CZ255097A3

CZ255097A3 - Transdermal preparation

Info

Publication number: CZ255097A3
Application number: CZ972550A
Authority: CZ
Inventors: Franklin Porter Bymaster; Harlan Edgar Shannon; Lisa Ann Shipley; Kirti Himatlal Valia
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1995-02-17
Filing date: 1996-02-01
Publication date: 1997-12-17
Also published as: NO973715D0; JPH11505513A; DE69614419T2; CA2212874A1; US5858393A; MX9706143A; FI973362L; NZ302147A; YU6196A; CO4700408A1; AU700023B2; AU4774296A; FI973362A0; KR19980702239A; PE17897A1; FI973362A7; HUP9802070A3; TR199700799T1; AR002027A1; WO1996025154A1

Description

Předložený vynález poskytuje nový transdermální prostředek, obsahující farmaceuticky aktivní sloučeninu 3—[4 —(but y11 h i o) — 1,2,5-thiad iazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina 3-[4-(buty11hi o)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan, popsaná v US patentu č. 5260314 ('314), je sloučenina, maj ící -muska-r i-novou aktivi tu, která jě indikována pro léčbu Alzheimerovy choroby, těžkých bolestivých stavů a glaukomu. Jak je uvedeno v patentu '314 může být 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan připraven v pevné formě pro orální použití, ve formě čípků pro rektální podání nebo ve formě sterilních injektovatelných roztoků pro parenterální použití. Je zde poskytnut prostředek pro typickou tabletu; patent však nenaznačuje, že by bylo možné nebo žádoucí připravit transdermální náplasťový prostředek

3-[4“(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3~ylJ-1-ažabícyklo[2.2.2]oktanu.

Podstata vynálezu

Přihlašovatelé objevili, že transdermální náplasťový’ . prostředek

3-[4-(butylthio)-l,2,S-thiadiazol-3-y1]-1-azabícyklo[2.2.2]oktanu poskytuje překvapivé přínosné účinky. Předložený vynález poskytuje způsob léčení Alzheimerovy choroby a těžkých «4 ·· * « ···· • β f ··· · které jsou bolestivých stavů s horečkovými vedlejšími účinky, typicky spojeny a muskari novými agonisty jako 3- [4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan. Transdermální prostředek podle tohoto vynálezu poskytuje plynulé dávkování aktivní složky, dosahuje udržované koncentrace farmaceuticky aktivního činidla v plasmě a podporuje pacientovu komplianci.

Předložený vyález poskytuje transdermální 3- [4-(buty1thi o)-1,2,5-thiad iazo1-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, obsahující účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-i-azabicyklo[2.2.2]oktanu, od 0,1 do 10 dílů hmotnostních azonu, od 10 do 69,8 dílů .hm.o.tnos.t nich...,ethanolu, -29 až· 50 dí lů hmotnostních vody, .....

od 0 do 30 dílů hmotnostních propylenglykolu a 1 až 5 dílů hmotnostních Klucel-u HF™.

Dále je zde poskytnut transdermální 3-[4-(butylthio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, obsahující účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a od asi 70 do 99,8 % hmotn. akrylátového adheziva. Je poskytnuta transdermální náplast, kde je

3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-ažabicyklo[2.2,2]oktan homogenně distribuován v matrici.

Dále je zde poskytnut transdermální 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, obsahující účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu, od 85 do 97 dílů hmotnostních ethanolu a od 2 do 14,9 dílů hmotnostních Klucel-u HF™.

«» · • · · • < · ·* o · ···· · spojeného s

Konečně je zde poskytnuta metoda léčení stavu modulací muskarinového receptorů, zahrnujícího podání

3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazol-3-y1]-1-ažabícyklo[2.2.2]oktanu transdermálně za použití náplasťového prostředku.

Jak je zde použit 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yljl-azabicyklo[2.2.2]oktan by měl označovat volnou bázi, její farmaceuticky přijatelnou sul nebo solvát. Preferována je volná báze. Volná báze sloučeniny má následující vzorec:

Transdermální

3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabícyklo[2.2.2]oktanové náplasťové prostředky podle předloženého vynálezu poskytují překvapivě vylepšené vlastnosti.

3-[4-(Butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanová tableta muže být spojena s nežádoucími parasympatomimetickými účinky při podání člověku. Přihlašovatelé nyní objevili, že transdermální náplasťový prostředek muže minimalizovat takové účinky při poskytnutí vyšších udržovaných hladin farmaceuticky účinného činidla v plasmě,

I když jsou zde nárokované transdermální náplasťové prostředky preferovány pro transdermální doručení 3-[4-(buty1thi o)-1, 2,5-th iad iazo1-3-y1]-1-azabi cyki o[2.2.2]I* ··»· oktanu, mohou být použity jiné transdermální prostředky. Perkutánní nebo transdermální doručení farmaceuticky účinných činidel se v posledních letech stalo snadným díky jejich vehikulum, která umožňují zvýšit permeaci uvedených činidel do tělesného povrchu, na který jsou aplikovány. Taková činidla, která mohou být vhodná pro přípravu

3-[4-(butylthÍo)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanového transdermálního náplasťového prostředku zahrnují, ale nejsou tak omezena,, dimethylsulfoxid (US patent č.

3551554); různé l-substiuované azacykloalkan-2-ony jako je azon (US patenty č. 4562075, 4405616, 4326893 a 3989816); estery cukrů v kombinaci se sulfoxidem nebo fosfinoxidem (US patenty č. 4130667, 4130643, 4046886, 3952099 a 3896239);

. nižš í alkylam-idy (ÍJS-patent č.· 347293 1) ; 'urč~í téáT i fát ičké sulfoxidy (US patent č. 3903256); kompozice, obsahující glycerolmonooleát, ethanol a isopropylmyristát (US patent 4335115); binární směs 1-dodecylazacykloheptan-2-onu a sloučenina vybraná z diolu nebo sekundárního N-substituovaného azacykloalky1-2-onu (US patent č. 4557934) a polyethylenglykolmonolaurátu (US patent č. 4568343). US patenty č. 3551554, 4562075, 4405616, 4326893, 3989816,

4130667, 4130643, 4046886, 3952099, 3896238, 3472931,

3903256, 4335115, 4557934 a 4568343 jsou zde zahrnuty ve svém celku jako odkaz.

Očekává se, že transdermální náplasťové prostředky podle tohoto vynálezu najdou použití jak u lidí tak zvířat, tj. budou používány jak medikálné tak veterinárně pro poskytnutí zvýšené perkutánní absorpce farmaceuticky účinného činidla. Výraz perkutánní jak je zde použit označuje průchod takových činidel kůží (typicky intaktní).

Transdermální prostředky podle předloženého vynálezu ·» ·»» mohou být podávány za použití různých zařízení, která byla popsána v oboru. Například taková zařízení zahrnují, ale nejsou tak omezena, ta, která jsou popsána v US patentech č. 3598122, 3598123, 3710795, 3731683, 3742951, 3814097, 3921636, 3972995, 3993072, 3993073, 3996934, 4031894, 4060084, 4069307, 4077407, 4201211, 4230211, 4292299 a 4292303, z nichž každý je zde zahrnut jako odkaz ve svém celku. Dávkové formy podle předloženého vynálezu mohou obsahovat určité farmaceuticky přijatelné přísady, které jsou obvyklé v oboru. Tyto zahrnují, ale nejsou tak omezeny, gelující činidla, krémové a masťové základy a podobně.

3-[4-(Butylthio)-1,2,S-thiadiazol-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktan by měl být vnárokovaných dávkových formách přítomen v účinném množství. Výraz účinné množství by měl označovat množství vypočtené pro dosažení a udržení krevních hladin, které budou přinášet požadované zlepšení nebo terapeutický účinek po požadované časové období. Tato množství se budou měnit v závislosti na množství farmakologicky účinného činidla potřebného pro dosažení požadovaného zlepšení nebo terapeutického účinku, zda bude podána jedna nebo více náplastí současně při specifické formulaci náplasti, věku a stavu léčeného pacienta a podobně. Takové konvenční dávkové titrační techniky, známé odborníkům, mohou být použity pro stanovení množství

3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu přítomného v konečné farmaceutické dávkové formě pro jakoukoliv specifickou situaci. Typicky je účinné množství mezi asi l mg až asi 100 mg sloučeniny na náplast. Výhodněji je účinné množství mezi asi 1 mg až asi 50 mg sloučeniny, účinné množství může být mezi asi 1 mg a asi 300 mg sloučeniny. Množství aktuálně obsažené v náplasti bude záviset na popsaných faktorech jakož i na dnech léčení poskytnutých na ·· * « 4 • 4 ·· · *· · ·

náplast.

Farmakologicky účinný

3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l~azabicyklo[2.2.2]oktan se podává známými technikami jako je umístění náplasti, obsahující uvedené činidlo a jeho transdermální formulaci na povrch těla a udržování uvedeného zdroje na tomto tělesném povrchu ve vztahu přenosu činidla a kompozice do něj.

Jeden z transdermálních

3-[4-(buty1thio)-1,2,S-thiadiazol-3-yl]-1-azabicyklo[2,2.2]oktanových náplasťových prostředků využívá ethanol, vodu, azon a popřípadě propylenglykol pro zvýšení permeace farmakologicky aktivního........ -- --· - - - ................ .....- . —......... ..... -

3-[4-(buty1thio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu. Jak je poznamenáno výše, azon je známý jako vhodný pro zvýšení transdermální permeace a je to chemicky

1- dodecylazacykloheptan-2-on. Azon může být připraven jak je popsáno v US patentu č. 4316893, zahrnutém zde jako odkaz.

Formulace nárokovaných kompozic může být dosaženo běžnými metodami jako je jednoduché vzájemné míšení všech složek. Odborník bude souhlasit s tím, že kompozice, obsahující dioly jiné než propylenglykol a alkoholy jiné než ethanol (tj.

2- propanol) mohou být použitelné ve transdermálních

3- [ 4 — (butylthio)-l, 2,5-thi ad iazo l.-3-y 1 ] -1-azabi cyklo[2. 2.2]oktanových kompozicích jako složka prostředku. Protože takové prostředky vykazují .charakteristiky předložených kompozic, jsou považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.

»

Předložený vynález poskytuje transdermální 3-[4-(buty11hi o)-1,2,5-thiad iazo1-3-y1]-1-azabi cyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, obsahující účinné množství

3-[4-(buty11hi o)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]— oktanu, od 0,1 do 10 dílů hmotnostních azonu, od 30 do 69,8 dílů hmotnostních ethanolu, 29 až 50 dílů hmotnostních vody, od 0 do 30 dílů hmotnostních propylenglykolu a 1 až 5 dílů hmotnostních Klucel-u HF. Preferovaná rozmezí pro formulaci zahrnují od 2 do 4 dílů hmotnostních azonu, od 30 do 55 dílů hmotnostních ethanolu, od 0 do 20 dílů hmotnostních propylenglykolu, od 35 do 45 dílů vody a od 2,5 do 3,5 dílů Klucel-u HF. ..Jedno z výhodných provedení představuje vypuštění propylenglykolu z prostředku.

Je poskytnut transdermální náplasťový prostředek, kde účinné množství

-3- [4—(buty l thi 0-)-1-, 2-, 5-thrad i azo l™3-y l ] -1-azabicyklo [2'.'2 .'2']oktanu je homogenně distribuováno v matrici. Jednou z takových preferovaných matric je na tlak citlivé adhezivum.

Dále je poskytnut transdermální 3-[4-(butylthio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, obsahující účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-t-azabicyklo[2.2.2]oktanu a od asi 70 do 99,8 % akrylátového adheziva.

Preferované rozmezí akrylového adheziva zahrnuje od asi 66 do asi 99,8 % hmotn. akrylového adheziva. Další preferované rozmezí akrylového adheziva zahrnuje od asi 70 do asi 98 % hmotn. akrylového adheziva. Jiné preferované rozmezí pro akrylátové adhezivum je od asi 80 do 98 dílů hmotnostních. Akrylátové adhezivum je komerčně dostupné a může být například zakoupeno od National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey ¢8807, katalogové číslo 80-1054. Akrylátové adhezivum typicky obsahuje 48 pevných látek ve 33 % ethylacetátu/28 % heptanu/34 % isopropanolu/5 % toluenu hmotnostně. Preferované rozmezí pro akrylátové adhezivum je od ·· · • * · • · · • ·· ·· • · *«»» * ·♦*

• · ·· ·· ¹ · * ϊ » · · · » · *·· · ·

Β· ·* asi 80 do 98 dílů hmotnostních.

Dále je zde poskytnut transdermální 3-[4-(buty1thio)-l, 2,5-thiadiazol-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, obsahující účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-azabicyk1 o[2.2.2]oktanu, od 85 do 97 dílů hmotnostních ethanolu a od 2 do 14,9 dílů Klucel-u HF. Klucel HF je obchodně dostupné gelující činidlo. Například Klucel HF muže být zakoupen od Aqualon-u.

Jiná vhodná gelující činidla mohou být vybrána odborníky v oboru. Preferovaná rozmezí prostředek jsou 92 až 96 dílů hmotnostních ethanolu a 2,5 až 3,5 dílů hmotnostních Klucel-u HF nebo jiného vhodného gelujícího činidla. Další preferované

.... _ rozmez-í- -pro- takové -prostředky-zahrnujer ~od3si ”93' dbasi' 9'5' d“í l'ů” hmotnostních ethanolu a od asi 3 do asi 3,5 dílů hmotnostních gelujícího činidla.

Sloučenina 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktan může být připravena jak je popsáno v US patentu č. 5260314, Sauerberg a spol., (’314), který je zde v celém svém rozsahu zahrnut jako odkaz. Jak je uvedeno v '314 patentu 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-l-azabicyklo[2.2,2]oktan může být použitelný pro léčení Alzheimerovy choroby, těžkých stavů bolesti, glaukomu a pro stimulaci . kognitivní funkce předního mozku a hippocampu savců.

3-[4-(Butylthio)-l,2,5-thiádiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanová kapslový prostředek a orální suspenzní prostředek mohou být podávány pacientům postiženým těžkým bolestivým stavem. Takové prostředky

3-[4-(buty1thio)-1,2,5-th iadiazo1-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu mohou být spojeny s nežádoucími parasympatomimetickými účinky, jsou-li podávány skupině subjektů. Překvapivě právě ·· · » « · > ··· ·« • « « · • ♦··· · · • ·

2.2)nárokované transdermální

3-[4-(butylthío)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-azabi cyklo[2 oktanové prostředky minimalizují nebo odstraňují takové účinky při udržování konzistentní, žádoucí plasmové koncentrace farmakologicky účinného činidla.

Předložený vynález poskytuje způsob léčení stavu spojeného s modulací muskarinového receptorú s minimálními nebo žádnými parasympatomimetickými účinky, zahrnující podání 3-[4-(butylthio)-1,2,S-thiadiazol-3-y1]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu transdermálně. Příklady takových stavů spojených s modulací muskarinového receptorú zahrnují, ale nejsou tak žádným způsobem omezeny, sníženou poznávací schopnost, A-lzheimerovu chorobu· a těžké bolestivé'stavy. Preferovaný transdermální náplasťový prostředek obsahuje, ale není tak omezen, účinné množství

3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azat>icyklo[2.2.2]oktanu, azon, ethnaoí, vodu, popřípadě propylenglykol a Klucel HF; účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]1-azabicyklo[2.2.2]oktanu homogenně distribuované v matrici; účinné množství 3-[4-(buty11hi o)-1,2,5-thiadiazol-3-y1]-1azabicyklo[2.2.2]oktanu a akrylického adheziva; účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu, ethanol a Klucel HF; zde popsané.

Jak je zde uvedeno, jsou plasmové hladiny stanoveny za použití metod plynové chromatografie známých odborníkům v oboru. Odborník bude schopen stanovit podmínky pro plynověchromatografickou analýzu; nicméně jedna sada doporučených podmínek zahrnuje následující;

cm X.25 pum kapilární kolona (J & W Scientific například); průtoková rychlost vodíku 3,2 ml/min, průtoková rychlost helia 14,3 ml/min a průtok vzduchu 115,0 ml/min.

·· · ··· · • ft* • ft typ

Doporučovaný teplotní gradient kolony je 90 až 270 °C, detektor při 250 °C a injektor při 250 °C. Doporučovaný detekce je dus ik-fosfor. Odborníkovi bude zřejmé, že i jiné podmínky budou účinné, uvedené podmínky jsou vodítkem pro odborníka ve volbě nejpotřebnějších prametrú pro předložené podmínky.

Je třeba vzít na vědomí, že i jiné vhodné látky, zvyšující absorpci a složky přispívající pro tok lékové složky kůží, mohou být preferovaně zahrnuty ve zde nárokovaných prost ředc í ch.

Následující příklady jsou poskytnuty pro ilustraci zde nárokovaného- v-yná-l ezu-. - Př-í-klady- j sou- poskytnuty'pouze pro........

ilustrativní účely a nejsou míněny jako jakýmkoliv způsobem omezující vynález.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Transdermální prostředek volné báze

0,5 g vzorku volné báze 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol3—yl]-l-azabicyklo[2.2,2Joktanu se rozpustí v 9,25 g ethanolu (200 proof). Za míchání se k ethanolové směsi přidá 0,75 g vzorek azonu a 5,0 g podíl propylenglykolu. Ke směsi se přidá 10 g vzorku vody. Nakonec se přidá 0,75 g Klucel-u ke směsi s míchá se až je Klucel dispergován. Směs se nechá stát 24 hodin. 2,0 g vzorku zde popsané připraveného prostředek se rozdělí stříkačkou do zásobníkového typu transdermálního adhezivního systému. Náplasťový prostředek připravený jak je popsáno, se aplikuje na oholenou kůži psa. Koncentrace léčivé složky udávaná jako ng/ml plasmy psa se sleduje v hodině 0, 3, • 9 »·’ ·· * « · · • 9 9 • 9999 *

9999 · • 99 9

6, 9, 12, 15, 24, 32 a 48 po aplikaci náplasti. Koncentrace lékové složky v plasmě psa demonstruje, že transdermální prostředek účinně doručuje léčivo přes kožní bariéru.

Příklad 2

Transdermální prostředek bez propylenglykolu

0,5 g vzorku volné báze

3-[4-(buty 1 thi o) -.1, 2,5-thiadiazol-3-y1 ] -1-azabi cyklo [2.2.2] — oktanu se rozpustí ve 13,0 g ethanolu (200 proof). 0,75 g vzorku azonu se přidá za míchání k ethanolové směsi. Ke směsi se přidá 11,25 g vzorku vody. Nakonec se ke směsi přidá 0,75 g Klucel-u a míchá se do dispergování Klucel-u. Směs se nechá -stát 24-hodin--. 2-,-0-g vzorku prostředku“přípraveného j ák' j~é ' ťďé popsáno se rozdělí stříkačkou do zásobníkového typu transdermálního adhezivního systému. Zde popsaný náplasťový prostředek se aplikuje na oholenou kůži psa. Průchod léčivé složky kožní barierou může být demonstrován sledováním koncentrace léčivé složky v plasmě psa (ng/1) 0, 3, 6, 9, 12,

15, 24, 28, 32 a 48 hodin po aplikaci náplasti. Průchod léčivé složky kůží může být potvrzen aplikací náplasti připravené jak je zde popsáno na oholený hrudník opice. Náplast může být odstraněna a odebrány další vzorky plasmy pro doložení, že množství léčivé složky se bude s časem snižovat.

Příklad 3

3-[4-(Buty11hi o)-1,2,5-thiad iazo1-3-y1]-1-azabicyk1 o [2.2.2]oktan v akrylickém adhezivu

600 mg vzorku volné báze 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazo1-3-y1]-l-azabicyklo[2.2.2]ok tanu se rozpustí ve 41,6 g na tlak citlivého akrylického adheziva (kat.číslo 80-1054, National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New »« ·* k · · · » · · * » · ··· » · · ·· ·· t • · * * * · • ···· • · ««·· · «

··* ··

Jersey 08807). Směs se míchá 2 hodiny na tříválcovém mlýnu.

Směs se natře po délce 0,0762 mm (3 mil) silné uvolňující podložky za použití nožového nanášeče poskytujícího štěrbinu 0,5080 mm (20 mil). 0,5080 mm (20 mil) štěrbina poskytne účinný 0,5080 mm (20 mil) silný potah prostředku na uvolňující podložku. Vzorek se ponechá schnout na vzduchu 24 hodin.

Vzorek se laminuje na polyesterovou podložku.

Náplasti zde připravené se aplikují na krysy. Krysy se usmrtiv párech v různých časových bodech po aplikací a krysí mozky se odstraní a zmrazí. Stanoví se vazba Ml antagonistového ligandu, ³H-pirenzepinu, k muskarinovému receptoru v mozku. Snížení vazby indikuje přítomnost léčiva nebo jeho aktivního metabol.i.tu přítomného--v-mozku. -VI iv--l éčiva ' po orálním podání trvá méně než 6 hodin. Procento kontroly vazby pirenzepinu ex vivo se sleduje v době 6 hodin, 12 hodin, 24 hodin a 48 hodin.

Dále se náplasti připravené jak je zde popsáno, aplikují na oholenou kůži psa a hladiny v plasmě psa(ng/ml) se sleduji 0, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 28, 32 a 48 hodin po aplikaci náplasti. Průchod léčiva přes kůži může být potvrzen aplikací náplasti připravené jak je zde uvedeno na oholený hrudník opice. Náplast může být odstraněna a další odebrané plasmové vzorky demonstrují, že množství léčivé složky bude s časem klesat.

Příklad 4

Transdermální 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-lazabicyklo[2.2.2]oktan v gelu

1,0 g vzorku 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-1azabicyklo[2.2.2]oktanu jako volné báze se rozpustí ve 47,5 g ··· ·· · • * · » « · » ···· • 9 *··· · ·· • · · * · · * · · « · *· ♦ · *

··· · «· ethanolu (200-proof). Potom se přidá 1,5 g vzorku gelovacího činidla Klucel k roztoku a míchá se do jeho dispergování. Gel se nechá stát 24 hodin. 2,0 g vzorku prostředek připravené jako takové se rozdělí stříkačkou do zásobníkového typu transdermálního adhezivního systému.

Náplastí připravené jak je zde uvedeno se aplikují na krysy. Krysy se usmrtí v párech v různých časových bodech po aplikací a krysí mozky se vyjmou a zmrazí. Stanoví se vazba Ml antagonistového ligandu, ³H-pirenzepinu, k muskarinovým receptorúm mozku. Snížení vazby indikuje léčivo nebo aktivní metabolit přítomný v mozku. Vliv léčiva po orálním podání trvá méně než 6 hodin. Procento kontroly ex vivo pirenzepinové vazby, je sledováno .6 hodin, 12. hodin,- 24 hodin a 48 hod-in: Dále se náplasti připravené jak je zde popsáno aplikují na oholenou kůži psa a sledují se hladiny (ng/nl) v plasmě psaO, 3, 6, 9, 12, 15, 24, 28, 32 a 48 hodin po aplikaci náplasti. Průchod léčivé složky kůží může být potvrzen aplikací náplasti připravené jak je zde popsáno na oholený hrudník opice. Náplast může být odstraněna a odebrány další plasmové vzorky pro demonstraci, že množství léčivé složky bude s časem klesat.

Claims

1. Transdermální 3-[4-(butylthio)-t,2,5-thiadiazol-3-yl]-lazabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné ' množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-.thiadiazol-3-yl]-lazabicyklo[2.2.2]ok tanu, od asi 0,1 do 10 dílů hmotnostních azonu, od asi 30 do 69,8 dílů hmotnostních ethanolu, od asi 29 dp 50 dílů hmotnostních vody, od asi 0 do 30 dílů hmotnostních propylenglykolu a od asi 1 do 5 dílů hmotnostních gelujícího _____ .. činidla.....................-...... - —· .......................

2. Transdermální 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiad iazo1-3-y1]-1azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0 dílů hmotnostních propylenglykolu.

3. Transdermální 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazol-3-y1]-1azabicyklo [2.2.2]oktanový náplasťový prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že gelujícím činidlem je Klucel HF.

4. Transdermální 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]-1azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, v y z na Č u j í c í se t í m, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5thíadiazol-3-yl]-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu a od asi 88 do 99,8 % akrylátového adheziva.

5. Transdermální 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y11 -1»·♦ ·· podle nároku 4, azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek vyznačující se tím, že obsahuje od asi 80 do 98 % akrylického adheziva.

6. Transdermální 3-[4-(buty1thio)-1,2,5-thiadiazo1-3-y1]_ 1t azabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku účinné množství 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3yl]-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu, od asi 80 do 97 dílů hmotnostních ethanolu a od asi 2 do 20 dílů hmotnostních gelujícího činidla.

7. Transdermální 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-l..._.a.za.b.Lcyk.l.o.[.Z,.2..2-Jok.tanov-ý.-.nápla&£o-vý. pros-tředek,......................

vyznačující se tím, že hmotnost ethanolu je od asi 85 do 97 dílů a gelujícího činidla je asi 2 až 15 dílů gelujícího činidla,

8. Transdermální 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-lazabicyklo[2.2.2]oktanový náplasťový prostředek podle jednoho z nároků 6 až 7,vyznačuj ící se tím, že gelujícím činidlem je Klucel HF.

9. 3-[4-(Butylthio)-1,2,5-thiadiazol~3-yl]-lazabicyklo[2.2.2]oktanový transdermálně používaný náplasťový prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití při léčení stavu spojeného s modulací muskari nového receptoru.

10. Prostředek podle nároku 9, kde stavem je stav těžké bolesti.

11. Prostředek podle nároku 9, kde stavem je Alzheimerova choroba.

·· · • · · • * « • *·♦* « · ···· · ·· ·· • · 1 « »· · « « «·· ««

12. Transdermální náplasťový prostředek, vyznačující se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství i

3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-lazabicyklo[2.2.2]oktanu.

/

13. Náplasťový prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že 3-[4-(buty1thio)1,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-azabicyk1 o[2.2.2]oktan je homogenně distribuován v matrici.

14. Náplasťový prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že matrice obsahuje na tlak citlivé adhezivum.

15. Náplasťový prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že na tlak citlivé adhezivum zahrnuje akrylické adhezivum.

16. Transdermální náplasťový prostředek podle kteréhokoliv z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že dále obsahuje látku, zvyšující permeaci.

17. Transdermální náplasťový prostředek podle kteréhokoliv z nároků 12 až 16, vyznačující se tím, že látkou, zvyšující permeaci je azon.

18. Transdermální náplasťový prostředek podle kteréhokoliv z nároků 12 až 17, vyznačující se tím, že 3-[4-(butylthio)-l,2,5-thiadiazol-3-yl]-iazabicyklo[2.2.2]oktan je přítomen v množství od 0,1 do 35 X vzhledem k celkové hmotnosti matrice.