JPH07215871A - 血清コレステロールを減少させるための方法 - Google Patents
血清コレステロールを減少させるための方法Info
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- JPH07215871A JPH07215871A JP6269471A JP26947194A JPH07215871A JP H07215871 A JPH07215871 A JP H07215871A JP 6269471 A JP6269471 A JP 6269471A JP 26947194 A JP26947194 A JP 26947194A JP H07215871 A JPH07215871 A JP H07215871A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ２−フェニル−３−アリール−ジヒドロベン
ゾピラン基を有する化合物を含む血清コレステロールを
減少させるための医薬組成物を提供する。 【構成】 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、
ハロ、−ＯＣ１−Ｃ１７アルキル、−ＯＣ３−Ｃ６シク
ロアルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−Ｃ１７アルキル、−Ｏ
（ＣＯ）アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｏアリール、または−
ＯＳＯ２−（ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル）であり、
Ｒ３は、２−ピペリジニルエトキシまたは２−ピロリジ
ニルエトキシであり、Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、
プロピル、エテニルまたはエチニルである］で示される
化合物または医薬的に許容されるそれらの塩または溶媒
和物を活性成分として含む血清コレステロール濃度を低
下させるための医薬組成物。
ゾピラン基を有する化合物を含む血清コレステロールを
減少させるための医薬組成物を提供する。 【構成】 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、
ハロ、−ＯＣ１−Ｃ１７アルキル、−ＯＣ３−Ｃ６シク
ロアルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−Ｃ１７アルキル、−Ｏ
（ＣＯ）アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｏアリール、または−
ＯＳＯ２−（ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル）であり、
Ｒ３は、２−ピペリジニルエトキシまたは２−ピロリジ
ニルエトキシであり、Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、
プロピル、エテニルまたはエチニルである］で示される
化合物または医薬的に許容されるそれらの塩または溶媒
和物を活性成分として含む血清コレステロール濃度を低
下させるための医薬組成物。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−フェニル−３−ア
リール−ジヒドロベンゾピラン基が、血清コレステロー
ルを減少させるのに有効であるという知見に関する。
リール−ジヒドロベンゾピラン基が、血清コレステロー
ルを減少させるのに有効であるという知見に関する。
【０００２】全ての哺乳動物細胞は、その細胞膜の構造
成分としておよび非ステロール最終生成物のためにコレ
ステロールを必要とする。しかしながら、コレステロー
ルを細胞膜において有用にするまさにその性質である水
に不溶であることがコレステロールを潜在的に致死的な
ものにする。コレステロールが、悪い場所、例えば動脈
の壁面中に溜まると、容易に放出させることができず、
その存在は、アテローム性動脈硬化症斑の発生をもたら
す。低濃度リポタンパク質（ＬＤＬ'Ｓ）と結合して高
濃度の血清コレステロールは、アテローム性動脈硬化症
の発生および進行における主要貢献因子であることが示
されている。
成分としておよび非ステロール最終生成物のためにコレ
ステロールを必要とする。しかしながら、コレステロー
ルを細胞膜において有用にするまさにその性質である水
に不溶であることがコレステロールを潜在的に致死的な
ものにする。コレステロールが、悪い場所、例えば動脈
の壁面中に溜まると、容易に放出させることができず、
その存在は、アテローム性動脈硬化症斑の発生をもたら
す。低濃度リポタンパク質（ＬＤＬ'Ｓ）と結合して高
濃度の血清コレステロールは、アテローム性動脈硬化症
の発生および進行における主要貢献因子であることが示
されている。
【０００３】エストロゲンは、特に経口投与の場合、Ｌ
ＤＬの血漿中濃度を低下させ、有益な高濃度リポタンパ
ク質（ＨＤＬ'Ｓ）血漿中濃度を増大させる。しかしな
がら、長期のエストロゲン療法はさまざまな疾患とから
み、子宮癌あるいは乳癌の危険性の増大を含み、この治
療を多くの女性に受けないようにさせている。近年、提
案された治療的食事療法は、例えば癌の危険性を減らす
ことを目的とし、プロゲストゲンとエストロゲンを組み
合わせたものを投与するのは患者に受け入れ難い出血を
経験させる原因となる。さらにまた、プロゲステロンに
エストロゲンを組み合わせることは、エストロゲンの血
清コレステロール低下作用を鈍らせると思われる。エス
トロゲン治療に伴う非常に望ましくない効果は、血清Ｌ
ＤＬには望ましい効果を有するが、望ましくない効果は
もたらさない高コレステロール血症のための他の治療法
を開発させる必要性が存在する。
ＤＬの血漿中濃度を低下させ、有益な高濃度リポタンパ
ク質（ＨＤＬ'Ｓ）血漿中濃度を増大させる。しかしな
がら、長期のエストロゲン療法はさまざまな疾患とから
み、子宮癌あるいは乳癌の危険性の増大を含み、この治
療を多くの女性に受けないようにさせている。近年、提
案された治療的食事療法は、例えば癌の危険性を減らす
ことを目的とし、プロゲストゲンとエストロゲンを組み
合わせたものを投与するのは患者に受け入れ難い出血を
経験させる原因となる。さらにまた、プロゲステロンに
エストロゲンを組み合わせることは、エストロゲンの血
清コレステロール低下作用を鈍らせると思われる。エス
トロゲン治療に伴う非常に望ましくない効果は、血清Ｌ
ＤＬには望ましい効果を有するが、望ましくない効果は
もたらさない高コレステロール血症のための他の治療法
を開発させる必要性が存在する。
【０００４】エストロゲン受容体と相互に作用し、また
は抗エストロゲン結合部位（ＡＥＢＳ）と称されている
ものと結合する抗エストロゲンとして通常、知られてい
る化合物の使用によりこの必要性を満たす試みは、これ
らの化合物が、一般にアゴニスト／アンタゴニスト混合
効果を示し、エストロゲン治療に伴う同じ副作用を招く
ことがあるために成功には限界がある。
は抗エストロゲン結合部位（ＡＥＢＳ）と称されている
ものと結合する抗エストロゲンとして通常、知られてい
る化合物の使用によりこの必要性を満たす試みは、これ
らの化合物が、一般にアゴニスト／アンタゴニスト混合
効果を示し、エストロゲン治療に伴う同じ副作用を招く
ことがあるために成功には限界がある。
【０００５】本発明は、エストロゲン治療に伴う副作用
を伴わずに血清ＬＤＬ濃度を低下させるための方法を提
供するものであり、すなわち、高コレステロール血症の
ための有効で許容され得る処置を提供する。
を伴わずに血清ＬＤＬ濃度を低下させるための方法を提
供するものであり、すなわち、高コレステロール血症の
ための有効で許容され得る処置を提供する。
【０００６】本発明は、式（Ｉ）：
【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハ
ロ、−ＯＣ1−Ｃ17アルキル、−ＯＣ3−Ｃ6シクロアル
キル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ1−Ｃ17アルキル、−Ｏ（ＣＯ）
アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｏアリール、または−ＯＳＯ2
−（ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル）であり、Ｒ3は、
ロ、−ＯＣ1−Ｃ17アルキル、−ＯＣ3−Ｃ6シクロアル
キル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ1−Ｃ17アルキル、−Ｏ（ＣＯ）
アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｏアリール、または−ＯＳＯ2
−（ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル）であり、Ｒ3は、
【化５】 であり、およびＲ4は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピ
ル、エチニルまたはエチニルである］で示される化合物
または医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を
血清コレステロール濃度を低下させる必要のある動物に
投与することを含む血清コレステロール濃度を低下させ
るための新規な方法を提供する。
ル、エチニルまたはエチニルである］で示される化合物
または医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を
血清コレステロール濃度を低下させる必要のある動物に
投与することを含む血清コレステロール濃度を低下させ
るための新規な方法を提供する。
【０００７】図１は、下記の実施例に記載した方法を用
いて、ラットにおける血清コレステロールの２−［４−
［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニル］−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン（化合物１）の効果の概要である。対
照であるエチニルエストラジオール（ＥＥ2）の効果と
の比較を示す。図２は、下記の実施例に記載した試験方
法を用いて、ラット、卵巣摘出手術を受けた対照動物群
（ＯＶＸ）およびＥＥ2対照動物群のラットの子宮重量
に対する化合物１の効果を比較するものである。図３
は、下記の実施例に記載した試験方法を用いて、ＯＶＸ
およびＥＥ2対照動物群のラットの子宮好酸性白血球ペ
ルオキシダーゼに対する化合物１の効果を示す。
いて、ラットにおける血清コレステロールの２−［４−
［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニル］−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン（化合物１）の効果の概要である。対
照であるエチニルエストラジオール（ＥＥ2）の効果と
の比較を示す。図２は、下記の実施例に記載した試験方
法を用いて、ラット、卵巣摘出手術を受けた対照動物群
（ＯＶＸ）およびＥＥ2対照動物群のラットの子宮重量
に対する化合物１の効果を比較するものである。図３
は、下記の実施例に記載した試験方法を用いて、ＯＶＸ
およびＥＥ2対照動物群のラットの子宮好酸性白血球ペ
ルオキシダーゼに対する化合物１の効果を示す。
【０００８】式（Ｉ）で示される化合物を説明する際に
用いられる一般的化学用語は、通常の意味を有する。例
えば、「アルキル」という用語は単独で、または別の置
換基の一部として、メチル、エチル、プロピルおよびイ
ソプロピル、より高級な同族体および特に指摘された場
合は異性体のような上記の炭素原子数を有する直鎖また
は分岐鎖アルキル基を意味する。
用いられる一般的化学用語は、通常の意味を有する。例
えば、「アルキル」という用語は単独で、または別の置
換基の一部として、メチル、エチル、プロピルおよびイ
ソプロピル、より高級な同族体および特に指摘された場
合は異性体のような上記の炭素原子数を有する直鎖また
は分岐鎖アルキル基を意味する。
【０００９】「シクロアルキル」という用語は、上記の
炭素原子数を有する環状アルキル基を意味する。シクロ
アルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルお
よびシクロヘキシルである。
炭素原子数を有する環状アルキル基を意味する。シクロ
アルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルお
よびシクロヘキシルである。
【００１０】「アリール」という用語は、フェニル、ナ
フチル、チエニルまたはフリルなどの基を含み、その各
々が、非置換または、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アル
キルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる基でモノ−
置換されている基を含む。
フチル、チエニルまたはフリルなどの基を含み、その各
々が、非置換または、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ3アル
キルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシから選ばれる基でモノ−
置換されている基を含む。
【００１１】「ハロ」という用語は、クロロ、フルオ
ロ、ブロモまたはヨードを意味する。
ロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１２】式（Ｉ）で示される化合物の具体的な例
は、以下のものを含む：化合物１ ２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物２ ２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン化合物３ ２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−フェニル−７−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン化合物４ ２−［４−［２−（１−ピロリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物５ ２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−
７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
は、以下のものを含む：化合物１ ２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物２ ２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン化合物３ ２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−フェニル−７−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン化合物４ ２−［４−［２−（１−ピロリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物５ ２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フェニ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−
７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００１３】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物が、
血清コレステロールを低下させるのに有効であるという
知見に関する。この発明により提供される治療方法は、
式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容される塩
またはそれらの溶媒和物の血清コレステロールを低下さ
せる量を動物に投与することにより行われ得る。その方
法は、適当ならば、医学的治療および／または予防治療
の両方を含む。一般的に、式（Ｉ）化合物は、通常の賦
形剤、希釈剤または担体と共に処方され、カプセルに入
れるかまたは圧縮して錠剤にし、または都合のよい経口
投与のためのエリキシル剤または溶液として処方され、
または筋肉内または静脈内経路により投与される。この
化合物はまた、経皮的に投与され得る。
血清コレステロールを低下させるのに有効であるという
知見に関する。この発明により提供される治療方法は、
式（Ｉ）で示される化合物または医薬的に許容される塩
またはそれらの溶媒和物の血清コレステロールを低下さ
せる量を動物に投与することにより行われ得る。その方
法は、適当ならば、医学的治療および／または予防治療
の両方を含む。一般的に、式（Ｉ）化合物は、通常の賦
形剤、希釈剤または担体と共に処方され、カプセルに入
れるかまたは圧縮して錠剤にし、または都合のよい経口
投与のためのエリキシル剤または溶液として処方され、
または筋肉内または静脈内経路により投与される。この
化合物はまた、経皮的に投与され得る。
【００１４】本発明の方法はまた、式（Ｉ）で示される
化合物とともに、独立してまたは組み合わせるかのいず
れかでエストロゲンを投与することを含む。ここに使用
される「エストロゲン」という用語は、通常、１７β−
エストラジオールであると考えられている本来の活性分
子の活性スペクトルに近いすべての化合物をさしてい
る。このような化合物の例は、エストリオール、エスト
ロン、エチニルエストラジオール、プリマリン（天然物
質から分離された複合エストロゲンの市販製剤−アヤー
スト）などを含む。
化合物とともに、独立してまたは組み合わせるかのいず
れかでエストロゲンを投与することを含む。ここに使用
される「エストロゲン」という用語は、通常、１７β−
エストラジオールであると考えられている本来の活性分
子の活性スペクトルに近いすべての化合物をさしてい
る。このような化合物の例は、エストリオール、エスト
ロン、エチニルエストラジオール、プリマリン（天然物
質から分離された複合エストロゲンの市販製剤−アヤー
スト）などを含む。
【００１５】本発明の方法で使用される全ての化合物
は、ヨーロッパ特許出願０４７０３１０Ａ１号およびＰ
ＣＴ出願ＷＯ９３／１０７４１号に詳説された方法など
の確立されたまたは類似の方法により製造され得る。具
体的な置換基の反応性官能基に適応させるためにこれら
の方法の変更が必要であり得る。このような変更は、当
業者にとって明白であるかまたは容易に確かめられるで
あろう。
は、ヨーロッパ特許出願０４７０３１０Ａ１号およびＰ
ＣＴ出願ＷＯ９３／１０７４１号に詳説された方法など
の確立されたまたは類似の方法により製造され得る。具
体的な置換基の反応性官能基に適応させるためにこれら
の方法の変更が必要であり得る。このような変更は、当
業者にとって明白であるかまたは容易に確かめられるで
あろう。
【００１６】すなわち、式（Ｉ）［式中、Ｒ4は、Ｈで
ある］で示される化合物は、例えば、式（II）：
ある］で示される化合物は、例えば、式（II）：
【化６】 ［式中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれＲ1およびＲ2である
か、または保護ヒドロキシル基である］で示される化合
物を４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させること
により、式（III）：
か、または保護ヒドロキシル基である］で示される化合
物を４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させること
により、式（III）：
【化７】 で示される化合物を製造し、 ２）式（IV）：
【化８】 で示される化合物を形成させ、この化合物と、 ３）式（Ｖ）：
【化９】 ［式中、Ｘは、ハロゲン化物である］で示される化合物
を反応させて、式（VI）：
を反応させて、式（VI）：
【化１０】 で示される化合物を形成させ、必要ならば、 ４）Ｒ5およびＲ6を脱保護し、アシル化またはアルキル
化することにより製造され得る。
化することにより製造され得る。
【００１７】別法として、式（Ｉ）［式中、Ｒ4は、Ｈ
ではない］で示される化合物は、例えば、式（II）［式
中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれＲ1およびＲ2であるかま
たは保護ヒドロキシル基である］で示される化合物を４
−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させることによ
り、式（VIII）：
ではない］で示される化合物は、例えば、式（II）［式
中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれＲ1およびＲ2であるかま
たは保護ヒドロキシル基である］で示される化合物を４
−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させることによ
り、式（VIII）：
【化１１】 で示される化合物を製造し、 ２）この化合物を式（Ｖ）［式中、Ｘは、ハロゲン化物
である］で示される化合物と反応させて、式（Ｘ）：
である］で示される化合物と反応させて、式（Ｘ）：
【化１２】 で示される化合物を形成し、 ３）この化合物を式Ｒ4ＭgＸ［式中、Ｘは、ハロゲン化
物である］で示されるグリニャール試薬と反応させて、
式（ＸI）：
物である］で示されるグリニャール試薬と反応させて、
式（ＸI）：
【化１３】 で示される化合物を形成し、 ４）化合物（ＸI）を脱水し、式（ＸII）：
【化１４】 で示される化合物を形成させ、必要ならば、 ５）Ｒ5およびＲ6を脱保護し、アシル化またはアルキル
化することにより製造され得る。
化することにより製造され得る。
【００１８】式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、Ｈである］で示
される化合物を製造する場合、好ましくは、上記の方法
において、Ｒ5は、Ｈであり、Ｒ6は、保護ヒドロキシ基
である。
される化合物を製造する場合、好ましくは、上記の方法
において、Ｒ5は、Ｈであり、Ｒ6は、保護ヒドロキシ基
である。
【００１９】この方法が、式（Ｉ）［式中、Ｒ1および
Ｒ2は、それぞれアルコキシまたはカルボキシである］
で示される化合物を製造するために用いられる場合は、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれＲ1およびＲ2であってもよ
く、またはそれぞれが保護ヒドロキシ基の形であっても
よい。もし、Ｒ1またはＲ2がヒドロキシ基である場合
は、上記の方法においてはＲ5またはＲ6は、それぞれ好
ましくは保護ヒドロキシ基の形である。もしＲ5または
Ｒ6が保護基である場合は好ましくは、保護基は、３,４
−ジヒドロピランである。３,４−ジヒドロピランを、
式（IＸ）：
Ｒ2は、それぞれアルコキシまたはカルボキシである］
で示される化合物を製造するために用いられる場合は、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれＲ1およびＲ2であってもよ
く、またはそれぞれが保護ヒドロキシ基の形であっても
よい。もし、Ｒ1またはＲ2がヒドロキシ基である場合
は、上記の方法においてはＲ5またはＲ6は、それぞれ好
ましくは保護ヒドロキシ基の形である。もしＲ5または
Ｒ6が保護基である場合は好ましくは、保護基は、３,４
−ジヒドロピランである。３,４−ジヒドロピランを、
式（IＸ）：
【化１５】 ［式中、Ｒ7およびＲ8の一方はヒドロキシ基であり、他
方は水素またはヒドロキシ基またはアルコキシまたはカ
ルボキシ基である］で示される化合物と反応させて、テ
トラヒドロピラニルエーテルを形成する。好ましくは、
反応を、ジオキサンなどのようなエーテル溶媒中パラ−
トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸の存在下で
行う。反応は４時間以内に終了し得、所定の処理終了
後、粗反応生成物を、ヘキサンのような石油溶媒から結
晶化させることにより、またはシリカゲル上で高速クロ
マトグラフィーにかけることにより精製し得る。
方は水素またはヒドロキシ基またはアルコキシまたはカ
ルボキシ基である］で示される化合物と反応させて、テ
トラヒドロピラニルエーテルを形成する。好ましくは、
反応を、ジオキサンなどのようなエーテル溶媒中パラ−
トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸の存在下で
行う。反応は４時間以内に終了し得、所定の処理終了
後、粗反応生成物を、ヘキサンのような石油溶媒から結
晶化させることにより、またはシリカゲル上で高速クロ
マトグラフィーにかけることにより精製し得る。
【００２０】式（II）で示される化合物と４−ヒドロキ
シベンズアルデヒドとの反応は、ピペリジンまたはトリ
エチルアミンのような環状または直鎖状第二級および／
または第三級アミノ塩基、およびベンゼンなどのような
芳香族炭化水素溶媒の存在下で行い得る。溶媒は、反応
中の減少量を周期的に補充することができる。この反応
は約３０時間で終了し得る。その後、反応混合物を冷却
し、水で洗浄し、有機層を分離し、Ｎa2ＳＯ4上で乾
燥、濃縮し得る。固形物質を濾取し、クロロホルム、メ
チレンジクロリドなどのようなハロゲン化溶媒で洗浄
し、式（III）で示される化合物を得る。一般的に、化
合物（III）は、式（VIII）：
シベンズアルデヒドとの反応は、ピペリジンまたはトリ
エチルアミンのような環状または直鎖状第二級および／
または第三級アミノ塩基、およびベンゼンなどのような
芳香族炭化水素溶媒の存在下で行い得る。溶媒は、反応
中の減少量を周期的に補充することができる。この反応
は約３０時間で終了し得る。その後、反応混合物を冷却
し、水で洗浄し、有機層を分離し、Ｎa2ＳＯ4上で乾
燥、濃縮し得る。固形物質を濾取し、クロロホルム、メ
チレンジクロリドなどのようなハロゲン化溶媒で洗浄
し、式（III）で示される化合物を得る。一般的に、化
合物（III）は、式（VIII）：
【化１６】 で示される化合物との混合物として製造され得る。
【００２１】例えば、混合生成物は、化合物（VIII）と
化合物（III）を１.０：１.５の比率で含み得る。化合
物（III）および化合物（VIII）を含んでいる濾液を濃
縮し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中酢酸エチ
ルのように極性を増大させる溶出液で溶出させ、それに
より式（III）で示される化合物を分離する。
化合物（III）を１.０：１.５の比率で含み得る。化合
物（III）および化合物（VIII）を含んでいる濾液を濃
縮し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中酢酸エチ
ルのように極性を増大させる溶出液で溶出させ、それに
より式（III）で示される化合物を分離する。
【００２２】式（III）で示される化合物を、還元、例
えば、エチルアルコールなどのようなアルコール性溶媒
中、水素化ホウ素ナトリウムなどのような水素化物で処
理することにより、式（IV）で示される化合物に変換し
得る。脱水環化でも行うことができ、具体的には生成物
の後処理、例えば熱処理によっても、脱水環化を引き起
こし得る。水素化物を、少量ずつ１０〜１５分間隔で、
撹拌下室温にて加え得る。反応を、１２〜１５時間続け
得る。濃縮、ｐＨ調整および酢酸エチルのような極性溶
媒による抽出後、反応生成物を、クロマトグラフィー、
例えば、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、式（IV）で示される化合物を得る。
えば、エチルアルコールなどのようなアルコール性溶媒
中、水素化ホウ素ナトリウムなどのような水素化物で処
理することにより、式（IV）で示される化合物に変換し
得る。脱水環化でも行うことができ、具体的には生成物
の後処理、例えば熱処理によっても、脱水環化を引き起
こし得る。水素化物を、少量ずつ１０〜１５分間隔で、
撹拌下室温にて加え得る。反応を、１２〜１５時間続け
得る。濃縮、ｐＨ調整および酢酸エチルのような極性溶
媒による抽出後、反応生成物を、クロマトグラフィー、
例えば、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、式（IV）で示される化合物を得る。
【００２３】式（IV）で示される化合物は、適当なヘテ
ロ環式アルキルハロゲン化物、例えば、ピペリジノアル
キルまたはピロリジノアルキルハロゲン化物、好ましく
は、炭酸カリウムのような塩基触媒およびアセトンなど
のような適当なケトン化合物溶媒の存在下で処理し得
る。反応後、例えば、ヘキサンまたはヘキサンと極性溶
媒との混合物を使用して、アルミナ上でクロマトグラフ
ィーで精製し、式（VI）で示される化合物を得る。
ロ環式アルキルハロゲン化物、例えば、ピペリジノアル
キルまたはピロリジノアルキルハロゲン化物、好ましく
は、炭酸カリウムのような塩基触媒およびアセトンなど
のような適当なケトン化合物溶媒の存在下で処理し得
る。反応後、例えば、ヘキサンまたはヘキサンと極性溶
媒との混合物を使用して、アルミナ上でクロマトグラフ
ィーで精製し、式（VI）で示される化合物を得る。
【００２４】もしＲ5およびＲ6が保護ヒドロキシ基でな
い場合、生成化合物は、式（Ｉ）で示される化合物であ
る。もしＲ5またはＲ6が保護ヒドロキシ基である場合、
保護基は、公知の方法により、例えば、エタノールのよ
うなアルコール性溶媒中塩酸のような酸の使用により除
去され得る。所望により、脱保護ヒドロキシ基を、公知
の方法により、アルキル化またはアシル化すれば、式
（Ｉ）で示される別の化合物が得られる。
い場合、生成化合物は、式（Ｉ）で示される化合物であ
る。もしＲ5またはＲ6が保護ヒドロキシ基である場合、
保護基は、公知の方法により、例えば、エタノールのよ
うなアルコール性溶媒中塩酸のような酸の使用により除
去され得る。所望により、脱保護ヒドロキシ基を、公知
の方法により、アルキル化またはアシル化すれば、式
（Ｉ）で示される別の化合物が得られる。
【００２５】別法として、式（III）で示される化合物
は、メタノール中酢酸ナトリウムと加熱することにより
式（VIII）で示される化合物に変換され得る。
は、メタノール中酢酸ナトリウムと加熱することにより
式（VIII）で示される化合物に変換され得る。
【００２６】式（VIII）で示される化合物は、適当なヘ
テロ環式アルキルハロゲン化物、例えば、ピペリジノ−
またはピロリジノアルキルハロゲン化物で、好ましく
は、炭酸カリウムのような塩基触媒およびアセトンなど
のような適当なケトン化合物溶媒の存在下で処理され得
る。反応後、トリエチルアミンまたは水酸化アンモニウ
ムを少量含有するヘキサンと極性溶媒の混合物を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、式
（Ｘ）で示される化合物を得る。
テロ環式アルキルハロゲン化物、例えば、ピペリジノ−
またはピロリジノアルキルハロゲン化物で、好ましく
は、炭酸カリウムのような塩基触媒およびアセトンなど
のような適当なケトン化合物溶媒の存在下で処理され得
る。反応後、トリエチルアミンまたは水酸化アンモニウ
ムを少量含有するヘキサンと極性溶媒の混合物を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、式
（Ｘ）で示される化合物を得る。
【００２７】式（Ｘ）で示される化合物は、適当なグリ
ニャール試薬、例えば、０℃にてジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフラン中、メチルマグネシウムブロミド
またはエチルマグネシウムブロミドで処理し得る。反応
後、例えば、酢酸エチルまたはアセトンのような極性溶
媒またはそれらの混合物を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィーで精製することにより、式（XI）で示さ
れる化合物を得る。
ニャール試薬、例えば、０℃にてジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフラン中、メチルマグネシウムブロミド
またはエチルマグネシウムブロミドで処理し得る。反応
後、例えば、酢酸エチルまたはアセトンのような極性溶
媒またはそれらの混合物を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィーで精製することにより、式（XI）で示さ
れる化合物を得る。
【００２８】式（XI）で示される化合物は、１００℃に
て１０分間酢酸および水で処理することにより脱水し得
る。この反応後、例えば、酢酸エチルまたはアセトンの
ような極性溶媒またはそれらの混合物を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーで精製することにより、式
（XII）で示される化合物を得る。
て１０分間酢酸および水で処理することにより脱水し得
る。この反応後、例えば、酢酸エチルまたはアセトンの
ような極性溶媒またはそれらの混合物を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーで精製することにより、式
（XII）で示される化合物を得る。
【００２９】Ｒ5およびＲ6が保護ヒドロキシ基でない場
合、生成化合物は、式（Ｉ）で示される化合物である。
もしＲ5およびＲ6が、テトラヒドロピラニルエーテルと
して保護されたヒドロキシ基である場合、それらはこの
反応中に脱保護され、式（Ｉ）［式中、Ｒ1およびＲ
2は、ヒドロキシである］で示される化合物が得られ
る。所望により、脱保護ヒドロキシ基は、公知の方法に
より、アルキル化またはアシル化すれば、式（Ｉ）で示
される別の化合物が得られる。
合、生成化合物は、式（Ｉ）で示される化合物である。
もしＲ5およびＲ6が、テトラヒドロピラニルエーテルと
して保護されたヒドロキシ基である場合、それらはこの
反応中に脱保護され、式（Ｉ）［式中、Ｒ1およびＲ
2は、ヒドロキシである］で示される化合物が得られ
る。所望により、脱保護ヒドロキシ基は、公知の方法に
より、アルキル化またはアシル化すれば、式（Ｉ）で示
される別の化合物が得られる。
【００３０】式（II）'：
【化１７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、上記と同じ意味である］で示
される非保護出発化合物は、当分野の公知の方法により
製造され得る。例えば、Ｒ1がＨで、Ｒ2がＯＨである場
合には、フェノールと４−メトキシ−フェニルアセチル
クロリド（４−メトキシ−フェニル酢酸から順次製造さ
れる）との縮合により製造され得、エステルが生成し、
エステルは無水塩化アルミニウムの存在下、典型的なフ
リース転位により混合物を生成し、この混合物はクロマ
トグラフィで分離することができ、所望の出発物質が得
られ、物理的およびスペクトルデータにより特定され得
る。
される非保護出発化合物は、当分野の公知の方法により
製造され得る。例えば、Ｒ1がＨで、Ｒ2がＯＨである場
合には、フェノールと４−メトキシ−フェニルアセチル
クロリド（４−メトキシ−フェニル酢酸から順次製造さ
れる）との縮合により製造され得、エステルが生成し、
エステルは無水塩化アルミニウムの存在下、典型的なフ
リース転位により混合物を生成し、この混合物はクロマ
トグラフィで分離することができ、所望の出発物質が得
られ、物理的およびスペクトルデータにより特定され得
る。
【００３１】Ｒ1が、例えばメトキシで、Ｒ2が、上記と
同じ意味である場合には、出発化合物（II）'は、無水
塩化アルミニウムのような触媒を使用して３−メトキシ
フェノールなどのような対応するフェノールと非置換ま
たは適当な置換フェニルアセチルクロリドとのフリーデ
ル−クラフツアシル化により製造され得る。得られた生
成物は、水蒸気蒸留および／またはカラムクロマトグラ
フィーにより精製し得る。
同じ意味である場合には、出発化合物（II）'は、無水
塩化アルミニウムのような触媒を使用して３−メトキシ
フェノールなどのような対応するフェノールと非置換ま
たは適当な置換フェニルアセチルクロリドとのフリーデ
ル−クラフツアシル化により製造され得る。得られた生
成物は、水蒸気蒸留および／またはカラムクロマトグラ
フィーにより精製し得る。
【００３２】次に、Ｒ1およびＲ2が、両方ともＯＨであ
る場合、出発化合物は、レゾルシノールと４−メトキシ
フェニルアセチルクロリドとのフリーデル−クラフツア
シル化により製造され得る。この反応はトリヒドロキシ
デオキシベンゾインとメトキシジヒドロキシデオキシベ
ンゾインの混合物を生成する。後者の化合物は無水ピリ
ジン塩酸塩と加熱することにより、所望のトリヒドロキ
シ化合物に変換し得る。
る場合、出発化合物は、レゾルシノールと４−メトキシ
フェニルアセチルクロリドとのフリーデル−クラフツア
シル化により製造され得る。この反応はトリヒドロキシ
デオキシベンゾインとメトキシジヒドロキシデオキシベ
ンゾインの混合物を生成する。後者の化合物は無水ピリ
ジン塩酸塩と加熱することにより、所望のトリヒドロキ
シ化合物に変換し得る。
【００３３】式（Ｉ）の化合物は、種々の有機および無
機酸および塩基とともに、医薬的に許容される酸および
塩基付加塩を形成し得、製薬化学上よく使用される生理
学的に許容される塩を含み得る。このような塩もまた、
本発明の一部である。このような酸を形成するために使
用される典型的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などを含む。脂
肪族系モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカノ
イル酸、ヒドロキシアルカノイル酸およびヒドロキシア
ルカンジオイク酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸のような有機酸に由来する塩も使用され得る。こ
のような医薬的に許容される塩は、アセテート、フェニ
ルアセテート、トリフルオロアセテート、アクリレー
ト、アスコルベート、ベンゾエート、クロロベンゾエー
ト、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、
メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセ
トキシベンゾエート、ナフタレン−２−ベンゾエート、
ブロミド、イソブチレート、フェニルブチレート、β−
ヒドロキシブチレート、ブチン−１,４−ジオエート、
ヘキシン−１,４−ジオエート、カプレート、カプリレ
ート、クロリド、シンナメート、シトレート、ホルメー
ト、フマレート、グリコールレート、ヘプタノエート、
ヒプレート、ラクテート、マレート、マレエート、ヒド
ロキシマレエート、マロネート、マンデレート、メシレ
ート、ニコチネート、イソニコチネート、ニトレート、
オキサレート、フタレート、テレフタレート、ホスフェ
ート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホス
フェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、プロ
ピオレート、プロピオネート、フェニルプロピオネー
ト、サリチレート、セバケート、スクシネート、スベレ
ート、スルフェート、ビスルフェート、ピロスルフェー
ト、スルフィト、ビスルフィト、スルホネート、ベンゼ
ン−スルホネート、ｐ−ブロモフェニルスルホネート、
クロロベンゼン−スルホネート、エタンスルホネート、
２−ヒドロキシエタンスルホネート、メタン−スルホネ
ート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２
−スルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、キシレン
スルホネート、タルトレートなどを含む。
機酸および塩基とともに、医薬的に許容される酸および
塩基付加塩を形成し得、製薬化学上よく使用される生理
学的に許容される塩を含み得る。このような塩もまた、
本発明の一部である。このような酸を形成するために使
用される典型的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などを含む。脂
肪族系モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカノ
イル酸、ヒドロキシアルカノイル酸およびヒドロキシア
ルカンジオイク酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸のような有機酸に由来する塩も使用され得る。こ
のような医薬的に許容される塩は、アセテート、フェニ
ルアセテート、トリフルオロアセテート、アクリレー
ト、アスコルベート、ベンゾエート、クロロベンゾエー
ト、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、
メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセ
トキシベンゾエート、ナフタレン−２−ベンゾエート、
ブロミド、イソブチレート、フェニルブチレート、β−
ヒドロキシブチレート、ブチン−１,４−ジオエート、
ヘキシン−１,４−ジオエート、カプレート、カプリレ
ート、クロリド、シンナメート、シトレート、ホルメー
ト、フマレート、グリコールレート、ヘプタノエート、
ヒプレート、ラクテート、マレート、マレエート、ヒド
ロキシマレエート、マロネート、マンデレート、メシレ
ート、ニコチネート、イソニコチネート、ニトレート、
オキサレート、フタレート、テレフタレート、ホスフェ
ート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホス
フェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、プロ
ピオレート、プロピオネート、フェニルプロピオネー
ト、サリチレート、セバケート、スクシネート、スベレ
ート、スルフェート、ビスルフェート、ピロスルフェー
ト、スルフィト、ビスルフィト、スルホネート、ベンゼ
ン−スルホネート、ｐ−ブロモフェニルスルホネート、
クロロベンゼン−スルホネート、エタンスルホネート、
２−ヒドロキシエタンスルホネート、メタン−スルホネ
ート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２
−スルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、キシレン
スルホネート、タルトレートなどを含む。
【００３４】さらに、式（Ｉ）化合物のいくつかは、水
またはエタノールのような有機溶媒で溶媒和物を形成し
得る。これらの溶媒和物もまた、本発明の方法で使用さ
れ得る。
またはエタノールのような有機溶媒で溶媒和物を形成し
得る。これらの溶媒和物もまた、本発明の方法で使用さ
れ得る。
【００３５】医薬的に許容される酸付加塩は、具体的に
は式（Ｉ）の化合物と等モルまたは過剰量の酸と反応さ
せて形成させる。反応物は、一般的にジエチルエーテル
またはベンゼンのような相互溶解溶媒中で結合させる。
塩は通常約１時間〜１０日間で溶液から沈殿し、濾過に
より分離し、溶媒を通常用いられる方法により取り去
る。
は式（Ｉ）の化合物と等モルまたは過剰量の酸と反応さ
せて形成させる。反応物は、一般的にジエチルエーテル
またはベンゼンのような相互溶解溶媒中で結合させる。
塩は通常約１時間〜１０日間で溶液から沈殿し、濾過に
より分離し、溶媒を通常用いられる方法により取り去
る。
【００３６】塩の形成のために通常用いられる塩基は、
水酸化アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類
金属水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩および、脂肪族
および芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシ
アルキルアミンを含む。付加塩の製造に特に有用である
塩基は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミンお
よびエタノールアミンを含む。
水酸化アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類
金属水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩および、脂肪族
および芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシ
アルキルアミンを含む。付加塩の製造に特に有用である
塩基は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミンお
よびエタノールアミンを含む。
【００３７】医薬的に許容される塩は、それらが誘導さ
れる化合物と比較して、一般的に溶解特性が高くなり、
従って、溶液または乳液として製剤化するのにより好ま
しい。
れる化合物と比較して、一般的に溶解特性が高くなり、
従って、溶液または乳液として製剤化するのにより好ま
しい。
【００３８】医薬的な製剤化は、当分野で公知の方法で
製造され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、単独また
は、エストロゲンと組み合わせて、通常の賦形剤、希釈
剤または担体と共に製剤化され、錠剤、カプセル、懸濁
液、散剤などに製造する。このような製剤に適する賦形
剤、希釈剤または担体の例として、以下のものを含む：
デンプン、砂糖、マンニトールおよびケイ酸誘導体のよ
うな充填剤および増量剤；カルボキシメチル、セルロー
スおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチ
ンおよびポリビニルピロリドンのような結合剤；グリセ
リンのような湿潤剤；寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸
水素ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶
解遅延剤；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進
剤；セチルアルコール、グリセリンモノステアレートの
ような界面活性剤；カオリン、ベントナイトのような吸
着性担体；タルク、カルシウムおよびステアリン酸マグ
ネシウムおよび固形ポリエチルグリコールのような滑沢
剤である。
製造され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、単独また
は、エストロゲンと組み合わせて、通常の賦形剤、希釈
剤または担体と共に製剤化され、錠剤、カプセル、懸濁
液、散剤などに製造する。このような製剤に適する賦形
剤、希釈剤または担体の例として、以下のものを含む：
デンプン、砂糖、マンニトールおよびケイ酸誘導体のよ
うな充填剤および増量剤；カルボキシメチル、セルロー
スおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチ
ンおよびポリビニルピロリドンのような結合剤；グリセ
リンのような湿潤剤；寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸
水素ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶
解遅延剤；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進
剤；セチルアルコール、グリセリンモノステアレートの
ような界面活性剤；カオリン、ベントナイトのような吸
着性担体；タルク、カルシウムおよびステアリン酸マグ
ネシウムおよび固形ポリエチルグリコールのような滑沢
剤である。
【００３９】式（Ｉ）の化合物は、単独またはエストロ
ゲンと組み合わせて、都合のよい経口投与のためのエリ
キシル剤または溶液または、例えば、筋肉内、皮下内ま
たは静脈内経路による適当な非経口投与の溶液として、
製剤化され得る。さらに、化合物は、単独またはエスト
ロゲンと組み合わせて、持続性放出製剤として製剤化さ
れ得る。製剤化は、活性成分を、腸管でのみ、または好
ましくは腸管の特定の部分に長期にわたって放出するよ
うに構成され得る。例えば、被覆、包膜および保護基質
は、重合体物質またはろうから製造され得る。
ゲンと組み合わせて、都合のよい経口投与のためのエリ
キシル剤または溶液または、例えば、筋肉内、皮下内ま
たは静脈内経路による適当な非経口投与の溶液として、
製剤化され得る。さらに、化合物は、単独またはエスト
ロゲンと組み合わせて、持続性放出製剤として製剤化さ
れ得る。製剤化は、活性成分を、腸管でのみ、または好
ましくは腸管の特定の部分に長期にわたって放出するよ
うに構成され得る。例えば、被覆、包膜および保護基質
は、重合体物質またはろうから製造され得る。
【００４０】本発明の血清コレステロールを減少させる
ために必要な式（Ｉ）の化合物の具体的な投与量は、症
状の重篤性、投与経路および関連要因によって変化す
る。人においては、一般的に許容される有効な一日投与
量は、約０.１〜約１０００ｍｇであり、さらに具体的
には約５０〜約６００ｍｇである。そのような投与量
を、一日に約１〜約３回、または効果的に血清コレステ
ロールを減少させるための必要な回数だけ患者に投与す
る。
ために必要な式（Ｉ）の化合物の具体的な投与量は、症
状の重篤性、投与経路および関連要因によって変化す
る。人においては、一般的に許容される有効な一日投与
量は、約０.１〜約１０００ｍｇであり、さらに具体的
には約５０〜約６００ｍｇである。そのような投与量
を、一日に約１〜約３回、または効果的に血清コレステ
ロールを減少させるための必要な回数だけ患者に投与す
る。
【００４１】もしエストロゲンもまた投与される場合、
一般的に許容され、有効なエストロゲンの一日投与量
は、約０.０１〜約４.０ｍｇであり、さらに具体的には
約０.１〜約２.０ｍｇである。これらの投与量もまた、
１日に約１〜約３回、または必要な回数だけ患者に投与
する。
一般的に許容され、有効なエストロゲンの一日投与量
は、約０.０１〜約４.０ｍｇであり、さらに具体的には
約０.１〜約２.０ｍｇである。これらの投与量もまた、
１日に約１〜約３回、または必要な回数だけ患者に投与
する。
【００４２】本発明の好ましい式（Ｉ）化合物は、式
（Ｉ）［式中、Ｒ1は、ＨまたはＯＨ；Ｒ2は、ＯＨ；Ｒ
3は、
（Ｉ）［式中、Ｒ1は、ＨまたはＯＨ；Ｒ2は、ＯＨ；Ｒ
3は、
【化１８】 およびＲ4は、Ｈまたはメチルである］で示される化合
物である。
物である。
【００４３】通常式（Ｉ）の化合物を、酸付加塩の形態
で投与することが好ましく、ピペリジノ環のような塩基
性基を有する医薬製剤投与が通例である。経口的に化合
物を投与することもまた有利である。
で投与することが好ましく、ピペリジノ環のような塩基
性基を有する医薬製剤投与が通例である。経口的に化合
物を投与することもまた有利である。
【００４４】好ましい動物群は人患者で、とりわけ重要
な患者群は老人である（例えば、閉経期の女性であ
る）。
な患者群は老人である（例えば、閉経期の女性であ
る）。
【００４５】本発明の目的のために、以下は、典型的な
経口投与量形態である。これらの実施例中、「活性成
分」は、式（Ｉ）の化合物を意味する。カプセル剤 処方１：硬ゼラチンカプセル剤を、以下の成分を使用し
て製造する。
経口投与量形態である。これらの実施例中、「活性成
分」は、式（Ｉ）の化合物を意味する。カプセル剤 処方１：硬ゼラチンカプセル剤を、以下の成分を使用し
て製造する。
【表１】 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン、ＮＦ（(米国)国民医薬品集） ０−６５０ デンプン流動粉末 ０−６５０シリコーン液３５０センチストーク ０−１５ 成分を混合し、４５番メッシュ（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。錠剤 処方１中の成分を混合し、圧縮し錠剤を形成する。
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。錠剤 処方１中の成分を混合し、圧縮し錠剤を形成する。
【００４６】別法として、活性成分をそれぞれ０.１−
１０００ｍｇ含む錠剤を、次のようにして製造する。 処方２：
１０００ｍｇ含む錠剤を、次のようにして製造する。 処方２：
【表２】 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン ４５ 微結晶性セルロース ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５タルク １ 活性成分、デンプンおよびセルロースを４５番メッシュ
（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通し、充分に混合する。ポリビニ
ルピロリドン溶液を得られた粉末と混合した後、１４番
メッシュ（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通す。このようにして製
造された顆粒を５０−６０℃にて乾燥し、１８番メッシ
ュ（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通す。予め６０番メッシュ
（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通しておいたカルボキシメチルデ
ンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを顆粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮して錠剤
を得る。
（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通し、充分に混合する。ポリビニ
ルピロリドン溶液を得られた粉末と混合した後、１４番
メッシュ（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通す。このようにして製
造された顆粒を５０−６０℃にて乾燥し、１８番メッシ
ュ（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通す。予め６０番メッシュ
（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通しておいたカルボキシメチルデ
ンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを顆粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮して錠剤
を得る。
【００４７】懸濁剤 ５ｍｌの投与量につき、それぞれ０.１−１０００ｍｇ
の薬物を含む懸濁剤を次のように製造する。 処方３：
の薬物を含む懸濁剤を次のように製造する。 処方３：
【表３】 成分 量（量／５ｍｌ） 活性成分 ０.１−１０００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０.１０ｍｌ 着香料 適量 着色料 適量精製水 適量を加えて５ｍｌにする 薬物を４５番メッシュ（Ｕ.Ｓ.）のふるいに通し、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、着香
料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加え
る。ついで充分量の水を加えて所定の容量にする。
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、着香
料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加え
る。ついで充分量の水を加えて所定の容量にする。
【００４８】血清コレステロール濃度を低下させるのに
用いられる式（Ｉ）で示される化合物の具体的に有利な
点は、それらが、ａ）子宮重量のわずかな増加、および
ｂ）子宮摘出手術を受けたラットの基質層中に観察され
る子宮好酸性白血球数の増加がないことにより確認され
る、これらの化合物が適度の子宮栄養（uterotrophic）
活性だけを誘発させるという事実である。
用いられる式（Ｉ）で示される化合物の具体的に有利な
点は、それらが、ａ）子宮重量のわずかな増加、および
ｂ）子宮摘出手術を受けたラットの基質層中に観察され
る子宮好酸性白血球数の増加がないことにより確認され
る、これらの化合物が適度の子宮栄養（uterotrophic）
活性だけを誘発させるという事実である。
【００４９】以下に、本発明を具体的に説明するが、こ
れに限定されるものではない。試験方法 ：７５日齢の雌のスプラーグ・ドーリー・ラッ
ト(体重２００〜２２５ｇ)をチャールズ・リバー・ラボ
ラトリーズ(ミシガン州ポルテージ)から入手した。これ
らの動物をチャールズ・リバー・ラボラトリーズで両側
の卵巣摘出手術(ＯＶＸ)をするか、もしくは見せかけの
外科手術を行った後、１週間後に発送された。到着後、
ラットを吊り下げ用の針金製おりに入れ、１カゴあたり
３〜４匹の群で飼育し、食餌(カルシウム含有量約０.５
％)と水を１週間随意に摂取させた。室温を２２.２±
１.７℃に維持し、最小相対湿度を４０％にした。室内
の照明時間は１２時間点灯、１２時間消灯である。
れに限定されるものではない。試験方法 ：７５日齢の雌のスプラーグ・ドーリー・ラッ
ト(体重２００〜２２５ｇ)をチャールズ・リバー・ラボ
ラトリーズ(ミシガン州ポルテージ)から入手した。これ
らの動物をチャールズ・リバー・ラボラトリーズで両側
の卵巣摘出手術(ＯＶＸ)をするか、もしくは見せかけの
外科手術を行った後、１週間後に発送された。到着後、
ラットを吊り下げ用の針金製おりに入れ、１カゴあたり
３〜４匹の群で飼育し、食餌(カルシウム含有量約０.５
％)と水を１週間随意に摂取させた。室温を２２.２±
１.７℃に維持し、最小相対湿度を４０％にした。室内
の照明時間は１２時間点灯、１２時間消灯である。
【００５０】投与法／組織収集：１週間の新環境順応期
間の後(すなわちＯＶＸの２週間後)、試験化合物の毎日
投与を開始した。特に断らないかぎり、すべての化合物
を１ｍｌ／ｋｇ-体重の投与量で経口的に投与した。１
７α-エチニルエストラジオールと試験化合物は１％カ
ルボキシメチルセルロースまたは２０％シクロデキスト
リン中の懸濁液として経口投与した。動物への投与を毎
日４日間行った。この投与期間の後、動物の体重を測定
し、ケタミン：キシラジン(２：２(ｖ：ｖ))混合物で麻
酔し、心臓穿刺によって血液試料を集めた。次に動物を
ＣＯ2による窒息により殺し、中線切開によって子宮を
摘出し、湿重量を決定した。
間の後(すなわちＯＶＸの２週間後)、試験化合物の毎日
投与を開始した。特に断らないかぎり、すべての化合物
を１ｍｌ／ｋｇ-体重の投与量で経口的に投与した。１
７α-エチニルエストラジオールと試験化合物は１％カ
ルボキシメチルセルロースまたは２０％シクロデキスト
リン中の懸濁液として経口投与した。動物への投与を毎
日４日間行った。この投与期間の後、動物の体重を測定
し、ケタミン：キシラジン(２：２(ｖ：ｖ))混合物で麻
酔し、心臓穿刺によって血液試料を集めた。次に動物を
ＣＯ2による窒息により殺し、中線切開によって子宮を
摘出し、湿重量を決定した。
【００５１】コレステロール分析：血液試料を室温で２
時間凝固させ、３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後
に血清を得た。ベーリンガー・マンハイム・ダイアゴノ
スチックス高性能コレステロール検定法を用いて血清コ
レステロールを測定した。要約して述べると、コレステ
ロールをコレスト-４-エン-３-オンと過酸化水素に酸化
した。次にその過酸化水素をペルオキシダーゼの存在下
でフェノールおよび４-アミノフェナゾンと反応させる
ことによってｐ-キノンイミン色素を生成させ、それを
５００ｎｍにおける分光光度計で測定した。次にコレス
テロール濃度を標準曲線を用いて算出した。
時間凝固させ、３０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後
に血清を得た。ベーリンガー・マンハイム・ダイアゴノ
スチックス高性能コレステロール検定法を用いて血清コ
レステロールを測定した。要約して述べると、コレステ
ロールをコレスト-４-エン-３-オンと過酸化水素に酸化
した。次にその過酸化水素をペルオキシダーゼの存在下
でフェノールおよび４-アミノフェナゾンと反応させる
ことによってｐ-キノンイミン色素を生成させ、それを
５００ｎｍにおける分光光度計で測定した。次にコレス
テロール濃度を標準曲線を用いて算出した。
【００５２】子宮好酸性白血球ペルオキシダーゼ(ＥＰ
Ｏ)検定：酵素分析時まで子宮を４℃で保存した。次に
０.００５％トリトンＸ-１００の入っている５０ｍＭト
リス緩衝液(ｐＨ８.０)５０部と子宮をホモジナイズし
た。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素と１０ｍＭ
ｏ-フェニレンジアミン(最終濃度)を添加したら、吸光
度の増加を４５０ｎｍで１分間観察した。子宮中に好酸
性白血球が存在することが化合物のエストロゲン活性の
指標である。１５秒間隔の最大速度を反応曲線の最初の
直線部分について測定した。
Ｏ)検定：酵素分析時まで子宮を４℃で保存した。次に
０.００５％トリトンＸ-１００の入っている５０ｍＭト
リス緩衝液(ｐＨ８.０)５０部と子宮をホモジナイズし
た。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素と１０ｍＭ
ｏ-フェニレンジアミン(最終濃度)を添加したら、吸光
度の増加を４５０ｎｍで１分間観察した。子宮中に好酸
性白血球が存在することが化合物のエストロゲン活性の
指標である。１５秒間隔の最大速度を反応曲線の最初の
直線部分について測定した。
【００５３】化合物の出所：１７α−エチニルエストラ
ジオールを、ミゾーリ州、セント・ルイス、ジグマ・ケ
ミカル・カンパニー社から入手した。
ジオールを、ミゾーリ州、セント・ルイス、ジグマ・ケ
ミカル・カンパニー社から入手した。
【００５４】実験群：すべての実験群は５〜６匹の動物
からなる。実験の結果を、図１〜３に提示する。要約す
ると、ラットの卵巣摘出は無傷の賦形剤のみの処置対照
と比較して血清コレステロールの増大を引き起こした。
エチニルエストラジオール(ＥＥ2)の経口活性型として
投与したエストロゲンは投与量依存的に血清コレステロ
ールの減少を引き起こすが、子宮に対する刺激作用をも
発揮し、１００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与した場合
に子宮重量が無傷のラットのそれに近づいた。結果を、
５〜６匹のラットの測定の平均として平均値±標準誤差
として示す。
からなる。実験の結果を、図１〜３に提示する。要約す
ると、ラットの卵巣摘出は無傷の賦形剤のみの処置対照
と比較して血清コレステロールの増大を引き起こした。
エチニルエストラジオール(ＥＥ2)の経口活性型として
投与したエストロゲンは投与量依存的に血清コレステロ
ールの減少を引き起こすが、子宮に対する刺激作用をも
発揮し、１００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与した場合
に子宮重量が無傷のラットのそれに近づいた。結果を、
５〜６匹のラットの測定の平均として平均値±標準誤差
として示す。
【００５５】これらの実験で、化合物１はまた、投与量
依存的に血清コレステロールを減少させた。しかしなが
ら、卵巣摘出手術を受けた対照についての子宮重量の最
小増加のみはこれらの動物にあった。化合物１の血清コ
レステロール効果を図１に表す。図２は卵巣摘出手術を
受けた対照に対する化合物１およびＥＥ2の子宮重量増
加の結果を比較する。図２に示すように、化合物１で処
理されたラットは、卵巣摘出手術を受けた対照の子宮重
量と同様の子宮重量を有し、ＥＥ2−処置ラットのもの
よりずっと少ない。
依存的に血清コレステロールを減少させた。しかしなが
ら、卵巣摘出手術を受けた対照についての子宮重量の最
小増加のみはこれらの動物にあった。化合物１の血清コ
レステロール効果を図１に表す。図２は卵巣摘出手術を
受けた対照に対する化合物１およびＥＥ2の子宮重量増
加の結果を比較する。図２に示すように、化合物１で処
理されたラットは、卵巣摘出手術を受けた対照の子宮重
量と同様の子宮重量を有し、ＥＥ2−処置ラットのもの
よりずっと少ない。
【００５６】子宮好酸性白血球中の増加は、治療剤のエ
ストロゲン様効果の徴候であり、子宮癌の増加罹病率の
増大と関係している。化合物１を上記と同様に投与する
と、卵巣摘出手術を受けた対照に対して子宮好酸性白血
球ペルオキシダーゼ活性に統計的に無視できない増加は
なかった。この結果は、図３に示すように、エストロゲ
ン（ＥＥ2）でみられた効果と著しく異なっていた。
ストロゲン様効果の徴候であり、子宮癌の増加罹病率の
増大と関係している。化合物１を上記と同様に投与する
と、卵巣摘出手術を受けた対照に対して子宮好酸性白血
球ペルオキシダーゼ活性に統計的に無視できない増加は
なかった。この結果は、図３に示すように、エストロゲ
ン（ＥＥ2）でみられた効果と著しく異なっていた。
【図１】 化合物１の血清コレステロール低下の効果を
示すグラフである。
示すグラフである。
【図２】 ラットの子宮重量に対する化合物１の効果を
比較するグラフである。
比較するグラフである。
【図３】 ラットの子宮好酸性白血球ペルオキシダーゼ
に対する化合物１の効果を示すグラフである。
に対する化合物１の効果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ティモシー・アラン・グリース アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、ガイスト・バリー・ドラ イブ11407番
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハ
ロ、−ＯＣ1−Ｃ17アルキル、−ＯＣ3−Ｃ6シクロアル
キル、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ1−Ｃ17アルキル、−Ｏ（ＣＯ）
アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｏアリール、または−ＯＳＯ2
−（ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル）であり、Ｒ3は、 【化２】 であり、およびＲ4は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピ
ル、エテニルまたはエチニルである］で示される化合物
または医薬的に許容されるそれらの塩または溶媒和物を
活性成分として含む血清コレステロール濃度を低下させ
るための医薬組成物。 - 【請求項２】 Ｒ4が、メチル、エチルまたはプロピル
である請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、
Ｈ、ＯＨまたはＣ1-4アルコキシである、請求項２記載
の組成物。 - 【請求項４】 Ｒ3が： 【化３】 である、請求項１記載の組成物。
- 【請求項５】 上記化合物が、２−［４−［２−（１−
ピペリジノ）エトキシ］フェニル］−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン、２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］
フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン、２−［４−［２−（１−ピペリジ
ノ）エトキシ］フェニル］−３−フェニル−７−メトキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、２−［４−［２−（１−
ピロリジノ）エトキシ］フェニル］−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−７−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンまたは２−［４−［２−（１−ピペリジノ）エトキ
シ］フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４
−メチル−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランで
ある、請求項１記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/148,038 US5446061A (en) | 1993-11-05 | 1993-11-05 | Methods for lowering serum cholesterol |
| US148038 | 1998-09-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07215871A true JPH07215871A (ja) | 1995-08-15 |
Family
ID=22523965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6269471A Withdrawn JPH07215871A (ja) | 1993-11-05 | 1994-11-02 | 血清コレステロールを減少させるための方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5446061A (ja) |
| EP (1) | EP0652006A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07215871A (ja) |
| CA (1) | CA2134827A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003503446A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-01-28 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | 体重増加の処置方法および／または抑制方法 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5686465A (en) * | 1988-10-31 | 1997-11-11 | Endorecherche Inc. | Sex steroid activity inhibitors |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| US6060503A (en) * | 1991-12-02 | 2000-05-09 | Endorecherche, Inc. | Benzopyran-containing compounds and method for their use |
| US5416098A (en) * | 1993-12-30 | 1995-05-16 | Zymogenetics, Inc. | Method for treating dermatitis and related conditions |
| US5407955A (en) * | 1994-02-18 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease |
| US5446071A (en) * | 1994-11-18 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
| AU760232B2 (en) * | 1995-02-21 | 2003-05-08 | Endorecherche Inc. | Benzopyran-containing compounds and method for their use |
| US6444688B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-09-03 | Eli Lilly And Company | Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains |
| US5980938A (en) * | 1996-07-15 | 1999-11-09 | Eli Lilly And Company | Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) |
| US6107346A (en) * | 1997-08-11 | 2000-08-22 | Eli Lilly And Company | Methods for treating hyperlipidemia |
| US5908859A (en) * | 1997-08-11 | 1999-06-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia |
| US7005428B1 (en) * | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6465445B1 (en) * | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6262270B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-07-17 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis |
| WO2001026651A2 (en) * | 1999-10-14 | 2001-04-19 | Endorecherche, Inc. | Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance |
| CN1400904A (zh) * | 2000-01-28 | 2003-03-05 | 恩多研究公司 | 与雌激素联合的选择性雌激素受体调节剂 |
| HUE033581T2 (hu) | 2010-06-10 | 2017-12-28 | Seragon Pharmaceuticals Inc | Ösztrogén receptor modulátorok és alkalmazásaik |
| JP6112625B2 (ja) | 2011-12-14 | 2017-04-12 | セラゴン ファーマシューティカルズ，インク． | フッ素化したエストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用 |
| PE20150099A1 (es) | 2011-12-16 | 2015-01-30 | Olema Pharmaceuticals Inc | Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1518038C3 (de) * | 1965-10-20 | 1975-01-23 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 3,6-Di*ubstituierte Flavanderivate und Verfahren zu Ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE1543749A1 (de) * | 1966-02-16 | 1969-12-11 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von 3,4-cis-4-Aryl-isoflavanen |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| EP0470310B1 (en) * | 1990-08-09 | 1995-11-29 | Council of Scientific and Industrial Research | Novel benzopyrans and process for their production |
| US5254568A (en) * | 1990-08-09 | 1993-10-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Benzopyrans as antiestrogenic agents |
-
1993
- 1993-11-05 US US08/148,038 patent/US5446061A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-01 CA CA002134827A patent/CA2134827A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-02 JP JP6269471A patent/JPH07215871A/ja not_active Withdrawn
- 1994-11-02 EP EP94308054A patent/EP0652006A1/en not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003503446A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-01-28 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | 体重増加の処置方法および／または抑制方法 |
| JP4790178B2 (ja) * | 1999-07-06 | 2011-10-12 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | 体重増加の処置方法および／または抑制方法 |
| US8609695B2 (en) | 1999-07-06 | 2013-12-17 | Endorecherche, Inc. | Methods of treating and/or suppressing insulin resistance |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0652006A1 (en) | 1995-05-10 |
| US5446061A (en) | 1995-08-29 |
| CA2134827A1 (en) | 1995-05-06 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020115 |