CZ255197A3 - Použití 1-{4-[4-aryl (nebo heteroaryl)-1-piperazinyl]butyl}-1H-azolových derivátů pro přípravu léků pro použití při léčení obsedantních neuróz, syndromu spánkové apnoe, sexuálních disfunkcí, zvracení a kinetózy savců, včetně člověka - Google Patents

Description

Použití l-(4-[4-aryl (nebo heteroaryl>-l-piperazinyl]butyl>IH-azolových derivátů pro přípravu léků pro použití při léčení obsedantních neuróz, syndromu spánkové apnoe, sexuálních dysfunkcí, zvracení a kinetózy savců, včetně člověka

Oblast techniky

Tento vynález se týká použití 1-Í4-14-ary1 (nebo heteroaryl >-l-piperazinyl 3 butyl > -IH-azolovýeh derivátů a jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léků pro použití při léčení obsedantních neuróz, syndromu spánkového apnoe, sexuálních dysfunkcí, zvracení a kinetózy.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny, kterých se tento vynález týká, jsou popsány v evropských patentech EP-0,382,637 a EP-0,497,659 a v evropském patentu EP-0,497,659, který se týká způsobu přípravy ary1-piperazinyl-butyl-azolových (nebo heteroarylpiperazinyl-butyl-azolových) derivátů- V patentech EP-0,382,

637 a EP-0,497,659 jsme nárokovali použití těchto sloučenin pro léčení určitých chorob centrálního nervového systémuPodstata vynálezu

Nyní jsme objevili, že aryl-piperazinyl-butyl-azolové (nebo heteroaryl- piperazinyl-buty1-azolové) deriváty vykazují antiobsesní aktivitu, aktivitu zabraňující projevům syndromu spánkové apnoe, aktivity, která usnadňují sexuální chování a antiemetickoua a antinauzeální aktivitu a jsou proto použitelné v terapii pro prevencí a léčení obsedantních neuróz, syndromu spánkové apnoe, sexuálních dysfunkcí a vyvolané nauzey a zvracení, zejména cytotoxickou radioterapií a/nebo chemoterapií nebo pohybem- Sloučeniny jsou zejména vhodné pro použití v prevenci a kurativním léčení depresivních obsedantních neuróz, syndromu spánkové apnoe, sexuálních dysfunkcí, zvracení a kinetózy lidí a živočichů.

• · · · · · <

X

Sloučeniny, doporučené v souvislosti s tímto vynálezem odpovídají obecnému vzorci I,

Ar —N N—(CH2)4* •N

ZI ;C-R.

>Z2 (I) * ve kterém

Ar představuje dusíkatou nebo bezdušíkatou aromatickou skupinu, vybranou z různě substituovaných arylů, různě substituovaného

2-pyrimidinu a 3-(l,2-benzisothiazolu), í

představuje dusíkový atom nebo substituovaný nebo nesubstituovaný uhlíkový atom, který může být zastupován- C-Ri, představuje dusíkový atom nebo substituovaný nebo nesubstituovaný uhlíkový atom, který může být zastupován- C-Ife, 24 představuje dusíkový atom nebo substituovaný nebo nesubstituovaný uhlíkový atom, který může být zastupován- C-R4 a Ri, Ra, R3 a R4, které jsou stejné nebo různé a mohou rovněž tvořit část jiného aromatického nebo neařomatického kruhového řetězce, představují vodíkový atom, halogen, nižší alkylovou skupinu, skupinu nitro, hydroxylovou skupinu, skupinu alkoxy, skupinu kyan, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, arylovůu nebo substituovanou arylovou skupinu, sulfonovou skupinu, skupinu sulfonamido, aminokarbonylovou skupinu, která může nebo nemusí být substituována na skupině aminó, skupinu aminó nebo substituovanou amino skupinu a jejich terapeuticky přijatelné soli.

A .

Jestliže Ar představuje různě substituovaný aryl, tak je to výhodně skupina obecného vzorce

• · ·· · ·· ··♦♦♦· • · ······ • · · · · ·· · · · · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· · ve kterém R7. Re a R9 jsou stejné nebo rflzné, zastupují vodíkový atom, halogen, alkylovou skupinu, perhalogenalkýlovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxy skupinu nebo skupinu kyan.

Podle tohoto vynálezu se termínem alkyl rozumí odkaz na nižší alkyly, výhodně nerozvětvené nebo rozvětvené, volitelně nenasycené Gi-Ce alkyly, zejména skupiny methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc-butyl, pentyl a hexyl a jejich rflzné izomery. Definice se rovněž vztahuje na alkylové zbytky skupin alkoxy.

Podle tohoto vynálezu se terminem halogen rozumí odkaz na fluor, chlor, brom a jod.

Podle tohoto vynálezu se termínem aryl rozumí odkaz zejména na aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, zejména vybranou ze skupin fenyl, naftyl, anthryl, fenanthryl, pyridyl, pyrimidyl atd-, výhodně fenyl, volitelně substituovaných, zejména jednou nebo více skupinami, vybranými z halogenů, nižších alkyl, nitro, hydroxyl, alkoxy, kyan, hydroxy1karbony1, alkoxykarbonyl, aryl nebo substituovaných aryl, sultánových a sulfonamido skupin, aminókarbonylových skupin, které jsou substituované nebo nesubstituované na skupině amino a amino nebo substituovaných amino skupin.

Substituenty skupin amino jsou zejména skupiny alkyl nebo ary 1.

Termín terapeuticky přijatelné soli se rozumí jako odkaz na obvyklé soli vzniklé z organických nebo anorganických kyselin, jako jsou hydrochloridy, dihydrochloridy, methansulfonaty nebo p-toluensulfonaty.

Sloučeniny, uváděné dole v příkladech 1 až 84, se získávají postupy, které jsou popsány v patentech EP-0,382,637,

- 4 EP-0,497,659 a EP-0,502,786 a údaje pro jejich identifikaci jsou rozvedeny v tabulce I.

Příklady sloučenin1. l-<4-[4-(2-pyrímidinyl)-l-piperazinyl3butylIpyrrol,

2. l-<4-[4-(2-pyrimídiny1)-l-piperazinyllbutylJkarbazol,

3. l-<4-[4-<2-pyriniidinyl)-l-piperazinylJbutyl)indol,

4. 2,3-difenyl-l-<4-t4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl3 butyl1 indol,

- 4-karboxamido-l-Í4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperaziny13buty1>-IH-pyrazol,

6. 4-karboxy-l-<4-14-(2-pyrimidiny1)-l-piperaziny13butyl>-IH-pyrazol,

7. 3-methyl-5-trifluormethyl-l-(4-[4-(2-pyrimidinyl)-lpiperaziny13butyl1-IH-pyrazol,

8. 4,5-difeny1-1-(4-14-(2-pyrimidiny1)-1-piperaziny13 butyl}1H-imidazol,

9. 2,4,5-trifenyl-l-(4-14-<2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyll-lH-imidazol,

- 4,5-dif eny l-2-niethy ] -l~<4~[ 4-(2-pyr imidiny1 )-lpiperazíny11-butyl>-1H-imidazol

11. 4,5-dichlor-2-methyl-l-í4-C4-(2-pyrimidinyl)-lp i peraz i ny1]buty1>- 1H-im i dazol,

12. 2-ethyl-l-(4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyllbuty1J-1Himidazol,

13. 2-fenyl-l-(4-t4-(2-pyrimidínylj-1-piperaziny13 butyl>-lHimidazol,

14. 4-methoxykarbony1-1-<4-14-(2-pyrim i d i ny1)-1-p iperaz i ny13butyll-1H-imidazol.

15. 4-fenyl-l-í4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperaziny13 buty l>-lHimidazol,

16. 1-(4-14- (2-pyr imidinylí-l-pi peraz i ny 13 -butyl} -1 líben zimidazol,

17. 1-(4-14-( 2-pyr im i d i ny1)-1-piperaz i ny13 buty1>-3HimidazotS,4-b3 pyridin.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25. 2627.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

• · ······ • · · · · · · ···· • · · · · · · ········ ··· ·· ·· ·

- 5 l-(4-E4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazíny1]butyl)-1Ηimidazo£4,5-b]pyridin,

1- (4-14-(2-pyrimidinyl)-1-piperaziny11butyl)-lHbenzotriazo1,

2- ch1or-l-í4-14-(2-pyriraidiny1)-1-píperaziny11butyl>-1Hbenz i m i dazo1,

1- <4-£4-(2-pyri m i di ny1)-1-p i peraz i ny11buty1) - III-1,2,4 triazol,

2- (4-£4-(2—pyrimidinyl)-l-piperazinyllbutyl)-2Hbenzotriazol,

2- methy1-1-(4-14-(2-pyrimidinyl >-l-piperazinyl]butyl)-lHbenzimidazol,

5,6,-dimethy1-1-(4-£4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazíny11 butyl>-lH-benzimldazol, l-(4-E4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl)-lH-pyrazol,

3.5- dimethyl-l-(4-E4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl)-lH-pyrazol,

3.5- dimethyl -4-nltro-l-(4-£4-(2-pyrimidinyl )-lpiperazinyll-butylJ-lH-pyrazol,

4-methy1-1-(4-E 4-(2-pyrimídi nyl)-1-piperazínyl1butyl>-IHpyrazol,

1-(4-£4-(2-pyrimidinyl)~l-piperazinyl]-butyl)-lH-imidazol, 4-brom-3,5-d imethy1-1-(4-14-(2-pyr imidinyl)-l-pi peraz i ny11butyl)-lH-pyrazol,

4-nitro-l-(4-E4-(2-pyrlmidinyl)-l-piperazinyl]butyl)-lHpyrazol,

4-chlór-l-(4-£4-(2-pyrimidinyl)-1-piperaziny11butyl)-lHpyrazol dihydroehlorid,

4-ethoxykarbony1-1-(4-E 4-(2-pyr imi di ny1)-1-p iperazi ny l1 butyl)-lH-pyrazol,

3- methy1-5-£enyl-1-<4-E 4-(2-pyr im i diny1) -1-piperazi nyl1buty1)-lH-pyrazol,

4- brom-l-(4-E4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazíny11butyl)-lHpyrazol,

4-kyan-l-<4-£4-(2-pyrimidinyl)-1-piperaziny11butyl)-lHpyrazo1, • · ······ • · · · · ·· · · · · • · · · · · · ········ ··· · · ·· ·

- 6 37. 4-fluor-l-14-[4-12-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl}-IHpyrazol ,

- 4-amino-l-l4-[4-C2-pyrimidiny 1 )-l-piperazinyl] buty 1 }-lHpyrazol,

39. 4-methy1su1fonam i do-1-14-14-12-pyr imi d i ny1)-1piperazinyl]buty]}-lH-pyrazol,

40. 4-benzami do-1-14-14-12-pyr im i d i ny1} -1-p iperazi ny11buty]>IH-pyrazol,

41. 4-acetami do-1-14-[4-1 2-pyr im i d i ny1)-1-p iperazi ny13 buty1} IH-pyrazol.

42. 4-<2-butyl)amino-l-t4-[4-(2-pyrimidiny1)-l-piperazinyl]buty11-IH-pyrazol,

43. 3-chlor-4-fluor-l-14-[4-<2-pyrimidinyl)-l-piperazínyl]butyl)-lH-pyrazol,

44. 4- <4-methoxyf eny 1)-1-14-[4-1 2-pyr im i d i ny 1)-1-p i peraz i ny 1 ] butyll-lH-pyrazol,

45. 4-14-ehlorfenyl>-1-14-[4-(2-pyrimidiny1)-1-piperazinyl] butyl}-IH-pyrazol,

46. 4-Cl-pyrrolyl)-!-<4-t4-<2-pyrimidínyl1-1-piperaziny1]buty1}-IH-pyrazol,

47. 4-feny1-1-14-[4-(2-pyrimidinyll-1-piperazinyl]buty11-1Hpyrazol,

48. 3,5-difenyl-l-<4-[4-(2-pyrimidlnyl)-l-piperazinyl]buty11lH-pyrazol.

49. 4-fenylsulfamoy1-1-14-£4-(2-pyrimidiny1}-l-piperazinyl]buty1}-IH-pyrazol,

- 4-(4-methylbenzen)sulfamoyl-l-t4-[4-(2-pyriraidinyl)-lpiperazinyl3butyl}-IH-pyrazol,

51- 4-buty1su1famoy1-1-14-L4 - (2-pyrim i diny1)-1-piperaz inylíbu tyli -^IH-pyrazol,

52. 4-propylsufamoy1-1-14-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl3butyl}-IH-pyrazol,

53- 4-ethylsulfamoy1-1-14-C4-(2-pyrimidiny1)-l-piperazinyl]butyl}-IH-pyrazol,

54. 3,5-dimethy1-4-(N,M-dimethylsulfonamido)-1-14-[4-(2pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl}-IH-pyrazol, • · ···· ·♦ ·· · ·· ···· ·· · · ·· • · ······ • · · · · · · · · · · • · · · · · · ········ ··· ·· ·· ·

- 7 55 - 4-N-raethylsUlfamoyl-l-14-t4-(2-pyrimidinyl)-1piperazinyl]butyll-ÍH-pyrazol,

56. 4-sulfonic-l-14-14-12-pyrimidinyl)-l-piperazinyl] butyl) ÍH-pyrazol,

57. 1-14-14-12-pyr im i d i ny1)-1-p iperaziny13-buty1}-1-im i dazo1,

58. 2-methyl-1-14-14-12-pyrimidi ny1 )-l-piperaziny 13 butyll-lHimidazol.

59. 4,5-dich1or-1-<4-14-12-pyrimi d i ny1)-1-p i peraz i ny13 butylilii-imidazol ,

60. 4-chlor-l-14-[4-14-raethoxyfeny1)-l-pi peraziny1Jbuty11-1Hpyrazol,

61. 4,5-dichlor-2-methyl-l-14-t4-(4-methoxyfenyl)-lPiperaziny13 butyl1-1H-imidazol.

62. 4-ch 1 or-1-14-14-1 2-methoxyí eny 1) -1 -p i peraz i ny 1 ] butyl 1 - 1Hpyrazol,

63. 4,5-diehlor-2methyl-l-14-I4-(2-methoxyfenyl)-l-piperazinyllbutyl1-1H-imidazol,

64. 4-chlor-l-(4—14-(3-methoxyfenyl)-1-piperaziny11butyl1-1Hpyrazol,

65. l-<4-[4-(4-methoxyfenyl)-l~piperazinyllbutylJpyrrol,

66. 1-14-14-(2-methoxyfeny1)-1-piperaz i ny13 buty11pyrro1,

67. l-(4-14-(fenyl)-l-piperazinyl3butyl)pyrrol,

68. 4-chlor-l-14-14—1fenyl)-l-piperaziny13 butyll-ÍH-pyrazol,

69- 4,5-dichlor_2-methy1-1-14-14-lfenyl1-1-piperaziny13buty111H-Imidazol,

70. 4-chlor-1-14-14-12-ch1orfeny1)-1-p iperaziny1]buty11-1Hpyrazol,

71- 4,5-dichlor-2-methy1-1-14-14-12-chlorfenyl)-lP i peraz i ny13 buty1}-1H-imidazol,

72- 4-chlor-l—14-14-13-chlorfenyl)-l-piperaziny13 butyll-ÍHpyrazol ,

73. 4,5-dich1or-2-methy1-1-14-Γ4-(2-kyanfeny1)-lP i peraz i ny13 buty11-lH-imi dazo1,

74. 4,5-d i ch1or-2-methy1-1-14-14 -(2-f1uor feny1) -1 pi peraz inyl]buty11-1H-im i dazo1,

75. 4-chlor-l-(4-t4-<2-kyanfenyl)-l-piperaziny11butyl}-1Hpyrazol, • · · ·· · · · · • · · · · · · • · · · · · • · ·· · · · · • · · · · • · · · · · · ·

76. 4,5-dichlor-2-Biethyl-l-<4-14-(3-trif luormethylfenyl )-lpiperazinyl]butyll-lH-imidazol,

77. 4-chlor-l-<4-[4-(3-trifluormethylfenyl)-lpiperazinyl]buty10-lH-pyrazol,

78. 4-chlor-l-(4-t4-(2-íluorfenyl)-l-píperaziny11butyl>-lHpyrazol,

79- 4-chlor-l-(4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperaziny13 butylJ-iH-pyrazol,

80. 4,5-dichlor-2-methy1-1-(4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-lΡ i peraz i ny11buty1)-1H -im idazo1,

81- 1-(4-14-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyllbutyl>-lH1,2,4-triazol,

82- l-(4-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyllbutylllH-beziinidazol·,

- 4-brom-1-€4-14- ( 5-brompyri mid i n-2-y1)-1-pi peraz iny11butyll-lH-pyrazol,

84. 4-chlor-l-(4-l4-(5-brompyrimidin-2-y1)-l-piperazinyllbutyl)-lH-pyrazol.

···· ···· t£ cl

1M .X

O í

·· ···♦ <4

ZE

II r>

X

S

O o

íX i TOrcnavi

a > 5JS <o «—Ί x -rv ω ω Tr g

ZZ - tO

O —r- - x ·* r~ <o tó ·*-* . — X rH · CJ m υ —.. tn ·

- ra n X CJ *— X cj i O m m

- cj O E —- cj ’τ tl I Ό «η — o in — r~ - x th cj n iD Ot ÍO CJ

XXX <-< CJ 04

N N N XXX Γ* © F* χτ· CJ xr π n » *3» *O

XI JJ JJ.*O v> — - X c . <r υ

to ra ň co — x cj in •c· «.

~ tn ci II X I o CJ Γ04 *.

w XJ

E cj — ·- CD tO . ΓX. ' W-< ČI CO

X X CJ «-Η tvl f*4 X X c-i o•f*· XJ’ u π

O ro CO xr

Γ—

O • \O CO CJ

-- CO

X ·tb —

X X • 04 04

O <13 N N X XO ΓΛΟ xr «

- 10 xr r· « M i N) CJ «-í *.

•Ό Ό r- — o\ θ' - o ro *— <0

X X ·- co tn cj — h m x * XT 10 ··. Q to - χ • - m ro — • x <0 xr x cH xr —' Cl < II

Γ- to

C- í4 j co x r4 cn • <n x - ό cj á co co — r?

- r— to —v 04

X 4J U X .

cj — n cj ω

CO ^-í

O

Q

O <n o o tn o w «ή tn cj «c·”

H rH CJ r· —

- - E

0-0 -. «-Ί xr Ό CO ··-( cn tn co © m cj h ·—< σ\ *-* kOr-JCJCCD *-* O O CO tn tn xr co co co

H r-4 r~< CTt Cl

Γ- - - - E

Γ** xr Oi O * xr xr co tn VO O -W cn \n co cj tn v-» čl <-H «—t <-» <-4 f— <n o cn

O rH 4) fO £ tn tn co co ·—i »—Í. T*J Ot -*i u-j

O r- co cn xr xr· xř *n *~i G\ tn xr 04 XT 04 «—< «-< »-t o•ro

Φ

H

O •n

Φ

H

O

·· ···· • ·

~ E o

r* co

τ

X

αο

X ,

X)

X

··.

- co

|]

CM

r-

~ ό- υ

m

CM — Γ-

CM

O

r- %

Ρ »

CM

cn x

- m

·.

* X

G3

-.

co

- - Ό «0

•

-Ό ΓΜ --

vj m

-»

ΓΩ

E CM

«·,

Ε

—

03

E - --

-

c

— «-Κ

«ο

1

κ-4 —-

— η - X

Gp

--

-

X —

,.

U ο

f\í «~4

cn

-»

•^r <4

rH X

CO

ζΤΐ

- — <η

H X

r-

CD —

»T<

X

AD X

<—ť

_

ΙαΟ

Αθ

ΧΓ *

X —

CO Γ*

.v

• ·—*

CO

AD

< Γ*

tsř

·.

<-< Γ-

<Η X

• X H

r> x

-

η it

N -

X

ι «~Η

-

♦>. κτ ί

CM

H \D X

»—4

M—<

«

rj

X tfl

CM I

X

Ο

-*» -Ο

-

r~

·-

—s

υ

• -W -ς.

r* —

··

χ ΑΟ «Η

Ε -

>*. · -

—

- ,·. —-v

••u

•

ο

<0

xr ·

t4

— O -M -

X

X « X

<0

X AJ

— «-<

<4

ο

X

*—

·* Γ**

X

X · ~- Ό-

rH

r-< CM

X

•^·

r-i

CP '*

χ.

<—<

<Μ

—-

cn r*

CM <0 «

CM

ií oo

r*

*—·

ο

Μ X --

Γ* - ·

*—· -53·

-

- -cr -

cn

- CO

*3

κ.

•ό·

X CM -

- *-4

CM r4

<

ΌΓ

«—<

£

«η χ

Γ- xr

Ε «ή - -

Ό

•o - X

E

<rt *

-

•r

|Ζ«

*-*·

<Μ

II - W

II

*“*· 5 M· -M

<0

<tf co «>

*—-

CM

<rt

AJ X

11

Ζ-<

1

*0 W

·· 7>

CM

O

O

1

Q

ř-f

S

CO

Ο

X »·

«—·

CO I —

h

h ·' '

o

n

X

C0

τ~<

·. f~- Μ

X *»

m n — vg

JQ

n

CM

AD -

»4

-

«.

JJ II X

ro Ό

- - X ~

•7 .x II

w

*Q x

« «3

•ň

«—<

CM

— ·~) Γ~

<—t

r-i CM Ό* M3

rM O

r-1

CM

AD

// \\ d \ / z

+» » 3 i

N

O \β ό

ο <η χ

Ω \ο

Ό

I

Ο

V) χ

α

TABULKA I (pokračování)

•X

CM

CO ca

O rt

H

M λ

		,
AD	CM	<η		>-s.	Αθ		ΑΟ
03	Ο	<η	ΜΓ	•	Ε	<η	ο	’σ·	Ο
m	m	ro	<33	C*	·—(	«-ι	αο	•Ό*	C0
r-<	«-Ι	<—<	<η	•η	•Η	co	«—<	«—<	<η
				Γ*“	Μ
«.	·>	«κ			*—				. —
CM	Γ-	Γ-	«-<			Γ	co	ΑΟ	ο	U
ΚΓ	ΆΓ'	ΧΓ	AD	cn	CM	η	AD	C0	AD	£0
<η	m	κτ	CM	CD	Ο	co	AD	<η	C0
<Μ	τ-Ί	r~1	«—<	Γ*	Γ*	co	»-<	τ—<

n

Φ

H

O

X

Cl.

a a

I ΰ

II ΰ

χ υ

Μ

Ο ι

υ

5Γ

ΓΜ

Ο—υ

ΓΟ Γ- Γ' ο ττ co ω ν> γ~ cn ιη v η cn

Ν r-l rΟ Cl ιβ Ο Ο Η Ο Ο -c- ττ \Ο -Η -Μ MO ΜΊ -v CM «Μ C0 »—1 τ-Ι rdt «-ί —

I ''Το

Ο «

«η ·· ·· • · · · • · • · • · • · · · · · ·· ·· · • · ·· ···· « * · • · · • · · · • · ·· · «·» ££

TABULKA I (pokračování)

X’’

O

·· · · • · · • · »······· • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • ·· ·· ·

TABULKA I (pokračování)

··

9 9 · 9

9 9 9 9

99 999 · • · · · • ·· ·· · • · · • · · · 9 9 ·

9999 9999 ··

- 13 TABULKA I (pokračování)

- 14 ········

M

X <O tsj

X

X o

o

PS i

PS ·—I O —

Γ - Γ- X - cj . ·» m -- m x — r— i cn x i

X CM r~< m ϋ <m ad <o «Μ 40 *. · <0

- η ii n c £ X *-- r- — — *. — o ca x u - x

40 — xr Cl OO fl . · v o · ci υ Cl U CM

				X o
	4J			«—i n
	—	r·*	r-J	»
X		«	X	CO
CM	40		r~	fj
				X —
	n		<	r- —
E		XJ	xr	X
—*			II	- «κ. <M
				xr
o	X	n		fl -
04	40	W		O <a
·.-			xl	X
«Ή	•		—	- 04

o>

- n

- i Σ O

CM 40

- Γ” f< O O x — * m o — co ~ x co

- <_< I r~ — o> nu x ci — ffl xr -U ffl CO X — — —

Cl

Cl —* 40 40 >xr X m Cl X É . * ' Cí —Cl vo Γ*

I ♦ I o to a -* vo u r CJ · — ·-<

- - <a x · '40

-ι ci — cj r υ ό

- — lO - <x <0 X ' w.XI' > xr

X — xr 40 ' II

CM O o - — «η a ·. <Π M — Cl - ♦

E -XX - T0 <0 cm o CM r- — — i

<o o - — in oo XT N x· td —.O

- - li X X - h oj *d o r-( © o

£	O	Cd T-4 -
—	•κ	X co
	— -	r> *-
XT	X -M	rd
co	40 —	X —
«		xr r* x
w—1	- n	11 i-<
	υ o	*0 -
	· '·	xr	,
	<0 xr	- 11 N
X	—	o*bx
CM		04
	<n —
	XI* x	<n T3
£	w·. X»·	« Ό c-	xr
—	Cl	4O—«
	1	•Ί)
Cl	to υ	·* to	υ
xar	CM -	— Cl	•
	10	X - TJ	<0
	Cl —	Cl Γ *-*

TABULKA I (pokračování)

-P w

&!

N s

Ί3

O

CO

O

AD

Ό

O ω

x

Q

Ό

O <n x

O

CO CO <O xr

CM XT XT cn m ci *x

S¹

J5JS m

c£ xr ta cj ta ca

H rM

Ή >tt

0i n

tf> r-4 O xr <~4 r\O 04 40 m xr cm

U

CQ

X

CM 04 40 co o n ιΟ xr xr ci r-<

*-4 r—I r—< ·—< <f>

cio v> n r~- *> Jj n xr xr tn ci co ο» ·»ο v η ·β> x <M i-* ι-t w 04 —·

CO	Cl	Γ* 40
ci	co	CD lO
co	*n	xr O
CM	c~<	cH 1-1
XT	04	n o
xr	O	xr 40
04	40	tn xr
CM	1-1	*—1 i—1

u co

X o

o co

I to co a

« (O υ

xr

O

U

It

X a

a

H

X

O o

n x

a <

a

O ll

X i

U

I

X

II

X o

I

X o

fl

X o

I u

oc

-w ''

ZZ.

·· ·· • · · i ···· · ·« *

·· ·· ···· • · · • · · ··· · • · ·· ·

TABULKA X (pokračováni)

• · ·“» tr

bJ
X li »7>		X
E	vo	X		X V)	hJ
«Ο		υ	<r	Ol	------	f
VO	-	•x.		- Ch	—
*·	cn	10	M		N O	•cr

f CO xr

Ch «% CM

-* I 00

O

			Ch
tn		vo
o	vo	sr ji	r-
	n	II			X
	r>	*0		co	H
--				11
XJ	-		X	-
	jj	x> Ό	OJ		<Z)

N

X

X o

O

CM UO vo tn vo o

- r*“ v> čr £ X CO - - *

TABULKA i (pokračování)

Ví x

O

X ·*-* X X X “ r-4 «Μ O Γ- 00 r4 . < tn <· *. > — *-*· «η Γ> -*r

x cj « u n x			OJ	xr	vo	r-
<m i b b o ·-(
OJ	Ch		vO	'
CO - - - -	OJ		tn	E X
£ . 4J 4J 4J «!	*		w	— to	X	X	X
*—* OJ *-* *—· *-*	co		T“<		C*	Ol	r-í
			1	•
tn ·«- r-4 rH Γ* to	—X		M-	co o			•i.
tn — oo oj <r ch	-—.-		CO	<M -	tví	M	fsJ
- X - * - «	X	X	>,	- <0	X	X	X
r-ι cm n xr U) Γ'	r—ϊ	OJ	r—Ϊ	OJ ·—-	co	CD	r-
						vo
co						-o
»4						1
a						o
o						tn
o						Ό
						o
OJ <30 O CO ~			CO	tn co	vo
C9 «OS> n-n ***			VO	co co	tn
«η ό- n *-4 to u			00	tn .«tr	Ol	Ch	u
Η r-l rH O> f!)			OJ	«-t *-<	r-4	Ch	co
X						r-	X
>. ««. -·» Λ» *· ---				O- *-	«.		*—'
ci Φ ω h			vo	CO C-	co
vr ΤΓ v VO r-ϊ O			Mr·	Ol -cr	tn	Ol	«—í
Ch tn -cr OJ O <D			Ch	co tn	ro	co	VO
OJ *-l <-4 w rM VO			OJ	OJ *-<	♦—t	Ch	r-

M M CO X X 04 h vo \ co X - *. I co vo — n n — - x w *0 OJ

- *. cn rj Ό fj ro X TJ X m co oo

I

Ch vo i

oo β

OJ co

OJ

CO

CÚ

O

II

U

O li u

I

XT 03	z	z
r—t tO	X u	z
•d (4 3 v|	21 .-_____u	22

• · • · · · ·

GC

w.

TABULKA I (pokračováni) “Ti

X

O

Z

···· · · · · ·· · • · ······ • · · · · · · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· · ar

r7 w

Z

TABULKA I (pokračování)

- 19 n

CC

TABULKA I (pokračování) <x

X o

:z

TABULKA I (pokračování)

• · • · · · · · ···· · · · <

a:

-ÍM r4

X

X o

o t—í íž

II *0

xr xr »>·«► <--í .»

X * — V)

CM X •<^í

- ·> m £ —* - ”9* 'X X> * XT *-* ρ- 1 cn

CD * U>

* £ •*4-» __.

CM *-* xr X » rH — o — CM

X - - Ώ

CM xr X *~*—<

- ro £—>.<»

X XJ r • xr -r* -f< VO cn co —

- £ xr in

*—·	CM *H —		r~<		*-x :n	—	» X	u
					VO <-4		VO «-<
tn	tO		-*	CM		... «—4
xr	XJ X) Γ'-		—	CO	•K «.	— co	··*
*	*—' *“*' '«		X	»	— tn X	X ’	— VJ	X
CM	r-	r*	CM	íÓ	Γ** CM	CM CO	cn —	CM
	Γ· co
	O xr ·*.				- CM -	«. ...	- o
	- * —.	XT	£	·.—	VO xr Ό	£ —	VD CD	tj
X	XT VO X	li	*—-	X	li - —	— x	« -	*—’
r>	XT	O		vo	*3 Γ-	o	O r-
			CM		cn	xr		cn
	—»·— *.		tO		— CM	*n -	*. -^.	CM
w	X = E	X	w	£	X -— A	< £	X —
	xr <-4 -	CM	<—<	*—	CM vo co	« 1	CM r-	00

TABULKA I (pokračování)

X

O

ro Ή - (J Q O

T—t 1 £ O cc »-<	Γ- XT co tn co τ-c cn - V) O H CD VO Ή V) d M ;<M «—4 ·***	r* xr xr tn co ·-( cn - - 'e uo O — CO VO —< to d uj r-í «—< *·“*	τ—1 «—1 ro tn cm CM XO CO CM r-i cn vo r* ο ύ r ω ιπ ο o m cm Tč Γ) r4 r-«
tepl. tav.	•ro Φ H O	•r-i Φ H 0	u e «η cn 1 xr cn
xr tSJ	JZ 0, o	X o	o
to c£	X	14 CO	z m V
CM t<3	e> X o	o	Ó
•r-4 CSJ	z	2L	2
Ό ni «-4 44 Ή >H ft	xr ro	in ro	vo ro

- 22 r» oc

TABULKA I (pokračování) *73

X

O'

Zí.

• · oč

i fM \ /

TABULKA X (pokračování)

VI

X o

N M	t								c-
Jj x									xr	V5	V)
ti r·}								CO	-	CD
ť-xr	·*.			«—i			*- XT	\D	CM
	cn -		··-»	£	rH			£ -	.—	AD	uo
	CM	X —		—'	«	X		CM	X --	CO CD	CM
*o	cn	xr co	Γ-		CO	ÍM			XT*	v	.
		ΓΟ				CD *-	CD	Γ- --	cn
	Γ*··—·»			co		•		CD —		Λ
	* X	É Ό	xr	-		x>		- X	E '	·- X	·*.
M	r-< CM	—· 11	11		X			r* O	— Λ0	*—* *Ί
X			o		ΊΓ-4				II	η-	AD
X	.·.* ».	O		--.		co		•X «·	<n *3
*-> ε	CD *				CM		—- <n	r*	* <0
o	X	- X	X	X	tn	<				xr *-*·	57*
o	<M	CO CM	«-1	xr	'	CD		<M	CO X	U	II
«-<	CD							. »~4	CM	>7) <n	*2
	*. CO	·». *.	«.		o			»-í	4«.	cn
tf.	E ·	— 4J	JJ	E	*			£ >		*
«—i	x —	*—'	'—	CD	X	r>	CM	X 44	x i	X
		AD				.r~<			AD —	«—<	CM
1	<n	CO	r-1	cn	·«*			O —
m ~	»—1	m	xr			V	m	- CD	_
tc	- X	E -	-		X	W	«	* X	E ·	-u X	Τ3 X
	·-< co	---XT*	AD	r*	CM		»3	r-< cm	*—	*-* *~4	— »~l
P		CO							co
• &g N JX		»-4							»T—ť
	o							a
	Q							a
0		O							o
M
	vo cn							ad xr
	CO Ό							CD AD	CO
1 £	tO co							tO CO	CD
«Ή <—t							v~l	cn
υ
cč	U> Ol	u						O xr	«—< j-j
·—<	XT V	tn						UO VO	AD CQ
	to m	X						AD xr	CM X
	r-« r-<							«ř-4 »—i
		t)
		o							a
		AD							«
•		n							CM
H ·		<-(							CD
S* >ϊ		I
3.3		xy							O
	n							CD
		<—1
XT 03	2	2
		1							4
		X							X
		2							2
co c£		1 O							1 O
	υ							o
		1							1
		JC							<U
		a.							X
CM		X							X
rq		o							a
									X
co		o							υ
Ό
Ιβ
H		o
Λ!		xr
*d
>u
Λ

• · • · · * · ·

- 24 TABULKA I (pokračování)

♦ ·· · rJ

Y

TABULKA I (pokračování)

' zz

-Tsí fsl

X

··

9 9 9 9

9 9 9 9 • · · ··· · • · · · ·· ·* ·

- 26 ·· ·♦ • « · · 9 • · • · · • · «······· · ·· ···« tt // ti tT \ x 2

TABULKA I (pokračování) ”73

X

O·-

• · · · · · I rJ

X n

o t4

X

2:

O o

xr Ό O - ~ ιΠ xr O ** CST - 00 10 m ~ CM «II . « <h n *r> —« 00 *». Γ — x — x - —

CD -cr X (\) ^ X

CM « «Η - *□ £ - 44 e — - «□ »□ “ x — lO r—i «—t o h tn ac?**·*.*o vm m v x> r- r* co

- — *O C) xr

VO tn £ — κΠ n <n — —»10 . .

xr 11 C- CD m

XT - ·*. ·«» (Μ ΐ X Γ X ♦o CM

Pí ta r>i '' w w \ /

2:

m x x x - x <r 10 cM’*o cn -«. • E E E — Ex

O *— ·— *— m — cm

Γ- X X 44 « W li XT CM--*3 *O ♦» - «-η *n £44 - x .

X ^: ' M* rH f> Γ* cn cn o · -* - ·* >

4J mt

0-h n x — x li

XT <M *6 ·< 10

O------ -Mf·

- x X £ - £ x <-l <M 10 —* 10 '—'CM

rM cm m χτ r- oo

TABULKA I (pokračování) •73 ’ X

CJ

eLM

N Sl '

^M ) co ♦—c

Ξ

O

E υ

a:

t-i co 10 CO - *W Ό* if> V «—< VO «—1 «-4 <O r- —

- - ε

CO O - *-í xr xr V0 v -*d σν »n co <x> m <\i e~< <h cn *—’ t *0 <30 xr xr V> ^sr »—< in r—4 <-4 lO ή·

- ' E O O O •χχ- 10 xr -*“Í cn in π φ m <M «-4 <-<01 ~>— xr xr v xr *—< *-4 VO

--• ' - E

Π © O - r-4 «c· 10 <0· ‘d

Ol VO CO <30 U4 CM «—< <-4 Ol--H · P £ Φ <0 4J +>

•ro <9

H

O

Γ)

Φ

-H o

C<3 cn t£

I x

X

CM

O cn □

a c

I

CM o

cn u

Gj c

X

X

CM

O cn

X4 tú

CM

CM •d <0

H

X

M >M

Λ

CM in co m

• · · · · ·

TABULKA X (pokračování)

I

- 29 im

X

I) r>

N

X

X o

o

O

CO to * - d x x x

H.ČM CM r- ·* d — » X 4J ·Ό Ό CM ΛΟ *- m «π cx - - cn xr £ xr cm — li \ *-) co r-4 CO

CL CO - — £ . X ~

O d X U ·—1 7

	e	XT	co	CM		to	JJ
X	*—·			•		JO X	*^*	<0	XT
xr		CO	co	CD		nj co		-	II
	vr						Γ*		r>
*»	xr		·>.	•«t		-w	XT	co
E	•A.		•—v			*<£	• «Κ	co
*—	CM	X	r*	m	C*		co	-	X
		ČO				CM		c^	CM
CM					·.	1 CO
Γ-			xr	xr	xr	XT XT'			<
-	X	e	fl	11	II	%. -	X	>*»»	Ό
r~i	d	*-*	«Ί>		r>	i~Í <M	CO	r-	*—*

TABULKA I (pokračování)

.. X o

P .			d			d
«1 J			r-M			H
N Z 0			O			o
		o			a
		a			o
P
	CO	ot	cn	xr	CM	XT
«—<	CO	cn	U7 g	CO	cn	m
1	m		CM »—t ·—	*n	XT*	CM	Γ-
e	Xt	»-M	»—t *U	«u	«—I	e-í	cn
υ			tu				r-
			«.			»»		.r—«.
tz	r~<	Γ*	cn	CO	d	cn		u
4-t	XT	XT	to d	XT	XT	«Π	d	CQ
	cn	tn	o co	cn	m	d	co	X
	CM	«—t	•u cn	CM		H	ch

S* 5

Φ rt •P 43

I cn \o xr t<3 ·—( o o

O cč

CM

CM

K3 <u

JL.

a •o m

h λ;

Ή ft o

1.-7 <n u7 or

N

X

II *3

N x

X

O o

+» <0 gi

M g

n II-I . ,1 im.·^

- <q cn x.xi *-* .

- ------ pU <n

- cn co ·m £ o - —

- 10 x

IGO

3’

CO CM vr O ·-* «— — X cj m x cm i i ri w o *. CJ r* σι tj tn

- * w x * τ-< (N ^ro r x

Ό

I o

<n

X o

in

- CJ

- I X r-4 KT VT • ci u <0

X o

ΓΟΟ «.

* <0

CO CJ n o

-on H cn co ri o?

o .~i —

X X cj n cj

CD

CJ «i fxj *-* X Ci —- rX 10 - 10 .Γ- >Ci 0 X c> vr

O — <0 X 4J w to t>

i o

cn x

o t0

- 10 X IQ • Ci II ντο

- ·- - m © -—· - £ cn

Xr i— «η t— xr - r- ro ·* • e o — cm — - ω i i w .-(

CM CM

CM ΟΛ — - - -—x tn

ČM CM SC CM <>

·' - r-i

-s — - M UV— •x ac m ac - ac

CM U> Ó Γ- rH

CD

T3

I

O tn

X

Q

TABULKA I (pokračování)

Λ >

5J5 σι

X

CD

X

Γ

X ca

CJ

C3 <S3 s

H

M

Ή

Pj t-η 57* cn <— to ci r- ί-* «-< «-< cn CQ — X ο cp cn f*> 5T cj -ST cd -sr O CJ (Ν H rH CD © C Π tn <x> 10

CO Ό* H CN Μ H H CD o cj «η ίο m vr »-í v Ci CQ cn <n ci o X CJ »—4 ▼—I r—t ·*-*

O «—< <n cn ώ .v v cj *-< r- * H <D r—t ·—|

O v -H cn tn cj *u cj +-* *-í ·*-*

I <

cí •n <D

H

O

I

O

OJ

X

O <u

X t

O

CD

X o

re υ

re o

CM

CD

L • · • · • · · · · · *

• · · · cc «Μ «Μ w

rT ·· · · · · · • · · · · · • · · · ··· · • · · · · ··· «· · · · o

m

CM t

o ’Τ

CO CH CA CO

N x

X o

o r-4 íŽ +>

m

Β/

N

M

O \O cm m CA — CM

X <O

- X (Q VO ro o <o · * <ú CM

X X <o cm

u) hJ x O tO

Γ- - γγο ii ó x xj ε to

Ό

I

O

CO

X a

E - , . «π — · o ii x

O O) Cl »n co <o —- - - co — .· - = ρ ε - x »~4 ----Γ-· fd* tO

-- tn - <n · É o - *-*· vi

X CM · tD X —'

CM I ·*Τ «Η <D CO — O CM rH —. *. XT' e - - — x ε CM CO X CM *— ro cm ·'. ·< > in tn Ν «-1

X X W X · X

H OJ M3 o r H

- OJ V) X to — —* o —. to , X xr

Λ0 p~ Γ— ··*

- tl — • - n C> x

O O <M ro m 4J — .— x — £ xr O *-*

CO CD <-l

- £ · r~< CM —— CO tO

I I

O r-< ΛΟ m co O *t-* • -XX <H CM CO CO CM

CO <n

TABULKA I (pokračování)

re o <n o cm o co *—

CD <r O U CN «d H 03 &

<O CM »~í •cr O xr· V0 CA ΛΠ CM -XT (\1H Γ*

O 00 *-4 <_< —· cm c- <n r- H

CO tO ·ΚΓ' <-< »—1

CM «—4 t ·*-4 u-f

Π H W π «r O CA O O CA tO xr CM CfM Η H r4 CH m tn p* co <O <cr O m·

CM rH *-l CM t> *—

- - e co CM xr ·. <H •V r-4 xr n *d CA tn CM CM CM r-t<-< CD i-d * a > Φ rt -P 4->

CA

CZ

CO

Γ* t£,

V

IS3 co oC cm ¢9 tS3 u

d

H

Ή *4

Pí i

CM

U o

CO

I ó

<u

X <u x

a o

VO

O <u

X •ro

W

H

O i

O

X co to or

-tví // \\ tl rT X

TABULKA I (pokračování)

XE

	£ n r>	·- -- 1 cj m n xj* «—* íO Oí	XJ XX
X XJ - *— •-CM - *-< *-> η -KT	1 m
	<o	X X TO - -			x x cn c~i to	co
		t£> k\D VO	ÍO		«τ «Μ ««r co -	.»
		<*>			x . \d ω	ÍO
		• ♦			’ co . r>
	w	0 U -- — —	—X,		υ u — —	--
	X	- -—XX	X		— >—»	~—.	X
	2;	«0 10 x to cm	CM		to r- TO —-XX	X	tn
		p- xr			— (I —· X CM CM	CM
	0	• «»			6 ΜΓ		•.
	0	in w * o m	M		CA O k -		01
	•—1	TO TO £ - X	X		TO -.TO -. OJ M	tM	* 1
	-—	* * *-* <0 CM	CM		- -u - ε χ χ	X	<0 f
	tA	Η M ---Ij	II	X	»-< *— cm cn 0	0
	1 1	h>	XT	1 1
	fy?	0 ro O ío			»h r~ O ro -. -	«Κ	m
		to η η tn -	»·.		-sr Π TO «Η TO cm	CM	Cl
	X •M	XJ	X_>	ε	- Η 8	li
	vd CM <*> ro *—			h cm oj n b
	, 1 -P	<0			ri
	w 3*| N g 0				»-<
	0			0
	b
		ΤΓ r—I t-J — *—*.			r- *-< -
	rd	τ-l tři xr Ci £			<-< 0 cn
	'ε	βί>·'ν CJ V H			co tn tn cm
	CM -Η -Η Γ -H			<M r-< r- <J\
	o	__ ·Μ			íO
	c£.	k.			- - Ě
	O O r-i CO			n 0 m <-4
	í~4	xr ó TO CM TO			Ό· O TO O -H
	<Λ tO CM O CM			TO TO OJ Ol lul
	CM. *—1 »-l 'C*			CM r-« r-í C-
	H - a, > φ «	•n Φ H			•n β H
	4J 4->	0			0
	cn	X	X
	CD
	c£
		1
	C**	0			X
	ce	Q)
		' X
	σ*	X			X
	03	V			0
	n
	oč	»-C			. X
	cm	T-			X
	cd	0			0
	«-<	X			' x
	Cd	u			0
	0
	rt
		Í0
	u *			r-
		10			íO
	>h
	Ol

k·· ·* • · · · • · • · 9

999 · ···· • 99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · ·· · · · · • · · · · · · 9 99 9 ···· »4 x

X

O

O vo *» t4 »-< £ X · vo —' CM CO tí xr

XT ·η ♦- Ch 03 Γ- ··* || X 4J VO H 6 I uo

4. XT p*

-U £ O . X - vo

CM xr tO CM

-.co uo ’χ .<-£ < -^X —' CM CM X CM xr p- —. *.

xr *· t4

X X £ X V—1 CM CM CO

-uo io co

Γιο «—I ·—

X W X co ·

U CM Γ• * 11 40 r- *O

TABULKA I (pokračování)

4J <0

M £

U gZ >-4

H · & £ Φ <0 4J +>

Ch

CÍ co cí cí ro co

OÍ

CM

CM

CM

Ό <0

H

X

Ή

P4 o

«—I o

o o

o -vo

	- X		-—		ε	X -U
·-	CM	—			—*	VO — 1 O	X
	|	·.	xr			uo uo	«Η
X	ro ε	X	CM		CO	• CO Ch «
xr	ro	CM	<		P-	uo p-
			Γ-			• - vo	<0
•	CM r~	-			▼H	<0 xr ·-.	*-*
O		r4				—·.- —-
	--	X				•x rr* X	r-
<0	co	r~	X		—	VO X xr	oo
	X	0	ro		X	* X CM	·*
	CO —.	*“}			CM	CM xr	r~
- P*	—·—		•			i - O
co	- X		o		<	CM - t4 -
*	0) UJ	4J	-		£	- £ x ra
T~.1		x-	<0		*-*	CM ·*-* V0 *-*	X
1	•		***				rH
co	co O	CO			o	·— UO - <H
xr	O *	03	ch		xr	Ch vo xr	V
	- rfl	*		X	«	X - II .	<0
tH	CM	co	vo	CM	«Η	OJ Cí *D r~	·—*
						VO
	CO					Ό
						1
	o					o
	Q					co
	O					X
						Q
					•	— ·—

<h o th o τ-í o CO xr vo co m co cm vo u

CM H.H Η (Λ CQ ό cm co xr - -— ro in xr čh H © in XT d to H CM H «—< H p- -H

CM O O xr O uo ve <n vo xr ro

OJ Η Η H <-< o vo to pO co xr xr O O O čh vo uo xr CM Ή *rV »—I

CM ch vo

O *H CO CO <H ao xr cm p- cm

W H «Η Ch «—I vo *· · - - £

CO P- CO O *· Ή co xr xr rH -h

Ch tro xr o «o *M

W H Η Η P

I

CO uo co vo

-ro

Φ

H

O •H υ

a *H o

<υ

2:

u <n \D •n

Φ

H

O ου o

r~ ·· ···· ·· · · · <

• · · · · • · · · ··· • · · · ·*· ·· ··

·· ·· • · · · • · • · · • · ··«· ····

TABULKA X (pokračování)

<n tX

CO «Η črt CA 10 H O <n 'CM -ri <30 *n CO CM o <M r-ι Η Η H

O - o-M N £ 4-J

- X

CM \r

I r X Λ >

O < CM »—4 IQ r*· r- * *

II n ~ r~

Ό n r— ac o

». .—► X3 _t ·

X> X fí xr- —

X — xr >/> x

CM — »-4 ca - - *·<*>£ 4J O X £ — -<-<<□ CM Π) ·>cn <n —

O ·.*» <n o «μ

-* » - CA X

- x CM XT - Ó

-4 CM CO

I m x. —. vo ω . ε χ χ - ϋ x —* CM *r W *-> «-Η r- *— ro ·

O co * co <0 m

X o — xr * z:

• CM xr

O 1 • o «o cm ε

CM o ro <30 .·♦ CM rH X CO l ro m r

- » X rl tD υ

OO · o »u ri o o vo tn .

* r~ vo i O n

X c~ *4 X X <M

- υ r~ · -— H « X »O CM

E υ

cZ n

g« ř> Φ «Ρ cn aZ ta cC

Γ~~ cí tO n

ti

CM tO to $

H

X

Ή ft

VO Γ O Π Ό Im n co cd ίγ rj m σν m -σ- cm o X <M r-4 w-4 r*t

O V r-l ΚΓ — —<m «0 in ω r* £ βο'ιη v ή ·© η οι rí w η σι «Η

UM xr r> co ot xr CA CD C0 Γ0 Ο

CÁ νΟ <τ xr CM <30

CM «-4 ο~4 -rM v—I ČA

C0 Ο Ο xr <Α χτ «~4 <30 *η CM ο U CM ν4 ν4 v-1 CQ

Μ

ΜΟ <Λ C0CM V0 rM CO CO UO CA CM xr CM 10 oi oi rd h r* i

CA <30

O «

<n —I o

OJ

O

CM γ• u o OJ co Ω γο r

9999 t£

5	o	cn	tn
1 II	r~~			- CM					AD	řd
1 »3	...			E	KD				«	ZE
	— CM			— *. <n	tl		tn		— CM	tM “
	ZE 1	esj O		tM	·->	o	KD		— 1	υ
<O	•«sr O £	ZE ·		to X —		w	.		x o e	X.
	CM	Γ <0		eo r* —		·.	r-		v n *>	Γ- <0
	X. x	11 —		- II X	OJ	r>	1		-	tl	X
	- CM O	+3		h b tr	*—*		«η		• CM CM		c—1
N	O r-1	Γ~~				o	CM		O to	o
x	• ·* *	o		•x. V,	r-4	co	•		- «X	*. «Η	•i
X	<0—0	-U -		—> -W E	r~i	•	n·		<0 r)	AJ ·	E
	“ X	r-		X ·*-«· —	··	kd			— X	fx.
o	<*) »x.	1		CM	XT		•x.		<*) -X	1
o	o —	r* o		<ň m		.«<	—	ž—	tn	r* tn	CM
«Η	CO - X	co r~		-s. -ΧΓ AD	-χ.		X	X	r~ -- x	co Ch	m
*—*	m to	X «		E > ·		X	CM	XT	• W KD	.« «	«
PÍ_	τΗ	o w		** <M· W	X	CM			v-( *·**	Γ3 KO	r*
1				XT		»	•	1
5?	O tn O			O — —		.«x	o	o	tn tn o	·*» ·*.	• X,
	on· ·	-t-w «—.		m —>	•X»	W	-		η n -	—	X
	* * <0	XX	ZE	* X ZE	E	X	<0	IQ	« <0	X X	Xi
<-l CM —	cr CO	XT	•M <O to		03	·*—»	***	rH CM *—	xr CM	n
+j	CO			CO					C3
									-4
8			υ o					8
0	o			o					o
h

TABULKA i (pokračování)

X o·.

e o

c3

H-l & δ

Φ flS -P «Ρ tn cč.

co tC ro£

XT to n

ci to to to

Ό

R)

H •rf >M

CM \D H — cm O -*r G CO μ· Η H OJ Η Η -H «Μ xrO xr xr cn <n cm tn CM H H r ri o

<u

X υ

•vr r~o KD Γ ·-* cj -m ·ν π CO tň XT CM CM CM Η Η Η Φ o en n to tn h w r· co vr n »-t <n to rd ω © <n ω vo r-l {D f'- Η «d cn cm n r- <m

Cí CM Η Η ίΛ — ό w r- in n h o- o ir) xr to -W OttDh.tMHOt M Η Η H ·— • υ cn <u tn to •n

Φ

H

O n

Iu υ

tn t~•Η

O <0

X υ

tr

TABULKA I (pokračování)

cr

• ·

TABULKA I (pokračováni) n:

c*

X

O

tst X	-7uo
II	- tM tM Μ «Μ	03			*->·		—w
t-3	E ϊ i i i	-			X	X	χ ε
(v r o o	r-		·* ·-	XJ.	^r	CM —'
to	vT> -			X X		-	- co
	CD Γ- •’Ο* tO Γ-			•<r <Π	tM	rJ	tM oo
	- II » II »	X			X	X	X *
	»-< r> b b			♦	<-	O	o r-
tM				u o
x				-		·»	‘ ♦<<
X	— JJ Jj 4J JJ	ε		<0 <0	-cr	m	r- —
	ýř -—· *—* *—*			<-* —	Ií	II	» X
o	CM				*3	b>	*J csl	i
O	tn o n r··	vo		vo en				J
rH	*. \r ΛΟ to - O-	o		oo ·*τ		-	-. ».	|
	β · .* * *				JJ	JJ	JJ E	1
Pí	^- Νοιη v	r-	X	r-4 CM			*— *->
o — — — —		CM	1 1 VO .<«r	CM	co	*3* V·
1*	VO —. —-> ~	-Τ'.		VO CO	VO	vo	oo ro	-—v
	- X ae. X X	X	Ě	-		*		X:
w~M CM CM	CM		<-< CM	CM	ro	co r-	CM

• · · · · · · • · · · • ·· ·· «

J 03 □ X		CO				CO
	«Ή					H
g, i		<J					o
N g		Q					Q
0		O					O
P
	VO <~(	CO H			VO	co	O vo	c*
V“<	»—1 VO	<X> VO		ε	r-4	en	00 •σ'	r-4
É	co ^5*	co cm	en	r~<	00		CO CM	O V0
CM *-»	*—< w—1	co	-H	CM	«-Η	r-4 »H	r-4 VO
O	'			U-J				VO	—.
				•‘-‘T			·. *»	,«».	ε
X	ro co	CO Γ'				Γ0	CM O	en
M	xr en	OJ ó	o	co	*KT	co	CM OO	co -«sr	-H
	en 'tr*	xr co	r~	r-M	en	V0	kt Cm	«—< tn	ku
	CM tH	r—1 «Ή	σι	vo	CM	r~t	«Μ «—<	τ-t r-	-*<
		•m					•ro
r-4 · i		Φ					Φ
a							r4
0 rt +> jj		o					0

co X	a	. o
kt CM	Ó	·*“1 o o
CM CM	X o	2
«—1 CM	2	<u X a
příklad	en	O co

• ·

tí.

TABULKA I (pokračování) tM

r*

O

n cd c&

<M

vd co --

CD Γ	— cm	X	X ·—1	-X «—i
— CM	·*
X *σ·	XT
II			X	e
*4)	• -		CM
	υ	.—.			IM	tM
	•	X		\£>	X	X
	<0	•^r	tM	XT*'	OO	CD
	'*>		X		II	II
		-	<n	c-	r>
m	xr	0
•XJ·	W	·	·*.		*»
	*	<0	u>		X»	x>
CM	CM	*—	0	X	'—*
			Λ>	t—<		0
		OD			0
	___	m	<		CD
X	X	-	x>	ε	*	*
CM	CM	r>			r*

CD x

w

kO	CM
CM	in	00
'•r		CD
e—1	«Η	Γ

V) tM

X cn

CO M? - X ·

O <Β Γ- XT »-5 · CM · ό — υ υ — u

X

CM

CM >. xr £ ' ----CM

X

CM

to tM
<-*		X
	-	O
c—1	O
co	. ·
. s	flj	Γ
CM		«
	CD
	tn	«s
X	«	-U
CM	CD

o o in <n r~ rI I o o

Γr* c* cd <-<

O

Q

U

CD		OD	—w
CM	VD	CO	£
CO	O“	CM	*—1
CM		r4	-K

CD	VD	Γ
cn	r-	0	CD
-cr	CM	0	r-
«—t	H		co

o* tíD CM CA CM VO €n xt

CM r-M r— f

cm

O •n

Φ r4

O

U

II

X o

I

X o

II

C3 • · * ·

c:

\\ • · ···· ····

TABULKA I (pokračováni)

	r
«Ο	o			«Υ		co		.·*
	<n	«, -»	—	V)		oo	-	—. XT
		£ x	Ό			«.	£	X * ·*
	r-t	*— KT	-—-			r-“4		xr Γ-
M				<n				<n
x		tn ·*.	XT	OJ		--.	o	·* ·*
x ,		xr a3	xr	•			xr	£ *·
tj	X	.·*-*>	.	CD		X	-	x to	X
O -Z	OJ	o:	Γ			OJ	Ol	CJ B	.oj
o		o						<£> řO
		— 00					·<	r· *
—-	ε	. :·.		xr		E	r—	- E -	<n
		x m	CD	11			X	n x	*—
	Ol					OJ	Ol
	r*	·«.				o		—, CD	V)
	to	•i ·—*	CO		-Y-X	m	«.	— O -	oř
κ r*		e χ	11	X	X	»	E	X - íi	- 1
«—<	<^.to	►d	OJ	o<	w-4		co xr -*<	<30
4 1 +)		co						ro
<0 ~i μ		r-i						»—t
N S1		Ό CJ						a υ
O ..		O
M ,
	Π	tn				in	xr
r-t	CO	co o				Ol	co
1	<o	m m				iD	n
e	w-C	<—t				«—t	«—<
υ
cč	03	CO W	u			cO	tn	u
n	m	ou*-<	03			CD	cn	ca
	cn	m γί				tn	xr	X.
	03	r—C t~4				«-H	«—t
		O
·		9						ι υ
		co						. o 'θ co
a >
φ «β								m co
+» +>		co

*4 m

tn

n	u	«—1
cC	ca	υ
xr	X	X
KJ	o	o
OJ	X	X
to	a	O
«—C	z	z
03
u
(ti
H	CO	xr
.M	CD	CD
Ol

φφφφ • φ · · · · · • φ φ φ* φφ Φ·ΦΦ φ φ φφφ φ φ

- 40 - ................

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují vlastnosti několika derivátů, které spadají do rámce tohoto vynálezu.

Příklad I. OBSEDANTNÍ NEURÓZY

Vzhledem k tomu, že se předpokládá, že serotonin (5-hydroxytryptamiη - 5-HT) se podílí na patofyziologii emočních poruch, tak mimo jiné bylo v širokém měřítku použito farmakologické stimulační paradigma pro stanovení in vivo“ dynamiky funkce serotoninu v obsedantních neurózách.

Prekurzory 5-HT (α-tryptofan a 5-hydroxytryptofan), inhibitory nárůstu 5-HT a/nebo uvolňovače (DL-fení1uramin) a agonisty, které působí přímo na 5—HT (m-CPP, MK—212 a buspiron) přitahují značnou pozornost jako možné vzorky funkčního stavu centrálního nervového systému látky 5-HT v několika emočních poruchách, ačkoliv jak specifičnost pro systém 5-HT obecně, tak zejména selektivita pro 5-HT receptorové subtypy jsou dále předmětem debaty (Murphy a kol.^J. Clin- Psychiatry 47- 9-15, 1986;

Murphy a kol.; Br. K. Psychiatry 155 (suppl- 8); 15-24, 1989;

Van de Kar, S-D-^ Neurosei- Bioběhav. Rev. 13= 237-246, 19893.

Kromě toho přibývají důkazy, že 5-HTia ligandy buspiron, gepiron a ipsapiron jsou anxiolyticky aktivní činidla, možná s antiobsesivními vlastnostmi, ačkoliv jejich mechanismus působení není příliš jasný (Lesch a kol.^: Life Sci- 46^:

1271-1277, 1990).

Při zkoumání anxiolytické aktivity činidel s afinitou k receptorů 5-Hia je jedna z nejreprezentativnějších zkoušek ta, která stanovuje únikové chování myší v boxu s velmi jasně osvětleným oddělením, osvětleného boxu a druhého tmavého (osvětlený/tmavý box) (Costall a spol.; J. Pharmacol. Exp.

Ther- 262 (1); 90-98, 1992).

• · • · · · · · • · ······ • · · · · · · · · · · • · · · · · ♦ ···· ···· ··· ·· ·· *

- 41 Myši se umístí do osvětleného oddělení, ke kterému získají odpor a které v nieh vyvolává stav strachu. To vyvolává úprkovou reakci do tmavého oddělení, která může být spojena s nutkavě utkvělým chováním. Získané výsledky (viz tabulka) ukazují, že lesopitron, ve všech testovaných dávkách, zdržuje projevy nutkavě utkvělého chování pohybu do tmavé oblasti, neboť doba zpoždění zřetelně narůstá.

1 i | ošetřen í 1	1 | zpoždění přechodu j
I 1	z osvětleně oblasti J do tmavé oblasti |
1 Γ |kontrolní (vehikulum) |	10 sekund
1 |lesopitron 0,0001 I	i mg/kg, i.p.J .1,	15 sekund
I |lesopitron 0,1 1	1 mg/kg, i.p.J	20 sekund
i 11esop i tron 0,5	I mg/kg, i.p.|	24 sekund	I

Příklad II. SYNDROM SPÁNKOVÉ APNOE

Syndrom spánkové apnoe zahrnuje řadu poruch různé závažnosti. Spánková apnoe je klasifikována jako obstruktivní, centrální nebo smíšená, v závislosti na přítomnosti nebo nepřítomnosti dýchacího úsilí během periody, ve které je tok vzduchu zastaven. Obstruktivní a smíšená apnoe jsou nejobvyklejší. Vyvolávají syndrom obstruktivní spánkové apnoe, při němž jsou pozorovány během spánku opakující se a ojedinělé kolapsy horních cest dýchacích- Je-li kolaps kompletní, tak nosem a ústy necirkuluje žádný vzduch a dýchání se zastavuje. Obvyklým následkem je Částečné probuzení ze spánku a návrat k normálnímu dýcháni- V individuálních případech si pacient tyto příhody apnoe nepamatuje, ale během dne bez patrných důvodů pociťuje únavu a ospalost. Tyto příhody opakující se apnoe s hypoxémií a přetrhávaným spánkem mohou vést k vážným neurologickým a srdečním důsledkůmAž dosud se farmakologické léčení syndromu spánkové apnoe setkávalo s malým úspěchem. V nedávné době několik publikací zmiňovalo možnou použitelnost buspironu, agonisty F-HTia, při poruchách spánkové apnoe (Mendelson a kol., J. Clin. Psychopharmacol- 1991 11 (1):71).

Pro stanovení působení lesopitronu na dýchání a spánek a v důsledku toho na použití tohoto činidla při syndromu spánkové apnoe byl jeho vliv studován na dýchání krys, na základě práce, týkající se buspironu (Mendelson a kol., Am. Rev. Respir. Dis. 14(6): 1527-1530, 1990).

Získané výsledky demonstrují, že v dávkách 10 a 30 mg/kg,

i.v. lesopitron napomáhá vzniku podstatného zvýšení rychlosti dýchání a pulmonární ventilace anestetizovaných krys.

Respirační působení lesopitronu na krysy anes tet i zovaně uretanem

Γ 1 1 i f	dávka lesopitronu (mg/kg, i.v.)	τ i 1 1 .	pulmonární ventiláce (maximální zvýšení)	I	1 zvýšen í | rychlosti dýchání | (vdechy/minuta) }
1 1	0,3	1 1	10 %	1 i	9
1 i !	1	i 1 I	20 %	1 1	15
1 1 I	3	1 I	20 %	1	18	j
1 1 I	10	1 1 I	22. %	I	20
1	30	L	44 %		23	•

·· ···· ·♦·· ····

Elektroencefalografický výzkum krysího spánku ukazuje, že lesopitron při 5 mg/kg významně zvyšuje spánkovou latenci a současně snižuje celkovou dobu spánku, to jest, zvyšuje dobu bdělosti.

Elektroencefalografický výzkum spánku krys I-^;-¹— --—-1-^;-1 | spáňková latence j perioda j skupina J (min) J bdělosti j

	1 | nulový REM i ......	i-:-1 | REM j 1 , 1	(min) |
1 kontrolní 1 (vehikulum)	í 32 ± 3 1	I I | 62 ± 6 | i 1 1 I	90 ± 5 j
1 lesopitron 1 (5 mg/kg, s.c.)	1 t 71 ± a (x) _	1 i 1 194 ± 14 <x)| J_1	130 161 4 (χ) | _1

Sumarizací získaných výsledků je možno potvrdit, že losopitron může být resplračním stímulantem s trvalým účinkem během spánku. V důsledku toho je indikován při léčení syndromu spánkové apnoeIII. SEXUÁLNÍ DYSFUNKCE

Etilogie sexuálních dysfunkcí může zahrnovat psychologické faktory, mezilidské a okolnost,i podmíněné důvody, fyzikální faktory a rovněž druhotné vlivy farmakologických činidel.

Vzhledem k tomu, že sexuální dysfunkce je možná následkem širokého množství těchto vlastních příčin, které mohou být od čistě psychogeniekých až po zcela fyzikální, nebylo by realistické očekávat, že jediný způsob léčení by mohl být účinný ve všech případech- V obvyklé klinické praxi je sexuální dysfunkce léčena stanovením vlastních příčin a jejich léčením, ·* *···

- 44 ·· 4· «

···· pokud ie to možné. V jednotlivých případech je identifikace vlastních příčin sexuální dysfunkce mužfl a žen velmi komplexní, nebo dokonce nemflže být stanovena s určitostí.

Psychofarmakologické léčení sexuální dysfunkce je aktuální v jejích počátcích- Použití lékfl pro léčení sexuální dysfunkce mělo malý úspěch, což je ukázáno na absencí léčebné metody, která by byla široce přijata a uznávána.

Jeví se, že aktivace receptorfl 5-HTia usnadňuje sexuální chování samčích krys, vzhledem k tomu, že 8-OH-DPAT zvyšuje počet sexuálních setkání a snižuje ejakulační latenci. (Murphy a kol.: J. Cli. Psychiatry 47^: 9-15, 1986; Murphy a kol.: Br.

K- Psychiary 155 (suppl. 8)^: 15-24, 1989). Podobné účinky byly zjištěny i s jinými 5-HTia receptorově-selektivními produkty jako je buspiron, gepiron nebo ipsapiron. Je však známo, že vliv

5-HTia agonistfl na sexuální chování samčích a samičích krys je vyvoláváno buď stimulací 5-HTia autoreceptorfl těmito produkty tyto snižují syntézu 5-HT a vyvolávají snížení serotoninergické funkce - nebo stimulací póst-synaptíkalně lokalizovaných receptorfl.

Aby byla předvedena schopnost lesopitronu zlepšit sexuální dysfunkci, bylo vyhodnocováno jeho působení na sexuální chování samčích krys. V tomto bylo postupováno podle metodologie, kterou popisuje M.M. Foreman a kol. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 270 (3): 1270-1281 (1994)). Hlavním indikátorem, který se používá pro vyhodnocení působnosti produktu, je EL (čas potřebný pro dosažení ejakulace nebo ejakulační 1atence po zavedení penisu do vagíny).

ΦΦ φφ φ φ · · φ φ φ φ φ φ φ ·· φφ φ · φφφ φ φ φ φ φ · φφφ ·· φφ φφφφ φ φ · φφφ φφφ φ • φ φφ ·

Γ	1 dávka 1esopitronu | (mg/kg, subkutánně) J i - . ·. 1	% inhibice ejakulační latence J (EL)x ve vztahu ke kontrolní | skupině j
	1 o.i J :L	40 % |
	i 1 i	60 % i
1 1 :

I_10 _ I_ 70 %_J χ EL pro skupinu ošetřenou vehikuíem: 745 ± 30 sekund

Výsledky, které byly získány se lesopitronem demonstrují působení produktu na sexuální chování krysIV. ZVRACENI

Sloučeniny podle tohoto vynálezu byl zkoumány s ohledem na jejich účinky na zvracení fretek podle metody, kterou popsal Costa11 a kol. (Heuropharmacology, 1986, 25, 959-961).

Fretky obou pohlaví (0,7 - 1,4 kg) byly drženy jednotlivě v klecích při 21 ± 1°C a byly normálně krmeny. Potom jim byla subkutánně podána sloučenina z příkladu 32 nebo vehikulum jako předopatření 15 minut před podáním cisplatinu (10 mg/kg i.v. pomocí jugulární kanyly). Zvířata byla pozorována na začátku zvracení a potom, po dobu 240 minut. Zvracení bylo charakterizováno rytmickými žaludečními kontraktacemi, bud* spojenými s vypuzováním tuhé nebo tekuté hmoty (to jest zvracením) nebo nespojených s průchodem hmoty hubou (nauzea). Byl zaznamenáván počet příhod nauzea nebo zvracení.

Sloučenina z příkladu 32 je schopna působit proti zvracení, které je vyvoláno cisplatinen (obr. 1).

·· ···· « «

Obr.l: Sloučenina z příkladu 32 je schopna působit proti cisplantinem vyvolanému zvracení fretek. Zvířata dostala vehikulum (V, n = 7) nebo sloučeninu z příkladu 32 (0,05 až 0,5 mg/kg s.c., n — 4) v jednotlivých hladinách dávek, 15 minut před intravenózníra podání císplatinu (10 mg/kg). Zvířata byla pozorována 240 minut- Podstatný rozdíl při srovnání s vehikulem je indikován sP < 0,05 (U test Mann-Vhitney).

V humánní terapii je dávka podávání zřejmě funkcí vážnosti potíží, které mají být léčeny- Obecně bude mezi 5 a 100 mg/den. Deriváty podle vynálezu budou podávány například ve formě tablet nebo želatinových kapslí nebo alternativně intravenózněNa příkladu jsou dole ukázány dvě specifické farmaceutické formy.

Příklad tabletové formulace sloučenina z příkladu 32 20 mg laktosa 50 mg mikrokrystalická celulosa 20 mg povidon 5 mg předželatizovaný škrob 3 mg koloidni oxid křemičitý 1 mg stearat hořečnatý 1 mg hmotnost tablet 100 mg

Příklad formulace želatinové kapsle sloučenina z příkladu 32 polyoxyethylenovaný glycerol g1ycery1behenat mg 125 mg 5 mg

150 mg excipient ^; měkká želatina g.s ·· ···· • ·

Příklad formulace injekční ampule

sloučenina z příkladu 32	4 mg	8	mg
chlorid sodný	15 mg	30	mg
voda po injekce q-s.	2 ml	4	ml
Vzhledem k farmakologickým	vlastnostem,	spojeným	se

sloučeninami obecného vzorce I, se tento vynález týká použiti těchto sloučenin jako léků. farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití pro výrobu léků pro použití při léčení obsedantních neuróz, syndromu spánkové apnoe, sexuálních dysfunkcí, zvracení a kinetózy, zejména pro výrobu antiobsesívních činidel, činidel pro prevenci syndromu spánkové apnoe, činidel usnadňujících sexuální chování a antiemetik a prot i dáv ivých činí de1.

- 48 ·· 99 • · * · ·

• 9 9

9 • 99 99 9999

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 9999

9 9 ·9

9 9 9 99 9

Claims (3)

PftTENTOVE NÁROKY Použití sloučenin obecného vzorce I Al—N N—(CH?)4- ·N y=C.R3 x ^7? zr^ (I) ve kterém flr představuje dusíkatou nebo bezdušíkatou aromatickou skupinu, vybranou z různě substituovaných arylů, různě substituovaného 2-pyrimidinu a 3-<l,2-benzisothiazolu), Z1 představuje dusíkový atom nebo substituovaný nebo nesubstituovaný uhlíkový atom, který může být zastupovánC-Ri, 22 představuje dusíkový atom nebo substituovaný nebo nesubstituovaný uhlíkový atom, který může být zastupován= C-R2, 24 představuje dusíkový atom nebo substituovaný nebo nesubstituovaný uhlíkový atom, který může být zastupovánC—R-4 a Ri, Rz. R3 a R4, které jsou stejné nebo různé a mohou rovněž tvořit část jiného aromatického nebo nearomatického kruhového řetězce, představují vodíkový atom, halogen, nižší alkylovou skupinu, skupinu nitro, hydroxylovou skupinu, skupinu alkoxy, skupinu kyan, hydroxykarnonylovou skup í nu, a1koxykarbony1ovou skup i nu, arylovou nebo substituovanou arylovou skupinu, sulfonovou skupinu, skupinu sulfonamido, aminokarbonylovou skupinu, která může nebo nemusí být substituována na skupině amino, skupinu amino nebo substituovanou amino skupinu a jejich terapeut i cky přijatelné soli. pro přípravu léku pro použití při léčení obsedantních neuróz, syndromu spánkové apnoe, sexuálních dysfunkcí, zvracení a kinetózy savců, včetně člověka. • · ΦΦ φφ φ · · · φ · φ · φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφ φφφφ

1- 1- (4-C 4-(2-pyr im i d i ny1)-1-p i peraz iny1]butyl)pyrrol,

2. l-(4-E4-(2-pyrimídinyl)-l-piperazinyl]butyl)karbazol,

3- l-(4-E4-(2-pyrimidinyl>-í-pipérazinyllbutyl)indol,

4. 2,3-d i feny1-1-(4-14-(2-pyr im i d i ny1)-1-p i peraz i ny11 butyl)indol,

5. 4-karboxamldo-l-(4-I4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl)-lH-pyrazol,

6- 4-karboxy-l-(4-t4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl3butyl)-lH-pyrazol,

7 - 3-methyl-5 - tr i f1uormethy1-1-(4-14-(2-pyrim id i ny l) -1 piperaziny13butyl)-lH-pyrazol,

8. 4,5-difenyl-l-(4-14-(2-pyrimidinyl)-l-piperaZinyl3butyl)-lH-imidazol,

9. 2,4,5-trifenyl-l-(4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperaziny13 butyl)-lH-imidazol,

10. 4,5-difenyl-2-methyl-l-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-lp i peraz i ny13-buty1)-IH-im idazol

11. 4,5-dichlor-2-methyl-l-(4-E4-(2-pyrimidinyl)-lP i peraz i ny13 buty1)-1H-imi dazo1,

12. 2-ethyl-l-(4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl3 butyl)lH-imidazol,

13. 2-feny1-1-(4-14-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl3butyDIH-imidazol,

14. 4-methoxykarbonyl-l-í4-E4-(2-pyrimidinyl)-lpiperaziny13 butyl)-lH-imidazol,

15. 4-fenyl-'l-í4-E4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl)lH-imidazol,

16. 1-(4-14-(2-pyrimidinyl)-1-piperaziny13-buty1)-1Hbenzimidazol,

17. l-(4-t4-(2-pyrimidinyl)-l-piperaziny13 butyl)-3Himidazol5,4-b3pyridin,

18. l-(4-[4-(2-pyrimidíny1)-l-piperazinyl3butyl)-lHimidazoE4,5-b3 pyridin,

19. 1-(4-[4-(2-pyr im i d i nyl)-1-pi peraz i ny13 buty1)-1Hbenzotriazol, ····

20. 2-ch1οκ—1—(4—14- (2-pyrim i d í ny 11-1-p iperaziny11buty11- 1H- benzimidazol, 21. 1-<4-14-(2-pyr im i d1ny11-1-p iperaziny1J buty11-1H- 1,2,4-triazol, 22. 2-(4-14-(2-pyr i m i diny11 -1-piperazi ny13 buty11-2H- benzotriazol, 23. 2-methy1-1-(4-14-(2-pyrimidiny11-1-piperaziny11 - 4 butyl1-1H-benzimidazol, 24- 5,6,-dimethyl-i-(4-14-<2-pyriraidiny11-1-piperaziny1]- <* buty11-lH-benzimidazol, 25- 1—(4—14-(2-pyr im i d i ny11-1-p i peraz i ny11-buty11-1H- pyrazo1, 26- 3,5—dimethy1-1 - (4-[4-(2-pyr im i d iny11-1-piperaziny13 - buty11-lH-pyrazo1, 27. 3,5-dimethyl-4-nitro-l-(4-t4-(2-pyrimidinyl1-1- piperaziny13-butyll-lH-pyrazol, 28- 4-methy1-1-(4-14-(2-pyr im i diny11-1-p i peraz i ny13 - butyl1-lH-pyrazol, 29. 1-<4-14-(2-pyrimidiny11-1-piperaziny13-buty11-1H- imidazol, 30- 4-brom-3,5-d imethy1-1-(4-14-(2-pyrim id iny11-1- piperazinyllbutyll-lH-pyrazol, 31. 4-nitro-l-(4-14-(2-pyrimidiny11-1-piperaziny13butyl1- lH-pyrazol, 32. 4-chlor-l-(4-14-(2-pyrimidinyl1-1-piperazinyllbutyll- ΙΗ-pyrazol dihydrochlorid, 33. 4-ethoxykarbony1-1-(4-14-(2-pyrimi d i ny11-1-p iperazi n- yl]-butyl1-lH-pyrazol, - 34- 3-methyl-5-feny1-1-(4-14-(2-pyrimidiny11-1-piperazin- y 1 3-butyl>-lH-pyrazo1, * 35. 4-brom-l-<4-14-(2-pyrimidiny11-1-piperaziny13butyl!- lH-pyrazol, 36. 4-kyan-1-<4-14-(2-pyr im i d i ny11-1-piperaz i ny11buty11- lH-pyrazol, 37- 4-fluor-1-(4-14-(2-pyr imi d i ny11-1-p i perazinyl]buty11- lH-pyrazol,

9 ·

- 51 • 9

99 9 9 9

38. 4-amino-l-(4-E4-(2-pyrimidiny1 )-l-piperaziny 1] butyll- lH-pyrazol, 39- 4-methylšulfonamido-1-(4-E4-(2-pyrimidiny1)-l- P i perazi ny13 buty1>-1H-pyrazo1, 40. 4-benzami do-1-<4-£4- ( 2-pyr im i d i ny1) -1 - p i perazi nyl]- buty1>-lH-pyrazol, 41. 4-acetamido-1-<4-£4-(2-pyrimidinyl)-l-piperaziny1]- •7 buty1>-lH-pyrazo1, a 42- 4-(2-buty1 ) ani i no-1 - í 4- £4- ( 2-py r im i d i ny 1) -1 P i peraz i n- « y1Jbuty1>-lH-pyrazol, 43. 3-chlor-4-£luor-1-<4-£4-(2-pyrimidiny1)-l-piperazin- yl]-buty11-lH-pyrazol, 44. 4-(4-methoxyfenyl)-l-<4-E4-(2-pyrimidinyl)-l- piperazinyl]butyl>-lH-pyrazol, 45- 4-(4-chlorfenyl)-l-(4-£4-(2-pyrimidiny1)-l-piperazin- y13 buty1>-lH-pyrazol, 46- 4-(l-pyrrolyl>-l-(4-E4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazin- yllbutyll-lH-pyrazol, 47. 4-fenyl-1-(4-£4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl3butyl>- ΙΗ-pyrazol, 48- 3,5-difenyl-1-Í4-E4-(2-pyrimidinyl)-l-piperaziny11 - butyll-lH-pyrazol, 49. 4-fenylsulfamoyl-l-(4-£4-(2-pyrimidiny1)-l-piperazin- yl3 buty11-lH-pyrazol, 50- 4-(4-methylbenzen>sulfamoyl-l-(4-E4-(2-pyrimídinyl)- 1-piperazinyllbutyll-lH-pyrazol, 51. 4—buty1su1famoy1-1-(4-£4-(2-pyrim i di ny1>-1-p i peraz in- yllbuty1>-lH-pyrazol, μ* 52- 4-propylsufamoyl-1-Í4-£4-(2-pyrimidiny1)-l-piperazin- * y11 buty1>-lH-pyrazol, * 53- 4-ethylsulfamoy1-1-(4-£4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazin- yl]butyD-lH-pyrazol, 54- 3,5-dimethy1-4-(N,N-dimethylsulfonamido)-1-(4-£4-(2- pyr i m i d i ny1) -1 - p i peraz i ny11buty1)-1H-pyrazo1, 55. 4-N—methylsulfamoy1-1-(4-E4-(2-pyrimidinyl)-l- piperaziny11buty1)-lH-pyrazol,

• · · · ··· • ·

56. 4-sulfonic-l-C4-E4-(2-pyrimidinyl1-1-piperazinyl] butyll-lH-pyrazol,

57. l-<4-E4-<2-pýrimidínyl l-l-piperazinyl3 -butyll-1im idazoI.

58. 2-methyl-l-í4-E4-<2-pyrimidinyll-l-piperazinyl] buty 1 1 -1II- imidázol.

59. 4.5-dichlor-l-{4-E4-(2-pyrimidlnyl1-1-piperazinyl] ₃ buty11-1H-imidazol,

60. 4-chlor-l-<4-E4-<4-methoxyfenyl1-1-piperaziny13 « butyll-lH-pyrazol,

61. 4,5-diehlor-2-methyl-l-{4-E4-C4-methoxyfenyl1-1piperaziny 13buty 11-1H-imidázol,

62. 4-chlor-l-14-E4-(2-methoxyfenyl1-1-piperazinyllbutyl>-lH-pyrazal,

63. 4,5-dichlor-2metbyl-l-í4-E4-<2-methoxyfenyl)-lpiperazinyl3 buty11-1H-imidázol,

64. 4-chlor-l-<4-E4-<3-methoxyfenyl1-1-piperazinyl]butyll-lH-pyrazol.

65. l-{4-E4-<4-methoxyfenyl>-l-piperazinyl]butyllpyrrol,

66. l-<4'-E4-(2-methoxyf enyl 1-1-piperazinyl] butyllpyrrol,

67. l-{4-E4-(feny11-1-piperaziny13butyllpyrrol,

68- 4-chlor-l-í4-[4-(fenyll-i-piperazinyI]butyll-lHpyrazol,

69. 4,5-dichlor-2-methyl-l-<4-E4-(fenyl1-1-piperazinyllbuty11-1H-imidázol.

70 - 4-chlor-l-<4-E4-(2-chlorfenyl1-1-piperaziny13 buty11lH-pyrazol,

71. 4.5-diehlor-2-methyl-l-<4-E4-C2-ehlorfenyl1-1piperaziny 13buty11-1H-imidázol,

72. 4~ch 1 or-1 -14-14— (3 -ch 1 orf eny 11 -1 -pi peraz i ny 13 buty 11 * lH-pyrazol.

73 - 4,5-dichlor-2-methyl-l-í4-E4-(2-kyanfenyl1-1piperazinyl3butyll-lH-imidazol,

74- 4,5-dichlor-2-methyl-l-<4-E4~12-fluorfenyl1-1piperaz i nyl1buty11-lH-imi dazo1,

75. 4-chlor-l-14-E4-(2-kyanfenyl1-1-piperazinyl]buty11ΙΗ-pyrázol, • · ···» • · · • · · ··· · • · ·· ·

- 53 76. 4,5-dichlor-2-methyl-l-(4-[4~(3-trifluormethylfenyl)1-pi perazí ny13 buty1>-1H-ím i dazol,

77. 4-chlor-l-f4-E4—(3-trifluormethylfenyl)-lΡ i peraz i ny11buty1>-lH-pyrazol,

78. 4-chlor-l-f4-E4-(2-fluorfenyl)-l-piperazinyl]butylllH-pyrazol,

79. 4-chlor-l—<4-£4-(i,2-benzisothiazol-3-y11-1piperaziny11buty1}-lH-pyrazol,

80 - 4,5-dichlor-2-methy1-l-(4-E4-(l,2-benzisothiazol-3yl)-l-plperazinyllbutyl>-lH-imidazol,

81. 1-14-14-(1,2-benzisothiazol-3-y1)-l-piperaziny1]butyl1-lH-l,2,4-triazol,

82- l-(4-E4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]butyl>-lH-bezimidazol,

83. 4-brom-l-(4-E4-(5-brompyrimidin-2-y1)-l-piperazinyllbutyl)-lH-pyrazol,

84- 4-chlor-l-(4-£4-(5-brompyrimidín-2-yl}-l-píperazinyl]-buty11-lH-pyraZol.

2. Použití podle nároku 1, kde sloučeniny obecného vzorce I jsou vybrány z následující skupiny:

3- Použ i ti 4-ch1or-1-<4-E4-(2-pyrim i d i ny1)-1-p i peraz i ny13butyll-lH-pyrazol dihydrochlorldu pro přípravu léku pro použití při léčení obsedantních neuróz, syndromu spánkové apnoe, sexuálních dysfunkcí, zvracení a kinetózy savců, včetně č1ověka.