CZ241498A3

CZ241498A3 - Fenanthridinové deriváty a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ241498A3
Application number: CZ982414A
Authority: CZ
Inventors: Hermann Amschler; Dieter Flockerzi; Wolf-Rüdiger Ulrich; Thomas Bär; Thomas Martin; Christian Schudt; Armin Hatzelmann; Rolf Beume; Dietrich Häfner; Hildegard Boss; Hans-Peter Kley; Karl-Josef Goebel; Beate Gutterer
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1996-01-31
Filing date: 1997-01-30
Publication date: 1998-12-16
Also published as: UA48216C2; DE59709437D1; CZ289340B6; HUP9900666A2; PT882021E; KR19990082143A; ES2194180T3; EP0882021B1; SI0882021T1; ATE233735T1; KR100454781B1; CA2245142A1; EE9800223A; JP4138003B2; CA2245142C; JP2000503996A; EP0882021A1; WO1997028131A1; CY2473B1; DK0882021T3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 6-fenylfenanthridinů, které je možno použít ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Syntéza známých 6-fenylfenanthridinú se popisuje v Chem. Ber.

1939, 72, 675 - 677, J. Chem. Soc„ 1956, 4280 - 4283 a J. Chem. Soc., (C), 1971, 1805 - 1808.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že nové fenanthridiny, které budou blíže popsány, mají překvapující a zvláště výhodné vlastnosti.

Předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny vzorce I (viz 15 připojený seznam vzorců), kde

R1 znamená hydroxy, 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7Ccykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou 1-4C-alkoxylovou skupinu,

R2 znamená hydroxy, 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7C20 cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou 1-4C-alkoxylovou skupinu, nebo kde

R1 a R2 spolu znamenají 1-2C-alkylendioxyskupinu,

R3 znamená atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl,

R31 znamená atom vodíku nebo 1-4C-alkyl, nebo kde • ·

-2 R3 a R31 spolu znamenají 1-4C-alkylenovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo 1-4C-alkyl,

R5 znamená atom vodíku,

R51 znamená atom vodíku, nebo kde

R5 a R51 spolu znamenají dodatečnou vazbu,

R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a

R71 znamená atom vodíku, 1 -7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo io 3-7C- cykloalkylmethyl a

R72 a R73 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, 1-7Calkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, a soli těchto sloučenin.

1-4C-alkoxy znamená zbytky, které vedle atomu kyslíku 15 obsahují alkyiový řetězec s přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést zbytky butoxy-, izobutoxy-, sek.-butoxy-, terc.-butoxy-, propoxy-, izopropoxya s výhodou zbytky ethoxy- a methoxy-.

3-7C-cykloalkoxy znamená například cyklopropyloxy, 20 cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy, kde výhodné jsou cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.

3-7C-cykloalkylmethoxy znamená například cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxy, z nichž výhodné jsou skupiny cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.

Jako 1-4C-alkoxylovou skupinu úplně nebo částečně substituovanou atomy fluoru je možno uvést například zbytky 1,2,2trifluorethoxy-, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy-, pertluorethoxy-, 1,1,2,2tetrafluorethoxy-, trifluormethoxy-, zvláště zbytek 2,2,2-trifluorethoxy30 as výhodou difluormethoxylový zbytek.

• · • · • · • · · · ·· · ·

-3 1 -4C-alkyl znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad je možno uvést zbytky butyl-, izobutyl, sek.-butyl-, terč.-butyl-, propyl-, izopropyl- a s výhodou zbytky ethyl- a methyl-.

1-2C-alkylendioxy znamená například skupiny methylendioxy (-O-CH2-O-) a ethylendioxy (-O-CH₂CH₂-O-).

Znamenají-li skupiny R3 a R31 společně 1-4C-alkyly, jsou vzájemně spojeny polohy 1 a 4 ve sloučeninách vzorce I 1-4Calkylenovým můstkem, přičemž 1-4C-alkylen znamená alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést zbytky methylen (-CH₂-), ethylen (-CH₂CH₂-), trimethylen (-CH₂-CH₂-CH₂-), 1,2-dimethylethylen [-CH(CH₃)CH(CH₃)-] a izopropyliden [-C(CH₃)₂-].

Jestliže skupiny R5 a R51 spolu znamenají další vazbu, pak jsou atomy uhlíku v polohách 2 a 3 sloučeniny vzorce I vzájemně spojeny dvojnou vazbou.

1-7C-alkyl znamená alkylový řetězec s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést heptyl-, izoheptyl-(2-methylhexyl-), hexyl-, izohexyl- (220 methylpentyl-), neohexyl- (2,2-dimethylbutyl-), pentyl-, izopentyl- (3methylbutyl-), neopentyl- (2,2-dimethylpropyl-), butyl-, izobutyl-, sek.butyl-, terc.-butyl-, propyl-, izopropyl-, ethyl- a methyl-.

3-7C-cykloalkyl znamená cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyi-, cyklohexyl- a cykloheptyl-. Výhodné 3-5C-cykloalkylové zbytky jsou cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyi.

3-7C-cykloalkylmethyl znamená methylový zbytek, který je substituován výše uvedeným 3-7C-cykloalkylovým zbytkem. Výhodné jsou 3-5C-cykloalkylmethylové zbytky cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl a cyklopentylmethyl.

• · · ·

· · 4 4

-4Substituent R7 může být navázán na fenylový kruh v jakékoliv vhodné poloze. Zvláště výhodný je substituent R7 navázaný v poloze 4 fenylového kruhu

Jako příklady fenylového kruhu substituovaného skupinou R7 je 5 možno uvést 4-karboxyfenyl, 3-karboxyfenyl, 4-methoxykarbonylfenyl,

3-methoxykarbonylfenyl, 2-methoxykarbonylfenyl, 4ethoxykarbonylfenyl, 3-ethoxykarbonylfenyl, 2-ethoxykarbonylfenyl, 4(N-methylaminokarbonyl)fenyl, 3-(N-methylaminokarbonyl)fenyl, 4(N,N-dimethylaminokarbonyi)fenyi, 4-karbamoylfenyl a 3io karbamoylfenyl.

Vhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, kde R1 znamená 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7Ccykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou 1-2C-alkoxylovou skupinu,

R2 znamená 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7Ccykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou 1-2C-alkoxylovou skupinu,

R3 znamená atom vodíku,

R31 znamená atom vodíku, nebo kde

R3 a R31 znamenají spolu 1-2C-alkylenovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo 1-4C-alkyl,

R5 znamená atom vodíku,

R51 znamená atom vodíku, nebo kde

R5 a R51 znamenají spolu dodatečnou vazbu,

R71 znamená atom vodíku, 1-7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a

R72 a R73 znamenají nezávisle atom vodíku nebo 1 -7C-alkyi, a soli těchto sloučenin.

• ·

-5··· • · «••4 <

• 4 ’ ♦ 4 4·

Zvláště vhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, kde R1 znamená 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovaný 1-2C-alkoxy,

R2 znamená 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovaný 1-2C-alkoxy,

R3 znamená atom vodíku,

R31 znamená atom vodíku, nebo kde

R3 a R31 spolu znamenají 1-2C-alkylenovou skupinu, io R4 znamená atom vodíku nebo 1-4C-alkyl,

R5 znamená atom vodíku,

R51 znamená atom vodíku, nebo kde

R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,

R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a R71 znamená atom vodíku, 1 -7C-alkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a R72 a R73 znamenají nezávisle atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl, a soli těchto sloučenin.

2o Výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých R1 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy,

R2 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy,

R3 a R31 znamenají atom vodíku,

R4 znamená atom vodíku,

R5 a R51 znamenají atom vodíku,

R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a

R71 znamená atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl,

R72 znamená atom vodíku a

R73 znamená 1-4C-alkyl, a soli těchto sloučenin.

··· · »·· · • · · • Φ ·· «

-6 Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých R1 znamená methoxy nebo ethoxy,

R2 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy,

R3 a R31 znamenají atom vodíku,

R4 znamená atom vodíku,

R5 a R51 znamenají atom vodíku,

R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž

R7 znamená COOR71 a

R71 znamená atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl, io a soli těchto sloučenin.

Jako soli přicházejí v úvahu pro sloučeniny vzorce I - podle substituce - všechny adiční soli s kyselinami nebo soli s bázemi. Zvláště výhodné jsou farmakologicky přijatelné soli v průmyslu běžně používaných anorganických a organických kyselin a bází. Jako tyto soli se hodí jednak ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, Dglukonová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová,

2o šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž při výrobě solí se kyseliny používají podle toho, jestli se jedná o jedno- nebo vícesytné kyseliny a podle toho, jakou sůl připravujeme, v ekvimolárních nebo jiných poměrech.

Dále přicházejí v úvahu také soli s bázemi. Jako příklady solí s bázemi je možno uvádět alkalické (lithné, sodné, draselné) nebo vápenaté, hlinité, hořečnaté, titaničité, amonné soli, soli s megluminem nebo guanidinem, přičemž také zde se při výrobě solí používají báze v ekvimolárních nebo jiných hmotnostních poměrech.

3o Farmakologicky nepřijatelné soli, které například nejprve vznikají pří výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, • ·

- 7 se převádějí na farmakologicky přijatelné soli odborníkům v oboru známými způsoby.

U sloučenin vzorce I se jedná o chirální sloučeniny s centry chirality v polohách 4a a 10b a podle významu substituentů R3, R31,

R4, R5 a R51 s dalšími centry chirality v polohách 1, 2, 3 a 4. Vynález proto zahrnuje všechny myslitelné čisté diastereomery a čisté enantiomery a také jejich směsi v jakémkoliv poměru včetně racemátu. Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jsou atomy vodíku v polohách 4a a 10b ve vzájemné poloze cis. Zvláště výhodné jsou io přitom čisté cis-diastereomery a čisté cis-enantiomery a jejich směsi v jakémkoliv poměru včetně racemátú. Výhodné jsou přitom (-)-cisenantiomery.

Enantiomery je možno separovat jakoukoliv známou cestou (například výrobou a oddělením odpovídajících diastereoizomerních sloučenin. Výhodně probíhá separace enantiomerů ve stupni výchozích sloučenin vzorce III (viz přiložený seznam vzorců). Alternativně mohou být enantiomerně čisté výchozí sloučeniny vzorce III vyrobeny také asymetrickou syntézou.

Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce

I, kde R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 mají výše uvedené významy a jejich solí. Způsob se vyznačuje tím, že se sloučeniny vzorce II (viz přiložený seznam vzorců), ve kterých skupiny R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 mají výše uvedené významy, cyklokondenzují a popřípadě se potom získané sloučeniny vzorce I převedou na své soli, nebo se popřípadě získané soli sloučenin vzorce I následně převedou na volné sloučeniny.

Získané sloučeniny vzorce I je možno popřípadě převést derivatizací na další sloučeniny vzorce I. Je možno například vyrábět ze sloučenin vzorce I, kde R7 znamená esterovou skupinu, kyselým nebo alkalickým zmýdelněním odpovídající kyseliny, reakcí s aminy vzorce HN(R72)R73 odpovídající amidy nebo přeesterifikací esterů • · • · · • · · · • ··· · ··· ·

- 8 vzorce I popřípadě esterifikací kyselin vzorce I odpovídající estery. Reakce probíhají analogicky s v oboru známými způsoby, například tak, jak se popisuje v dále uváděných příkladech.

Cykiokondenzace se provádí odborníkům v oboru známým způsobem podle Bischler-Napieralski (např. jak se popisuje v J. Chem. Soc., 1956, 4280 - 4282) v přítomnosti vodného kondenzačního prostředku, jako je například kyselina polyfosforečná, chlorid fosforečný, oxid fosforečný nebo s výhodou oxidochlorid fosforečný ve vhodném inertním rozpouštědle, například chlorovaném uhlovodíku io jako je chloroform nebo v cyklickém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen nebo jiném inertním rozpouštědle jako je acetonitril nebo bez dalších rozpouštědel s použitím přebytku kondenzačního činidla, s výhodou při zvýšené teplotě, zvláště při teplotě varu použitých rozpouštěcích popřípadě kondenzačních prostředků.

Izolace a čištění látek podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, např. tím způsobem, že se ve vakuu oddestiluje rozpouštědlo a získaný zbytek se rekrystalizuje z vhodného rozpouštědla nebo se čistí obvyklými metodami čištění, jako je například kolonová chromatografie na vhodném nosiči.

Soli se získávají rozpouštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku jako je methylenchlorid nebo chloroform, nebo v nízkomolekulárním alifatickém alkoholu (methanol, ethanol, izopropylalkohol), které obsahuje požadovanou kyselinu popřípadě bázi, nebo se požadovaná kyselina popřípadě báze přidá dodatečně. Soli se získají filtrací, přesrážením, vysrážením pomocí rozpouštědla, ve kterém se získaná sůl nerozpouští, nebo odpařením rozpouštědel. Získané soli je možno převést alkalizaci popřípadě okyselením na vhodné sloučeniny, které je možno opět převést na soli. Tímto způsobem je možno převést

3o farmakologicky nepřijatelné soli na soli farmakologicky přijatelné.

• ·

Sloučeniny vzorce II (viz přiložený seznam vzorců), kde R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 a R6 mají výše uvedený význam, jsou dostupné z odpovídajících sloučenin vzorce III (viz přiložený seznam vzorců), kde R1, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají výše uvedený význam, reakcí se sloučeninami vzorce R6-C0-X, kde R6 má výše uvedený význam a X je vhodná odštěpitelná skupina, např. atom chloru. Provádí se například benzoylace jak se popisuje v následujících příkladech nebo v J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805 - 1808.

Sloučeniny vzorce R6-CO-X a sloučeniny vzorce III jsou buď io známy nebo mohou být připraveny známým způsobem.

Sloučeniny vzorce III je možno připravit například ze sloučenin vzorce IV (viz přiložený seznam vzorců), kde R1, R2, R3, R31, R4, R5 a R51 mají výše uvedený význam, redukcí nitroskupiny.

Redukce probíhá odborníkům v oboru známým způsobem, is například jak se popisuje v J. Org. Chem.1962, 27. 4426 nebo v následujících příkladech. S výhodou se provádí redukce katalytickou hydrogenací, například v přítomnosti Raneyova niklu, v nižším alkoholu jako methanol nebo ethanol při pokojové teplotě a za normálního nebo zvýšeného tlaku. V případě potřeby je možno k rozpouštědlu přidat katalytické množství kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková.

Sloučeniny vzorce III v enantiomerně čistém stavu je možno získat v oboru známým způsobem, například tvorbou solí racemických sloučenin vzorce III s opticky aktivními karboxylovými kyselinami.

Alternativně je možno získat enantiomerně čisté sloučeniny vzorce III také asymetrickou syntézou, přičemž se vychází ze sloučenin vzorce IVa (viz přiložený seznam vzorců) po vytvoření iminu s opticky aktivními aminy (například R-(+)-1-fenethylamin a S-(-)-1fenethylamín) hydrogenací a následným redukčním štěpením získaného sekundárního aminu (například jak se popisuje v Arch. Pharm. 1989, 322, 187 nebo v následujících příkladech).

• ·

Β ·

I · «

ΒΒΒ Β

-10Sloučeniny vzorce IVa je možno získat například ze sloučenin IV v oboru známým způsobem (například jak se popisuje v Tetrahedron 1968, 24, 6583 nebo v příkladech).

Sloučeniny vzorce IV (viz přiložený seznam vzorců), kde R1, R2, 5 R3, R31 a R4 mají výše uvedené významy a R5 a R51 znamenají atom vodíku, jsou buď známy nebo mohou být vyrobeny z odpovídajících sloučenin vzorce IV, kde R5 a R51 spolu znamenají další vazbu. Reakce může probíhat v oboru známým způsobem, s výhodou hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je například paladium na io aktivním uhlí, například jak se popisuje v J. Chem. Soc. (C), 1971,

1805 - 1808 nebo v následujících příkladech.

Sloučeniny vzorce IV, kde R5 a R51 znamenají spolu další vazbu, jsou buď známy nebo mohou být získány reakcí sloučenin vzorce V (viz přiložený seznam vzorců), kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, se sloučeninami vzorce VI (viz přiložený seznam vzorců), kde R3, R31 a R4 mají výše uvedený význam.

Cykloadice se provádí v oboru známým způsobem podle DielsAldera, například jak se popisuje v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v J. Org. Chem. 1952, 17, 581 nebo v následujících

2o příkladech.

Při cykloadici získané sloučeniny vzorce IV, ve kterých fenylový kruh a nitroskupina jsou v poloze trans, mohou být převedeny v oboru známým způsobem na odpovídající sloučeniny cis, jak se popisuje například v J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 nebo v následujících příkladech.

Sloučeniny vzorce VI a V jsou buď známé nebo mohou být připraveny známým způsobem. Sloučeniny vzorce V mohou být například připraveny odborníkům v oboru známým způsobem z odpovídajících sloučenin vzorce VII, jak se popisuje například v J.

Chem. Soc. 1951, 2524 oder in J. Org. Chem. 1944, 9, 170 • · φ φ · φ φ · • φφφ · • · • φ

Sloučeniny vzorce VII (viz přiložený seznam vzorců), kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, jsou buď známé nebo mohou být připraveny v oboru známým způsobem, jak se například popisuje v Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203 nebo v následujících příkladech.

Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu, aniž by jej měly omezovat. Stejně tak je možno vyrobit další sloučeniny vzorce I, jejichž výroba zde není explicitně popsána, analogicky nebo odborníkům v oboru známým způsobem za použití obvyklých io technologií.

V příkladech uvedené sloučeniny a jejich soli jsou výhodným předmětem vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Konečné produkty

1. (+/-)-cis-8,9-dimethoxv-6-í4-(methoxvkarbonvl)fenvn1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrofenanthridin

1,8 g (+/-)-cis-N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl]-4methoxykarbonylbenzamidu bylo rozpuštěno v 50 ml acetonitrilu a

2o 1,0 ml oxychloridu fosforečného a mícháno 8 h při 50 °C. Reakční směs byla přidána do 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylacetát/petrolether. Bylo získáno 660 mg (38,6 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 121,5 -122,5 °C.

Sumární vzorec: C23H25NO4; Molekulová hmotnost: 379,46 Elementární analýza: Vypočteno: C 72,80 H 6,64 N 3,69 ···· ·. ·♦ ·· .··..**. • · · · ·· · · ·· * • iJ ·♦·♦ · ♦ ·· • · · · · · ··♦ · ♦·· · ;

-12Nalezeno: C 72,70 H 6,61 N 3,58

Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogickým způsobem jako v příkladu 1 získají následující sloučeniny:

2. (+/-)-cis-8,9-diethoxv-6-r4-(methoxvkarbonvnfenvn-1,2,3,4,4a, 10bhexahvdrofenanthridin

Teplota tání: 136 - 137 °C, Výtěžek 59,8 % teorie

Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51

Elementární analýza: Vypočteno: C 73,69 H 7,18 N 3,44 Nalezeno: C 73,83 H 7,27 N 3,59

3. (+/-)-cis-9-difluormethoxv-8-methoxv-6-í4-(methoxvkarbonyl)fenyn1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrofenanthridin 15 Teplota tání: 126 - 127 °C, Výtěžek 34,5 % teorie

Sumární vzorec: C23H23F2NO4; Molekulová hmotnost: 415,44 Elementární analýza: Vypočteno: C 66,50 H 5,58 N 3,37 F 9,15

Nalezeno: C 66,59 H 5,55 N 3,36 F 9,21

4. (+/-) -cis-9-ethoxv-8-methoxy-6-f4-(methoxvkarbonvl)fenvn1,2,3,4,4a,10b-hexahvdrofenanthridin

Teplota tání: 143,5 - 144,5 °C, Výtěžek: 88,6 % teorie

Sumární vzorec: C24H27NO4; Molekulová hmotnost: 393,48

Elementární analýza: Vypočteno: C 73,26 H 6,92 N 3,56 25 Nalezeno: C 73,24 H 6,92 N 3,70 • ·

-135. (+/-)-cis-8-ethoxv-9-methoxy-6-f4-(methoxykarbonv0fenvn1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrofenanthridin

Teplota tání: 123 - 124,5 °C; Výtěžek: 81,9 % teorie

Sumární vzorec: C24H27NO4; Molekulová hmotnost: 393,48

Elementární analýza: Vypočteno: C 73,26 H 6,92 N 3,56 Nalezeno: C 73,37 H 6,97 N 3,56

6. (+/-)-cis-8,9-diethoxv-6-|^,3-(methoxvkarbonvl)fenvH-1,2,3,4,4a, 10bhexahydrofenanthridin 10 Olej; Výtěžek: 40,4 % teorie

Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51

Elementární analýza: Vypočteno: C 73,69 H 7,17 N 3,44 Nalezeno: C 73,10 H 7,10 N 3,33 ¹⁵ 7. (+/-)-cis-8,9-diethoxv-6-f2-(methoxvkarbonvl)fenvl1-1,2,3.4,4a,10bhexahydrofenanthridin

Olej; Výtěžek: 19,2 % teorie

Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51 Elementární analýza x 0,5 H₂O: Vypočteno: C 72,79 H 7,26 N 3,36

Nalezeno: C 71,90 H 7,26 N 3,20

8.(+/-)-trans-8,9-dimethoxy-6-í4-(methoxykarbonvl)fenyH1,2,3.4,4a,10b-hexahydrofenanthridin Teplota tání: 212-214 °C; Výtěžek: 52,7 % teorie

Sumární vzorec: C23H25NO4; Molekulová hmotnost: 379,46

- 14Elementární analýza: Vypočteno: C 72,80 H 6,64 N 3,69 Nalezeno: C 72,69 H 6,68 N 3,67

9. (-)-cis-8,9-diethoxy-6-r4-(methoxvkarbonyl)fenvH-1,2,3,4,4a.10b5 hexahvdrofenanthridin

Teplota tání: 92 - 95 °C; Výtěžek: 46,6 % teorie Sumární vzorec: C25H29NO4: Molekulová hmotnost: 407,51 Otáčivost: [a]_D ²⁰ - 61,26 ⁰ (c = 0,475, ethanol)

Elementární analýza: Vypočteno: C 73,69 H 7,17 N 3,44

Nalezeno: C 73,55 H 7,25 N 3,35

10. (+)-cis-8,9-diethoxv-6-[4-(methoxykarbonvl)fenyn-1.2.3,4,4a,10bhexahydrofenanthridin

Teplota tání: 92 - 125 °C; Výtěžek: 48,2 % teorie 15 Sumární vzorec: C25H29NO4; Molekulová hmotnost: 407,51

Otáčivost: [a]_D ²⁰ + 60,08 ⁰ (c = 0,23, ethanol)

Elementární analýza: Vypočteno: C 73,69 H 7,17 N 3,44 Nalezeno: C 73,66 H 7,20 N 3,60

2° 11. (-)-cis-8,9-dimethoxv-6-í4-(methoxvkarbonyl)fenvH-1,2,3,4,4a, 10bhexahydrofenanthridin

Tuhnoucí olej; Výtěžek: 58,1 % teorie

Sumární vzorec: C23H25NO4; Molekulová hmotnost: 379,46

Otáčivost: [a]_D ²⁰ - 90,0 °C (c = 0,2, ethanol)

Elementární analýza: Vypočteno: C 72,80 H 6,64 N 3,69 Nalezeno: C 72,80 H 6,90 N 3,54

9

9 9

99

- 15 12. (+)-cis-8,9-dimethoxv-6-f4-(methoxvkarbonvl)fenyn-1,2,3,4,4a, 10bhexahydrofenanthridin

Tuhnoucí olej; Výtěžek: 86,9 % teorie

Sumární vzorec: C23H25NO4; Molekulová hmotnost: 379,46 Otáčivost: [a]_D ²⁰ + 83,9 °C (c = 0,2, ethanol)

Elementární analýza: Vypočteno: C 72,80 H 6,64 N 3,69 Nalezeno C 72,99 H 6,73 N 3,66

13. (+/-)-cis-8.9-dimethoxy-6í4-cyklopropylmethoxykarbonvl)fenyl11,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridin

2,0 g (+/-)-cis-8,9-dimethoxy-6-(4-karboxyfenyl)-1,2,3,4,4a, 10bhexahydrofenanthridinu bylo suspendováno v 12,0 ml cyklopropylmethanolu, smíseno s 1,0 ml thionylchloridu a mícháno čtyři dny při 50 °C. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku a zbytek rozdělen mezi ethylacetát a zředěný roztok hydrogenuhíičitanu sodného. Organická fáze se suší síranem sodným a zakoncentruje. Zbytek se překrystalizuje z ethylacetátu. Bylo získáno 1,33 g (63,7 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 147 - 148 °C.

Sumární vzorec: C26H29NO4; Molekulová hmotnost: 419,53 Elementární analýza: Vypočteno: C 74,44 H 6,97 N 3,34

Nalezeno: C 74,13 H 6,84 N 3,48

14. hydrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxvfenyl)-8,9-diethoxy25 1.2,3,4 ,4a, 10b-hexahvdrofenanthridinu

220 mg (+/-)-cis-8,9-diethoxy-6-[4-(methoxykarbonyi)fenyl]1,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridinu bylo rozpuštěno v 3,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 5,0 ml vody a mícháno při

- 16 80 °C 4 hod. Při ochlazení vzniklá sraženina byla odsáta a sušena. Bylo získáno 135 mg (58,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání: 269 °C.

Sumární vzorec: C24H27NO4 x HCI; Molekulová hmotnost: 429,95 5 Elementární analýza: Vypočteno: C 67,05 H 6,56 Cl 8,25 N 3,26

Nalezeno: C 66,90 H 6,51 Cl 8,22 N 3,11

Z výše popsaných odpovídajících výchozích sloučenin se získají analogickým postupem jako v příkladu 14 následující sloučeniny:

15. hvdrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxvfenyl)-8,9-dimethoxv1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrofenanthridinu

Teplota tání 220 °C (rozkl.); Výtěžek 65 % teorie

Sumární vzorec: C22H23NO4 x HCI; Molekulová hmotnost: 401,89

Elementární analýza: Vypočteno: C 65,75 H 6,02 Cl 8,82 N 3,48 Nalezeno: C 65,63 H 6,06 Cl 8,58 N 3,60

16. hvdrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxyfenvl)-9-ethoxv-8-methoxy1,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridinu 20 Teplota tání: 180 °C (rozkl..); Výtěžek: 53,4 % teorie

Sumární vzorec : C23H25NO4 x HCI;

Molekulová hmotnost: 415,92 Elementární analýza x 2,5 H₂O:

Vypočteno: C 59,93 H 6,78 N 3,03 Cl 7,68 25 Nalezeno: C 59,70 H 6,57 N 3,18 Cl 7,71 • ΦΦ ·· • * « • φ · • · φ φ φ φ · φφ φφ

φφ Φ· φ φφφ φ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ

- 17 17. hvdrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxvfenvl)-8-ethoxv-9-methoxv1,2.3,4,4a, 1Qb-hexahydrofenanthridinu

Teplota tání: > 250 °C, Výtěžek: 32,4 % teorie

Sumární vzorec: C23H25NO4 x HCI, molekulová hmotnost: 415,92

Elementární analýza: Vypočteno: C 66,42 H 6,30 N 3,37 Cl 8,52 Nalezeno: C 66,37 H 6,31 N 3,24 Cl 8,79

18. hvdrochlorid (+/-)-cis-6-(3-karboxvfenv0-8 9-diethoxy1,2,3,4,4a, 1 Qb-hexahydrofenanthridinu 10 Teplota tání: 259 - 260 °C, Výtěžek: 32,6 % teorie

Sumární vzorec: C24H27NO4 x HCI; Molekulová hmotnost: 429,95 Elementární analýza: Vypočteno: 67,05 H 6,56 N 3,26 Cl 8,25

Nalezeno: C 67,05 H 6,67 N 3,19 Cl 8,22 ¹⁵ 19- hvdrochlorid (+/-)-cis-6-(4-karboxvfenv0-9-difluormethoxy-8methoxv-1,2,3,4,4a, 1 Qb-hexahydrofenanthridinu

Teplota tání: 170 °C (rozkl.), Výtěžek: 69,8 % teorie Sumární vzorec: C22H21F2NO4 x HCI,

Molekulová hmotnost: 437,88

Elementární analýza x C2H5OH:

Vypočteno: C 59,57 H 5,83 N 2,89 F 7,85 Cl 7,33 Nalezeno: C 59,39 H 5,76 N 2,65 F 8,00 Cl 7,10 • 444 ·· • ·

4 · • ·

44 • 4 44 • 4 4 4

4 44

4 4 4

4 4 «4 44

- 1820. (+/-)-cis-6-F4-(N-methvlaminokarbonvl)fenvn-8.9-dimethoxv1,2,3,4,4a, 1Ob-hexahvdrofenanthridin

680 mg (+/-)-cis-8,9-dimethoxy-6-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]1,2,3,4,4a,10b-hexahydrofenanthridinu bylo zahříváno s 25 mg kyanidu sodného ve 13 ml 9 molárního roztoku methylaminu v ethanolu 10 h v autoklávu na 90 °C. Roztok byl zahuštěn ve vakuu, zbytek převeden do methylchloridu a extrahován vodou. Organická fáze byla vysušena síranem sodným, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek rozmíchán v diethyletheru, odsát a vysušen. Bylo io získáno 380 mg (56,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 209 -211 °C.

Sumární vzorec: C23H26N2O3; Molekulová hmotnost: 378,48 Elementární analýza: Vypočteno: C 72,99 H 6,92 N 7,40

Nalezeno: C 72,64 H 6,99 N 7,44

Výchozí sloučeniny

A1. (+/-)-cis-N-í2-(3,4-dimethoxvfenyl)cvklohexvn-4-methoxvkarbonvlbenzamid

2,6 g (+/-)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu bylo rozpuštěno ve 20 ml methylenchloridu a 1 ml triethylaminu. Při pokojové teplotě se v průběhu 3 h přikapával roztok 2,4 g chloridu kyseliny 4-methoxykarbonylbenzoové v 30 ml methylchloridu, směs byla po 9 h míchání extrahována vždy 50 ml vody, 2N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou. Organická fáze byla sušena síranem sodným, zakoncentrována a krystalována z ethylacetátu. Bylo získáno 2,0 g (45,5 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 139 143 ’C.

AAAA • ·

A · A A • A A • A • *

AA

AA ··

A A A • A

A AA A · A A

AA

A

V A

A

AA

- 19Z dále popsaných příslušných výchozích sloučenin se získají postupem analogickým s příkladem A1 následující sloučeniny:

A2. (+/-)-cis-N-f2-(3-difluormethoxv-4-methoxvfenyl)cvklohexvH-45 methoxykarbonvlbenzamid Olej; Výtěžek 96,5 % teorie

A3. (+/-)-cis-N-r2-(3,4-diethoxyfenv0cyklohexvn-4-methoxvkarbonylbenzamid io Olej; Výtěžek 58,7 % teorie

A4. (+/-)-cis-N-r2-(3-ethoxv-4-methoxyfenv0cvklohexvl1~4-methoxykarbonvlbenzamid

Teplota tání: 151,5 -152,5 °C; Výtěžek: 78,9 % teorie

A5, (+/-)-cis-N-r2-(2-ethoxv-3-methoxyfenv0cyklohexvl1-4-methoxvkarbonylbenzamid

Teplota tání: 126,5 - 127,5 °C, Výtěžek: 58,7 % teorie

A6. (+/-)-cis-N-f2-(2,3-diethoxvfenvl)cvklohexvn-3-methoxykarbonylbenzamid

Olej; Výtěžek: 96,27 % teorie

A7. (+/-)-cis-N-f2-(2,3-diethoxvfenvl)cvklohexvl1-2-methoxvkarbonyl2s benzamid

Teplota tání: 144 - 144,5 °C; Výtěžek: 59,6 % teorie • · · • 4 4 · • · ·· ·· · · · • 4 · • 4 · ·

-20 A8. (+/-)-trans-N-í2-(3,4-dimethoxyfenvl)cyklohexvll-4-methoxvkarbonvlbenzamid

Teplota tání: 189 - 193 °C, Výtěžek: 48,0 % teorie

A9. (-)-cis-N-r2-(3,4-diethoxvfenvl)cyklohexvH-4-methoxvkarbonvlbenzamid

Teplota tání: 122- 124 °C, Výtěžek: 80,15 % teorie

Otáčivost: [oc]_D ²⁰ - 137,3 °C (c = 0,11, ethanol)

A10. (+)-cis-N-f2-(3,4-diethoxyfenvl)cvklohexvn-4-methoxvkarbonylbenzamid

Teplota tání: 123 - 125 °C, Výtěžek: 86,75 % teorie

Otáčivost: [a]_D ²⁰ + 134,8 °C (c = 0,135, ethanol)

A11. (-)-cis-N-r2-(3,4-dimethoxyfen0cvklohexvH-4-methoxvkarbonylbenzamid

Teplota tání: 154,5 - 156 °C, Výtěžek: 85,2 % teorie

Otáčivost: [a]_D ²⁰ - 167,7 °C (c = 0,2, ethanol)

A12. (+)-cis-N-f2-(3.4-dimethoxvfenvl)cvklohexvn-4-methoxvlarbonylbenzamid

Teplota tání: 153,5 - 154,5 °C, Výtěžek: 85,1 % teorie

Otáčivost: [a]_D ²⁰ + 165 °C (c = 0,2, ethanol) • · • ·

-21 B1. (+/-)-cis-1.2-dimethoxv-4-(2-aminocyklohexvl)benzen

8,5 g (+/-)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohexyl)benzenu bylo rozpuštěno v 400 ml methanolu a při pokojové teplotě bylo v průběhu 8 h po částech přidáno 7 ml hydrátu hydrazinu a 2,5 g Raneyova niklu.

Po míchání přes noc při pokojové teplotě byla reakční směs zfiltrována, filtrát byl zahuštěn a zbytek chromatografován přes oxid křemičitý se směsí toluen/ethylacetát/triethylamin = 4/2/0,5.

Olej; Výtěžek 74,4 % teorie

Z dále popisovaných výchozích sloučenin se získají způsobem io popsaným v příkladu B1 následující sloučeniny:

B2. (+/-)-trans-1_t2-dimethoxv-4-(2-aminocvclohexyl)benzen

Olej; Výtěžek: 65,9 % teorie

B3. (+/-)-cis-1,2-diethoxv-4-(2-aminocvklohexyl)benzen

Olej; Výtěžek 42,8 % teorie

B4. (+/-)-cis-2-difluormethoxv-1-methoxy-4-(2-aminocvklohexvl)benzen

2o 14,6 g (+/-)-cis-2-difluormethoxy-1-methoxy-4-(2-nitrocyklohex4-enyl)benzenu bylo rozpuštěno v 170 ml ethanolu, bylo přidáno 3,0 g Raneyova niklu a směs byla hydrogenována při tlaku vodíku 5,0 MPa v autoklávu 9 dnů. Suspenze byla zfiltrována, rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek chromatografován přes silikagel ve směsi toluen/dioxan/triethylamin 3/1/0,5. Po odpaření odpovídající frakce se získá 3,4 g (25,7 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako oleje.

• ·

-22Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin je možno získat analogickým způsobem jako v příkladu B4 následující sloučeniny:

B5. (+/-)-cis-2-ethoxv-1 -methoxy-4-(2-aminocyklohexvl)benzen

Olej; Výtěžek kvantitativní

B6. (+/-)-cis-1 -ethoxv-2-methoxv-4-(2-aminocvklohexyl)benzen

Olej; Výtěžek kvantitativní

B7. (-)-cis-1.2-diethoxv-4-(2-aminocvklohexvl)benzenhvdrochlorid

2,2 g (-)-cis-1,2-diethoxy-4-[2-(1-fenylethyl)aminocyklohexyi)benzenu bylo suspendováno v 50 ml ethanolu, bylo přidáno 270 mg 10 % paladiového uhlí a směs byla hydrogenována při 50 °C a 5,0

MPa vodíku 6 dnů. Po odfiltrování katalyzátoru byl roztok zakoncentrován za sníženého tlaku a krystalizující produkt byl odsát a usušen.

Teplota tání: 145 - 147 °C; Výtěžek: 59,0 % teorie Otáčivost: [a]_D ²⁰ - 60 °C (c = 0,12, ethanol)

2o Z dále popsaných odpovídajících výchozích sloučenin se získají analogicky s pracovním postupem podle příkladu B7 následující sloučeniny:

B8. (+)-cis-1,2-díethoxy-4-(2-aminocvklohexv0benzenhydrochlorid

Teplota tání: 149 -151 °C; Výtěžek: 52,9 % teorie Otáčivost: [a]_D ²⁰ + 70 °C (c = 0,21, ethanol)

-23φ · · · ·· · · ·· ·♦ ► · · 4 » · · · • · · · 4 • · 4 • · ··

Β9. f-)-cis-1.2-dimethoxv-4-(2-aminocyklohexvl)benzen

12,0 g (+/-)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzenu a 6,2 g (-)-kyseliny mandlové bylo rozpuštěno v 420 ml dioxanu a 60 ml tetrahydrofuranu a mícháno přes noc při pokojové teplotě. Pevná látka byla odsáta, usušena, smísena se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem sodným a zahuštěna za sníženého tlaku. Bylo získáno 4,8 g (40,0 % teorie) v názvu uvedené io sloučeniny s teplotou tání: 80 - 81,5 °C.

Otáčivost: [a]_D ^{20 * * * * 25} - 58,5 °C (c =1, ethanol).

Z dále popsaných odpovídajících výchozích sloučenin se získají analogicky s pracovním postupem podle příkladu B9 následující sloučeniny:

B10. (+)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-aminocyklohexyl)benzen

Teplota tání: 68 - 69 °C; Výtěžek 37,2 % teorie Otáčivost: [aj_D ²⁰ + 59,2 °C (c =1, ethanol)

2o C1. (-)-cis-1,2-diethoxv-4-f2(1-fenylethyl)aminocvklohexvl1benzen

4,0 g 2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohexanonu, 2,0 ml R-(+)-1 fenethylaminu a 20 mg kyseliny toluensulfonové bylo rozpuštěno v

150 ml totuenu a 18 hod vařeno pod zpětným chladičem. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku, zbytek převeden do 200 ml ethanolu, smísen s 5 g ethanolem navlhčeného Raneyova niklu a hydrogenován při pokojové teplotě a tlaku vodíku 3,0 - 6,0 MPa 10 dnů. Katalyzátor byl odsát, roztok zahuštěn za sníženého tlaku a chromatografován přes silikagel směsí toluen/dioxan/triethylamín

-24v poměru 20/2/1. Po zakoncentrování odpovídajících frakcí eluátu se získá 2,15 g (38,4 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako oleje. Otáčivost: [a]_D ²⁰ - 3,7 °C (c = 0,27, ethanol)

Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se získají analogicky se způsobem podle příkladu C1 následující sloučeniny:

C2. (+)-cis-1,2-diethoxv-4-r2-(1-fenvlethyDaminocyklohexvHbenzen

Z 2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohexanonu a S-(-)-1-fenylethylaminu io se získá v názvu uvedená sloučenina jako olej.

Výtěžek: 64,6 % teorie

Otáčivost: [oc]_D ²⁰ + 7,1 °C (c = 0,56, ethanol)

D1. 2-(3.4-diethoxvfenvncvklohexanon

10,2 g 2-(3,4-diethoxyfenyl)cyklohex-4-enonu v 600 ml tetrahydroíuranu bylo smíseno s 1,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, bylo přidáno 400 mg 10 % paladiového uhlí a směs byla hydrogenována. Po odfiltrování katalyzátoru a zahuštění roztoku za sníženého tlaku byl zbytek chromatografován na silikagelu směsí petrolether/ethylacetát v poměru 2/1. Po zahuštění odpovídajících frakcí eluátu se získá 8,25 g (80,9 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako tuhnoucího oleje.

E1. 2-(3,4-diethoxvfenvl)cyklohex-4-enon

15,0 g (+/-)-trans-1,2-diethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu bylo rozpuštěno v 375 ml ethanolu a bylo přikapáváno 42 ml 20 % roztoku ethylátu sodného. Po 20 min míchání při pokojové teplotě byl roztok přikapáván do ledového roztoku 67,5 ml • ·

-25koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1,35 g močoviny ve 225 ml vody a 170 ml ethanolu. Roztok byl extrahován směsí voda/dichlormethan, organická fáze byla sušena síranem sodným a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován přes silikagel směsi petrolether/ethylacetát v poměru 2/1. Po zahuštění odpovídajících frakcí eluátu se získá 10,33 g (77,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny jako oleje.

F1, (+/-)-cis-1,2-dimethoxv~4-(2-nitrocyklohexyl)benzen io 8,4 g (+/-)-cis-1,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzenu bylo rozpuštěno v 450 ml methanolu, byly přidány 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla hydrogenována po přídavku 500 mg Pd/C 10 %. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát zahuštěn. Teplota tání: 84 - 86,5 °C; Výtěžek kvantitativní.

Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogicky s postupem v příkladu F1 získají následující sloučeniny:

F2. (+/-)-cis-1,2-diethoxv-4-(2-nitrocvklohexyl)benzen

Olej; Výtěžek 96,5 % teorie

F3. (+/-)-trans-1,2-dimethoxv-4-(2-nitrocyklohexvl)benzen

Olej; Výtěžek: 47,0 % teorie

G1. (+/-)-cis-1.2-dimethoxv-4-(2-nitrocvklohex-4-enyl)benzen

10,0 g (+/-)-trans-1,2-dimethoxy-4-(2-nitrocyklohex-4enyl)benzenu a 20,0 g hydroxidu draselného bylo rozpuštěno v 150 ml ethanolu a 35 ml dimethylformamidu. Potom byl přikapáván roztok

17,5 ml koncentrované kyseliny sírové v 60 ml ethanolu tak, aby • Β · · Β · ·

Β Β Β Β · Β · •· · · · Β ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ · • · · Β ΒΒ Β ΒΒΒ ♦ . Β · ·Β ·Β ΒΒ ΒΒ

- 26 nebyla překročena vnitřní teplota 4 °C. Po 1 hod míchání byl roztok přidán do 1 I ledové vody, sraženina byla odsáta, promyta vodou, sušena a surový produkt byl rekrystalizován z ethanolu. Teplota tání

82,5 - 84 °C; výtěžek 86 % teorie.

Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogicky s postupem v příkladu G1 získají následující sloučeniny;

G2. (+/-)-cis-2-difluormethoxv-1 -methoxv-4-(2-nitrocyklohex-4enyQbenzen io Olej; Výtěžek kvantitativní.

G3. (+/-)-cis-1,2-diethoxv-4-(2-nitrocvklohex-4-envQbenzen

Olej; Výtěžek 96,5 % teorie

G4. (+/-)-cis-2-ethoxv-1-methoxv-4-(2-nitrocyklohex-4-envl)benzen

Teplota tání: 66 - 67 °C; Výtěžek: 97,2 %

G5. (+/-)-cis-1-ethoxv-2-methoxv-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen

Teplota tání: 96 - 97 °C; Výtěžek 95,8 % teorie

H1. (+/-)-trans-1,2-dimethoxv-4-(2-nitrocvklohex-4-enyl’)benzen

50,0 g 3,4-dimethoxy-o-nitrostyrenu a 1,0 g (9,1 mmol) hydrochínonu bylo suspendováno v 200 ml absolutního toluenu a při -70 °C bylo přidáno 55,0 g (1,02 mol) kapalného 1,3-butadienu. Směs byla míchána 6 dnů v autoklávu při 160 °C a potom ochlazena. Část rozpouštědla byla odstraněna v rotační odparce, vzniklá sraženina • · • · «··« 44 ·

-27 byla odsáta a rekrystalizována v ethanolu. Teplota tání: 113,5115,5 °C; výtěžek 76,3 % teorie.

Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogicky s postupem v příkladu H1 získají následující sloučeniny:

H2. (+/-)-trans-2-difluormethoxv-1-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4envhbenzen

Teplota tání: 100 - 102 °C; Výtěžek 62,3 % teorie ίο H3. (+/-)-trans-1,2-diethoxy-4-(2-nitrocvklohex-4-envl)benzen

Teplota tání: 80 - 81,5 °C; Výtěžek 59,8 % teorie

H4. (+/-)-trans-2-ethoxy-1-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-enyl)benzen

Teplota tání: 129 - 130 °C; Výtěžek: 75,7 % teorie

H5. (+/-) trans-1 -ethoxv-2-methoxy-4-(2-nitrocyklohex-4-envl)benzen

Teplota tání: 70,5 - 72 °C; Výtěžek: 66,8 % teorie

11. 3,4-dimethoxy-(o-nitrostyren

207,0 g 3,4-dimethoxybenzaldehydu, 100,0 g octanu amonného a 125 ml nitromethanu bylo zahříváno v 1,0 I ledové kyseliny octové 3 - 4 h k varu. Po ochlazení na ledové lázni byla sraženina odsáta, propláchnuta ledovou kyselinou octovou a promyta petroletherem a usušena. Teplota tání: 140-141 °C. Výtěžek: 179,0 g (68,5 % teorie).

Z dále popisovaných odpovídajících výchozích sloučenin se analogicky s postupem v příkladu 11 získají následující sloučeniny:

• ·

-2812. 3-difluormethoxv-4-methoxv-o-nítrostyren

Teplota tání: 120- 123 °C; Výtěžek 24,8 % teorie

I3. 3.4-diethoxy-o-nitrostvren

Teplota tání: 136 - 136,5 °C; Výtěžek: 76,2 % teorie

14. 3-ethoxy-4-methoxy-cj-nitrostyren

Teplota tání: 132 - 133 °C; Výtěžek: 70,3 % teorie

15, 4-ethoxv-3-methoxv-g>-nitrostvren

Teplota tání: 147 - 148,5 °C; Výtěžek: 68,6 % teorie

J. 3-difluormethoxy-4-methoxybenzaldehyd

Do směsi 200 g izovanilinu, 6,7 g benzyltrimethylamoniumchloridu, 314 g 50 % hydroxidu sodného 2 I dioxanu byl přiveden za silného míchání v průběhu 2 hod chlordifluormethan. Potom byla směs rozdělena mezi ledovou vodu a ethylacetát, organická fáze byla oddělena, vodná fáze dvakrát rozmíchána

2o s ethylacetátem, spojené organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým a zakoncentrovány ve vakuu. Pro odstranění nezreagovaného izovanilinu byl olej chromatografován na neutrálním silikagelu v toluenu. Po odpaření eluátu se získá 249 g 3difluormethoxy-4-methoxybenzaldehydu jako oleje.

ΦΦΦΦ φ· ·· ·· · ·· φ · φ · φ · · · · · · • · φ · φ φ - ' φ · * · · • · φφφ φ* ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ · «φφφ φφ · φφφ φ · · · φφ ·· ·· ··

- 29 Biologická účinnost

Při výzkumu inhibice PDE IV na celulární úrovni má zvláštní význam aktivace zánětlivých buněk. Jako příklad je možno uvést tvorbu superoxidu neutrofilními granulocyty indukovanou FMLP (N5 formyl-methionyl-leucyl-fenyl-alanin), která může být měřena jako luminolem zesílená chemiluminiscence. [Mc Phaii L. C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burst mechanism. Immunology Series 1992, 57, 47 - 76; ed. Coffey R. G. (Marcel Decker, lne., New York-Basel-Hong Kong)].

io Látky, které inhibují chemiluminiscenci a sekreci cytokinů a sekreci mediátorů zesilujících záněty u zánětlivých buněk, zvláště neutrofilních a eosinofilních granulocytů, T-lymfocytů, monocytů a makrofágů jsou ty látky, které inhibují PDE IV. Tento izoenzym ze skupiny fosfodiesteráz je zastoupen zvláště v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení intracelulární koncentrace cyklického AMP a tím k inhibici aktivace buněk. Inhibice PDE IV látkami podle vynálezu je tedy centrálním indikátorem pro potlačení zánětlivých procesů. (Giembycz M. A., Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy

2o redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem. Pharmacol. 1992, 43, 2041 - 2051; Torphy T. J. a další, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46. 512 - 523; Schudt C. a další, Zardaverine: a cyclic AMP PDE lll/IV inhibitor. New Drugs for Asthma Therapy,

379 - 402, Birkháuser Verlag Basel 1991; Schudt C. a další, Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991, 344. 682 - 690; Nielson C. P. a další, Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respirátory burst. J. Allergy Clin. Immunol. 1990, 86, 801 808; Schade a další, The specific type III and IV phosphodiesterase «··· 9·

- 30 inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9 - 14).

Inhibice aktivity PDE IV ⁵ Metodika

Test na aktivitu byl prováděn metodou Bauera a Schwabeho, která byla upravena pro mikrotitrační destičky (NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193 - 198). Při testu probíhá v prvním kroku reakce PDE. Ve druhém kroku se štěpí vzniklý io 5'-nukleotid působením 5'-nukleotidázy hadího jedu Crotalus Atrox na nenabitý nukleosid. Ve třetím kroku se nukleosid oddělí od zbylého nabitého substrátu na iontoměničových kolonách. Kolony se eluují 2 ml 30 mM mravenčanu amonného (pH 6,0) přímo do minizkumavek, do kterých se přidá ještě 2 ml scintilační kapaliny pro počítání.

Hodnoty inhibice způsobené sloučeninami podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce A, ve které čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.

Tabulka A

2o Inhibice aktivity PDE IV

Sloučenina	-log IC₅o
1	7,39
2	8,84
3	7,73
4	8,73
5	7,02
6	8,14
7	6,34

• ·

8	5,92
9	8,52
11	7,52
12	4,95
14	8,27
15	6,81
16	8,66
17	6,79
18	7,69
19	7,55
20	5,18

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti, a jsou proto vhodné pro průmyslové využití. Jako selektivní inhibitory fosfodiesterázy cyklických nukleotidů (PDE) (a to typu IV) jsou vhodné na jedné straně jako bronchiální léčiva (pro léčení obstrukcí dýchacích cest na základě jejich diiatujícího účinku, ale také účinku zvyšujícího dechovou frekvenci a stimulujícího dýchání) a pro potlačování erektilní dysfunkce na základě schopnosti rozšiřovat cévy, na druhé straně však především pro léčení onemocnění, zvláště zánětlivé povahy, např. dýchacích cest (prevence astmatu), kůže, střeva, očí, centrálního nervového systému a kloubů, která jsou zprostředkována mediátory jako histamin, PAF (destičky aktivující faktor ), deriváty kyseliny arachidonové jako jsou leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gama interferon, tumorový nekrózní faktor (TNF), nebo deriváty kyslíku a proteázy. Při tom se sloučeniny podle vynálezu vyznačují nízkou

-32toxicitou, dobrou enterální resorpcí (vysoká biologická dostupnost), vysoku terapeutickou šíří a chybějícími významnými vedlejšími účinky.

Na základě vlastností tlumících PDE mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako léčiva v humánní a veterinární medicíně, přičemž mohou být použity například pro léčení a prevenci následujících onemocnění: akutní a chronická (zvláště zánětlivá a alergeny indukovaná) onemocnění dýchacích cest různého původu (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma); dermatózy (především proliferativního, zánětlivého a alergického typu) jako např.

lupénka, toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seboroidní ekzém, lichen simplex, záněty po oslunění, svědění v genitoanální oblasti, alopecia areata, hypertrofní jizvy, diskoldní lupus erythematodes, folikulární a plošné pyodermie, endogenní a exogenní akné, akné rosacea a jiné proliferativní, zánětlivé a alergické kožní is onemocnění; onemocnění, jejichž základem je zvýšené uvolňování TNF a leukotrienú, jako např. onemocnění z okruhu artritidy (revmatoidní artritida, revmatoldní spondylitida, osteoartritida a další artritické stavy), onemocnění imunitního systému (AIDS, roztroušená skleróza), projevy šoku (septický šok, šok způsobený endotoxiny, sepse způsobená gramnegativními bakteriemi, toxický šokový syndrom a ARDS (syndrom dechové nedostatečnosti dospělých)) a generalizované záněty v oblasti zažívacího traktu (Crohnova choroba a colitis ulcerosa); onemocnění, jejichž základem jsou alergické a/nebo chronické imunologické chybné reakce v oblasti horních dýchacích cest (konchů, nosu) a přilehlých oblastí (vedlejší dutiny nosní, oči) jako například alergická rýma/zánět vedlejších nosních dutin, chronická rýma/zánět vedlejších nosních dutin, alergická konjunktivitida a nosní polypy; ale také onemocnění srdce, která je možno léčit látkami tlumícími PDE, jako je například srdeční

3o nedostatečnost, nebo onemocnění, která je možno léčit na základě relaxujícího účinku látek inhibujících PDE na tkáně, jako je např.

···· ·· • · • · • · • · · »· ·· ·· • ··· · • · 99 • 9 9

999 9 9

9 9

9 99

- 33 erektilní dysfunkce nebo ledvinové koliky a koliky močovodu spojené s ledvinovými kameny.

Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení savců včetně lidí, trpících výše uvedenými onemocněními. Způsob se vyznačuje tím, že se nemocnému savci podává terapeuticky účinné a farmakologicky přijatelné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.

Dalším předmětem vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu pro použití při léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění.

Vynález se týká také použití sloučenin podle vynálezu pro io výrobu farmaceutických prostředků, použitelných pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění.

Dále jsou předmětem vynálezu farmaceutické prostředky pro léčení a/nebo prevenci uvedených onemocnění, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.

Farmaceutické prostředky se vyrábějí známými, v oboru běžnými způsoby. Jako farmaceutický prostředek se používají sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) buď jako takové, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky je s výhodou 0,1 až 95 %.

Odborníků v oboru bude na základě jeho znalostí zřejmé, které pomocné látky jsou pro formulaci požadovaných farmaceutických prostředků vhodné. Vedle rozpouštědel, gelujících látek, masťových základů a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxidanty, dispergující prostředky, emulgátory, konzervační prostředky, látky usnadňující rozpouštění nebo látky zvyšující pronikání do tkání.

Pro léčení onemocnění respiračního traktu se sloučeniny podle

3o vynálezu s výhodou podávají v inhalační formě. K tomu se tyto látky

- 34 podávají buď přímo jako prášek (s výhodou v mikronizované formě) nebo pomocí rozprašovačů roztoků nebo suspenzí, které tyto látky obsahují. Co se týče prostředků a podávačích forem, je možno poukázat například na provedení evropského patentu 163 965.

Pro léčení dermatóz se sloučeniny podle vynálezu používají zvláště ve formě takových farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro místní použití. Pro výrobu farmaceutických prostředků se mísí sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále se zpracovávají na vhodné io farmaceutické prostředky. Jako vhodné farmaceutické prostředky je možno uvést například pudry, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se vyrábějí známým způsobem. Dávkování účinných látek se pohybuje v oblasti obvyklé is pro látky inhibující PDE. Tak například obsahují formy pro místní podávání pro léčení dermatóz (jako např. masti) účinné látky v koncentraci 0,1 až 99 %. Dávka pro inhalační aplikaci je obvykle mezi 0,01 a 1 mg na jedno stříknutí. Obvyklá dávka pro systémovou terapii

p. o. nebo i. v. je mezi 0,1 a 200 mg na podání.

Zastupuje:

φφφ · • φ · φ • · · φ · • · · φ φ φφ φφ φ · φ φ • φφφ • · φ · φ φ φ · • · φφ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny vzorce I

R1 znamená hydroxy, 1~4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 37C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou 1-4C-alkoxylovou skupinu,

R2 znamená hydroxy, 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 315 7C-cykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou 1-4C-alkoxylovou skupinu, nebo kde

R1 a R2 spolu znamenají 1-2C-alkyiendioxyskupinu,

R3 znamená atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl,
2o R31 znamená atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl, nebo kde

R3 a R31 spolu znamenají 1-4C-alkylenovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo 1-4C-alkyl,

R5 znamená atom vodíku,

R51 znamená atom vodíku, nebo kde

R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,

R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7 přičemž ···· ·· • · φ • · · • · · • ·α · ♦ · ♦· *· • · · * · · • · * · ·· ·· «· • · · · ♦ * · · ·· # a ···· · a · · » • a ·· >36 R7 znamená C00R71 nebo GON(R72)R73 a

R71 znamená atom vodíku, 1 -7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl a

R72 a R73 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, 17C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, a soli těchto sloučenin.

2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, ve kterých

R1 znamená 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7Ccykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou 1-2C-alkoxylovou skupinu,

R2 znamená 1~4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo 3-7Ccykloalkylmethoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovanou 1-2C-alkoxylovou skupinu,

R3 znamená atom vodíku,

R31 znamená atom vodíku, nebo kde

R3 a R31 znamenají spolu 1-2C-alkylenovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo 1-4C-alkyl,

R5 znamená atom vodíku,

R51 znamená atom vodíku, nebo kde

R5 a R51 znamenají spolu další vazbu,

R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž

R7 znamená C00R71 nebo CON(R72)R73 a

R71 znamená atom vodíku, 1 -7C-alkyl nebo 3-7Ccykloalkylmethyl a

R72 a R73 znamenají nezávisle atom vodíku nebo 1-7Calkyl, a soli těchto sloučenin.

4

444

-3710
3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, ve kterých

R1 znamená 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovaný 1-2C-alkoxy,

R2 znamená 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy nebo atomy fluoru úplně nebo částečně substituovaný 1-2C-alkoxy,

R3 znamená atom vodíku,

R31 znamená atom vodíku, nebo kde

R3 a R31 spolu znamenají 1-2C-alkylenovou skupinu,

R4 znamená atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl,

R5 znamená atom vodíku,

R51 znamená atom vodíku, nebo kde

R5 a R51 spolu znamenají další vazbu,

R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, přičemž

R7 znamená COOR71 nebo CON(R72)R73 a

R71 znamená atom vodíku, 1-7C-aikyl nebo 3-7Ccykloalkylmethyl a

R72 a R73 znamenají nezávisle atom vodíku nebo 1-4Calkyl, a soli těchto sloučenin.
4. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, ve kterých

R1 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy,

R2 znamená methoxy, ethoxy nebo difluormethoxy,

R3 a R31 znamenají atom vodíku,

R4 znamená atom vodíku,

R5 a R51 znamenají atom vodíku,

R6 znamená fenylový zbytek substituovaný skupinou R7, kde

- 38 R7 znamená C00R71 nebo CON(R72)R73 a R71 znamená atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl,

R72 znamená atom vodíku a

R73 znamená 1 -4C-alkyl, a soli těchto sloučenin.
5. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje jednu nebo více sloučenin podle nároku 1 spolu s farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.

o
6. Použití sloučenin podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení onemocnění dýchacích cest.

Zastupuje:

R2.^\.CH0

R1 (V«)