CZ250094A3 - Pharmaceutical preparation for reducing content of cholesterol in a serum - Google Patents

Pharmaceutical preparation for reducing content of cholesterol in a serum Download PDF

Info

Publication number
CZ250094A3
CZ250094A3 CZ942500A CZ250094A CZ250094A3 CZ 250094 A3 CZ250094 A3 CZ 250094A3 CZ 942500 A CZ942500 A CZ 942500A CZ 250094 A CZ250094 A CZ 250094A CZ 250094 A3 CZ250094 A3 CZ 250094A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
thien
alkyl
ethoxy
Prior art date
Application number
CZ942500A
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Uhlman Bryant
Timothy Alan Grese
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ250094A3 publication Critical patent/CZ250094A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek pro snižováni cholesterolu v seru
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro snižování cholesterolu v seru 0 osa vadní, stav techniky
Vgechny savčí buňky potřebují cholesterol jakožto strukturální složku své buněčné membrány a pro nesterolové konečné produkty- Cholesterol je také zapotřebí pro steroidálrrí hormonání syntézu- Avšak charakteristická vlastnost, pro kterou je cholesterol užitečný pro buněčné membrány, jeho nerozupustnost ve vodě, ho činí také Potenciálně smrtícím. Jestliže se cholesterol nahromadí na nevhodném místě, například ve stěnách arterií, nemůže být snadno mobilizován a jeho přítomnost vede k vývoji atherosklerotických destiček. Zvýšená koncentrace cholesterolu v seru, spojená s nízkou hustotou lipoproteinú, se jeví jako hlavní faktor ve vývoji a postupu atherosklerosyV případě savců se sérový lipoprotein skládá z cholesterolu spolu s cholesterylestery, triglyceridy, fosfolipidy a apoproteiny- Sérový nebo plasmový lipoprotein je obsažen v četných frakcích. Hlavní frakce nebo třídy lipoproteinú jsou lipoprotein s velice nízkou hustotou (VlDL), lipoprotein s nízkou hustotou (LOL), lipoprotein se střední hustotou (IOL) a lipoprotein s vysokou hustotou (HOL)- Tyto třídy lipoproteinú se navzájem liší rozměrem, hustotou a relativními podíly triglyceridú a cholesterylesterú v jádru a povahou apoproteinů na povrchu.
V případě savců sérový cholesterol Pochází z exogenriích zdrojů, souvisejících s výživou, a z endogenní syntézy. Endogenní syntéza cholesterolu zahrnuje komplexní soubor enzymem katalyzovaných reakcí a regulačních mechanismů obecně označovaných jakožto mevalonátová cesta- Buňky vytvářejí komplexní problém při řízení mevalonátové syntesy, jelikož cholesterol, konečný produkt.
mevalonátového metabolismu je odvozen od plasmového lipoproteinu o nízké hustotě, který vstupuje do buňky receptářem zprostředkovávanou eridocytosou stejně jako ze syntézy Přimo v buňce- Každá buňka tnusí udržovat v rovnováze tyto externí a interní, zdroje tak, aby sestrvávala mevalonátová syntéza a aby zároveň nedocházelo k nadměrnému hromadění chosterolu- Této rovnováhy se dosahuje regulací alespoň dvěma následnými enzymy v mevaloriátové syntéze, 3-hydroxy-3-methylglutarylového koenzymu A (HMG-CoA) syntasy a HMG-CoA reduktásy a také l_0|_ receptorů- V nepřítomnosti l_D|_. si savčí buňky udržují vysokou aktivitu dvou enzymů za syntézy mevaloriátu pro Produkci cholesterolu jakož také nesterolových produktů- Jestliže je přítomem I..0L. z exogenního zdroje, potlačuje se aktivita HMG-CoA synthasy a reduktásy a buňky produkují menši množství mevalonátu Pro nesterolové konečné produktyNadměrný výskyt naznačuje, že ošetřování hyper 1'ipoproteinemia bude snižovat nebo předcházet atherosklerotickým komplikacím. Kromě diety, která udržuje normální tělesnou hmotnost a minimalizuje koncentrace lipidů v plasmě, zahrnuje terapeutická strategie eliminaci faktorů, které aktivují hyperliPoProteinemia a podávání terapeutických činidel, která snižují koncentraci liPoproteinů v plasmě bud snižováním produkce liPoproteinů nebo podporou účinnosti jejich odstraňování z Plasmy.
Nejslibnější třída drog, současně dostupných pro ošetřování hyperchlolesterolemia, inhibuje HMG-CoA reduktasu, enzym omezující endogenní syntetzu cholesterolu- Drogy této třídy konkurenčně inhibují aktivitu enzymu- Popřípadě snižují endogenní syntézu cholesterolu a za normálních homeostatických mechanismů je cholesterol plasmy jímán lDl receptory k znovu ustavení intracelu lární cholesterolové rovnováhy.
Ve srovnání s jinými buňkami těla mají jaterní buňky rozhodující úlohu v udržování sérového cholesterolu homeostasis jak uvolňováním prekursorů L.OL tak prostřednictvím receptoru zprostředkovávajícího jímání LOL ze sera- Jak v případě lidských tak. zvířecích modelů se jeví existence obráceného vztahu mezi jaterriími LDL receptory a s L_D|_ spojenými hladinami sérového cholesterolu· Obecně vyšší hepatocytová recePtorová čísla vedou k nižší» s LOL spojeným hladinám sérového cholesterolu. Cholesterol, uvol— ňovaný do hepatocytů, se muže ukládat jakožto cholesterolestery, může se Převádět na žlučové kyseliny a uvolňovat do žlučovodu bo vstupovat do oxycholesterolové oblasti (oxycholesterol pool>. Je to tato oxycholesterová oblast, která pravděpodobně zahrnuje represi konečného produktu jak genu L0|_ receptoru tak enzymů, zahrnutých v cholesterolové synteze.
Transkripce L_0l__ receptorového genu je jak známo potlačována, když mají buňky nadbytečný přísun cholesterolu, pravděpodobně ve formě, oxycholesterolu- DNA sekvence v i_D|_ recePtoruové promotorové oblasti, známá jakožto sterolový prvek odezvy, se jeví přispívat k potlačení tohoto sterolového konečného produktu. Tento prvek byl extenzivně studován (Brown, Goldsteiri a Russel, americký Patentový spis číslo 4 745060 a 4 935363) a jeví se sestávat z 16 Párů bází v 5' lDl receptorové kódující oblasti- Prvek sterolové odezvy může být včleněn do genů, které normálně nevykazují odezvu na cholesterol a přispívají k potlačení sterolového konečného produktu chimerového genu- Přesný mechanismus této represe není dosud vysvětlen. Je však dostatečně jasné, že Polární meziprodukty v cholesterolové biosynteze a Přírodně se vykytující jakož také syntetické hydroxysteroly potlačují geny obsahující prvek, sterolové odezvy.
Je představa, že hydroxycholesterolový vazebný protein slouží jakožto receptor. Jestliže je receptor vázán na oxysterol, působí na prvek sterolové odezvy k. řízení transkripce mechanismem, který je podobný působení členů steroidního hormonového receptorového supergenového roduV populaci, kde je koronární nemoc srdce hlavním zdravotním problémem, je výskyt tohoto onemocnění výrazně nižší u žen než u mužů- To Platí zvláště u mladších věkových skupin, jako jsou ženy a muži mezi 35 a 44 roky.
Obecně je plasmový lipoproteinový metabolismus ovlivňován cirkulační koncentrací gonádových steroidů- Změny v sérové koncentraci extrogenu a androgenu, vyplývající ze změn gonádového statusu nebo z Podání oxogeririích goádových steroidú, jsou spojeny se změnami hladin sérového lipoproteiriu- Zmériy, ovlivňované estrogeny a angroděny jsou obecně spojeny s pohlavními rozdíly mezi mužem a ženou Obecně přijatý vztah mezi gonádovými steroidy a lipoproteiriy Plasmy je, že angrogeriy snižují H0|_ koncentrace a zvyšují LOl, čímž přispívají nízké HOL a vysoké LOL hladině Pozorovaných u mužů ve srovnání se ženami. Je doměnka, že estrogeny mají opačný vliv ria lipoproteiriy: to znamená, že zvyšují HOl a snižují LOL Tyto Pohlavním steroidem navozené rozdíly v lipoproteinových koncentracích prvaděpodobriě přispívají ke snižování výskytu kardiovaskulárních onemocnění u žen ve srovnání s muži· Po merioPause o~ chranné působení esterogeriu se u žen ztrácí a výskyt kardiovaskulárních nemocí vzrůstá na úroveň onemocnění u mužů- Postmenopausální žena, která užívá estrogeny, vykazuje obecně nižší stupeň kardiovaskulárních nemocí než ženy podobného věku, které ho neužívají- Estroegen, zvláště při orálním podání, snižuje koncentraci LOL v plasmě a zvyšuje koncentraci HOlMechanismus, kterým estrogen snižuje hladiny LOL a zvyšuje hladiny HOl, není znám. Obecně změna koncentrace lipoproteiriu v plasmě vyplývá ze změn rychlosti jeho syntézy nebo rychlosti jeho katabolismu- Například esterogen může snižovat hladiny LOL vzrůstem odstranění LOL z plasmy, jelikož estrogen zvyšuje Počet hapatických LOL receptorů v případě živočichůJakkoliv mají esterogeny příznivé Působení na sérový LOL i Při podání ve velmi nízkých koncentracích, má dlouhodobá estrogeriová terapie komplikace pro různé poruchy včetně zvýšení riebezpčí rakoviny dělohy a možné rakoviny prsu, Pro které se mnohé ženy vzdávají této terapie- Nejnověji navržený léčebný režim, který snižje nebezpečí rakoviny, jako podávání kombinace progestogeriu a estrogenu, způsobuje pravidelné krvácení, které je pro většinu starých žen nepřijatelné- Kromě toho kombinace progesteronu s estrogeriem zmírňuje sríižovaci působení estrogenu ria sérový cholesterol, Se zřetelem na výrazné nežádoucí vlivy spojené s estroge riovou terapií se jeví potřeba vyvinout alternativní terapii Pro hypercho1esterolemia. při které by docházelo k žádoucím výsledkům se zřetelem na sei-ový LDL bez nežádoucího vedlejšího působení.
Pokusy ke splnění tohoto požadavku použitím sloučenin známých jakožto antiestrogeny, které vzájemně působí s estrogenovým receptorem a/nebo váží tak zvaná antiestrogenová vazná místa (AEBS) měly dosud omezený úspěch prvděpodobně v důsledku skutečnosti, že tyto sloučeniny vykazují obecně smíšené agonist/antagonistové působení. To znamená, že jakkoliv tyto sloučeniny mohou antagonizovat estrogenové vzájemné působení s receptorem, sloučeniny jako takové mohou způsobovat estrogenní odezvu ve tkáních majících estrogenní receptory, jako je děloha. Proto některé antiestrogeny, například Tamoxifen, mají stejné nepříznivé působení jako estrogenová terap i e.
Vynález se týká snižování sérového LDL bez nepříznivého působení estrogenové terapie a tedy způsobu účinného a přijatelného ošetřován í hypereno1estero1em ia.
Podstata vynáIezu
Podstatou farmaceutického prostředku pro snižování hladin cholesterolu v seru podle vynálezu je obsah účinného množství derivátu sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená
R atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
-O-C(O)-Ra kde znamená
Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou aminoskupinou, atomem halogenu, karbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až atomy uhlíku v aikoxyPodílu, alkarioyloxyskupinou s 1 až atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou a/nebo arylovou skupinou, nebo znamená alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou arylovou skupinou, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo znamená arylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a/riebo atomem halogenu nebo znamená -O-arylovou skupinu, přičemž je arylový podíl popřípadě substituován hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a/r,ebo atomem halogenu, riebo znamená
R skupinu obecného vzorce -0-S02_Rb, kde znamená
Rb alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená
R karbamoyloxyskupiriu, přičemž je atom dusíku popřípadě substituován jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená
R skupinu obecného vzorce -0-C(O)Rc-O-(C τ-ealkyl) kde znamená
Rc vazbu riebo alkaridiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou cykloalkeriy lovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R2 atom kyslíku nebo skupinu CH2,
R3 skupinu CH2 riebo (CH2>2,
R4 skupinu - C - , CH2 nebo vazbu a o
R5 afniriGskuPinu, nitriloskuPinu Popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo N-heterocyklický kruh, který má v kruhu popřípadě další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry v kruhu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. nebo solvátuObecné chemické výrazy mají svůj obecný význam. Například výraz alkyl znamená jako takový nebo jako podíl jiného výrazu alkylovou skupinu s přímým riebo s rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku, jako například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou a jejich homology a isomery.
Výrazem alkoxy se míní alkylová skupina s uvedeným počtem atomů uhlíku, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku, jeko je například methoxyskupina, ethoxy skupina, Propoxyskupirta, butoxyskuPina, pentyloxyskupina a hexyloxyskupirta a rovněž skupiny s rozvětveným řetězcem, jako je například isopropoxyskupina a isobuto xyskupiria Výrazem alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku se vždy míní skupina obecného vzorce -O-C(O)-Ra, kde znamená Ra atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a příkladně se uvádějí formyloxyskuPina, acetoxyskupina, propanoyloxyskupina, butarioyloxyskupina, PeritanoylaxyskuPiria, hexanoyloxyskupina a rovněž isomery s rozvětveným řetězcem, jako například 2,2-dimethy Ipropanoyloxyskupina a 3,3-dimethylbutanoyloxyskuPinaJestliže znamená R skupinu obecného vzorce -0-C(0)Rc-0-(C1-6alkyl) je to například methoxykarbonyloxyskupiria, ethoxykarbonyloxyskupina, propoxykarbonyloxyskupina, butoxykarbonyloxyskuPina, methoxyacetoxyskupina, methoxypropanoyloxyskupina, methoxybutanoyloxyskuPina , ethoxypentanoyloxyskuPina, ethoxyhexanoyloxyskuPina, propoxyacetoxyskupiria, propoxypropanoyloxyskupina a proPoxybutarioyloxyskuPina.
Výrazem “arylová skupina se vždy míní například skupina fenylová, naftylová, thienylová nebo furylová vždy nesubstituovaná nebo monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku Výrazem atom halogenu se vždy míní atom chloru, fluoru, bromu nebe» joduJestliže symbol. R5 znamená N—heterocyklický kruh, který má v kruhu popřípadě další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, je to například PyrrolidinoskuPiria, PiPeridinoskupina, hexamethyleniminoskupina, skupina piperazinylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, 3-methylpyrrolidinylová, 3-methylPiperidinylová, 4-hydroxyPiperidinylová, 4-methylpiperazinylová, 4-ethylpiperazinylová, 2,3-dihydroiridolylová a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová skupina· Obecně heterocyklickou skupinou, obsahující atom dusíku, je pétičlenná až šestičlenná skupina Substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku a substituovanou cykloalkenylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku se míní skupiny substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, skupinou -O-C(O)Ra, kde má R* shora uvedený význam a/riebo oxoskupinou.Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina 3-methylcykloPentylová, 3-hydroxycykloperitylová, 2-methylcyklohexylová, 3-methylcyklohexylová, 4methylcyklohexylová, 4-acetoxycyk.lohexylová, 4-ber>zoyloxycyklohexylová, 4-oxocyklohexylová a 2-methylcykloheptylová skupinaJakožto specifické Příklady sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se uvádějí následující sloučeniny:
(6-hydroxy-2-cyklopentylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-[1-(4-methylpiPerazinyl) jethoxy] fenyl Jmetharion, (6-hydroxy-2-cyk.lohexylbenzo[b] thien-3-yl) [4 -[2 -[1-(3-methylpyrrolidiriyl) ] ethoxy] fenylJmethanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b] thien-3-yl) [4-[2-(N-thiomorfoliriyl) e thoxy ] f enyl ] meth artori, (6-methansulfonyloxy-2-cyklohexylbenzo[b]thier»-3-yl) [4-[2-[1-(.pi9 peridinyl) ]ethoxy] f enyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyk.loheptylbenzo[b]thien-3-yl) (4 -(2-(N-morfoliriy 1) ethoxy ] f enyl] metharion, (6-hydroxy-2-cyklooktylbenzo[b] t.hien-3-yl) [4-[2-( 1 -piperidinyl)ethoxy ] f enyl ] metharion, (6-hydroxy-2-r.yklododecylbenzoCh]thien-3-yl) [4-[2 -(1 -pyrrolidiriyl)ethoxy] f enyl] metharion, [6-hydroxy-2-( 2-methylcyklohexy1)berizo(b ] thien-3-yl] [4 - [ 2- (dimethylamino) ethoxy ] f eny 1 ] metharion, (6-hydroxy-2 -(4-hydroxycyklohexyl)benzofb]thien-3-yl] [4-(2-(1Pyrrolidiriyl) ethoxy ] feriy'1] metharion, (6-hydroxy-2-(4-hydroxycyklohexyl)berizo[b]thien-3-yl] [4-(2-(1homopiperidiriyl) ethoxy] fenyl] metharion, (6-hydroxy~2—isopropylbertzo[b] thien-3-yl) [4- (2- (diethylamino) ethoxy] fenyl]metharion, (6-hydroxy-2-isopropylberizoCb]thien-3-yl) [4-(2-(1 -homopiperidiriyl)ethoxy ] feny 1] metharion, (6-hydroxy-2-sek.- -butylberizo[b] thien-3-yl) [4-[2-( 1 -piperidinyl) ethoxy] fenyl] metharion.
(6-hydroxy-2-cyk.lohexylberizrj[b] thien-3-yl) [4 - [3- (dimethylamino) propoxy] fenyl] metharion, [6-hydroxy-2 -(3-methylcyklohexyl)berizo[b]thien-3-yl] [4-(3-(1PiPeridiriyl) propoxy ] fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-isopropylbenzrj(b]thien-3-yl) [4-(3-(1 -piperidinyl) propoxy 3 f eriyl] methanon, <6-hydroxy-2-cyklohexylberizo(b] thien-3-yl) [4- [2-(diethylkarbamoyl) ethyl] fenyl] metharion, [6-hydroxy-2-(3-methylcyklohexy 1)berizo [b ]thieri-3-y 1 ] (4-(2-(1PiPeridiriylkarbonyl) ethyl] f eriyl] metharion, (6-hydroxy-2-isoproPylberizo[b]thien-3-yl) [4-(2-(1 -piperidiriylkarboriyl) ethyl] fenyl] metharion, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl)[4-(3-(1-homopiperidiriyl) propyl] fenyl] metharion, (6-hydroxy-2-cyklohexylber»zo(b]thien-3-yl) (4-[3-(N-morfoliriyl)propyl] fenyl] metharion, (6-hydroxy-2-isopropylber»zo [b] thien-3-yl) (4 - [3 - (1 -pyrrolidinyl) propyl J fenyl jmethariori, (6-hydroxy-2-cyklopentyIbenzo(b] thien-3-yl) (4-(3-(1 -pyrrolldinylkarboriyl) Propyl]fenyl]methanon.
(6-hydroxy-2-(2-methylcyklohexyl) berizo(b] thien-3-yl) (4-(3-(1 -piperidiriyl.karbonyl) propyl] fenyl] methanon, (6-hydroxy-2-oy klopen ty lbenzo(b ] thien-3-yl) (4-(4-(1 -piperidiriy 1) butyi]fenyl]methanon a ( 6-hydroxy-2-l.soproPylberizo (b] thlen-3-yl) (4-(4-(1 -pyrrolidinyl) butyi]fenyl)methanonVynález je založen na objevu, že sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné pro snižováni hladin cholesterolu v seru- Podle vynálezu se postupuje tak, že se osobám, které takové ošetření Potřebují, podává dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu, účinná pro snižování hladiny cholesterolu v seru. Takovéto ošetření může být terapeutické a/nebo profylaktickéObecně se sloučeniny zpracovávají s béžriými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální Podání nebo pro iritramuskulární nebo intravenózní podání - Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat transdermálriěSloučniriy obecného vzorce I snižují hladiny cholesterolu v seru lidí. Nadbytek sérového cholesterolu může být výsledkem různých stavů a poruch včetně nedostatku endogenního estrogenú, ke ktrému dochází u žen po ustání menstruace v důsledku Přirozených, chirurgických nebo jiných procesů a u nemocných gortádovou dysgenesíPodle vynálezu se také podává sloučenina obecného vzorce I spolu s estrogenem bud odděleně nebo ve směsi- Používaným výrazem estrogen“ se zde vždy míní sloučenina, která se blíží spektru aktivit Přírodně Působící molekuly, označované jako 17(i-estradiol- Jakožto příklady takových sloučenin se uvádějí estriol, estron, ethinylestradiol, Premarin (obchodní produkt konjugovaných estrogenú izolovaných z přírodních zdrojů - Ayerst)ll
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech «číslo 4 133814, 4 418068 a 4 380635. Může býb nubná modifikace těchto způsobů podle reaktivních funkčních skupin určitých substituentů. Takové modifikace jsou zřejmé a jsou běžné pro pracovníky v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli se mohou připravovat například tak, že <a> se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde znamená R11 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R1 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
kde znamená A1 a X2 vždy atom halogenu a R2 , R3 a R4 mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce IV
r2-r3-r4-x2 :iv i (IV) kde R11. R1, R2. R3 , R4 a X2 mají shora uvedený význam, se nechává reagovat se skupinou R5 nebo <b> se nechává shora uvedená sloučenina obecného vzorce II reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
X1 -co· r2_r3_r4_r5
<v>
r2-r3-r4-r-
Zc°-
CVI) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, popřípadě na karbamoy1oxyskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou, acy1oxyskupinou nebo N.N-dinižší alkylovou
Podle prvního stupně způsobu Ca) se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III.
Reakce se může provádět Friedel-Craftsovou acylácí, která je o sobě známa. Tato reakce se múze provádět v inertním organickém rozpouštědle < jako jsou dichlormethau, 1,2-dichlorethan, chloroform a jiné takové halogenované uhlovodíky; benzen, chlorbenzen nebo j i né takové aromatické uh1ovod i ky; petro1eumether, hexan nebo jiný takový alkan; nitrcibenzen, nitroroethan nebo jiný takový nitrovaný uhlovodík) a v přítomnosti katalyzátoru <jako je například chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid zinečnatý, fluorid boritý, chlorid titaničitý, chlorid ciničitý nebo jiná Levisova kyselina). Reakční teplotou je zpravidla přibližně teplota místnosti až teplota zpětného toku reakční směsi, přičemž je výhodnou o
teplota místnosti až 100 C.
Sloučeniny obecného vzorce III se používá v množství alespoň 1 mol a s výhodou 1,1 až 5 mol na mol sloučeniny obecného vzorce II.
Katalyzátoru se používá zpravidla v množství alespoň 1 mol a s výhodou 1.5 až 10 mol na mol sloučeniny obecného vzorce II.
Uvedenou reakcí se získá sloučenina obecného vzorce IV, která se nechává reagovat s aminem (R5).
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV s aminem (RS) se obecně provádí v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědla , jako jsou například ethylether, tetrahydrofurari, dioxan nebo jiné takové ethery: dimethylformamid, dimethylacetamid nebo jiný takový amid; benzen, toluen nebo jiný takový aromatický uhlovodík; nebo dimethylsulfoxid - Reakční teplotou je zpravidla Přibližně teplota místnosti až teplota zpětného toku reakční směsi, přičemž je výhodnou teplota 35 *C až teplota zpětného toku reakční směsiAminu (R5) se používá v množství 1 mol a zpravidla v množství 1,5 až 10 mol na mol sloučeniny obecného vzorce IV. Jestliže se reakce provádí v nepřítomnosti rozpouštědla, může se aminu (Rs) používat v nadbytku, který má Pak funkci rozpouštědla Pro shora uvedenou reakci je výhodné, aby se prováděla v přítomnosti deoxidačního činidla, jako jsou například pyridin, triethylamin nebo jiná taková organická zásada nebo uhličitan vápenatý, uhličitan sodný nebo jiná taková anorganická zásada, přičemž se však zpravidla používá aminu v nadbytku a amin pak působí rovněž jako deoxidantPři způsobu podle odstavce (b) se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II nechává reagovat se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce VI.
Reakce se může Provádět stejným způsobem, jako je popsáno pro reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučenou obecného vzorce III při způsobu podle odstavce (a) Tak se připraví sloučenina, kde znamená R v obecném vzorci I atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, to znamená sloučenina ze sloučeniny obecného vzorce VI a tato sloučenina se popřípadě může převádět na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R karbamoyloxyskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou, acy loxy skupinou nebo N , N-di-riižší alkylovou skupinou.
Konverze na sloučeninu obecného vzroce I, kde znamená R hydroxyskupinu, se může Provádět tak, že se dealkyluje sloučenina o14 becného vzorce VI, kde znamená R11 nižší alkylovou skupinu.
Taková dealkylační reakce se může obecně provádět zpracováním v inertním rozpouštědle <jako jsou například dichlormethan, chloroform, nebo jiné takové halogenované uhlovodíky nebo benzen nebo toluen nebo jiné takové aromatické uhlovodíky) v přítomnosti jak ethanthiolu, dimethylsulfidu nebo jiné takové sloučeniny síry tak chloridu hlinitého, fluoridu boritého nebo jiné takové Levisovy kyseliny a za zahřívání s výhodou za uržování na teplotě zpětného toku reakční směsi.
Konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, kde znamená R acy1oxyskupinu, se může snadno provádět acylací sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R hydroxyskupinu, která se nechává reagovat s acy1halogenidem v pyridinu například o sobě známým způsobem.
Konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, kde znamená R karbamoyloxyskupinu, která je nesubstituována nebo je substituována N,N-di-nižší alkylovou skupinou, se může také snadno provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R hydroxyskupinu, s nesubstituovaným nebo se substituovaným karbarnoy1 chlorjdem například v pyridinu.
Ze sloučenin obecného vzorce I se sloučenina, kde znamená R-4 methylenovou skupinu. může také připravovat jiným způsobem, přičemž se redukuje sloučenina obecného vzorce VII
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Redukce sloučeniny obecného vzorce VII se může provádět například zpracováním 1 ithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu, v dioxanu nebo v jiném takovém rozpouštědle za udržování na teplotě zpětného toku. Oxidace takto získané sloučeniny obecného vzorce VIII
r2-r3-ch:-r5 (VIII) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se může snadno provádět například zpracováním této sloučeniny oxidem chromovým v pyridinu.
Jest]iže symbol R1 ve sloučenině obecného vzorce I znamená cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou, muže se taková sloučenina připravovat tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, která je substituována vždy oxoskupinou. borhydridem sodným nebo jiným takovým komplexním kovovým hydridem v tetrahydrofuranu nebo v jiném takovém rozpouštědle.
Sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, která je substituována acyloxyskupinou, se může připravovat acylací o sobě známým způsobem sloučeniny obecného vzorce I. kde znamená R1 cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, která je substituována vždy hydroxyskupinou. Jestliže v případě této reakce ve sloučenině obecného vzorce 1 znamená R hydroxyskupinu dochází zároveň také k acyláci této hydroxyskupiny a převádí se na acyloxyskupinu.
Sloučenina obecného vzorce II, která je výchozí látkou pro sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I. se může připravovat podle následujícího reakčního schéma i.
Reakční schéma 1
Ve shora uvedených obecných vzorcích znamená R^1 a Re vždy nižší alkylovou skupinu nebo spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány vytvářejí cykloalkylovou skupinu, která může být substituována oxoskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, přičemž R11 má shora uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce II, kde znamená Rd eykloalkýlovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu, která je substituována hydroxyskupinou nebo acyloxyskupinou, se může připravovat převedením sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R1 cykloalkylovou skupinu nebo cykloa1kenylovou skupinu, která je substituována oxyskupinou, stejným způsobem, jako je shora popsáno pro případ konverze skupiny symbolu ft1 ve sloučenině obecného vzorce ISlouěeniny obecného vzorce I, Používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli. s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně Používaných ve farmaceutickém průmysluJakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro Přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová- Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkarioové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylberizoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, (i-hydroxybutyrát, butin-1,4-dioát, hexirt-1,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinriamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, maridelát, mesylát, rrikotinát, isoriikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, Pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogerisulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulf oriát, 2-hyxdroxyethansulfonát, methansulf oriát, naftalen1-sulfonát, riaf talen-2-sulf onát, p-toluensulf onát, xylensulfonát a tartrát- Výhodnou je hydrochloridová súlKromě solí mohou sloučeniny obecného vzorce I vytvářet solváty s vodou nebo s organickými rozpouštědly, jako například
- 1tís ethanolem. Solváty jsou v rozsahu vynálezu rovněž zahrnuty·
Farmaceuticky vhodné adiční. soli s kyselinou se zpravidla připravuji reak.cí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny- Reakční složky se zpravidla misi v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen- Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtraci nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, Používané pro přípravu edičních soli se zásadmi, se uvádějí Příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrosenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a Primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diamiriy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady Pro přípravu edičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný , hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methy lamin, diethy lamin, ethyleridiamin, cyklohexylamin a ethanolaminFarmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny, a proto se jich s výhodou používá Pro přípravů kapalin nebo emulzí Farmaceutické prostředky podle vynálezu se Přlpavuji o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I samotné nebo ve směsi s estrogenem mohou zpracovávat s béžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a práškůJakožto příklady vhodných nosičů, exciPientů a ředidel se uvádějí plnidla a riastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mas- 19 tek., stearát vápenatý a hořečnatý a pevné Polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce. í samotné nebo ve směsi s estrogenem se mohou také zpracovávat na elixíry nebo roztoky pro o sobě známé orální podání nebo na roztoky pro parenterální Podání, například pro intramuskulární, subkutanní nebo intravenozní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I samotné nebo ve směsi s estrogenem dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s Pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně, v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu- Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou Připravovat například z polymerních látek, nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I potřebná Pro snížení cholesterolu v seru, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až Přibližně 1000 mg/den, s výhodou přibližně 200 až 600 mg/den- Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji Podle potřeby efektivního snížení hladiny cholesterolu v seru. 0becně přijatelná účinná denní dávka estrogenu je přibližně 0,01 až přibližně 4,0 mg a především přibližně 0,1 až Přibližně 2,0 mg. Taková dávka se ošetřovanému jedinci podává jednou až třikrát denně a popřípadě i častěji.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je vhodný k ošetřování jak žen tak. také mužů- Podstatná absence estrogenní odezvy umožňuje podávání mužům bez femiriizační odezvy estrogeriových antagonistů, jako například gynecomastia- S výhodou se však prostředek podle vynálezu podává ženám, především ženám s deficitem estrogenu. K deficitu estrogenu dochází přírodní cestou, jako je Post-menoPausálrií období nebo po chirurgickém zákroku- Farmaceutický prostředek podle vynálezu je také vhodný pro jedince, kterému jsou podávány nebo byly podávány kostikosteroidy a pro jedince s gonádovou dysgenesis
Obecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiCní soli s kyselinou, jak. je běžné pro sloučeniny, které máji zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Je také výhodné Podávat takovou sloučeninu orálně starým jedincům (například Post-menopausální ženě) Vhodné jsou následující farmaceutické prostředky. Tyto prostředky jsou vSak míněny toliko jako objasňující Příklady a nijak vynález neomezují- Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I·
Farmaceutický prostředek 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatiriové kapsle se připravují z následujících složek:
účinná látka
Škrob, NF
Škrob, rozplývavý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množství (mg/kapsle) 0,1 až 1000 až 650 0 až 650 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No-45 mesh U.S. (prúmér ok. 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí Farmaceutický prostředek 2 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I, se také mohou připravovat následujícím způsobem:
účinná látka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylovaný škrob stearát hořečnatý mastek
Množství (mg/tabléta) 0,1 až 1000
45,0
35,0
4,0
4,5
0,5
1,0
- 2t Účinná látka, Škrob a celulóza se vedou sítem No-45 mesh JJ. S. (průměr ok. 355 mikrometrů) a důkladně se promísi- Se získaným práskem se smlsl roztok, poiyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů)· Takto získané granule se suSi při teplotě 50 až 60 *C. vedou sítem No-18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů)- Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sitem No- 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), Přidají se do granulí, promísi se a směs se lisuje na tablety.
Farmaceutický prostředek 3 - suspenze
Superize, obsahující vždy 0, 1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I na 5 ml dávku, se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka 0,1 až 1000 mg
natriumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg
sirup 1,25 ml
roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
chuťová přísada q-v.
barvivo q. v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No- 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké Pasty- Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové Přísady a barvivo, zředěné trochou vody. Pak se. Přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu Testy farmaceutického prostředku
Pro test se Použije samiček krysy Sprague Oawley ve stáři 75 dní (o hmotnosti 225 až 275 g, Charles River, Portage.MI). Dodavatel provede ovariectomii. Krysy se dodávají jeden týden Po chirurgickém zákroku a umístí se do zavěšených drátěných klecíTeplota v místnosti se udržuje na 22,2 ± 1,7 'C za minimální relativrii vlhkosti 40 %. Doba osvitu místnosti je 12 hodin svitla a 12 hodin tmy se začátkem osvitu v 0600 hodin- Krysy máji přistup podle libosti ke krmivu (dieta Teklad, TO 89222, 0,5 % kalcia,
0,4 % fosforu, Madisori, WI) a k. vodě- Krysy se nechají jeden týden aklimatizovat na tyto podmínky před experimentální manipulací
Zkoušená sloučenina se připraví shora popsaným způsobem a připraví se suspenze ve 20% &-cyklodextrinu (COX) . 20% COX se Použije jako kontrolního nosiče- Rozpustí se 17-α-ethinylestradici (obchodní produkt společnosti Sigma Chemical Co-, St- Louis, M0) ve 20% COX a použije se jako interriální standard pro tyto studie Na konci jednotýdenního aklimatizačního období (tedy dva týdny po ovariectomy) se započne s Podáváním zkoušené sloučeniny. Orální sondou se dermé Po následující čtyři dny podává 20% COX, zkoušená sloučenina (0,1 až 10 mg/k.g) nebo 17-a-ethlriylestradio.l (100 úg/kg)- Večer po poslední dávce se krysy nechají hladovětKrysy se anestetizují směsí KetasetuR a Rampuriu R (67 a 6,7 mg/kg) příští ráno a odebere se 3 ml krve kardiatickou Punkcí. Krysy se pak udusí oxidem uhličitým a zaznamená se tělesná hmotnost a hmotnost dělohy. Děloha se pak vloží do pufru Tris (hodnota pH 8,0) až do doby analyzy na zjištění aktivity eosinofilní peroxidasy (EPO).
Děloha se udržuje Při teplotě 4 “C až do chvíle enzymatické analyzy- Děloha se pak homogenizuje v 50 objemech 50 nM pufru Tris obsahujícího 0,005 % Tritonu X-100. Po přidání 0,01 peroxidu vodíku a 10 riM o-fenylendiaminu (konečná koncentrace) v Tris Pufru se zvýšení absorbance monitoruje Po dobu jedné minuty při 450 nm. Maximální rychlost 15 sekudového intervalu se stanovuje v počátečním lineárním podílu reakční křivky.
Vzorky krve se nechávají srážet po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a získané sérum se odstředuje po dobu 10 minut za Počtu otáček 3000/mir»- Sérový cholesterol se stanovuje Boehririger Mannheim diagnostickou vysoce účinnou cholesterolovou zkouškouPři této zkoušce se nejprve hydrolyzují cholesteroiestery na volný cholesterol a na mastné kyseliny mikrobiální cholesteroleste23 rasou. Cholesterol se pak oxiduje na cholest-4-eri-3-on a Peroxid vodíku. Peroxid vodíku se nechává reagovat s fenole» a se 4-aminofenazonem v přítomnosti Peroxidasy za vytvoření ρ-chinoniminového barviva, které se odečítá spektrofotometricky při 500 nm. Koncentrace cholesterolu se Pak vypočte proti standardní křivce.
Experimentální skupinu tvoří 5 krys. Porovnávají se hodnoty kontrolních a ošetřovaných krys variační analýzou (ANOVA). Pokud se zjistí statistický význam (P menší než 0,05). provede se další analýza (Fishers PL..SD zkouška) .
Vliv sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu na sérový cholesterol
Ovariectomy krys způsobuje vzrůst sérového cholesterolu ve srovnání s kontrolními nepoškozenými krysami ošetřovanými kontrolním roztokem. Estrogen, Podávanuý v orálně aktivní formě jako ethinylestradiol (EEz) způsobuje pokles sérového cholesterolu v závislosti na velikosti dávky, zároveň má však stimulační vliv na dělohu, jejíž hmotnost se blíží hmotnosti dělohy nepoškozených krys- Při uvedené zkoušce sloučenina podle vynálezu způsobuje Pokles sérového cholesterolu v závislosti na velikosti dávky.
Příklady provedení
Příklad 1
Vnese se 1 ml pyrrolidiriu do 30 mg (6-methoxy-2-cyk.loPentyIber»zo[b]thien-3-yl) [4-(2-chlorethoxy) fenyl]methanonu a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku Po dobu jedné hodiny Reakční směs se kondenzuje za sníženého tlaku k. oddestilování pyrrolidiriu a čistí se chromatografií v tenké vrstvě za eluovárií systémem chlorrjf orm: methanol v poměru 19:1, čímž se získá 28 mg (6- methoxy-2- cykloPentylberizoCb]thieri- 3-yl)[4-(2-(1-pyrrolidiriyl) ethoxy] fenyl] methanonu 1H-NMR (C0Cl3, 5): 0,94 - 2,47 (12H, m) , 2,55 - 2,79 (4H, m),
2,94 (2H, t, J=6Hz), 3,41 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,19 <2H, t, J=6 Hz), 6,69 - 7,87 (7H, m)
MS(m/z): 449 (M*),S4
Následující sloučeniny se mohou připravit stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1:
(6-methoxy-2-cykloPentylbenzo(b J t.hien-3-yl) (4-(2-(1 -homopiperidiny 1) e thoxy]f eny1]meth anon, (6-methoxy-2-cyklopentylbenzo(b]thien-3-yl) (4-(2-(1 -(3-methylP'iPeridinyl) ] ethoxy ] fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo(b] thien-3-yl) (4-(2-(1 -(4-methyl.Pl.pe~ r idiny1)]e th oxy]feny1]methanon, (6-met.hoxy-2-cyklohexylbenzo(b] t.hien-3-yl) (4-(2-(2-( 1,2,3,4-tetrah ydroisochinoliny1)]eth oxy 3 feny l]me thanon, (6-methoxy-2-cyklohexy.lbenzo(bj thien-3-yl) (4-(2-(1 - (4-hydroxypiperidiny1)]ethoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo(b] thier«-3-yl) (4 - (2-(diethylami.no) ethoxyJfenyl]methanon, (6-méthoxy-2-cyklohePtylbenzo(b]t.hien-3-yl) (4-(2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]methanon, ( 6-met.hoxy-2-cyklohep ty lbenzo (b ] thien-3-yl) (4-(2-(1 -homopiperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cykloheP tylbenzoíb] thieri-3-yl) (4-(2-( 1 -(3-methylpipe ridinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy“2-(2-methylcyklohexyl)benzo(b]thien-3-yl)(4-(2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2 -(2-methylcyk.lohexyl)benzo(b]thien-3-yl) (4-(2-(1 -piperi dinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2 - (2-methylcyk.lohexyl) benzo[b]thien-3-yl) (4-(2-(1 -homopiperidinyDethoxy] fenyl] methanon, (6-methoxy-2-(3-methylcyklohexyl)benzo(b]thien-3-yl)(4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy3fenyl]methanon, (6-methoxy-2-(3-methylcyklohexyl)benzo(b]thien-3-yl)(4-(2-(1-piperi diny1)ethoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-(3-methylcyk.lohexyl)benzo(b]thien-3-yl) (4-(2-(1 -homePiPeridinyDethoxy ] f enyl] methanon, (6-methoxy-2-(3-methylcyk.lohexyl)benzrj[b] thien-3-yl) [4 - [2 - [ 1 -3-meth' piperidiriyl) ]ethoxy]fenyl]metharion, ( 6-me thoxy-2-cy klopen tyl) berizofb] th±en-3-yl) (4-(3-( 1 -piper idiriyl) propoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo (b ] thien-3-yl) (4 - [3- (diethylamino) propoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cykiohe.xy Lbenzo[b] thlen-3~yl) (4-(3-(1 -pyrrolidinyl) propoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo(b] thien-3-yl) (4-(3-(1 -piperidiriyl) propoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylberizo(b]thien-3-yl) (4-(3-( 1 -homoPiPeridinyl)propoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)(4-(3-(1-(3-methylpiperidinyl) propoxy ] fenyl]methanon, (6—methoxy—2—cyklohexy lbenzo (b ] thieri-3— yl) (4-(3-(1 -(4-methylpipe— raziriyl) ] propoxy] fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl)(4-(3-(2-(1,2,3,4-tetrahydroisochirioliriyl) ]propoxy] fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cykloheptylberizo(b]thien-3-yl) (4-(3-(1 -pyrrolidinyl)Propoxy ] f eriyl] methanon, (6-methoxy-2-cyk.loheptylbenzo (b]thien-3-yl) (4-(3-(1 -piperidiriyl)pr opoxy ] f eriyl] methanon, (6-methoxy-2-cykloheptylbenzo(b]thien-3-yl)(4-(3-(1-homopiperidinyl)propoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklododecylbenzo(b]th±eri-3-yl) (4-(2-(1 -piperidiriyl)eth oxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-isoPropylberizo[b] thien-3-yl) (4-(2-( 1-piperidiriyl) ethoxy]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-isopropylberizo[b] thien-3-yl) (4-(2-( 1 -piperidiriyl) ethoxy] f eriyl] methanon Přiklad 2
Přidá se 49 mg hydridu sodného do tetrahydrofurariového roztoku 0,2 ml pyrrolidiriu a směs se míchá Po dobu jedné hodiny
Při teplotě místnosti- Do této směsi se přidá 54 mg (6-methoxy-2cyklohexylberizo[b ]thien-3-yl) (4- (2-chlorethoxy) fenyl]metharionu a směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu deset hodin- Přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem a tento extrakt se čistí chromatografií v tenké vrstvě za použití jakožto elučního činidla systému chloroform : methanol v poměru 19 : 1, čímž se získá 12 mg (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo£b]thieri-3-yl)£4-£2-(1Pyrrolidinyl) ethoxy J f enyljmetharionu 1H-NMR (CDCI3, S): 1,15 - 2,10 (14H, m), 2,67 - 2,86 (4H, m) ,
3,00 (2H, t, J=5,7 Hz), 3,40 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,23 (2H, t,
J=5,7 Hz), 6,78 - 7,86 (7H, m)
MS(m/z): 463 (M+), 84
Následující sloučeniny se mohou připravit stejným způsobem, jako je Popsáno v příkladu 2:
(6-methaxy-2-cyk.lohexylberizo(b] thien-3-ýl) £4-£ 2-( 1 -homopiperidinyl) e thoxy 3 fenyl] metharion, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo£b]thlen-3-yl)£4- £ 2 -(N-mor folinyl)ethoxy] fenyl] metharion Příklad 3
Rozpustí se 50 mg (6-methoxy-2-cyklohexylberizo£b]thien-3yl)£4-(2-chlorethoxy]fenyl]methanonu se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu, přidá se 20 mg jodidu drasselriého a 0,5 ml methylpiperidinu a tato směs se míchá po dobu osmi hodin při teplotě přibližně 40 -C, dva dny při teplotě místnosti a pak dvě hodiny při teplotě přibližně 50 °C. reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuSí se síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestlluje a zbytek se čistí chromatografii v tenké vrstvě za použití jakožto elučriío činidla chloroformu, čímž se získá 31 mg (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo£b]thier»-3-yl) £4-£2-£ 1 -(3-methylpiperidinyl] )ethoxy]fenyl]methanonu. 1H-NMR (COCI3, δ): 0.87 (3H, d, J=5,7 Hz> , 1,01 - 2,76 (17H,m),
2,73 - 3,11 (5H, m), 3,84 (3H, s), 4,18 (2H, t, J=6 Hz), 6,75 7,88 (7H, m)
MS(m/z): 491 (M+), 112
Následující sloučenina se může připravit stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 3:
( 6 -me thoxy- 2 -cykLohexylberizo (b ] thien-3-y 1) (4- (3 - (N -mor foliny1) propoxy]fenyl]methanon Příklad 4
Přidá se 88 mg oxidu chromového do 5 ml pyridinu za získání žlutého roztoku konzistence ovesné kaše- Do této reakční směsi se přidá Pyridinový roztok 105 mg (6-methoxy-2-cyklohexyl)berizo(b]thien-3-yl) [4-[3-(1-piperidinyl)propyl] fenyl]methanolu a směs se míchá Při teplotě místnosti Po dobu jedné hodiny- Do reakční směsi se Přidá led a organická vrstva se extrahuje ethylacetátem a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje a takto získaný surový produkt se čistí chromatografií v tenké vrstvě za použití jakožto elučního činidla systému chloroform : methanol v poměru 19 : 1, čímž se získá 47 mg (6-methoxy-2-cyk.lohexylbenzo(b]thien-3-yl)(4-(3-(1-piperidinyl)propyl]fenyl]methanoriu 1H-NMR (COCI3, 5): 1,15 - 2,09 (16H, m), 2,30 - 2,57 (6H, m),
2,62 - 2,96 (4H, m), 3,84 (3H, s), 6,78 - 7,79 (7H, m)
MS(m/z): 475 (Μ*) , 98
Následující sloučeniny se mohou připravit stejným způsobem, jako je Popsáno v příkladu 4:
( 6-methoxy-2-cyklohePtyl) benzo [b] thien-3-yl) (4-(3-(1 -piperidinyl) ProPyl]fenyl]methanon, ( 6 -methoxy- 2 -cyklohexylbenzo (b ] th ieri-3 -y 1)(4-(3-( dimethy lamino) propyl]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl) (4-(3-(1 -pyrrolidinyl)Propyl]fenyl]methanon, ( 6 -methoxy-2 -cyklohexy lbenzo ( b ] thien-3 -yl )(4-(4-(1 -pyrrolidiny1) butyl]fenyl]methanon- 28
Příklad 5
Rozpustí se 50 mg (6-methoxy-2-(4-oxocyklohexyl)benzoCb]thien3-yl)(4-(2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu ve 4 ml methanolu a 0,5 ml tetrahydrofuranu a ochladí se ledem. Přidá se 6 mg borhydridu sodného a směs se míchčí při teplotě 0 ”C po dobu 15 minut- Oo reakční směsi se přidá voda a organická vrstva se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným, načež se rozpouštědlo oddestiluje. Takto získaný surový produkt se čistí chromatografií v tenké vrstvě za Použití jakožto elučního činidla systému chloroform : methanol v poměru 19 :1, čímž se získá 32 mg (6-methoxy-2-(4-hydroxycyklohexyl)ben— zo[b]thien-3-yl)(4-(2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu. 1H-NMR (CDC13, δ): 1,10 - 2,20 (14H, m) , 2,60 - 3,00 (4H, m),
3,06 (2H, t, J=6HZ), 3,60 (2H, m) 3,85 (3H, s) , 4,41 (2H, t, J=6 Hz), 6,70 - 7,30 (5H, m), 7,80 (2H, d, J= 9 Hz)
MS(m/z): 493 (M-), 382, 323, 98
Příklad 6
Vnese se 200 mg chloridu hlinitého do 20 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě 0 ’C za Přidávání 10 ml dichlormethanového roztoku 0,3 ml oxalylchloridu po kapkách, načež se míchá po dobu deseti minut při teplotě 0 ’ C. Po kapkách se přidá 2 ml dichlormethanového roztoku 100 mg 4-fenylbutylPyrrolidinu a míchá se Po dobu 30 minut při teplotě místnosti- Přidá se voda, organická vrstva se extrahuje dichlormethanem a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zkondenzuje se- Zbytek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, přidá se 100 mg 6-methoxy-2-cyklohexylbenzo[b]thiofenu a 200 mg chloridu hlinitého a směs se míchá Po dobu dvou hodin při teplotě místnosti- Přidá se 1 ml tetrahydrofuranu, 0,3 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a 1 ml vody do reakční směsi Při teplotě 25 *C nebo nižší, načež se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, čímž se roztok stane alkalickým a organická vrstva se extrahuje dichlormethanem a vysušise bezvodým
- 29 síranem hořečnatým. RozpouStdlo se oddestiluje a surový produkt, takto získaný, se čistí chromatografii v tenké vrstvě za použití jakožto elučního činidla systému chloroform ; n-hexan v poměru 1 : 5, čímž se získá 54 mg (6-methoxy-2-cyk.lohexylbenzo[b] thieri-3yl)[4-[3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)proPoxy]fenyl]methanonuMS(m/z): 489 (Μ*) , 113
Následující sloučeniny se mohou připravit stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 6:
(6-methoxy-2-cyklohexyl)berizo(b] thien-3-yl) (4-(3-(1 -piperidiriylkarbonyl)propyl]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohexylberizo(b]thieri-3-yl) (4-(4-( 1 -piperidinyl) butyl]fenyl]methanon, (6-methoxy-2-cyklohe.xylberizo(b] thien-3-yl) (4-(3-(dimethylk.arbamoyl)propyl]fenyl]methanon.
Příklad 7
Rozpustí se 35 mg (6-methoxy-2-cykloPentylbenzo(b]thieri-3yl)[4- (2- (dimethylkarbamoyl)ethoxy]fenyl]methanonu v 5 ml dichlormethanu, přidá se 65 mg chloridu hlinitého a 0,03 ml ethanthiolu a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti- Do reakční směsi se Přidá 0,3 ml tetrahydrofuranu, 0,075 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a 0,3 ml vody, načež se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, čímž se roztok alkalizuje a organická vrstva se extrahuje ethylacetátem a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje a takto získaný surový produkt se čistí chromatografii v tenké vrstvě za použití jakožto elučního činidla systému chloroform : methanol v poměru 19 : 1, čímž se získá 21 mg (6-hydroxy-2-cyklopentylbenzo[b]thier»-3-yl) (4-(2-(dimethylamino)ethoxy] fenyl]methanonu 1H-NMR (C0300, 6): 1,24 - 2,27 (8H, m), 2,37 (6H, s), 2,81 (2H, t, J=5,5Hz), 4,18 (2H, t, J=5,5 Hz), 6,68 - 7,87 (7H, m)
MS(m/z): 409 (M*), 58
Následující sloučeniny se mohou připravit stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 7:
(6-hydroxy-2-oykloPen tylbenzo (b ] thien-3-yl) [4 - [ 2- (dle thy lamino) ethoxy] fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyk.loPentylbenzo(b] thien-3-yl) (4-(2-( 1 -pyrrolidinyl) ethoxy ] fenyl] met harion, (6-hydroxy-2-cykloPentylbenzo(b ] thien-3-yl) (4- [2- (1 -homopiperidiriyl) ethoxy] fenyl] methanon, (6-hydroxy-2-cykloptylbenzo(b]thien-3-yl)(4-(2-(1-(3-methylpiperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)(4-(2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]methanon, ( 6-hy dr oxy-2-cyk.lohexy lbenzo [b] thien-3-yl) (4-(2-(diethylamino) ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)(4-(2-(1-pyrro lidinyl)ethoxy]fenyl]methanon, ( 6-hydr oxy-2-cyk.lohexy lbenzo(b]thien-3-yl) (4-(2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyk.'lohexy 1)bertzo[b]thien-3-yl) (4-(2-(1 -homo— piperidiriyl) ethoxy] f enyl) methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylberizo (b ] thien-3-yl) (4-(2-(1 - (3-methylpiperidinyl)]ethoxy]fenyl)methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylb enzo(b]thien-3-yl)(4-(2-(N-morfoliny1)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylberizo (b) thien-3 -yl) (4- [ 2 - [ 1 - (4-methylpiperaziriy 1) ethoxy] fenyl ] methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylberizo(b] thien-3-yl) [4-(2-(2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)]ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[2-[1-(4-hydroxyPiperidinyl)ethoxy]fény1]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohePtylbenzo[b]thien-3-y1)(4-(2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohePtylbenzo(b]thien-3-yl)[4-[2-(diethylamino)— ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohePtylbenzo(b ]thien-3-y1)(4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohePtylbenzo[b]thien-3-yl)[4-[2—(1-piperidiny I ) ethoxy ] fenyl ] me tharion, (6 — hydroxy-2—cykloheptylbenzo[b] thieri—3—yl) [4 — [2 — ( 1 —horno— piperidiny!) ethoxy ] fenyl J metharion, ( 6-hydroxy-2-cyk.lohexylbenzo[b ] thien-3-yl) [4-(2-(1 -(3-methylpiperidiriyl) 3 ethoxy 3 fenyl 3 methanon, ( 6—hy droxy-2 - ( 2—methy 1 cyklohexy 1) benzo Cb 3 thieri—3-yl) [4-(2-( 1 — pyrro lidiriyl) ethoxy] fenyl] metharion, (6-hydroxy-2—(2-methylcyklohexyl)benzo[b 3thien-3-yl)[4-(2-(1-piper diny 1) ethoxy 3 fenyl 3 metharion, (6-hydroxy-2 -(2-methylcyklohexyl)berizoíb3thien-3-yl) [4-(2-(1 -hofnopiperidinyl) ethoxy 3 fenyl 3 metharion, ( 6-hydr oxy-1-(3-methylcyklohexyl) benzo [b] thieri-3-yl)[4-[2-(dimethylamino) ethoxy 3 f enyl3 metharion, (6-hydroxy-2-(3-methylcyk.lohexyl)benzo[b]thien-3-yl) [4-[2-(diethylamirio) ethoxy3 fenyl3 metharion, (6-hydroxy-2-(3-methylcyklohexyl)benzo[b3thien-3-yl)[4-(2-(1pyrrolidiriyl)ethoxy] fenyl3metharion, (6-hydroxy-2- (3-methylcyklohexyl)benzo[b3 th±eri-3-yl) (4-(2-( 1 PiPeridinyl)ethoxy] feny 13 metharion, (6-hydroxy-2-(3-methylcyklohexyl)benzo[b3thieri-3-yl)(4-(2-(1homopiperidinyl)ethoxy3 fenyl3metharion, ( 6 -hydroxy- 2 - ( 3 -methy lcyklohexy1) b erizo [ b 3 thien-3 -y 1)(4-(2-(3methy lp ip er idiriy 1) et h oxy 3 f enyl ] me th anon, (6-hydroxy-2-(4-methylcyklohexyl)benzo[b]thieri-3-yl) [4-(2-(1PiPeridiriyl) ethoxy ] fenyl 3 metharion, (6-hydroxy-2-(1-methylcyklooktenyl)benzo[b]thien-3-yl)(4-(2-( 1 Piperidinyl)ethoxy3fenyl3methanon, (6-hydroxy-2-methylbenzo(b]thien-3-yl)(4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy] fenyl ] metharion, (6-hydroxy-2-cykloPentylberizo(b]thien-3-yl) (4-(3-(1 -piperidiriyl) P rop oxy 3 fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylberizo [b] thien-3-yl) (4-(3-(1 -diethylamino) propoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylberizo(b] thien-3-yl) (4-(3-( 1 -pyrrolidinyl)32 propoxy]fenyl]methanon, ( 6-hydroxy-2-cyklohexylberizo(b] thien-3-yl)[4-(3-(1-piperidinyl)propoxy]f enyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(3-(1-homopiperidinyl)propoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thieri-3-yl)(4-(3-(1-(3-methylpiperidiny1)]Propoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl)(4-(3-(N-morfolinyl)propoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo(b]thieri-3-yl) [4-(3-(1 -(4-methylpiperidinyl)]propoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl)[4-(3-(2-(1,2,3,4-tetrahydroisochiriolinyl) ]propoxy] fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohepbylbenzo[b]thien-3-yl)[4-(3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]fenyl]methanon, (6—hydr oxy-2-cyklohep ty lbenzo (b ] thien-3-yl) (4-(3-(1 -piperidinyl) Propoxy]fenyl]methanon, (6—hydroxy—2-cyklohep ty lbenzo [b] thiert-3-yl)(4-(3-(1-homopiperidirtyl) propoxy] fenyl] methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thlen-3-yl)(4-(2-(1-piperidinylkarbonyl)ethyl]fenyl]methanon, (6-hydr oxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-y1)(4-(3-(1-pip eridinyl)propy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cykloheptylbenzo[b]thi.en-3-yl) [4-(2-(1 -piperidiny 1karbonyl)ethyl]fenyl]methanon, ( 6-hydr oxy-2-cyklohepty lbenzo [b] thieri-3-yl) [4-(3-(1 -piperidlnyl)propy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl)(4-(3-(dimethylamino)propy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-rcyklopentylbenzo(b] thien-3-yl) (4-[2-(1 -piperidiriylkarbonyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-(4-hydroxycyklohexyl)benzo[b]thien-3-yl)[4-(2-(1-piperidiny1)ethoxy]fenyl]methanon, ( 6-hydroxy-2-cyklododecylberizo[b] thien-3-yl) (4-(2-(1 -piperidinyl) ethoxy]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2isopropylbenzo[b ] thier»-3-yl)[4-[2-(1-piperidiriyl)e thoxy ] fenyl]methanon, (6-hydroxy-2—isopropylbenzoCb]thlen-3-yl) (4-(2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy ] feriyl] methanon, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzoCbjthien-3-yl) [4-(2-(1 -pyrrolidiriylkar bony 1) ethyl ] fenyl 3 metharion, ( 6-hydr oxy-2-cyklohexylberizo(b] thien-3-yl) [4-(3-(1 -pyrrolidinyl) Pr opyl 3 fenyl 3 metharion, (6-hydroxy-2 -(2-methylcyklohexyl)benzo[b]thi.en-3-yl) (4-(2-(1Pyrrolidinylkarbonyl)ethyl]fenyl]methanon, (6-hydroxy-2-cyklohePtylbenzo(b]thien-3-yl)(4-(2-(1-pyrrolidinyl karbonyl)ethyl]fenyl]methanon,
6-hydroxy-2-cyklohexylber>zo(b]thien-3-yl) (4-(3-(1 -pyrrolidinyl) propyl]fenyl]methanon,
6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b3 thien-3-yl)[4-[4-(1-pyrrolidinyl)butyl]fenyl]methanon,
6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl)[4-(3-(1-piperidiny1karbony1)propy1]fenyl]methanon,
6—hydroxy-2-cyk.lohexy lbenzo [b] thien-3 -yl) [4-(4-(1 -piperidiriyl) butyl] fenyl] metharion.
Příklad 8
Rozpustí se 27 mg 6-hydroxy-2-cyk.lohexylbenzo[b]thien-3-yl)(4-(2-(1-piperidiriyl) ethoxy] fenyl] methanoriu v 1 ml pyridinu a Přidá se 0,1 ml berizoylchloridu- Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny Při teplotě místnosti- Oo reakční směsi se přidá led a reakční směs se míchá Po dobu jedné hodiny- Organická vrstva se extrahuje ethylacetátem a extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje a surový produkt, takto získaný, se čistí chromatografií v tenké vrstvě za použití Jakožto elučního činidla systému chloroform : methanol v poměru 9:1, čímž se získá 37 mg (6-benzoyloxy-2-cyklohexylbenzo[b)thieri-3yl )(4-(2-(1 -piperidir»yl)ethoxy ] fenyl] metharionu 1H-NMR (C0300, 6): 1,17 - 1,96 (16H, ro), 2,62 - 2,73 (4H, m),
2,92 (2H, t, J=5,6HZ). 4,25 (2M, t, J=5,6HZ), 6,98 - 8,22 (12H,m)
MS(m/z): 567 (M+) , 9g
Následující sloučeniny se mohou připravit stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 8:
(6-d±methylkarbamoyloxy-2-cyklohexylbenzoCb3 thien-3-yl)[4-(2-(1piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-berizoyloxy_2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl) [4-(2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]methanon, (6-benzoyloxy-2-cykloheptylbenzo(b]thien-3-yl)(4-(3-(1-piperidinyl)Propoxy]fenyl]methanon, (6-berizoyloxy-2-cykloheptylbenzo[b] thien-3-yl) [4-(3-(1 -homrjpiperidinyl)propoxy]fenyl]methanon, (6-ben2oyloxy-2-cykloheptylbenzo(b]thien-3-yl)(4-(3-(1-pyrrolidiriyl) Propoxy] fenyl] methanonPříklad 9
Směs 10 mg (6-hydroxy-2-(4-hydroxycyklohexyl)benzoCb]thien_ 3-yl) [4-[2-( 1-piperidirtyl) ethoxy] fenyl] methanonu, 0,5 ml acetarthydridu a 0,5 ml pyridinu se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti- Do reakční směsi se Přidá led a reakční systém se míchá po dobu 30 minut, načež se organická vrstva extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje a takto získaný surový produkt se čistí chromatografii v tenké vrstvě za použití jakožto elučního činidla systému chloroform : methanol v poměru 9:1, čímž se získá 5 mg C6-acetoxy-2-(4-acetoxycyklohexyl)benzo[b]thien-3-yl] [4-(2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]methanonu 1H-NMR (CDCI3, 5): 1,10 - 2,20 (14H, m) , 2,01 (3H, s), 2,31 (3H,2), 2,60 - 290 (4H, m) 3,03 (2H, t, J= 6HZ), 4,36 (2H, t, J=6Hz>, 4,70 (1H, m), 6,80 - 7,60 (5H, m), 7,80 (2H, d, J=8,8 Hz) MS(m/z): 563 (Μ*), 452, 434, 393, 351, 309, 98
Následující sloučenina se může připravit stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 9:
(6-acetoxy-2-cyklohexy lbervzo [b]thien-3-yl) [4-(2-(1 -piper idiriyl) ethoxy] fenyl] metharion ·
ErůmysLová......využitelnost
Farmaceutický prostředek pro snižováni obsahu cholesterolu v seru, obsahující jako účinnopu látku derivát fenylmethanonu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.

Claims (5)

PATENTOVÉ
1. Farmaceutický prostředek pro snižování cholesterolu v seru, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I kde znamená
R atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
-O-CCOj-R* kde znamená
Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou aminoskupinou, atomem halogenu, karbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až
6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkanoyloxyskupinou s 1 až
7 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou a/nebo arylovou skupinou, nebo znamená alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou arylovou skupinou, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo znamená arylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu nebo znamená -O-arylovou skupinu, přičemž je ary lovy podíl popřípadě substituován hydroxyalkýlovou skupťhou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu, nebo znamená
R skupinu obecného vzorce -O-SCte-R*», kde znamená
3 7
Rb alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená
R karbamoyloxyskuPlnu, Přičemž je atom dusíku popřípadě substituován jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená
R skupinu obecného vzorce -0-C(0)Rc-0-(Ct-ealkyI) kde znamená
R° vazbu nebo alkaridlylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, al.kylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R
2 atom kyslíku nebo skupinu CHa,
R2 3 skupinu CHa nebo (CHa)2,
R4 skupinu - C - , CH2 nebo vazbu a
II o
R5 aminoskuplnu, nitriloskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvakrát alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo N-heterocyklický kruh, který má v kruhu popřípadě další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, atom kyslíku a atom síry v kruhu, nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solváty2. Farmaceutický prostředek pro snižováni cholesterolu v seru, podle nároku 1 .vyznačující se tím, že jako účinriou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, kde
R1 znamená skupinu obecného vzorce - C - (C^ealkyl)
I (C-ι -ealkyl) nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až δ atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s· 1 až 6 atomy uhlíku nebo
- 38 hydroxyskupinou a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Farmaceutický prostředek pro snižování cholesterolu v seru, Podle nároku 1 , v y z n a č u j í c í s e t í m , že jako účinrtou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, kterou je (6-hydroXy-2-cyklohexylbertzo (b)thien-3-yl)[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy] fenyl] metharton, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo[b]thien-3-yl)(4-(2-(1-piperidinyl)ethoxy] fenyl] metharton, (6-hydroxy-2-cyk.loheptylbenzo(b] thien-3-yl) (4-(2-(1 -pyrrolidinyl) ethoxy] fertyl] metharton, (6-hydroxy-2-cyk.loheptylbenzo(b] thien-3-yl) (4-(2-(1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl]metharton, (6-hydroxy-2-isoPropylbenzo(b]thieri-3-yl) (4-(2-( 1-pyrrolidinyl) ethoxy] fenyl] metharton nebo (6-hydroxy-2-isoPropylberizo(b]thieri-3-yl) (4-(2-(1 -piperidirtyl)ethoxy] fenyl] methanori
4. Farmaceutický prostředek pro snižování cholesterolu v seru, Podle nároku 1 .vyznačující se t í m , že jako účinrtou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, kterou je (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo(b)thien-3-yl)(4-(3-(1-pyrrolidinyl)propyl] fenyl] metharton, (6-hydroxy-2-cyklohexylbenzo(b]thien-3-yl)(4-(3-(1-piperidinyl)propyl]fertyl] metharton nebo (6-hydroxy-2-cyk.lohexylberizo (b] thien-3-yl) (4-(2-( 1 -pyrrolidirtylkarboriyl) ethyl] fenyl] metharton
5. Farmaceutický prostředek pro snižování cholesterolu v seru, podle nároku 1,vyznaču jící se tím, že jako účirtrtou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, kterou je (6-methoxy-2-cyk.lohexylbenzo(b] thien-3-yl) (4-(2-(1 -piperidinyl) ethoxy]fenyl)metharton nebo (6-acetoxy-2-cyklohexylberizo(b] thien-3-yl) (4-(2-(1 -piperidinyl) ethoxy] fertyl 3 metharton-
CZ942500A 1993-10-15 1994-10-10 Pharmaceutical preparation for reducing content of cholesterol in a serum CZ250094A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/138,823 US5482950A (en) 1993-10-15 1993-10-15 Methods for lowering serum cholesterol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ250094A3 true CZ250094A3 (en) 1995-05-17

Family

ID=22483826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942500A CZ250094A3 (en) 1993-10-15 1994-10-10 Pharmaceutical preparation for reducing content of cholesterol in a serum

Country Status (14)

Country Link
US (4) US5482950A (cs)
EP (1) EP0657162A1 (cs)
JP (1) JPH07188016A (cs)
KR (1) KR950010886A (cs)
CN (1) CN1105362A (cs)
AU (1) AU677095B2 (cs)
CA (1) CA2117853A1 (cs)
CZ (1) CZ250094A3 (cs)
HU (1) HUT71248A (cs)
IL (1) IL111223A (cs)
NO (1) NO943853L (cs)
NZ (1) NZ264648A (cs)
RU (1) RU94037247A (cs)
ZA (1) ZA947934B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
CA2162586C (en) 1993-05-13 2006-01-03 David J. Grainger Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
ATE377418T1 (de) 1995-06-07 2007-11-15 Poniard Pharmaceuticals Inc Vorbeugung und behandlung von kardiovaskulären beschwerden mit tamoxifen-analogen
BR9708248A (pt) * 1996-03-26 1999-07-27 Lilly Co Eli Benzotiofenos formulações contendo os mesmos e metódos
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
KR20010079907A (ko) * 1998-09-25 2001-08-22 비로파마 인코포레이티드 바이러스 감염 및 관련 질병의 치료 및 예방 방법
ATE277007T1 (de) 1999-04-03 2004-10-15 Sk Chemicals Co Ltd Verfahren zur herstellung von n,n'- disubstituiertem-3,3'-dithiodipropionamid und verfahren zur herstellung von substituierten 3- isothiazolon durch verwendung desselben
US6506904B1 (en) * 1999-04-03 2003-01-14 Sk Chemicals Co., Ltd. Method of preparing N,N′-disubstituted-3,3′-dithiodipropionamide and method of preparing substituted 3-isothiazolone by using the same
FR2813306B1 (fr) * 2000-08-23 2005-10-21 Sanofi Synthelabo Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
JPH07502268A (ja) * 1991-11-27 1995-03-09 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 化学化合物、それらの製法および使用
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
IL111223A0 (en) 1994-12-29
EP0657162A1 (en) 1995-06-14
US5521172A (en) 1996-05-28
CA2117853A1 (en) 1995-04-16
RU94037247A (ru) 1996-08-27
US5552433A (en) 1996-09-03
ZA947934B (en) 1996-04-11
HUT71248A (en) 1995-11-28
NO943853D0 (no) 1994-10-12
IL111223A (en) 1999-04-11
KR950010886A (ko) 1995-05-15
NZ264648A (en) 1999-06-29
US5482950A (en) 1996-01-09
JPH07188016A (ja) 1995-07-25
US5556876A (en) 1996-09-17
AU677095B2 (en) 1997-04-10
HU9402962D0 (en) 1995-02-28
AU7578094A (en) 1995-05-04
NO943853L (no) 1995-04-18
CN1105362A (zh) 1995-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ250094A3 (en) Pharmaceutical preparation for reducing content of cholesterol in a serum
US5464845A (en) Methods for lowering serum cholesterol
RU2150275C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция
CZ57894A3 (en) SULFONATE AND CARBAMATE DERIVATIVE OF 3-AROYLBENZO(b)THIOPHENES AND PHARMACEUTICAL PREPARATION IN WHICH IT IS COMPRISED
US5441964A (en) Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene
CZ149893A3 (en) Use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophene derivative for the preparation of a pharmaceutical preparation against loss of bone mass and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised
RU2167158C2 (ru) Производные нафталина или дигидронафталина, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и промежуточные вещества
US5480904A (en) Methods for inhibiting uterine fibrosis
JPH07215871A (ja) 血清コレステロールを減少させるための方法
HUP0004731A2 (hu) 2-Aril-benzo[b]tiofének alkalmazása ösztrogén elvonási szindróma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
JP2000505455A (ja) ベンゾチオフエン類、それらを含む製剤、および方法
HUP0004413A2 (hu) 2-Aril-3-aroil-benzo[b]tiofének alkalmazása ösztrogén elvonási szindróma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
KR20010052891A (ko) 아세틸콜린 수치를 상승시키는 방법