CZ242590A3 - Substituted n-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines, process of their preparation intermediate used in the process, pharmaceutical preparation and use - Google Patents

Substituted n-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines, process of their preparation intermediate used in the process, pharmaceutical preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CZ242590A3
CZ242590A3 CS902425A CS242590A CZ242590A3 CZ 242590 A3 CZ242590 A3 CZ 242590A3 CS 902425 A CS902425 A CS 902425A CS 242590 A CS242590 A CS 242590A CZ 242590 A3 CZ242590 A3 CZ 242590A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
ethanone
fluoro
aryloxyalkyl
substituted
Prior art date
Application number
CS902425A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph T Strupczewski
Grover C Helsley
Yulin Chiang
Kenneth J Bordeau
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Priority to CZ19963629A priority Critical patent/CZ9603629A3/cs
Publication of CZ242590A3 publication Critical patent/CZ242590A3/cs
Publication of CZ282385B6 publication Critical patent/CZ282385B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

·$ Vynález se týká substituovaných N-(aryloxyalkyl) f heteroarylpiperidinů a -heteroarylpiperazinů, postupu i přípravy těchto sloučenin, meziproduktu tohoto postupu, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto účinné látky a použití těchto sloučenin jako antipsychotických a analgetických činidel.
Dosavadní stav techniky
Podle dosavadního stavu techniky je široce rozšířené léčení schizofrenických nemocí podáváním neuroleptických látek, jako je chlorpromazin, haloperidol, sulpirid, a dalších chemicky podobných látek. Tímto způsobem je možno úspěšně potlačit projevy schizofrenních symptomů, avšak nelze vyléčit nemocného, takže choroba obvykle propukne opět po přerušení léčby. Je tedy zřejmé, že zde stále existuje potřeba vhodnějších látek pro léčbutěchto nemocí.
a Kromě toho je třeba uvést, že řada známých a běžně * “pUuž i váných’látek tohoto^typu -projevuje- nežádoucí ^yedlgjší účinky. Častým vedlejším účinkem jsou tak zvané extrapyramidální příznaky, jako tuhost svalstva a třes, sklon neustále přecházet, záškuby mimických svalů a bezděčné pohyby obličeje a končetin. Často dochází také ke snížení krevního tlaku. Je tedy zřejmé, že by bylo zapotřebí najít takové látky s antipsychotickým účinkem, u kterých by docházelo k potlačení výskytu nebo intenzity.vyskytutěchto nepříjemných vedlejších účinků.
Mimoto by bylo žádoucí najít látky, které by projevovaly i další biologické účinky. Například se jedná o zmírňování pocitu bolesti. Byla sice již navržena řada přírodních i syntetických analgetik, avšak jejich škála stále ještě není dostatečná.
Podstata vynálezu
Podstatu předmětného vynálezu tvoří substituované N-(aryloxyalkyl·)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny obecného vzorce I
(I), ve kterém znamená
X atom kyslíku, síry, skupinu -NH- nebo skupinu
-N—Rz ι Ί nvnu clziim’ mi obsahu 4 ip.i
---- ----------atomů uhlíku, arylaikylovou skupinu, kde alkyl má již uvedeny význam, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, aroylovou skupinu vzorce aryl-CO, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 11 atomů uhlíku nebo fenylsulfonylovou skupinu;
aryl znamená fenylovou skupinu nebo skupinu
ve které znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1
S? až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -NO2, -CN, -CFj nebo -OCF^;
£ znamená číslo 1 nebo 2;
Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu,' skupinu -NO2 nebo -NH2 v případě, že p je 1, přičemž
Y je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v případě, že £ je 2 a X je -0-;
I I
Z znamená -CH- nebo -N- ;
’ . ^^^n^^háméná^čřsiro 32T^-3-r--4^-nebo^.5.;~MrÍÍt--,. SJ„ „ * R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, které obsahují až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinu, álkýT^h'i^škupi15tr^bšáKuj'íči~r“áž“'6^tT)1můTUhMkuT7sŘUEintr’' -OCFj, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, některou ze skupin
0 0 0 li II íl II
-C-alkyl , -C-O-alkyl , -C-aryl , -C-heteroaryl nebo
0R°
I
-CH-alkyl , ve kterých znamená :
acyl následující skupiny
O li alkyl-Č- , CF-j-C- , aryl-C- nebo heteroaryl-Ckde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl má již uvedený význam, a . heteroaryl znamená skupinu
kde Q znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupiny
I
-NH nebo -CH=N f“ ~~ ’ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu, uvedenou výše, a m znamená celé číslo 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, že Z není -N- jestliže X je -Sa R je vodík, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
Výhodné jsou podle předmětného vynálezu následující sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami :
1-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]3-methoxyfenyl]ethanon, a l-[4-[4-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl ]butoxy]-3-methoxyfeny1]ethanon,
Dále jsou podle vynálezu výhodné substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny obecného vzorce I, ve kterém X představuje -0-, -S- nebo -NH- .
Dále jsou podle vynálezu výhodné substituované ” ~N - (ary lo x y a Tky 1-) he t e r o ar y 1 p i p e r i d i ny < a - heter o ar y lpi p e r az i ny obecného vzorce I, ve kterém n je 2, 3 nebo 4, Y je atom vodíku nebo chloru nebo fluoru v poloze 6 a p je 1.
Mezi tyto výhodné sloučeniny patří látky, ve kterých R představuje atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyIthioskupinu Obsahuj ící l až—6-atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
II skupinu -C-alkyl , kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
II
-C-fenylovou skupinu, nebo -CH(OR^)-alkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a m je 2 nebo 3.
Mezi tyto výše uvedené sloučeniny rovněž náleží výhodně sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n je 3 nebo 4, m je 2 a R představuje
II skupinu -OCH-j nebo -C-CH^.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu jsou následující sloučeniny :
l-[4-[2-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]ethoxy]3- methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]-3methoxyfenyl]ethanon,
1-[4-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon,
4- [3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl]propoxy ] -3-methoxy-α-methylbenzenmethanol., l-[4-[3-[4-(l, 2-benzisothiazo.l-3-yl) -1-piperidyl ] propoxy] 3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl] propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(6-chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl] butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(5-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl] propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon,
6-fluor-3-[1-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidyl]1,2-benzisoxazol, l-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-4-methoxyfenyl]fenylmethanon, l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperidyl]butoxy]- 3methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[2-[4-(6-chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl] ethoxy]- 3-methoxyfenyl]ethanon,
1-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl] propoxy]fenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl] propoxy]-2-methylfenyl]ethanon, l-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl] propoxy]-5-methylfenyl]ethanon,
4- (6-f luor-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl ] propoxy] - 4-met hoxyf enyl já.cetátnlclT^’*’’’“^' l-[4-(3-[4-(6-fluor-ΙΗ-indazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]- 3-methylfeny1]ethanon, l-[4-[3-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl] propoxy]-3-methylfenyl]ethanon,
1_[4_[3_[4_(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl] propoxy]fenyl]ethanon, .1[-3[4--(6 -f1uor-1H - i nd azol- - 3 —y-1-)- -1 - p i p e r az i ny1]~—·”- ’ propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, '
4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxybenzonitril, l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-1-piperidyl]- , butoxy]-3-methoxyfeny1]ethanon,
1-[4-[3-[4-(l-benzoyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-1piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(6-chlor-ÍH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon,
1-[3,5-dibrom-4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidyl]propoxy]fenyl]ethanon, l-[4-[2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon,
6-fluor-3-[1-(3-fenoxypropyl)-4-piperidyl]-1,2benzisoxazol, l-[4-[2-[4-(6-chlor-ÍH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]-2,2,2-trifluorethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methylmerkaptofenyl]ethanon, t
l-[4-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, . „ --____________ — J [4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanon, l-[3-brom-4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1piperidyl]propoxy]fenyl]ethanon,
3- [l-[3-[4-(1-ethoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]4- piperidyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol,
3- [1- [3-[4-(l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]4- piperidyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol,
1- [4-[.3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]pentanon,
2- (3-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-N-methylbenzenamin,
3- [l-[3-[4-brom-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidyl] -6fluor-1,2-benzisoxazol,
1-(4-(3-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfeny1]propanon, [4-(3-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]- 3-methoxybenzamid,
1-(4-(3-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy] -3- (methylamino)feny 1 ]ethanon, a
1-(4-(3-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-ethoxyfenyl]ethanon.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží 6-chlor-3-(1-piperazinyl)-ΙΗ-indazol jako meziprodukt postupu přípravy substituovaných
N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů a -heteroarylpiperazinů výše uvedeného obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s antipsychotickým a analgetickým účinkemi^i eKož~ podštata^spočívá^v^-tom,. ^že„ j ako, účinnou _ složku obsahuje alespoň jeden substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin nebo -heteroarylpiperazin obecného vzorce I v kombinaci se vhodnou nosičovou látkou.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinových
-a~ —heteroarylpipei-raz-i-novýeh~sioučenin'-0b.?cného7vzorce I; pr°^ výrobu léčiv s antipsychotickým a/nebo analgetickým účinkem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy uvedených substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů a -heteroarylpiperazinů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) do reakce uvádí sloučenina obecného.vzorce II
(II) ve kterém mají X, Y, Z a £ již uvedený význam, za alkylačních podmínek se sloučeninou obecného vzorce III
Hal-(CH2)nO (III) ve kterém R, man mají výše uvedený význam, a Hal znamená atom chloru nebo bromu, (b) popřípadě se redukuje sloučenina obecnéhovzorce I, ve kterém R znamená skupinu
II
-C-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená -CH(OH)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (c) popřípadě se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu
-CH(OR3)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R3 je atom vodíku, s anhydridem příslušné alkankyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (d) popřípadě se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxyskupinu, nejdříve se silnou bazickou sloučeninou, jako je hydroxid sodný nebo uhličitan alkalického kovu, a potom se sloučeninou obecného vzorce
Hal-alkyl kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a Hal znamená atom chloru nebo bromu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (e) popřípadě se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I , ve ktěřenUX^zňámená ^skupinu.rN^-X ^, ^k4e znamená atom vodíku, s alkanoylhalogenidem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku nebo aroylhalogenidem, kde aroylová skupina má stejný výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu NR , kde R znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aroylovou skupinu definovanou výše.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se reakce ve stupni (a) provádí v inertním rozpouštědle při teplotě 50 °C až při teplotě varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem za přítomnos-ti látky, která váže kyselinu, přičemž je zejména výhodné použít jako látky, která váže kyselinu, uhličitan alkalického kovu.
Redukce ve stupni (b) se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí působením borohydridu sodného.
Ve stupni (d) se ve výhodném provedení jako silná báze použije hydrid sodný.
Při provádění tohoto postupuje výhodné použít následuj ících výchozích látek :
- sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom kyslíku, síry nebo skupina -NH-, a Y, Z a p mají již shora uvedený význam jako bylo uvedeno shora,
- sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Y znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru v 6. poloze, p je a X a Z mají stejný význam jako v nároku 1, a sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém n je 2, 3 nebo 4 a R, m a Hal mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,
- sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R znamená atom vodíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlí ku, _ __ _ álkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
O
II II a
-C-alkyl , -C-fenyl nebo -CH(OR-’)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, m je 2 nebo 3 a n a Hal mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,
- sloučenina obecného vzorce III, ve kterém n je 3 nebo 4, m je 2, R je skupina -OCH^ nebo
O
II
-c-ch3 , a Hal má stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít jako antipsychotické látky a také jako analgetika. Tyto sloučeniny mohou vázat řadu různých substituentů a chemických skupin. Pokud bude některá z těchto skupin označována v popisu předmětného vynálezu jako nižší, jde o skupiny, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku.
Pod pojmem alkylová skupina se rozumí nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, 2-butylová skupina, neopentylová skupina nebo n-hexylová skupina.
Pod pojmem alkoxyskupina se rozumí jednovazný substituent, obsahující alkylovou skupinu a vázaný přes etherový kyslík, přičemž volná valenční vazba vychází z tohoto etherového kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina nebo pentoxyskupina.
Pod pojmem alkylenová skupina se rozumí dvojvazný zbytek, odvozený od nižšího alkylového zbytku s přímým nebo -roz-vě-tvenýmT~řetězcem-r/jehož obaT koncově^ubroVořlíkóvK^^atomy” mají volnou vazbu, například ethylenová skupina -CH2CH2-, propylenová skupina -CH2C^2Cii2~ nebo isopropylenová skupina ch2ch-ch2-.
Pod pojmem cykloalkylová skupina se rozumí nasycený uhlovodíkový zbytek s alespoň jedním karbocyklickým kruhem, který obsahuje 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklodecylová skupina, a podobně.
Pod pojmem alkanoylová skupina se rozumí alkylkarbonylová skupina obsahující 2 až 11 atomů uhlíku, například skupiny
II II
CH3-C- , CH3-CH2-C- , atd.
Pod pojmem alkanová kyselina se rozumí sloučenina, která je kombinací karboxylové skupiny a atomu vodíku nebo alkylového zbytku. Jako příklad těchto alkanových kyselin je možno uvést kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propanovou, kyselinu 2,2-dimethyloctovou, kyselinu hexanovou, kyselinu oktanovou, kyselinu děkanovou a podobně.
Pod pojmem alkanoyl se rozumí zbytek vzniklý odstraněním hydroxylové skupiny z alkanové kyseliny. Těmito alkanoylovými zbytky mohou tedy být například formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina.
2,2-dimethylacetylová skupina, hexanoylová skupina, oktanoylová skupina, dekanoylová skupina, a podobně.
Pod pojmem aryl-nižši alkyl se rozumí sloučeniny, v nichž aryl a nižší alkyl mají výše uvedený význam.
Pod pojmem nižší alkylthioskupina se rozumí jednovazný substituent, který má vzorec ; nižší alkyl-S-.
Pod pojmem fenylsulfonylová skupina se rozumí jednovazný substituent fenyl-SC>2Pod pojmem acyl se rozumí zbytek vzorce :
O
II nižší alkyl —C —
II nebo CFj — C —
II nebo aryl — C — , nebo
O
II heteroaryl — C —
Pokud nebude uvedeno jinak, potom termín atom halogenu znamená libovolný atom ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
V popisné části a v patentových nárocích zahrnují uvedené chemické vzorce nebo názvy sloučenin všechny geometrické isomery a stereoisomery v případě, že existují.
Jak již bylo uvedeno, substituent X v obecném vzorci I znamená atom kyslíku, síry, skupinu -NH- nebo skupinu
-N-R2.
V případě, že X znamená atom kyslíku, obsahují tyto látky T~,2-benžisothiažólóvé jádrbT V případě,· že X je -ŇH-. nebo
I ?
-N-R , obsahují tyto látky indazolové jádro.
V případě, že p je ve výše uvedeném obecném vzorci I, volí se substituent Y ze souboru zahrnujícího atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupínu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, skupinu -CF3, -NO2 nebo
Substituent Y se s výhodou nachází v poloze 5 nebo 6 uvedeného kruhu. Kromě toho je třeba uvést, že ve výhodném provedení znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, zejména jsou výhodné sloučeniny, ve kterých Y znamená atom fluoru v poloze 6.
V případě, že p znamená ve výše uvedeném obecném vzorce 2 a X znamená atom kyslíku, je možno každý ze substituentů Y nezávisle volit ze souboru zahrnujícího nižší alkoxyskupiny, přičemž výhodná je methoxyskupina.
Hodnota n ve výše uvedeném vzorci I je 2, 3, 4, nebo 5, s výhodou 2, 3 nebo 4, nejvýhodněji 3.
, V případě, že X znamená skupinu
-N-R2, volí se substituent R ze souboru zahrnujícího-nižší alkylové skupiny, aryl-nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, aroylové skupiny, alkanoylové skupiny a fenylsulfonylovou skupinu.
Substituent Z může znamenat ve výše uvedeném obecném vzorci I skupinu ___ _
-CH- , přičemž v tomto případě jsou sloučeniny podle vynálezu heteroarylpiperidinové deriváty, nebo může znamenat skupinu — N — a v tomto případě jde o heteroarylpiperazinové deriváty. Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou heteroarylpiperidinové deriváty.
Uvedené látky mohou obsahovat jeden, dva nebo tři substituenty R. Tímto substituentem R může být atom vodíku, alkylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, karboxylová skupina, atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu, aminoskupina, monoalkylaminová skupina nebo dialkylaminová skupina vždy obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupina, nižší alkylthioskupina, skupina -OCF3, kyanoskupina, acylaminoskupina, skupina -CF3, trifluoracetylová skupina, to znamená skupina
II
-C-CF3 , aminokarbonylová skupina, to znamená skupina
-c-nh2 nebo některá z dále uvedených skupin :
° 0 0 H
-C-alkyl , -C-O-alkyl , -C-aryl , -C-heteroaryl nebo
OR3 ... , . ,
I
-CH-alkyl , ve kterých alkyl znamená nižší alkylovou skupinu a aryl znamená fenylovou skupinu nebo skupinu
kde znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo některou ze kupin -N02, -CN, -CF3 nebo -OCF3, heteroaryl znamená skupinu
kde Q znamená atom kyslíku, síry, -NH, -CH=N,
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, a m znamená 1, 2 nebo 3.
V případě, že uvedené látky_obsahuj í_.dva nebo třisubstituenty R, je možno každý z nich nezávisle volit ze souboru výše uvedených významů. Ve výhodném provedení podle vynálezu každý z těchto substituentů R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, 'hydroxyskupinu, acylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, atom chloru, fluoru, bromu, jodu, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny. -NC>2, -CF^, -OCF^,
O OR3
I — C —alkyl a — CH — alkyl .
V dalším bude podrobně popsán postup přípravy sloučenin podle vynálezu, přičemž v tomto postupu mají R,
R1, R2, R3, X, Y a Z stejně jako m, n a p stejný význam jako bylo uvedeno shora, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.
Jak již bylo uvedeno, sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II :
(Π) se sloučeninou obecného vzorce III
Hal-(CH2)nO
(ΠΙ) za alkylačních podmínek. Tento postup je možno použít pro přípravu piperidinů a piperazinů, přičemž uvedená alkylační činidla budou specifikována detailněji v dalším popisu tohoto postupu.
1- Příprava 3-(l-nesubstituovaný-4-piperazinyl)-1Hindazolů :
Sloučeniny obecného vzorce (5) a (6)
R2 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, přičemž tyto sloučeniny se používají pro přípravu indazolyl-substituovaných piperazinů podle vynálezu, je možno připravit následujícím způsobem.
Pro tento postup se zvolí vhodný substituovaný arylester obecného vzorce 7,
2o tu
Ο
Μ
ve kterém znamená nižší alkylovou skupinu a Hal znamená atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující atom chloru, bromu a jodu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam. Tento ester se uvede do reakce s hydrazinem_____—------- ' 1 h2nnh2 za obvyklých podmínek, při kterých se tvoří hydrazid. Tato reakce se obvykle provádí v nereaktivním rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol nebo toluen, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem a po dobu 4 až 16 hodin za vzniku hydrazidu obecného vzorce 8
O
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam. Tento hydrazid obecného vzorce 8 se uvede do reakce s fenylsulfonylhalogenidem obecného.vzorce 9
O
Hal
kde Hal znamená atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující atom chloru nebo bromu, za vzniku sloučeniny^obecného -vzorce —— — — - 22
O
II
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Tato reakce se typicky provádí v bazickém rozpouštědle, například pyridinu nebo collidinu při teplotě v rozmezí od 0 až 30 °C po dobu 2 až 16 hodin.
Tato sloučenina obecného vzorce 10 se potom uvede do reakce s thionylchloridem při teplotě 50 až 79 °C (teplota varu rozpouštědla pod zpětným chladičem), přičemž se tato reakce provádí po dobu v rozmezí od 2 do 16 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce 11
Cl
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam. Tato s 1 pučení na obecného yzorcg_U__s e „p o t om,—u v e d e- do—reakce—ses —;
sloučeninou obecného vzorce 12
R6
H kde r6 znamená nižší alkylovou skupinu, za podmínek běžné nukleofilní reakce, například v interním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuranu (THF), toluen nebo diethylether, přičemž se tato reakce provádí při teplotě 5 až 50 °C po dobu 1 až 16 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce 13
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Tato sloučenina obecného vzorce 13 se potom uvede do reakce s kondenzačním činidlem, jako je například měď, oxid měďný, nebo kombinace měď-bronz, vrozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v rozmezí od 120 do 177 °C po dobu 1 až 16 hodin za vzniku fenylsulfonylindazolu substituovaného piperazinem obecného vzorce 14
kde jednotlivé substituenty mají shora uvedený význam.
Piperazinfenylsulfonylindazol substituovaný kyanovou skupinou se potom získá reakcí sloučeniny obecného vzorce 14 s běžným zdrojetykyanové skupiny, jako je například halogenkyanid, například BrCN nebo C1CN, kterou je možno uskutečnit za běžných kyanačních podmínek, obvykle v inertním rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid (DMSO) nebo chloroform CHCl^, při teplotě místnosti a podobu 12 až 16 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 15
kde jednotlivé symboly máji svrchu uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce 15 se pak podrobí redukci působením hydridu kovu, například lithíumaluminiumhydridu (LÍAIH4). Tato redukce se typicky provádí za obvyklých podmínek v rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, při teplotě 35 až 67 ”C -a po dobu v rozmezí od 6 do 16 hodin, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce 16
H kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Tuto sloučeninu obecného vzorce 16 je možno také získat v alternativním provedení tak, že se nejprve uvede d reakce sloučenina obecného vzorce 14 se silnou bazickou sloučeninou, jako je například alkoxid kovu, například methoxid sodný, ethoxid sodný nebo butoxid sodný, nebo s hydroxidem draselným v tetrahydrofuranu, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce 17
H kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Tyto reakce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, například v methanolu nebo ethanolu, při teplotě místnosti až teplotě 50 °C po dobu 1 až 16 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce 17 je možno také připravit alternativně redukcí sloučeniny obecného vzorce 14 lithiumaluminiumhydridem LiAlH4 za podmínek uvedených výše.
Potom se tato sloučenina obecného vzorce 17 uvede do reakce s kyanačním činidlem, stejným jako bylo uvedeno shora, za vzniku piperazinindazolu substituovaného kyanoskupinou obecného vzorce 18
ji’ ie řf kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, a tato •'sloučenina se potom redukuje působením hydridu kovu, jak již bylo svrchu uvedeno, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 16.
V alternativním provedení je také možno postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce 18 uvede do reakce s vodným roztokem anorganické kyseliny, jako je například
------- kyse lina-s i r o vá.. neb o.. ky s e lina „chlorovodíková, přičemž tato reakce probíhá při teplotě 50 až 120 °C po dobu 2 až 16 hodin a získá se sloučenina obecného vzorce 16.
2. Příprava 3-(l-nesubstituovaný-4-piperazinyl)-1,2benzisoxazolů. _______________________
Sloučeninu obecného vzorce 19
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, je možno získat běžným způsobem, například postupem podle publikace J. Med. Chem. 1986, 29, 359. Tyto sloučeniny obecného vzorce 19 jsou vhodné pro výrobu sloučenin obecného vzorce I.
3. Příprava 3-(l-nesubstituovaný-4-piperazinyl)-1,2benzisothiazolů.
Sloučeninu obecného vzorce 20
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, která se používá pro přípravu benzisothiazol-substituovaných piperažinů podle vynálezu, je možno získat postupem podle publikace J. Med. Chem. 1986, 29, 359, -a také postupem podle patentu Velké Británie ě. 2 163 432 A.
4. Příprava 3 -(nesubstituovaný-4-piperidinyl)-1H-indazolů
Sloučeninu obecného vzorce 21 nebo 22
R2 které se používají pro výrobu indazol-substituovaných piperidinů podle vynálezu, je možno připravit běžně známým způsobem, například postupem podle patentu Spojených států amerických č. 4 710 573.
5. Příprava 3-(l-nesubstituovaný-4-piperidinyl)-1,2benzisoxazolů.
Sloučeninu obecného vzorce 23
O (23) je možno připravit postupem známým z několika publikací. Například v patentu Spojenych států amerických—č,— 4—3-55- 037 - ~ je uveden detailní popis přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce 23. Další popis postupů pro výrobu těchto sloučenin je možno nalézt také v patentu Spojených států amerických č. 4 327 103 a v publikaci : Strupczewski a kol.
J. Med. Chem. 28:761-769 (1985). Sloučeniny obecného vzorce je možno využít při výrobě piperidinů, substituovaných benzisoxazolovým zbytkem.
6. Příprava 3-(l-nesubstituovaný-4-piperidinyl)-1,2 benzisothiazolů.
Některé 3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisothiazoly je možno použít pro výrobu N-(aryloxyalkyl)-heteroarylpiperidinů podle· vynálezu. Například benzisothiazol obecného vzorce
(24) je možno uvést do reakce s alkylačním činidlem, popsaným výše, za vzniku N-(aryloxyalkyl)-heteroarylpiperidinů podle vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce 24 a způsoby jejich výroby jsou podrobně popsány v patentu Spojených států amerických č. 4 458 076.
7. Příprava alkylačních činidel.
. Sloučeniny, které byly popsány v odstavcích 1 až 6, je možno uvést do reakce s alkylačním činidlem obecného vzorce III
(III) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, za vzniku N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů a piperazinů podle vynálezu. Uvedená alkylační činidla a postupy jejich výroby jsou popsány v patentu Spojených států amerických č.
366' 162. Další podrobnosti je možno nalézt ve zveřejněné t, Jihoafrické přihlášce č. ZA 86 14522.
8. Alkylace heteroarylpiperidinů a piperazinů za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Heteroarylpiperidiny a piperaziny, které byly popsány v odstavcích 1 až 6, je možno uvést do reakce s alkylačními činidly z odstavce 7, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I. Tuto reakci je možno provést tak, že se uvedené reakční složky rozpustí v interním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, acetonitril nebo butanol, přičemž se nechají reagovat při teplotě v rozmezí od 50 °C do teploty varu pod zpětným chladičem za přítomnosti látky, která váže kyselinu, jako je například bazická sloučenina. Jako příklad vhodných bazických sloučenin je možno uvést k uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. Tuto reakci je možno popřípadě provádět za přítomnosti katalytického množství jodidu alkalického kovu, jako je například jodid draselný nebo jodid sodný, po dobu dostatečnou k získání sloučeniny obecného vzorce I· podle vynálezu. Alkylační reakce se obvykle provádí po dobu _ v rozmezí od asi 4 do asi 16 hodin v závislosti na reaktivitě reakčních složek. Reakce může probíhat při teplotě přibližně od 50 °C do 120 °C. Vzniklé produkty je možno izolovat zpracováním reakčního produktu přidáním vody, přičemž potom následuje extrakce produktu organickým rozpouštědlem němísitelným s vodou, promytí, vysušení a odpaření organického rozpouštědla, čímž se získá volná bazická sloučenina, načež je možno popřípadě převést výsledný produkt na adiční sůl s kyselinou, což se provede obvyklým způsobem.
Jako příklad typických sloučenin, které je možno připravit výše uvedenými postupy, je možno uvést následující sloučeniny :
1-(4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3methoxyfenyl] ethanon, l-[4-[3-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]3-methoxyfenyl] ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon,
1- [4-[2-[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethoxy]3- methoxyfenyl]ethanonfumarát, l-[4-[4-[4-(IH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]- 3methoxyf enyl] ethanonfumarát, l-[4-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon,
4- [3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]32 propoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanol, l-[4-[3-[4-(l, 2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperidinyl] propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfeny1]ethanon, l-[4-[3-[4 - (6-f luor-lH-indazol-3-yl) -1-piperazinyl ] propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[4-[4 - (6-f luor-lH- indazol-3-yl) - 1-piperazinyl ] butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3methoxyfenyl] ethanon, l-[4-[3-[4-(6-chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]- 3-methoxyfenyl]ethanon, .1- [4- [4- [4- (6-chlor-l, 2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] tbutoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarát,
1-[4-[3-[4-(5-fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperidiny1]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon,
6-f luor-3 - [ 1- [ 3 - (2-methoxyfenoxy) propyl ] - 4-piperidinyl ] :-1,2-benzisoxazolfumarát [4 - [3 - [4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl].propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanon, l-[4-.[4-[4 - (lH-indazol-3-yl) - 1-piperidinyl ] butoxy] -3methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[2-[4-(6-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl] ethanon, l-[3-[3-[4- (6-f luor-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl ] propoxy]fenyl]ethanonfumarát,
1~ [4 - [3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-2-methylfenyl]ethanon, l-[2-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-5-methylfenyl]ethanon,
N-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]acetamidhemifumarát,
6-chlor-3-(1-piperazinyl)-ΙΗ-indazol, .
l-[4-[3-[4-(6 - fluor -1H - indazol - 3 - yl) -1 - piper idinyl.] - .— propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl] propoxy]-3-methylfenyl]ethanonhemifumarát, „1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl] propoxy]fenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(6-chlor-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon,
1-[4-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoxy]
3- methoxyfenyl]ethanon,
4- [3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzonitril, l-[4-[4-[4-(6-fluor-1H-indazol-3-yl) -1-piperidinyl]butoxy] 3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4x- (1-benzoyl - 6 - f luor-ΙΗ- indazol - 3 - yl) -1 piperazinyl]propoxy]-3-methylfenyl]ethanonséskvifumarát, l-[4-[4-[4-(6-chlor-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy] 3-methoxyfenyl]ethanon, l-[4-[3-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonhemifumarát,
1-[3,5-dibrom-4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanon,
1-[4-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl) -l-piperazinyl]ethoxy] 3-methoxyfenyl]ethanol,
6-fluor-3-[1-(3-fenoxypropyl)-4-piperidinyl]-1,2benzisoxazol, l-[4-[2-[4-(6-chlor-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethoxy ] 3-methoxyfenyl]ethanon, l-’[4- [ 3- ['4-(6- f luor-1\ 2-behzísoxazol-3-yl) - 1-piperidinyl ] propoxy]-3-methylmerkaptofenyl]ethanon;
l-[4-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy ] 3-methoxyfenyl]ethanon,
1—[4—[3—[4—(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-y1)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfeny1]fenylmethanon,
1-[3-brom-4-[3-(4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-lpiperidinyl]propoxy]fenyl]ethanon,
3-[1-[3 —[4-(l-ethoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4piperidinyl]-6-fluor-l,2-benzisoxazolhydrochlorid,
3-[l—[3—[4-(l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4piperidinyl]-6-fluor-l,2-benzisoxazolfumarát,
1- [4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]pentanon,
2- [3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-N-methylbenzenaminhemifumarát,
3- (1-[3-(4-brom-2-methoxyfenoxy)propyl-4-piperidinyl)6-fluor-1,2-benzisoxazol, l-[4-[3-[4 (6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]propanon,
4- [3-[4 (6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzamid, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-(methylamino)fenylJethanon a l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]- 3-ethoxyfenyl]ethanon.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčbě psychóz vzhledem k jejich schopnosti vyvolat u savců antipsychotickou odezvu. Antipsychotickou účinnost je možno stanovit pomocí testu zkoumajícího šplhání myší, to znamená podobnou metodou jaká je popsána v publikacích : P. Protais a kol., Psychopharmacol., 50:1 (1976); a B. Costall, Éur. J Pharmacol.,50:39 (1978).
K pokusu bylo užito myších samců CK-1 s hmotnosti 23 až 27 kg, tyto myši byly rozmístěny do klecí po skupinách, kde byly uchovávány za běžných laboratorních podmínek. Potom byly myši přemístěny po jednom do drátěných klecí s plochou 10 x25mcnr”a”žde byly ponechány 1 hodinu adaptovat na nové prostředí. Těmto samcům byl potom podkožně aplikován apomorfin v dávce 1,5 mg/kg, přičemž tato dávka způsobila šplhání trvající 30 minut u všech myší. Sloučeniny, které byly testovány na antipsychotický účinek byly podávány intraperitonetálně nebo perorálně v různých časových intervalech před podáním apomorfinu, to znamená 30 minut, minut, atd. v dávce 10 až 60 mg/kg.
K vyhodnocení šplhání byly myši třikrát pozorovány po 10, 20 a 30 minutách po podání apomorfinu, chování myší bylo hodno.ceno podle následující stupnice:
chování myši hodnocení
4 tlapky na podložce (myš nešplhá) 0
2 tlapky na stěně (myš se staví na zadní tlapky) 1
4 tlapky na stěně (myš šplhá) 2
Myši, které šplhaly i před podáním apomorfinu bylo nutno z pokusu vyřadit.
Při dosažení úplného šplhání po aplikaci apomorfinu visely myši na stěně klece, obvykle bez pohybu, po delší časové období. Na druhé straně šplhání, které je výsledkem pouhé stimulace motoriky, trvá obvykle pouze několik sekund.
Získaná hodnocení se obvykle sčítají (což znamená, že nej vyšší hodnocení pro myš může být 6 po třech odečtech), přičemž celkový výsledek u kontrolní skupiny (jíž bylo podáno intraperitonetálně vehikulum a subkutánně apomorfin) se pokládá za 100 %. V následující tabulce I budou uvedeny hodnoty ED^q při 95 % spolehlivosti, vypočítané analýzou lineární regrese pro některé ze sloučenin podle vynálezu, přičemž pro porovnání je uveden výsledek pro standardní antipsychotickou sloučeninu.
TABULKA I
Test na šplhání myší
Sloučenina ED50 (mg /kg, ip.)
1-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]- 3-methoxyfenyl]ethanon 0,98
l-[4-[3-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-1piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]- ethanon 0,67
1—[4—[3-[4—(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon 0,095
l-[4-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-1piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]- ethanon 1,6
l-[4-[4-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl ] ethanon 0,68
Chlorpromazin (standard) 1,3
Antipsychotická odpověď se vyvolá podáním sloučenin podle vynálezu danému subjektu, který potřebuje toto léčení, v účinné dávce perorálně, parenterálně nebo intravenozně, přičemž tato účinná dávka se pohybuje v rozmezí 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Tato dávka se samozřejmě mění v závislosti na daném onemocnění a na jednotlivci, který léčbu potřebuje, přičemž přesnou dávku stanoví v závislosti na různých faktorech ošetřující lékař. Uvedené rozmezí je pouze příkladné a nijak neomezuje rozsah praktické aplikace těchto sloučenin, ař již se týká horní nebo dolní hranice uvedeného množství.
Některé z uvedených látek podle vynálezu působí rovněž jako analgetika, která mají schopnost zmírnit pocit bolesti u savců. Analgetická účinnost se obvykle stanoví pomocí standardního testu, při kterém se pomocí fenyl-p-chinonu vyvolávají bolestivé křeče u myší, viz. publikace : Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95:729 (1957). N následující tabulce II jsou uvedeny pro aplikované subkutánní dávky hodnoty ED^q .u myší při provádění tohoto testu.
TABULKA II
Inhibování křečí vyvolaných fenylchinonem.
Sloučenina ED50 (m.S/kS» sc·)
l-[4-[3-[4-(1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyljpropoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon 0,06
l-[4-[3-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-1piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]- ethanon 0,17
l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon 0,03 >
Propoxyphen (standard) 3,9
Pentázocin (standard) 1,3
Analgetického účinku je možno dosáhnout podáním účinné dávky sloučeniny podle vynálezu danému subjektu požadujícímu toto léčení, která se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přičemž se tato dávka aplikuj e parenterálně, intravenózně nebo perorálně. V této ’ ’ souvislosti je třeba rovněž uvést, že velikost dávky závisí na různých okolnostech, takže vhodný dávkovači režim se upraví podle požadavků jednotlivce a vždy jej stanovuje ošetřující lékař. Rovněž je třeba uvést, že uvedené dávkové rozmezí je pouze příkladné a nijak neomezuje rozsah tohoto vynálezu, ať již pokud se týče horní nebo dolní hranice.
Účinná množství podávaných sloučenin podle předmětného vynálezu je možno aplikovat danému subjektu několika různými způsoby, například při perorálním podání může být určená látka zpracována například na kapsle nebo tablety, při parenterálním podání se obvykle užívají sterilní roztoky nebo suspenze, přičemž v některých případech je možno látku podávat také intravenózně ve formě sterilních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I, i když jsou účinné samy o sobě, je možno rovněž formulovat do formy jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, což je mnohdy výhodné vzhledem k vyšší stálosti, schopnosti krystalizace, vyšší rozpustnosti a podobně. Jako příklad výhodných farmaceuticky přijatelných adičních solí je možno uvést soli s anorganickými kyselinami, například soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou dusičnou a podobně, dále soli s jednosytnými karboxylovými kyselinami, jako jsou například soli s kyselinou octovou, s kyselinou propionovou a podobně, dále soli s dvojsytnými karboxylovými kyselinami, jako například soli s kyselinou maleinovou, s kyselinou fumarovou a podobně, a soli s trojsytnými karboxylovými kyselinami, jako například soli s kyselinou karboxyjantarovou, s kyselinou citrónovou a podobně.
Účinné množství uvedených sloučenin podle vynálezu je možno aplikovat perorálně, například v .inertním ředidle nebo spolu s poživatelným nosičem. Tyto látky mohou být zapouzdřeny do želatinových kapslí nebo tablet. Pro.účely perorální terapeutické aplikace je možno sloučeniny podle vynálezu spojovat s excipientem a použít je ve formě tablet, dráže, kapslí, elixírů, suspenzí nebo sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobně. Uvedené prostředky by měly obsahovat alespoň 0,5 % účinné látky podle předmětného vynálezu, ovšem tato účinná dávka se může měnit v širokém rozmezí podle jednotlivé formy, přičemž obvykle se tato dávka pohybuje v rozmezí od 4 % do 70 % hmotnostních účinné látky na dávkovou jednotku. Množství účinné sloučeniny v tomto prostředku je takové, aby bylo dosaženo vhodné dávkové jednotky. Ve výhodném provedení se prostředky a přípravky podle uvedeného vynálezu připravují tak, aby perorální dávková jednotka obsahovala 1,0 až 300 miligramů účinné látky.
Tablety, pilulky, kapsle a podobně mohou obsahovat ještě následující pomocné složky: pojivo, jako je například mikrokrystalická celulosa, tragakantová pryskyřice nebo želatina, excipient, například škrob nebo laktóza, dezintegrační činidlo, jako je například kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob a podobně, dále může být přítomna kluzná látka, jako stearan hořečnatý nebo Sterotes, koloidní oxid křemičitý, sladidlo, například sacharoza nebo sacharin a chuťová přísada, jako mentol, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. V případě, že dávkovou jednotkou je kapsle, může být kromě již uvedených látek obsažen ještě kapalný nosič, například olej. I další lékové formy mohou obsahovat různé materiály, které modifikují fyzikální vlastnosti těchto forem, například povlaky. Je tedy možno povlékat- tablety nebo-pilulky cukrovým- povlakem,·šelakem ~ “ nebo enterosolventními povlaky. Sirupy mohou obsahovat kromě účinné látky sacharózu jako sladidlo, konzervační látky, barviva a chuťové přísady. Látky používané pro přípravu těchto různých farmaceutických prostředků nebo přípravku musí být farmaceuticky čisté a netoxické v použitém množství.
Pro parenterální terapeutickou aplikaci jsou vhodné zejména roztoky nebo suspenze. Tato látkové formy mohou obsahovat přinejmenším 0,1 % účinné látky, avšak obvykle obsahují 0,5 až 50 % hmotnostních této látky. Množství účinné látky má být takové, aby bylo možno dosáhnout vhodné dávkové formy při jednotlivém podání. Výhodné prostředky a přípravky podle předmětného vynálezu se připravují tak, aby parenterální dávkové jednotky obsahovaly účinnou sloučeninu v množství v rozmezí od 0,5 až 100 miligramů.
Roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat následuj ící složky ; sterilní ředidla, například vodu pro injekční podání, roztok chloridu sodného, stabilizované oleje, polyethylenglykoly, glycerol, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla, antibakteriální látky, jako například benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační látky, jako kyselinu askorbovou nebo hydrogensiřičitan sodný, chelatační činidla jako například kyselinu ethylendiamintetraoctovou, pufry, jako acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tlaku, jako chlorid sodný nebo dextrózu. Prostředky pro parenterální podání mohou být uloženy do ampulí, injekčních stříkaček pro jedno použití nebo lékovek s obsahem většího počtu dávek ze skla nebo z plastické hmoty.
Příklady provedení vynálezu
Substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny, postupy jejich přípravy, meziprodukty těchto postupů a postupy jejich přípravy budou v dalším podrobněji popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-1piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanolu.
(A) Postup přípravy 2-fenylsulfonylhydrazinu kyseliny
2-brombenzoové.
Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahuj ícímu hydrazid kyseliny 2-brombenzoové (132 gramů) v pyridinu (1,2 molu) chlazenému na teplotu asi 10 °C na ledové lázni přidán benzensulfonylchlorid (78,3 mililitru). Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs promíchávána při teplotě okolí po dobu čtyř hodin a potom byla nalita do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové k vysrážení žluté pevné látky (v množství 135 gramů). Tento produkt byl potom rekrystalován z isopropanolu, přičemž bylo získáno 125 gramů 2-fenylsulfonylhydrazidu 2-brombenzoové kyseliny.
Teplota tání : 154^ 156 °C.
(B) Postup přípravy «-chlor-2-brombenzaldehydfenylsulfonyl-· -' hydrazonu-. — - - ·- - = · - - - - - --· ·
Podle tohoto postupu byla směs obsahující fenylsulfonylhydrazid 2-brombenzoové kyseliny (v množství
125 gramů, což je 0,35 molu) a thionylchlorid (265 mililitrů) promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po. asi 15-ti minutovém zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem přešel podíl pevné látky do roztoku. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit a potom byla nalita do hexanu. Výsledná bílá pevná látka byla oddělena, čímž bylo získáno 124 gramů a-chlor-2-brombenzaldehydfenylsulfonylhydrazonu.
Teplota tání : 120 122 °C.
(C) Postup přípravy 1-[[(fenylsulfonyl)hydrazono](2-bromfenyl)methyl]-4-methylpiperazinu.
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval a-chlor-2-brombenzaldehydfenylsulfonylhydrazon (271,1 gramu, což je 0,72 mol) v tetrahydrofuranu (2 litry) pod atmosférou dusíku, přidáván po kapkách N-methylpiperazin (159,7 gramu, což je 1,6 mol). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu tří hodin a potom byla ponechána stát při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni a potom byla zfiltrována za účelem odstranění hydrochloridu piperazinu, který takto vznikl. Získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž vznikl hnědý gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt byl potom triturován horkým acetonitrilem, načež byla tato směs ochlazena na ledové, lázni a po ochlazení byla zfiltrována, čímž byly odstraněny nežádoucí vedlejší produkty. Filtrát byl potom žlčonCént^ovárrT^cí mž^by To^žišlcáno^S 9 2™9'^gr airiu^hněděT gumo v it é~^ látky, přičemž touto látkou byl surový 1-[[(fenylsulfonyl)hydrazono]-(2-bromfenyl)methyl]-4-methylpiperazin.
(D) Postup přípravy 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-fenylsulfonyl-lH-indazolu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 1-[[(fenylsulfonyl)-hydrazono]-(2-bromfenyl)methyl]-4methylpiperazin (31,0 gramů, což je 0,08 mol), měděnou bronz (3,1 gramu), uhličitan draselný (11,5 gramu) a dimethylformamid (500 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla nalita do vody a tato vodná suspenze byla intenzivně promíchávána společně s ethylacetátem. Dvoj fázová směs byla potom zfiltrována přes celit, přičemž se vytvořily dvě vrstvy, které byly odděleny. Vodný podíl byl potom extrahován dalším podílem ethylacetátu a takto získané extrakty byly promyty (vodou) a tento podíl byl usušen (síranem hořečnatým). Zkoncentrováním tohoto podílu extraktů byla získána pevná látka, ze které po triturování etherem bylo získáno 19,7 gramu pevného produktu. Tento pevný produkt byl potom rekrystalován z isopropanolu, čímž bylo získáno 17,7 gramu požadovaného konečného produktu (výtěžek 60 %) .
Teplota tání : 158 <32. 160 °C.
Další rekrystalizaci z isopropanolu (při současném zpracování aktivním uhlím) byl připraven analytický vzorek ve formě bezbarvých krystalů indazolu, t. zn.
3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-fenylsulfonyl-lH-indazolu. Teplota tání : 160<íz 161 °C.
Analýza pro :
vypočteno : 60,66 % C 5,66 % H 15,72 % N . nalezeno . 60,45 %-C - 5,62%H- --15,61-%-N. - -- (E) Postup přípravy 4-[1-(fenylsulfonyl)-lH-indazol-3-yl]1-piperazinkarbonitrilu.
Podle tohoto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-fenylsulfonyl-lHindazol (237 gramů, což je 0,67 mol), uhličitan draselný (102 gramů, což je 0,74 mol) a dimethylsulfoxid (DMSO, 2000 mililitrů) pod atmosférou dusíku, přidán bromkyan (72 gramů, což je 0,68 mol), rozpuštěný v DMSO (525 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 5,5 hodiny a potom byla nalita do vody (7 litrů) .
Z roztoku byla vysrážena pevná látka, která byla oddělena filtrací a dobře promyta vodou, přičemž tímto způsobem bylo získáno 168 gramů produktu (výtěžek 68 %) . Vzorek 5,2 gramu byl potom rekrystalován dvakrát ze směsi ethanolu a vody, čímž byly získány 4,0 gramy 4-[1-(fenylsulfonyl)-1Hindazol-3-yl]-l-piperazinkarbonitril.
Teplota tání : 178^2 180 °C.
Analýza pro ^18^17^5^2^ ' vypočteno : 58,85 % C 4,66 % H 19,06 % N nalezeno : 59,01 % C 4,63 % H 19,09 % N.
(F) Postup přípravy 3-(1-piperazinyl)-lH-indazolu.
Podle tohoto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala 4-[1-(fenylsulfonyl)-lH-indazol-3-yl]-1piperaziríkarbonitril (T63 gramů, což je 0,44 mol) v tetrahydrofuranu (2,0 litry), přidáván po kapkách lithiumaluminiumhydrid (880 mililitrů, 0,88 molu 1 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu) . Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a promíchávána po dobu 6 hodin, načež byla promíchávána při teplotě okolí po dobu jedné hodiny a potom byla ponechána usadit při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom ochlazena opatrným přídavkem vody, přičemž toto přidávání bylo prováděno pó
4-7 kapkách. Poté, co již nebyl zaznamenán žádný vývoj vodíku byla reakční směs zfiltrována a filtrační koláč obsahuj ící lithiovou sůl byl řádně promyt tetrahydrofuranem. Filtrát byl spojen s filtrátem z jiného pokusu (celý podíl použitého výchozího materiálu byl 300 gramů, což je 0,82 molu) a spojený podíl filtrátů byl potom zkoncentrován, čímž bylo získáno 372 gramů žluté pevné látky, která byla suspendována ve vodě. V dalším byly učiněny snahy rozdělit tento produkt mezi vodu a dichlormethan, ovšem ukázalo se, že je tento produkt pouze mírně rozpustný v dichlormethanu. Z tohoto důvodu byla dvoj fázová suspenze obsahující produkt zfiltrována přes hrubou sintrovanou nálevku a bílý produkt byl oddělen a usušen, čímž bylo získáno 121 gramů materiálu. V dalším postupu byly odděleny dvě fáze filtrátu a vodná fáze byla znovu extrahována dichlormethanem. Všechny dichlormethanové fáze byly potom spojeny a tento spojený podíl byl dvakrát promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 41 gramů hnědého zbytku. Tento zbytek byl potom triturován diethyletherem a zfiltrován, čímž bylo získáno 10 gramů béžové pevné látky. Teplota tání : 139150 °C.
NMR a MS spektra odpovídaly předpokládané struktuře.
Rekrystalizaci 10 gramů tohoto produktu bylo získáno 7,5 gramu 3-(1-piperazinyl)-1H-indazolu. '
Teplota tání : 153tf}aíl55 °C.
(G) Postup přípravy 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1Hindazolu.
·· * * “ Podle tohoto postupu byla' směs obsahující
3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1-fenylsulfonyl-lH-indazol (v množství 13,5 gramu, což je 0,038 mol), methanol (150 mililitrů) a 25j^%F«á CH^ONa v methanolu (15,3 mililitru) promíchávána a potom byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována na asi jednu desetinu svého objemu, načež byla k této reakční směsi přidána voda a tímto způsobem byl získán červený roztok. Tento roztok byl potom extrahován dichlormethanem, přičemž extrakt byl prorayt vodou a usušen (za pomoci síranu hořečnatého) a použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno, čímž bylo získáno 6,6 gramů růžově zbarvené pevné látky. Po dvou rekrystalizacich ze směsi toluen-hexan bylo získáno 4,3 gramu
3-(4-methyl-l-piperazinyl)-lH-indazolu (výtěžek 52 %). Teplota tání : 1114^113 °C.
Analýza pro ^12^16^4 : vypočteno : 66,64 % C 7,46 % H 25,91 % N nalezeno : 66,83 % C 7,42 % H 25,69 % N.
(H) Postup přípravy 4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperazinkarbonitrilu.
Při provádění tohoto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala bromkyan (5,3 gramu, což je 0,05 mol) uhličitan draselný K2CO3 (7,1 gramu) a dimethylsulfoxid (40 mililitrů) přidáván po kapkách 3-(4-methyl-l-piperazinyl)IH-indazol (v množství 11,0 gramu, což je 0,051 mol), který byl rozpuštěn v dimethylsulfoxidu (60 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, načež byla nalita do vody. Vodná suspenze byla potom extrahována ethylacetátem, přičemž tento ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou), usušen (pomocí síranu hořečnatého) a zkoncentrován, čímž bylo získáno 7,8 gramu 4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperazinkarbonitrilu (výtěžek 67 %) ve formě žluté pevné látky.
Tento vzorek byl potom zkombinován s dalším podílem produktu a celkový podíl byl rekrystalován dvakrát z toluenu, čímž byl získán analyticky čistý 4-(lH-indazol-3-yl)1-piperazinkarbonitril ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
: 120 4% 122 °C.
C12H13N5 : 63,42 % C 63,04 % C
5,76 % H 5,84 % H (I) Postup přípravy 3-(1-piperazinyl)-lH-indazolu.
- Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala
4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperazinkarbonitril (8 gramů, což je 0,04 mol) a 25j%f«4/ kyselinu sírovou (100 mililitrů), promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni a zalkalizována přidáváním' 50hfc]rf*íhel hydroxidu sodného po kapkách. Získaný bazický roztok byl potom extrahován ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo připraveno 5,2 gramu požadované sloučeniny (výtěžek 73 %) ve formě pevné látky. Tato pevná látka byla potom rekrystalována dvakrát z toluenu, přičemž tímto způsobem byly získány 3,0 gramy 3-(1-piperazinyl)-1Hindazolu:
Teplota tání : 15342 155 Analýza pro C11H14N4 : vypočteno : 65,32.% C nalezeno : 65,21 % C
6.98 % H 27,70 % N6.99 % H 27,80 % N.
(J) Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-1piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala
3-(1-piperazinyl)-ΙΗ-indazol (4,0 gramy, což je 0,02 mol), uhličitan draselný l^COg (3,0 gramy, což je 0,022 mol), několik krystalků jodidu draselného KI, a dimethylformamid (60 mililitrů) , promíchávána při teplotě 90 ’C po dobu 5 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a vodná směs byla extrahována ethylacetáteml. Získaný extrakt byl promyt (solankou) a usušen (pomocí síranu hořečnatého), načež bylo použité rozpouštědlo zkoncentrováno a tímto způsobem byla získána bílá pevné látka, která byla potom triturována s diethyletherem a oddělena, čímž bylo získáno 7,0 gramů produktu. Po dvou rekrystalizacich z absolutního ethylalkoholu bylo získáno 5,3 gramu (což je výtěžek 64 %) analyticky čistého 1-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-1piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Teplota tání : 15542. 157 °C.
Analýza pro ^-23^28^4θ3 ’ vypočteno : 67,62 % C 6,91 % H nalezeno : 67,45 % C 6,74 % H
13,72 % N 13,56 % N.
Příklad 2
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1piperidinyl ] propoxy] -3-methoxyf enyl ] ethanonu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (v množství
4,8 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu, což je 0,04 mol), 1-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu, což je 0,022 mol), několik krystalků jodidu draselného KI a dimethylformamid (60 mililitrů), promíchávána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla potom extrahována ethylacetátem. Získaný extrakt byl promyt (vodou), usušen (pomocí síranu hořečnatého) • •.i a zkoncentrován, čímž byl získán hnědý olej. Tento olej byl potom zpracováván chromatografickým způsobem na koloně Vaters Prep 500 za použití silikagelu jákohápThěašměsi ethylacetátu a diethylaminu (2£%fftíi roztok) jako elučního činidla. Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 3,9 gramu produktu ve formě šedavé bílé pevné látky. Rekrystalizaci z absolutního ethylalkoholu bylo připraveno 2,6 gramu (výtěžek 33 %) 1-[4-[3-[4-(1,2-benzisoxazol3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě bezbarvých krystalků.
Teplota tání : 102«ířz. 104 °C.
Analýza pro vypočteno : 70,56 % C 6,91 % H 6,86 % N nalezeno : 70,73 % C 6,93 % H 6,85 % N
Příklad 3
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (v množství 5,1 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu, což je 0,04 mol), 1-[4-(3-chlorpropoxy)-3methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu, což je 0,022 mol) a dimethylformamid (60 mililitrů), zahřívána při teplotě.
°C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a získaná„vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou), usušen (síranem hořečnatým) a zkoncentrován, čímž byla získána vlhká- pevná látka. Rekrystalizaci z ethylalkoholu— ............
(provedenou dvakrát) bylo získáno 5,0 gramů (výtěžek 58 %) požadovaného l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě béžové pevné látky. Teplota tání ; 118 4Z 120 °C
Analýza pro C24H27FN2°4: vypočteno : 67,60 % C nalezeno : 67,47 % C
6,38 % H 6,40 % H
6,57 % N 6,53 % N
Příklad 4
Postup přípravy l-[4-[4-[4-(l.,2-benzisoxazol-3-yl)-lpiperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (4,3 gramu, což je 0,018 mol), uhličitan draselný (5,5 gramu, což je 0,04 mol), 1-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,5 gramu, což je 0,018 mol) a dimethylformamid (60 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou) a usušen (síranem horečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo připraveno 7,2 gramu béžové pevné látky. Rekrystalizaci z ethylalkoholu (provedenou dvakrát) bylo připraveno 3,3 gramu požadovaného 1- [4- [4-[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]3-methoxyfenyl]ethanonu.
Teplota tání : 99ai 101 °C.
Analýza pro C25H30N2°4 vypočteno : 71,11 % C 7,16 % H 6,63 % N nalezeno : 70,76 % C ? ,24
Příklad 5
Postup přípravy 1-[4-[4-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3yl)-l-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (v množství 5,1 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu, což je 0,04 mol), 1-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (6,6 gramu, což je 0,022 mol) a dimethylformamid (60 mililitrů), zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 5 hodin.
Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým) , přičemž použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno, čímž byl získán zprvu olejový produkt, který po určité době stání ztuhnul. Pevná látka byla potom triturována hexanem a potom byla oddělena, čímž bylo získáno 7,7 gramu produktu ve formě voskovité pevné látky. Tato sloučenina byla potom zpracována chromatograficky v kolonách Vaters Prep' 500, přičemž jako náplně bylo použito silikagelu a jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a methanolu (5/.%řn^ roztok) . Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 5,1 gramu l-[4-[4-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu ve formě šedavé bílé pevné látky.
Teplota tání : 88Λ2. 90 °C.
Analýza pro C25H29FN2O4:
vypočteno : 68,16 % C 6,64 % H 6,36 % N nalezeno : 67,96 % C 6,49 % H 6,29 % N.
Příklad 6 ,
Postup přípravy 1-[4-[2-[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarátu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (v množství 4,8 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu, což je 0,04 mol), 1-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,0 gramu, což je 0,022 mol) a dimethylformamid (90 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a získaná vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použiré rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olejový produkt. Po určité době stání tento olej ztuhl, čímž byla získána béžová pevná látka. Tato surová pevná látka byla potom rekrystalována dvakrát z ethylalkoholu za vzniku 5,9 gramu šedavé bílé látky. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v ethylacetátu, načež byla přidána kyselina fumarová (1,2 gramu, což je 1,1 ekvivalentu). Získaná směs byla krátce zahřívána na parní lázni a potom byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Zpočátku zelený olej se usadil a roztok nad usazeninou byl dekantován. Dále byl k dekantátu přidán ether a oddělením byly získány 4,0 gramy bílé fumarátové soli. Tato sůl byla potom rekrystalována dvakrát ze směsi ethanolu a etheru, čímž bylo získáno 1,7 gramu (výtěžek 17 %) l-[4-[2-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethoxy]3-methoxyfenyl]ethanonfumarátu.
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
: 127^129 C23H26N2°4 63,52 % C 63,00 % C ’C.
C4H4O4: 5,92 % H 5,87 % H
5,49 % N 5,42 % N.
Příklad 7
Postup“'přípravy ιΞ*{ífT['4^[4^(1 H^3. nd azol’f3-ýΓ)^U piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarátu.
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala 3-(1-piperazinyl)-ÍH-indazol (4,0 gramy, což je
0,02 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, což je 0,023 mol), 1-[4-(4-brombutoxyj-3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu) a dimethylformamid (60 mililitrů), zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 6 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, .čímž se z roztoku vysrážela bílá-pevná, látka. Tato pevná látka byla potom oddělena a usušena, čímž bylo získáno 7,2 gramu surového produktu. Tento surový pevný produkt byl potom rekrystalován dvakrát z ethylalkoholu, čímž bylo získáno 4,1 gramu volné báze, která byla potom převedena na svoji fumarátovou sůl přídavkem kyseliny fumarové (1,1 gramu) k této sloučenině rozpuštěné v acetonu zahřívanému při teplotě varu pod zpětným chladičem. Výsledná fumarátová sůl (5,0 gramů) byla potom rekrystalována z ethylalkoholu a tímto postupem bylo získáno 3,8 gramu (výtěžek 35 %) l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]3-methoxyfenylJethanonfumarátu ve formě bílé pevné látky.:
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
: 163ds 165 C24H30N4°3 62,44 % C 62,28 % C ‘C.
C4H4O4: 6,36 % H 6,62 % H
10,40 % N 10,34 % N
Příklad 8
Postup přípravy l-[4-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol3-yl)~l-piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Podle tohoto postupu byla promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (5,1 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (5,2 gramu), 1-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,0 gramů, což je 1,022 mol) a dimethylformamid (90 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, načež byla tato vodná směs extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom prorayt (vodou a usušen (síranem horečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno a získáno bylo 7,4 gramu .žluté pevné látky. Tato pevná látka byla potom zpracována chromatografickým způsobem v kolonách Vaters Prep LC 500 za použití směsi dichlormethanu a methanolu (42%+fMÍ roztok) jako elučního činidla a následně byly vhodné frakce zkoncentrovány, čímž byly získány 4,0 gramy žluté pevné látky. Tato pevná látka byla potom rekrystalována z ethylalkoholu a tímto způsobem bylo připraveno 3,1 gramu (výtěžek 38 %) 1-[4-[2-[4-(6fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]ethoxy]3-methoxyfenyl]ethanonu ve formě slabě žlutých vloček.
Teplota tání Analýza pro ,· vypočteno : nalezeno :
132 *2 134 °C.
C23H25FN2°4: 66,98 % C 66,90 % C
6,11
6,20
6,79 % N 6,74 % N.
Příklad 9
Postup přípravy 4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanolu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávané směsi, která obsahovala 1—[4-[3-[4—(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1pipeřidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon (4,0 gramy, což je 0,0094 mol) ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (60 mililitrů, směs v poměru 1:1), přidán borohydrid sodný (0,4 gramu, což je 0,01 mol). Po počátečním vývoji plynu všechny nerozpuštěné složky přešly do roztoku. Tato reakčni směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 3 hodin, přičemž metodou TLC bylo v tomto časovém okamžiku zjištěno malé množství výchozího ketonu. Z tohoto důvodu bylo přidáno dalších 0,1 gramu borohydridu sodného a promíchávání této směsi bylo prováděno po dobu další 0,5 _ hodiny..... „Metodou , TLC by lo nyní z j i stěno úplné vymizení ____ výchozího materiálu. Reakční směs byla potom zkoncéntrována, čímž vznikl šedavé bílý zbytek, který byl zředěn vodou a oddělen .a tímto postupem bylo získáno 3,4 gramu alkoholu. Tento produkt byl potom rekrystalován z toluenu (dvakrát, se současným zpracováním aktivním uhlím) a získáno bylo 2,7 gramu 4- [3- [4- (6-f luor-1,2-benzisoxazol.-3-yl) -1piperidinyl]propoxy]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanolu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 136 42. 138 °C.
Analýza pro C24H29FN2°4: vypočteno : 67,27 % C 6,82 % H 6,54 % N nalezeno : 67,59 % C 6,89 % H 6,47 % N.
Příklad 10
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyljethanonu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala
3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisothiazol (3,0 gramy, což je 0,0137 mol), uhličitan draselný (2,3 gramu, což je 0,0165 mol), 1-['4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyf enyl] ethanon (4,0 gramy, což je 0,0165 mol), jodid draselný (200 miligramů) a acetonitril (100 mililitrů), promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Ochlazená reakční' směs byla potom zfiltrována a filtrační koláč byl dobře promyt ácetonitrilem. Získaný filtrát byl potom zkoncentrován za vzniku olejového zbytku, který byl rozdělen mezi vodu a ethylacetáT. Ethýlacetátový extrakt byl dobře promyt vodou a usušen za pomoci síranu hořečnatého, načež byl tento podíl zkoncentrován, čímž bylo získáno 6,1 gramu béžového oleje, který po určité době stání ztuhnul. Tento produkt byl potom triturován diethyletherem a zfiltrován, čímž bylo získáno 4,2 gramu béžové pevné látky. Tato sloučenina byla potom rekrystalována z ethylalkoholu za vzniku 3,5 gramu produktu a další rekrystalizaci z ethylalkoholu (za použití uhlíku pro odbarvení) bylo získáno 2,4 gramu (výtěžek 41 %) l-[4-[3-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Teplota tání : 93 42^ 95 °C.
Analýza pro ^24^28^2θ3^’ vypočteno : 67,90 % C 6,65 % H 6,60 % N nalezeno : 67,89 % C 6,61 % H 6,59 % N
Příklad 11
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]ethanonu.
(A) Příprava 1-[4-(3-chlorpropoxy)-3-hydroxyfenyl]ethanonu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 1-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (10,0 gramů, což je 0,041 molu) v methylenchloridu (120 mililitrů), ochlazenému na teplotu -50 °C (směs suchého ledu a methanolu), přidáván po kapkách 1 M roztok bromidu boritého v methylenchloridu (123 mililitrů, což je 0,12 molu) . Teplota byla udržována na -40 °C až -50 °C. Po dokončení tohoto přidávání byla teplota reakční směsi ponechána stoupnout na -30 °Č a reakční směs byla analyzována metodou TLC (asi 15 minut po konečném přídavku bromidu boritého). Potom byl přidáván po kapkách nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a teplota byla udržována tak, aby v žádném případě nebyla vyšší než 0 °C během převážné části intervalu přidávání. Po přidání dostatečného množství hydrogenuhličitanu sodného ke zalkalizování roztoku byla organická vrstva oddělena. Tato vrstva byla potom promyta solankou, usušena (síranem hořečnatým) a zkoncentrována, čímž bylo získáno 8,1 gramu tmavě hnědého oleje, který po určité době stání ztuhl. Tento podíl byl potom chromatograficky zpracován na kolonách Prep 500 LC (2 kolony naplněné silikagelem, eluční činidlo směs methanolu a methylenchloridu). Po zkoncentrování vhodných frakcí bylo získáno 5,8 gramu hnědé lepivé bílé látky. Tato látka byla potom rekrystalována z isopropyletheru (za současného dekantování žluté isopropyletherové vrstvy nad usazeninou od zbývajícího tmavě hnědého olejového zbytku), přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,5 gramu žluté pevné látky. Zkoncentrováním matečného louhu bylo připraveno dalších 0,5 gramu produktu.
Teplota tání : 110113 °C.
(B) Příprava 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidinyl]propoxy]- 3-hydroxyfeny1]ethanonu.
Při tomto postupu byla promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (v množství 2,8 gramu, což je 0,013 molu) , hydrogenuhličitan sodný (1,1 gramu), několik krystalů jodidu draselného,
1-[4-(3-chlorpropoxy)-3-hydroxyfenyl]ethanon a acetonitril (100 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt (vodou)a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo získáno 5,7 gramu hustého žlutého oleje. Tento olej byl potom chromatograficky zpracován v kolonách
Vaters Prep 500 LC na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 7 % methanolu v methylenchloridu. Zkoncentrováním vhodných frakcí byl získán žlutý olej; který po určité době stání ztuhl a tímto způsobem bylo získáno 3,5 gramu požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. Tato pevná látka byla rekrystalována z ethylalkoholu, čímž bylo získáno 2,7 gramu (výtěžek 50 %) 1-[4-[3-[4-(-6fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3hydroxyfenyl]ethanonu ve formě světle žluté pevné1látky. Teplota tání : 122 124 °C.
Analýza pro C23H25FN2O4:
vypočteno : 66,98 % C 6,11 % H 6,79 % N nalezeno : 66,97 % C 6,20 % H 6,69 % N.
Příklad 12
Postup přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfeny1]ethanonu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (2,3 gramu, což je 0,01 mol), uhličitan draselný (1,5 gramu),
1-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (2,8 gramu, což je 0,011 mol), několik krystalků jodidu draselného a dimethylformamid (60 mililitrů), zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná suspenze byla potom extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový podíl byl potom promyt (vodou) a 'usušený síranem^hořečnatým)v-· tiačež^ byT^zkoncentrován a tímto způsobem bylo získáno 5,0 gramů žlutého oleje. Tento olej byl potom zpracován chromatografickým způsobem v kolonách Vaters Prep 500 naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu a methanolu (7 %). Zkoncentrováním požadovaných frakcí byly získány 2,0 gramy (výtěžek 46 %) šedavé bílé pevné látky. Tento vzorek byl potom zkombinován s T,0 gramem předchozího vzorku a tento podíl produktu byl potom rekrystalován z toluenu, čímž bylo připraveno 2,6 gramu požadovaného 1-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání : 135137 °C.
Analýza pro C23H27FN4O3:
vypočteno : 64,77 % C 6,38 % H 13,14 % N nalezeno : 64,66 % C 6,21 % H 13,02 % N
Příklad 13
Postup přípravy 1-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol3-yl)-l--piperazinyl]butoxy ]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3(1-piperazinyl)-lH-indazolhydrochlorid (v množství .5,0 gramů, což je 0,019 mililitru), uhličitan draselný (5,8 gramu) a 1-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (6,3 gramu, což je 0,021 mol) a dimethylformamid (80 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě 75 °C po dobu € hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, ze které se vydělila šedavé bílá pevná látka. Tato pevná látka byla isolována a usušena, čímž bylo získáno 4,5 gramu surového produktu. Tato sloučenina byla potom rekrystalována z ethanolu (třikrát), přičemž byly získány 3,0 gramy šedavé bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom chromatograficky zpracovávána v kolonách Vaters Prep 500, .naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu a methanolu roztok) .
Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo připraveno 2,3 gramu šedavé bílé pevné látky, která byla potom rekrystalována z ethanolu a tímto způsobem bylo získáno 1,9 gramu (výtěžek
%) analyticky čistého 1-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol3-yl) -1-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu. Teplota tání : 156 - 158 ’C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C24H29FN4°3: 65,44 % C 65,38 % C
6,64 % H 6,49 % H
12,72 % N 12,60 % N
Příklad 14
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-1piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (3,0 gramy, což je 0,015 molu), ft uhličitan draselný (1,6 gramu), 1-[4-(3-chlorpropoxy)3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu, což je 0,022 mol),
- několik krystalků jodidu draselného a acetonitril (100 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla
- potom nalita do vody a z tohoto se oddělila bílá pevná j látka. Tato pevná látka byla potom isolována a usušena, čímž ’« bylo připraveno 5,1 gramu produktu, Rekrystalizaci z ethanolu bylo připraveno 3,6 gramu sloučeniny, která po chromatografickém zpracování (preparativní HPLC metoda, vysokoúčinná kapalinová chromatografie, na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1) byly připraveny 3,0 gramy (výtěžek 49 %) šedavé bílé pevné látky. Rekrystalizaci z ethanolu byl připraven analyticky čistý ^1 - [= 4 - {-3 - { 4 - (1H - i nd az o 1— 3 - y 1 j -1- - p-i p e r-id i ny l··] p r op oxy4 - -3-methoxyfenyl]ethanon ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 1714¾ 173 °C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C24H29N3°3 70,74 % C 70,52 % C
7,17 % H 7,27 % H
10,31 % N 10,42 % N.
P ří k 1 a d 15 ------------Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-chlor-1,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfeny1]ethanonu.
Podle tohoto příkladu byla promíchávaná směs, která obsahovala 6-chlor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (v množství 4,7 gramu, což je 0,02 mol),
1-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (4,8 gramu, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (2,8 gramu), několik krystalků jodidu draselného a acetonitril (120 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom zfiltrována a získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byla připravena směs pevné látky a oleje. Tento zbytek byl * potom zpracován chromatograficky na kolonách Vaters Prep 500, ve kterých bylo jako náplně použito silikagelu a jako elučního činidla směsi methylenchloridu a methanolu (5 %). Zkoncentrováním požadovaných frakcí bylo připraveno 3,2 gramu béžové pevné látky, která byla ..rekrystalována z ethanolu a tímto postupem bylo získáno 2,7 gramu (výtěžek 31 %) požadovaného produktu, 1-[4-[3 -[4-(6-chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě béžové pevné látky.
Teplota tání : 116<te^ll8 °C.
Analýza pro C24H27C1N2°4: vypočteno : 65,08 % C 6,14 % H 6,32 % N nalezeno : 65,35 % C 6,22 % H 6,28 % N.
Příklad 16
Postup přípravy 1-[4-[4-[4-(6-chlor-l,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonfumarátu.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-chlor-3-(4piperidinyl)-1,2-benzisoxazol(v množství 4,7 gramu, což je« 0,02 mol), 1-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (v množství 6,0 gramů, což je 0,02 mol), uhličitan draselný (2,8 gramu) a acetonitril (120 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit, načež byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 9,9 gramu hnědého oleje. Tento olej byl potom chromatograficky zpracován v kolonách Vaters Prep 500, kde jako náplně bylo použito silikagelu a jako elučního činidla směsi methylenchloridu a methanolu (5^%+«4( směs). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo připraveno 2,3 gramu šedavě-bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v ethanolu a potom byla odpařena, přičemž zbytková hnědá pevná látka byla potom přidána do acetonu zahřívaného při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení vykrýstalovala z roztoku bílá pevná látka, přičemž tímto postupem bylo připraveno 2,2 gramu (výtěžek 19 %) požadovaného produktu, 1-[4-[4-[4-(6-chlor1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]-3lé pevné látky.
4,89 % N 4,85 % N methoxyfenyl]ethanonfumarátu, ve formě bí Teplota tání : 139^x^141 °C.
C25H29C1N2°4 · C4H4°4:
60,78 % C 5,80 % H
60,69 % C 5,74 % H
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Příklad 17
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(5-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala
5-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (v množství 2,2 gramu, což je 0,01 mol), 1-[(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (2,4 gramu, což je 0,-01 mol), uhličitan draselný (1,4 gramu), několik krystalků jodidu draselného KI a acetonitril (100 mililitrů), promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Tento ethylacetátový extrakt byl potom promyt (solankou), usušen (síranem horečnatým) a zkoncentrován, přičemž byly vyrobeny 4,0 gramy bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom zpracována chromatografickým postupem v kolonách Vaters Prep 500 HPLC, ve kterých jako náplně bylo použito silikagelu a jako elučního činidla směsi methylenchloridu a methanolu (5 %). Zkoncentrováním vhodných frakcí byly připraveny 2,0 gramy (výtěžek 47 %) požadovaného produktu, 1-[4-[3-[4-(5-fluor1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3krystalické pevné methoxyfenyl]ethanonu, ve formě bíle látky.
Teplota tání : 103105 °C.
Analýza pro (-'24^27^2θ4: vypočteno : 67,59 % C 6,38 % H nalezeno : 67,50 % C 6,47 % H
Příklad 18
6,57 % N 6,53 % N.
Postup přípravy 6-fluor-3-[1-[3-(2-methoxyfenoxy)propyl]4-piperidinyl]-1,2-benzisoxazolfumarátu.
Podle tbtíotópříkladů“ byla JpróihíčHáváhá 'šměsT“rkterá obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (v množství 2,45 gramu, což je 11,1 mmol), uhličitan draselný (2,0 gramy) a 3-(2-methoxyfenoxy)propylchlorid (v množství 3,5 gramu, což je 17,4 mmol) v acetonitrilu (40 mililitrů) , zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno a získaný podíl pevných látek byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 mililitrů). Tento roztok byl potom promyt vodou a solankou a potom byl usušen síranem horečnatým. Surový materiál získaný z tohoto roztoku byl potom spojen s 1,2 gramu surového materiálu připravenému stejným způsobem (za použití 0,5 gramu výchozího materiálu). Tento spojený podíl byl potom přečištěn mžikovou chromatografřekou metodou v koloně naplněné silikagelem (49 gramů silikagelové náplně, eluční činidlo : 0,5 % diethylaminu : 1 % methanolu :
98,5 % dichlormethanu). Frakce obsahující čistý produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány a tímto postupem byl získán světlý olej (3,68 gramu). Tento olej byl potom zpracován kyselinou fumarovou (1,14 gramu, což je 9,8 mmol) v ethanolu (13 mililitrů) . Tímto postupem byl připraven požadovaný produkt, 6-f luor-3-[ 1-[,3-(2-methoxyf enoxy) propyl ]-4piperidinyl]-1,2-benzisoxazolfumarát, ve formě krystalků v množství 4,01 gramu (výtěžek 60 %).
Teplota tání : 169^}^ 170 °C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C22H25FN2°3 62,39 % C 62,37 % C
C4H4O4: 5,84 % H 5,88 % H
5,60 % N 5,60 % N.
Příklad 19
Postup přípravy 1-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl) 1-piperidinyl]propoxy]-4-methoxyfenyl]fenylmethanonu.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4piperidinyl)-1,2-benzisoxazolf (v množstvím 2,01. gramu, což. je 9,13 mmol), uhličitan draselný.(2,0 gramy),
1- [3- (3-chlorpropoxy) -4-methoxyfenyl] -fenylmethanon (3,93 gramu, 11,0 mmol) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána nř.i teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno a získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu (150 mililitrů) a dichlormethan (400 mililitrů). Dichlormethanový podíl byl potom promyt vodou a solankou (100 mililitrů), usušen (síranem hořečnatým) a potom zkoncentrován, čímž byl získán olej. Vyčištění tohoto produktu bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (40 gramů SiC>2, methanol v dichlormethanu, 850 mililitrů). Takto získaný materiál představoval bezbarvý olej, který po určité době stání ztuhl. Rekrystalizaci z ethanolu (150 mililitrů) byl získán požadovaný produkt, 1-[3-[4-(6-fluor-1,2benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-4-methoxyfenyl]’gfenylmethanon, ve formě bílých krystalků.
•Výtěžek 3,07 gramu (63 %).
Teplota tání : 140 4a. 141 °C.
Analýza pro C29H29FN2O4:
vypočteno : 71,30 % C 5,98 % H 5,73 % N nalezeno : 71,09 % C 5,98 % H 5,73 % N.
Příklad 20
Postup přípravy 1-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-1piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (v množství 3,2 gramu, což je 0,016 mol),
1-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (v množství 5,0 gřámůT^což^je . 0<016 moL/r- uhličitan draselný«=(2, 2 ,gram_u)-.,... . a acetonitril (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Takto získaný reakční směs byla potom nalita do vody a výsledná žlutá pevná látka byla potom oddělena, čímž bylo získáno 5,3 gramu produktu. Tato sloučenina byla potom rekrystalována z acetonitrilu a potom z ethylacetátu, čímž byly získány 3,0 gramy (výtěžek 45 %) požadovaného produktu, 1-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-1piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, žluté pevné látky.
ve formě světle
Teplota tání Analýza pro vypočteno nalezeno :
133 - 135 C25H31N3°3: 71,23 % C 70,85 % C
7,41 % H 7,61 % H
9,97 % N 9,81 % N.
Příklad 21
Postup přípravy 1-[4-[2-[4-(6-chloro-l,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-chlor-3-(4piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (4,6 gramu, což je 0,019 mol), 1-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (4,3 gramu, což je 0,019 mol), uhličitan draselný (2,8 gramu, několik krystalků jodidu draselného a acetonitril (120 mililitrů),' byla zahřívána podle tohoto postupu při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován, čímž bylo připraveno 8,0 gramů žluté pevné látky. Tato pevná látka byla potom chromatograficky zpracována v kolonách Vaters Prep 500 LC (náplň pro tyto kolony byl silikagel, jako elučního činidla bylo použito 5^1%^*^ směsi methylenchloridu a methanolu) Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo připraveno 3,2 gramu světle žluté pevné látky, která byla rekrystalována z-ethylacetátu a tímto způsobem bylo - .
připraveno 2,3 gramu (výtěžek 28 %) požadovaného produktu, l-[4-[2-[4-(6-chloro-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě světle žluté pevné Ί o +· Vv
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
1334Z 135 °C.
C23H25C1N2°4:
64,41 % C 5,88 % H
64,35 % C 5,87 % H
6,53 % N 6,41 % N.
Příklad 22
Postup přípravy 3-(3-brompropoxy-4-methoxyfenyl)fenylmethanonu.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval 3-hydroxy-4-methoxybenzofenon (v množství 4,6 gramu, což je 20 mmol) v dimethylformamidu (35 mililitrů), zpracováván hydridem sodným (600 miligramů, 25 mmol) při teplotě 0 °C po dobu 20 minut, načež byl přidán 1,3-dibrompropan (5 gramů, což je 24,7 mmol) ve formě jednorázového přídavku. Tato směs byla potom zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny a potom byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Na konci této reakce byla reakční směs nalita do vody (500 mililitrů) a extrahována ethylacetátem (400 mililitrů). Tento ethylacetátový podíl byl promyt vodou a solankou a potom byl usušen bezvodým síranem hořečnatým. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno a surový olej byl vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SÍO2, 85 gramů, eluční činidlo ; směs hexanu a dichlormethanu v poměru 3 ; 1, 1,6 litru, a směs hexanu a dichlormethanu v poměru 3 : 7, 1,4 litru). Tímto způsobem byl získán čistý produkt v množství 4,67 gramu (výtěžek ' 66^^j^ve^f ormě^oleje . -Rekrystalizaci- (provedenou.-dvakrát) .„ _. z isopropyletheru (500 mililitrů) byl připraven analyticky čistý produkt, 3-(3-brompropoxy-4-methoxyfenyl)fenylmethanon.
Výtěžek : 2,42 gramu.
Teplota tání : 81^^83 °C.
- '70
Analýza pro C-^H^yBrO^:
vypočteno : 58,47 % C 4,91 % H ’ (L... ’7 nalezeno ; 58,63 % C 4,82 % H.
P ř í k 1 a d 23
Postup přípravy 1-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanonfumarátu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1,2-benzisoxazolhydrochlorid (4,53 gramu, což je 20,5 mmol), uhličitan draselný (4,5 gramu), 1-[3-(3-chlorpropoxy)fenyl]ethanon (6,4 gramu, což je 29 mmol) v acetonitrilu (60 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl extrahován dichlormethanem (300 mililitrů). Anorganické nerozpuštěné látky byly potom odfiltrovány. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován na malý objem (10 mililitrů) a získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SÍO2, 75 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 900 mililitrů, a 2 % methanol v dichlormethanu, 800 mililitrů). Frakce obsahující čistý produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byl získán olejový produkt (2,87 gramu, což je výtěžek 35 %) . Tento olej byl potom rozpuštěn v ethanolu a zpracován roztokem kyseliny fumarové (841 miligramů). Rekrystalizací (provedenou dvakrát) z ethanolu bylo získáno 2,53 gramu požadovaného produktu, 1-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2benzisoxazol-3^yl)L-· 1-piperidinyl ]propoxy ] fenyl ] ethanon- -fumarátu, ve formě bílých krystalků.
Teplota tání : 172í}gf 174 °C.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C22H25FN2°3 63,27 % C 63,04 % C • C4H4O4: 5,70 % H 5,63 % H
5,47 % N 5,43 % N.
Příklad 24
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol3-yl)-1-píperidiny1]propoxy]-2-methylfenyl]ethanonu.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (5,5 gramu, 21,6 mmol), uhličitan draselný (3,5 gramu), 1-(4-(3brompropoxy)-2-methylfenyl]ethanon (v množství 4,83 gramu, což je 17,8 mmol) v dimethylformamidu (25 mililitrů)
HJa acetonitril (75 mililitrů), byla podle tohoto provedení -zahřívána při teplotě 120 °C po dobu 5 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl extrahován dichlormethanem (300 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom promyt vodou a solankou. Organický roztok byl usušen a odpařen, čímž byl získán surový olej. Vyčištění
-tohoto oleje bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (80 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 1 litr, methanol v dichlormethanu, 1,2 litru, 2/%t«-i* methanol v dichlormethanu, 1,2 litru). Nejčištší. frakce byly spojeny, čímž bylo získáno 2,91 gramu pevné látky. Rekrystalizaci z dichlormethanu a ethanolu byl připraven konečný produkt, 1-(4-(3-(4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propdxv^T;72^mětKvl'fěnvl'lethanonT-'ve-forměJ--šedavě_bílých__________ krystalků.
Výtěžek : 2,42 gramu.
Teplota tání : 113 42. 114 °C.
Analýza pro vypočteno: nalezeno :
C24H27FN2°3
70,22% C.....
70,13 % C
6,63 %. Ή „ ' ' 6,82% N 6,63 % H 6,77 % N.
P ř i k Γ a d 25
Postup přípravy 1-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidinyl]propoxy]-5-methylfenyl]ethanonu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2benzisoxazolhydrochlorid (2,87 gramu, což je 11,23 mmol), uhličitan draselný (2,5 gramu, 1-[2-(3-brompropoxy)-5methylfenyl]ethanon (3,74 gramu, což je· 13,8 mmol) v dimethylformamidu (10 mililitrů) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě 95 °C po dobu 6 hodin. Na konci této reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a reakční směs byla extrahována pomocí dichlormethanu (300 mililitrů). Organický roztok byl potom promyt vodou a solankou, načež byl usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován až na surový olejový produkt. Přečištění tohoto produktu bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (Si02, 60 gramů, eluční činidlo 1 %-ní methanol v dichlormethanu, 1,2 litru, 3^%j-fti' methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů) . Takto získaná látka byla potom vykrystalováná z malého objemu etheru a hexanu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,13 gramu (výtěžek 46 %) šedavé bílého produktu, l-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-5-methylfenyl]ethanonu.
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
92^.93. °C.
C24H27FN2°3: 70,22 % C 70,21 % C
6,63 % H 6,69 % H
6,82 % N 6,81 % N.
Příklad 26
Postup přípravy N-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-4-methoxyfenyl]acetamidhemifumarátu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1,2-benzisoxazolhydrochlorid (v množství 3,94 gramu, což je 15,4 mmol), uhličitan draselný (3,67 gramu, což je 26,6 mmol), N-[3-(3-brompropoxy)-4-methoxyfenyl]acetamid (5,56 gramu, což je 18,6 mmol) v dimethylformamidu (75 mililitrů) a acetonitril (100 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 3 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo zkoncentrováno a získaná směs byla extrahována dichlormethanem (500 mililitrů). Organický roztok byl potom promyt vodou (500 mililitrů) a solankou (400 mililitrů), usušen a potom zkoncentrován za vzniku surového oleje. Přečištění tohoto produktu bylo provedeno mžikovou chromatografiekou metodou v koloně naplněné silikagelem (SÍO2, 65 gramů, eluční činidlo methanol v dichlormethanu, 1,2 litru, a 3J% methanol v dichlormethanu, 500 mililitrů). Tímto způsobem byl získán produkt v množství 2,33 gramu (výtěžek 34,3 %) ve formě oleje. Tento produkt byl potom rozpuštěn v ethanolu a zpracován roztokem kyseliny fumarové (661 miligramů) v ethanolu. Tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt, N-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-4-methoxyfenyl]acetamidKemrfúmaráty^ ve1* formě^šedavě --bíTých^krystalků.,^._______.........
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
205 206 °C.
62,50 % C 62,30 % C
0,5 C4H404:
6,05 % H 8,41 % N
6,05 % H 8,32 % N.
Příklad 27
Postup přípravy 6-chlor-3-(1-piperažiňýl)-1H-indazolu.
K promíchávané suspenzi, která obsahovala 4-(6-chlor1-fenylsulfony1-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinkarbonitri1 (192,5 gramu, což je 0,479 mol) v suchém tetrahydrofuranu (3,5 litru) pod atmosférou dusíku, byl podle tohoto postupu přidáván po kapkách lithiumaluminiumhydrid L1AIH4 (958 mililitrů 1,0 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, 0,958 mol). Po dokončení tohoto přídavku * byla získaná reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a potom byla promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 4 °C na lázni ledu a soli, přičemž přebytek lithiumaluminiumhydridu byl rozložen opatrným přídavkem vody. Tato reakční směs byla potom opatrným způsobem promíchávána po dobu dalších 30 minut a potom byla zfiltrována přes nálevku z hrubého sintrovaného skla.
Filtrační koláč byl potom dobře promyt tetrahydrofuranem (tři podíly po 500 mililitrech) a potom methanolem (dva podíly po 500 mililitrech), přičemž filtrát byl zkoncentrován a tímto způsobem bylo získáno 151,0 gramu béžové gumovivé hmoty. Trituraci diethyletherem byla připravena pevná látka, která byla isolována a usušena a tímto způsobem bylo připraveno 75,0 gramů (výtěžek 66 %) požadovaného indazolu. Vzorek tohoto produktu v množství
4,0 gramy byl potom rekrystalován z toluenu a tímto způsobem * bylo získáno 3,2 gramu produktu, který byl znovu rekrystalován z toluenu (za použi tí^uhlíku pro- odbarvení), -4 a získáno bylo 2,1 gramu (výtěžek 35 %) 6-chlor-3-(1piperazinyl)-ΙΗ-indazolu ve formě pevné látky.
Teplota tání : 135 42^ 137 °C.
Ί5
Analýza pro vypočteno : nalezeno C11H13C1N4: 55,82 % C 55,91 % C
5,54 % H 5,54 % H
23,67 % N 23,41 % N
Příklad 28
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol3- yl) -1 -piperidinyl]propoxy ] -3- methoxyfenyl ] ethanonu.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3(4-piperidinyl)-ΙΗ-indazol (v množství 3,5 gramu, což je 0,016 mol), uhličitan draselný (2,2 gramu), 1-(4-(3chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (3,8 gramu, 0,016 mol) a acetonitril (90 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, čímž vznikla bílá pevná látka, která byla vysrážena z roztoku, isolována a získáno bylo 5,5 gramu požadovaného produktu. Tato sloučenina byla rekrystalována z dimethylformamidu (dvakrát) a tímto postupem byl připraven požadovaný produkt, 1-[4-(3-(4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon, ve formě bílé pevné látky v množství 3,0 gramy (výtěžek 44 %).
Teplota tání : 202^4^204 °C.
Analýza pro (-'24^28^^3θ3 : vypočteno : 67,75 % C 6,63 % H 9,88 % N nalezeno : 67,59 % C 6,61 % H 9,96 % N.
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methylfenyl]ethanonhemifumarátu.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(476
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
piperidinyl)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid (3,0 gramy, 11,7 mmol) , uhličitan draselný (-3-,0-gramy*) a l- [4-(3- — brompropoxy)-3-methylfenyl]ethanon (3,19 gramu) v dimethylformamidu (20 mililitrů) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě 95 °C po dobu 4 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo zkoncentrováno na asi 30 mililitrů, načež byl tento podíl rozdělen mezi vodu (200 mililitrů) a dichlormethan (300 mililitrů). Dichlormethanový podíl byl potom oddělen a promyt vodou a solankou, načež byl usušen síranem hořečnatým. Surový produkt, získaný z odpařeného roztoku, byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiC^, 60 gramů, eluční činidlo lj,%f-ft-íj methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů, methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů) . Takto získaný produkt byl ve formě světle žlutého oleje, přičemž s' byl získán v množství 2,07 gramu (výtěžek 43 %). Tento olej byl rozpuštěn v ethanolu a zpracován roztokem kyseliny fumarové (585 miligramů) v ethanolu. Po ochlazení na teplotu 0 °C byl získán produkt, 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methylfenyl]ethanonhemifumarát, ve formě krystalků. Tyto krystalky byly odděleny, přičemž získáno bylo 1,5 gramu produktu.
Teplota tání : 185di 187 °C.
C24H27FN2°3 · °’5 C4H4°4:
66,65 % C 6,24 % H 5,98 % N
66,69 % C 6,23 % H 5,95 % N.
Příklad 30 t _ „ . _
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3· yl)-1-piperidinyl]propoxy]feny1]ethanonu.
Směs obsahující 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,277 benzisoxazol (3,27 gramu, což je 14,8 mmol), uhličitan draselný (3 gramy), 1-[4-(3-brompropoxy)fenyl]ethanon (4,5 gramu, což je 17,5 mmol) v acetonitrilu (60 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (300 mililitrů) a promyt vodou a solankou, načež byl tento produkt usušen síranem hořečnatým. Surový produkt získaný z tohoto odpařeného roztoku byl vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou (SiC^, 60 gramů, eluční činidlo roztok methanolu v dichlormethanu, 1 litr) . Nej čistší frakce byly spojeny a tímto způsobem bylo připraveno 2,8 gramu (výtěžek 48 %) požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(6f luor'-l, 2-benzisoxazol-3-yl) - 1-piperidinyl]propoxy ] fenyl]ethanonu.
Teplota tání : lllax 112 °C.
Analýza pro C23H25FN2°3: vypočteno : 69,68 % C 6,36 % H 7,07 % N nalezeno : 69,80 % C 6,38 % H 7,07 % N.
Příklad 30
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanonu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1,2-benzisoxazol (3,27 gramu, což je 14,8 mmol), uhličitan draselný (3 gramy), 1-[4-(3-brompropoxy)fenyl]ethanon (4,5 gramu, což“ je~1775”iano!)* v^-acetonitrilu^_(60 mililitrů) , byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno. Získaný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (300 mililitrů) a promyt vodou a solankou, načež byl usušen síranem hořečnatým. Surový produkt byl potom získán odpařením tohoto roztoku, načež byl tento surový produkt přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (Si02, 60 gramů, eluční činidlo roztok methanolu v dichlormethanu, 1 litr). Nejčistší frakce byly potom spojeny, čímž bylo získáno 2,8 gramu (výtěžek 48 %) požadovaného produktu, 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanonu. Teplota tání : lll^x 112 °C.
Analýza pro C23H25FN2°3: vypočteno : 69,68 % C 6,36 % H 7,07 % N nalezeno : 69,80 % C 6,38 % H 7,07 % N.
Příklad 31
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfeny1]ethanonu.
Směs, která obsahovala 6-chlor-[3-(1-piperazinyl)]ΙΗ-indazol (v množství 3,4 gramu, což je 0,014 mol), uhličitan draselný (2,5 gramu, což je 0,018 mol),
1-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (3,8 gramu, což je 0,016 mol), jodid draselný (200 miligramů) a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto příkladu promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 30 hodin. Potom byla tato reakční směs ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 40 hodin, načež byla zfiltrována a filtrační koláč byl dobře promyt acetonitrilem. Získaný filtrát byl zkoncentrován za vzniku olej ovité pevné látky, která byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt... . ... — vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 6,9 gramu tmavého oleje, který po 2 dnech udržování ve vakuu ztuhnul. Získaný produkt byl přečištěn preparativní HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) metodou (Vaters Associates Prep LC/System 500, za použití 2 kolon naplněných silikagelem a elučního činidla : 67%·*-«^ methanol v methylenchloridu), přičemž tímto způsobem bylo získáno 4,2 gramu produktu. Tento produkt byl rekrystalován z ethanolu, čímž bylo získáno 3,4 gramu lesknoucího se béžového produktu, 1-[4-[3-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě krystalků.
Teplota tání : 132azfl34 °C.
Analýza pro C23H27CIN4O3:
vypočteno : 62,37 % C 6,14 % H 12,65 % N nalezeno : 62,49 % C 6,16 % H 12,60 % N.
P ř i '*'k lad 32
Postup přípravy 1-[4-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)1-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Směs, která obsahovala 3-(1-piperazinyl)-1,2benzisothiazol (4,0 gramy, což je 0,0182 mol), l-[4-(4brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (6,0 gramů, což je 0,0200 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, 0,0218 mol), jodid draselný (200 miligramů) a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin. Většina z použitého rozpouštědla byla odstraněna za použití vakua a výsledný gumovitý zbytek byl potom rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt byl potom promyt vodou, usušeir^iYáném^hořečnatým^a^zkoneentrován.^číniž^bylp^ získáno 7,8 gramu produktu. Tento produkt byl potom přečištěn HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, Vaters Associates Prep LC/System 500, za použití 2 kolon naplněných silikagelem, eluční činidlo :
methanol v methylenchloridu) a tímto způsobem bylo získáno 6,5 gramu vlhké, šedavé bílé pevné látky. Tento produktbyl potom rekrystalován dvakrát z toluenu, přičemž tímto postupem bylo připraveno 3,1 gramu (výtěžek 39 %) požadovaného 1-[4-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)1-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 114 a» 116 °C.
Analýza pro C24H29N3O3S:
vypočteno : 65,58 % C 6,65 % H 9,56 % N nalezeno : 65,74 % C 6,66 % H 9,54 % N.
Příklad 33
Postup přípravy 4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzonitrilu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1,2-benzisoxazol (3,0 gramy, což je 13,6 mmol), uhličitan draselný (2,8 gramu), 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzonitril (4,0 gramy, což je 14,8 mmol) v acetonitrilu (70 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Na konči této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno na rotačním odpařováku. Organický podíl byl potom extrahován dichlormethanem (250 mililitrů), přičemž podíl nerozpustných anorganických látek byl odfiltrován. Tento dichlormethanový roztok byl zkoncentrován na surový olej. Vyčištění tohoto oleje bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloiíě naplněné silikagelem (SÍO2, 55 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použit o d i chl orm ethanu, ^-6 0 0 míli litr ůr a methanolu v dichlormethanu, 600 mililitrů). Takto získaný materiál byl vykrystalován z malého množství dichlormethanu. Rekrystalizaci z ethanolu (25 mililitrů) bylo připraveno 3,8 gramu (výtěžek 68 %). požadovaného produktu, 4-(3-(4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzonxtrílu, ve formě bílých krystalů.
Teplota tání : 107 108 °C.
Analýza pro C23H24FN3O3:
vypočteno : 67,47 % C 5,91 % H nalezeno : 67,32 % C 5,90 % H
10,26 % N 10,24 % N.
Příklad 34
Postup přípravy 1-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)1 -piperidinyl ] butoxy ] - 3-methoxyf enyl ] ethanonu.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4piperidinyl)-ΙΗ-indazol (v množství 1,9 gramu, což je 0,0086 mol), 1-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (2,6 gramu, což je 0,0086 mol), uhličitan draselný (1,2 gramu) a acetonitril (75 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody, přičemž se z tohoto roztoku usadila bílá pevná látka. Tato látka byla poTom oddělena a usušena, čímž bylo získáno 3,2 gramu produktu. Tento produkt byl potom rekrystalován z ethanolu a tímto postupem bylo získáno 2,7 gramu (výtěžek 71 %) požadovaného produktu, 1-[4-[4-[4-(6-fluor-ÍH-indazol3-yl) -l-piperidinyl]butoxy ] -3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě lesknoucích se bílých vloček.
Teplota tání : 158<as. 160 °C.
Analvza^pro^^^CngHgQFN^Og____ r vypočteno : 68,32 % C 6,88 % H 9,56 % nalezeno : 68,00 % C 6,93 % H 9,51 % N.
Příklad 35
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(l-benzoyl-6-fluor-lH82 indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonseskvifumarátu. — - - - - — ”
Směs, která obsahovala 1-[4-[3-[4-(6-fluor-lHindazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu (v množství 3,2 gramu, což je 0,0075 mol) a benzoylchlorid (15 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána na parní lázni po dobu 15 minut. Nerozpustná šedavé bílá látka byla oddělena, přičemž bylo získáno 4,4 gramu produktu ve formě hydrochloridové soli. Tato sůl byla potom převedena na volnou bazickou sloučeninu zpracováním vodným roztokem hydroxidu amonného, přičemž po extrakčním zpracování methylenchloridem byly získány 3,0 gramy volné bazické látky, která byla oddělena jako bílá pevná látka. Tato volná báze byla potom rozpuštěna v ethylacetátu a k této reakční směsi byla přidána kyselina fumarová (0,72 gramu, což je 1,1 ekvivalentu) a tato reakční směs byla zahřívána na parní lázni po dobu 15 minpt. Po 4 dnech stání při teplotě okolí byly získány 2,0 gramy šedavé bílé fumarátové soli, která byla oddělena, zatímco filtrát byl zkoncentrován a tímto způsobem byl získán další 1,0 gram soli. Rekrystalizaci nejdříve z ethylacetátu a potom z ethanolu bylo získáno 1,4 gramu (výtěžek 26 %) požadovaného produktu, 1-[4-[3-[4-(l-benzoyl-6-fluor-lHindazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonseskvifumarátu.
Teplota tání ; 138 42.140 °C.
Analýza pro C30H31FN4°4 · ú’5 C4H4°4: vypočteno : 61,35 % C 5,29 % _H . 7,9.5. % N ; nalezeno ' ' 61,68 % C 5,31 % H 8,25 % N.
Příklad 36
Postup přípravy 1-[4-[4-[4-(6-chlor-lH-indazoT-3-yl)83
1-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Směs, která obsahovala 6-chlor-[3-(1-piperazinyl)]ΙΗ-indazol (v množství 4,0 gramy, což je 0,017 mol), uhličitan draselný (2,8 gramu, což je 0,020 mol),
1-[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,7 gramu, což je 0,019 mol), jodid draselný (100 miligramů) a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Ochlazená reakční směs byla potom nalita . do vody a výsledná šedavé bílá pevná látka byla oddělena filtrací a usušena, čímž bylo získáno 7,0 gramů produktu. Tato sloučenina byla potom rekrystalována dvakrát z toluenu, čímž bylo připraveno 6,2 gramu surového produktu. Dalším přečištěním preparativní HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, Vaters Associates Prep LC/System 500, za použití 5.?%fftíhet methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla a 2 kolon naplněných silikagelem) bylo získáno 5,3 gramu lesknoucích se béžových krystalků, které byly rekrystalovány čtyřikrát z toluenu a tímto postupem bylo připraveno 3,1 gramu bílé pevné látky. Analyticky čistý produkt byl získán následnou rekrystalizaci z dimethylformamidu, a tímto postupem bylo připraveno 2,5 gramu (výtěžek 32 %) požadovaného produktu, 1-[4-[4-[4-(6chlor-lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]-3methoxyfenyl]ethanonu ve formě šedavé bílého prášku.
Teplota tání : 18943. 191 °C.
Analýza’ pro “ - — vypočteno ; 63,08 % C 6,40 % H 12,26 % N nalezeno : 62,86 % C 6,57 % H 12,49 % N.
Příklad 37
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)84
1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonhemifumarátu.
Směs, která obsahovala 3-(1-piperazinyl)-1,2benzisothiazol (4,0 gramy, což je 0,0182 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, což je 0;0218 mol), jodid draselný (200 miligramů), 1-[4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (5,3 gramu, což je 0,0200 mol) a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto postupu promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 26 hodin. Ochlazená reakční směs byla odfiltrována a filtrační koláč byl dobře promyt acetonitrilem. Filtrát byl zkoncentrován a tímto způsobem bylo získáno 10,7 gramu olej ovitého zbytku, který byl potom extrahován ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 8,0 gramů tmavého oleje. Tento olej byl potom vyčištěn preparativní HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, Vater Associates Prep LC/System 500, za použití 2 kolon naplněných silikagelem .a jako elučního činidla 3j%b«-thei methanolu v methylenchloridu) .
Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 4,6 gramu červeného oleje, který po určité době stání ztuhl. Vzorek 3,4 gramu tohoto produktu byl přemístěn do ethylacetátu (100 mililitrů), načež byla přidána kyselina fumarová (0,95 gramu). Tato směs byla potom promíchávána při mírném zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny. Tímto způsobem byla získána béžová pevná látka, která byla oddělena odfiltrováním a usušena, čímž byly získány 4,0.,.-gramy produktu. Tento produkt byl rekrystalován dvakrát z ethanolu, čímž bylo získáno 2,7 gramu (výtěžek 27 %) požadovaného produktu, 1-[4-[3-[4-(1,2-benzisothiazol3-yl)-l-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon85 hemifumarátu, Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
ve formě béžového prášku.
186188 °C.
C23H27N3°3S 62,09 % C
0,5 C4H4O4: 6,06 % H
62,01 % C
6,06 % H
8,69 % N 8,68 % N.
Přiklad 38
Postu přípravy 1-[3,5-dibrom-4-[3-[4-(6-fluor-1,2benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanonu.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (v množství 2,0 gramy, což je 9,0 mmol), uhličitan draselný (1,3 gramu) 1-(4-(3brompropoxy)-3,5-dibromfenyl]ethanon (2,65 gramu, což je 9,0 mmol) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl extrahován dichlormethanem (150 mililitrů). Podíl nerozpustných látek byl odfiltrován. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován za vzniku oleje. Přečištění tohoto oleje bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SÍO2, 47 gramů, eluční činidlo: dichlormethan,
A
300 mililitrů, methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů). Tento materiál byl potom přečištěn, čímž byl získán bezbarvý olej, který při stání ztuhl. Rekrystalizaci z ethanolu byl získán požadovaný produkt, 1-[3,5-dibrom-4[ 3 - [4- ( 6^f TuorTl72-henzřsoxazol·- 3 -y 1)^.- 1-piper idinyl ]-# , propoxy]fenyl]ethanon, ve formě bílých krystalů.
Výtěžek : 2,93 gramu (57 %).
Teplota tání : 102103 “C.
Analýza pro C23H23Br2FN2°3: __________ _ vypočteno : 49,84 % C 4,18 % H 5,05 % Ν'
- 86 nalezeno : 49,91 % C 4,11 % H 4,98 % N.
Příklad 39
Postup přípravy 1-[4-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)1-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Směs, která obsahovala .3-(l-piperazinyl)-1,2benzisothiazol (v množství 4,0 gramy, což je 0,0182 mol),
1-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (4,3 gramu, což je 0,0200 mol), uhličitan draselný (3,0 gramy, což je 0,0218 ' mol), acetonitril (125 mililitrů) a katalytické množství jodidu draselného, byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a potom byla promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Potom byl přidán další podíl uhličitanu .draselného (1,0 gram, 0,0072 mol) a alkylačního činidla (0,4 gramu, 0,0017 mol) a takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt acetonitrilem a filtrát >byl zkóncentrován, čímž byl získán tmavý olej. Tento olej byl potom extrahován methylenchloridem a organický extrakt byl promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 9,2 gramu oleje. Přečištění bylo provedeno preparativní HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, Vaters Associated Prep LC/System 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 3J%t-ního; methanolu v methylenchloridu) , čímž bylo získáno 3,8 gramu měkkého béžové zbarveného.gumovitého ---produktu, který snadno ztuhl. Tato sloučenina byla potom rekrystalizována dvakrát z ethanolu, přičemž tímto postupem bylo získáno 2,1 gramu (výtěžek 28 %) požadovaného produkfu,
1-[4-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]87 ethoxy]-3-methoxyfenyljethanonu, ve formě béžové pevné látky.
Teplota tání : 98 42^100 °C.
Analýza pro C22H25N3°3S: vypočteno : 64,21 % C 6,12 % H 10,21 % N nalezeno : 64,05 % C 6,09 % H 10,12 % N.
Příklad 40
Postup přípravy 6-f luor-3-[ 1-.(3-f enoxypropyl)-4- --·· piperidinyl]-1,2-benzisoxazolu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1,2-benzisoxazol (v množství 4,0 gramy, což je 0,0182 mol), iíuhličitan draselný (3,0 gramy, 0,0218 mol), jodid draselný ?'(190 miligramů), 3-chlorpropoxybenzen (3,4 gramu, 0,0200 -'mol) a acetonitril, byla podle tohoto postupu promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku -po dobu 30 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do *;vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. NEthylacetátový extrakt byl potom promyt solankou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 6,2 gramu vlhké béžové pevné látky. Tato sloučenina byla potom rekrystalována dvakrát z ethanolu, čímž byl získán požadovaný produkt, 6-fluor-3-[l-(3-fenoxypropyl)-4piperidinyl]-1,2-benzisoxazol, ve výtěžku 47 % a ve formě světle béžové pevné látky.
Teplota tání : 7842 80 °C.
^AHaTýzápřo,R,ř*C2i^23’F^2^2 ~ ~~ vypočteno : 71,17 % C 6,54 % H 7,90 % N nalezeno : 71,00 % C 6,52 % H 7,81 % N.
P ř i k 1 a d 41
Postup přípravy 1-[4-[2-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)I
- 88 1-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Směs, která obsahovala 6-chlor-[3-(1-piperazinyl)]ΙΗ-indazol (v množství 2,1 gramu, což je 0,0089 mol), uhličitan draselný (1,5 gramu, 0^0107 mol), jodid draselný (100 miligramů), 1-[4-(2-chlorethoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (2,2 gramu, 0,0098 mol) a acetonitril (70 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin pod atmosférou dusíku. Ochlazená reakční směs byla nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 6,0 gramů světle žlutého oleje. Tento olej byl přečištěn preparativní HPLC·metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, Vaters, Associates Prep LC/System 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem, eluční činidlo :
5,5j%+»íf methanol v methylenchloridu). Zkoncentrováním posledních frakcí bylo připraveno 1,6 gramu šedavě bílé pevné látky. Tato látka byla zkombinována s dalším podílem vzorku (celkem 3,4 gramu) a po dvou rekrystalizacích x z ethanolu bylo vyrobeno 2,1 gramu (výtěžek 23 %) požadovaného produktu, 1-[4-[2-[4-(6-chlor-lH-indazol3-yl)-l-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu, ve formě šedavě
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
bilé pevné látky.
: 154 156 °C.
C22H25C1N4°3:
61,61 % C 5,88 % H 13,06 % N
61,66 % C 5,87 % H 13,06 %N,
Příklad 42
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]-2,2,289 trifluorethanonu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1.2- benzisoxazol (1,5 gramu, což je 0,0067 mol), %
1— [ 4 —(3-chlorpropoxy)-3-methoxyfenyl]-2,2,2-trifluorethanon (2,0 gramy, 0,0067 mol), uhličitan draselný (0,88 gramu), jodid draselný (0,1 gramu) a acetonitril (50 mililitrů), byla podle tohoto postupu promíchávána a zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení byla tato reakční směs nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Tento extrakt byl promyt vodou a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo zkoncentrováno za vzniku oleje, který se po evakuování za vysokého vakua změnil na voskovítou pevnou /látku, získanou v množství 3,2 gramu. Tato pevná látka byla zpracována chromatografickým způsobem v kolonách Vaters Preparative LC System (kolony naplněné silikagelem, eluční činidlo : 3ý% methanol v dichlormethanu). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo připraveno 1,8 gramu (výtěžek 56 %) ^požadovaného produktu, 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]2.2.2- trifluormethylethanonu, ve formě pevné látky.
Teplota tání : 94Λ4 96 C.
Analýza pro C24H24F4N2°4: vypočteno : 60,00 % C 5,03 % H 5,83 % N nalezeno : 60,01 % C 5,06%H 5,68 % N.
P řΊίΏΓΓ«43™. ___
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methylměrkaptofenyl]ethanonu.
Promíchávaná směs, která obsahovala 6-fluor-3-(490
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (v množství 1,88 gramu, což je 8,5 mmol), uhličitan draselný (1,8 gramu) a 1-(4-(3brompropoxy)-3-methylmerkaptofenyl]ethanon (2,3 gramu, což je 7,6 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této reakce bylo rozpouštědlo odpařeno a potom byl tento podíl zředěn dichlormethanem (250 mililitrů). Nerozpuštěné látky byly odfiltrovány. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován do sucha, čímž vznikl olej. Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SÍO2. 54 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 500 mililitrů, l|% směs methanolu v dichlormethanu, 1,1 litru). Nejčistší frakce byly spojeny, čímž byl .získán bezbarvý olej, který ztuhl na šedavé bílou látku (2,4 gramu). Rekrystalizaci z ethanolu (100 mililitrů) byl získán požadovaný produkt, 1-(4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methylmerkaptofenyl]ethanon, ve formě jehličkovitých krystalů v množství 2,15 gramu.
150 152 °C.
C24H27FN2°3S:
65,14 % C 6,15 % H 6,33 % N
65,09 % C 6,10 % H 6,25 % N.
Příklad 44
Postup přípravy 1-[4-(3-brómpropoxy)-3-bromfenyl]ethanonu.
Promíchávaná směs, která obsahovala 3-brom-4-. hydroxyacetofenon (4,5 gramu, což je 21,2 mmol), uhličitan draselný (4 gramy) a 1,3-dibrompropan (7,6 gramu) v acetonitrilu (200 mililitrů), byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (400 mililitrů) a zfiltrován. Dichlormethanový roztok byl potom zkoncentrován za vzniku oleje. Tento olej byl potom přidán k isopropyletheru a tento podíl byl promícháván až do dosažení krystalizace (4,1 gramu produktu, výtěžek 58 %). Pevná látka byla potom rekrystalována z isopropyletheru, čímž bylo připraveno 3,5 gramu požadovaného produktu, l-[4-(3-brompropoxy)-3bromfenyl]ethanonu, ve formě lesknoucích se krystalků. Teplota tání : 83 43^84 °C.
Analýza pro CllH12Br2°2: vypočteno : 39,31 % C 3,60 % H nalezeno : 39,80 % C 3,55 % H.
Příklad 45
Postup přípravy 1-[4-(3-brompropoxy)-3,5-dibromfenyl]ethanonu.
š Promíchávaná směs, která obsahovala 3,5-dibrom-4hydroxyacetofenon (v množství 3,0 gramy, což je 10,1 mmol), Uhličitan draselný (2,8 gramu, což je 20,3 mmol),
1,3-dibrompropan (4,0 gramy, 19,8 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto postupu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno. Surový produkt byl extrahován do dichlormethanu (150 mililitrů), přičemž podíl nerozpustných anorganických látek byl odfiltrován. Tento roztok.byl^pofonl· zkoncentrován znovu do sucha. Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (45 gramů, SiC^, eluční činidlo : směs hexanu a dichlormethanu v poměru 1:1). Takto získaný materiál (v množství 2,8 gramu) byl potom rekrystalován dvakrát z isopropyletheru, přičemž tímto způsobem byl připraven i* analyticky čistý produkt, dibromfenyl]ethanon. '
1-[4-(3-brompropoxy)-3,5Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
: 87 ΛΖ 88 °C CllHllBr3°2 31,84 % C 31,97 % C
2,67 % H 2,63 % H.
Příklad 46
Postu přípravy 1-[4-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)1-piperidinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanonu.
Promíchávaná směs, která obsahovala 3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisothiazol (2,6 gramu, což je 0,0119 mol), 1—[4-(4-brombutoxy)-3-methoxyfenyl]ethanon (v množství 3,9 gramu, což je 0,0131 mol), uhličitan draselný (2,0 gramy, což je 0,0143 mol), jodid draselný (200 miligramů) a acetonitril (125 mililitrů), byla podle tohoto provedení promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku podobu 18 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom byla zfiltrována. Filtrační koláč byl dobře promyt čerstvým acetonitrilem a filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán vlhký hnědý produkt ve formě pevné látky. Tento zbytek byl potom zředěn vodou a získaná vodná suspenze byla extrahována methylenchloridem. Organický extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem bylo získáno 6,5 gramu tmavě zbarveného oleje.
Tento olej byl potom přečištěn preparativní HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, Vaters Associates Prep LC/Sýštem 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem a 5J%řníhejmethanolu v methylenchloridu jako elučního činidla), přičemž tímto způsobem bylo připraveno 4,5 gramu béžové pevné látky. Vzorek v množství 3,1 gramu (0,0071 mol) byl vložen do absolutního ethanolu (80 mililitrů), načež byla přidána kyselina šfavelová (0,67 gramu, což je 0,0074 mol). Tento roztok byl potom mírným způsobem zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem na parní lázni po dobu 45 minut a potom byl promícháván při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Získaná suspenze byla zředěna bezvodým etherem (150 mililitrů) a promíchávána po dobu 5 minut. Pevný podíl byl isolována usušen, přičemž tímto postupem bylo získáno 3,1 gramu světle béžové pevné látky. Sůl byla rekrystalována z ethanolu, přičemž výtěžek byl 2,8 gramu produktu. Tato sloučenina byla převedena zpět na volnou bázi přídavkem 50T%f»íhei hydroxidu sodného, čímž bylo připraveno 2,4 gramu produktu, který byl potom okamžitě ífekrystalován z ethanolu, čímž bylo připraveno 1,5 gramu Žvýtěžek 29 %) konečného produktu, 1-[4-[4-[4-(1,2žbenzisothiazol-3-yl) -l-piperidinyl]butoxy] -3methoxyfenyl]ethanonu, ve formě béžového prášku.
Teplota tání : 78cfef80 °C.
Analýza pro C25H3QN2O3S:
vypočteno : 68,46 % C 6,91 % H 6,39 % N tialezeno : 68,34 % C 6.,85 % H 6,33 % N.
Příklad 47
Postup přípravy [4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidinyl ] - propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanonu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl),benzisoxazol. „(2 ,.2 gramu, 10 mmol) , uhličitan draselný (2,3 gramu) a 1-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]fenylmethanon (3,47 gramu, což je 10 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Na konci této reakce byl acetonitril odpařen a vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem (200 mililitrů). Podíl nerozpustných látek byl odfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl olej. Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografiekou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiC^, 50 gramů, přičemž jako elučňího činidla bylo použito dichlormethanu, 600 mililitrů, lX%+»íhe( roztoku methanolu v dichlormethanu, 600 mililitrů, 2 % methanolu a 98 % dichlormethanu, 600 mililitrů). Frakce obsahující čistý produkt byly spojeny a tento podíl byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 4,24 gramu (výtěžek 87 %) šedavé bílého pevného produktu. Rekrystalizaci z ethanolu (75 mililitrů) bylo získáno 3,9 gramu produktu, [4-[3-[4-(6-fluor-1,2benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanonu, ve formě šedavé bílých krystalků.
Teplota tání : 128 AáT 130 °C.
Analýza pro C29H29FN2°4: vypočteno : 71,30 % C 5,98 % H 5,73 % N nalezeno : 71,31 % C 5,99 % H 5,75 % N.
Příklad 48
Postup přípravy 1-[3-brom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanonu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinýl)1,2-benzisoxazol (2,1 gramu, což je 9,5 mmol), uhličitan draselný (2,0 gramy), 1-[3-brom-4-(3-brompropoxy)fenyl]ethanon (v množství 3,1 gramu, což je 9,2 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 ... hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno a získaná směs byla extrahována dichlormethanem (200 mililitrů). Podíl nerozpustných látek byl odfiltrován.
Dichlormethan byl potom znovu odpařen. Surový zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (S1O2, 49 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 500 mililitrů, lT% methanol v dichlormethanu,
V*
600 mililitrů, 3 % methanolu : 97 % dichlormethanu, 600 mililitrů). Takto získaný materiál (v množství 3,26 gramu, což je výtěžek 72 %) byl potom rekrystalován z ethanolu (40 mililitrů), čímž byl získán konečný produkt, 1-[3-brom-4[3- [4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]fenyl]ethanon, ve formě světle žlutých krystalků. Výtěžek : 3,0 gramy.
Teplota tání : 126 42^ 128 °C.
Analýza pro C23H24BrFN2°3: vypočteno ; 58,12 % C 5,09 % H 5,89 % N :¾ nalezeno : 57,64 % C 5,35 % H 5,55 % N.
Příklad 49
Posfup přípravy 3-[1-[3-[4-(1-ethoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl] -4-piperidinyl] -6-fluor-l, 2-benzisoxazolhydrochloridu.
s Podle tohoto provedení byl ke směsi, která obsahovala
4- [3- [4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxy-α-methylbenzenmethanol (v množství 3,8 gramu, což je 0,089 mol) v pyridinu (25 mililitrů), přidán anhydrid kyseliny octové (5 mililitrů). Tato směs byla potom krátce ohřívána na parní lázni za účelem získání roztoku, načež byla tato reakční směs ponechána stát při teplotě — - ok o 1 i „p o - dob u , 16 „hodin. V ějt š i na z použitého pyridinu byla potom odpařena za sníženého tlaku a výsledný olej byl potom zředěn vodou. Vodný roztok byl zalkalizován zředěným hydroxidem sodným a následně byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt (vodou) a usušen (síranem hořečnatým), přičemž použité rozpouštědlo bylo
Analýza pro vypočteno : nalezeno zkoncentrováno, čímž bylo připraveno 3,7 gramu
O-acetylpvého derivátu ve formě bezbarvého oleje. Tato sloučenina byla potom rozpuštěna v diethyletheru a potom byl přidán etherický roztok chlorovodíku za účelem vysrážení gumovité hydrochloridové soli, ze-které po zpracování v ethylacetátu při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo získáno 3,4 gramu krystalické soli.
Teplota tání : 143^2^ 145 °C.
Potom byly činěny pokusy rekrystalovat tuto sůl ze směsi ethanolu a diethyletheru, což ovšem vedlo k nahražení acetátu ethyletherem. Sůl tohoto produktu (v množství 2,8 gramu) byla rekrystalována ze směsi ethanolu a diethyletheru, přičemž bylo připraveno 2,1 gramu (výtěžek 48 %) požadovaného produktu, 3-[l-[3-[4-(l-ethoxyethyl)2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2benzisoxazolhydrochloridu.
Teplota tání : 139/,χ 141 °C.
C26H33FN2°4 · HC1:
63,34 % C 6,95 % H 5,68 % N
63,06 % C 6,80 % H 5,63 % N.
Příklad 50
Postup přípravy 3-[1-[3-[4-(l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-ϊ,2-benzisoxazolfumarátu.
Směs, která obsahovala 4-[3-[4-(6-fluor-1,2benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-3-methoxy-a-methylbenzenmethanol (v množství 4,8 gramu, což je 0,011 mol).v pyridinu (45 mililitrů), byla podle tohoto provedení krátce zahřívána k dosažení rozpuštění výchozích látek, načež byl přidán anhydrid kyseliny octové (6,3 mililitru). Tato reakčni směs byla potom uchovávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu a získaný bezbarvý olej byl rozpuštěn ve vodě. Vodný roztok byl potom zalkalizován nasyceným roztokem uhličitanu draselného a tato směs byla extrahována diethyletherem. Získaný extrakt byl promyt (vodou), usušen (síranem hořečnatým) a zkoncentrován, přičemž bylo získáno 5,2 gramu hustého bezbarvého oleje. Tento olej (v množství 4,8 gramu) byl rozpuštěn v bezvodém diethyletheru, načež byla přidána kyselina fumarová (1,2 gramu, což je 0,01 mol). Tato směs byla potom promíchávána při t.eplotě okolí po dobu 4 hodiny, načež byla ponechána stát při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Získaný výsledný
3-[l-[3-[4-(1-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]-4piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazolfumarát bílé barvy byl potom oddělen a tímto způsobem byly získány 3,0 gramy produktu. Filtrát byl zpracován dalším podílem kyseliny fumarové (0,3 gramu) a získáno bylo dalších 0,9 gramu 3- [1-[3-[4-(1-acetoxyethyl)-2-methoxyfěnoxyipropyl]-4piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazolfumarátu. Tyto dva podíly byly spojeny a rekrystalovány z acetonitrilu (dvakrát), přičemž výsledkem bylo 2,3 gramu (výtěžek 43 %) produktu.
Teplota tání ; 1504*^152 °C.
Analýza pro C26H31FN2°3 · C4H4°4:
vypočteno : 61,43 % C 6,01 % H 4,78 % N nalezeno : 61,06 % C 5,87 % H 4,73 % N.
Příklad 51
Postup .přípravy4- [ 4- (6 - f luor -1,2-benzisoxazol-3-yl)
1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]pentanonu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1,2-benzisoxazol (v množství 2,2 gramu, což je 0,01 mol), uhličitan draselný (3 gramy) a 1-[4-(3-brompropoxy)-398 methoxyfenyl]pentanon (3,7 gramu, což je 0,0113 mol) v acetonitrilu (140 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této reakce byla získaná reakční směs ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl zkoncentrován na olej . Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiC>2, 55 gramů, elučni činidlo : methanol v dichlormethanu, 600 mililitrů, % methanolu : 97 % dichlormethanu, 400 mililitrů). Frakce obsahující čistý produkt byly potom odděleny a spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován za vzniku pevné látky (v množství 4,3 gramu, což je výtěžek 91 %) .
Rekrystalizaci z ethanolu (10 mililitrů) byla získána práškovitá pevná látka, 1-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2benzisoxazol-3-yl) -l-piperidinyl]propoxy] -3-methoxyfenyl] pentanon, v množství 3,22 gramu.
Teplota tání : 794-ý 80 °C.
Analýza pro C27H33FN2°4: vypočteno : 69,21 % C 7,10 % H 5,98 % N nalezeno : 69,00 % C 6,94 % H 6,39 % N
Příklad 52
Postup přípravy 2-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidinyl ] propoxy] -N-methylbenzenaminhemif umarátu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1,2-benzisoxazol (2,5 gramu, což je 0,0114 mol), uhličitan draselný (1,8 gramu, 0,0130 mol), 4-(3-chlorpropoxy)2-methylaminobenzen (2,4 gramu, což je 0,0120 mol) a acetonitril (100 mililitrů), byla podle tohoto postupu promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom byla nalita do vody. Vodná směs byla extrahována ethylacetátem, přičemž získaný ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem horečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 4,1 gramu hnědého oleje. Tento olej byl potom přečištěn preparativní HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, Vater Associates Prep LC/System 500, za použití dvou kolon naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito
4T%-f-ftího| methanolu v methylenchloridu) . Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo získáno 2,45 gramu béžového oleje.
Tento produkt byl vložen do ethylacetátu (50 mililitrů), načež byla přidána kyselina fumarová (0,78 gramu). Tato směs byla promíchávána při mírném zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Získaný produkt byl isolován vakuovou filtrací, čímž bylo získáno 2,5 gramu 'světle žluté pevné látky. Rekrystalizaci z ethanolu byly získány 2,0 gramy požadovaného produktu, 2-[3-[4-(6-fluor1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-N-methylbenzen-aminhemifumarátu, ve formě béžových krystalků.
Teplota táni : 18042 182 °C.
Analýza pro ^22^26^^3θ2 · θ»^ C4H4O4 vypočteno : 65,28 % C 6,40 % H 9,52 % N nalezeno : 65,08 % C 6,35 % H 9,45 % N.
Příklad 53
Postup přípravy 3-[1-[3-(4-brom-2-methoxyfenoxy)propyl]4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazolu.
p od le-1 oho t o p r o veden í .... byla =směs, k t erá ob s aho val a 6-fluor-3-(4-piperidinyl-1,2-benzisoxazol (2,6 gramu, což je 0,0117 mol), uhličitan draselný (2,0 gramy, 0,0144 mol),
4-(3-chlorpropoxy)-3-methoxybrombenzen (3,6 gramu, 0,0129 mol), acetonitril (100 mililitrů) a několik krystalků jodidu draselného, promíchávána při teplotě varu pod zpětným
100 chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin.
Ochlazená reakční směs byla potom nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována do ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 5,0 gramů zeleného oleje.' Tento vzorek byl potom přečištěn preparativní HPLC metodou (Vaters Associates Prep LC/System 500 za použití dvou kolon naplněných silikagelem a 4^%fftíhe( methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo potom připraveno 3,15 gramu červenohnědé pevné látky. Získaná sloučenina byla dvakrát rekrystalována z ethanolu, přičemž tímto způsobem byly získány 2,0 gramy (výtěžek 37 %) požadovaného produktu,
3-(1-(3-(4-brom-2-methoxyfenoxy)propyl]-4-piperidinyl]6-fluor-1,2-benzisoxazolu, ve formě béžové pevné látky. Teplota tání ; 88^-2^90 °C.
Analýza pro C22H24BrFN2°3 : vypočteno : 57,03 % C 5,22 % H 6,05 % N nalezeno : 57,04 % C 5,19 % H 6,06 % N.
Příklad 54
Postu přípravy l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)1 -piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfeny1]propanonu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1,2-benzisoxazol (2,8 gramu, což je 15,2 mmol), uhličitan draselný (3 gramy)-; 1- [4- (3-brompropoxy) -3-methoxyfenyl] propanon (4,6 gramu, což je 18,2 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při .......
teplotě varu-podzpětným chladičem po dobu 2 hodin. Na konci této reakce byla tato směs zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, přičemž zbytek byl extrahován dichlormethanem (300 mililitrů). Dichlormethanový podíl byl
101 zfiltrován a znovu zkoncentrován. Surový materiál (v množství 6,4 gramu) byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiO2, 50 gramů, eluční činidlo dichlormethan, 700 mililitrů, methanol v dichlormethanu, 1,4 litru).
Takto získaný vyčištěný materiál (v množství 2,87 gramu, což je výtěžek 51 %) byl rekrystalován z ethanolu (25 mililitrů), přičemž bylo získáno 2,13 gramu požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenylJpropanonu, ve formě béžové zbarvených krystalků.
Teplota tání : 11842- 119 °C.
Analýza pro C25H29FN2O4:
vypočteno : 68,16 % C 6,64 % H 6,36 % N nalezeno : 68,32 % C 6,63 % H 6,29 % N.
Příklad 55
Postup přípravy 4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidiny1]propoxy]-3-methoxybenzamidu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1,2-benzisoxazol (2,2 gramu, 10,0 mmol), uhličitan draselný (2,0 gramy) a 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzamid (2,32 gramu, což je 8,0 mmol) v acetonitrilu (80 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Získaný zbytek byl extrahován dichlormethanem. Anorganické nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Dichlormethanový podíl byl potom znovu zkoncentrován. Surový zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (55 gramů SiO2, eluční činidlo : methanol v dichlormethanu, 1 litr, 2Ϊ% methanol v dichlormethanu, 1
102 litr). Tento materiál vážil 2,93 gramu (výtěžek 84 %), přičemž byl získán ve formě bílých krystalků. Rékrystalizaci z horkého ethanolu (60 mililitrů) bylo připraveno 2,2 gramu požadovaného produktu, 4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-methoxybenzamidu, ve formě bílých krystalků.
Teplota tání : 163 A-z 164 °C.
Analýza pro C23H26FN3°4^ vypočteno : 64,62 % C 6,13 % H 9,83 % N nalezeno : 64,20 % C 6,06 % H 9,71 % N.
Příklad 56
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidinyl]propoxy]- 3-(methylamino)fenyl]ethanonu.
Směs, která obsahovala 6-fluor-3-(4-piperidinyl)1,2-benzisoxazol (2,3 gramu, 0,103 mmol), uhličitan draselný (1,4 gramu, 0,0103 mol), 1-[4-(3-chlorpropoxy)-3(methylamino)fenyl]ethanon (2,5 gramu, což je 0,103 mol) a jodid draselný (0,10 gramu) v acetonitrilu (100 mililitrů), byla podle tohoto příkladu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 23 hodin. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí, načež byla nalita do vody a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl potom promyt dvakrát vodou, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, čímž bylo získáno 4,8 gramu vlhké, hnědé pevné látky. Tato sloučenina byla potom isolována preparativní HPLC metodou (Vaters Associates Prep LC/System 500, za použiti dvou kolon naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 4T%v-ního/ methanolu v methylenchloridu). Zkoncentrováním vhodných frakcí bylo vyrobeno 2,4 gramu produktu. Rékrystalizaci z ethanolu bylo
103 získáno 2,1 gramu požadovaného produktu, l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-(methylamino)fenyl]ethanonu, pevné látky. Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
151^153 °C.
C24H28FN3°3:
67,75 % C 6,63 % H
67,83 % C 6,76 % H ve formě béžové
9,88 % N 9,90 % N.
Příklad 57
Postup přípravy 1-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidinyl]propoxy]-3-ethoxyfenyl]ethanonu.
Podle tohoto postupu byla připravena suspenze hydridu sodného NaH (0,28 gramu látky ve formě 50 %-ní disperze v oleji, 0,0059 mol) v dimethylformamidu (20 mililitrů), která byla chlazena při teplotě 4 ’C na ledové lázni.
K tomuto produktu byl potom po kapkách přidáván l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]ethanon (2,3 gramu, což je 0,0056 mol), který byl rozpuštěn v dimethylformamidu (40 mililitrů). Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny, přičemž byla udržována na teplotě pod 10 °C. Potom byl k této reakční směsi přidáván po kapkách roztok bromethanu (1,3 gramu, což je 0,0118 mol), rozpuštěný v dimethylformamidu (15 mililitrů). Promíchávání této směsi bylo potom prováděno pod“atmosf érou· dusí ku po -dobu dalších , 3.. hodin, načež byla teplota pomalu ponechána stoupnout na teplotu okolí. Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni, načež byla přidána voda a tato vodná směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl promyt vodou, usušen síranem hořečnatým a odpařen, za vzniku 3,9 gramu
104 vlhké béžové pevné látky. Tato;pevná látka byla potom triturována diethyletherem a zfiltrována, čímž bylo získáno 1,5 gramu produktu. Tento produkt byl potom spojen s dalším podílem vzorku (celkem 3,5 gramu) a tento podíl byl rekrystalován z ethanolu, čímž byly získány 3', 0 'gramy (výtěžek 57 %) lesknoucích se béžových krystalků požadovaného produktu, 1-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoxy]-3-ethoxyfenyl]ethanonu.
Teplota tání : 112/taTll4 °C.
Analýza pro C25H29FN2°4: vypočteno : 68,16 % C 6,64 % H 6,36 % N nalezeno : 68,10 % C 7,03 % H 6,35 % N.
Příklad 58
Postup přípravy 1-[4-(3-brompropoxy)-3-(methylmerkapto)- v, fenyl]ethanonu.
Směs, která obsahovala 1-[4-hydroxy-3-(methylmerkapto) f enyl] ethanon (v množství 5,4 gramu, což je 0,03 mol), uhličitan draselný (4,2 gramu), 1,3-dibrompropan (8 gramů, což je 0,039 mol) v acetonitrilu (150 mililitrů), byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Acetonitril byl potom odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován do dichlormethanu (250 mililitrů). Nerozpuštěné látky byly odfiltrovány. Surový produkt byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (SiO2, 100 gramů, eluční činidlo směs hexanu ., á dichlořniethahu v poměru 3 : 2, 1,6 litru). Po zkoncentrování byla vykrystalován požadovaná sloučenina, načež byl tento produkt rekrystalován z ethanolu (40 mililtrů), čímž byl získán požadovaný produkt,
105
1-[4-(3-brompropoxy)-3-(methylmerkapto)fenyl]ethanon ve formě bílých jehliček.
Výtěžek : 2,0 gramy.
Teplota tání : 120 42. 122 °C.
Analýza pro C12H15Br02S: vypočteno : 47,53 % C 4,99 % H nalezeno : 47,74 % C 4,91 % H.
Příklad 59
Postup přípravy 4-(3-brompropoxy)-3-methoxybenzonitrilu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala 4-hydroxy-3-methoxybenzonitril (v množství 7,5 gramu, 50 mmol), uhličitan draselný (12,5 gramu) a 1,3-dibrompropan (15 gramů, 75 mmol) v acetonitrilu (100 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo z této reakční směsi odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž získaná surová pevná látka byla extrahována methylenchloridem (500 mililitrů). Nerozpustné látky byly odfiltrovány.
Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován a produkt byl přečištěn mžikovou chromatografiekou metodou v koloně naplněné silikagelem (Si02, 105 gramů, eluční činidlo dichlormethan a hexan v poměru 2:3a potom dichlórmethan). Takto získaný přečištěný požadovaný produkt vážil 7,74 gramu (výtěžek 52 %). Rekrystalizaci z ethanolu (provedenou dvakrát) —byl z iskán^-analyt i cky. -či sty 4- (J3jJbrompropoxy ) - 3 methoxybenzonitril.
Teplota tání Analýza pro vypočteno : nalezeno :
: 99 4z 101 °C.
C4Hi2BrN02: 48,91 % C 49,49 % C
4,48 % H 4,47 % H
5,19 % N 5,21 % N.
106
Příklad 60
Postup přípravy 1-[4-(3-brompropoxy)-3-methylfenyl]ethanonu.
Směs, která obsahovala 4-hydroxy-3-methylacetofenon (v množství 14,5 gramu, což je 96 mmol), uhličitan draselný (17,5 gramu, což je 144 mmol) a 1,3-dibrompropan (30 gramů, 144 mmol) v acetonitrilu (400 mililitrů), byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Na konci této reakce bylo použité rozpouštědlo odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž surová pevná látka byla potom extrahována do dichlormethanu (750 mililitrů). Nerozpustný podíl anorganických látek byl potom odfiltrován. Dichlormethanový roztok byl znovu zkoncentrován, čímž byl získán surový olej (34,5 gramu). Přečištění bylo provedeno mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SiC^, 150 gramů, eluční činidlo směs hexanu a dichlormethanu v poměru 7:3,2 litry., a dichlormethan, litry). Tento přečištěný produkt vážil 14,6 gramu (výtěžek 56 %), přičemž tato látka byla potom rekrystalována z ethanolu. Další rekrystalizaci z ethanolu byl získán analyticky čistý produkt, 1-[4-(3-brompropoxy)-3-methylfenyl ]ethanon.
Teplota tání : 59 $2 61 °C.
Analýza pro C12H15Br02: vypočteno : 53,15 % C 5,58 % H nalezeno : 53,35 % C 5,52 % H.
Příklad 61
Postup přípravy 1-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]fenylmethanonu.
Směs, která obsahovala 1-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)107 fenylmethanonu (14 gramů, 61,4 mmol), uhličitan draselný (13 gramů, 61,4 mmol), uhličitan draselný (13 gramů, 92,1 mmol) a 1,3-dibrompropan (28 gramů, 86 mmol) v acetonitrilu (400 mililitrů), byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom zpracována chromatografickou metodou v tenké vrstvě. Na konci tohoto postupu byl podíl anorganických látek zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (SÍO2, 140 gramů, eluční činidlo směs hexanu a dichlormethanu v poměru 4 : 1, 1,2 litru), čímž byl získán částečně ztuhlý produkt v množství 15,44 gramu (výtěžek 72 %) . Rekrystalizaci z ethanolu (provedenou dvakrát) bylo připraveno 2,84 gramu požadovaného produktu,
1— [4-.(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]fenylmethanonu, ve formě bílých krystalků.
Teplota tání : 88 42-89 °C.
' Analýza pro CiyH^-yBrO^:
' vypočteno : 58,47 % C 4,91 % H nalezeno : 59,03 % C 4,87 % H.
Vynález poskytuje skupinu sloučenin, které jsou schopné projevovat antipsychotické účinky, přičemž jsou rovněž schopné příznivým způsobem postihovat negativní symptomy vyplývající ze schizofrenie. Kromě toho mnoho •Λ těchto^ sloučenin^má^rovněž.-..potlačené- .tendenceT^y^yjolayat ^ extrapyramidální vedlejší účinky u savců.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované N-(arýloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny obecného vzorce I ve kterém znamená
    X atom kyslíku, síry, skupinu -NH- nebo skupinu —N—R2, o kde R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde alkyl má již uvedený význam, arylóvou skupinu, cykloalkylovou skupinu ‘ obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, aroylovou skupinu vzorce aryl-CO, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 11 atomů uhlíku nebo fenylsulfonylovou skupinu;
    aryl znamená fenylovou skupinu nebo skupinu
    109 ve které RF znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom· fluoru, chloru, bromu nebo jódu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -NO2. -CN, -CF3 nebo -OCF^;
    p znamená číslo 1 nebo 2;
    Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkoxyskupinu obsahující 1 až -6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, skupinu -NO2 nebo -NH2 v případě, že 2 je 1, přičemž
    Y je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v případě, že 2 je 2 a X je -O-;
    I I
    Z znamená -CH- nebo -N- ; n znamená číslo 2, 3, 4 nebo 5;
    R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinu, alkylthioškupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -OCF3, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, některou ze skupin
    0 0 0 0
    II II II II
    -C-alkyl , -C-O-alkyl , -C-aryl , -C-heteroaryl nebo
    0R3
    I
    -CH-alkyl ,
    110 ve kterých znamená acyl následující skupiny
    0 O O O
    II II II !l alkyl-C- , CFj-C- , aryl-C- nebo heteroaryl-C-' , kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a aryl má již uvedený význam, a heteroaryl znamená skupinu kde Q znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupiny i ·
    -NH nebo -CH=N ;
    R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu, uvedenou výše, a m znamená celé číslo 1, 2 nebo 3,
    I s tou podmínkou, že Z není -N- jestliže X je -Sa R je vodík, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
    r 2. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je :
    1-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3111 methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    3. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e :
    1-[4-[3-[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny. .....
    4. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je :
    l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    5. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je:
    l-[4-[4-[4-(l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]butoxy]3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    6. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, l-[4-[4_[4_(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl ] butoxy ] -3 -methoxyf enyl ] ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    - 112
    7. Substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny podle nároku 1 obecnéhovzorce I, ve kterém X představuje -O-, -S- nebo -NH-.
    8. Substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém n je 2, 3 nebo 4, Y je atom vodíku nebo chloru nebo fluoru v poloze 6 a £ je 1.
    9. Substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny podle nároku 8 obecného vzorce I, ve kferém R představuje atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až .6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až '6 atomů uhlíku, alkylaminovou skupinu obsahující 1 až
    6 atomů uhlíku,
    O
    II skupinu -C-alkyl , kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
    O 11 3 -C-fenylovou skupinu, nebo -CH(OR)-alkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a m je 2 nebo 3.
    10. - Substituované N-(aryloxyalkyl) heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny podle nároku 8 obecného vzorce I, ve kterém n je 3 nebo 4, m je 2 a R představuje^.
    II skupinu -OCH3 nebo -C-CH^.
    113
    11. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je :
    l-[4-[2-[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]ethoxy]3- methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    12. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e :
    1-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]-3methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    W
    13. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e :
    l-[4-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]ethoxy ]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    14. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e
    4- [3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxy-a-methyIbenzenmethanol nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této
    15. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-[4-[3-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]114
    3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    16. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-hydroxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    17. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-[4—[3—[4-(6-fluor-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    18. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
    1—[4—[4—[4-(6-fluor-1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    19; Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
    1-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    115 20. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e l-[4-[3-[4-(6-chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    21. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle , nároku 1, kterým je l-[4-[4-[4-(6-chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    22. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-[4-[3-[4-(5-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    23. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je luor^3-' [Ί-^3 - ( 2-methoxy f enoxy) propyl 1-,4-pipgr idy 1 ] 1,2-benzisoxazol nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    24. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle
    116 nároku 1, kterým je
    1-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-4-methoxyfenyl]fenylmethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    25. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperidyl]butoxy]-3methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená ód této sloučeniny.
    26. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-[4-[2-[4-(6-chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    27. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpipeřidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e
    1-[3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]fenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    28. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-2-methylfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    117
    29. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-5-methylfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    30. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
    N-[3-[3-[4 - (6-f luor-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piper idyl] propoxy]-4-methoxyfenyl]acetamid nebo farmaceuticky' přijatelná adični sůl s kyselinou odvozená od této ř sloučeniny.
    31. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e l-[4-[3-[4-(6-fluor-1H-indazol-3-yl)-1-piperidyl] : propoxy]-3-methylfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    32. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-[4-[3-[4 - (6-f luor-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidyl ] propoxy i—3-methy lfeny 14 ethanon-nebo., farmaceuticky přijatelná adični sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    33. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
    118 l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]fenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    34. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-[4-[3-[4-(6-fluor-ΙΗ-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    35. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
    1-[4-[4-[4- (1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    36. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a--heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e
    4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl] propoxy]-3-methoxybenzonitril nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    37. Substituovaný N- (aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je i-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-inďazol-3-yl)-1-piperidyl] butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    119
    38. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
    1- [4-[3-[4-(l-benzoyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-1piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    39. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e l-[4-[4-[4-(6-chlor-lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adičňí sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    40. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-[4-[3-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky.
    ; přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    41. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroaťylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e
    1-[3,5-dibrom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol• 3 - y 1 j -1 - p i per i dy 1 ] p r opoxy.] f eny 1 ] e t han on nebo f ar maceut i cky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    42. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle
    120 nároku 1, kterým je
    1-[4-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    43. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e
    6-fluor-3-[1-(3-fenoxypropyl)-4-piperidyl]-1,2-benzisoxazol nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    44. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e
    1-[4-[2-[4-(6-chlor-ÍH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethoxy]-3-methoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    45. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]-2,2,2-trifluorethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    46. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorcej podle nároku 1, 'kterým je l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methylmerkaptofenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této
    121 sloučeniny.
    47. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-[4-[4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidyl]butoxy]-3-methoxyfenylJethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    48. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e [4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]fenylmethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    49. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e
    1-[3-brom-4-(3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1piperidyl]propoxy]fenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    50. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle
    3- [1-[3-[4-(l-ethoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]4- piperidyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    122
    51. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
    3- [1-[3-[4-(l-acetoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propyl]4- piperidyl]-6-fluor-l,2-benzisoxazol nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    52. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e
    1- [4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenylJpentanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    53. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e
  2. 2- [3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-N-methylbenzenamin nebo farmaceuticky přijatelná „ adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    54. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
  3. 3- [1-[3-[4-brom-2-methoxyfenoxyJpropyl]-4-piperidyl]-6fluor-1,2-benzisoxazol nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    55. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
    123 l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxyfenyl]propanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    56. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je [4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-methoxybenzamid nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    57. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-(methylamino)fenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    58. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidyl]propoxy]-3-ethoxyfenyl]ethanon nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou odvozená od této sloučeniny.
    ^”“^^'59 ;^6-úhlot·-3 -(1-piperazinyl)-ÍH-indazol j ako _ . _ „ _ meziprodukt frffstupži přípravy substituovaných
    N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů a -heteroarylpiperazinů obecného vzorce I podle nároku 1.
    124
    60. Farmaceutický prostředek s antipsychotickým a analgetickým účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden substituovaný N-(aryloxyalkyl) heteroarylpiperidin nebo -heteroarylpiperazin obecného vzorce I.podle.některého z nároků 11-16 v kombinaci se vhodnou nosičovou látkou.
    61. Farmaceutický prostředek s antipsychotickým a analgetickým účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden substituovaný N-(aryloxyalkyl) heteroarylpiperidin nebo -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle některého z nároků 17-58 v kombinaci se vhodnou nosičovou látkou.
    62. Farmaceutický prostředek s antipsychotickým nebo analgetickým účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinový nebo -heteroarylpiperazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinnou složku a farmaceuticky přijatelný nosičový materiál.
    63. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv s antipsychotickým a/nebo analgetickým účinkem.
    64. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle nároků 11-16 pro výrobu léčiv s antipsychotickým a/nebo „ , analgetickým účinkem.
    65. Substituovaný N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidin a -heteroarylpiperazin obecného vzorce I podle
    125 nároků 17-58 pro výrobu léčiv s. antipsychotickým a/nebo analgetickým účinkem.
    66. Způsob přípravy substituovaných N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidinů a -heteroarylpiperazinů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (a) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II (II), ve kterém mají X, Y, Z a £ již uvedený význam, za alkylačních podmínek se sloučeninou obecného vzorce III •(III), ve kterém R, man mají výše uvedený význam, a Hal znamená atom chloru nebo bromu,
    -* ·» op ř i pad ě « se^r edukuje „.sloučenina obecného vzorce
    I, ve kterém R znamená skupinu
    O
    II
    -C-alkyl,
    126 kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená -CH(OH)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, (c) popřípadě se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu
    -CH(OR3)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R3 je atom vodíku, s anhydridem příslušné alkankyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (d) popřípadě se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxyskupinu, nejdříve se silnou bazickou sloučeninou, jako je hydroxid sodný nebo uhličitan alkalického kovu, a potom se sloučeninou obecného vzorce j
    Hal-alkyl kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a Hal znamená atom;, chloru nebo bromu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (e) popřípadě se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu N-R^ , kde znamená atom vodíku, s alkanoylhalogenidem obsahuj ícim 1 až 6 atomů uhlíku nebo aroylhalogenidem, kde aroylová skupina má stejný výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém'X' znamená skupinu ŇŘ3, kde R^ znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aroylovou skupinu definovanou výše.
    127
    67. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že se reakce ve stupni (a) provádí v inertním rozpouštědle při teplotě 50 °C až při teplotě varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem za přítomnosti látky, která váže kyselinu.
    68. Způsob podle nároku 67, vyznačující se tím, že se jako látka, která váže kyselinu použije uhličitan alkalického kovu.
    69. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že se ř redukce ve stupni (b) provádí působením borohydridu sodného.
    70. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že se 've stupni (d) jako silná báze použije hydrid sodný.
    71. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom kyslíku, síry nebo skupina -NH-, a Y, Z a β mají již shora uvedený význam jako v nároku 1.
    72. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce
    II, ve kterém Y znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru v 6. poloze, EjelaXaZ mají stejný význam jako v nároku . 1, a sloučenin#, obecného vzorce III, ve kterém n je 2, 3 nebo 4 a R, m a Hal mají stejný význam jako v nároku 9.
    73. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že se ,, jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce
    III, ve kterém R znamená atom vodíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující
    128
    1 až 6 atomů uhlíku, alkyláminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    O 0 ,
    II ll 3
    -C-alkyl, -C-fenyl nebo -CH(0R3)-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, m je 2 nebo 3 a n a Hal mají stejný význam jako v nároku 1.
    74. Způsob podle nároku 66, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce III, ve kterém n je 3 nebo 4, m je 2, R je skupina -OCH^ nebo
    O
    II
    -c-ch3 , a Hal má stejný význam jako v nároku 66.
CS902425A 1989-05-19 1990-05-17 Substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny, způsob jejich přípravy, meziprodukt tohoto způsobu, farmaceutický prostředek a použití CZ282385B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19963629A CZ9603629A3 (cs) 1989-12-29 1990-05-17 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35441189A 1989-05-19 1989-05-19
US45679089A 1989-12-29 1989-12-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ242590A3 true CZ242590A3 (en) 1997-03-12
CZ282385B6 CZ282385B6 (cs) 1997-07-16

Family

ID=26998389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS902425A CZ282385B6 (cs) 1989-05-19 1990-05-17 Substituované N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidiny a -heteroarylpiperaziny, způsob jejich přípravy, meziprodukt tohoto způsobu, farmaceutický prostředek a použití

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0402644B1 (cs)
JP (1) JPH0662580B2 (cs)
KR (1) KR0157308B1 (cs)
CN (2) CN1086387C (cs)
AT (1) ATE126512T1 (cs)
AU (1) AU640653B2 (cs)
CA (1) CA2017193C (cs)
CZ (1) CZ282385B6 (cs)
DD (1) DD300433A5 (cs)
DE (1) DE69021645T2 (cs)
DK (1) DK0402644T3 (cs)
ES (1) ES2076253T3 (cs)
FI (2) FI104072B (cs)
GR (1) GR3017447T3 (cs)
HU (2) HU218200B (cs)
IE (1) IE68431B1 (cs)
IL (1) IL94425A (cs)
NO (1) NO177301C (cs)
NZ (1) NZ233710A (cs)
PL (1) PL163965B1 (cs)
PT (1) PT94084B (cs)
RU (3) RU2147583C1 (cs)
SK (1) SK279474B6 (cs)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
US5328920A (en) * 1991-04-17 1994-07-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted (pyridinylamino)-indoles
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
TW241263B (cs) * 1991-08-22 1995-02-21 Hoechst Roussel Pharma
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU672182B2 (en) * 1991-11-27 1996-09-26 Novo Nordisk A/S Piperidine derivatives and their use in treating psychosis
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
WO1993013068A1 (fr) * 1991-12-25 1993-07-08 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Compose tricyclique et medicament renfermant ce compose
ES2133416T3 (es) * 1992-10-23 1999-09-16 Merck Sharp & Dohme Ligandos de subtipos de receptores de dopamina.
US5670522A (en) * 1992-10-23 1997-09-23 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
DK60793D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK60593D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
GB9318691D0 (en) * 1993-09-09 1993-10-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE174591T1 (de) * 1993-09-15 1999-01-15 Merck Sharp & Dohme Kondensierte tricyclische heteroaromatische derivate als liganden des dopamin-rezeptor- subtyps
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
ES2101646B1 (es) * 1995-04-12 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
ES2138346T3 (es) * 1995-06-02 2000-01-01 Sanofi Synthelabo Derivados de 5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona.
HUP9802492A3 (en) * 1995-06-06 1999-10-28 Hoechst Marion Roussel Inc Cin Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US5880121A (en) * 1996-01-05 1999-03-09 Hoechst Marion Roussel Inc. 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof
CA2241845C (en) * 1996-01-05 2002-10-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4,5-dihydronaphth[1,2-c]isoxazoles and derivatives thereof having cns activity
ES2144355B1 (es) * 1997-12-30 2001-01-01 Ferrer Int Compuestos derivados del cromeno.
AU7547100A (en) * 1999-09-09 2001-04-10 Egis Gyogyszergyar Rt. Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
GB0102841D0 (en) * 2001-02-05 2001-03-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006201188B2 (en) * 2001-02-05 2007-11-15 Novartis Ag New use of iloperidone
RU2426730C2 (ru) * 2001-04-18 2011-08-20 Эро-Селтик, С.А. Аналоги ноцицептина
DK2305656T3 (da) * 2001-08-31 2013-02-11 Novartis Ag Optiske isomerer of en iloperidonmetabolit
EP1441727B1 (en) 2001-10-30 2010-12-29 Novartis AG Depot formulations of iloperidone and a star polymer
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
AP2005003250A0 (en) * 2002-09-17 2005-03-31 Warner Lambert Co Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia.
AU2003272030A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
RU2283650C1 (ru) * 2005-02-24 2006-09-20 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Твердая лекарственная форма для улучшения мужской эректильной функции
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
AU2007217040A1 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-HT6 receptor affinity
RS55585B1 (sr) 2006-11-22 2017-06-30 Clinical Research Associates LLC Postupci za lečenje daunovog sindroma, krhkog x sindroma i autizma
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
CN101824030B (zh) * 2009-03-04 2014-06-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种伊潘立酮的制备方法
EP2445502B2 (en) 2009-06-25 2022-09-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US8802855B2 (en) 2009-09-19 2014-08-12 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparation of iloperidone and crystallization method thereof
CN102030744B (zh) * 2009-09-30 2013-04-17 天津药物研究院 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物
WO2011061750A2 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Symed Labs Limited Process for the preparation of iloperidone using a novel intermediate
WO2011154860A1 (en) * 2010-06-08 2011-12-15 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for preparing iloperidone
CN102311430A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伊潘立酮的新晶态及其制备方法
ITMI20101294A1 (it) * 2010-07-14 2012-01-15 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di iloperidone
WO2012032532A1 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Symed Labs Limited "processes for the preparation of 4'-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3'-methoxyacetophenone and intermediates thereof"
WO2012063269A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Cadila Healthcare Limited Process for preparing iloperidone
EP2640391B1 (en) 2010-11-15 2015-11-11 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
WO2012123963A2 (en) 2011-02-24 2012-09-20 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient
WO2012153341A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Arch Pharmalabs Limited A process for the preparation of iloperidone and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2012164516A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Lupin Limited Process for the preparation of iloperidone
ITMI20120511A1 (it) * 2012-03-29 2013-09-30 Procos Spa Processo one-pot per la sintesi di iloperidone
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
IL256354B (en) 2015-06-19 2022-09-01 Agenebio Inc Benzodiazepine derivatives, compositions, and uses thereof for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio, Inc. derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
MX2020013927A (es) 2018-06-19 2021-03-02 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar el deterioro cognitivo.
IL319072A (en) 2022-08-19 2025-04-01 Agenebio Inc History of Benzazepine, Compositions and Methods for Treating Cognitive Impairment

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4366162A (en) * 1977-11-09 1982-12-28 Ab Ferrosan Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
FR2537133A1 (fr) * 1982-12-07 1984-06-08 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la (piperazinyl-1)-5 pyrrolidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0363263A (ja) 1991-03-19
DK0402644T3 (da) 1996-01-02
FI902449A0 (fi) 1990-05-17
CA2017193A1 (en) 1990-11-19
NO902214D0 (no) 1990-05-18
FI19991869A7 (fi) 1999-09-02
NO177301C (no) 1995-08-23
AU5577090A (en) 1990-11-22
CA2017193C (en) 2000-06-27
RU2147583C1 (ru) 2000-04-20
ATE126512T1 (de) 1995-09-15
PT94084A (pt) 1991-01-08
IE68431B1 (en) 1996-06-12
NZ233710A (en) 1992-05-26
SK242590A3 (en) 1998-11-04
IE901809L (en) 1990-11-19
FI104072B1 (fi) 1999-11-15
NO177301B (no) 1995-05-15
HK1006710A1 (en) 1999-03-12
CN1048037A (zh) 1990-12-26
CZ282385B6 (cs) 1997-07-16
RU2239434C2 (ru) 2004-11-10
RU2062776C1 (ru) 1996-06-27
PT94084B (pt) 1996-12-31
PL163965B1 (pl) 1994-05-31
EP0402644A1 (en) 1990-12-19
KR900018070A (ko) 1990-12-20
KR0157308B1 (ko) 1998-11-16
HUT58720A (en) 1992-03-30
HU903090D0 (en) 1990-09-28
IL94425A (en) 1994-02-27
PL285247A1 (en) 1991-02-11
CN1086387C (zh) 2002-06-19
DE69021645D1 (de) 1995-09-21
ES2076253T3 (es) 1995-11-01
HU211853A9 (en) 1995-12-28
AU640653B2 (en) 1993-09-02
CN1305812A (zh) 2001-08-01
CN1223348C (zh) 2005-10-19
JPH0662580B2 (ja) 1994-08-17
FI19991869L (fi) 1999-09-02
EP0402644B1 (en) 1995-08-16
HK1038316A1 (en) 2002-03-15
FI104072B (fi) 1999-11-15
HU218200B (hu) 2000-06-28
DE69021645T2 (de) 1996-02-22
GR3017447T3 (en) 1995-12-31
NO902214L (no) 1990-11-20
DD300433A5 (de) 1992-06-11
IL94425A0 (en) 1991-03-10
SK279474B6 (sk) 1998-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ242590A3 (en) Substituted n-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines, process of their preparation intermediate used in the process, pharmaceutical preparation and use
KR100276764B1 (ko) 헤테로아릴피페리딘 및 피페라진, 및 항정신질환제로서 이들의 이용
US5776963A (en) 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
CZ9603629A3 (cs) 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril
CZ288464B6 (en) Substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds
HK1006710B (en) N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and-heteroarylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
CA2284569A1 (en) N-(aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines and-heteroarylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
HK1038021A (en) Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics
HK1023775B (en) Heteroarylpiperidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20100517