ES2198694T3 - Procedimiento para la preparacion de haluros de heteroarilo y zinc. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de haluros de heteroarilo y zinc.

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ES2198694T3 ES98904054T ES98904054T ES2198694T3 ES 2198694 T3 ES2198694 T3 ES 2198694T3 ES 98904054 T ES98904054 T ES 98904054T ES 98904054 T ES98904054 T ES 98904054T ES 2198694 T3 ES2198694 T3 ES 2198694T3
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Abstract

Se describe un procedimiento para la preparación de haluros de heteroarilzinc de fórmula (II): Het-Zn-X, en la que Het es un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y X es un átomo de cloro, bromo o yodo; que comprende la reacción de metalación del haluro de heteroarilo con zinc metálico, opcionalmente activado por lavado con ácidos. Los compuestos de fórmula (II) son intermedios útiles en la síntesis para la preparación de compuestos dotados de actividad farmacológica.

Description

Procedimiento para la preparación de haluros de heteroarilo y zinc.
La presente invención, se refiere a un procedimiento para la preparación de haluros de heteroarilo y zinc, de una forma más particular, ésta se refiere a un procedimiento para la preparación de haluros de heteroarilo y zinc, mediante la reacción de metalización con zinc metálico.
Los compuestos orgánicos de zinc, son compuestos bien conocidos, extensamente descritos en la bibliografía especializada.
De una forma más particular, los haluros de heteroarilo y zinc, tales como por ejemplo los cloruros de 2-furilo y zinc, de 2-tienilo y zinc, de 2-piridilo y zinc, y de 3-piridilo y zinc, se han descrito por parte de F. Tair Luo y colegas, en Heterocicles, - Heterociclos -, volumen 31, nº12, 1990, 2181 - 1186.
Tales tipos de compuestos, se utilizan como intermediarios sintéticos, para la preparación de muchos tipos de compuestos orgánicos, los cuales son de utilidad, por ejemplo, en los sectores farmacéutico y agroquímico, en las industrias de polímeros, de colorantes y de fibras sintéticas.
En el documento internacional de solicitud de patente WO - A - 98 / 28284 (publicado en fecha 2 de Julio de 1998), los haluros de heteroarilo y zinc, se utilizan como intermediarios sintéticos, en la reacción de acoplamiento cruzado, para la preparación de fenilaminas de heteroarilo de fórmula
1
en donde,
R, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o un grupo bencilo;
Het, es un grupo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
A raíz de la bibliografía especializada en este arte de la técnica, se conocen unos pocos procedimientos sintéticos para la preparación de compuestos orgánicos de zinc, que parten de un zinc metálico.
De una forma particular, tal y como se describe por parte de L. Zhu y colegas, en J. Org. Chem. 1991, 56, 1445 - 1453, pueden prepararse algunos derivados orgánicos de zinc, mediante la reacción de los correspondientes derivados halógenos con zinc metálico, activada en concordancia con procedimientos convencionales.
De una forma substancial, tales procedimientos de activación, incluyen el lavado del zinc con soluciones acuosas diluidas de ácidos o bases o, de otro modo, el uso de haluros de alquilo, particularmente reactivos, capacitados para iniciar la reacción de metalización, tales como, por ejemplo, 1,2-dibromoetano.
No obstante, tal y como se reporta por parte del mismo autor, la utilización de zinc activado, era de utilidad, justo en lo referente a haluros de alquilo particularmente reactivos, como por ejemplo, yoduros de alquilo o \alpha-halo-ésteres.
En el documento de publicación internacional de patente NºWO 93 / 15086 (Consejo de regentes de la Universidad de Nebraska), se describe un procedimiento para la preparación de derivados orgánicos de zinc, tales como, por ejemplo, 2-bromo-2-bromozinc-tiofeno (es decir, bromuro de 5-bromo-2-tienilo y zinc).
De una forma más particular, un procedimiento de tal tipo, comprende la reducción de apropiadas sales de zinc (II) con metales alcalinos o alcalinotérreos, en un disolvente hidroxílico, por ejemplo, un éter o un hidrocarburo, de una forma preferible, en presencia de derivados de naftaleno y, subsiguientemente, la reacción con derivados de haluros orgánicos.
No obstante, anteriormente descrito, arriba, es algo pesado y difícil de procesar, y no apropiado para aplicaciones industriales.
Además de ello, la utilización de metales alcalinos y alcalinotérreos, requiere procedimientos seguros apropiados.
La preparación de yoduro de 3-trienilzinc, vía la adición oxidante de Zn activo a 3-yodotiofeno y las reacciones de acoplamiento catalizadas de éstos con haluros de arilo, se describe por parte de Wu, Xiaoming y colegas, en J. Org. Chem. 1995, 60, páginas 6658 - 9.
Un procedimiento para sintetizar poli(3-hexiltiofen-2,5-diilo) del inicio a la cola, regioregular, y un isopolímero regioaleatorio, es el que se describe por parte de Chen, Tian y colegas, en J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, páginas 10087-8. El intermediario para estos polímeros es el 2-bromozincio-5-bromotiofeno, preparado mediante la reacción de 2,5-dibromotiofeno con zinc altamente reactivo.
No obstante, la síntesis descrita en dichos documentos, utiliza el mismo procedimiento de preparación de zinc altamente reactivo, descrito en el documento de solicitud de patente internacional mencionado anteriormente, arriba (Solicitud de patente internacional NºWO 93 / 15086) y, por lo tanto, sufre de los mismos inconvenientes.
A raíz de la bibliografía especializada, se conocen algunos procedimientos sintéticos para la preparación de heteroarilfenilalanina.
La preparación del éster metílico del la (S)-N-[(1,1-dimetietiletoxi) carbonil]-4-(2-furanil)-fenil-alanina, mediante la reacción del ácido (2-furanil)borónico con el éster metílico del ácido (S)-a-[[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]amino] -4- [[trifluorometil sulfonil]oxi]benceno-propanóico, en presencia de K_{2}CO_{3}, tolueno y tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0), se describe por parte de W.C. Shieh y colegas, en J. Org. Chem. 1992, 57, páginas 379 - 381.
No obstante, la síntesis, es incompleta y algo lenta, con algunos substratos, y es necesaria una notable cantidad de catalizador (30% molar), para completarla.
El procedimiento sintético para la preparación de ésteres metílicos de (R)-N-acetil-2-, -3-, y -4-(2-y 3-tienil)fenilalaninas, mediante la reacción de acoplamiento cruzado de ésteres metílicos del ácido 2- ó 3-tienilborónico con ésteres metílicos de (R)-N-acetil-2-, -3-, y -4-bromofenilanina, en presencia de un catalizador que contiene paladio, se describe por parte de M.J. Burk y colegas, en Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10847 - 10848.
También, en este caso, se necesita una relevante cantidad de catalizador, tal como un 5% molar.
Según nuestros conocimientos, en la bibliografía especializada, nunca se han descrito procedimientos para la preparación de derivados de hetero-zinc, mediante reacción de metalización, con zinc metálico.
Nosotros, los solicitantes, hemos encontrado ahora un procedimiento para la preparación de derivados de heteroarilo y zinc, partiendo de zinc metálico, que es fácil de practicar, y particularmente apropiada para aplicaciones industriales.
Así, por lo tanto, es un objeto de la presente invención, un procedimiento para la preparación de haluros de heteroarilo y zinc, de fórmula Het-Zn-X\eqnum{(II) } en donde,
Het, es un grupo heterocíclico, aromático, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
X, es un átomo de cloro, de bromo o de yodo;
que comprende la reacción de metalización de un compuesto de fórmula Het-X\eqnum{(III)} en la cual
Het y X, tienen los significados reportados anteriormente, arriba;
caracterizado por el hecho de que, la reacción de metalización, se lleva a cabo con zinc metálico, opcionalmente, previamente activado mediante el lavado con ácidos.
El procedimiento objeto de la presente invención, es fácil de aplicarse a escala industrial, y éste permite el obtener los compuestos de la fórmula II, con unos altos grados de rendimiento productivos, con un elevado grado de pureza.
El zinc metálico utilizado en el procedimiento objeto de la presente invención, es zinc en forma de polvo.
\newpage
La reacción de metalización, se lleva a cabo mediante la utilización de una relación molar de compuesto de fórmula III : zinc, que se encuentra comprendido dentro de unos márgenes que van de 1 : 1 a 1 : 2.
Porcentajes más altos de zinc, son igualmente efectivos, pero no son de utilidad.
De una forma preferible, se utiliza un ligero exceso de zinc.
El zinc, puede utilizarse tal cual, o puede ser útil el activarlo, en el caso en el que se desee incrementar su reactividad.
La activación opcional del zinc metálico, se lleva a cabo mediante el lavado con ácidos, de una forma preferible, procediendo a lavar con soluciones acuosas diluidas de ácidos minerales.
De una forma más preferible, se utilizan soluciones acuosas diluidas de ácidos inorgánicos minerales, seleccionados de entre los ácidos sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico y yodídrico.
Por razones de índole práctica, se utilizan soluciones acuosas diluidas de ácido clorhídrico.
Usualmente, la concentración del ácido en la solución acuosa, se encuentra comprendida entre un 0,1% un 10%, en peso.
De una forma preferible, se utilizan soluciones acuosas que comprenden unos porcentajes de un 0,5 a un 3%, en peso, de ácido.
Después de la activación mediante el lavado con ácidos, en concordancia con lo que se ha reportado anteriormente, arriba, el zinc activado, se lavará adicionalmente con agua, hasta un pH neutro, opcionalmente, también con disolventes orgánicos y, a continuación, se seca.
Así, por lo tanto, en concordancia con la presente invención, el zinc metálico opcionalmente activado, se utiliza en la reacción de metalización para la preparación de compuestos de la fórmula II.
La reacción de metalización en concordancia con la presente invención, se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico, tal cual, como por ejemplo, éter dietílico, éter metil-tert.-butílico, dioxano, éter dimetílico de etilenglicol, tetrahidrofurano, tolueno, xileno o mezclas de entre ellos.
De una forma preferible, se utiliza tetrahidrofurano, tolueno o mezclas de entre ellos.
La temperatura de reacción, se encuentra comprendida entre los 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
De una forma preferible, la reacción, se lleva a cabo a la temperatura de reflujo.
De una forma preferible, la preparación de los compuestos de la fórmula II, en concordancia con el procedimiento de la presente invención, se lleva a cabo partiendo de un compuesto de la fórmula III, en el cual, X, es un átomo de bromo.
El compuesto de partida de fórmula III, se trata de un compuesto correspondiente a compuestos conocidos o que son fácilmente obtenibles en concordancia con procedimientos conocidos, tal y como se describe, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 6260 - 6262.
El zinc metálico, es también un producto comercial fácilmente obtenible en el mercado.
Desde un punto de vista práctico, resultará evidente, para las personas especializadas en este arte especializado de la técnica, el hecho de que, los compuestos de fórmula II, no se aislarán, sino que se utilizarán directamente como intermediarios en el mismo medio de reacción.
Ejemplos de compuestos de la fórmula II obtenibles en concordancia con el procedimiento objeto de la presente invención, son los compuestos, en los cuales, el grupo Het, es un grupo heterocíclico aromático, tal como, por ejemplo, tiazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, pirazol, imidazol, tiofeno, pirrolo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y furano.
Los compuestos preferidos de la fórmula II, son los compuestos en los cuales, Het, es tiofeno o tiazol.
Tal y como se ha revelado anteriormente, arriba, los compuestos de la fórmula II, pueden utilizarse como intermediarios sintéticos para la preparación de muchos compuestos orgánicos.
En concordancia con un aspecto particularmente ventajoso del procedimiento objeto de la presente invención, los compuestos de fórmula II, preparados tal y como se ha descrito previamente, se utilizan directamente como intermediarios sintéticos, en el mismo medio de reacción, por ejemplo, para la preparación de heteroaril-fenilalaninas de fórmula I, tal y como se da a conocer en la ya citada solicitud de patente de internacional que presentó y tramitó conjuntamente con ésta.
Así, por lo tanto, en una forma práctica preferida de ésta, el proceso objeto de la presente invención, se utiliza para la preparación de heteroaril-fenilalaninas dadas a conocer en la anteriormente citada solicitud internacional de patente.
En una forma práctica preferida de presentación del procedimiento objeto de la presente invención, se procede a añadir un compuesto de la fórmula III, a una suspensión que contiene un ligero exceso de zinc metálico en forma de polvo, en un disolvente apropiado, y a una temperatura seleccionada, por ejemplo, a la temperatura de ebullición.
A continuación, la mezcla de reacción, se mantuvo en régimen de agitación, a la temperatura seleccionada, hasta que desapareciese el compuesto de partida.
La mezcla resultante, que contiene el compuesto de fórmula II, se utiliza directamente, a continuación, para la preparación de varios compuestos orgánicos, por ejemplo, heteroarilfenilalaninas de la fórmula I, procediendo a procesar en concordancia con lo revelado en los ejemplos.
El procedimiento objeto de la presenta invención, permite el obtener derivados de heteroarilo-zinc de la fórmula II, con altos grados de rendimiento productivo, y como tal grado de pureza como para permitir el que éstos se utilicen directamente, en las preparaciones subsiguientes, sin ninguna etapa de purificación adicional.
Además de ello, la utilización de compuestos de partida particularmente estables, fácilmente obtenibles en el comercio, caracterizados por un alto grado de seguridad en su uso, convierten al procedimiento objeto de la presente invención, en particularmente apropiado para la aplicación a escala industrial.
Con objeto de ilustrar la presente invención, se proporcionan, a continuación, los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de bromuro de 2-tiazolilo y zinc, y acoplamiento cruzado con éster metílico de N-formil-4-yodo-L-fenilalanina.
A una mezcla de tetrahidrofurano (230 g), tolueno (100 g) y zinc en forma de polvo (tipo S, procedente de la firma Prometon S.p.A - 36 g; 0,55 g/átomos), mantenida a reflujo (73ºC), bajo régimen de agitación y bajo atmósfera inerte, se le añadió, en porciones (10 porciones), 2-bromotiazol (83 g; 0,5 mol), durante un transcurso de tiempo de 5 horas.
La mezcla de reacción, se mantuvo a reflujo, durante 1 hora.
Después de proceder al enfriamiento de la mezcla de reacción, a una temperatura de 50ºC, se añadió éster metílico de N-formil-yodo-L-fenilalanina (122 g, 0,359 mol) y, después de un transcurso de tiempo de 5 minutos, acetato de paladio (0,39 g; 1,75 mmol), y trifenilfosfina (1,38 g; 5,25 mmol).
La reacción, era exotérmica y, la mezcla, se mantuvo a una temperatura de 50ºC - 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora (TLC eluyente, hexano / acetato de etilo = 7:3) y, a continuación, ésta se enfrió a una temperatura de 30ºC.
Mediante la adición de CELITE (Marca registrada de la firma CELITE CORPORATION) (1g) y TONSIL (Marca registrada de SÜD CHEMIE A.G.) tierra descolorante, (1g), se procedió a filtrar la mezcla y se lavó con tolueno 
\hbox{(20 ml)}
.
A la suspensión resultante, se le añadió, a continuación, agua (300 ml) y ácido clorhídrico al 33% (108 g).
Después de la separación de las dos fases, se añadió cloruro de metileno (160 g) y, por goteo, amoníaco acuoso al 28% (90 ml) hasta un pH de 5,4-5,5.
La fase orgánica separada, se evaporó, para formar un residuo, bajo la acción de vacío, proporcionando como resultado, el éster metílico de N-formil-4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina [95,4 g; 91,6% de rendimiento productivo, con respecto al éster metílico de N-formil-4-yodo-L-fenil-alanina de partida].
Ejemplo 2 Preparación del zinc metálico activado
Se procedió a añadir zinc en forma de polvo (100 g), a una solución acuosa de ácido clorhídrico al 2% (250 ml) y, la suspensión resultante, se mantuvo bajo régimen de agitación vigorosa, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos.
Después de que se asentase la suspensión y de retirar el sobrenadante, se procedió a añadir, otra vez, una solución acuosa de ácido clorhídrico, al 2% (80 ml), conservando la suspensión, bajo régimen de agitación vigorosa, durante un transcurso de tiempo de 1 minuto.
Después de que se asentara, y que se hubiera procedido a retirar el sobrenadante, se repitió el procedimiento anteriormente descrito, arriba, con partes adicionales de ácido clorhídrico al 2% (2 x 80 ml).
La suspensión final, se filtró bajo la acción de vacío, en un filtro de Bukner y se lavó repetitivamente con agua 
\hbox{(3 x 80 ml)}
con etanol (3 x 80 ml).
Así, por lo tanto, se obturo el zinc activado (94 g), utilizable en las siguientes preparaciones, mediante el secado bajo la acción de vacío, a una temperatura de 70ºC.
Ejemplo 3 Preparación de bromuro de 2-tiazolilo y zinc, y acoplamiento cruzado con éster metílico de N-(tert.-butoxicarbonil)-4-yodo-L-fenilalanina.
Se procedió a añadir lentamente, y bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de 2-bromotiazol al 98% (2,07 ml; 23 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), a una suspensión de zinc metálico activado (1,654 g; 25,3 mmol), preparada según se describe en el ejemplo 2, en tetrahidrofurano (10 ml).
La mezcla de reacción, se mantuvo a la temperatura de ebullición, bajo régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas (TLC eluyente, hexano:acetato de etilo = 9,1).
Después de proceder al enfriamiento de la mezcla de reacción, a una temperatura de 40ºC, se añadió, por este orden, éster metílico de N-(tert.-butoxicarbonil) -4-yodo-L-fenilalanina (8,62 g, 20 mmol), acetato de paladio (
\hbox{0,067 g}
; 0,3 mmol), trifenilfosfina (0,157 g; 0,6 mmol) y tolueno (20 ml).
La reacción, era exotérmica y, la mezcla, se mantuvo a una temperatura de 50ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora (TLC eluyente, hexano / acetato de etilo = 6:4) y, a continuación, ésta se enfrió a la temperatura ambiente.
Mediante la adición de CELITE (Marca registrada de la firma CELITE CORPORATION) (1g) y TONSIL (Marca registrada de SÜD CHEMIE A.G.) y tierra descolorante, (1g), se procedió a filtrar la mezcla y se lavó con tolueno 
\hbox{(20 ml)}
.
La suspensión resultante, se lavó, a continuación, con agua (15 ml) que contenía ácido acético (0,3 ml) y otra vez con agua (3 x 15 ml).
La fase orgánica separada, se secó sobre sulfato de sodio y, la solución resultante, se evaporó, para formar un residuo, bajo la acción de vacío, proporcionando el éster metílico de N-(tert.-butoxicarbonil)-4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina [8,9 g; 92% de rendimiento productivo, con respecto al éster metílico de N-(tert.-butoxicarbonil) -4-yodo-L-formilalanina de partida].

Claims (13)

1. Un procedimiento para la preparación de haluros de heteroarilo y zinc, de fórmula Het-Zn-X\eqnum{(II)} en donde,
Het, es un grupo heterocíclico, aromático, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o dos heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
X, es un átomo de cloro, de bromo o de yodo;
que comprende la reacción de metalización de un compuesto de fórmula Het-X\eqnum{(III)} en la cual
Het y X, tienen los significados reportados anteriormente, arriba;
caracterizado por el hecho de que, la reacción de metalización, se lleva a cabo con zinc metálico, opcionalmente, activado mediante el lavado con ácidos, en presencia de un disolvente orgánico.
2. Un procedimiento, según la reivindicación 1, en el cual, el zinc metálico, es zinc en forma de polvo.
3. Un procedimiento, según la reivindicación 1, en el cual, el zinc metálico, se activa mediante el lavado con soluciones acuosas de ácidos minerales.
4. Un procedimiento, según la reivindicación 3, en el cual, los ácidos minerales, se seleccionan de entre los ácidos sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico y yodídrico.
5. Un procedimiento, según la reivindicación 4, en el cual, el ácido mineral, es ácido clorhídrico.
6. Un procedimiento, según la reivindicación 3, en el cual, la concentración del ácido, en la solución acuosa, se encuentra comprendida dentro de unos márgenes situados entre el 0,1% y el 10%, en peso.
7. Un procedimiento, según la reivindicación 6, en el cual, la concentración del ácido, se encuentra comprendida dentro de unos márgenes situados entre el 0,5% y el 3%, en peso.
8. Un procedimiento, según la reivindicación 1, en el cual, la relación molar compuesto de formula III : zinc, se encuentra comprendida dentro de unos márgenes que van de 1 : 1 a 1 : 2.
9. Un procedimiento, según la reivindicación 1, en el cual, la reacción de metalización, se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico seleccionado de entre el éter dietílico, éter metil-tert.-butílico, dioxano, éter dimetílico de etilenglicol, tetrahidrofurano, tolueno, xileno o mezclas de entre ellos.
10. Un procedimiento, según la reivindicación 1, el cual comprende la reacción de metalización de un compuesto de fórmula III, en el cual, X, es un átomo de bromo.
11. Un procedimiento, según la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de fórmula II, en el cual, Het es un grupo heterocíclico aromático, seleccionado de entre tiazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, pirazol, imidazol, tiofeno, pirrolo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y furano.
12. Un procedimiento, según la reivindicación 11, en el cual, Het, es tiofeno o tiazol.
13. Un procedimiento para la preparación de fenilaminas de heteroarilo de fórmula
2 
\newpage
en la cual,
R, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o un grupo bencilo;
Het, es un grupo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
que comprende la reacción de metalización del compuesto de fórmula Het-X\eqnum{(III)} en la cual
Het tiene los significados reportados anteriormente, arriba y, X, es un átomo de cloro, bromo o yodo;
caracterizado por el hecho de que, la reacción de metalización, se lleva a cabo con zinc metálico, opcionalmente activado mediante el lavado con ácidos;
para proporcionar el compuesto de fórmula Het-Zn-X\eqnum{(II)} en la cual,
Het y X, tienen los significados reportados anteriormente, arriba.
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