CZ254599A3

CZ254599A3 - Způsob výroby halogenidů heteroarylzinku

Info

Publication number: CZ254599A3
Application number: CZ19992545A
Authority: CZ
Inventors: Mario Fantucci; Francesco Santangelo
Original assignee: Zambon Group S.P.A.
Priority date: 1997-01-17
Filing date: 1998-01-12
Publication date: 2000-01-12
Also published as: ATE240961T1; IL130470A0; ITMI970081A1; DE69814837D1; DE69814837T2; CA2276176A1; BR9807106A; IT1289910B1; DE69814837T9; EP0970091A1; EP0970091B1; IL130470A; US6211380B1; ES2198694T3; CZ295206B6; WO1998031687A1; JP2001508787A; JP4044966B2

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby halogenidů heteroarylzinku a zvláště způsobu výroby halogenidů heteroarylzinku metelační reakcí s kovovým zinkem.

Dosavadní stav techniky

Organické sloučeniny zinku jsou dobře známé a dobře popsané v literatuře.

Týká se to zvláště halogenidů heteroarylzinku, jako je například chlorid, 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl a 3-pyridylzinku, které byly popsány v F. Tair Luo a další v Heterocycles, díl 31, No. 12, 1990, 2181 - 2186.

Tyto sloučeniny se používají jako syntetické meziprodukty pro výrobu mnoha organických sloučenin využitelných například v oboru farmacie a zemědělské chemie, při výrobě polymerů, barviv a syntetických vláken.

V související mezinárodní patentové přihlášce s názvem „Způsob výroby heteroarylfenylalaninů“ s italskou prioritou No. MI96A002738 z 24. 12. 1996 stejného přihlašovatele, se používají halogenidy heteroarylzinku jako syntetické meziprodukty při reakci typu cross-coupling při výrobě heteroarylfenylalaninů vzorce h₂n .COOR

Het (I) • · · ·

-·2·-

R je atom vodíku, C1-C4 přímá nebo rozvětvená alkylová skupina nebo benzylová skupina;

Het je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina s jedním nebo dvěma heteroatomy zvolenými ze skupiny dusík, kyslík a síra.

Z literatury je známo pouze malé množství způsobů syntéz sloučenin organického zinku vycházejících z kovového zinku.

Jak se popisuje zvláště u L. Zhu a další v J. Org. Chem. 1991,

56, 1445 - 1453, některé deriváty organického zinku je možno vyrobit reakcí odpovídajících halogenderivátů s kovovým zinkem, který byl aktivován běžnými způsoby.

V podstatě všechny způsoby aktivace zahrnují krok promývání zinku zředěnými vodnými roztoky kyselin nebo bází nebo použití zvláště reaktivních alkylhalogenidů, které jsou schopny zahájit metalační reakci, jako je například 1,2-dibromethan.

Jak však uvádí stejný autor, použití aktivovaného zinku bylo úspěšné právě jen se zvláště reaktivními alkylhalogenidy, například alkyljodidy nebo oc-halogenestery.

V mezinárodní patentové přihlášce No. WO 93/15086 (Board of Regents of the University of Nebraska) se popisuje způsob výroby derivátů organického zinku, jako je například 2-brom-5bromzinekthiofen (tj. 5-brom-2-thienylzinekbromid).

Tento způsob zahrnuje redukci vhodných zinečnatých solí alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin v nehydroxylovém rozpouštědle, například etheru nebo uhlovodíku, s výhodou v přítomnosti derivátů naftalenu, a potom reakci s vhodnými organickými halogenderiváty.

Tento způsob je však obtížný a náročný na práci a není vhodný pro průmyslové použití.

····

-·3·- ··

Navíc vyžaduje použití vysoce reaktivních alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin příslušná bezpečnostní opatření.

Autorům vynálezu není znám žádný způsob výroby derivátů heteroarylzinku metalační reakcí s kovovým zinkem.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu nyní objevili způsob výroby halogenidů heteroarylzinku vycházející z kovového zinku, který je možno snadno provádět a který je zvláště vhodný pro průmyslové použití.

Předmětem předkládaného vynálezu je tedy způsob výroby halogenidů heteroarylzinku vzorce

Het-Zn-X (II) kde

Het je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z dusíku, kyslíku nebo síry;

X je atom chloru, bromu nebo jodu;

který zahrnuje metalační reakci sloučeniny vzorce

Het-X (III) kde

Het a X mají výše uvedené významy;

který se vyznačuje tím, že metalační reakce se provádí s kovovým zinkem, který byl popřípadě předem aktivován promytím kyselinami.

Způsob, který je předmětem předkládaného vynálezu, je snadno průmyslově použitelný a umožňuje získat sloučeniny vzorce II s vysokými výtěžky a s vyšším stupněm čistoty.

• · · ·

Kovový zinek používaný ve způsobu podle předkládaného vynálezu je zinek ve formě prášku. Metalační reakce se provádí s molárnírn poměrem sloučeniny vzorce lil a zinku od 1 : 1 do 1 : 2.

Vyšší množství zinku jsou stejně účinná, ale zbytečná.

S výhodou se používá mírný přebytek zinku.

Zinek může být použit jako takový, nebo může být užitečné ho předem aktivovat pro zvýšení reaktivity.

Případná aktivace kovového zinku se provádí promýváním kyselinami, s výhodou promýváním zředěnými vodnými roztoky minerálních kyselin.

Výhodněji se používají zředěné vodné roztoky minerálních anorganických kyselin zvolených ze skupiny kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková.

Z praktických důvodů se používají zředěné vodné roztoky kyseliny chlorovodíkové.

Koncentrace kyseliny ve vodném roztoku je obvykle mezi 0,1 % a 10% hmotnostních.

S výhodou se používají vodné roztoky s obsahem 0,5 až 3 % hmotnostní kyseliny.

Po aktivaci promýváním kyselinami jak bylo popsáno výše se aktivovaný zinek dále promývá vodou až do dosažení neutrálního pH, popřípadě také organickými rozpouštědly a potom se suší.

Podle předkládaného vynálezu se proto používá při metalační reakci pro výrobu sloučenin vzorce ii popřípadě aktivovaný kovový zinek.

Metalační reakce podle předkládaného vynálezu se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, jako je například diethylether, methyl-terc-butylether, dioxan, ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran, toluen, xylen nebo jejich směsi.

• · · ·

S výhodou se používá tetrahydrofuran, toluen nebo jejich směs.

Reakční teplota je mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Reakce se s výhodou provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Při výrobě sloučenin vzorce II způsobem podle předkládaného vynálezu se s výhodou vychází ze sloučeniny vzorce III, ve které X je atom bromu.

Výchozí sloučeniny vzorce III jsou známé nebo snadno získatelné známými způsoby, které se popisují například v J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 6260 - 6262.

Rovněž kovový zinek je snadno dostupný komerční produkt.

Z praktického hlediska je odborníkovi v oboru zřejmé, že se sloučeniny vzorce II nebudou izolovat, ale budou se používat jako meziprodukty přímo ve stejném reakčním médiu.

Jako příklady sloučenin vzorce II získatelných podle způsobu podle předkládaného vynálezu je možno uvést sloučeniny, ve kterých skupina Het je aromatická heterocyklická skupina, jako například thiazol, izoxazol, oxazol, izothiazol, pyrazol, imidazol, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin a furan.

Výhodné sloučeniny vzorce II jsou látky, ve kterých je skupina Het thiofen nebo thiazol.

Jak bylo popsáno výše, je možno použít sloučenin vzorce II jako syntetických meziproduktů při výrobě mnoha organických sloučenin.

Podle zvláště výhodného hlediska způsobu podle předkládaného vynálezu se sloučeniny vzorce II vyrobené jak bylo popsáno výše přímo používají jako syntetické meziprodukty ve stejném reakčním médiu, například při výrobě heteroarylfenylalanínů vzorce I, jak se popisuje ve výše citované související mezinárodní patentové přihlášce.

···.

• · ······· i * · · · · · ··· ···

i.· .·· · ·

................

Proto se ve výhodném provedení vynálezu používá způsob podle vynálezu pro výrobu heteroarylfenylalaninů popisovaných ve zmíněné mezinárodní patentové přihlášce.

Ve výhodném praktickém provedení způsobu podle předkládaného vynálezu se sloučenina vzorce III přidá k suspenzi s obsahem mírného nadbytku práškového kovového zinku ve vhodném rozpouštědle při zvolené teplotě, například při teplotě varu.

Potom se reakční směs udržuje za míchání při zvolené teplotě až do doby, kdy již výchozí sloučeniny nejsou přítomny.

Získaná směs s obsahem sloučeniny vzorce II se potom přímo použije pro výrobu různých organických sloučenin, například heteroarylfenylalaninů vzorce I, přičemž se postupuje podle uvedených příkladů.

Způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje získat deriváty heteroarylzinku vzorce II s vysokými výtěžky a s takovým stupněm čistoty, že umožní jejich přímé použití v následných reakcích bez dalších purifikačních kroků.

Použití stabilních výchozích sloučenin, které jsou snadno dostupné a jsou charakterizované vysokou bezpečností při použití umožňuje výhodné použití způsobu podle předkládaného vynálezu v průmyslovém měřítku.

Pro ilustraci předkládaného vynálezu se uvádějí následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba bromidu 2-thiazolylzinku a reakce typu cross-coupling s methylesterem N-formvl-4-iod-L-fenylalaninu

Ke směsi tetrahydrofuranu (230 g), toluenu (100 g) a zinkového prachu (typ S fy Pometon S.p.A. - 36 g; 0,55 mol) udržované za varu ··· ·

pod zpětným chladičem (73 °C) za míchání v inertní atmosféře se po částech přidává 2-bromthiazol (83 g; 0,5 mol) (10 dílů) v průběhu hod.

Reakční směs se udržuje za varu pod zpětným chladičem 1 hodinu.

Po ochlazení reakční směsi na 50 °C se přidá methylester Nformyl-4-jod-L-fenylalaninu (122 g; 0,359 mol) a po 5 min octan paladnatý (0,39 g; 1,75 mmol) a trifenylfosfin (1,38 g; 5,25 mmol).

Reakce byla exothermní a směs byla udržována při 50 až 60 °C 1 hod (TLC eluent hexan:ethylacetát = 7:3) a potom byla ochlazena na 30 °C.

Přídavkem celitu (1 g) a odbarvovací zeminy Tonsil (1 g) byla směs zfiltrována a promyta toluenem (20 ml).

K získané suspenzi byla potom přidána voda (300 ml) a 33 % kyselina chlorovodíková (108 g).

Po oddělení fází byl přidán methylenchlorid (160 g) a po kapkách 28 % vodný amoniak (90 ml) až do dosažení pH 5,4 - 5,5.

Oddělené organické fáze byly odpařeny ve vakuu za získání methylesteru N-formyl-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu [95,4 g; 91,6% výtěžek vzhledem k výchozímu methylesteru N-formyl-4-jod-Lfenylalaninu].

Příklad 2

Příprava aktivovaného kovového zinku

Práškový zinek (100 g) byl přidán k vodnému roztoku 2 % kyseliny chlorovodíková (250 ml) a získaná suspenze byla udržována na důkladného míchání 5 min. Po usazení suspenze a oddělení supernatantu byl znovu přidán 2 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (80 ml) a směs byla důkladně míchána 1 minutu.

φφ φφ φ · φ φ φ φ φ · • φφφ φφφ

φφφφ • φ

-·8·Po usazení a oddělení supernatantu byl postup opakován s dalšími objemy 2 % kyseliny chlorovodíková (2 x 80 ml).

Poslední suspenze byla zfiltrována ve vakuu na Buknerově filtru a opakovaně promyta vodou (3 x 80 ml) a ethanolem (3 x 80 ml).

Tímto způsobem byl sušením ve vakuu při 70 °C získán aktivovaný zinek použitelný při dalších preparacích (94 g).

Příklad 3

Výroba bromidu 2-thiazolylzinku a reakce typu cross-coupling s methylesterem N- (terc-butoxykarbonyl)-4-iod-L-fenvlalaninu

Roztok 98 % 2-bromthiazol (2,07 ml; 23 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl pomalu pod dusíkem přidáván k suspenzi aktivovaného kovového zinku (1,654 g; 25,3 mmol), vyrobené podle popisu v příkladu 2, v tetrahydrofuranu (10 ml).

Reakční směs byla udržována za míchání při teplotě varu 1,5 hod (TLC eluent hexan:ethylacetát = 9:1).

Po ochlazení reakční směsi na 40 °C, byly v uvedeném pořadí přidány: methylester N-(terc-butoxykarbonyl)-4-jod-L-fenylalaninu (8,62 g; 20 mmol), octan paladnatý (0,067 g; 0,3 mmol), trifenylfosfin (0,157 g; 0,6 mmol) a toluen (20 ml).

Reakční směs byla za míchání udržována 1 hod při 50 °C (TLC eluent hexan:ethylacetát = 6:4) a potom byla ochlazena na pokojovou teplotu.

Získaný roztok byl potom promyt vodou (15 ml) s obsahem kyseliny octové (0,3 ml) a znovu vodou (3x15 ml).

Oddělená organická fáze byla sušena nad síranem sodným a získaný roztok byl odpařen ve vakuu za získání methylesteru N-«9··« ·· ·· • · ♦ · · · • · ♦ · · · • · « ··· ··· • · · · «· ·· ·* (terc-butoxykarbonyl)-4-(2-thiazolyl)-L-fenylalaninu [8,9 g; 92 % výtěžek vzhledem k výchozímu methylesteru N-(terc-butoxykarbonyl)4-jod-L-fenylalaninu].

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • · · · · » • · ft · · · • ftft ftftft ftftft • · ft · • ·· ·· ··

1. Způsob výroby halogenidů heteroarylzinku vzorce

Het-Zn-X (II) kde

Het je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z dusíku, kyslíku nebo síry;

X je atom chloru, bromu nebo jodu;

který zahrnuje metalační reakci sloučeniny vzorce

Het-X (III) kde

Het a X mají výše uvedené významy;

vyznačující se tím, že metalační reakce se provádí s kovovým zinkem, který se popřípadě předem aktivuje promytím kyselinami.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e kovovým zinkem je práškový zinek.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e kovový zinek se aktivuje promytím zředěnými vodnými roztoky minerálních kyselin.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e minerální kyseliny se volí ze skupiny kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e minerální kyselinou je kyselina chlorovodíková.
6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e koncentrace kyseliny ve vodném roztoku je v rozmezí 0,1 až 10 % hmotnostních.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e koncentrace kyseliny je v rozmezí 0,5 až 3 % hmotnostní.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e molární poměr sloučeniny vzorce III k zinku je od 1 : 1 do 1 : 2.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e metalační reakce se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla zvoleného ze skupiny diethylether, methyl-tercbutylether, dioxan, ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran, toluen, xylen nebo jejich směsi.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e zahrnuje metalační reakci sloučeniny vzorce III, ve které X je atom bromu.

····

44 ·· »·

4 4 ♦ 4 4 ·

4 4 4 4 4 ·

4 44 444 444 ·· · ·
11. Způsob podle nároku 1 pro výrobu sloučeniny vzorce II, vyznačující se tím, že Het je aromatická heterocyklická skupina zvolená ze skupiny thiazol, izoxazol, oxazol, izothiazol, pyrazol, imidazol, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin a furan.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, ž e Het je thiofen nebo thiazol.
13. Způsob výroby heteroarylfenylalaninů vzorce kde

R je atom vodíku, přímá nebo rozvětvená CL-C4 alkylová skupina nebo benzylová skupina;

Het je popřípadě substituovaná 5- nebo 6-členná aromatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z dusíku, kyslíku a síry;

který zahrnuje metalační reakci sloučeniny vzorce

Het-X (III) kde

Het má výše uvedený význam a X je atom chloru, bromu nebo jodu;

-Φ3 -·· • · · · · · · • · ·· ·· · ··· • · · · ·

999 99 99 ♦· vyznačující se tím, že metalační reakce se provádí s kovovým zinkem popřípadě aktivovaným promytím kyselinami;

za získání sloučeniny vzorce

Het-Zn-X (II) kde Het a X mají výše uvedený význam.