PL163965B1 - Sposób wytwarzania N-/aryloksyalkilo/heteroarylopiperydyn i -heteroarylopiperazyn PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania N-/aryloksyalkilo/heteroarylopiperydyn i -heteroarylopiperazyn PL PL

Info

Publication number
PL163965B1
PL163965B1 PL90285247A PL28524790A PL163965B1 PL 163965 B1 PL163965 B1 PL 163965B1 PL 90285247 A PL90285247 A PL 90285247A PL 28524790 A PL28524790 A PL 28524790A PL 163965 B1 PL163965 B1 PL 163965B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
ethanone
alkyl
group
Prior art date
Application number
PL90285247A
Other languages
English (en)
Other versions
PL285247A1 (en
Inventor
Joseph T Strupczewski
Grover C Helsley
Yulin Chiang
Kenneth J Bordeau
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PL285247A1 publication Critical patent/PL285247A1/xx
Publication of PL163965B1 publication Critical patent/PL163965B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania N-(aryloksyalkilo)heteroarylopiperydyn i heteroarylopiperazyn o wzorze 1, w którym................................... farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, zna- mienny tym, ze (a) zwiazek o wzorze 3, w którym X, Y, Z i p maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w warunkach alkilo- wania, ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R, m i n maja wyzej po- dane znaczenie i Ha1 oznacza chlor tub brom, (b) zwiazek o wzo- rze 1, w którym R oznacza grupe -(O=)C-C1 -C6 -alk ialowa ewentual- nie redukuje sie otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R ozna- cza grupe CH2 (OH)-C1 -C6 -alkilowa. 14. Sposób wytwarzania N-(aryloalkilo)heteroarylopiperydyn i -heteroarylopiperazyn o wzorze 1, w którym................................... oznacza -S-, zas R oznacza H, znamienny tym, ze (a) zwiazek o wzorze 3, w którym X, Y, Z i p maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w warunkach alkilowania ze zwiazkiem o wzo- rze 4, w którym R, m i n maja wyzej podane znaczenie i Ha1 ozna- cza chlor lub brom, i (b) zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe N-R2 , a R2 oznacza wodór, ewentualnie poddaje sie reakcji z halogenkiem C1 -C6-alkanoilu lub aroilu z utworzeniem zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza grupe NR2 a R2 oznacza C1 -C6 -al- kanoil lub aroil. WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych N-(aryloksyalkilo)hetezoaryloplpezydyn i heteroazylopipezazyn o aktywności antypsychotycznej, wykorzystywanych jako środki antypsychotyczne.
Szeroko rozpowszechnione jest terapeutyczne traktowanie pacjentów schizofrenicznych przez podawanie leków neuroleptycznych, takich jak chlorpromazina, haloperidol, sulpind rzwiązków bezpośrednio zawiązanych chemicznie Podczas gdy leczenie objawów schizofrenii
163 965 jest uwieńczone powodzeniem, trasowanie tymi lekami pacjentów psychotycznych nie uzdrawia ich, gdyż będą oni prawie na pewno popadać ponownie w chorobę, jeżeli podaw^anie leków zostanie przerwane. Tym samym istnieje ciągłe zapotrzebowanie na leki antypsychotyczne stosowane do leczenia psychoz.
Ponadto niektóre ze znanych neuroleptyków wykazują niepożądane działania uboczne. Na przykład działanie uboczne wielu leków antypsychotycznych obejmuje tak zwane objawy pozapiramidowe, takie jak napięcie i drżenie, ciągłe niespokojne chodzenie, wykrzywienie twarzy i mimowolne ruchy twarzy i kończyn. Zwykle występuje również niskie ciśnienie. Tym samym istnieje również zapotrzebowanie na leki antypsychotyczne, które powodują rzadsze lub mniej ostre objawy zwykle występującego działania ubocznego.
Ponadto istnieje zapotrzebowanie na leki, które mogą wywoływać inne działania biologiczne. Na przykład łagodzenie bólu stanowi dążenie do odkrycia naturalnych i syntetycznych środków przeciwbólowych. Niemniej jednak zapotrzebowanie na bezpieczne i skuteczne środki przeciwbólowe jest niezaspokojone do dnia dzisiejszego.
Wynalazek pomaga w spełnieniu tych potrzeb przez dostarczenie związku o wzorze 1, w którym X oznacza -O-, -S-, -NH- albo -Nr2, p ma wartość 1 albo 2, Y oznacza wodór, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, -OH, Cl, F, Br, J, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, -CF3, -NO2, albo -NH2, gdy p ma wartość 1; Y oznacza niższą grupę alkoksylową, gdy p ma wartość 2 a X oznacza -O-; R2 oznacza niższą grupę alkiiową grupę arylo-niższą alkilową, arylową, cykloalkilową aroilową alkaiotiową i fenylosulfonylową, Z oznacza -CH- lub -N-, n ma wartość 2, 3, 4 lub 5, R oznacza wodór, grupę alkiiową, alkoksylową o 1-6 atomach węgla, hydroksylową, karboksylową, Cl, F, Br, J, aminową, CrC6 mono- lub dialkiioaminową -NO2, nizszą grupę alkilotio, -OCF3, cyjanową, acyloaminową -CF3, trifluoroacetylową aminokarbonylową -(O=)C-alkilową, -C(=O)-O-alkilową, -(O=)C-arylową -(O=)C-heteroarylową lub -(ORsjCH-alkilową, w których alkil oznacza niższą grupę alkilową, a aryl oznacza grupę fenylową lub grupę o wzorze 25, w którym Ri oznacza wodór, niższą grupę alkiiową, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, hydroksylową, Cl, F, Br, J, C1-C6-alkiloaminową, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3; heteroaryl oznacza grupę o wzorze 2, w którym Q oznacza -0-, -S-, -NH-, -CH=N, R3 oznacza wodór, niższą grupę alkiiową lub acylową, a m ma wartość 1, 2 lub 3, przy czym Z ma znaczenie różne od -N- gdy X oznacza -S- zaś R oznacza H lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
Związki według wynalazku są użyteczne jako leki antypsychotyczne i jako środki przeciwbólowe. Związki według wynalazku mogą zawierać rozmaitość różnych podstawników i grup chemicznych. Jak stosowano w opisie, gdy określenie niższa jest wymieniane w połączeniu z rodzajem szczególnej grupy, określenie to oznacza, że· opisywana grupa zawiera od 1 do 6 atomów węgla.
Stosowane w opisie określenie alkil odnosi się do grupy węglowodorowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym bez elementów nienasyconych, na przykład grupy metylowej, etylowej, izopropylowej, 2-butylowej, neopentylowej lub n-heksylowej.
Stosowane w opisie określenie aakoksyl odnosi się do jednowartościowego podstawnika obejmującego grupę alkilową związaną z tlenem eterowym, która ma wolne wiązanie walencyjne przy tlenie eterowym, na przykład grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, butoksylową lub pentoksylową.
Stosowane w opisie określenie alkilen odnosi się do dwuwartościowego rodnika niższej rozgałęzionej lub nierozgałęzionej grupy alkilowej mającej wiązania walencyjne przy jej dwóch końcowych atomach węgla, na przykład (-CH2CH2-), propylenowego (-CH2CH2CH2-) lub izopropylenowego (-CH2CH-CH2-).
Stosowane w opisie określenie cykloalkil odnosi się do nasyconej grupy węglowodorowej posiadającej co najmniej jeden pierścień karbocykliczny, pierścień zawierający od 3 do 10 atomów węgla, takiej jak grupa cyklopropylowa, cykJobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, cyklodecylowa i podobne
Stosowane w opisie określenie aikanoil odnosi się do części alkilokarbonylowej zawierającej od 2 do 11 atomów węgla, na przykład CH3-C(O)-, CH3-CHrC(O)-, itd
163 965
Określenie kwas alkanokarboksylowy odnosi się do związku utworzonego przez połączenie grupy karboksylowej z atomem wodoru lub grupą alkilową. Przykładami kw;asów alkanokarboksylowych są kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas etanokarboksylowy, kwas 2,2-dimei^looctowy, kwas pentannkarboksylowy, kwas heptanokarboksylcwy, kwas kaprynowy i podobne.
Określenie alkanoil odnosi się do rodnika utworzonego przez usunięcie grupy hydroksylowej z kwasu alkanokarboksylowego Przykładami grup alkanoilowych są grupa formylowa, propionylowa, 2,2-dimetyloacetylowa, heksanoilową oktanoilowa, dekanoiiowa i podobne
Określenie ηγυΙο niższy alkil odnosi się do związków, w których ary! i niższy alkil są zdefiniowane powyżej.
Określenie niższa alkilono odnosi się do jednowartościowego podstawnika o wzorze niższy alkil-SOkreśleme fnylosulfonyl” odnosi się do jednowartościowego podstawnika o wzorze fenyl-SOr-.
Określenie acyl odnosi się do podstawnika o wzorze niższy alkil-C(=O)- lub CF3-C(o=)- lub aryl-C(=O)- lub heteroaryl-C(=O)-.
Jeśli nie wskazano inaczej, stosowane w opisie określenie chlorowiec odnosi się do elementu z rodziny chlorowców wybranego z grupy obejmującej fluor, chlor, brom i jod.
W całym opisie i zastrzeżeniach, podane wzory chemiczne i nazwy obejmują wszystkie izomery geometryczne i ich sterecizomery, jeżeli takie izomery istnieją.
Związki według wynalazku przedstawione są wzorem 1.
Podstawnik X we wzorze 1 jest wybrany z grupy obejmującej -O-, -S-, -NH- lub -N-R2 Gdy podstawnik X oznacza -O-, związki według wynalazku zawierają pierścień 1,2-benzoizoksazolu, a gdy X oznacza -S-, związki według wynalazku zawierają pierścień 1,2-benzoizotiazolu Gdy X oznacza -NH- lub -N-R2 związki według wynalazku zawierają pierścień indazolu.
Gdy p we wzorze 1 ma wartość 1, podstawnik Y jest wybrany z grupy obejmującej wodór, niższą grupę alkilową, grupę hydro^^s^ll^lw^5 atom chlorowca, niższą grupę alkoksytową -CF3, -NO2, -NHr. Podstawnik Y korzystnie znajduje się w pozycji 5- lub 6- pierścienia. Ponadto w korzystnej postaci wynalazku, podstawnik Y stanowi wodór, chlor lub fluor, a w szczególnie korzystnych związkach według wynalazku, Y oznacza fluor, zwłaszcza w pozycji 6 pierścienia.
Gdy p we wzorze 1 ma wartość 2, a X oznacza -O-, każdy podstawnik Y może być niezależnie wybrany z niższych grup alkoksylowych, korzystnie grup metoksylowych.
Wartość n we wzorze 1 może wynosić 2, 3, 4 lub 5, korzystnie 2, 3 lub 4. W szczególnie korzystnych związkach według wynalazku n ma wartość 3.
Gdy X w związkach według wynalazku oznacza -N-R2 podstawnik R2 jest wybrany z grupy obejmującej niższą grupę alkiiową grupę a^lo-niższo-alkilową arylową cykłoalkilową, aroilową alkanoilową i fenylosulfenylową.
Podstawnik Z we wzorze 1 może oznaczać -CH- i w tym przypadku związki według wynalazku są pochodnymi heteroariopiperydyny lub może oznaczać -N- i w tym przypadku związki są pochodnymi hetercarylcpipeΓazyny. Korzystne związki według wynalazku stanowią heteroarylopiperydyny.
Związki według wynalazku mogą zawierać jeden, dwa lub trzy podstawniki R. Podstawnik R może zawierać wodór, grupę alkiiową C)-C6 alkoksylową, hydroksylową karboksylową, Cl, F, Br, J, aminową, C1-C6 mono- lub dialkiioaminową -NO2, niższą grupę alkilotio, -OCF3, cyjanową, acylcammcwą -CF3, trifluoroacetyiową {to jest -[O=(C-CF3)]}, aminokarbonylową [to jest -(O=)C-NH2], -(O=)C-alkilową -(O=)C-O-alkilową, -(O=)C-arylową -(O=)C-heteroa.rylową lub -(OR3)CH-alłdiową przy czym alkil oznacza niższą grupę alkiiową ary! oznacza grupę fenylową lub grupę o wzorze 25, w którym R1 oznacza wodór, niższą grupę alkiiową grupę C,-C« alkck/Uwą hydi^^ł^^j/yi^Awrą Cl, F, Br, J, Cl-C6-alkilcaminową, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3; heteroaryl oznacza grupę o wzorze 2, Q oznacza -O-, -S-, -NH-, -CH=N, R3 oznacza wodór, niższą grupę dkiiową lub acylową a m ma wartość 1, 2 lub 3
163 965
Gdy związki według wynalazku zawierają dwa lub trzy podstawniki R, każdy z podstawników R może być niezależnie wybrany z powyższych podstawników. Korzystnie każdy z podstawników R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, grupę C1-C3 alkilową, C1-C3 alkoksylową, hydroksylową, acylową, alkanolilow/ą, Cl, F, Br, J, C1-C3 alkiloamnową, -NO2, -CF3, -OCF3, -(O^C-alkiiową i (R3O)CH-alkilową.
Związki według wynalazku wytwarza się w następujący sposób. Podstawniki R, R,, R2, R3, X, Y i Z oraz m, n i p mają znaczenia jak podano powyżej, jeżeli nie wskazano inaczej.
Związki według wynalazku można wytwarzać przez reakcję piperydyny lub piperazyny o wzorze 3, w warunkach alkilowania, ze związkiem o wzorze 4, w którym HAL oznacza Cl, Br lub J. Procesy, które mogą być stosowane do wytwarzania piperydyn, piperazyn i czynników alkilujących identyfikowanych w powyższych wzorach będą teraz opisane szczegółowo.
1. Wytwarzanie 3-(1-niepodstawionych-4-piperazynylo)-1H-indazoli.
Związki o wzorze 5 i o wzorze 6 stosowane w syntezie indazolilo-podstawionych piperazyn według wynalazku, można wytwarzać następująco.
Wybiera się ester arylowy o wzorze 7, w którym R5 oznacza niższą grupę alkilową, a Hal oznacza chlorowiec wybrany z grupy obejmującej Cl, Br lub J. Ester o wzorze 7 poddaje się reakcji z hydrazyną H2NNH2 w standardowych warunkach tworzenia hydrazydu. Typowo, reakcję prowadzi się w niereaktywnym rozpuszczalniku, na przykład etanolu, metanolu lub toluenie, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną przez 4 do 16 godzin, z utworzeniem hydrazydu o wzorze 8. Hydrazyd o wzorze 8 poddaje się reakcji z halogenkiem fenylosulfonylu o wzorze 9, w którym Hal oznacza chlorowiec wybrany z grupy obejmującej Cl i B, otrzymując związek o wzorze 10. Typowo reakcję prowadzi się w zasadowym rozpuszczalniku takim jak pirydyna lub kolidyna, w temperaturze od 0°C do 30°C przez 2 do 16 godzin.
Związek o wzorze 10 z kolei poddaje się reakcji z chlorkiem tionylu w temperaturze od 50°C do 79°C (temperatura wrzenia pod chłodnicą zwrotną) przez 2 do 16 godzin otrzymując związek o wzorze 11. Związek o wzorze 11 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 12, w którym Rs oznacza niższą grupę alkiową w warunkach konwencjonalnej reakcji nukłeofilowej, na przykład w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran (THF), toluen lub eter etylowy, w temperaturze od 5°C do 50°C przez 1 do 16 godzin, otrzymując związek o wzorze 13. Następnie związek o wzorze 13 poddaje się reakcji z czynnikiem kondensującym, takim jak miedź, miedź-brąz lub tlenek miedziawy, w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub tetrametyłomocznik, w temperaturze od 120°C do 177°C przez 1 do 16 godzin, otrzymując piperazyno-podstawiony fenylosulfonyloindazol o wzorze 14.
Cyjano-podstawiony piperazyno-fenylosulfonyloindazol tworzy się następnie w reakcji związku o wzorze 14 z konwencjonalnym źródłem cyjanowania, takim jak halogenek cyjanu, np. BrCN lub ClCN, w konwencjonalnych warunkach cyjanowania, typowo w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład dimetylosulfotlenku (DMSO) lub CHCk, w temperaturze otoczenia przez 2 do 16 godzin, otrzymując związek o wzorze 15. Związek o wzorze 15 poddaje się następnie redukcji za pomocą wodorku metalu, na przykład glinowodorku litu (LiAlR). Typowo redukcję prowadzi się w standardowych warunkach redukcji, w temperaturze od 35°C do 67°C przez 6 do 16 godzin, otrzymując związek o wzorze 16. Związek o wzorze 16 można wytworzyć w alternatywny sposób, przez reakcję związku o wzorze 14 z mocną zasadą taką jak alkoholan metalu, na przykład metanolan sodu, etanolan sodu lub butanolan sodu lub z KOH w terahydrofuranie, otrzymując związek o wzorze 17. Reakcję typowo prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład CH3OH lub C2H5OH, w temperaturze od temperatury otoczenia do 50°C przez 1 do 16 godzin.
Alternatywnie związek o wzorze 17 można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze 14 LiAlHt w uprzednio opisanych warunkach
Związek o wzorze 17 z kolei można poddać reakcji z czynnikiem cyjanowania, jak opisano uprzednio, otrzymując cyjano-podstawiony piperazynoindazol o wzorze 18, który z kolei można redukować wodorkiem metalu, jak opisano uprzednio, otrzymując związek o wzorze 16.
163 965
W alternatywnej postaci, związek o wzorze 18 można poddawać reakcji z wodnym roztworem kwasu mineralnego, np. H2SO4 lub HCl, w temperaturze od 50°C do 120°C przez 2 do 16 godzin, otrzymując związek o wzorze 16.
2. Wytwarzanie 3-(1 -iiepQdgtawionych-4-piperazynylo)-1,2-benzoizoksazoli
Związek o wzorze 19 można wytwarzać według konwencjonalnych technik. Odpowiednie procesy są opisane w J Med Chem. 1986, 29 359 Związki o wzorze 19 są użyteczne do syntezy benzoizoksazolo-podstawionych piperazyn według wynalazku.
3. Wytwarzanie 3-(1-niepodstawionych-4-piperazynylo)-1,2-benzoizotiazoli.
Związek o wzorze 20 stosowany w syntezie benzoizotiazolo-podstawionych piperazyn według wynalazku można wytwarzać według technik opisanych w J. Med. Chem 1986, 29:359 i brytyslkego opisu patentowego nr 2163432 A.
4. Wytwarzanie 3-(1-niepodstawionych-4-piperydynylo)-1H-mdazoll.
Związek o wzorze 21 lub o wzorze 22 stosowany w syntezie indazolo-podstawionych piperydyn według wynalazku można wytwarzać stosując konwencjonalne techniki. Na przykład odpowiednie techniki są opisane w zasadniczych szczegółach w amerykańskim opisie patentowym nr 4710573.
5. Wytwarzanie 3-(1-niepodstawionych-4-piper;^(^j^^i^j^yo)-1,2-benzoizoksazoli.
Związek o wzorze 23 można wytwarzać następującymi technikami z kilku źródeł. Na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4355037 znajduje się szczegółowy opis związków o wzorze 23 i metod wytwarzania tych związków. Dalsze ujawnienie metod wytwarzania związków o wzorze 23 można znaleźć w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4327103 i w Strupczewski i in., J Med. Chem., 28'761-769 (1985). Związki o wzorze 23 można stosować w syntezie benzoizoksazolo-podstawionych piperydyn według wynalazku
Wytwarzanie 3-(I-mepodstawionych-4-piper^i^j^y^j^yo)-1,2-benzoizot^iazoli.
Niektóre 3-(4-piperydynylo)-1,2-benzoizotiazole można stosować w syntezie N-(aryloksyalkilo)heteroarylopiperydyn według wynalazku Szczególnie benzoizotiazol o wzorze 24 można poddać reakcji z czynnikiem alkilującym opisanym uprzednio, otrzymując N-(aryloksyalkilojheteroarylopiperydyny według wynalazku. Związki o wzorze 24 i metody ich wytwarzania są opisane szczegółowo w amerykańskim opisie patentowym nr 4458076.
7. Wytwarzanie czynników alkilujących
Związki opisane w punktach 1-6 powyżej, można poddawać reakcji z czynnikami alkilującymymi o wzorze 4, otrzymując N-(aryloksyalkilo)heteroarylopiperydyny i piperazyny według wynalazku. Czynniki alkilujące o wzorze 4 i metody wytwarzania czynników alkilujących są opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4366162.· Dalsze ujawnienie można znaleźć w publikacji Płd. Afryki ZA 86 14522
AUkiowarue heteroaiylopiperydyn i piperazyn z utworzeniem związków według wynalazki
Heteroarylopiperydyny i piperazyny opisane powyżej w punktach 1-6 można poddawać reakcji, w warunkach alkilowania, z czynnikami alkilującymymi. opisanymi w punkcie 7, otrzymując związki według wynalazku. Reakcję można prowadzić przez rozpuszczenie reagentów w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, acetonitryl lub butanol i pozostawienie reagentów do przereagowania od temperatury 50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, w obecności akceptora kwasu, takego. jak zasada. Przykładami odpowiednich zasad są węglany metali alkallcznych takie jak węglan potasu, węglan sodu lub wodorowęglan sodu. Reakcję można prowadzić z lub bez katalitycznej ilości jodku alkalicznego, takiego jak jodek potasu lub jodek sodu w czasie wystarczającym do utworzenia związku o wzorze 1 według wynalazku Zwykle reakcję alkilowania prowadzi się przez około 4 do około 16 godzin, w zależności od reaktywności reagentów. Temperatura reakcji może zmieniać się od około 50°C do około 120°C. Produkty można wydzielać przez traktowanie wodą produktu reakcji, ekstrakcję produktu do rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, przemycie, wysuszenie i zatężenie rozpuszczalnika organicznego z wytworzeniem wolnej zasady a następnie w razie potrzeby, przekształcenie otrzymanego związku w sól addycyjną z kwasem w konwencjonalny sposób.
163 965
Następujące związki są typowymi przykładami związków według wynalazku, które można otrzymać opisanymi powyżej technikami.
- {4-[3-/4-( 1 -H-indazol-3-ilo)-1 -pipenz!mylo/propolsy]]-3-metoksffenylo e etanon,
- { 4-[3-/4-( 1,2-befizoizoksazo:ll-3-llG)- - -pipεy'dnylo/propoksy--3-πeetoŁsyfienylo } eamon,
- {4-[3-/4-(ó-fluoro-1,2-beozniznksazoi-3-iło)-1 -plperydyoyln/'prnpnksy]-3-metnksyfeoylo} etanon,
-{4-[4-/4-( 1,2-berzozoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo/butoksy]-3-metoksyfenylo} etanon,
-{4- [4-/4-(6-fluoro-1,2-beoznizoksazol-3 -ilo)-1 -p;perydyoylo/butnksy]-3-metoksyfeoylo} etanon,
-{4-[2-/4-( l,2-b<ozoιzDksaznl-3 -ilo)-1 -pipersdynylo/etoksy]-3-mftnksyfenylo } etanon w postaci fumaranu, f^imaran 1 -{4- [4-/4-( 1 H-indazol-3-ilo)- - -pifetayosylo/butoksy----metoksyeoyylo e etononu,
-{4-[2-/4-(6-fuoro-1 ^-benzoizoksazob- --io}-1 ]plperydynylo/etnksy]-3-meeoksyfeoylo} etanon,
4-[3-/4-(6-flunro-1,2-bfOzoLzoksazol-3-]lo)-1-piperydy^oy!o/propoksyl-3-metoksy-α-metylobeozennmeeaonl,
1-{4-[3-/4-(1,2]bfnzolzotlitzn-3-]lot-1-plperydyoylo/propnksy]-3-metoksyfeoylo}ftaoon,
-{4-[3 -/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoks;azol-3 -iio)-1 -piperydyoyln/prnpnksy]-3 -hydroksyfeoyln} ftaonn,
1-{4-[3-/4-(6-flunr<o-1H-ιodazo^3-llo)-1-plpfrazynylo/propnksy]-3-metnksyfeoylo}feaooo, .1 -{4- [4-/4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-iln)-1 -piperaźyoylobueoksy]-3 -meeoksyfeoyl o} eamon,
- {4-[3-/4-(1H-mdazol-3-ιln)- 1-pipe rydyoyln/propnksyJ-3-metoksyfenyln} etanon, 1-{4-[3-/4·(6-chlnro-1,2-beozniznksazol-3-ilo)-1-plpfrydynylo/propoksy]-3-metnksyfeoylo} etanon, fumaran 1-{4-[4-/4-(6-chlnrn-1,2-bfozolznksazol-3-ιlo)-1-piperydynyln/butoksy]-3-meΐoksy1 -{4-[3-/'4-(5-fluoro-1,2-beozolznksaznl-3-iln)-1 -pipeIydyoylo/prnpoksy]-3-metoksyfeoylo} etanon, fumaran 6-fluor(o·3-[1-/3-(2-metDk55fenoksy)propylo/-4-plperydynylot-1,2-benzoizDksazolu, {4-[3-/4-(6-fluor<o-1,2]beozoiznksaol-3 -iio)-1 -pιperydynylo/propnksy]-3-metoksyfeoylo} fenylomeeaooo,
-{4- [4-/4-( 1 H-lnd^zto]-3-llo)- - -p/feryyonylo/betoksy]-3--eetoksffonylo e eanonn,
1-{4-[2]/4-(6]Chlnro-1,2-beozolzoksazol-3-ilo)-1 -pipfrydyoyln/etoksy]-3-metnksyfeoyln} etanon, fumarao 1-{3-[3-/4-(6-flunro-1,2-beoznizoksaznl-3-llo}-1-piperydynylo/pΓopoksy]fenylo}eeaonou,
-{4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-beozoiznksaol-3-iio)-1 -piperydynyin/prnpnksy]-2-meeylnfeoylo} etanon, 1-{2-[3-/4-(6-flunro-1,2-benzoiznksaznl-3-iln)-1-plperydyoylo/pΓOpoksy]-5-metylofeoylo} etanon, półfUmarao N-{z--[3-/4-(6-flunro-1,2-beozniznks^tzol-3-ilo>1-piperydyoylo/propoks]-3-meeoksyfenylojacetamidu,
6-chlnro3-(1-plperaηylylo)-1H-indazol,
1-{4- [3 -M-^-fluoro-1 H-mdazol-3 -ilo)-1 -pip ey d yn y l o/p ropoksy]-3 -metoksyfenylo} ε^οη, półfumtrao 1 - {4[33-/4-(6-fluoro-1,2-beIZOlzolΰ3tzol-3-ιlo)-l -plperydyoyln/prnpnksy]-3-meyllfeenylo} etanon^
1-{4-[3-/4-(6-fluorn-1,2-bennizoksaol-3-ilo}]1]plpeΓydynylo/propnksy]fenylo}feaoon,
-{4-[3-/4-(6-chloro-1 H-mdazol-3-ilo)-1 -pipe razyoylo/propoksy]-3-metnksyfeoylo} etanon,
-[4-/4-(1,2-bfoznizntiazn|]3]iln)-1-piperazyoylo.bueokss']-3-metoksyffnylo}eαnton, 4-[3-/4-(6-flunro-1,2-beozoizoksazoI-3-ikl>1-piperyd5lnylo/propotkyl---metolk>ybeloznoleryl,
-{4- [4-/4-(6-fluoro- 1H-ind.azol-3 -iio)-1 -piperydyoyln/butoksy]-3 -meeoksyfeoylo} etanon, seskwifumaran 1 -{4-[3 -/4-( 1 -beozollσ-6-fluoro-1 H-indazol-3 -ilo)- - -plpetzyolyl o/poo po ksy-3 -metoksyfeoyln} etanona,
- {4-[4-/4-(6-chtoro-lH-Oldtzol-3-ilo)- - -plpeta;yoyllob:>utok¾']-3-πletoksffenylo } tamon, półfumarao 1-{4-[3-/4-( 1,2]bfoznizneιazol-3-ilo)-1-piperazynyln/propnksy]-3-metDk5yfenylo) etanonu,
1-{3,5-dlbromo-4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benznizoksazol-3-ilo)-1]pipfrydynylo/propoksy]feoy] lo} etanon,
163 965
1-{4- [2-/4-( 1,2-benzoizotiazol-3-ilo)-1 -jip^ o/eitc^ ;y/--3 -metoksyfenyio' etanon ,
6-fluoΓO-3-[1-(3-fenoksypropylo)-4-piperydynylo]-1,2-benzolzoksazol,
1-{4-[2-/4-(6-yhIoro-1H-indazol-3-llo)-1-plpera.zynylo/etoksy]-3-meΐoksyfenyio}etanon, _{4-[3 -/4-(6-fluoro-1, 2-benzoizoksazol-3-ilo)-1 -piperydynylo/propoksyl-3-ylety!oyιerkaptofsny lo) etanon,
1-{4-[4-/4-(1,2-benzolzotiazol-3-llo)-1-piperydynylo/buloikyl-3-metoksyfenylo. etanon, 1-{4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1 -piperydynylo/propoksy]-3-metoksyfenylo) fenylometanon,
- {3-bromo-4-[3-/4-(6-ftuoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1 -pipeay(ymyk)/propol‘syffenylo} etanon, chlorowodorek 3-{1-[3-/4-(1-etoksyetylo)-2-metoksyfenoksy/propylo]-4-piperydynylo}6-fluoro-1,2-benzoizoksazolu,
-{4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-iio)-1 -piperydynylo/propoksy]-3-metoksyfenylo)pentanon, fumaran 3-{1 -[3-/4-(1-ayetoksyetyIo)-2-meΐoksyfenoksy/ρropyIo]-4^plperydynylo}-6--fluoro1,2-benzoizoksazolu, półfumaran 2-[3-/4-(6-nuoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo/propoksy]-N-metylobenzenoaminy,
3- [1-/3-(4-bΓomt--2-metoksyfenok:y))propylo/-4-pipeΓydynyIo]-6-fluoro-1,2-benzoizoksazol, 1-{4-[3-/4-(6-fluon^-1,2-ben:zoi^oks^<^]^^:^^:^l^)-1-piperydjyn;^lioj/pr^p^k^^]-3-metoksyfenylo)propanon,
4- [3-/4-(6ffiuoro-1,2-benzoizoks&atl-3-Πo)-1-piperydyίlylo/pΓOiP^iks/l-3-metoksybenzamld,
-{4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1 -piperydynylotpΓopoikyl-3 -(metyloamino)fenylo) etanon i
1-{4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoks,azol-3-iio)-1-piperydynylo/propoksy]-3-etoksyfenylo)etanon
Związki według wynalazku są wykorzystywane do leczenia psychoz przez ich zdolność do wywoływania antypsychotycznych odpowiedzi u ssaków. Działanie antypsychotyczne oznacza się w próbie wspinania myszy metodą podobną do opisanej przez P Protais i in., Psyyhophaπyacoi, 50.1 (1976) i B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978).
Samce myszy CK-1 (23-27 g) przetrzymuje się w grupach w standardowych warunkach laboratoryjnych. Myszy umieszcza się oddzielnie w klatkach z przylepionymi oczkami z drutu (4 x 10) i pozostawia przez godzinę dla adaptacji i zbadania nowego otoczenia. Następnie wstrzykuje się podskórnie apomorfinę w dawce 1,5 mg/kg, która powoduje, że wszystkie myszy wspinają się przez 30 minut Związki badane na działanie antypsychotyczne wstrzykuje się dootrzewnowo lub podaje doustnie w różnych przedziałach czasu, na przykład 30 minut, 60 minut, itd. przed sprowokowaniem apomorffnąw dawce osłaniającej 10-60 mg/kg.
Dla oceny wspinania bierze się 3 odczyty w 10, 20 i 30 minut po podaniu apomorfiny, według następującej skali:
Wspinanie się myszy Znak
4 łapy na dnie (nie ma wspinania) 0
2 łapy na ściance (wznoszenie) 1
4 łapy na ściance (pełne wspinanie) 2
Myszy logicznie wspinające się przed wstrzyknięciem apomorfiny odrzuca się.
Przy' w pełni rozwiniętym wspinaniu pod wpływem apomorfiny, zwierzęta utrzymują się na ściankach klatki właściwie bez ruchu, przez dłuższe okresy czasu. W przeciwieństwie do tego, wspinanie spowodowane przez zwykłą stymulację ruchową zazwyczaj utrzymuje się tylko kilka sekund.
Wartości liczbowe indywidualnie sumuje się (maksymalna suma: 6 myszy w trzech odczytach) i całkowitą sumę grupy kontrolnej (podłoże podane dootrzewnowo, apomorfina podskórnie) przyrównuje się do 10θ%. Wartości EDS0 z 95% granicą pewności obliczone przez analizę liniowej regresji niektórych związków według wynalazku jak również środka antypsychotycznego, są przedstawione w tabeli 1.
163 965
Tabela 1
1 . . I ZjWiązcK Próba wspinania myszy ED5 mg/kg ip
1-{4-[3-/4-(1H-ind,azlt-3--lo)-1-pipezazynylo/propoksyJ-3-metoksyfeny- lo}etanon, 0,98
1-{4-[3-/4-(1.2-benzoizolkyJz0ι3--lo)-1-plperydynylo/-ropoksy]-3-metoksy- fenylo}etanon, 0,67
1-{4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo/propok- syJ-3-metoksyfenylo}etanon, 0,095
1-{4-[4-/4-(1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo/butoksy]-3-metoksyfe- nylo}etanon, 1,6
1-{4-[4-/4-(6-fluozo-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-plpezydynylo/butoksy]-3-me- toksyfenylojetanon, 0,68
Chlozpzomazyna (standard) 1,3
Odpowiedź antypsychotyczną osiąga się, gdy związki według wynalazku podaje się podmiotowi wymagającemu takiego podawania w postaci skutecznej dawki doustnej, pozajelitowej lub dożylnej od 0,01 do 50 mg/kg wagi ciała na dzień. Jednakże jest zrozumiałe, że dla poszczególnych podmiotów, specyficzny sposób dawkowania powinien być dostosowany do indywidualnych potrzeb i profesjonalnej oceny osoby podającej lub kontrolującej podawanie wymienionego wyżej związku. Dalej jest zrozumiale, że dawki przytaczane w opisie są tylko przykładowe i nie ograniczają one zakresu lub praktycznego wykorzystania wynalazku.
Niektóre związki według wynalazku są również użyteczne jako środki przeciwbólowe, z powodu ich zdolności do łagodzenia bólu u ssaków. Użyteczność przeciwbólowa jest przedstawiona w próbie spazmu fenylo-p-chinonowego u myszy, która jest standardową próbą przeciwbólową: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95:729 (1957). I tak na przykład podskórna dawka wywołująca w przybliżeniu 50% hamowania spazmu (ED50) u myszy wywołanego w tej próbie jest pokazana w tabeli 2.
Tabela 2
Związek Hamowanie spazmu wywołanego fenylochinonem ED30 mg/kg, sc
1 -{4-[3-/4-(1H-indazol-3-ilo)-1 -pipeiazynnylo/propokiyJ-^-metokyyeeiy-lo}etanon, 0,06
1-{4-[3-/4-(1,2-benzorzck&az0-3--io)-1-plpezydynylo/propok.sy]-3-metoksy- fenylo}etanon, 0,17
1 -{4- [3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-iło)-1 -piperydynylop^^o/l oksyJ-3-metoksyfenylo}etanen. 0,03
Propoksyfen (wzorzec) 3,9
Pentazocyna (wzorzec) 1,3
Działanie przeciwbólowe uzyskuje się, gdy związki według wynalazku podaje się podmiotowi wymagającemu takiego podawania w postaci skutecznej doustnej, pozajelitowej lub dożylnej dawki od 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała na dzień. Jednakże jest zrozumiałe, że dla poszczególnych podmiotów, specyficzny sposób dawkowania powinien być dostosowany do indywidualnych potrzeb i profesjonalnej oceny osoby podającej lub kontrolującej podawanie
163 965 wymienionego wyżej związku. Dalej jest zrozumiałe, że dawki przytaczane w opisie są tylko przyWadowe i nie ograniczają one zakresu lub praktycznego wykorzystania wynalazku.
Skuteczne ilości związków według wynalazku można podawać podmiotowi jedną z kilku metod, na przykład doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin i w niektórych przypadkach dożylnie w postaci sterylnych roztworów.
Związki według wynalazku, chociaż same są skuteczne, mogą być zestawiane i podawane w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych ze względu na stabilność, dogodność krystalizacji, zwiększonej rozpuszczalności i podobnych. Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują sole kwasów mineralnych, na przykład kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego i podobnych, sole jednozasadowych kwasów karboksylowych, na przykład kwasu octowego, kwasu propionowego i podobnych, sole dwuzasadowych kwasów karboksylowych, na przykład kwasu maleinowego, fumarowego i podobnych i sole trójzasadowych kwasów karboksylowych, takich jak kwas ka^bokkiybu^i^iz^^^T^ow^', kwas cytrynowy i podobne.
Skuteczne ilości związków według wynalazku mogą być podawane doustnie, na przykład z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem. Mogą one być zamknięte w Żelatynowych kapsułkach lub sprasowane w tabletki. Do podawania doustnego związki według wynalazku mogą być wprowadzane z zarobkami i stosowane w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gumy do żucia i podobnych. Te preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% związku aktywnego według wynalazku, lecz ilość ta może się zmieniać w zależności od szczególnej postaci i dogodnie może wynosić od 4% do około 70% wagowych jednostki. Dość związku aktywnego w takiej kompozycji jest taka, aby uzyskać odpowiednią dawkę. Korzystne środki i preparaty według wynalazku wytwarza się tak, ze doustna dawka jednostkowa zawiera 1,0-300 mg związku aktywnego według wynalazku.
Tabletki, pigułki, kołaczyki i podobne mogą również zawierać następujące składniki środek wiążący, taki jak mikrokrystabczna celuloza, guma arabska lub żelatyna; zaróbkę, taką jak skrobia lub laktoza, środek ułatwiający rozpadanie, taki jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana i podobne, środek smarujący, taki jak stearynian magnezu lub Sterotes, środek poślizgowy, taki jak koloidalny dwutlenek krzemu i środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna lub środek aromatyzujący, taki jak olejek miętowy, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy. Gdy postać dawki jednostkowej stanowi kapsułka, może ona zawierać obok substancji podanych powyżej, ciekły nośnik, taki jak olej tłuszczowy. Inne postacie dawek jednostkowych mogą zawierać różne substancje, które modyfikują postać fizyczną dawki jednostkowej, na przykład jako środki powlekające. I tak tabletki lub pigułki mogą być powlekane cukrem, szelakiem lub innymi jelitowymi środkami powlekającymi. Syrop może zawierać poza składnikiem aktywnym, sacharozę jako środek słodzący i pewne środki konserwujące, barwniki, środki barwiące i smakowe. Substancje stosowane do wytwarzania tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w stosowanych ilościach.
Do terapeutycznego podawania pozajelitowego, związek aktywny według wynalazku może być wprowadzany do roztworu lub zawiesiny Te preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% związku alktywnego, lecz ilość ta może się zmieniać od 0,5 do około 50% ich wagi. Dość związku aktywnego w takich kompozycjach jest taka, aby otrzymać odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty są tak wytwarzane, ze pozajelitowa dawka jednostkowa zawiera od 0,5 do 100 mg związku aktywnego.
Roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać następujące składniki: sterylny rozcieńczalnik, taki jak woda do iniekcji, roztwór soli fizjologicznej, olejki nielotne, glikole polietylenowe lub inne syntetyczne rozpuszczalniki, środki antybaJkteiyjne, takie jak alkohol benzylowy lub metylo-parabeny, antyutlemacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu, czynniki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy, bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i czynniki regulujące napięcie, takie jak chlorek sodu lub dekstroza Środki do podawania pozajelitowego mogą być zamknięte w ampułki, strzykawki do jednorazowego użycia lub fiolki do dawek wielokrotnych wykonane ze szkła lub tworzywa.
163 965
Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza (°C), jeśli nie podano inaczej.
Przykład I. Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(1H-mdazol-3-iio)-1-piperazynylo/propoksyj-j-metoksyiCnylo} etanonu.
(A) Synteza 2-fenylosulfonylohydrazydu kwasu 2-bromobenzoesowego.
Do roztworu hydrazydu kwasu 2-bromobemaoesowego (132 g) w pirydynie (1,2~P) ochłodzonego, do około 10°C w łaźni lodowej, dodano chlorek benzenosufonylu (78,3 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny, a następnie wylano do kwasu solnego z lodem, do wytrącenia 135 g żółtego osadu. Substancję krystalizowano z izopropanolu otrzymując 125 g 2-fenylosulfonylohydrazydu kwasu 2-bromobeinzoesowego o temperaturze topnienia 154-156°C.
(B) · Synteza fenylosulfonylohydrazonu a-chloro-2-bromobenzaldehydu.
Mieszaninę fenylosulfonylohydrazydu kwasu 2-bromobemzoesowego (125 g, 0,35 mola) i chlorku tionylu (265 ml) mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po około 15 minutach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, substancja przeszła do roztworu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i następnie wylano do heksanu. Otrzymaną białą substancję zebrano otrzymując 124 g fenylosulfonylohydrazonu a-chloro-2-bromobenzaldehydu o temperaturze topnienia 120-122°C.
(C) Synteza 1-[/(fenylosulfonylo)hydrazono/-2-(bromofenylo)metylo]-4|-metylopiperazyny.
Do mieszanego roztworu w atmosferze azotu fenylosulfonylohydrazonu a-chloro-2-bromobenzaldehydu (271,1 g, 0,72 mola) w 2 litrach tetrahydrofuranu wkroplono N-metylopiperazynę (159,7 g, 1,6 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny i następnie pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono w łaźni lodowej i następnie filtrowano, alby usunąć utworzony chlorowodorek piperazyny. Przesącz zatężono do otrzymania brązowej żywicy. Żywicę roztarto z gorącym acetonitrylem, mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i po ochłodzeniu przesączono w celu usunięcia niepożądanego produktu ubocznego. Następnie przesącz zatężono otrzymując 392,9 g brązowej żywicy stanowiącej 1-[/(fenylosulfonylo)hydrazono/-2-(bromofenylo)metyloj-4-metylopiperazynę.
(D) Synteza 3-(4-metylo-1-piperaynylo)-1-fenylosulfonyllo-1H-indazolu.
Mieszaninę l1[/(fenylosuffonylo)hydriax>no/-2-(bromofenylo)metyloj-4-metylopiper;azmy (31,0 g, 0,08 mola), brązu miedziowego (3,1 g), K2CO3 (11,5 g) i dimetyloformamidu (500 ml) mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę wylano do wody i wodną zawiesinę mieszano energicznie z octanem etylu. Dwufazową mieszaninę przesączono przez' celit i następnie rozdzielono warstwy Warstwę wodną ekstrahowano inną porcją octanu etylu i połączone ekstrakty przemyto wodą i wysuszono MgSO4. Zaiężenie ekstraktów doprowadziło do stałej substancji, z której po roztarciu z eterem otrzymano 19,7 g stałej substancji. Stałą substancję krystalizowano z izopropanolu otrzymując 17,7 g (60%) produktu o temperaturze topnienia 158-161°C. Próbkę analityczną otrzymano przez dalszą krystalizację z izopropanolu (z traktowaniem węglem drzewnym) prowadzącą do otrzymania bezbarwnych kryształów indazolu, 3-(4-meb^4l^-kpiperaz^^^ylo)-1^fe^n^}'lc^s^u^lfonylo-1H-indazolu o temperaturze topnienia 160-161°C.
Analiza obliczono dla ClgH2oN4O2S: 60,66% C 5,66% H 15,72% N znalezicnc: 66,45% C 5,62% H 15,61%N (E) Synteza 4-/1 -(fenylcsulfonylc)-1 H-indazolu-S-ilo)-1 -pipeaazynoarrbnrntrylu.
Do mieszanej mieszaniny 3-(4-metylo-1-pipeeazynylo)-1-fenylcsulfonylo-1H-indazolu (237 g, 0,67 mola), K2CO3 (102 g, 0,74 mola) i dimetylosulfotlenku (DMSO, 2000 ml), w atmosferze azotu, dodano bromek cyjanu (72 g, 0,68 mola) rozpuszczony w DMSO (525 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 5,5 godziny i następnie wylano do 7 l wody Stalą substancję, która wytrąciła się z roztworu, zebrano przez filtrację i przemyto dokładnie otrzymując 168 g (68%) produktu. Próbkę 5,2 g krystaizowano dwukrotnie
163 965 z układu etanol-woda, otrzymując 4,0 g 4-(1-fenylosulfonylo)-1H-lIldaaoi -3-ilo)-1-piperazynokarbonitrylu o temperaturze topnienia 178-180°C.
Analiza obliczono dla C]8H17N5O2S: 58,85% C 4,66% H 19,06% N znaleziono: 55,01% C 4,63% H 19,09% N (F) Synteza 3-(1-piperazynylo)-1H-indazoIu.
Do mieszanej mieszaniny 4-1/-(fenyIosulronylo)-1H-indazolu-3-ilo)-1-piperazynokarbonitrylu (163 g, 0,44 mola) w tetrahydrofuranie (2,0 l) wkroplono glinowodorek litu (880 ml, 0,88 mola 1 M roztworu glinowodorku litu w tetrahydrofuranie). Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszano przez 6 godzin, mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i pozostawiono do osadzenia w temperaturze pokojowej przez noc. Po zaprzestaniu wydzielania się wodoru, mieszaninę reakcyjną przesączono i placek filtracyjny zawierający sól litu przemyto dokładnie tetrahydrofuranem. Przesącz połączono z przesączem z innej serii (całkowita ilość substancji wyjściowej wynosiła 300 g, to jest 0,82 mola) i połączone przesącze zatężono otrzymując 372 g żółtej stałej zawiesiny w wodzie. Przeprowadzono próbę rozdzielenia produktu między wodę i dichlorometan lecz produkt był tylko słabo rozpuszczalny w dichlorometanie. Zatem dwufazową zawiesinę produktu przesączono przez lejek z warstwą spiekaną i zebrany biały produkt wysuszono otrzymując 121 g. Dwie fazy przesączu rozdzielono i wodę ekstrahowano ponownie dichlorometanem. Wszystkie fazy dichlorometanu połączono, przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 41 g brązowej pozostałości. Pozostałość roztarto z eterem etylowym i przesączono otrzymując 10 g beżowej stałej substancji o temperaturze topnienia 139-150°C. Widma NMR i MS były zgodne ze strukturą. Po krystalizacji z 10 g toluenu otrzymano 7,5 g
3-('1-piperkzynylo)-1H-iodkzoIu o temperaturze topnienia (G) 3-(4-metylo-1 -piperazynylo)-1 H-indazol.
Mieszaną mieszaninę 3-(metylo-1-pipeπ;yyyyoy-1-feyyIosulfonyllo-1H-iydkzolu (13,5 g, 0,038 mola), metanolu (150 ml) i 25% CH3ONa w metanolu (15,3 ml) mieszano i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny Mieszaninę reakcyjną zatężono do około 0,1 jej objętości i do mieszaniny dodano wodę otrzymując czerwony roztwór Roztwór ekstrahowano dichlorometanem, ekstrakt przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i rozpuszczalnik zatężono otrzymując 6,6 g różowo zabarwionego roztworu. Dwie krystalizacje z układu toluen-heksan doprowadziły do otrzymania 4,3 g (52%) 3-(4-metylo-1-pipeekηylylo)-1H-lodkzbIu w postaci białawej substancji stałej o temperaturze topnienia 111-113°C.
Analiza obliczono dla C12H16N4: 66,64% C 7,46% H 25,91% N znaleziono: 66,83% C 7,42% H 25,69% N (H) 4-( 1 H-mdazol-3-ilo)- 1-pipeazzynkkrrboniryyl.
Do mieszknej mieszkoioy bromku cyjanu (5,3 g, 0,05 mola), K2CO3 (7,1 g) i dimetylosulfotlenku (40 ml) wkroplono 3-(4-metylo-1-pipeeαzyoylo)-1 H-indazol (11,0 g, 0,051 mola) rozpuszczonego w dichlorometanie (60 ml). Mieszkolyę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczeyik przez godzinę, a następnie wylano do wody Wodną zawiesinę ekstrahowano oytknem etylu, octan etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 7,8 g (67%) żółtej stałej substancji Próbkę połączono z inną i keystklzowkoo dwukrotnie otrzymując aokltyczme czysty 4-(1H-indazol-3-ilo)-1-piperkzynokaebooltryl jako białą stałą substancję o temperaturze 120-122°C.
Analiza obliczono dla C12H13N5: 63,42% C 5,76% H znaleziono: 63,04% C 5,84% H (I) Synteza 3-(1-plperazyyylot-1H-iydazoIu.
Mieszaninę 4-(1H-lydkzol-3-lio)-1-pipeeazynbk:aebomtryIu (8,0 g, 0,04 mola) i 25% H2SO4 (100 ml) mieszano w tempeektueze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny MIeszkOIoę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i zkIkullZbwayb przez wkropleme 50%
163 965
NaOH. Zasadowy roztwór ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 5,2 g (73%) żądanego związku, w postaci stałej substancji Stałą substancję krystalizowano dwukrotnie z toluenu otrzymując 3,0 g 3-(1-piperazynylo)-1H-indazolu o temperaturze topnienia 153-155°C.
Analiza obliczono dla C11H14N4: 65,32% C 6,98% H 27,70% N znaleziono: 65,21% C 6,99% H 27,80% N (J) Synteza 1-{4-[3-/4-(lH-indazol-3-Iio)-1-piperazynylo/pΓopoksy]-3-metoksyfenylo}etancnu.
Mieszaninę 3-(1-piperazylylo)-1H-lndazolu (4,0 g, 0,02 mola), K2CO3 (3,0 g, 0,022 mola), 1-/4-{3-chloropropoksy)-3-metcksyfenylo/etancnu (5,3 g, 0,022 mola), kilku kryształów KJ i dimetyloformamidu (60 ml) mieszano w temperaturze 90°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i mieszaninę wodną ekstrOiowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką wysuszono MgSO4 i rozpuszczalnik zatężono otrzymując białą stałą substancję, którą roztarto z eterem etylowym i zebrano otrzymując 7,0 g produktu. Dwie krystalizacje z absolutnego alkoholu etylowego dały 5,3 g (64%) analitycznie czystego 1-{4-[3-/4-(lH^ndazol-3--io)-1-piperazynylc/propcksy]-3-metoksyfenylc}etanonu o temperaturze topnienia 155-157°C.
Analiza obliczono dla O3H2N4O3: 67,62% C 6,91% H 13,72% N znaleziono: 67,45% C 6,74% H 13,56% N
Przykład II. Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(1,2benzoizcksazcl-3-ilo)-1-piperydynylo/propcksy]-3-metoksyfenylc}etancnu.
Mieszaninę chlorowodorku 3-(4-piperydynylo)-1,2-benzcizcksazclu (4,8 g, 0,02 mola), K2CO3 (5,2 g, 0,04 mola), 1-/4-<3-<ίlorcprcpokSy>3-metoksyfenylo/etancnu (5,3 g, 0,022 mola), kilku kryształów KJ i dimetyloformamidu (60 ml) mieszano w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i mieszaninę wodną ekstraiowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono do otrzymania brązowego oleju. Olej chromatografowano na Waters Prep 500 wykorzystując kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i układ octanu etylu-dietyloaminy (2%) jako eluent. Zatężenie odpowiednich frakcji dało 3,9 g produktu w postaci białawej stałej substancji. Po krystalizacji z absolutnego alkoholu etylowego otrzymano 2,6 g (33%) 1-{4-[3-/4-(1,2benzoizoksίuol-3-iio}-1-piperydynylo/propcksy]-3-metcksyfenylc}etanonu o temperaturze topnienia 102-104°C w postaci bezbarwnych igieł. Analiza obliczono dla C24H2gN2O4: 70,56% C 6,91% H 6,86% N znaleziono: 70,73% C όχ/οΗ 6,85% N
Przykład III. Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)1 -piperydynylc/propoksy]-3-metcksyfenylo} etanonu.
Mieszaninę chlorowodorku 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2benzoizoksazolu (5,1 g, 0,02 mola), K2CO3 (5,2 g, 0,04 mola), 1-/4-{3-chlorcprcpoks;y)-3-metoksyfenylc/etancnu (5,3 g, 0,022 mola) i dimetyloformamidu (60 ml) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zalężono do otrzymania wilgotnej stałej substancji. Po dwukrotnej krystalizacji z alkoholu etylowego otrzymano 5,0 g (58%) 1-{4-[3-/4-~(6·!!^ro-1,2-benzcizoksazol-3-ilo)-1 -piperydynylc/prcpoksy]-3-metoksyfenylo} etanonu jako beżową substancję stałą o temperaturze topnienia 118-120°C.
Analiza obliczono dla C24HnFN2O4: 67.60% C 6,338% H 6,57% N znaleziono: 67,47% C 6,40% H 6,53% N
Przykład IV. Sposób wytwarzania 1-{4-[4-/4-(1,2-benzolzoksazo^3-ilo}-1-piperydynylc/butoksy]-3-metoksyfenylc} etanonu
Mieszaninę chlorowodorku 3-(4-piperydynylo}-1,2-benzoizoksazclu (4,3 g, 0,018 mola), X2CO3 (5,5 g, 0,04 mola), 1-/4-(4-bromobutoksy)-3-metokslfenylc/etanonu (5,5 g, 0,018 mola)
163 965 i dimetyloformamidu (60 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 75°C przez 16 godzin Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i rozpuszczalnik zatężono otrzymując 7,2 g beżowej stałej substancji. Po dwukrotnej krystalizacji z alkoholu etylowego otrzymano 3,3 g (43%) 1-{4-[4-/4-(1,2-benzoizoksazol-3-i!o)-1-ρiρerydyπylo/butOlkyl]3-mεeolβsfϊylo}etanonu o temperaturze topnienia 99-101°C. '
Analiza obliczono dla C25H30N2O4: 71,11% C 7,16% H 6,63% N znaleziono 70,76% C 7,24% H 6558% N
Przykład V. Sposób wytwarzania 1-{4-[4-/4-(6-fluoro-1,2-beMoizoks&ztl-3--lo)-1piperydynylo/butolksyI-3-metoksyfenylo} etanonu.
Mieszaną mieszaninę chlorowodorku 6-fluozo-3-/4-p^peyydynylo)-1,2-benzolzoksazoίu (5,1 g, 0,02 mola), K2CO3 (5,2 g, 0,04 mola), 1-/4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo/etanonu (6,6 g, 0,022 mola) i dimetyloformamidu (60 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 75°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i mieszaninę wodną ekstrOiowano octanem etylu. Octan etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO41 rozpuszczalnik zatężono do otrzymania początkowo oleju, który zestalił się po odstaniu. Substancję stałą roztarto z heksanem i zebrano 7,7 g produktu w postaci woskowej stałej substancji. Związek chromatografowano na Waters Prep 500 wykorzystując kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i dichlorometan/metanol (5%) jako eluent. Zatężenie odpowiednich frakcji dało 5,1 g białawej stałej substancji, którą stanowił 1 - {4-[4-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1 -pipeiydynylo/t)utoksyJ-3-metoksyfenylo}etanon, który następnie krystalizowano z alkoholu etylowego otrzymując 3,2 g (36%) pierzastych igieł o temperaturze topnienia 88-90°C.
Analiza obliczono dla C25H29FN2O4: 6846% C 6,64% H 6,36% N znaleziono: 67,96% C 6,49% H 6,29% N
Przykład VI. Sposób wytwarzania fumaranu 1-{4-[2-/4-(1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1 -piperydynyło/etoksy]-3-metoksyfenylo} etanonu.
Mieszaninę chlorowodorku 3-(4-pipezydynylo)-1,2-benzolzoksazolu (4,8 g, 0,02 mola), K2CO3 (5,2 g, 0,04 mola), 1-/4-(2-chloroetoksy)-3-metoksyferiylo/etanonu (5,0 g, 0,022 mola) i dimetyloformamidu (90 ml) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 16 godzin Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i rozpuszczalnik zatężono otrzymując olej. Po odstaniu olej zestalił się do beżowej stałej substancji. Surową stalą substancję krystalizowano dwukrotnie z alkoholu etylowego otrzymując 5,9 g białawej stałej substancji. Stałą substancję rozpuszczono w octanie etylu i dodano kwas fumarowy (1,2 g, 1,1 równoważnika). Mieszaninę ogrzewano krótko, na łaźni parowej a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Początkowy zielony olej opadł i nadsącz zdekantowano. Do zlanej cieczy dodano eter i zebrano 4,0 g białego fumaranu Sól krystalizowano dwa razy z układu etanol-eter otrzymując 1,7 g (17%) fumaranu 1'-{4-[2-/4-(1,2-benzoizoksazol-3-iio)-1-piperydynylo/etoksy]-3-nietoksyfenylo}etanonu o temperaturze topnienia 127-129°C.
Analiza obliczono dla C22H22N2O4 · C44.O[: 63,52% C 5,92% H 5^/.N znaleziono 63,00% C 5,87% H 5,42% N
Przykład VII. Sposób wytwarzania fumaranu 1-{4-[4-/4-(1H-ind^<^]^-^;^^i^^)-1-pipe^^yy^:^yl^;/^i^1^t^l^;^;y]-3-metok^yfenylo}etanonu,
Mieszaną mieszaninę 3-(1-piperazyryo)-1H-mdazolu (4,0 g, 0,02 mola), K2CO3 (3,0 g, 0,023 mola), 1-/4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo/etanonu (5,3 g) i dimetyloformamidu (60 ml) ogrzewano w temperaturze 75°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wytrącił się biały osad. Osad zebrano i wysuszono otrzymując 7,2 g surowego produktu Surową stałą substancję krystalizowano dwa razy z alkoholu etylowego otrzymując 4,1 g wolnej zasady, którą przekształcono w jej fumaran przez dodanie kwasu fumarowego (1,1 g) do związku roz16
163 965 puszczonego we wrzącym pod chłodnicą zwrotną acetonie. Otrzymany fumaran (5,0 g) krystalizowano z alkoholu etylowego otrzymując 3,8 g (35%) fumaranu 1-{4-[4-/4-(1H-indazol-3-ilo)-1-piperazynylo/butolcsy]-3-metoksyfenylo}etanonu w postaci białej substancji stałej o LdiipCi atui tez tv|niuvliia. o
Analiza obliczono dla C24H30N4O3 · C4H4O4. 62,44% C 6,36% H 10,40% N znaleziono' 62,28% C 6,62% H 10,34% N
Przykład VHI. Sposób wytwarzania 1-{4-[2-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3ilo)-1 -piperydynylo/etoksy]-3-metoksyfenylo} etanonu.
Mieszaną mieszaninę chlorowodorku 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzoizoksazolu (5,1 g, 0,02 mola), K2CO3 (5,2 g), 1-/4-(2-chloroetoksyj-3>-metoksyfenylo/etanonu (5,0 g, 1022 mola) i dimetyloformamidu (90 ml) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i rozpuszczalnik zatężono otrzymując 7,4 g żółtej stałej substancji. Stałą substancję chromatografowano na Waters Prep LC 500 stosując dichlorometan/metanol (4%) jako eluent i następnie zatężono odpowiednie frakcje otrzymując 4,0 g żółtej stałej substancji. Stałą substancję krystalizowano z alkoholu etylowego otrzymując 3,1 g (38%) 1-{4-[2-/4-(6-fiuoro-1,2-benzoizoksazok3-flo)-l-pi|ea7dynylo/etoksy]-3-metoksyfenyło}etanonu w postaci jasnożółtych łusek o temperaturze topnienia 132-134°C.
Analiza obliczono dla CHEN^: 66,98% C 6,11% H 6,79% N znaleziono: 66,90% C 6,20% H 6,74% N
Przykład IX 4-[3-/6-fluoro-1,2-benzoizoksaOl-3-iio)-1-piperydynylo/propoksy]3-metoksy-~o,-metylobenzenometanol.
Do mieszanej mieszaniny 1-{4-[3-/4-(7--fluoro-1,2-benzolzoksazol-3-llo)-1-piρeIydiynylo/propoksy]-3-metoksyfenylo}etanonu (4,0 g, 0,0094 mola) w metanolu/tetrahydro-uranle (60 ml, 1:1) dodano borowodorek sodu (0,4 g, 0,01 mola). Po początkowym wydzielaniu się gazu, wszystkie nierozpuszczalne substancje przeszły do roztworu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny i po upływie tego czasu TLC wykazała bardzo małą ilość wyjściowego ketonu. Dodano zatem dalszą porcję 0,1 g borowodorku sodu i mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 0,5 godziny. TLC wykazała teraz całkowity zanik materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną zatężono do białawej pozostałości, którą rozcieńczono wodą i zebrano 3,4 g alkoholu. Alkohol krystallzowano z toluenu (dwa razy, traktując węglem drzewnym) otrzymując 2,7 g (67%) 4-[3-/6-fluoro-1,2-benzoizoksazol3-ilo)-1-piperydynylo/propoksy]-3-metoksy- a-metylobenzenometanolu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 136-138°C.
Analiza obliczono dla C24H22FN2O4: 66,27% C 6,^:2% H 6,54% N znaleziono: 67,59% C 6,89% H 6,47% N
Przykład X. Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(1,2-benzoizoksazol-3-ilo}-1-piperydynylo/propoksy]-3-metoksyfenylo} etanonu.
Mieszaninę 3-(4-piperadyylo}-1,2-benzoizoksazolu (3,0 g, 0,0137 mola), węglanu potasu (2,3 g, 0,0165 mola), 1-/4-(3-cHoropropoksy)-3-metoksyfenylo/etanonu (4,0 g, 0,0165 mola), jodku potasu (200 mg) i acetonitrylu (100 ml) mieszano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 24 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono i placek filtracyjny przemyto dobrze acetonitrylem. Przesącz zatężono do oleistej pozostałości, którą rozdzielono między wodę i octan etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto dobrze wodą, wysuszono ' MgSO4 i zatężono otrzymując 6,1 g beżowego oleju, który zestalił się po odstaniu. Produkt roztarto z eterem etylowym i przesączono otrzymując 4,2 g beżowej stałej substancji. Związek krystalizowano z alkoholu etylowego otrzymując 3,5 g i z innej krystalizacji z alkoholu etylowego (z wykorzystaniem węgla odbarwiającego) otrzymując 2,4 g (41%) 1-{4-[3163 965 /4-( 1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1 -plaerydynyIo/aroaoksż]-3-metoksyfenylo} etanonu o temperaturze topnienia 93-95°C.
Analiza obliczono dla 4H 28O-S znaleziono:
67,90% C 6,65% H 6,60% N
67,89% C 6/>l%H 6^59% N
Przykład XI Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)1 -piaerżdżnżlo/proaoksy]-3 -hydroksyfenylo } earnonu.
(A) Synteza 1-//4-(3-chloropropoksy)-3-hydroksżfenyk)/eaanonu.
Do mieszanego roztworu 1-/4-(3-chloropΓoaoksy)-3-meaoksyfenylo/etanonu (10,0 g, 0,041 mola) w chlorku metylenu (120 ml) ochłodzonego do -50°C (suchy lód-metanol) wkroplono 1 M tribromek boru w chlorku metylenu (123 ml, 0,12 mola). Temperaturę utrzymywano między -40°C a -50°C. Po zakończeniu dodawania, pozwolono na wzrost temperatury do -30°C i przeprowadzono TLC (około 15 minut po zakończeniu dodawania tribromku boru). Wkroplono nasycony NaHCO3 nie pozwalając nigdy na wzrost temperatury powyżej 0°C podczas dodawania Gdy dodano dostateczną ilość NaHCO3 do zalkalizowania roztworu, zebrano warstwę organiczną Warstwę przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 8,1 g ciemnobr^owego oleju, który zestalił się po odstaniu. Produkt chromatografowano na Waters Prep 500 LC (2 kolumny wypełnione krzemionką 2% metanolu-chlorek metylenu jako eluent). Po zatężeniu odpowiednich frakcji, otrzymano 5,8 g brązowej lepkiej substancji stałej. Substancję stalą krystabzowano z eteru izopropylowego (z dekantowaniem żółtego nadsączu eteru izopropylowego znad ciemnobrązowej oleistej pozostałości) otrzymując początkowo
2,5 g stałej substancji. Zatężenie cieczy macierzystej dato dodatkowe 0,5 g produktu o temperaturze topnienia 110-113°C (B) Synteza lN4-[3-/4-{6-fluorI>1,2-benzoizoikϊazo^3--lo)-1-piperydynyIo/arθpoksż]-3-hydroksyfenylo}etanonu .Mieszaną mieszaninę 6fluoro-3-(4-piperydyinyo)-1,2-benzoizoksazolu (2,8 g, 0,013 mola), NaHCO3 (1,1 g), kilku kryształów KJ, 1-/4-(3-chloropropoksy)-3-hydroksyfenżIo/et:anonu i acetonitrylu (100 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i rozpuszczalnik zatężono otrzymując 5,7 g żółtego oleju Olej chromatografowano na Waters Prep 500 LC na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 7% metanolu/chlorek metylenu. Zatężenie odpowiedniej frakcji doprowadziło do otrzymania żółtego oleju, który po odstaniu dał 3,5 g związku w postaci bladożółtej stałej substancji. Stałą substancję krystizowano z alkoholu etylowego otrzymując 2,7 g (50%) 1-{4~[3-/4-(6-fuoro-1,2-benzoizoksazol-3-llo)-1-piperydynylo/aropoksy]-3-hydroksżfenyIo}etanonu jako bladożółtą stałą substancję o temperaturze topnienia 122-124°C.
Analiza obliczono dla 62^151^204' 66,98% C 6,11% H 6,79% N znaleziono. 66,97% C 6,20% H 6,69% N
Przykład XII. Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(6-fluoro-1H-indazol-3-iloy-1-aiaerazynylo/proρOkSy]-3-metoksyf'eny!o} etanonu.
Mieszaną mieszaninę 6-fluOΓIO-3-(1-piaeraiylylo)-1H-lndazoIu (2,3 g, 0,01 mola), K2CO3 (1,5 g), 1-/4-(3-chloΓopΓopoicż)-3-meOksyfenżIo/eaanonu (2,8 g, 0,011 mola), kilku kryształów KJ i dimetyloformamidu (60 ml) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 5,0 g żółtego oleju. Olej chromatografowano na Waters Prep LC 500 stosując kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i chlorek metylenu/metanol (7%) jako eluent. Zatężenie żądanych frakcji doprowadziło do otrzymania 2,0 g (46%) białawej stałej substancji. Próbkę połączono z 1,0 g uprzedniej próbki i całość krystalizowano z toluenu otrzymując 2,6 g 1-{4-[3-/4-(6-fluoro-1H-indazol-3-ilo)1-piaerazynżlo/proaoksy]-3-metoksyfenżIo}etanonu jako białą stałą substancję o temperaturze topnienia 135-137°C.
163 965
Analiza obliczono dla C23H27FN4O3 64,77% C 6,38% H 11,14% N zπalezicnc: <^,66% C 6,21% H 13,02% N
Przykład XIII. Sposób wytwarzania 1-{4-[4-/4-(6-:fucro-lH-ind&zol-3-iio)-1-plperazynylo/butok.sy]-3 -metoksyfenylo} etanonu.
Mieszaną mieszaninę chlorowodorku 6-fuoro-3-(1-piperazynylo)-1H-indazolu (5,0 g, 0,019 mola), K2CO3 (5,8 g) i 1-/4-(4-rromcrutolΰy}-3-metołΰyfenylo/etancnu (6,3 g, 0,021 mola) i dimetyloformamidu (80 ml) ogrzewano w temperaturze 75°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i w roztworze utworzył się białawy osad. Osad zebrano i wysuszono otrzymując 4,5 g surowego produktu. Związek krystalizowano z etanolu trzykrotnie otrzymując 3,0 g białawej stałej substancji. Substancję chromatcgeafowano na Waters Prep LC 500 stosując kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i chlorek metylenu/metanol (7%) jako eluent. Zatężenie odpowiednich frakcji doprowadziło do otrzymania 2,3 g białawej stałej substancji, którą następnie krystallzowano z etanolu otrzymując 1,9 g (26%) analitycznie czystego 1-{4-[4-/4-(6-fϊuoec-1H-mdazol·3-Πoyl-pipeeazyny1c^utoksyj-3-metokyfea[ylc}etanonu o temperaturze topnienia 156-158°C.
Analiza oblicz^i^o^aC24H29FN4O3: 65,44% C 6,64% H 12,772% znaleziono: 65,38% C 6,49% H H,60%N
Przykład XIV. Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(1H-mdaol-3-ilo)-1-pipeIydynylc/propoksyj-3-metoksyfenylo} etanonu.
Mieszaninę 3-(4-pipeeydynylo)-1H-lndazclu (3,0 g, 0,015 mola), K2CO3 (1,6 g), 1-/4-(3-chloropropoksy)-3-metoŁsyffenylo/etanonu (5,3 g, 0,022 mola), kilku kryształów KJ i acetonitrylu (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i biały osad oddzielono od roztworu. Osad zebrano, wysuszono i otrzymano 5,1 g produktu. Po krystalizacji z etanolu otrzymano 3,6 g związku, który po chromatografii (preparatywna HPLC na żelu krzemionkowym z zastosowaniem chlorku metylenu/metanolu (91) dał 3,0 g (49%) białawej stałej substancji. Po krystalizacji z etanolu otrzymano analitycznie czysty 1-{4-[3-/4-(1H-indazol-3-iio)-1-piperydynylo/-propoksy]-3-metoksyfenylc}etancn jako białą stałą substancję o temperaturze topnienia 171-173°C.
Analiza obliczono dla C22H22N3O3: 70,74% C 7,17% H 10,31%N znalezicnc: 70,52% C 7,27% H 10,42% N
Przykład XV. Sposób wytwarzania 1-{4~[3-/4-(6-ch]oro-1,2-renzolzcksazol-3-ilc)1-piperydynylo/propoksy]-3-metoksyfenylo}etanonu.
Mieszaną mieszaninę 6-chloro-3-(4-plperydynylo)-1,2-renzoizoksazclu (4,7 g, 0,02 mola), 1-/4-(3-chloropropoksy)-3-metoks>yfenylo/etancnu (4,8 g, 0,02 mola), K2CO3 (2,8 g), kilku kryształów KJ i acetonitrylu (120 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i przesącz zatężono do stało-oleisitej mieszaniny. Pozostałość chromatografowam na Waters Prep LC 500 stosując kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i chlorek metylenu/metanol (5%) jako eluent. Po zatężeniu żądanych frakcji otrzymano 3,2 g stałej substancji, która po krystalizacji z etanolu dala 2,7 g (31%) l-{4-[3-/4-(6-chloro-1,2-renzoizcksazol-3-ilo)-l-piperydyrlylo/propoksyj-3-metoksyfenylo}etanonu jako beżową stałą substancję o temperaturze topnienia 116-118°C.
Analiza obliczono dla C2.JH27ClN2O4 65,08% C 6,14% H 6,32% N znaleziono: 65,35% C 6,22% H 6,28% N
Przykład XVI. Sposób wytwarzania fumaranu 1-{4-[4-/4-(6-chloro-1,2-benzoizo· ksazol-3-lio)-1--i-eeydynylo/butoksy]-3-metcksyfenylo}etanonu
Mieszaną mieszaninę 6-chlcro-3-(4-plperydynylo)-1,2-benzclzoksazolu (4,7 g, 0,02 mola), 1-'4-(4-reomorutoksy)-3-metoksϊyfenylo/etanonu (6,0 g, 0,02 mola), K2CO3 (2,8 g) i acetonitrylu (120 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin.
163 965
Mleszknioę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, przesączono i przesącz zwężono do 9,9 g brązowego oleju. Olej yhrbmαtografbwαoo na Waters Prep LC 500 stosując kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i chlorek metyleou/metanol (5%) jako eluent. Zatężenie odpowiednich frakcji dało 2,3 g białawej stałej substancji Substancję rozpuszczono w etanolu i odparowano a pozostały brązowy olej umieszczono we wrzącym pod chłodnicą zwrotną acetooie. Po ochłodzeoiu, biała stała substancja krystalizowała z roztworu dając 2,2 g fumaranu 1-{4-[4-/4-(6lChloro-1,2-benzbizokskzoI-3-ilo)-1-pipeeydyoylo/butoksy]-3lmetbksyreoylo)etaooou jako białą stałą substancję o temperaturze topnienia 134-141°C.
Analiza obliczono dla C^ClN,^ · C4H4O4: 60,78% C 5,80% H 4,89% N znalezloob: 60,69% C H 4„85% N
Przykład XVII. Sposób wytwarzania 1-{4l[3-/4l(5-fluoe^-1,2-benzblZbkskzoI-3ilo)-1 -pipeeydyoylo/peopoksy]-3-metoksyfeoyIo) etanonu.
Mleszkoioę 5lfluoeo-3-(4-pipeeydynyloy-1,2-beozoizokskzolu (2,2 g, 0,01 mola), 1-/4(3-yhIbeopeopbksy)l3-yιetttksyreoyIo/etkooou (2,4 g. 0,01 mola), K2CO3 (1,4 g), kilku kiryszUłów KJ i acetooitiylu (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wezenik pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i mieszkoinę wodOą ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką wysuszooιb MgSO4 i zatężono otrzymując 4,0 g białej stałej substancji. Substancję yheomatogekfowano na Waters Prep 500 HPLC stosując kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i chlorek metylenu/metaool (5%) jako eluent. Po zatężeoiu odpowiednich frakcji otrzymano 2,0 g (47%) 1l{4-[3-/4-(5-flubro1,2lbeozolzoksazol-3-iio)-1-piperydyoylo/pΓopoiksy]-3-metoksyreoylo)etkyoou jako białą krystaliczną substancję o temperaturze topoienia 103-105°C
Analiza obliczono dla C24H27FN2O4: 67,59% C 6,38% H 6,57%N znaleziono. 67,50% C 6,47% H 6,53% N
Przykład XVIII Sposób wytwarzania &—ιιιοπ 6-rIuoro-3-[1-/3-(2-metbksyreooksy)peopylo/-4-pipeeydynylo]-1,2-beozbizoksazoIu.
Mieszaną mieszaninę 6-fluoeo-3-{Ίlpipeeydyoylo)-1,2-beozoizoksazbIu (2,45 g, 11,1 mmoli), K2CO3 (2,0 g) i chlorku 3-(2-metoksyfeooksy)peo-yIu (3,5 g, 17,4 mmoli) w acetooitrylu (40 ml) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto i stałą: substancję rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml). Roztwór przemyto wodą i solanką, a następnie wysuszono oad MgSO4. Surową substancję z roztworu połączono z 1,2 g surowej substancji wytworzonej w taki sam sposób (z zastosowaniem 0,5 g substancji wyjściowej). Połączone substancje oczyszczano przez chromatografię błyskową, na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (49 g, eluowaoej 0,5% dietyloaminy : 1% metaiolu : 98,5% dichlorometanu 1'P). Frakcje zawierające czysty produkt zsumowano i zatężono do jasnego oleju (3,68g). Olej traktowano kwasem fumarowym (1,14 g, 9,8 mmoli) w etanolu (13 ml) Otrzymano 4,01 g (60%) kryształów fumarayu 6-rIuoro-3-[1l/3l(2-metoksyreobksy)peopylo/-Ί-piperydyoyIo]-1,2-reozoizoksazoIu o temperaturze topoieoia 169-170°C.
Analiza obliczono dla C2H2FN2O3 C4H4O4: 62,39% C 5,8^1%H 5,60% N zoaleziooo: 62,37% C 5,88%. H 5,60%'N
Przykład XIX Sposób wytwaezkolk 1-[3-/Ί-(6-fluoeo-1,2-beyzoiZbkskzol-3-llo)1 -piperydyoylo/propoksy]-4-metoksyfeoylo feoylometaoioyu.
Mieszaną mieszkoioę 6-fluoeo-3~(4-plpeeydynylo)-1,2-beIozblzokskzoIu (2,01 g, 9,13 mmoli), K2CO3 (2,0 g) i 1-/3-(3-chloeopeo-oksy)-Ί-metbksyfeyyIo/feoyIbmetknoyu (3,93 g, 11,3 mmoli) i acetboiteylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik odparowano i pozostałość ebzdzieloyb między wodę (150 ml) i dichlorometan (400 ml). Roztwór dichlorometanu przemyto wodą i solanką (100 ml), wysuszono oad MgSO4 i załężono w oleju. Oczyszczanie prowadzono przez chromatografię błyskową oa kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (SiO, 40 g, eluowaoej
163 965 dichlorometanem 300 ml 1% metanolu w dichlorometanie, 850 ml). Otrzymano w ten sposób bezbarwny olej, który zestalał się po odstaniu. Po krystalizacji z etanolu (150 ml) otrzymano 1-[3-/4-(7-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-pipeΓydynylo/propoksy]-4-metoksyfenylo fenylometanon w postaci białych kryształów, 3,07 g (63%), o temperaturze topnienia 140-141°C. Analiza obliczono dla C^FN^O., 77,30% C 5,98% H 5,73% N znaleziono: 71,<09/oC 5,98% H 5,73% N
Przykład XX. Sposób wytwarzania 1-{4-[4-/4-(1H-indazol-3-iio}-1-piperydynylo/butoksy]-3-metoksyfenylo} etanonu.
Mieszaninę 3-(4-piperydyylo)-1H-indazolu (3,2 g, 0,016 mola), 1-/4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo/etanonu (5,0 g, 0,016 mola), K2CO3 (2,2 g) i acetonitrylu (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymano żółtą stałą substancję, która utworzyła się, zebrano otrzymując 5,3 g produktu. Związek krystallzowano z acetonitrylu a następnie z octanu etylu otrzymując 3,0 g (45%) jasnożółtej stałej substancji stanowiącej 1-{4-[4-/4-(1H-indazol-3-iio)-1-piperydynylo/butoksy]-3-metoksyfenylo}etanon o temperaturze topnienia 133-135°C.
Analiza obliczono dla C22H31N3O3: 71,23% C 7,41% H 9,9% N znaleziono: 70,85% C 7,61% H 9,81% N
Przykład XXI. Sposób wytwarzania 1-{4-[2-/4-(6-chloro-1,2-benzoizoksazol-3ilo)-1 -piperydynylo/etoksy]-3-metokyfenylo}eanionu.
Mieszaną mieszaninę 7-chloro-3-(4--plpcrydynylo)-1,2-bcnzolzoksazolu (4,6 g, 0,019 mola), 1-/4-(2-^c^hloroeto^ksy)-^3-^n^(^t^c^k^^E^^y^lc^/i^^onu (4,3 g, 0,019 mola), K2CO3 (2,8 g), kilku kryształów KJ i acetonitrylu (120 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono otrzymując 8,0 g żółtej stałej substancji. Substancję chromatografowano na Waters Prep 500 LC (kolumny wypełnione krzemionką, eluowanej chlorkiem metylenu/metanolem 5%). Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano
3,2 g jasnożółtej stałej substancji, która po krystalizacji z octanu etylu dała 2,3 g (28%) 1-{4-[2-/4-(T-chloro- 1,2-benzozoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo/etoksy]-3-metoksyfenylo} etanonu jako bladożółtą stałą substancję o temperaturze topnienia 133-135°C.
Analiza obliczono dla CJT^ClNJO.,: 64,41% C 5,88% H 6,53% N znaleziono: 64,35% C 5,87% H 6,41% N
Przykład XXII. Sposób wytwarzania 3-(3-bromopropoksy-4-metoksyfenylo)fenylometanonu.
Roztwór 3-hydroksy-4-metoksybenzenofcnonu (4,6 g, 20 mmoli) w dimetyloformamidzie (35 ml) tratowano wodorkiem sodu (600 mg, 25 mmoli) w temperaturze 0°C przez 20 minut, następnie 1,3-dibromopropanonu (5 g, 24,7 mmoli) dodano w jednej porcji. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez godzinę a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę wylano do wody (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (400 ml). Roztwór octanu etylu przemyto wodą solanką i wysuszono nad bezwodnym MgSO, Rozpuszczalnik usunięto i surowy olej oczyszczono przez chromatografię błyskową na kolumnie wypełnioną żelem krzemionkowym (SiO2 85 g, eluowanej 3:1 heksanem ' dichlorometanem, 1,61; 3:7 heksanem dichlorometanem, 1,41). Tak otrzymano 4,67 g (66%) czystego produktu w postaci oleju. Po dwukrotnej krystalizacji z eteru izopropylowego (500 ml) otrzymano analitycznie czysty 3--3-bromcplΌpoksy-4-mctcksyfcnylc)fcnyłomctanon (2,42 g) o temperaturze topnienia 81-83°C.
Analiza obliczono dla C17HnBiO 58,47% C 4,91% H znaleziono: 58,(^^3% q 4,82% H
Przykład XXIII. Sposób wytwarzania fumaranu 1-{3-[3-/4-(7-fluoπc-1,2-benzoizoksazol-3--io)-1 -piperydynylo/propoksy] fenylo } etanonu.
163 965
Mieszaninę 6-fluorO]3-(4-pιperydyoylo)]1,2-bfoznizoksazolu w postaci chlorowodorku (4,53 g,
20,5 mmoli), K2CO3 (4,5 g), 1-/3](3-chloropropoksy)-enyln/etaoonu (6,4 g, 29 mmoli) w acftooitrylu (60 mil) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Po zakończeniu reakcji rnzpuszczalo_lk usunięto i pozostałość ekstrahowano dichlorometanem (300 ml) Odsączono nierozpuszczalne substancje nieorganiczne Roztwór dichlorometanu zatężono do małej objętości (10 ml) i oczyszczano metodą błyskowej chromatografii kolumnowej (SO2 75 g, eluowanej dichlorometanem, 900 ml i 2% metanolem w dichlorometanie, 900 ml) Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono do oleju (2,87 g, 35%). Olej rozpuszczono w etanolu i traktowano roztworem kwasu fumarowego (841 mg). Dwukrotna krystalizacja z etanolu dostarczyła 2,53 g fumaranu 1-{3-[3-/4-(3-flunro-1,2-beozolzoksazol-3-llo)-1-piperydyoylo/propoksy]ffoylo}ftaooou w postaci białych kryszt^ów o temperaturze eopoieoia 172-174°C.
Analiza obliczono dla C22H25FN2O3 · CJHO 63,,^^% C 5,70% H 5,47% N znaleziono: 66,(04% C 5,63% H 5,43% N
Przykład XXIV. Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(6-flunro-1,2-beozniznksazol-3ilo)-1-pipeIydynylo/propoksy]-2-metylnfeny^n}etanonu.
Mieszaną mieszaninę chlorowodorku 3-flunrn-3-(4-plperydynylo)-1,2-beozoιzoksazolu (5,5 g, 21,6 mmoli), K2CO3 (3,5 g), 1-/z-(3-bromopΓopoksy)-2-metyloeenylo/eamonu (4,83 g, 17,8 mmoli) w dimetyloformamidzie (25 ml) i acetonitrylu (75 ml) ogrzewano w temperaturze 120°C prziez 5 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto i pozostałość ekstrahowano do dichlorometanu (300 mi) i roztwór przemyto wodą i solanką. Roztwór organiczny wysuszono i odparowano do oleju. Oczyszczanie prowadzono przez chromatografię błyskową na kolumnie wypfło-nofJ żelem krzemionkowym (80 g, eluowanej dichlorometanem 11; 1% metanolu/dichlorometanu 1,21, 2% mftanolu:dichlnromftaou 1,21) Najczystsze frakcje połączono i otrzymano 2,91 g stałej substancji. Krystalizacja z dichlorometanu i etanolu dała 1-{4-[3-/4-(3-fuoro-1,2-beozoΊzoksazol-3-llo)-1 ]piperydyoylo/propoksy]-2-metylnf'eoylo} etanon w postaci białych kryształów (2,42 g) o temperaturze topnleola 113-114°C
Analiza obliczono dla C24H27FN2O3: 70,22% C 6,63% H 6,82% N znaleziono 70,13% C 6,63% H 6,77% N
Przykład XXV. Sposób wytwarzania 1-{3-[3-/4](6-fluor<n]1,2-beozoizoksaznl3-ilo)-1 -piperydyoylo/prnpoksy]-5-metylnfeoyln} etanomu.
Mifszao-oę chlorowodorku 3-fuoro-3-(4-pipfrydyoykl)-1,2-beozoiznksaznlu (2,87 g, 11,23 mmoli), K2CO3 (2,5 g), 1-/2-(3-bromopropnks;y)-5-metylofeoyln/etanoou (3,74 g, 13,8 mmoli) w dlmetylofnrmami¢dzle (10 ml) i acfenolerylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 6 godzm. Na koniec reakcji rozpuszczalnik zatężono i mieszaninę ekstrahowano do dichlorometanu (300 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4, następme zalężono do surowego oleju. Oczyszczanie przeprowadzono przez chromatografię błyskową na kolumnie wypełoiooej żelem krzemionkowym (SO2 60 g, flunwaoej 1% CH3OH:dlchlnromeeaoem 1,2 L, 3% CHsOHtdichlorometanem 600 ml). Tak otrzymaną substancję krystai-rowann z małej objętości eteru i heksanu otrzymując 2,13 g (46%) białawego 1-{3-[3-/4-(3-fluoro-1,2-beozniznksazol-3-llo)-1-piperydynylo/propoksy]-5-meeylofeoylo}etaooou o temperaturze eopoleoιa 82-93°C.
Analiza obliczono dla C24H27FN2O3: 70,22% C 6,63% H 6,82% N znaleziono: 7(021% C 6,69% H 6,81% N
Przykład XXVI. Sposób wytwarzania pó^łfUmaΓ<aluN-{3-[3-/4-(6]flunro-1,2-bfoznιzoksarol-3-lio)-1-pipeΓydynylo/propoksy]-3-metoksyfeoylo}acetam-du.
Mieszaninę chlorowodorku 3-fluorn-3-(4-pιperydynylo)-1,2]beozolznksazolu (3,94 g, 15,4 mmoli), K2CO3 (3,67 g, 26,6 mmoli), N-/3-(3-bronlopropoksy/)-5-metyloeenylo/aceamlidu (5,56 g, 18,6 mmoli) w dimetyloformamidzie (75 ml) 1 aceenoitrslu (100 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 godziny Na koniec reakcji rozpuszczalnik załężono i mieszani22
163 965 nę ekstrahowano do dichlorometanu (500 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą (500 ml) i solanką (400 ml), następnie zatężono do surowego oleju. Oczyszczanie przeprowadzono przez chromatografię błyskową na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (SiO2 65 g, cluo1 /% Cx x3OH:dichiuomeianem i 3/0 vH3OxX: dicmoik
CAA
500 —i ).
Oti^yi-ain w ten sposób 2,33 g (34,3%) oleju. Olej rozpuszczono w metanolu i traktowano roztworem kwasu fumarowego (661 mg) w etanolu. Otrzymano 2,17 półfumaranu N-{3-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-pipezydynylo/propoksy]-3-metoksyfenylo}acetamidu w postaci białawych kryszt^ów o temperaturze topnienia 205-206°C
Analiza obliczono dla C%H2ί!FN3O/ · 0,5 C4H4O4. 62,50% C 6,05% H znaleziono: 62,5(50 % 6,05% H
8,44% N 8,32%N
Przykład XXVII. Sposób wytwarzania 6-chloro-3-(1-piperazynylo)-1H-indazolu.
Do mieszanej zawiesiny 4-(6-chloro-1-fenylosulfonylo-1H-indazol-3-i^o)- 1-plperazynokazbonirtzylu (192,5 g, 0,479 mola) w suchym tetzahydzofuzanie (3,5 l) w atmosferze azotu wkroplono LiAlH, (958 ml, 1,0 M roztworu glinowodorku litu w tetrahydrcfuranie, 0,958 mola). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 4°C w łaźni lodowo-solnej i nadmiar glinowodorku litu zniszczono przez ostrożne wkraplanie wody. Mieszaninę mieszano energicznie przez dalsze 30 minut i następnie przesączono przez lejek z gruboziarnistym spiekiem szklanym. Placek filtracyjny przemyto dobrze tetrahydrofuranem (3 x 500 ml) a następnie metanolem (2 x 500 ml) i przesącz zatężono otrzymując HO g beżowej żywicy. Roztarcie z eterem etylowym dostarczyło stolą substancję, którą zebrano i wysuszono otrzymując 75,0 g (66%) żądanego indazolu. Próbkę 4,0 g krystalizowano z toluenu otrzymując 3,2 g substancji, które ponownie kr^i^ltali^ffwano z toluenu (stosując węgiel odbarwiający) i otrzymano 2,1 g (35%) beżowego stałego 6-cUlozo-3-(1-pipezazyn.ykc)1H-lndazolu o temperaturze topnienia 135-137°C.
Analiza obliczono dla CuHuCtNp 55,82% C 5,54% H 23,67% N znaleziono: 55,91% C 5,54% H 23,41% N
Przykład XXVIII Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(6-fluo^^1H-indazol-3-ilo)1-piperydynylo/propoksyJ-3-metoksyfenylo}elanonu.
Mieszaną mieszaninę 6-fluozo-3-(4-pipezydynyloy·1H-mdazolu (3,5 'g, 0,016 mmola), K2CO3 g), 1-/4-(3-chioropropoksy)-3-metoksyfenylo/etanonu (3,8 g, 0,016 mola) i acetonitrylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymany biały osad, który wytrącił się z roztworu, zebrano otrzymując 2(2 g żądanego produktu. Związek krystalizowano z dimetyloformamidu dwa razy otrzymując 3,0 g (44%) 1-{4-[3-/4-(6-fluoro-1H-inίłaIot-3-!io)-1-pipezydynylo/pzopoksy]-3-metoksyfenylo}etanonu o temperaturze topnienia 202-204^.
Analiza obliczono dla C24H2SFN3O3: 67,75% C 6,63% H 9,88% N znaleziono: 67,59% C 6,61% H 9,96% N
Przykład XXIX Sposób wytwarzania półfumaranu 1-{4-[3-/4-(c^iIuo^^-1,2-benzolzoks^ol-3-lio)-1-pipezydynylo/propoksy]-3-metylofenylo}etanonu.
Mieszaną mieszaninę chlorowodorku 6-liuozo-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzoizoksazolu (3,0 g, 11,7 mmoli), K2CO3 (3,0 g) i 1-/4-(3-bromopropoksy)-3-metyiofenylo/etanonu (3,19 g) w dimetyloformamidzie (20 ml) i acetonitrylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze 95°C przez 4 godziny Na koniec reakcji rozpuszczalnik zatężono do około 30 ml, następnie rozdzielono między wodę (200 ml) i dichlorometan (300 ml). Roztwór dichlorometanu oddzielono i przemyto wodą i solanką, następnie wysuszono nad MgSOz Surowy produkt z odparowanego roztworu oczyszczano przez chromatografię błyskową na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (SiO2 60 g, eluowanej 1% metanolu w dichlorometanie 600 ml, 2% metanolu w dichlorometanie 600 ml). Otrzymano w ten sposób 2,07 g (43%) substancji w postaci jasnozółtego oleju. Olej rozpuszczano w etanolu i traktowano roztworem kwasu fumarowego (585 mg)
163 965 w etanolu. Kryształy półfumaraou 6-{Ί-[3-/Ί-(6lfluoeo-1,2-benzoizoks,kzoi-3-iio)-1-plpeIydyl ^^l^/pK^]^(^lk^;y]-^3-metyl^fey^^^)etaooou utworzyły się po ochłodzeoiu w temperaturze 0°C. Zebrano 1,5 g produktu o temperaturze topoi/oia 185-187^.
Ayali7a obliczono dla C24H28FN2O3 · 0,5 C4H4O4: 66,65% C 6,24% H 5,98% N zokIezioob: 66,69% C 6,23% H 5,95% N
Przykład XXX. Sposób wytwaezaolk 1-{Ί-[3-/Ί-(6lfluoeo-l,2-beozbizokskzoI-3ilo)-1 -pipeeydynylo/propoksy]fenylo) etanoou.
Mleszkoiyę 6lfluoeo-3-(4-plperydyoyIo)-1,2-renzoizoksαzoIu (3,27 g, 14,8 mmoli), K2CO3 (3, g), 1l/Ίl(3-bromopeopoksy)-3-metyIofeoyio/etaoonu (4,5 g, 17,5 mmoli) w ayetooltIyIu (60 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (300 ml) i przemyto wodą i solanką, następnie wysuszono nad MgSO4. Surowy produkt z odparowanego roztworu oczyszczano przez yhrbmkogeaflę błyskową (SiO, 60 g, eluowano 1% metanolu w dichlorometanie, 1 litr). Najczystsze frakcje -olaczoob i otrzymano 2,8 g (48%) 1l{Ί-[3-/Ί-(6-fluoeo-1,2-benzbizokskzol-3-ilo)-1-plpeeydy0yIo/propoksy]renyIo)etaooou o temperaturze topnienia 111-112°C.
Analiza obliczono dla C2jH25FNO3: 69,68% C 6,36% H 7,07% N zoaleziooo: 69,80% C 6,38% H 7,07%. N
Przykład XXXI. Sposób wytwarzania 1-{Ί-[3-/Ί-(6-chioro-1H-iodazol-3-ilo)-1-pil perkz:yoylo/peopoksy]l3-metoksyreoylo)etkooou.
Mieszaninę 6-yhlorro-3-(1-piperydyoyIbJ-1H-mdkzoIu (3,4 g, 0,014 mmola), K2CO3 (2,5 g, 0,018 mola), 1-/4-(3-cł^oeopeopokSy)l3-mεtoksyfenyIo/etkyonu (3,8 g, 0,016 mola), KJ (200 mg) i kyetooiteylu (125 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 30 godzin. Po odstaniu w temperaturze pokojowej przez 40 godzin, mleszkoiyę reakcyjną przesączono i placek filtracyjny przemyto dobrze ayetoniteylem. Przesącz zatężono do oleistej stałej substancji, którą rozdzielono między wodę i oytky etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto wodą, wysuszono oad MgSO4 i zatężono otrzymując 6,9 g ciemnego oleju, który zestalił się po 2 dniach pod próżnią. Produkt oczyszczano przez preparatywną HPLC (Waters Associates Prep LC/system 500 z zastosowaniem 2 kolumn wypeloiboyyh żelem krzemionkowym i 6% metkyolu/chioeku metylenu jako elueota) otrzymując 4,2 g. Substancję stałą krystalizowano z etanolu, otrzymując 3,4 g lśOiącego beżowego 1- {Ί-[3-/Ί-(6-chloebMH-iiodazbi-3-lioJl1-piperazyoyIb/propoksy]-3-metoksyfeoyl lo)etaooou o temperaturze topnienia 132-134°C.
Analiza obliczono dla C^^^CIN4O3: C 6,14% H 12,65% N zyal/ziono 62,4% C 6,16% H 12,60% N
Przykład XXXII. Sposób wytwarzania 1-{4-[Ί-/Ί-(6,2-beozoizokskzol-3-ilo}l1--iperazynylo^utoikyl-3 -ι-61ο!ο5Ϊ6^1ο ) etaoonu.
Mieszkoioę 3-(1-pipee^zy^J^lo^l1,2-beozolZbksazblu (4,0 g, 0,0182 mola), 1-/4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyreoylo/etkOonu (6,0 g, 0,200 mola), K2cO3 (3,0 g, 0,0218 mola), KJ (200 mg) i ayetoniteylu (125 ml) mieszano w temperaturze wezeoiα pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 5 godzin. Większość rozpuszczalnika usunięto pod próżnią i uzyskaną żywiczną pozostałość rozdzielono między octan etylu i wodę. Organiczny ekstrakt przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 7,8 g. Oczyszczanie przez peepkraΐywoą HPLC (Waters Associates Prep LC/system 500 stosując 2 kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i 4% metanolu w chlorku metylenu jako elueot) dostarczyło 6,5 g wilgotnej białawej stałej substancji. Produkt krystalizowano dwukrotnie z toluenu ot^ymując 3,1 g (39%) 1 - {4-[4-/4-( 1,2-benzoizoksazoI-3lilo)- --plpeΓazynyiob:lutoksy--3-metokyreenyio / tkybonu w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 114-116°C.
Analiza obliczono. dla C24H29N3O3S' 65,58% C 6,65% H 9,56% N znaleziono: 65,74% C 6,66% H 9,54% N
163 965
P r z y k ła d XXXni. Sposób wytwarzania 4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazcl-3lo)-1 -pipecydyęylc/pcopcksy]-3-metoksyb<o-zonirylu.
Mieszaninę 6-flucro-3-(4-piperydynylo)-1,2-beęzclzcksazclu (3,0 g, 13,6 mmoli), K2CO3 2,8 g), 4-(3-bromcprcpoksy)-3-metcksl.'benzonit:rylu (4,0 g, 14,8 mmoli) w acetonitrylu (70 ml) igrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny Na koniec reakjji, rozpuszczalnik usunięto w wyparce rotacyjnej. Substancję organiczną ekstrahowano do iichlorometanu (250 ml) i odsączono substancje nieorganiczne. Roztwór dichlorometanu zatę:ono do surowego oleju. Oczyszczanie prowadzono przez chromatografię błyskową na koumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (SiO2 55 g, eluowanej dichlorometanem 600 ml, % metanolu w dichlorometanie 600 ml). Tak otrzymaną substancję krystalizowano z małej lości dichlorometanu. Krystalizacja z etanolu (25 ml) dostarczyła 3,8 g (68%) 4-[3-/4-(6-fluoo-1,2-benzoizcksazol-3-llo)-1-piperydynylo/propoksy]-3-metoksybenzonitrylu w postaci białych kiyształów o temperaturze topnienia 107-108°C.
Analiza obliczono dla C2H24FN3O3: 67,47% C 5,9T%H lO^/oN znalezicnc: 67,32% C 5,909/H 11,22% N
Przykład XXXIV. Sposób wytwarzania 1-{4-[4-/4-(6-flucro-1H-mdazol-3-ilc)1 -piperydynylc/butoksy]-3-metoksyfenylc} etanonu.
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo}-1H-indazolu (1,9 g, 0,0086 mola), 1-/4-(4^-bromobutcksy)-3-metcksyfeoylc/etanoęu (2,6 g, 0,0086 mola), K2CO3 (1,2 g) i acetonitrylu (75 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 6 godzin Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i biała substancja stała osadziła się z roztworu Substancję zebrano, wysuszono i otrzymano 3,2 g produktu. Produkt krystalizowano z etanolu otrzymując 2,7 g (71%) 1-{4-[4-/4-(6-flucro-lH-Lodazol-3-ilo)-1-piperydγęylc/butcksy]-3-metoksyfenylc}etancnu w postaci lśniących białych płatków o temperaturze topnienia 158-160°C.
Analiza obliczono dla C25H30FN3O3. 68,32% C 6,88% H 9,56% N znalezicnc: 68,00% C 6,93%H 9,51%N
Przykład XXXV. Sposób wytwarzania seskwifumaranu 1-{4-[3-/4-(1-benzoilc-6fluoro-lH-lndazol-3-lio)-1-piperazynylc/propoksy]-3-metoksyfenylo}etancnu.
Mieszaninę 1-{4-[3-/4-(6-flucro-lH-indazoł-3-lio)-1-piperazynylo/propoksy]-3-metck.syfenylo} etanonu (3,2 g, 0,0075 mola) i chlorku benzoilu (15 ml) ogrzewano na łaźni parowej przez 15 minut łMeszzannę trakcyjn pooostaiwono do oohłoidenia i dodano eter. Zebrrao miecopuszczalny białawy związek otrzymując 4,4 g produktu w postaci chlorowodorku. Sól przekształcono w wolną zasadę za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku amonu i po ekstrakcyjnym traktowaniu chlorkiem metylenu wydzielcoc 3,0 g wolnej zasady w postaci białej substancji. Wolną zasadę rczpuszc-ooc w octanie etylu i dodano kwas fhmarowy (0,72 g, 1,1 równoważnika) i mieszaninę ogrzewano na łaźni parowej przez 15 minut. Po odstaniu w temperaturze otoczenia przez 4 dni, zebrano 2,0 g białawego fumaranu, a zatężenie przesączu dostarczyło 1,0 g soli. Krystalizacja, najpierw z octanu etylu, a następnie z etanolu dała 1,4 g (26%) seskwifumaranu 1-{4-[3-/4-(1-reozcilc-ó-fluorc-lH-iędazol-3-iio)-1-pipecazynylo/pcopcksy]3-metcktyfenylo}etanonu o temperaturze topnienia 138-140°C.
Analiza obliczono dla C30H31FN4O4 · 1,5 C4H4O4: 61,35% C 5,^^ Η 7,^^% N znaleziono- 61,18% % 5,31% H 8,25% N
Przykład XXXVI. Sposób wytwarzania 1-{4-[4-/4-(6-chlcro-1H-mdazol-3-lio)-1piperazyęylo/rutoksy]-3-metcktyfeoylo}etanoęu.
Mieszaninę 6-chlcro/3-(1-pipecazynylo-1H-mda-clu (4,0 g, 0,0017 mola), K2CO3 (2,8 g, 0,020 mola), 1-/4-(4-rrcmobutoksy)-3-metoksyfeoylc/etaęoou (5,7 g, 0,0019 mola) i acetonitrylu (125 ml) mies-aoc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody i uzyskaną białawą sub163 965 stancję stałą zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 7,0 g. Związek krystallzowano dwa razy z toluenu otrzymując 6,2 g. Dalsze oczyszczanie przez preparatywną HPLC (Waters Associates Prep LC/system 500, stosując jako eluent 5% metanolu w chlorku metylenu i 2 kolumny wypełnione żelem krzemionkowym) dostarczyło 5,3 g lśniących beżowych kryształów, które krystallzowano cztery razy z toluenu otrzymując 3,1 g białej stałej substancji. Analitycznie czystą substancję otrzymano przez następną krystalizację z dimetyloformamidu dostarczając 2,5 g (32%) 1-{4-[4-/4-(6-chloro-1H-indazol-3-ilo)-1-piperazynylo/butolky]-3-metoksyfenylojetanonu jako białawy proszek o temperaturze topnienia 189-191°C.
Analiza obliczono dla C24H29GN4O3: 63,08% C 6,40% H 12,26% N znaleziono: 62,86% C 6,57% H 12,49% N
Przykład XXXVII. Sposób wytwarzania półfumaranu 1-{4-[3-/4-(1,2-benzoizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo/pΓopoksy]-3-metoksyfcnylo}etanonu.
Mieszaninę 3-(1-piperazyny!o)-1,2-benzoizotiazolu (4,0 g, 0,0182 mola), K2CO3 (3,0 g, 0,0218 mola), KJ, (200 mg), 1-/4-(3-chloropropoksy)-3-metoks}f'enylo/etanonu (5,3 g, 0,0200 mola) i acetonitrylu (125 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 26 godzin Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono i placek filtracyjny przemyto dobrze acetonitrylem. Przesącz zatężono otrzymując 10,7 g oleistej pozostałości, którą ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO, i zatężono otrzymując 8,0 g ciemnego oleju. Olej oczyszczano przez preparatywną HPLC (Waters Associates Prep LC/system 500 stosując 2 kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i jako eluent 3% metanolu w chlorku metylenu). Zatężenie odpowiednich frakcji dostarczyło 4,6 g czerwonego oleju, który zestalił się po odstaniu. Próbkę 3,4 g umieszczono w octanie etylu (100 ml) i dodano kwas fumarowy (0,95 g). Mieszaninę mieszano przy łagodnym wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez godzinę a następnie w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny Uzyskaną beżową stałą substancję zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 4,0 g. Produkt krystalizowano dwa razy z etanolu otrzymując 2,7 g (27%) półfumaranu 1-{4-[3-/4-( 1,2-benzoizotiazol-3-ilo)- 1-piperazynylo/propoksy]-3-metoksyfenylo} etanonu jako biały proszek o temperaturze topnienia 186-188°C.
Analiza obliczono dla C23H27N3O3S · 0,5 C4H4O4: 62,09% C 7,07% H 8,69% N znaleziono: 62,01% % 7,07% H 8,68% N
Przykład XXXVIII. Sposób wytwarzania 1-{3,5-dibromo-4-[3-/4-(6-fluoro-1,2benzoizoksazol-3 -ilo)-1 -piperydynylo/propoksyjfenylo} etanonu.
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-(1,2-benzoizotiazolu (2,0 g, 9,0 mmoli), K2CO3 (1,3 g) i 1-/4-(3-bromopropoksy)-3,5-dibromofenylo/etanonu (2,65 g 9,0 mmoli) i acetonitrylu (50 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Na koniec reakcji, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość ekstrahowano do dichlorometanu (150 ml). Nierozpuszczalne substancje odsączono. Roztwór dichlorometanu zatężono do oleju Oczyszczanie przzerowadzono przez szybką chromatografię na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (SiO2 47 g, eluowanej dichlorometanem 300 ml, 1% metanolu w dichlorometanie 600 ml). Oczyszczoną substancję otrzymano w postaci bezbarwnego oleju, zestalającego się po odstaniu Krystalizacja z etanolu dała 2,93 g (57%) 1-{3,5-dibromo-4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo/propoksy]feny!o} etanonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 102-103°C.
Analiza obliczono dla C2sH23Br2FN2O3. 49,84% C 4,18% H 5,05% N znaleziono: 49,91% C 4,11% H 4,98% N
Przykład XXXIX. Sposób wytwarzania 1-{4-[2-/4-(1,2-bcnzcizotiazol-3-llo)-1piperazyiyto/etolksy ]-3-metoksyfenylo } etanonu.
Mieszaninę 3-(1-piperazynylo)-1,2-benzoizotiazolu (4,0 g, 0,0182 mola), 1-/4-(2-^(^bh^roetoksy)-3-metoksyfenylo/etanonu (4,3 g, 0,0200 mola), K2CO3 (3,0 g, 0,0218 mola), aceto26
163 965 nitrylu (125 ml) i katalitycznej ilości KJ ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 24 godziny. W tym punkcie do mieszaniny reakcyjnej dodano dalszą ilość K0CO3 (1,0 g, 0,0072 mola) i czynnik alkilujący (0,4 g, 0,0017 mola) i ogrzewanie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną podjęto przez 24 godziny. Placek filtracyjny przemyło acetonitrylem i przesącz zatężono otrzymując ciemny' olej. Olej ekstrahowano chlorkiem metylenu ekstrakt organiczny przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 9,2 g oleju Oczyszczanie przez preparatywną HPLC (Waters Associates Prep LC/system 500, stosując kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i 3% metanolu w chlorku metylenu jako eluent) dostarczyło 3,8 g miękkiej beżowej żywicy, która łatwo zestalała się. Związek krystalizowano dwukrotnie z etanolu otrzymując 2,1 g (28%) 1-{4-[2-/4-(1,2-benzoizoksazoi-3-ilo)-1-alpera^ynylo/etoksy]-3-metoksżfenylo}etanonu jako beżową substancję stałą o temperaturze topnienia 98-100°C.
Analiza obliczono dla C22H25N3O3S. znaleziono:
64,,21% C 6,12% H 10,21% N
64,05% C 6,05% H 10,12% N
Przykład XL. Sposób wytwarzania 6-fluorIO-3-/1-(3-fenoksyproayIo)-4-piperżdynylo/-1, 2-benzoizoksazolu.
Mieszaninę 6-fluoΓo-3-(4-aiperydynylo)-1,2-benzoizoksazolu (4,0 g, 0,0182 mola), K2CO3 (3,0 g, 0,0218 mola), KJ (100 mg), 3-chIoroaroaoksybenzenu (3,4 g, 0,0200 mola) i acetonitrylu mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 30 godzin. Mieszaninę wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 6,2 g wilgotnej beżowej stałej substancji. Związek krystabzowano dwukrotnie z etanolu otrzymując 47% 6-fluopo-3-/1-(3-fenoksżproaylo)-4-piaerżdynylO//-1,2-benzoizoksazolu w postaci jasnobeżowej stałej substancji o temperaturze topnienia 78-80°C.
Analiza obliczono dla C21H2FN2O2: 7^1% C 6,54% H 7,90% N znaleziono: 71,00% C 6,52% H 7,81% tN
Przykład XLI. Sposób wytwarzania 1-{4-[2-/4-(6-chIopo-1_-indazol-3--io)-1-aiperaznylo/etoksy]-3-metoksyfenżIo} etanonu.
Mieszaninę 6-chloPCo/3-(1-piaepazynylo)/'/1H-mdazoIu (2,1 g, 0,0089 mola), K2CO3 (1,5 g, 0,0107 mola), KJ (100 mg), 1-/4-(2-chIoroet:oksy)-3-meaoksyfenyIo/etanonu (2,2 g, 0,0098 mola) i acetonitrylu (70 ml) mieszano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin w atmosferze azotu. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę. ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 6,0 g jasnożółtego oleju. Olej oczyszczano przez ppepa·atygną HPLC (Waters Associates Prep LC/system 500 stosując 2 kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i 5,5% metanolu w chlorku metylenu jako eluent). Zatężenie odpowiednich frakcji dostarczyło 1,6 g białawej stałej substancji. Substancje połączono z dalszą próbką (3,4 g całkowite) i dwie kolejne krystalizacje z etanolu dostarczyły 2,1 g (23%) 1-{4-[2-/4-(6-chloro-1H-indazol3-iI.o)-'l-plperazżnyίo/eto’kSżJ-3-metoksyfenyio}etanonu w postaci białawej stałej substancji o temperamiree tupnaem i54-1154C.
Analiza obliczono dla C22H25ClN4O3: 61,61% C 5,88% H 11,06% N znaleziono: 61,66% C 5,,87% H 11,06% tN
Przykład XLII. Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3ilo)-i-aipePżdynylo/pΓopoksy]-3-meaoksżfenyIo}-2,2,2arπfluoroetanonu.
Mieszaninę 6-:fluoPo-3-(4-pipepydynylo)-1,2-benzoizoksazolu (1,5 g, 0,0067 mola), 1-/4(3-chIoPopPOpoksy)-3-meaoksyfenyIo/}-2,2,2-rΓiflucPΌetanonu (2,0 g, 0,0067 mola), K2CO3 (0,88 g), KJ (0,1 g) 1 acetonitrżlu (50 ml) mieszano i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin Po ochłodzeniu, mieszaninę wylano do wody i wodną mieszaninę ekstn^łhowano octanem etylu Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono MgSO41 rozpuszczalnik za163 965 tężono do oleju, który po wysokiej próżni dał 3,2 g woskowej stałej substancji. Substancję chromatografowano na Waters preparatt^e LC (kolumny z krzemionką, 3% metanolu w dichlorometanie jako eluent). Zatężenie odpowiednich frakcji dało 1,8 g (56%) stałego 1 -{©•[Ό-/'-·'^-,®^!- 1,2-b enzozoks^.z.o--3-ilo)- 1-pine1yd\nlylo/propol·sy/j-3-metols5yfenylo 1 2.2.2- teίlucrometyloetanonu o temperaturze topnienia 94-96°C.
Analiza obliczono dla C24H22F4N2O4: C 5,03% H 5,83% N znaleziono: 650,01% C 5,,06% H 5,68% N
Przykład XLIII Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(6-fluoeo-1,2-benzoizoksazcl-3ilo)-1 -pipeeydynylo/propoksyj-3-metylomerkaptofenylo} etanonu.
Mieszaną mieszaninę 6-fuoro-3-(4-plperydynylo)-1,2-renzcizotlazclu (1,88 g, 8,5 mmoli), K^2CO3 (1,8 g) i 1-/4-(3-^b^romopropoksy)^^3-^<^irkaptofenylo/£^tanonu (2,3 g, 7,6 mmola) w acetcniteylu (100 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Na koniec reakcji rozpuszczalnik zatężono, następnie rozcieńczono dichlorometanem (250 ml). Odsączono nierozpuszczalne substancję. Roztwór dichlorometanu zatężono do sucha otrzymując olej. Oczyszczanie prowadzono przez chromatografię błyskową na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (SiO2 54 g, eluowanej dichlorometanem 500 ml, 1% metanolu w dichlorometanie 111) Najczystsze frakcje połączono otrzymując bezbarwny olej, który zestalił się do białawej stałej substancji (2,4 g). Krystalizacja z etanolu (100 ml) dała 1-{4-[3-/4-(6-fluoro1.2- ben^^:^^^ia^^^-^;^-^i^o)-1-pipe^d;y^:yl<^./propok^yj-3-metylomerkapi^<^^en;^^^o}etanon jako białawe igłowe kryształy (2,15 g) o temperaturze topnienia 150-152°C
Analiza obliczono dla C24H27FN2O3S' 65,14% C 6,15% H 6,33% N znaleziono: 65,(9% C 6,10% H 6,25% N
Przykład XLIV. Sposób wytwarzania 1-/4-(3-beomopropcksy)-3-bromofenylo/etancnu.
Mieszaną mieszaninę 3-bromo-4-hydroksyacetofenonu (4,5 g, 21,2 mmoli), K2CO3 (4 g) i 1,3-dibromopropanu (7',6 g) w acetonitrylu (200 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Na koniec reakcji rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (400 ml) i przesączono. Roztwór dichlorometanu zatężono do oleju. Olej dodano do eteru izopropylowgo i mieszano do wywołania krystalizacji (4,1 g, 58%). Stałą substancję krystalizowano z eteru izopropylowgo otrzymując 3,5 g 1-/4-(3-bromopropcksy)3-bromofenylo/etancnu w postaci lśniących kryształów o temperaturze topnienia 83-84°C. Analiza obliczono dla CnHi2Br2O2: 39,12% C 3,60% H znaleziono: 39,80% C 3,55% H
Przykład XLV. Sposób wytwarzania 1-/4-(3-bromopropoksy)-3,5-dibromofenylc/ etanonu.
Mieszaną mieszaninę 3,5-dibromc-4-hydroksyaceto-encnu (3,0 g, 10,1 mmola), K2CO3 (2,8 g, 20,3 mmola) i 1,3-dibromopropanu (4,0 g, 19,8 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto. Surowy produkt ekstrahowano do dichlorometanu (150 ml) i odsączono nierozpuszczalne substancje. Roztwór zatężono ponownie do sucha. Oczyszczanie prowadzono przez chromatografię błyskową na żelu krzemionkowym (SiO2 45 g, 1:1 heksan ' dichlorometanu jako eluent). Tak otrzymaną substancję (2,8 g) krystalizowano dwukrotnie z eteru izcpropylllWgo otrzymując analitycznie czysty 1-/4-(3-broffiopropoksy)-3,5-dibromofenylo/etanon o temperaturze topnienia 87-88^.
Analiza obliczono dla Cn.HnBr3O2: 31,82% C 2,6% H znaleziono: 31,977% C 2,63%H
Przykład XLVI. Sposób wytwarzania 1-{4-[4-/4-(l,2-benzolzotiazc<-3-ilo)-l-pip-rydynylo/'butoksy]-3 -metoksyfenylo} etanonu
163 965
Mieszaną —^ιο^ 3-(4-pipeeydynylo)-6,2lbeyzblzokskzolu (2,6 g, 0,0119 mola), 1-/Ίl(Ί-brbmorutoksyJl3lmetoksyreoylo/etknoou (3,9 g, 0,0131 mola), K2CO3 (2,0 g, 0,0143 yblk), KJ (200 mg) i acetoni-trylu (125 ml) mieszano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzio. Mieszaninę reakcyjną oyhłodzooo do tem—erktury otoczenia i przesączono. Placek ffltracyjoy przemyto dobrze świeżym ayetbolteylem i przesącz zatężono otrzymując wilgotną brązową stałą substancję Pozostałość rozcieńczono wodą i wodną zawiesinę ekstrahowano chlorkiem metylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 6,5 g ciemnego oleju. Olej oczyszczano przez peeparatywną HPLC (Waters Associates Prep LC/system 500, stosując 2 kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i 5% metanolu w chlorku metylenu jako eluent) otrzymując 4,5 g beżowej stałej substancji. Próbkę 3,1 g (0,0071 mola) umieszczono w absolutnym etanolu (80 ml) i dodano kwas szczawiowy (0,67 g, 0,0074 mola). Roztwór utrzymywano w łagodnym wrzeniu pod chłodnicą zwrotną na łaźni parowej przez 45 minut i następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez godzinę. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono bezwodnym eterem (150 ml) i mieszano przez 5 minut. Stałą substancję zebeaoo i wysuszono dostarczając 3,1 g jasnej, beżowej stałej substancji Sól krystalizowano z etanolu otrzymując 2,8 g. Związek przekształcono w wolną zasadę za pomocą 50% NaOH i btezymkob 2,4 g, które natychmiast keystallizowaoo z etanolu otrzymując 1,5 g 1 -{4-[4-/4-(1,2-beizoizotlazoI-3-Ilb)- - -pipeΓydynlyior^utoksy--3-mttokyffonyio/ etooonu, w postaci beżowego proszku o temperaturze to-OIeylk 78-80°C.
Analiza obliczono dla C25H30N2O3S: zoklezibob:
68,46% C 6,91% H 6,39% N
68,34% C 6,85% H 6,33% N
Pr z y k ła d XLVII. Sposób wytwarzania {4-[3-/4-(6lfIuoro-1,2-beozolzoksazoI-3llo)-1-pIpeeydynylb/pΓOpoksy]-3-metoksyfenylo)renylbmetaobou.
Mieszaoioę 6-fIuoeb-3-(Ί-pipeeydyyylo^-1,2-beyzbizotiazolu (2,2 g, 10 mmoli), K2CO3 (2,3 g) i 1l/Ίl(3-beomopeo-oksy)-3-metbksyfenyIoffeyyIometkOoyu (3,47 g, 10 mmoli) w acetooiteylu (100 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Na koniec reakcji acetooitryl zatężono i mieszaninę ekstrahowano do dichlorometanu (200 ml). Nierozpuszczalne substancje odsączono i rozpuszczalnik od-aeowayb do oleju. Oczyszczanie prowadzono przez chromatografię błyskową oa kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (SO2 50 g, /liowanej dichlorometanem 600 ml, 1% metanolu w dichlorometanie 600 ml, 2% metanolu. 98% dichlorometanu 600 ml). Frakcje zawierające czysty produkt odsączono i zatężoio otrzymując 4,24 g (87%) białawej stałej substancji. Krystalizacja z etanolu (75 ml) dała 3,9 g {Ίl[3-/4-(6rilubeo-1,2-benzbIzbksazbl-3-lib)-6lplperydynylo/propoky|-3-metoksyrenylo)fenylometαobou w postaci białawych kryształów o temperaturze tb-nIeoik 128-130°C Analiza obliczono dla C29H29FN2O4: 71,30% C 5,98% H 5,73% N zokIezIbnb: 71,31% C 5,99% H 5,75% N
Przykład XLVIII Sposób wytwarzania 1-{3-bebmb-4-[3-/Ί-(6-fluoro-1,2lbenzbIzokskzoI-3-Ilo)- 1-pipeeydyoyIo/peopok5y]reoyIb) etanoiu.
Mieszaninę 6-lIubeo-3-(4--piperydyyyIb)-62-beyzoizotIazoIu (2,1 g, 9,5 mmoli), K2CO3 (2,0 g) i 1l/3-bromOl4l(3-brombpebpoksy)lrenyIb/etαooou (3,1 g, 9,2 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Na koniec reakcji rozpuszczalnik zatężono i mieszaoioę ekstrahowano do dichlorometanu (200 ml). Nierozpuszczalne substancje odsączono. Dichlorometan -byowyle zatężOob. Surową pozostałość oczyszczano przez chromatografię błyskową oa kolumnie wypełnIboeJ żelem krzemionkowym (SiO,, eluowaoej dichlorometanem 500 ml, 1% yletanoiu‘diyhloebίyetko 600 ml, 3% metknolu:97% dichlorometanu 600 ml). Tak otrzymaną substancję (3,26 g, 72%) krystallzowano z etanolu (40 ml) otrzymując 3,0 g 1-{3-reomo-4-[3-/4-(6fflubIO-.1,2-reyzo1Zbksikzol-3-ilo)-1--i-eIydyoylo/peopoksy]feoylb)etaooyu w postaci j^yożółtych kryształów o temperaturze tbpolenik 126-128°C.
163 965
Analiza obliczono dla C2sH243rFN2O3: 58,12% C 5,09% H 5,89% N znaleziono: 57,64% C 5,35% H 5,:55% N
Przykład XLIX. Sposób wytwarzania chlorowodorku 3-{ 1-[3-/4-(1-etoksyacetylo)2- metoksyfenoksy/propylo]~4-pipeΓydynylo}-6-fluoro-1,2-benzoizoksazolu.
Do mieszaniny 4-[3 -/d-^-fluoro-1,2-benzoizotiazol-3 -ilo)-1 -piperydynylo/propoksy]-3 metoksy-~a-metylobenzenometanolu (3,8 g, 0,089 mola) w pirydynie (25 ml) dodano bezwodnik octowy (5 ml). Mieszaninę ogrzano krótko na łaźni parowej do uzyskania roztworu, a następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Większość pirydyny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany olej rozcieńczono wodą. Wodny roztwór zalkallzowano rozcieńczonym NaOH, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, wysuszono MgSO4i rozpuszczalnik zatężono otrzymując 3,7 g O-acetylowej pochodnej w postaci bezbarwnego oleju. Związek rozpuszczono w eterze etylowym i dodano eterowy roztwór HCl dla wytrącenia chlorowodorku podobnego do żywicy, który po traktowaniu wrzącym pod chłodnicą zwrotną octanem etylu dostarczył 3,4 g krystalicznej soli o temperaturze topnienia 143-145°C. Próba krystalizacji soli z etanolu: eteru etylowego skończyła się zastąpieniem octanu. Sól produktu (2,8 g) krystalizowano z etanolu:eteru etylowego otrzymując 2,1 g (48%) chlorowodorku
3- {1-[3 -/4-(1-etoksyacetylo)-2-metolKyfenolcsy/propylo]-4-piperydynylo }-ó-fIuoro-1,2-benzoizoksazolu o temperaturze topnienia 139-141°C.
Analiza obliczono dla CzfiftJN.O, -HCl: 63.34% C 6,95% H 5,68% N znaleziono. 63,0% C 6,80% H 5,63% N
Przykład L. Sposób wytwarzania fumaranu 3-{1-[3-/4-(1-acetoksyetylo)-2metoksyfenoksy/propyloC-4-plperydy^ylo C-6-fluorro-1,2-benzoizoksazolu.
Mieszaninę 4-[3-/4--7--luor<c-1,2-benzoizotiazol-3-iio)-1 -piperydynylo/propoksy]-3-metoksya-metylobenzenometanolu (4,8 g, 0,011 mola) w pirydynie (45 ml) ogrzewano krótko do uzyskania roztworu a następnie dodano bezwodnik octowy (6,3 ml) Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, zatężono pod próżnią i bezbarwny olej, który pozostał rozpuszczono w wodzie. Roztwór wodny zalkahzowano nasyconym roztworem K2CO3 i mieszaninę ekstrahowano eterem etylowym Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono MgSO, i zatężono dając 5,2 g gęstego bezbarwnego oleju. Olej (4,8 g) rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym i dodano kwas fumarowy (1,2 g, 0,01 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny a następnie pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Uzyskany biały fumaran 3-{ 1-[3-/4-(1-acetoksyetylo)-2-metoksyfenoksy/pΓopyloC--4-pipe]n/dynyloC-6-fluoro-1,2-benzoizoksazolu zebrano i otrzymano 3,0 g substancji. Przesącz traktowano dodatkową ilością kwasu fumarowego (0,3 g) i zebrano 0,9 g więcej fumaranu 3-{ 1-[3-/4--1-acetoksyetylo)-2-metoksyfenolκy/propyło]-4-piperydynylo}7-fluoro-1,2-benzoizoksazolu. Te dwie porcje połączono i krystalizowano z acetonitrylu dwukrotnie otrzymując 2,3 g (43%) octanu o temperaturze topnienia 150-152°C
Analiza obliczono dla CJł.FNA · CJUO,: 61,%3% C 6,01% H 4,78% N znaleziono: 61,06*6 % 5,8% H 4.73% N
Przykład LI. Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(6--luoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)1-piperydynylo/propolksyl-3-mctoksyfenylo}pentanonu
Mieszaninę 7-fluoro-3-(4-pipeΓydynylo}-1,2-benzoizotiazolu (2,2 g, 0,01 mola), K2CO3 (3 g), 1-/-4-(3-bromopropoksy)-3-metoksyfenylo/pentanonu (3,7 g, 0,0113 mola) w acetonitrylu (140 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Na koniec reakcji mieszaninę ochłodzono i przesączono. Przesącz zatężono do oleju Oczyszczanie prowadzono przez chromatografię błyskową na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (SiO2 55 g, eluowanej 1% metanolu w dichlorometanie 600 ml, 3% metanolu:97% dichlorometanu 4,0 ml). Frakcje zawierające czysty produkt złożono i zatężono do stałej substancji (4,3 g,
163 965
91%) Krystalizacja z etanolu (10 ml) dała sproszkowany 1-{4-[3]/4-(6]-lunro-1,2-bfoznizoksazol-3-llo)-1]piperydynylo/ρroρoksy]-3-mftokssfeoylo}peoeaono (3,22 g) o temperaturze topnienia 79-80°C.
Analiza obliczono dla 69,21% C 7J0%H 5,98% N znaleziono 69,(0% C 6,94% H 6,3% N
Przykład LII. Sposób wytwarzania pół-Umaraou 2-[3-/4-(3-fluoro-1,2]benzoiznksazol-o-llo)-l-plpersdynylo/propnksy]-N-me1ylobfozfooamloy.
M-eszaoinę 3-flunro-3-(4-piperydynylo)-1,2]benz.oιzotiaznlu (2,5 g, 0,0114 mola), K2CO3 (1,8 g, 0,0130 mola), 4-(3-chloroprnpoksy)-2-metyloamιoobenzfou (2,4 g, 0,0120 mola) i aceeoo-erylu (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaoιoę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Wodną mieszaoioę ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt octanu etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO41 zatęzono otrzymując 41 g brązowego oleju Olej oczy/^zzczomo przez preparatywną HPLC (Waters Associates Prep LG/System 500, stosując 2 kolumny wypfLnlnoe żelem krzemionkowym i eluując 4% metanolu w chlorku metylenu). Zatężeme odpowiednich frakcji dało 2,45 g beżowego oleju. Produkt umieszczono w octanie etylu (50 ml) i dodano kwas fumarowy (0,78 g). Mlfszanloę mieszano w łagodnym wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut, a następnie w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Produkt wydzielono przez filtrację próżniową otrzymując 2,5 g bladożółtej stałej substancji. Krystalizacja z etanolu dała 2,0 g (40%) półfiimaranu 2-[3-/4-(6-flunro-1(2-bfozolzoks;ttol-3-]lo)-1-piperydynylo/propoksy]-Nmetylnbeozeoamloy w postaci beżowych kryształów o temperaturze enpoleoιa 180-182°C. Analiza obliczono dla C22H26FN3O2 · 0,5 C4H4O4. 65,28% C 6,4% H 9,52% N zoalezioon: 65,08% C 6,35% H 9,45% N
Przykład LIII. Sposób wytwarzania 3-[1-/3-(4-bromo-2-metoksyffonksy)propyln/4-pipfΓsdynylot-6-fłuoro-1,2-benznlzoksazolu.
Mlfszao-nę 6-fluoto-3](4-piperydynylo)-1,2-bfnzoiznksaznlu (2,6 g, 0,0117 mola), K2CO3 (2,0 g, 0,0144 mola), 4-(3-chloroptnpoksy)-3-meenksybromobfozeou (3,6 g, 0,0129 mola), acftnnιtrylu (100 ml) i kilku kryształów KJ mieszano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zaeężooo otrzymując 5,0 g zielonego oleju. Próbkę oczyszczano przez preparatywną HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500, stosując 2 kolumny wypełnione żelem krzemionkowym i 4% metanolu w chlorku metylenu jako e^ent). Zatężeme ndpnwifdoich frakcji dało 3,15 g brązowej stałej substancji. Związek krystallzcwano dwukrotnie z etanolu otrzymując 2,0 g (37%) o-[1-/o-(4-bromo-2-metoksyfenoksy)propylo/-4-pipfΓydynylo]-6-fluO] ro-1,2-bfoznizoksaznlu w postaci beżowej stałej substancji o temperaturze enpnleola 88-90°C Analiza obliczono dla C2>H24BrFN2O3: 57,03% C 5,22% H 6,05% N znalezlnon. 57,04%>C 5,19% H (i,0(^%N
Przykład LIV Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(6-flunro-1,2-beoznιznksazol-3-llo)1-pipfrydyoylo/prnpoksy]-3-metnksyfeoyln}ptopaonou.
Mieszaninę 3-fuOTO-3(4-plperydyoSo)-1,2]benznιzotiaznlu (2,8 g, 15,2 mmoli), K2CO3 (3g,), 1-/-4-(0-bromopropoksy)-3-metoksyfenylo/prnpaonou (4,6 g, 18,2 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godzmy Na koniec reakcji, mleszan-oę przesączono i rozpuszczalnik zaeężnnn a pozostałość ekstrahowano do dichlorometanu (300 ml) Dichlorometan przesączono i poonwole zalężom. Surową substancję (6,4 g) oczyszczam przez chromatografię błyskową na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (SiO2 50 g, eluowanej dichlorometanem 700 ml, 1% metanolu w dichlorometanie 1,41 ) Tak nczyszcznoąsubstancję o wadze 2,87 g (51%) krystalizowano z etanolu (25 ml) otrzymując 2,13 g
163 965
1-{4-[3-/4-(6-fiuozo-1,5-benzolzoksίUIol-3-lio)-1-pipezydynylo/propoksyl-3-metoksyfenylo}propanonu w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 118-119°C.
Analiza obliczono dla C25H%FN2O/ znaleziono:
<0 1 <0/ p < 640/. TJ
68,32% C 6,63% H
36°/. N «»/ / v x ó,25% N
Przykład LV. Sposób wytwarzania 4-[3-/4-(6-fluozo-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)1 -pipezydynylo/pzopoksyJ-3-metoksybenzenamldu.
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-pipezydynylo)-1,2-benzoizotiazolu (2,2 g, 10,0 mmoli), K2CO3 (2,0 g,), 4-(3-bromoprepoksy)-3-metoksybenzamidu (2,32 g, 8,0 mmoli) w acetonitrylu (80 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Na koniec reakcji odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość ekstrahowano do dichlorometanu. Nierozpuszczalne substancje nieorganiczne odsączono. Dichlorometan ponownie zatężono. Surową pozostałość oczyszczano przez chromatografię błyskową na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (55 g, SiO2, eluowanej 1% metanolu w dichlorometanie 11, 2% metanolu w dichlorometanie 11). Tak otrzymana substancja ważyła 2,93 g (84%) i była w postaci białych kryształów. Krystalizacja z gorącego etanolu (60 ml) dała 2,2 g 4-[3-/4-(6-fluozo-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)1-plpezydynylo/propoksy]-3-metoksybenzamldu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 163-164°C.
Analiza obliczono dla C23H22FN3O4: znaleziono:
64,62% C 6,13% H 9,38% N
64,20% C 6,06% H 9,71% N
Przykład LVI. Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(6-fIuoro-1,5-benzoizoksazol-3-iio)1 -pipezydynyio/pzopoksy]-3-(metyloamino)fenylo } etanonu.
Mieszaninę 6-f:luozo-3-(4-pipezydynylo)-1,2-benzoizotlazoiu (2,3 g, 0,0103 mola), K2CO3 (1,4 g, 0,0103 mola), 1-/-4-(3-chloropzopoksy)-3-(metyloammo)fenyio/etanonu (2,5 g, 0,0103 mola), KJ (0,10 g) i acetonitrylu (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 23 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując wilgotną brązową stałą substancję. Związek wydzielono przez preparatywną HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500 z zastosowaniem 2 kolumn wypełnionych żelem krzemionkowym i 4% metanolu w chlorku metylenu jako eluenta). Zatężenie odpowiednich frakcji dostarczyło 2,4 g. Krystalizacja z etanolu dała 2,1 g 1-{4-[3-/4-(6-fluozo-1,5-benzoizoksazol-3-ilo)-1-pipezydynylo/propoksyj-3-metyloa.minofenyloetanonu w postaci beżowej stałej substancji o temperaturze topnienia 151-153°C.
Analiza obliczono dla C24H28FN3O3: 67,75% C 6,63% H 9,88% N znaleziono: 67,83% C 6,76% H 9,90% N
Przykład LVII. Sposób wytwarzania 1-{4-[3-/4-(6-fluozo-1,2-benzoizoksazol-3ilo)-1 -pipezydynylo/propoksy]-3-etoksyfenyio} etanonu.
Zawiesinę NaOH (0,28 g, 50% dyspersji w oleju, 0,0059 mola) w dimetyloformamidzie (20 ml) ochłodzono do 4°C w łaźni lodowej. Wkraplano do niej 1-{4-[3-/4-(6-fluozo-1,2-benzoizoksazoi-3-ilo)-1-piperydynylo/propoksy]-3-hydroksyfenylo}etanon (2,3 g, 0,0056 mola) rozpuszczony w dimetyloformamidzie (40 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez godzinę, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wkroplono roztwór bromoetanu (1,3 g, 0,0118 mola) rozpuszczony w dimetyloformamidzie (15 ml). Mieszanie w atmosferze azotu kontynuowano przez 3 godziny pozwalając temperaturze powoli rosnąć do temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej, dodano wodę i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu Ekstrakt octanu etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 3,9 g wilgotnej stałej substancji. Substancję roztarto z eterem etylowym i przesączono otrzymując 1,5 g produktu, który połączono z dalszą próbką (całość 3,5 g) i krystallzowano z etanolu otrzymu32
163 965 jąc 3,0 g (57%) lśniących beżowych kryształów 1-{4-[3-/4-(7-fluoΓO-1,2-bcnzolzoksazol-3ilo)-1-plperydynylo/pΓopoksy]-3-etoksyfenylo}etanonu o temperaturze topnienia 112-114°C.
A r·» f~y i itŁii -^L « ζ-Λ / <8,11070 C ć \T
0.-33, % IN obliczono dla znaleziono: 68100% C 7,03% H 6,35% N
P rzy kład LVHI. Sposób wytwarzania 1-4--3-bromopropoksy·)-3-metylomerkaptcfenylo/etanonu.
Mieszaninę 1-/4-hydroksy-3-(metylomerkapto)fenylo/etanonu (5,4 g, 0,03 mola), K.2CO3 (4,2 g) i 1,3-dibromopropanu (8 g, 0,039 mola) w acetonitrylu (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Acetonitryl usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano do dichlorometanu (250 ml). Nierozpuszczalne substancje odsączono. Roztwór dichlorometanu zatęzono. Surowy produkt oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym (SO2, 100 g, eluowanej 3:2 heksan:dichlorometan 1,61). Związek krystahzował po zatężeniu i produkt (3,5 g, 39%) krystalizował z etanolu (40 ml) otrzymując 1-4-(3-bromopropoksy)-3-metylomerkaptofenylo/etanon w postaci białych igieł (2,0 g) o temperaturze topnienia 120-122°C. Analiza obliczono dla CnH^rOaS: 47,53% C 4,9% H znaleziono: 47,74% C 4,91% H
Przykład LIX. Sposób wytwarzania 4-(3-bromopropoksy)-3-metok5ybenzonitrylu.
Mieszaninę 4-hydroksy-3-metoksybenzomtrylu (7,5 g, 50 mmoli), K2CO3 (12,5 g) i 1,3-dibromopropanu (15 g, 75 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik reakcji usunięto na wyparce rotacyjnej i surowy produkt ekstrahowano do chlorku metylenu (500 ml). Substancje nierozpuszczalne odsączono Roztwór dichlorometanu zatężono i materiał oczyszczano przez chromatografię błyskową na kolumnie (SiO2 105 g, eluowanej 2'3 dichJorometanem:heksanem a następnie dichlorometanem. Tak otrzymany żądany produkt ważył 7,74 g (52%) Dwukrotna krystalizacja z etanolu dała analitycznie czysty 4-(3-bromopropoksy)-3-metoksybenzonitryl o temperaturze topnienia 99-101°C.
Analiza obliczono dla C,H,2BrNO2: 48,91% C 4,48% H 5,19% N znaleziono: 49,49% C 4,%7% H 5,21% N
Przykład LX. Sposób wytwarzania 1-/4-(3-bromopropoksy)-3-metylofenylo/etanonu.
Mieszaninę 4-hydroksy-3-metyloacetofenonu (14,5 g, 96 mmoli), K2CO3 (17,5 g, 144 mmoli) i 1,3-dibromopropanu (30 g, 144 mmoli) w acetonitrylu (400 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Na koniec reakcji, rozpuszczalnik. Pozostałość usunięto na wyparce rotacyjnej i surową stałą substancję ekstrahowano do dichlorometanu (750 ml). Nierozpuszczalne substancje nieorganiczne odsączono Roztwór dichlorometanu ponownie zatężono do surowego oleju (34,5 g). Oczyszczanie prowadzono przez chromatografię błyskową na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (SiO2 150 g, eluowanej 7:3 heksanem 'dichlorometanem 2 l i dichlorometanem 2 l) Tak oczyszczony materiał ważył 14,6 g (56%) i był krysttdlzowany z etanolu. Ponowna krystalizacja z etanolu dała analitycznie czysty 1-/4-(3-bromopropoksy)-3-metylofenylo/etanon o temperaturze topnienia 59-61°C.
Analiza obliczono dla Ci2Hi5BrO2: 53,15% C 5,58% H znaleziono: 53,35% C 5,52% H
Przykład LXI. Sposób wytwarzania 1-/4--3-bromopropoksy)-3-metylofenyio/fenylometanonu.
Mieszaninę 1-(4-hy'droksy-3-metoksy-'enylo)fenylometanonu (14 g, 61,4 mmoli), K2CO3 (13 g, 92,1 mmoli) i 1,3-dibromopropanu (28 g, 86 mmoli) w acetonitrylu (400 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodrncą zwrotną przez 4 godziny. Reakcję śledzono za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Na koniec reakcji odsączono substancje nieorganiczne i rozpuszczal163 965 oik usunięto na wyparce rotacyjnej. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię błyskową oa kolumnie (SiO, 140 g, eluowaoej 4:1 heksanem · dichlorometanem 1,2 i) otrzymując częściowo zestaloną substancję w ilości 15,44 g (72%). Dwukrotna krystalizacja z etanolu dała 2,84 g 1-/Ίl(3l^beombpropoksy)-3lmetbks^^eoylb/reoyIbmetknbyu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 88-89°C.
Analiza obliczono dla CnHnBi^: 58,47% C 4,911,% H znaleziono: 59,03% C 4,87% H
Wynalazek w teo sposób dostarcza grupę związków chemicznych, które są zdolne do produkowania efektów kyty-sychbtyczoych i mogą być zdolne do wywierania wpływu oa negatywne objawy schizofrenii w korzystny sposób. Ponadto, wiele związków może również mieć zmniejszone tendencje do wywoływania -ozapieamidowych działań ubocznych u ssaków.
163 965
WZÓR 1
Ί \\
Q'
WZÓR 2
Z NH (Y)
WZÓR 3
163 965 (R)m
Hal-(CH2)nO-<b
WZÓR 4
I
H
WZÓR 5
NH
R2
WZÓR 6
163 965
Ο
WZÓR 7
Ο
Η
WZÓR 8
Ο
ο
WZÓR 9
163 965
wzór ίο CL
WZÓR 1
WZÓR 12
163 965
(Υ)ρ
-Ν Ν-CN
0=S = 0
WZÓR 15
163 965
I
Η
WZÓR 17
WZÓR 18
WZÓR 19
N, NH
WZÓR 20
WZÓR 21
163 965 (V)
ΧΗ NH
WZÓR 22 (Y)r
0'
CH NH
WZÓR 23
WZÓR 25
De-kItaIyent Wydawnictw UPRP Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania N-(aryloksyalkilo)heteroarylopiperydyn i heteroarylopiperazyn o wzorze 1, w którym X oznacza -O-, -S-, -NH- albo -N-R2, p ma wartość 1 albo 2, Y oznacza wodór, grupę (alkilową o 1-6 atomach węgk, -OH, Cl, F, Br, J, grupę alkoksylową. o 1-6 atomach węgla, -CF3, -NO2, albo NH2, gdy p ma wartość 1, Y oznacza niższą grupę alkoksylową, gdy p ma wartość 2 a X oznacza -O-; R2 jest wybrany z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, grupę arylo-nizszą-alkilową, arylową, cykloalkilową aroilową, alkanoilową i fenylosulfonylową Z oznacza -CH- lub -N-, n ma wartość 2, 3, 4 lub 5, R oznacza wodór, grupę alkilową, alkoksylową o 1-6 atomach węgla, hydroksylową, karboksylową, Cl, F, Br, J, grupę (Ci-C6)-alkiloaminową, -NO2, grupę niższo-alkilotio, -OCF3, cyjanową, acyloaminową, -CF3, -(O=)C-alkilową -(O=)C-arylową, -(O=)C-heteroarylową lub -(OR3)CH-alkilową, w których alkil oznacza nizszą grupę alkilową, a aryl oznacza grupę fenylową lub grupę o wzorze 25, w którym Ri oznacza wodór, niższą grupę alkilową, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, hydroksylową, Cl, F, Br, J, Ci-C6-alkiloaminową, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, heteroaryl oznacza grupę o wzorze 2, Q oznacza -O-, -S-, -NH-, -CH=N, R3 oznacza wodór, grupę acylową, a m wartość 1 lub 2, przy czym Z ma znaczenie różne od -N- gdy X oznacza -S-, zaś R oznacza H lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 3, w którym X, Y, Z i p mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji w warunkach alkilowania, ze związkiem o wzorze 4, w którym R, m i n mają wyżej podane znaczenie i Hal oznacza chlor lub brom, (b) związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę -(O=)C-Ci-C6-aJkilową ewentualnie redukuje się otrzymując związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę CH2(OH)-Ci-C6-alkilową.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję w etapie (a) prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, w obecności akceptora kwasu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ze jako akceptor kwasu stosuje się węglan metalu alkalicznego.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję w etapie (b) prowadzi się z zastosowaniem borowodorku sodu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym X oznacza -O-, -S- lub -NH, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym n ma wartość 2, 3 lub 4, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, oraz związek o wzorze 3, w którym Y oznacza wodór albo chlor lub fluor w pozycji 6 a p ma wartość 1, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  7. 7 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza wodór, chlorowiec, grupę C1-C6-alkilową, C-Ce-alkoksylową C1-C6-alkilotio, C1-C6-alkiloaminową, -(O=)C-C;-CG-alkiiową -(O=)C-fenylową lub -CH(OR3)-C1-C6-a]kiiową w której R3 oznacza wodór lub grupę C1-C6-alkilową, m ma wartość 2 lub 3, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  8. 8 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 4, w którym n ma wartość 3 lub 4, m ma wartość 2 a R oznacza grupę -OCH3 i -(O=)C-CH3, a Ha1 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, zna minnny nnm , że w pr^parkai dkdwwzania
    1-{4-[3-/4-(1H-lnda:ol-3-ilo)-1-pipeΓa:ηylylo/propolky]-3-metoksyfenylo}etanonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, poddaje się reakcji S-^-piperazynylo)-1H-mdazo!.
    163 965
  10. 10. Sposób według zatrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania
    1-{4-[3-/4-(1,2-ben.zGizoks&zol-3-ilo)-1-piperydynylo/propoksyy-3-metoksyfenylo}etanonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, poddaje się reakcji 3-(4-piperyΗγηγίο^-1,2-benzoizoksazol
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pnyppadluj wytwarzania 1- {4-[3-/4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo/propoksy]-3-metoks5fenylo }etanonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, poddaje się reakcji
    6-fluoro-3-(4-pipezydyaylo)-1,2-benzoizoksazol.
  12. 12. Sposób według zzatrz 1, znamienny tym, że w wytwarzania 1 -{4- [4-/4-( 1,2-benzoioksazol-3 -ilo)- 1 -pipeiy dynylo/hutoksy]-3-metol<syffenylo i eOmonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, poddaje się reakcji 3-(4-piperydynyk))-1,2-benzoizoksazol.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypddku wytwarzania 1 - {4-[4-^/^4^-^((ś-^iEl^c^r^c-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1 -pipezydynylo/butoksy]-3-metoksyfenylo} etanonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, poddaje się reakcji
    6-fiuozo-3-(4-pipezydynylo^1,2-benzoizoksazol.
  14. 14. Sposób wytwarzania N-(azyloalkllo)heteroaryloplpezydyn i -heteroarylopiperazyn o wzorze 1, w którym X oznacza -O-, -S-, -NH- albo -NR, p ma wartość 1 lub 2, Y oznacza wodór, grupę alkiiową o 1-6 atomach węgla, -OH, Cl, F, Br, J, grupę alkoksylową o 1-6 atomach węgla, -CF3, -NO2, lub NH2, gdy p ma wartość 1; Y oznacza nizszą grupę alkoksylową, gdy p ma wartość 2 a X oznacza -O-, R2 jest wybrany z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, grupę a^l^^n^ższa-al^^^-wą, arylową, cykloalkilową, aroilową alkanoiiową i fenylosulfonylową; Z oznacza -CH- lub -N-; n ma wartość 2, 3, 4 lub 5; R oznacza grupę aminową, di-(C]-C<5-alkilo)aminową, triffuoroacetylową aminokarbonylową -(O=)C-O-alkilową lub (OR3)CH-alkilową gdzie R3 oznacza nizszą grupę alkiiową i m ma wartość 1, 2 lub 3, przy czym Z ma znaczenie różne od -N- gdy X oznacza -S-, zaś R oznacza H, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 3, w którym X, Y, Z i p mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji w warunkach alkilowania ze związkiem o wzorze 4, w którym R, min mają wyżej podane znaczenie i Ha1 oznacza chlor lub brom, i (b) związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę N-R2, a R2 oznacza wodór, ewentualnie poddaje się z halogenkiem C1-C6-alkanoilu lub aroilu z utworzeniem związku o wzorze 1, w którym X oznacza grupę NR2, a R2 oznacza CrCe-alkanoil lub aroil.
  15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że reakcję w etapie (a) prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, w obecności akceptora kwasu.
  16. 16 Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako akceptor kwasu stosuje się węglan metalu alkalicznego.
  17. 17. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym X oznacza -O-, -S- lub -NH, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 14.
  18. 18. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 4, w którym n ma wartość 2, 3 lub 4, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 14, oraz związek o wzorze 3, w którym Y oznacza wodór albo oznacza chlor lub fluor w pozycji 6, a p ma wartość 1, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 14
PL90285247A 1989-05-19 1990-05-18 Sposób wytwarzania N-/aryloksyalkilo/heteroarylopiperydyn i -heteroarylopiperazyn PL PL PL163965B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35441189A 1989-05-19 1989-05-19
US45679089A 1989-12-29 1989-12-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL285247A1 PL285247A1 (en) 1991-02-11
PL163965B1 true PL163965B1 (pl) 1994-05-31

Family

ID=26998389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285247A PL163965B1 (pl) 1989-05-19 1990-05-18 Sposób wytwarzania N-/aryloksyalkilo/heteroarylopiperydyn i -heteroarylopiperazyn PL PL

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0402644B1 (pl)
JP (1) JPH0662580B2 (pl)
KR (1) KR0157308B1 (pl)
CN (2) CN1086387C (pl)
AT (1) ATE126512T1 (pl)
AU (1) AU640653B2 (pl)
CA (1) CA2017193C (pl)
CZ (1) CZ282385B6 (pl)
DD (1) DD300433A5 (pl)
DE (1) DE69021645T2 (pl)
DK (1) DK0402644T3 (pl)
ES (1) ES2076253T3 (pl)
FI (2) FI104072B (pl)
GR (1) GR3017447T3 (pl)
HU (2) HU218200B (pl)
IE (1) IE68431B1 (pl)
IL (1) IL94425A (pl)
NO (1) NO177301C (pl)
NZ (1) NZ233710A (pl)
PL (1) PL163965B1 (pl)
PT (1) PT94084B (pl)
RU (3) RU2147583C1 (pl)
SK (1) SK279474B6 (pl)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
US5328920A (en) * 1991-04-17 1994-07-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted (pyridinylamino)-indoles
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
TW241263B (pl) * 1991-08-22 1995-02-21 Hoechst Roussel Pharma
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU672182B2 (en) * 1991-11-27 1996-09-26 Novo Nordisk A/S Piperidine derivatives and their use in treating psychosis
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
WO1993013068A1 (fr) * 1991-12-25 1993-07-08 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Compose tricyclique et medicament renfermant ce compose
ES2133416T3 (es) * 1992-10-23 1999-09-16 Merck Sharp & Dohme Ligandos de subtipos de receptores de dopamina.
US5670522A (en) * 1992-10-23 1997-09-23 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
DK60793D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK60593D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
GB9318691D0 (en) * 1993-09-09 1993-10-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE174591T1 (de) * 1993-09-15 1999-01-15 Merck Sharp & Dohme Kondensierte tricyclische heteroaromatische derivate als liganden des dopamin-rezeptor- subtyps
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
ES2101646B1 (es) * 1995-04-12 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
ES2138346T3 (es) * 1995-06-02 2000-01-01 Sanofi Synthelabo Derivados de 5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona.
HUP9802492A3 (en) * 1995-06-06 1999-10-28 Hoechst Marion Roussel Inc Cin Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US5880121A (en) * 1996-01-05 1999-03-09 Hoechst Marion Roussel Inc. 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof
CA2241845C (en) * 1996-01-05 2002-10-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4,5-dihydronaphth[1,2-c]isoxazoles and derivatives thereof having cns activity
ES2144355B1 (es) * 1997-12-30 2001-01-01 Ferrer Int Compuestos derivados del cromeno.
AU7547100A (en) * 1999-09-09 2001-04-10 Egis Gyogyszergyar Rt. Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
GB0102841D0 (en) * 2001-02-05 2001-03-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006201188B2 (en) * 2001-02-05 2007-11-15 Novartis Ag New use of iloperidone
RU2426730C2 (ru) * 2001-04-18 2011-08-20 Эро-Селтик, С.А. Аналоги ноцицептина
DK2305656T3 (da) * 2001-08-31 2013-02-11 Novartis Ag Optiske isomerer of en iloperidonmetabolit
EP1441727B1 (en) 2001-10-30 2010-12-29 Novartis AG Depot formulations of iloperidone and a star polymer
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
AP2005003250A0 (en) * 2002-09-17 2005-03-31 Warner Lambert Co Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia.
AU2003272030A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
RU2283650C1 (ru) * 2005-02-24 2006-09-20 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Твердая лекарственная форма для улучшения мужской эректильной функции
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
AU2007217040A1 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-HT6 receptor affinity
RS55585B1 (sr) 2006-11-22 2017-06-30 Clinical Research Associates LLC Postupci za lečenje daunovog sindroma, krhkog x sindroma i autizma
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
CN101824030B (zh) * 2009-03-04 2014-06-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种伊潘立酮的制备方法
EP2445502B2 (en) 2009-06-25 2022-09-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US8802855B2 (en) 2009-09-19 2014-08-12 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparation of iloperidone and crystallization method thereof
CN102030744B (zh) * 2009-09-30 2013-04-17 天津药物研究院 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物
WO2011061750A2 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Symed Labs Limited Process for the preparation of iloperidone using a novel intermediate
WO2011154860A1 (en) * 2010-06-08 2011-12-15 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for preparing iloperidone
CN102311430A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伊潘立酮的新晶态及其制备方法
ITMI20101294A1 (it) * 2010-07-14 2012-01-15 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di iloperidone
WO2012032532A1 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Symed Labs Limited "processes for the preparation of 4'-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3'-methoxyacetophenone and intermediates thereof"
WO2012063269A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Cadila Healthcare Limited Process for preparing iloperidone
EP2640391B1 (en) 2010-11-15 2015-11-11 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
WO2012123963A2 (en) 2011-02-24 2012-09-20 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient
WO2012153341A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Arch Pharmalabs Limited A process for the preparation of iloperidone and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2012164516A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Lupin Limited Process for the preparation of iloperidone
ITMI20120511A1 (it) * 2012-03-29 2013-09-30 Procos Spa Processo one-pot per la sintesi di iloperidone
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
IL256354B (en) 2015-06-19 2022-09-01 Agenebio Inc Benzodiazepine derivatives, compositions, and uses thereof for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio, Inc. derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
MX2020013927A (es) 2018-06-19 2021-03-02 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar el deterioro cognitivo.
IL319072A (en) 2022-08-19 2025-04-01 Agenebio Inc History of Benzazepine, Compositions and Methods for Treating Cognitive Impairment

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4366162A (en) * 1977-11-09 1982-12-28 Ab Ferrosan Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
FR2537133A1 (fr) * 1982-12-07 1984-06-08 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la (piperazinyl-1)-5 pyrrolidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0363263A (ja) 1991-03-19
DK0402644T3 (da) 1996-01-02
FI902449A0 (fi) 1990-05-17
CA2017193A1 (en) 1990-11-19
NO902214D0 (no) 1990-05-18
FI19991869A7 (fi) 1999-09-02
NO177301C (no) 1995-08-23
AU5577090A (en) 1990-11-22
CA2017193C (en) 2000-06-27
RU2147583C1 (ru) 2000-04-20
ATE126512T1 (de) 1995-09-15
PT94084A (pt) 1991-01-08
IE68431B1 (en) 1996-06-12
NZ233710A (en) 1992-05-26
SK242590A3 (en) 1998-11-04
IE901809L (en) 1990-11-19
FI104072B1 (fi) 1999-11-15
NO177301B (no) 1995-05-15
CZ242590A3 (en) 1997-03-12
HK1006710A1 (en) 1999-03-12
CN1048037A (zh) 1990-12-26
CZ282385B6 (cs) 1997-07-16
RU2239434C2 (ru) 2004-11-10
RU2062776C1 (ru) 1996-06-27
PT94084B (pt) 1996-12-31
EP0402644A1 (en) 1990-12-19
KR900018070A (ko) 1990-12-20
KR0157308B1 (ko) 1998-11-16
HUT58720A (en) 1992-03-30
HU903090D0 (en) 1990-09-28
IL94425A (en) 1994-02-27
PL285247A1 (en) 1991-02-11
CN1086387C (zh) 2002-06-19
DE69021645D1 (de) 1995-09-21
ES2076253T3 (es) 1995-11-01
HU211853A9 (en) 1995-12-28
AU640653B2 (en) 1993-09-02
CN1305812A (zh) 2001-08-01
CN1223348C (zh) 2005-10-19
JPH0662580B2 (ja) 1994-08-17
FI19991869L (fi) 1999-09-02
EP0402644B1 (en) 1995-08-16
HK1038316A1 (en) 2002-03-15
FI104072B (fi) 1999-11-15
HU218200B (hu) 2000-06-28
DE69021645T2 (de) 1996-02-22
GR3017447T3 (en) 1995-12-31
NO902214L (no) 1990-11-20
DD300433A5 (de) 1992-06-11
IL94425A0 (en) 1991-03-10
SK279474B6 (sk) 1998-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL163965B1 (pl) Sposób wytwarzania N-/aryloksyalkilo/heteroarylopiperydyn i -heteroarylopiperazyn PL PL
CA2175212C (en) Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics
RU2127731C1 (ru) Гетероарилпроизводные и фармацевтическая композиция на их основе
CZ288464B6 (en) Substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds
CZ288710B6 (cs) 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril
CA2591257C (en) Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics
CA2284569A1 (en) N-(aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines and-heteroarylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
HK1006710B (en) N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and-heteroarylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
HK1038021A (en) Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics