CZ257599A3 - Deriváty sulfonylmočoviny, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení - Google Patents

Deriváty sulfonylmočoviny, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ257599A3
CZ257599A3 CZ19992575A CZ257599A CZ257599A3 CZ 257599 A3 CZ257599 A3 CZ 257599A3 CZ 19992575 A CZ19992575 A CZ 19992575A CZ 257599 A CZ257599 A CZ 257599A CZ 257599 A3 CZ257599 A3 CZ 257599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
vectors
gene
vector
tumor
tumor cells
Prior art date
Application number
CZ19992575A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293173B6 (cs
Inventor
Mark Anthony Dombroski
James Frederick Eggler
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ257599A3 publication Critical patent/CZ257599A3/cs
Publication of CZ293173B6 publication Critical patent/CZ293173B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Rychlý test pro stanovení množství funkčně inaktivního ' genu ve vektorovém preparátu pro genovou terapii
Oblast techniky
Prezentovaný vynález se obecně vztahuje k oblasti kvality řízení pro rekombinantní činidla užívaná v genové terapii. Přesněji se vynález týká zkoušky, která může být použita k určení procentuálního zastoupení defektního vektoru, kde vektor kóduje terapeutický gen. Přesněji se vynález zabývá způsobem zjištění procentuálního zastoupení adenoviru obsahujícího nefunkční p53 gen ve vzorku adenoviru obsahujícím divoký typ p53 pro použití při klinické genetické terapii.
Dosavadní stav techniky
Obvyklé léčebné metody nádorového onemocnění, včetně aktinoterapie, chirurgického výkonu a chemoterapie mají jen omezenou účinnost. Například samotný karcinom plic usmrtí ročně ve Spojených státech více než 140 000 lidí. V poslední době věkově závislou mortalitu způsobenou karcinomem plic převýšil karcinom prsu u žen. Ačkoli pomocí kouření redukujících programů se snížilo množství kuřáků, přesto karcinomem plic způsobená mortalita zůstane vysoká i ve 21. století. Racionální vývoj nových terapeutických metod pro karcinom plic závisí na lepším porozumění biologické podstaty karcinomu plic na molekulární úrovni.
Je potvrzeno, že různé druhy rakoviny jsou alespoň částečně způsobovány genetickými abnormalitami, jejichž výsledkem je vždy exprese jednoho či více genů nebo exprese abnormálního či zmutovaného genu nebo genů. Například je známo, že v mnoha případech exprese onkogenů ústí ve vývoj nádoru. Onkogeny jsou geneticky alterované geny, jejichž mutované exprimované produkty určitým způsobem narušují normální buněčné funkce nebo kontrolu (Spandidos et al., 1989).
Bylo zjištěno, že mnoho onkogenů studovaných do dnešní doby je „aktivováno jako výsledek mutace, často bodové mutace, v kódující oblasti normálního buněčného genu, známé jako proto-onkogen. Tyto mutace ústí v aminokyselinové substituce v exprimovaném proteinovém produktu. Tento alterovaný exprimovaný produkt aktivuje abnormální biologické funkce, které přispívají k neoplastickému procesu (Travali et al., 1990). Mutace, které způsobují tento proces, vznikají rozličnými způsoby, jako např. chemickou mutagenezí či ionizujícím zářením. Bylo identifikováno a v různé míře charakterizováno množství onkogenů a onkogenních rodin, včetně ras, myc, neu, raf, erb, src, fms, jun a abl (Travali et al., 1990, Bishop, 1987).
Má se za to, že během normálního buněčného růstu jsou některé růstově promotorující protoonkogeny vyrovnávány růstově omezujícími tumorovými supresorovými geny. K nerovnováze těchto dvou sil, která vede k neoplastickému stavu, může přispívat mnoho faktorů. Jedním takovým faktorem je mutace v tumor supresorovém genu (Weinberg, 1991).
Jeden důležitý supresor nádoru je buněčný protein p53, což je jaderný fosfoprotein 53 kD, který kontroluje buněčnou proliferaci. Bodová mutace v genu p53 a ztráta alely na chromozomu 17p, kde je gen p53 umístěn, patří mezi nej častější alterace identifikované u lidských malignit. Protein p53 je z hlediska evoluce vysoce konzervativní a je exprimován ve většině normálních tkání. Standardní typ p53 hraje roli při kontrole buněčného cyklu (Mercer, 1992), regulaci transkripce (Fields et al., 1991), a indukci apoptozy (Yonish-Rouach et al., 1991, Shaw et al., 1992).
Jsou známy různé mutace alely p53, u kterých substituce jediné báze vyústí v syntézu proteinů, které maj í změněnou schopnost regulace růstu a v konečném důsledku vede k malignímu zvratu (Hollstein et al., 1991). Je faktem, že gen p53 je nej frekventovanějším mutovaným genem v běžných lidských tumorech (Hollstein et al., 1991, Weinberg, 1991), a výskyt těchto tumorů je spojen zejména s kouřením cigaret (Holstein et al., 1991, Zakut-Houri et al., 1985). Hyperexprese mutovaného genu p53 byla dokumentována v tumoru prsu (Casey et al., 1991).
Jeden z nejzajímavějších aspektů genové terapie tumorů se vztahuje k použití tumor supresorového genu, např p53. Uvádí se, že transfekce standardního typu p53 v určitém typu buněk tumoru prsu a plic může obnovit kontrolu suprese růstu v buněčných kulturách (Casey et al., 1992). Ačkoli přímá transfekce DNA nepředstavuje účinný způsob pro zavedení DNA do buněk pacienta, tyto výsledky ukazují, že dodání tumorového supresoru do nádorových buněk může být efektivní léčebnou metodou, pokud bude vyvinut účinný způsob dopravení tumor-supresorového genu do postižených buněk.
V současnosti se zkoumá a vyvíjí systém dodání genu použitelný v genové terapii při supresi a usmrcování tumoru. Zvlášť zajímavá jsou transportní vehikula s genem na virové bázi pro účinnost virů při infikování živých buněk, což je proces, při němž je do cílové buňky přenášen samotný virový genetický materiál. V tomto ohledu bylo dosaženo určitého pokroku, např. v množení retrovirových vektorů předurčených k doručení různých genů. Adenovirový vektorový systém byl nedávno úspěšně vyzkoušen in vitro a při zvířecích studiích v určitých zkouškách transportu genů.
Protože byly vylepšeny metody a kompozice pro genovou terapii tumorů, stává se přístupnou i klinická léčba. Vyžaduje to však velkovýrobu vektorů do zásoby. Tato velkovýroba znamená vytvoření velkého množství vzorků vektorových sad z původního „průkopnického vektorového vzorku, jemuž se náhodně přiřadí 100% aktivita. Při tomto „zvětšení měřítka výroby vznikají obavy ohledně ztráty aktivity. Je jasné, že nutným stupněm před uskutečněním jakéhokoli léčebného režimu bude kontrolní analýza kvality. Např. bude nutné zajistit, aby vzorky obsahovaly dostatečné množství aktivního vektoru k dosažení předpokládaného léčebného účinku.
National Institutes of Health (NIH) Recombinant DNA Advisory Committee (RAC) a Federal Drug Administration (FDA) vyjádřily vážnou domněnku, že tato mutace má biologický význam v konečném klinickém kmeni. Přestože je vysoce nepravděpodobné, že by pacienti nebo osoby, které s nimi přijdou do styku, byli vystaveni sebemenšímu riziku, budou regulační agentury pro přípravu klinických vektorů požadovat kontrolní analýzu kvality. NIH RAC stanovil jako nej důležitější aspekt kontroly kvality biologickou funkci. Proto je třeba vytvořit zkoušku, která by vyhodnotila procento defektních vektorů ve vektorové sadě určené pro léčené účely.
Zůstává tedy jasná potřeba vyvinout zkoušku kontroly kvality, která vyhodnotí množství defektního nebo terapeuticky inaktivního vektoru v klinické vektorové sadě a doprovodný úbytek biologické aktivity v klinické vektorové sadě.
Podstata vynálezu
Vynález řeší uvedenou potřebu zavedením zkoušky pro měření kvality vektorových preaprátů pro léčebné využití. Konkrétně je popsán způsob stanovení procentuálního zastoupení defektního či terapeuticky inaktivního vektoru ve vzorku vektorové sady. Předpokládá se, že způsob podle vynálezu může být použit ke kvantifikaci ztráty biologické aktivity u různých terapeutických vektorových preparátů.
V obecném provedení je předmětem vynálezu způsob stanovení procenta defektních vektorů v sadě, do které je geneticky zabudován efektorový gen pro inhibici růstu nádorových buněk, indukci apoptozy v nádorových buňkách nebo usmrcování těchto buněk. Způsob zahrnuje tyto kroky: a) uvedení nádorových buněk do styku s vektorem za podmínek umožňujících zavedení vektoru do nádorových buněk, b) inkubaci nádorových buněk za podmínek umožňujících růst buněk, c) analýzu růstu nádorových buněk po dostatečné době, d) srovnání růstu nádorových buněk s růstem buněk, jsou-li kontaktovány s jedním či více zkušebními standardními vzorky obsahujícími pozitivní kontrolní vektory nesoucí funkční efektorový gen a negativními kontrolními vektory nenesoucími funkční efektorový gen.
Proto v celkovém pohledu, první aspekt tohoto vynálezu zahrnuje uvádění nádorové buňky do styku se vzorkem vektoru za podmínek umožňujících jeho zavedení do nádorových buněk vzorku vektoru. Vzorek vektoru může být složen z virionu či plasmidu, který infikuje příslušné konkrétní nádorové buňky za podmínek, postačujících k umožnění této infekce. Vektor může obsahovat různé regulační elementy jako např. promotory a/nebo zesilovače transkripce. Vzorek obsahuje od 0 do 100 % funkčního efektorového genu. Konkrétní případy takového vektorového vzorku zahrnují, avšak nikoli výlučně, virové vektory, jako je adenovirus, retrovirus, virus vakcinie a adeno-associovaný virus. Kontaktovaná nádorová buňka se stane cílem infikace jednotlivými vektorovými vzorky použitými pro každou jednotlivou zkoušku. Příkladem vhodných nádorových buněk jsou buňky plic, tračníku, prsu, pankreatu, prostaty, hlavy a krku a kůže.
Ve výhodném provedení vynálezu vektory zkušebního standardního vzorku, kterým chybí funkční efektorový gen, tzn. negativní kontrolní vektory, kódují gen pro luciferázu. Indikátorový gen je takový gen, jehož úspěšnou inkorporaci do vektoru lze detekovat. Například ve zvlášú výhodném provedení vynálezu je užívaným indikátorovým genem gen pro luciferázu, který umožňuje vizuální detekci inkorporace. Podmínky dostačující k umožnění infekce nádorových buněk vektorem se liší pro jednotlivé nádorové buňky a vektory zúčastněné ve zkoušce. Takové podmínky jsou v oboru známy.
Druhým aspektem vynálezu je obecně inkubace nádorových buněk za podmínek, které umožňují růst těchto buněk. Dostatečná inkubační doba souvisí se vzájemnou kombinací nádorových buněk a vektorů. Doba užívaná pro dostatečný růst nádorových buněk je mezi 2 až 10 dny. Ve výhodném provedení při použití adenovirového vektoru do SAOS-LM nádorových buněk (American Type Culture Collection, Rockville, MD) dojde k dostatečné inhibici růstu za 3 až 5 dní.
Třetím aspektem vynálezu je obecně hodnocení růstu nádorových buněk po dostatečné době. Růst může být hodnocen technikami pro počítání buněk, které jsou v oboru známy.
Konečně čtvrtý aspekt vynálezu obecně zahrnuje srovnání růstu nádorových buněk infikovaných vektorem se standardními zkušebními vzorky obsahujícími vektory se známým množstvím vektoru, který nese funkční efektorový gen, tzn. pozitivními kontrolními vektory, a negativními kontrolními vektory. Funkční efektorový gen se týká daného terapeutického genu, který je teoreticky obsažen v určitém množství testovaného vzorku vektoru. Takové efektorové geny zahrnují tumor supresorové geny, antimediátorové konstrukty a toxinové geny.
V konkrétním výhodném provedení vynálezu jsou jako vektory použity adenovirové vektory. Kromě toho tyto adenovirové vektory mohou být obsaženy uvnitř adenovirových infekčních částic.
V dalším výhodném provedení vynálezu je terapeutickým efektorovým genem, vybraným pro zabudování do vektoru, tumor supresorový gen. Obzvláště účinný efektorový gen je divoký typ genu p53.
V dalším výhodném provedení vynálezu je procento statisticky významných detekovatelných defektních vektorů mezi 0,05 a 10 %. Nejvýhodnější provedení předepisuje hodnotu procenta statisticky významných detekovatelných defektních vektorů větší než 0,05 %.
Další výhodné provedení vynálezu popisuje soupravu obsahující nejméně jednu nádobu, která obsahuje zkušební standard. Zkušební standard nebo standardy obsažené v soupravě obsahují známé procento defektní vektorové kompozice. Ve výhodném provedení je nebo jsou defektní vektorové kompozice vytvořeny z vektoru, do kterého je zabudován gen pro luciferázu. V jiném provedení může souprava také zahrnovat nádobu, která obsahuje funkční efektorový gen. Ve výhodném je provedení je funkčním efektorovým genem divoký typ p53 tumor supresorového genu. V nejvýhodnějším provedení zahrnuje souprava nádoby zkušebních standardních směsí, které obsahují vektorové přípravky, kódující indikátorové geny, v procentických množstvích 0 %, 0,1 %, 0,5 %, 1,0 %, 2,0 %, 5,0 %, 10 %, 20 % a 100 %.
Přehled obrázků na výkresech
Obr.l zobrazuje růstové křivky pro buňky SAOS-LM po inkubaci v mediu, Adp53 a Adp53 obsahujícím různá množství Adluc. Každý bod reprezentuje průměrný IDS pro misky v troj ím provedení.
Obr.2 zobrazuje expanzi růstových křivek z obr.l. Každý bod reprezentuje průměrný ISD pro misky v trojím provedení.
Genová terapie se stává dostupnou alternativou při léčbě nádorů. Společně s řešením problémů spojenými se specificitou, transferem a úrovní exprese se stane léčebná genová manipulace běžným nástrojem při léčbě neoplastických onemocnění.
Z důvodů bezpečnosti a účinnosti při využití genové terapie bude nutné odnocení vektorových sad. Molekulární prostředky pro analýzu vektorových sad nejsou v této době praktické; je tedy nutno se spolehnout na biologickou funkci. Jednou cestou ke standardizaci biologických funkcí je vytvoření standardních zkušebních sad terapeutického vektoru, které simulují biologickou aktivitu sady vektorů s obsahem různého procenta defektních vektorů. Vytváření defektních vektorů které obsahují mutované terapeutické geny pro standardizaci hodnotitelských zkoušek je potenciálně nebezpečné. Např. mutovaný p53 gen může být potencionálně škodlivý. Z tohoto důvodu byla vyvinuta zkouška pro stanovení procentuálního zastoupení defektního vektoru v sadě, který používá náhradu pro defektní vektor.
Podle vynálezu je vyřešen test, při němž je ve vzorku měřeno zmenšení funkce divokého typu ve vzorku vektoru s použitím defektního vektoru. Tento defektní vektor reprezentuje vektor, který ztratil svou funkci během vytváření tohoto vektorového vzorku. V základní formě defektního vektoru je jednoduše tento bez jakéhokoli vloženého terapeutického genu, ale může také obsahovat inaktivní či mutovaný terapeutický gen. Defektní vektor nemá terapeutický účinek na nádorové buňky, protože neexprimuje terapeutický gen. Za účelem simulace existence defektního vektoru je možné mísit známý defektní vektor, tj. negativní kontrolní vektor, se vzorky divokého typu vektoru a efektoru, tj. pozitivními kontrolními vektory, ve výhodném provedení tento negativní kontrolní vektor exprimuje indikátorový gen jako např. gen pro luciferázu (Adluc). Adluc slouží jako indikátor procenta defektního vektoru v testovaném vzorku.
Vektory:
Vektory, které mohou být testovány podle popsaných testu, se mohou značně lišit. Mohou to být standardní expresní vektory, které obsahují jeden či více efektorových genů a regulačních elementů potřebných pro expresi efektorového genu v buňce. Regulační elementy obsahují přinejmenším promotor a mohou také obsahovat struktury, které zesilují transkripci efektorového genu (zeslovače). Tyto regulační elementy mohou obsahovat struktury, které umožňují expresi efektoru v omezené skupině buněk (buňkově specifické promotory).
Při použití standardních expresních vektorů jsou pro zavedení do buňky užity různé metody. Např. mohou být vektory mohou být zapouzdřeny do liposomů, konjugovány do cílového agens, spojeny s mikročásticemi či jinak modifikovány pro vstup či zavedení do cílových buněk. Předpokládá se, ze volná DNA může být v některých případech dostatečně transportována přes buněčné membrány a použita ke genové terapii. Při jakémkoli vybraném transportním mechanismu či formě vektoru může být tento mechanismus použit při testování vzorku.
Jinou formou vektoru je virový vektor. Tyto virové vektory byly vyvinuty z množství různých virových systémů zahrnujících adenovirus, herpesvirus, retrovirus, virus vakcinie a adeno-asociované viry. Tyto vektory mají oproti standardním expresním vektorům dvě výhody. První je, že vektor může být vhodně upraven pro replikaci a opatřen kapsidou jako DNA infekčního viru. To umožňuje použití normálního systému směrování a vstupu viru. Regulační elementy viru jsou navíc často kompatibilní s mechanismy genové exprese hostitelské buňky. Samozřejmě hostitelské sekvence i regulační elementy viru mohou být modifikovány pro konkrétní účel.
Efektorový gen:
Efektorovy gen kódovaný vektorem může být jakýkoli gen, který propůjčí nádorové buňce určitou detekovatelnou biologickou aktivitu. Typickou aktivitou je zvyšování inhibice růstu, stimulace programované smrti (apoptoza) či přímo smrcení buňky. Různé efektorové geny mají jednu nebo více takových funkcí. Např. některé tumor supresorové geny inhibují růst nádorové buňky, zatímco jiné obnoví normální programovanou smrt buňky či buněk. p53 je klasickým příkladem tumorového supresoru. Další tumorové supresory zahrnují RB, APC, DCC, NF-1, NF-2, WT-1, MEN-I, MEN-II, BRCA1, VHL, FCC a MCC. Vhodnými cíli antimediátorových konstruktů jsou onkogeny, zahrnující ras, myc, neu, raf, erb, src, fms, jun, trk, ret, gsp, hst, bel a abl. Toxinové geny nebo geny blokující základní buněčné funkce mohou inhibovat růst nádorové buňky nebo přímo buňky usmrcovat. Toxiny zahrnují toxin cholery, toxin černého kašle, toxin difterie, tetanotoxin, ricin, endotoxin. Geny, které učiní buňku citlivou na vnější agens jako např. na buněčný povrchový antigen či thymidin kinázu, také mohou umožnit usmrcování buněk.
Buňky:
Teoreticky může být tomuto druhu analýzy podrobena jakákoli nádorová buňka. Samozřejmě musí být nádor citlivý k používanému efektorovému genu. Toxiny či geny, které dodávají buňkám citlivost na vnější činidla, jsou vhodné pro většinu buněk. Antimediátořové konstrukty a tumorový supresor musejí být pro zjištění citlivosti testovány s konkrétními nádory. Příklady buněk, které jsou vhodnými adepty na léčbu pomocí tumor supresorového genu p53, jsou buňky nádoru plic, prsu, tračníku, hlavy, krku, pankreatu, osteosarkomu a nádoru prostaty.
Podmínky zkoušky:
Podmínky, za kterých se test provádí, se liší případ od případu. Např. podmínky za nichž jsou léčené buňky inkubovány a doba inkubace se různí podle konkrétního pokusu. Tam, kde je zjištěn růst buněk, tam jsou podmínky a doba různé podle požadavku použitých buněk. Tam, kde se zjistí usmrcování buněk, jsou podmínky a doba závislé na podmínkách a době nutné pro usmrcení buňky efektorovým genem. Pro další aktivity efektoru jako např. růst v lehkém agaru či formování kolonií budou odpovídající podmínky, čas a další léčba kvalifikovanému odborníkovi zřejmé.
Citlivost:
Vzorek vektoru osahuje miliony a někdy triliony vektorů. Pokus založený na biologické aktivitě má limitované možnosti k identifikaci defektních vektorů, které se vyskytují ve velmi malém množství. V závislosti na konkrétním typu vektoru, ošetřovaných nádorových buňkách a prováděném testu se práh statistické významnosti výsledků různí. Práh citlivosti testu může stanovit odborník pomocí vytvoření série standardních sad testů.
Například se smíchá různé procento negativního kontrolního vektoru s pozitivním kontrolním vektorem (například vzorek průkopnického vektoru) s náhodně přiřazenou 100% aktivitou. Aktivita je samozřejmě definována ve vztahu k testovanému konstruktu vektor-gen. Např. 100% aktivita pozitivního kontrolního vzorku může být definována různým stupněm usmrcení nádorové buňky, inhibicí růstu, apoptozou nebo mírou exprese kódovaného genu. Při přídavku určitého množství negativního kontrolního vektoru bude statsticky významný rozdíl mezi chováním (růstem, usmrcováním atd.) buněk ošetřovaných pozitivní kontrolou a různými zásobními směsmi pozitivní a negativní kontroly. Tento minimálně statisticky významný rozdíl určuje stupeň citlivosti této zkoušky.
Kit:
Je žádoucí vytvořit soupravy pro konkrétní vektorové systémy, které obsahují minimálně negativní kontrolní vektor. Tyto negativní kontrolní vektory obvykle kódují signální gen jako např. gen pro luciferázu, který uživateli umožňuje monitorovat množství negativního kontrolního vektoru obsažené v testovaném vzorku vektoru, tyto soupravy mohou dále obsahovat misky vhodné pro kultivaci buněk, ředicí pufry a komůrky, buňky pro propagaci negativního kontrolního vektoru, média a návod.
Adenovirus p53:
Ve výhodném provedení je test určen k měření tumor supresorové aktivity konstruktu adenovirus-p53 (Adp53). Zatímco množství mutací virových vektorů není dokumentováno, množství chyb adenovirové DNA polymerázy se neočekává vyšší než u savčí DNA polymerázy. Potom je tedy možné, že v preparátu 1010 adenovirových částic může vzniknout až 104 kopií inaktivního či mutovaného p53 exprimujícího adenoviru.
Identifikace mutantních vektorů molekulárními metodami jako např. PCR™ není ani praktická ani vhodná pro tento účel. Mimoto protože dosud neexistuje žádná zkouška pro buněčnou transformaci mutantním p53, bude nutné vyvinout nějakou zkoušku pro zjištění interakcí s jinými onkogeny jako např. s ras(2). Takové zkoušky je obtížné kvantifikovat. Kromě toho mnoho buněk na takové kombinace genů nereaguje. Dále tento typ zkoušky také vyžaduje jako pozitivní kontrolu mutantní p53 vektor. To bylo zakázáno RAC pro potenciální nebezpečí.
Zkouška konkrétně porovnává aktivitu průkopnického vzorku Adp53 vektoru s aktivitou nově získaných vzorků. Průkopnický vzorek Adp53 je definován jako zprostředkující buněčnou smrt ve 100% SAOS buněk (linie buněk lidského osteosarkomu s homozygotní p53 delecí) s MOI 50 : 1 v 5ti denní kultuře. Takový vzorek eliminuje růst nádoru in vivo v orthotopickém modelu karcinomu lidských plic u nahé myši (Fujiwara et al, 1994, Zhang et al., 1993). Přidáním rostoucího množství defektního vektoru k průkopnickému vzorku (vzorek pozitivního kontrolního vektoru) je možné imitovat vzorek s různým množstvím defektního Adp53. Vzorek Adp53 je potom testován na jeho schopnost zabíjet SAGS buňky po 5 dnech a růstová křivka je porovnávána s křivkou vzniklou při testování vzorku s různým procentem defektního vektoru.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Stanovení procenta defektního vektoru ve vzorku Adp53 adenovirové vektorové sady.
SAOS-LM buňky (plicní metastáza varianty buněk SAGS) byly inokulovány v množství 106 buněk na 60 mm kultivační misky. Misky byly potom inkubovány při 37°C přes noc. Buňky byly před virovou infekcí spočítány. Byly infikovány na MOI v poměru 50 : 1. Skupiny obsahovaly Adp53 průkopnický vzorek, Adp53 vzorek obsahující 0,1 %, 0,5 %, 1 %, 5 %, io % a 20 % Adluc (rekonstituované pozitivní kontroly) a zkušební šarži Adp53. Všechny skupiny byly provedeny trojmo. Buňky byly denně počítány (dva odečty na jednu misku) po dobu pěti dní. Experiment byl opakován 3x.
Výsledky jsou popsány na obr.l a obr.2. Obr.l ukazuje hlubokou inhibici SAGS buněk průkopnickým vzorkem Adp53 a menší inhibici po přidání defektního vektoru. Statisticky významný a reprodukovatelný výsledek můžeme měřit už ve třetím a jasněji v pátém dni pokusu. Obr. 2 např. ve třetím dni pokusu byl střední odečet buněk 25±4 (±S.D.) pro průkopnický vzorek Adp53 a střední odečet buněk pro Adp53 s 1% defektního vektoru byl 36^. Tento rozdíl je považován při p<0,02 za významný. Limit citlivosti pro zkoušku se zdá být 1 %, protože rozdíly pro 0,5 % a 0,1 % defektního vektoru nejsou statisticky významné. Proto přítomnost 1 % defektního vektoru v preparátu je biologicky významná a reprodukovatelně detekovatelná touto zkouškou.
Závěrem, vývoj biologické^standar^/ kombinovaný7 <$· náhražkou p53 mutantním vektorem vyústil ve vývoj citlivé biozkoušky pro detekci inaktivního vektoru. Zatímco kompozice a způsoby podle tohoto vynálezu byly popsány ve výhodném provedení vynálezu/ je zřejmé, vzhledem k soudobým technickým možnostem, že varianty mohou být použity při kompozici, metodách a v krocích či sekvencích kroků metod zde popsaných , bez odchýlení od koncepce, myšlenky a rozsahu vynálezu. Přesněji, je zřejmé, že určité vzorky, které jsou chemicky i fyziologicky podobné můžou být zaměněny za zde popsané vzorky , přičemž může být dosaženo stejných či podobných výsledků. Všechny tyto podobné záměny a modifikace jsou v souladu se znalostmi odborníka v uvedeném oboru a jsou považovány za hlavní myšlenku a koncept vynálezu jak je dále uvedeno v přiložených nárocích.
Následující reference popisují další příklady, nebo další doplnokové detaily tohoto souboru uvedeného na tomto místě, které jsou specificky včleněné zde v odkazech.
Citovaná literatura.
Bishop, Science, 235:305-311, 1985.
Casey et al., Growth suppression of human breast cancer cells by the introduction of a wild-type p53 gene, Oncogene, 6:1791-1797, 1991.
Fields et al., Science, 249:1046-1049, 1990.
Fujiwara et al., Induction of chemosensitivity in human lung cancer cells in vivo by adenovirus-mediated transfer of the wild-type p53 gene, Cancer Res., 54 :2287-2291, 1994.
Hollstein et al., p53 mutations in human cancers, Science, 253:49-53, 1991.
Mercer, Cell cycle regulation and the p53 tumor suppressor protein, Critic. Rev. Eukar. Gene Express, 2:251-263, 1992.
Spandidos et al., J. Pathol., 157:1-10, 1989.
Travali et al., EASES, 4:3209-3214, 1990.
Weinberg, Tumor suppressor gene, Science, 254:11381145, 1991.
Yonish-Rouach et al., Nature, 352:345-347, 1991
Zhang et al., High-efficiency gene transfer and highlevel expression of wild-type P53 in human lung cancer cells mediated by recombinant adenovirus, Caner Gene Therapy, (in press), 1993.

Claims (20)

1. Způsob stanovení procenta defektních vektorů ve vzorku sady vektorů, kde alespoň některé vektory sady nesou efektorový gen, který kóduje produkt inhibující růst nádorových buněk, indukuje apoptózu nádorových buněk nebo je usmrcuje, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:
a) uvedení nádorových buněk do styku s uvedeným vzorkem sady vektorů za podmínek umožňujících zavedení vzorku do nádorových buněk,
b) inkubaci nádorových buněk za podmínek umožňujících růst buněk,
c) analýzu růstu nádorových buněk po dostatečné době, d) srovnání růstu nádorových buněk s růstem buněk, jsou-li kontaktovány s jedním či více zkušebními standardními vzorky obsahujícími pozitivní kontrolní vektory nesoucí funkční efektorový gen a negativními kontrolními vektory nenesoucími funkční efektorový gen.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedené negativní kontrolní vektory kóduj í indikátorový gen.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedený indikátorový gen je gen pro luciferázu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenými vektory jsou virové vektory adenoviru, retroviru, viru vakcinie, či adeno-asociované virové vektory.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedenými vektory j sou adenovirové vektory.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že zmíněné adenovirové vektory j sou obsaženy uvnitř infekčních adenovirových částic.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněný efektorový gen je tumor supresorový gen.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že efektorový gen indukuje apoptózu.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že tumor supresorovým genem je divoký typ genu p53.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že zmíněné nádorové buňky j sou nádorové buňky plic, tračníku, prsu, pankreatu, prostaty, hlavy, krku a kůže.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že mez detekce defektních vektorů je větší než 0,05 %.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená mez detekce defektních vektorů je mezi 0,05 % a 10 %.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená doba je mezi 2 a 10 dny.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedená doba je mezi 3 a 5 dny.
15. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že zmíněná zkušební standardní sada obsahuje jeden či více procentických podílů negativních kontrolních vektorů, vybraných ze skupiny zahrnující 0 %, 0,1 %, 0,5 %, 1,0 %, 2,0 %, 5,0 %, 10 %, 20 % a 100 %.
16. Kit pro použití při způsobu podle kteréhokoli z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě nádoby, přičemž tyto nádoby obsahují směsi sad zkušebních standardů pozitivních kontrolních vektorů a negativních kontrolních vektorů, obsahujících předem určené procento každého druhu vektoru.
17. Kit podle nároku 16, vyznačující se tím, že zmíněné směsi sad zkušebních standardů obsahují jedno čí více procentických množství negativních kontrolních vektorů vybraných ze skupiny zahrnující 0,1 % 0,5 %, 1,0 %, 2,0 %, 5,0 %, 10 % a 20 %.
18. Kit podle nároku 16 nebo 17, vyznačující se tím, že negativní kontrolní vektory nesou indikátorový gen.
19. Kit podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený indikátorový gen kóduje luciferázu.
20. Kit podle kteréhokoli z nároků 16 až 19, vyznačující se tím, že uvedené vektory jsou adenovirové vektory.
CZ19992575A 1997-01-29 1997-12-29 Deriváty sulfonylmočoviny CZ293173B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3697997P 1997-01-29 1997-01-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ257599A3 true CZ257599A3 (cs) 2000-09-13
CZ293173B6 CZ293173B6 (cs) 2004-02-18

Family

ID=21891776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992575A CZ293173B6 (cs) 1997-01-29 1997-12-29 Deriváty sulfonylmočoviny

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6166064A (cs)
EP (1) EP0964849B1 (cs)
JP (1) JP3573757B2 (cs)
KR (1) KR100324058B1 (cs)
CN (1) CN1127479C (cs)
AP (1) AP929A (cs)
AR (1) AR011093A1 (cs)
AT (2) ATE270285T1 (cs)
AU (1) AU723895B2 (cs)
BG (1) BG103597A (cs)
BR (1) BR9714328A (cs)
CA (1) CA2279186C (cs)
CO (1) CO4920230A1 (cs)
CZ (1) CZ293173B6 (cs)
DE (2) DE69729762T2 (cs)
DK (2) DK1270565T3 (cs)
DZ (1) DZ2407A1 (cs)
EA (1) EA001803B1 (cs)
ES (2) ES2198598T3 (cs)
HR (1) HRP980045B1 (cs)
HU (1) HUP0000567A3 (cs)
ID (1) ID22223A (cs)
IL (1) IL130855A0 (cs)
IS (1) IS5099A (cs)
MA (1) MA26468A1 (cs)
NO (1) NO313279B1 (cs)
NZ (1) NZ336248A (cs)
OA (1) OA11079A (cs)
PA (1) PA8444701A1 (cs)
PE (1) PE57898A1 (cs)
PL (1) PL335052A1 (cs)
PT (2) PT964849E (cs)
SK (1) SK283679B6 (cs)
TN (1) TNSN98017A1 (cs)
TR (1) TR199901816T2 (cs)
TW (1) TW515788B (cs)
UY (1) UY24861A1 (cs)
WO (1) WO1998032733A1 (cs)
YU (1) YU33799A (cs)
ZA (1) ZA98685B (cs)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6022984A (en) * 1998-07-27 2000-02-08 Pfizer Inc. Efficient synthesis of furan sulfonamide compounds useful in the synthesis of new IL-1 inhibitors
EP1526383A3 (en) * 1998-08-31 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Diarylsulfonylurea binding proteins
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
BR0014003A (pt) * 1999-09-14 2002-05-21 Pfizer Prod Inc Tratamento de combinação com compostos de diaril sufonil uréia e il-1ra
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
TR201809678T4 (tr) 2001-06-26 2018-07-23 Amgen Fremont Inc Opgl ye karşi antikorlar.
EP1430043A1 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
AU2002341321A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-10 Pfizer Products Inc. Combination of an il-1/18 inhibitor with a tnf inhibitor for the treatment of inflammation
US20030131370A1 (en) * 2001-12-14 2003-07-10 Pfizer Inc. Disruption of the glutathione S-transferase-Omega-1 gene
RU2236677C2 (ru) * 2002-06-24 2004-09-20 Чичкова Марина Александровна Способ прогнозирования раннего клинического течения экссудативного перикардита у больных с системными заболеваниями
AU2003245989A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
MXPA05002514A (es) 2002-09-06 2005-05-27 Amgen Inc Anticuerpo monoclonal anti-il-1r1 humano terapeutico.
WO2004031777A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Pfizer Products Inc. Use of gst-omega-2 as a therapeutic target
EP1659881B1 (en) 2003-08-06 2019-04-03 Senomyx Inc. Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
HRP20090681T1 (hr) * 2004-03-23 2010-02-28 Dompe' S.P.A. Derivati 2-fenilpropionske kiseline i farmaceutski pripravci koji ih sadrže
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CN101384183B (zh) 2005-02-04 2012-07-04 西诺米克斯公司 包含连接有杂芳基部分的化合物及其作为用于食物组合物的新型鲜味调节剂、促味剂和味觉增强剂的应用
WO2006090927A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の摂食亢進作用
US7208526B2 (en) * 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
TW200715993A (en) 2005-06-15 2007-05-01 Senomyx Inc Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers
DK3235811T3 (en) 2006-04-21 2018-11-12 Senomyx Inc PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF OXALAMIDS
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US7973051B2 (en) * 2007-11-30 2011-07-05 Hoffman-La Roche Inc. Aminothiazoles as FBPase inhibitors for diabetes
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CA2957566C (en) 2014-08-12 2023-08-01 Daniel Paul Becker Indoline sulfonamide inhibitors of dape and ndm-1 and use of the same
JP6929792B2 (ja) 2015-02-16 2021-09-01 ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド スルホニル尿素及び関連化合物並びにその使用
US10688077B2 (en) * 2015-02-26 2020-06-23 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inflammasome activation in myelodysplastic syndromes
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
BR112018016671A2 (pt) 2016-02-16 2018-12-26 The University Of Queensland sulfonilureias e compostos relacionados e uso do mesmo
US11447460B2 (en) 2016-04-18 2022-09-20 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
MA44729A (fr) * 2016-04-18 2021-05-12 Novartis Ag Composés et compositions pour traiter des états associés à une activité de nlrp
EP3272739A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
JP2020502064A (ja) * 2016-11-29 2020-01-23 エピザイム，インコーポレイティド スルホン酸基を含むｋａｔ阻害剤としての化合物
UA126675C2 (uk) 2017-01-23 2023-01-11 Дженентек, Інк. Хімічні сполуки як інгібітори активності інтерлейкіну-1
US11840543B2 (en) 2017-05-24 2023-12-12 The University Of Queensland Compounds and uses
EP3634951B8 (en) 2017-06-09 2024-08-21 Zydus Lifesciences Limited Novel substituted sulfoximine compounds
CN110914256A (zh) 2017-07-07 2020-03-24 英夫拉索姆有限公司 新颖磺酰胺羧酰胺化合物
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
JP7412328B2 (ja) 2017-07-24 2024-01-12 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
WO2019034697A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS
AU2018317800A1 (en) 2017-08-15 2020-02-13 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
MX2020001776A (es) 2017-08-15 2020-03-24 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas como inhibidores de nlrp3.
WO2019034693A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
US11623922B2 (en) 2017-10-03 2023-04-11 Inflazome Limited Compounds
ES2927851T3 (es) 2017-10-17 2022-11-11 Novartis Ag Sulfonamidas y composiciones de las mismas para tratar afecciones asociadas con la actividad de NLRP
WO2019092171A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
CN111315733A (zh) 2017-11-09 2020-06-19 英夫拉索姆有限公司 新颖磺酰胺甲酰胺化合物
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
CN108299256B (zh) * 2018-01-09 2019-09-10 武汉大学 一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用
WO2019166632A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
US12168653B2 (en) 2018-03-02 2024-12-17 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as NLRP3 inhibitors
WO2019166619A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
US11884645B2 (en) 2018-03-02 2024-01-30 Inflazome Limited Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
US11834433B2 (en) 2018-03-02 2023-12-05 Inflazome Limited Compounds
EP3759090A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
JP2021529187A (ja) * 2018-07-03 2021-10-28 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐモジュレータ
MX2021000660A (es) 2018-07-20 2021-03-25 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonilurea como inhibidores de la actividad de interleucina 1.
MA53172A (fr) 2018-07-20 2021-05-26 Hoffmann La Roche Composés de sulfonimidamide en tant qu'inhibiteurs de l'activité de l'interleukine 1
EP3836954B1 (en) 2018-08-13 2025-05-07 Iltoo Pharma Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof
SG11202101480XA (en) 2018-08-15 2021-03-30 Inflazome Ltd Novel sulfonamideurea compounds
US20230011652A1 (en) 2018-10-24 2023-01-12 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
AU2020210117B2 (en) 2019-01-14 2025-03-13 Zydus Lifesciences Limited Novel substituted sulfonylurea derivatives
HUE067378T2 (hu) 2019-06-12 2024-10-28 Nodthera Ltd Szulfonilurea származékok és alkalmazásaik
JP7661248B2 (ja) 2019-06-12 2025-04-14 ノッドセラ リミテッド スルホニル尿素誘導体及びその使用
CN114008030A (zh) 2019-06-21 2022-02-01 Ac免疫有限公司 用作nlrp3调节剂的稠合的1,2-噻唑和1,2-噻嗪
CN114746087A (zh) * 2019-09-12 2022-07-12 载度思生命科学有限公司 新的经取代的亚砜亚胺衍生物
BR112022014480A2 (pt) 2020-01-22 2022-09-13 Hoffmann La Roche Compostos, composições farmacêutica, método para tratar um distúrbio em um paciente, usos de um composto e de uma composição farmacêutica e kit
CN115768749B (zh) * 2020-06-11 2024-04-19 辰欣药业股份有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物
US12624010B2 (en) 2020-06-19 2026-05-12 Ac Immune Sa Dihydrooxazole and thiourea derivatives modulating the NLRP3 inflammasome pathway
WO2022022646A1 (zh) * 2020-07-29 2022-02-03 南京明德新药研发有限公司 含硒五元杂芳环化合物
JP7865948B2 (ja) 2020-09-04 2026-05-26 ノッドセラ リミテッド アルキルオキサシクロアルキル部分を含むスルファモイル尿素誘導体およびその使用
ES2948511A1 (es) * 2021-09-08 2023-09-13 Fundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Univ De La Princesa Derivados de n-sulfonilureas y su uso terapeutico
WO2023098612A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 南京明德新药研发有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型
JP2025502732A (ja) 2021-12-22 2025-01-28 エーシー・イミューン・エス・アー ジヒドロオキサゾール誘導体化合物
KR20240148839A (ko) * 2022-02-15 2024-10-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센 유도체 제조를 위한 공정
US20250283174A1 (en) 2022-05-16 2025-09-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stem cells induced by chronic inflammation
JP2025524640A (ja) 2022-07-14 2025-07-30 エーシー・イミューン・エス・アー Ｎｌｒｐ３インフラマソーム経路の調節剤としてのピロロトリアジン及びイミダゾトリアジン誘導体
WO2024023266A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Ac Immune Sa Novel compounds
WO2025133307A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Ac Immune Sa Heterocyclic modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
TW202545527A (zh) 2024-01-16 2025-12-01 英商諾得瑟拉公司 Ｎｌｒｐ３及ｇｌｐ－１ａ組合療法
CN122555707A (zh) 2024-01-17 2026-08-11 Ac免疫有限公司 用作nlrp3炎症小体通路抑制剂的咪唑并[1,2-d][1,2,4]三嗪衍生物
CN122555708A (zh) 2024-01-17 2026-08-11 Ac免疫有限公司 用作nlrp3炎症小体通路抑制剂的咪唑并[1,2-d][1,2,4]三嗪衍生物
WO2025163069A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Ac Immune Sa Novel compounds
CN118638081B (zh) * 2024-05-23 2026-05-08 武汉科技大学 磺酰脲类化合物
WO2025251275A1 (zh) * 2024-06-07 2025-12-11 上海麦克林生化科技股份有限公司 一种新的苄基亚磺酰基吡啶类化合物的制备方法
WO2026132518A1 (en) 2024-12-20 2026-06-25 Ac Immune Sa Heterocyclic compounds modulating the nlrp3 inflammasome pathway

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4586950A (en) * 1982-05-31 1986-05-06 E. I. Du Pont De Nemours & Company Novel phenyl-substituted sulfonamides
US4780125A (en) * 1982-09-01 1988-10-25 Ciba-Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-triazinylureas
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
US5254589A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
DE4344957A1 (de) * 1993-12-30 1995-07-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen
CN1038679C (zh) * 1994-12-07 1998-06-10 南开大学 磺酰脲类化合物及其除草用途
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
AU6967198A (en) * 1997-04-10 1998-10-30 Eli Lilly And Company Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea

Also Published As

Publication number Publication date
CA2279186A1 (en) 1998-07-30
AP929A (en) 2001-01-18
NO993658L (no) 1999-09-28
ES2198598T3 (es) 2004-02-01
CO4920230A1 (es) 2000-05-29
HRP980045B1 (en) 2002-10-31
JP2000511200A (ja) 2000-08-29
OA11079A (en) 2002-03-14
AU723895B2 (en) 2000-09-07
AR011093A1 (es) 2000-08-02
NZ336248A (en) 2000-10-27
TNSN98017A1 (fr) 2005-03-15
DZ2407A1 (fr) 2003-01-04
CN1245490A (zh) 2000-02-23
ES2222426T3 (es) 2005-02-01
DK1270565T3 (da) 2004-10-04
CN1127479C (zh) 2003-11-12
EP0964849A1 (en) 1999-12-22
UY24861A1 (es) 2000-09-29
IL130855A0 (en) 2001-01-28
US6166064A (en) 2000-12-26
JP3573757B2 (ja) 2004-10-06
BR9714328A (pt) 2000-03-21
BG103597A (bg) 2000-02-29
PA8444701A1 (es) 2000-05-24
PE57898A1 (es) 1999-06-11
YU33799A (sh) 2002-03-18
PT1270565E (pt) 2004-09-30
EA199900603A1 (ru) 2000-02-28
PL335052A1 (en) 2000-03-27
ZA98685B (en) 1999-07-29
ID22223A (id) 1999-09-16
CA2279186C (en) 2004-02-24
SK283679B6 (sk) 2003-11-04
EA001803B1 (ru) 2001-08-27
NO313279B1 (no) 2002-09-09
HUP0000567A2 (hu) 2000-10-28
HRP980045A2 (en) 1999-06-30
ATE270285T1 (de) 2004-07-15
DE69722663T2 (de) 2004-04-29
IS5099A (is) 1999-06-29
KR100324058B1 (ko) 2002-02-16
ATE242208T1 (de) 2003-06-15
KR20000070541A (ko) 2000-11-25
MA26468A1 (fr) 2004-12-20
PT964849E (pt) 2003-08-29
DE69729762D1 (de) 2004-08-05
DK0964849T3 (da) 2003-08-25
TW515788B (en) 2003-01-01
DE69729762T2 (de) 2005-07-14
AP9801190A0 (en) 1998-03-31
WO1998032733A1 (en) 1998-07-30
HUP0000567A3 (en) 2002-10-28
AU5234098A (en) 1998-08-18
US6433009B1 (en) 2002-08-13
EP0964849B1 (en) 2003-06-04
NO993658D0 (no) 1999-07-28
CZ293173B6 (cs) 2004-02-18
SK98299A3 (en) 2001-10-08
TR199901816T2 (xx) 1999-11-22
DE69722663D1 (de) 2003-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK98299A3 (en) Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US7101895B2 (en) Cyclohexyl sulphone derivatives as gamma-secretase inhibitors
US7547725B2 (en) Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof
US4182769A (en) Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
JP2930731B2 (ja) アリール−及びヘテロアリール−スルホンアミド誘導体、その製造法及びエンドセリンアンタゴニストとしてのその用途
RU2096404C1 (ru) Замещенные сульфонамиды, замещенные циклические амины в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана а*002
CA2462601A1 (en) Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
IL133223A (en) New Derivatives of 2 - (Imminomethyl) Amino-Phenyl, Preparation, Pharmaceutical Preparations Containing Them, and New Derivatives of 2 - Nitro Phenyl
EP0471756A1 (en) SACCHARIN DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF PROTEOLYTIC ENZYMES AND THEIR PREPARATION.
US4847289A (en) Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents
US4123529A (en) Phenylpiperazine derivatives
US5183818A (en) Arylalkylether and arylalkylthioether inhibitors of lipoxygenase enzyme activity
CA2471814C (en) Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
US5326883A (en) Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
CA1300625C (en) 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2h-[1]benzothieno [3,2-e]-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides
US20040082585A1 (en) Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US4452806A (en) Treating diabetic complications with 5-(substituted phenyl)hydantoins
MXPA99007030A (en) Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19971229