CZ239497A3 - Pevný prostředek obsahující účinnou látku, způsob jeho výroby a jeho použití - Google Patents

Description

Vynález se týká pevného prostředku obsahujícího účinnou látku a jeho použití jako léčiva.

Dosavadní stav techniky

Prostředky, obsahující účinnou látku, připravované vytlačováním taveniny, jsou obecně známy.

Vytlačování taveniny ve vodě rozpustných polymerů, obsahujících účinnou látku, s výhodou kopolymerů vinylpyrrolidonu, jsou popsány například v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo EP-A 240904 a EP-A 240906. Z japonské zveřejněné přihlášky vynálezu číslo JP-A 58-192817 a JP-A 58-79915 je známé vytlačování taveniny prostředku na bázi termoplastických polymerů, jako je například hydroxypropylcelulóza jakožto pojidlo, obsahujícího účinnou látku.

Nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (L-HPC), která se připravuje etherifikací celulózy propylenoxidem, je nerozpustná ve vodě, při styku s vodou však zbobtnává. Na základě tohoto chování se L-HPC používá jako rozptylovacího činidla k urychlení rozpadu tablet. L-HPC se také může používat jako pojidlo tablet pro zvýšení tvrdosti tablet.

Kawashima a kol. (Chem. Pharm. Bull. 41, str. 1827 až 1831, 1933) uvádí, že při použití L-HPC v granulátech pro tabletování je L-HPC jednak silně ovlivněna velikostí částic, jednak profil uvolňováni účinné látky je rozhodujícím způsobem ovlivněn lisovací sílou při kompaktování. Na rozdíl od hydroxypropyl celulózy s vysokými stupni substituce nevykazuje však L-HPC žádnou termoplastickou zpracovatelnost.

• φφφ • * ♦ φ ··· φ • φ Φ· φ

Ι'Τ

Úkolem vynálezu je vyvinout prostředek s obsahem účinné látky, který by se mohl vyrábět vytlačováním taven iny účinné látky a polymeru a který by umožňoval cílené nastavení uvolňování účinné látky. Úkolem vynálezu je také vyvinout 2působ výroby takového prostředku a jeho využití jako léčiva.

Podstata vynálezu

Pevný prostředek obsahující účinnou látku spočívá podle vynálezu v tom, že je připraví telný společným vytlačováním taveniny

A) alepoň jedné účinné látky,

B) směsi obsahuj ící hmotnostně

B1) 10 až 90 % alespoň jednoho termoplasticky zpracovatelného ve vodě rozpustného polymeru a

B2) 10 až 90 % nízko substituované ve vodě nerozpustné hydroxypropylcelulózy a

C) 0 až 50 %, vztaženo na hmotnost prostředku jako celku, alespoň jedné farmaceutické pomocné látky.

Vynález se také týká 2působu výroby takových prostředků a jejich použiti jako léčiv.

Jakožto složka A) přicházejí v úvahu účinné látky, které se nerozkládají za zpracovatelských podmínek při vytlačování taveniny.

Jako takové látky se příkladně uvádějí:

Acetobutolol, acetylcystein, acetylsalicylová k. ík. i· nadále znamená “kyselina), Aciclovir, Alpra-

9« ·

9 • 9 ··· 999

999 zolam, Albumin, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amiloride, Aminoarfova k, _f Amiodarone, Amitriptyline, Amlodipine, Amoxicillin, Ampicillin, Askorbe^' k; _f Aspartam, Astemizole, Atenolol, Beclometasone, Benserazide, Benzalkonium Hydroxid, Benzocaine, Benzoová k. _ř Betametasone, Bezafibrate, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexine, Bromocriptine, Budesonide, Bufexamac, Buflomedil, Buspirone, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepine, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefadroxil, Cefazolin, Cefixime, Cefotaxime, Ceftazidine, Ceftriaxone, Cefuroxime Axetil, Chloramphenicol, Chlorhexidine, Chlorpheninamine, Chlortalidone, Choline, Ciclosporin, Cilastatin, Cimetidirle, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, ClavulanovA k, Clomibramine, Clonazepam, Clonidine, Clotrimazole, Clozapin, Codeine, Colestyramine, Cromoglicinoía 4. Cyanocobalamin, Cyproterone, Desogestrel, Dexamethasone, Dexpanthenol, Dexthromethorphan, Dextropropoxiphene, Diazepam, Diciofenac, Digoxin, Dihydrocodeine, Dihydroergotamine, Diltiazem, Diphenhydramine, Dipyridamole, Dipyrone, Disopyramide, Domperidone, Dopamine, Enalapril, Ephedrine, Epinephrine, Ergocalciferol, Ergotamine, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposide, Eucalyptus Globulus, Famotidine, Felodipine, Fenofibrate, Fenoterol, Fentanyí, Flavin Mononucleotíde, Fluconazole, Flunarizine, Fluorouracil, Fluoxetine, Flurbiprofen, Furosemide, Gerofibrozil, -Gentamicin, Ginkgo Biloba, Glibenclamide, Glipizide, Glycyrrhiza Glabra, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronz>v<3 k i Hydrochlorothiazide, Hydrocodone, Hydrocortisone, Hydromorphon, Ipratropium Hydroxide, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbide Dinitrate, isosorbide Mononitrate, isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazole, Ketoprofen, Ketorolac, Labetalol, Lactulose, Lecithin, Levočami tine, Levodopa, Levoglutamide, Levonorgestrel, Levothyroxine, Lidocaine, Zipá^a., Lisinopril, Loperamide, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesterone, Menthol, Methotrexate, Methyldopa, Methylprednisolone, Metočio”pramidé, Metoprúlol-, Miconazcle,. Midazolam, Minocycline, Minoxidíl, Misoprosťol, iriorphin'·, Multivitaminý minerál/ _v

Nystatin, N-Methylephedrine, Naftidrofuril, Naproxen, Neomyčin, Nicardipine, Nicergoline, Nicotinamide, nicotin , Nicotiní?<í k._f Nifedipine, Nimodipine, Nitrendipine, Nizatidine, Norethisterone, Norfloxacín, Norgestrel, Nortriptyline, Ofloxacin, Omeprazole, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantothei^n/Jt., Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Pentoxifylline, Phe- nylephrine, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidone-Iod, Pravastatin, Prazosin, Prednisolone, ·· f··« • · · ·* · • « · · »«« ··· ·· ·

Propafenone, Propranolol, Pseudoephedri ne, Pyridoxine, Quinidine, Raraipril, Ranitidine, Reserpine, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutoside, sacharin, Salbutamol, Salcatonin, salicylová kyselina, Selegilin, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolactone, Sucralfate, Sulbactam, Sulfamethoxazole, Sulpiride, Tamoxifen, Tégafur, Teprenone, Terazosin, Terbutaline, Terfenadine, Theophyl1ine, Thiamine, Ticlopidine, Timolol, Tranesamová kyselina, Tretinoin, Triamcinolone Aceton ide, Triamterene, Trimethoprim, Troxerutin, Uráčil, Valproinová kyselina, Vancomycin, Verapamil, vitamin E, Volinová kyselina, Zidovudine.

Kromě toho přicházejí v úvahu také jiné účinné látky jako vitaminy, například vitamin C, beta-karotin a jiné karotinoidy nebo účinné látky k ochrně rostlin.

S výhodou jsou účinné látky v podobě tak zvaných pevných :

roztoků to znamená molekulárně disperzně rozptýleny v matrici | t

nebo v podobě pevné disperze.

Množství složky A) v prostředku jako celku se může v závislosti na účinnosti a na rychlosti uvolňování měnit v širokých mezích. Hmotnostní obsah účinné látky může být 0,1 až 90 %, s výhodou 0,5 až 60 %, vztaženo na prostředek jako celek.

Jedinou podmínkou je, aby byl prostředek ještě termoplasticky zpracovate1ný.

Jakožto polymernl složku B) obsahuje prostředek podle vynálezu směs hmotnostně

Bl) 10 až 90 % alespoň jednoho termoplasticky zpracovatelného ve vodě rozpustného polymeru a

B2) 10 až 90 % nízko substituované ve vodě nerozpustné hydroxypropylcelulózy , přičemž jsou hmotnostní množství vztažena na sumu množství • φ • · * · · • · · φφ φ * φ • · « · •

složky El) a Β2).

Jakožto ve vodě rozpustné polymery Bl) se příkladně uváděj í :

- alkyl celulózy jako methylcelulóza, ?| - hydroxyalkylcelulózy jako hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcel.ul óza a hydroxybutylcelulóza, ‘ 4 .

- hydroxyalkylalkylcelulózy jako hydroxyethylmethylcelulÓ2a a hydroxypropy1methy1celulóza,

- polyvinylpyrrolidon,

- kopolymery N-v inylpyrroli donu a vinylacetátu s až hmotnostně 50 % vinylacetátu,

- karboxyalkylcelulózy jako karboxymethylcelulóza,

- polysacharidy jako alginová kyselina a její alkalické a amoniové soli, jakož také směsi takových ve vodě rozpustných polymerů.

Složka Bl) má mít v celé směsi složek teplotu měknutí o

nebo tání 50 až 180 C, takže je hmota vytlačovatelná. Teplota o

přechodu do sklovitého stavu polymerů má být tudíž pod 180 C.

Výraz ve vodě rozpustný znamená, že se ve 100 g vody o o

teplotě 20 C rozpustí 0,5 g, s výhodou 2 g polymeru, popřípadě i za vzniku koloidu.

. S výhodou se jakožto složky A) používá hydroxypropylcej lulózy s molárním stupněm substituce 3,0 až 4,4,

Složkou B2) je podle vynálezu nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza s molárním stupněm substituce 0,5 až 2, s výhodou 1,5 až 1,8, což je tak zvaná nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza L-HPC, popsaná v publikaci US-Pharmakopoe/NF XVII a v japonské Pharmakopóe JP XI. Taková L-NPC je ve vodě nerozpustná, ve vodě však bobtná a nechová se termoplasticky.

♦ Φ

• · ·· φ φ φ φ 9 φ φ φφφ ··· φ 9 Φ Β

Φ «

ΦΦ Φ

V uvedeném rozmezí se řídí množství používané složky B2) s výhodou žádanou rychlostí uvolňování účinné látky. Pro případ rychlého uvolňování se doporučuje použití menších množství, například hmotnostně 5 až 30 %. Pro případě žádaného zpožděného uvolňování se doporučuje použít hmotnostně 30 až 90 složky B2),

Velikost zrna použité L-HPC jící význam.

nemá podle vynálezu rozhoduJakožto složky C) se muže v prostředcích podle vynálezu používat běžných farmaceutických pomocných látek, jako jsou plnidla, mazadla, rozptylovací činidla, činidla regulující tečení, změkčovadla, barviva a stabilizátory v množství až do hmotnostně 50 %. Množství těchto složek se udává ve vztahu k prostředku jako celku (který tedy znamená 100 %).

i· | Jakožto plnidla se příkladně uvádějí oxidy hořčíku, | * ¢.

hliníku, křemíku a titanu, jakož také laktóza, mannit, sorbit, ’ xylit, pentaerythrit a jeho deriváty, přičemž hmotnostní množství plnidla je přibližně 0,02 až 50 a s výhodou 0,2 až 20 % .

Jakožto činidla regulující tečení se příkladně uvádějí monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy mastných kyselin s dlouhým řetězcem jako mastné kyseliny se 12, 14, 16 a 18 atomy uhlíku, vosky, jako vosk karnauba, jakož také lecitiny, přičemž jejich hmotnostní množství je přibližně 0,1 až 30 a s výhodou 0,1 až 5 %.

- Jakožto změkčovadla se příkladně uvádějí vedle nízkomole• kulárních polyalkylenoxidů, jako jsou polyěthylenglykol, polypropylenglykol a polyethylenpropylenglykol, také vfcemocné alkoholy jako propylenglykol, glycerin, pentaerythrit a sorbit jakož také natriumdiethylsulfosukcinát, monoacetát, diacetát a triacetát glycerinu a estery polyethylenglykolstearové kyseliny. Hmotnostní množství 2měkčovadel je přibližně 0,5 až 15 a *·· • · ·· • t ♦ ·· ·

- 7 ί s výhodou 0,5 až 5 %.

Jakožto mazadla se příkladně uvádějí stearáty hliníku nebo vápníku, jakož také mastek a silikony, přičemž se používají ve hmotnostním množství přibližně 0,1 až 5, s výhodou 0,1 až 3 %.

í;

f Jakožto stabilizátory se příkladně uvádějí stabilizátory ·” proti působení světla, antioxidanty, lapače radikálů a stabi^lizátory proti mikrobiálnímu napadení, přičemž se používají ve hmotnostním množství přibližně 0,01 až 0,05 %.

Pro výrobu prostředků podle vynálezu se může účinná látka buď přímo ve formě fyzikální směsi s polymerem B tavit nebo se může mísit s předem připravenou taveninou polymeru.

Složka A) se mísí s taveninou o sobě známým způsobem v extruderu, s výhodou v jednošnekovém nebo ve dvoušnekovém extruD deru při teplotě 50 až 200 C, Tvarování polymerní taveniny s obsahem účinné látky na prostředky podle vynálezu je možné například kalandrováním výtlačků způsobem popsaným v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo EP-A 240906 nebo rozmělňováním výtlačků způsobem podle německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE-A 38 30 355 rotačními noži na objemově stejné, ještě tvarovatelné kousky se ztuhlým povrchem a následným lisováním na tablety na běžných tabletovacích strojích.

* Je možné přimíchávat pomocné látky do taveniny nebo do

Ť roztoku účinné látky a polymeru B). Je také možné zapracovávat • pomocné látky spolu s účinnou látkou do polymerní taveniny.

₃ Kromě toho se mohou směsi pomocných látky účinné látky a polymeru B) přímo tavit. Obecně se fazikální směsi pomocných látek, účinné látky a polymeru B) spolu taví.

Prostředky podle vynálezu se používají jako láčiva ve formě tablet, pilulek, granulátu nebo kapslí. S výhodou se • 9

- 8 fi 9

9 * 9 <99 999 prostředky podle vynálezu vyrábějí ve formách se prodlouženým uvolňováním účinné látky.

Popřípadě se mohou pevné farmaceutické formy také povlékat běžnými povlaky ke zlepšení vzhledu a/nebo chuti (dražé) nebo k dalšímu zpoždění uvolňování účinné látky. Pro oráoní ťj tablety se zpožděným uvolňováním účinné látky může být přízni(. vé vyrábět tablety o sobě známým způsobem v porézní formě s ufy* ' zavřenými buňkami, aby v žaludku vzlínaly a tím v žaludku déle setrvávaly.

Vynález umožňuje jednoduchým způsobem cíleně nastavovat žádoucí profil uvolňování účinné látky 2 pevného farmaceutického prostředku především při výrobě lékových forem se zpožděným uvolňováním účinné látky. S překvapením se to daří nezávisle na velikosti částic L-HPC a na pracovních podmínkách tvarování.

i

Vynález objasňuji, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 až 3

V tabulkách uvedené množství účiné látky a polymerů B1) a B2) se smísí, vnesou se do dvoušnekového extruderu (ZSK 30, . společnost Werner & Pfleiderer) a extrudují se přes 5 teplotf nich zón. Teploty v jednotlivých teplotních zónách jsou uveďe- ny v tabulce I. Taveninový provazec, vystupující ze sestavy dýz extruderu se po ochlazení vzduchem pelet i zuje válcovým granulátorem s noži.

Uvolňování účinné látky se měří metodou míchacího křídla (způsob paddle podle USP XXI, US Arzneibuch). tento způsob in vitro slouží ke stanovení rychlosti rozpouštění • Φ · ··«

- 9 tvarovek (například tablet, pelet) obsahujících účinnou látku. K tomuto účelu se vnese 900 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 6,8, obsahujícího hmotnostně 0, 1 % natriumlaúrylsulfátu do nádoby s kulatým dnem o obsahu jeden litr, vyhřáté na teplotu 37

O

C a přidá se 300 g pelet o veliksti částic 1,25 aš 1,60 mm. Uvolňování účinné látky z pelet se při počtu otáček křídel 100/mín stanovuje vědy po 1, 2, 3, 4, 5, 6, ,7 a 8 hodinách UV-spektroskopicky. Výsledky této zkoušky jsou v tabulce II.

Tabulka I

I	Ni fedipin y	Polymer Bl)	Polymer B2)	Teplotn í	zóny	a 1-5
i	'o 20	50	30	70, 120,	no.	100, 100
2	20	40	40	60, 120,	120,	110, 120
3	20	30	50	60, 120,	120,	120, 130

Ve sloupci I je číslo příkladu, procenta jsou míněna hmotnostně ( Polymerem Bl) je hydroxypropylcelulóza s molárním stupněm substituce 3,0 až 4,4 (Klucel EF, firma Hercules, Sp. st. a.) Polymerem B2) je hydroxypropylcelulóza s molárním stupněm substituce 1,5 až 1,8 (LH 31, firma Shin-Etsu Chemical Comp. Ltd., Japonsko)

Tabulka II

Příklad 1	Uvolňování	v procentech účinné	1átky po 6 100	počtu hodin
1 32	2 70	3 91	4 99	5 100	7 100	8 100
2 -	31	60	77	89	96	100	100	' íoo
3	24	43	57	69	75	81	87	. 91

Průmyslová využitelnost

Pevný prostředek obsahující účinnou látku, zvláště léčivo připravitelný společným vytlačováním taveniny

Claims (6)

1. Pevný prostředek obsahující účinnou látku, vyznačující se tím, že je připravite1ný společným vytlačováním taveniny

A) alepoň jedné účinné ,látky,

B) směsi obsahující hmotnostně

Bl) 10 až 90 % alespoň jednoho termoplasticky zpracovatelného ve vodě rozpustného polymeru a

B2) 10 až 90 % nízko substituované ve vodě nerozpustné hydroxypropylce1u1óžy a

C) 0 až 50 SS, vztaženo na hmotnost prostředku jako celku, alespoň jedné farmaceutické pomocné látky.

2. Pevný prostředek obsahující účinnou látku podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako složku B2) obsahuje hydroxypropylcelulózu s molárním stupněm substituce 1,5 až 1,8.

3. Pevný prostředek obsahující účinnou látku podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že jako složku Bl) obsahuje ve vodě rozpustnou hydroxypropylcelulózu.

4. Způsob výroby pevného prostředku obsahující účinnou látku podle nároku 1 až 3,vyznačující se tím, že se účinná látka A) s polymerní složkou B) a popřípadě s pomocnou látkou C) zpracuje na taven inu, taven i na se vytlačuje a dále se zpracuje k dodání tvaru.

5. Použití pevného prostředku obsahující účinnou látku podle nároku 1 až 3 jako léčiva.

6. Pevná forma léčiva na bázi pevného prostředku obsahujícího účinnou látku podle nároku 1 až 3.