2-(1-hydroksy-cykloheptyl)-etylester, (7E)-(1 R,3R)-1,3-dihydroksy-19-nor-9,10-seco-chola-5,7-dien-24-oinsyre-isopropylester, (7E,22E)-(1R> 3R)-1,3-dihydroksy-19-nor-9,10-secocholan-5,7,22-trien-24-oinsyre-etylester.

11. Forbindelser ifølge krav 8, karakterisert ved at Y er en gruppe (b) .

12. Forbindelser ifølge krav 11, karakterisert ved å være 2,2-dimetyl-propionsyre-(7E)-(1 R,3R,20R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,17-trien-21 -ylester, 2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ylester, 2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21 -ylester, 2-etyl-2-hydroksy-smørsyre-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-trien-21-ylester, 2-hydroksy-2-metyl-propionsyre-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihydroksy-20-metyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,17-trien-21 -ylester.

13. Forbindelser ifølge krav 8, karakterisert ved at Y er en gruppe (c) .

14. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved å være (7E)-(1R,3R)-1,3-dihydroksy-19-nor-9,10-seco-androsta-5,7-dien-17b-karboksylsyre-3-hydroksy-3-metyl-butylester.

15. Forbindelser, karakterisert ved formel II

hvor Z er en beskyttende gruppe, X er som definert i krav 2 og Y' er en gruppe Y som definert i krav 2, hvor eventuelle hydroksygrupper er beskyttet, under den forutsetningen at man utelukker forbindelser med formel I hvor X er =CH2 når Y er en gruppe med formelen -CH(CH3)-CH2-OC(0)-C(OH)(CH3)2 og den stiplete bindingen i den fem-leddete ringen er fraværende.

16. Farmasøytiske preparater for topikal anvendelse, karakterisert v e d å inneholde en forbindelse med formel I som definert i ethvert av kravene 2 til 14 og vanlige farmasøytiske bærestoffer.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I som definert i krav 2, karakterisert ved at man fjerner de hydroksybeskyttende gruppene fra en forbindelse med formel II

hvor Z er en beskyttende gruppe, X er som definert i krav 2 og Y' er som Y som definert i krav 2, og hvor eventuelle hydroksygrupper i sistnevnte gruppe er beskyttet, hnder den fortusetningen at man utelukker fremstillingen av forbindelser med formel I hvor X er =CH2 når Y er en gruppe med formelen -CH(CH3)-CH2-OC(0)-C(OH)(CH3)2 og den stiplete bindingen i den fem-leddete ringen er fraværende.

18. Forbindelser med formel I som definert i krav 2, karakterisert v e d å være fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge krav 16 eller eventuelle kjemiske ekvivalenter til denne.

19. Anvendelse av forbindelser med formel I som definert i krav 2 som medikamenter, da spesielt for behandlingen av psoriasis.

20. Oppfinnelsen som beskrevet her, da spesielt med referanse til eksemplene.