ES2198598T3 - Derivados de sulfonilurea y su uso en el control de la actividad de la interleuquina-1. - Google Patents
Derivados de sulfonilurea y su uso en el control de la actividad de la interleuquina-1.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA (I), EN EL QUE R 1 Y R 2 SON TAL Y COMO SE DEFINEN EN LA DESCRIPCION, SIENDO R 2 UN GRUPO AROMATICO, UTIL PARA EL TRA TAMIENTO DE ESTADOS SELECCIONADOS A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR: MENINGITIS Y SALPINGITIS, CHOQUE SEPTICO, COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA Y/O SINDROME DE INSUFICIENCIA RESPIRATORIA DEL ADULTO, INFLAMACION AGUDA O CRONICA, ARTRITIS, COLANGITIS, COLITIS, ENCEFALITIS, ENDOCARDITIS, GLOMERULONEFRITIS, HAPATITIS, MIOCARDITIS, PANCREATITIS, PERICARDITIS, LESION POR REPERFUSION, VASCULITIS, HIPERSENSIBILIDAD AGUDA Y RETARDADA, RECHAZO DE INJERTOS Y REACCION DEL INJERTO FRENTE AL HUESPED, ENFERMEDADES AUTOINMUNES QUE INCLUYEN LA DIABETES MELLITUS DE TIPO 1 Y LA ESCLEROSIS MULTIPLE, ENFERMEDADES PERIODONTALES, FIBROSIS PULMONAR INTERSTICIAL, CIRROSIS, ESCLEROSIS SISTEMICA, TUMORES DE FORMACION QUELOIDE QUE PRODUCEN IL-1 COMO FACTOR DE CRECIMIENTO AUTOCRINO, CAQUEXIA, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, LESION POR PERFUSION, DEPRESION, ARTEROSCLEROSIS, OSTEOPOROSIS EN MAMIFEROS, INCLUYENDO HUMANOS.
Description
Derivados de sulfonilurea y su uso en el control
de la actividad de la interleuquina-1.
Esta invención se refiere a derivados sustituidos
de urea útiles en el tratamiento de la inflamación en
articulaciones, sistema nervioso central, tracto gastrointestinal,
endocardio, pericardio, pulmón, ojos, oídos, piel y sistema
urogenital. Más particularmente, esta invención se refiere a
sulfonilureas sustituidas con arilo y heteroarilo que son
inhibidores útiles del procesamiento y liberación de la
interleuquina-1\alpha y la interleuquina
1-\beta.
El estado de las IL-1 como
mediadores importantes de la inflamación está basado en muchos
estudios que demuestran esta actividad proinflamatoria de la
citoquina. In vivo, estos efectos se manifiestan como la
estimulación de la resorción de cartílago, la inducción del
agrupamiento de leucocitos, la respuesta en fase aguda, y la
producción de fiebre y un estado de tipo shock. Los cambios
mediados por la unión de IL-1 a su receptor
incluyen la regulación de las moléculas de adhesión y quimioquinas;
la estimulación de la síntesis de metaloproteasas; el aumento de la
síntesis de ciclooxigenasa-2 y fosfolipasa A2,
aumentando así la producción de prostaglandina; la inducción de
óxido nítrico sintasa, aumentando así la producción de óxido
nítrico y la estimulación de la síntesis de IL-6,
dando como resultado cambios en la síntesis de proteínas de fase
aguda. Se producen dos formas distintas de IL-1
(IL-1a e IL-1\beta) por monocitos
y macrófagos en respuesta a los estímulos inflamatorios.
El producto de traducción inicial de
IL-1\beta humana es un polipéptido de 31 kDa que
es incompetente para unirse a receptores de IL-1 en
células diana. Para promover su actividad biológica, debe
escindirse primero proIL-1\beta mediante una
tiolproteasa para generar una especie polipeptídica madura de 17
kDa. Esta proteasa, la interleuquina-1 convertasa
(ICE), es un miembro de una nueva familia de proteasas citosólicas
que requieren un residuo de ácido aspártico en el subsitio P1 de sus
sustratos. En contraposición con proIL-1\beta, la
proIL-1\alpha de 31 kDa es competente para unirse
a receptores de IL-1; sin embargo, esta citoquina
se procesa también a una especie de 17 kDa por una proteasa
distinta de ICE.
Ambas formas de IL-1 se
sintetizan sin secuencias señal, y como resultado, estas citoquinas
se acumulan en el citoplasma de monocitos y macrófagos activados por
LPS. Por tanto, al contrario que la mayoría de las citoquinas
secretadas que se procesan mediante el aparato secretorio
tradicional de la célula que implica el retículo endoplasmático y
el aparato de Golgi, IL-1 debe obtener el acceso al
compartimiento extracelular mediante una nueva ruta secretora. Los
elementos mecanísticos de esta ruta permanecen desconocidos. Sin
embargo, estudios recientes han demostrado que la síntesis de
IL-1\beta no está acoplada a su secreción. Los
agentes que sirven como estímulo para promover el procesamiento
postraduccional de IL-1\beta (tanto escisión
proteolítica por ICE como liberación de la especie madura de 17
kDa) incluyen ATP, células T citolíticas y ionóforos tales como
nigericina. De forma importante, los macrófagos peritoneales de
murina activados por LPS in vivo requieren también un
segundo estímulo para promover una liberación eficaz de
IL-1\beta madura, y se demostró que ATP sirve para
esta capacidad. Por tanto, la producción de
IL-1\beta está altamente regulada tanto in
vitro como in vivo al requerir estímulos separados para
promover la transcripción, traducción y maduración/liberación
postraduccional.
Los enfoques terapéuticos que buscan inhibir ICE
como medio para regular la producción de IL-1 es
probable que estén limitados debido a que los inhibidores de ICE:
1) no bloquean la liberación de proIL-1\beta, que
podría procesarse extracelularmente por otras proteasas para
generar una especie de citoquina madura biológicamente activa, y 2)
no reducen la producción de IL-1\alpha por
monocitos/macrófagos activados. Por lo tanto, un enfoque
terapéutico que previene la activación del procesamiento y
liberación postraduccional de IL-1 es probable que
proporcione una eficacia superior a la de un inhibidor de ICE al
bloquear la externalización de ambas especies de citoquina.
Las células de mamífero capaces de producir
IL-1 incluyen, pero sin limitación, queratinocitos,
células endoteliales, células mesangiales, células de epitelio de
timo, fibroblastos dérmicos, condriocitos, astrocitos, células de
glioma, fagocitos mononucleares, granulocitos, linfocitos T y B y
células NK.
Las actividadades de la
interleuquina-1 son muchas. La inyección subcutánea
de IL-1 conduce a fiebre, somnolencia, anorexia,
mialgias generalizadas, artralgias, dolor de cabeza y, al aumentar
la exposición, hipotensión. Se observa también marginación de los
neutrófilos e infiltración extravascular máxima de los leucocitos
polimorfonucleares (PMN). IL-1 estimula también que
los condriocitos liberen metaloproteinasas de matriz, dando como
resultado la degradación de la matriz de cartílago.
En consecuencia, los estados patológicos en los
que los inhibidores del procesamiento y la liberación de
IL-1 pueden ser útiles como agentes terapéuticos
incluyen, pero sin limitación, enfermedades infecciosas en que
existe infección activa en cualquier sitio del cuerpo, tales como
meningitis y salpingitis; complicación de infecciones que incluyen
shock séptico, coagulación intravascular diseminada y/o síndrome de
la dificultad respiratoria en el adulto; inflamación aguda o
crónica debida a deposición de antígeno, anticuerpo y/o
complemento; afecciones inflamatorias, incluyendo artritis,
colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis,
hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesión por
reperfusión y vasculitis. Las enfermedades de base inmune que
pueden ser sensibles a inhibidores del procesamiento y la liberación
de IL-1 de la invención incluyen, pero sin
limitación, afecciones que implican células T y/o macrófagos tales
como hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injerto y
enfermedad del injerto frente al hospedador; enfermedades
autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus de tipo 1 y esclerosis
múltiple. Los inhibidores del procesamiento y la liberación de
IL-1 de la invención pueden ser también útiles en
el tratamiento de la resorción ósea y de cartílago, así como de
enfermedades que dan como resultado una excesiva deposición de
matriz extracelular. Dichas enfermedades incluyen enfermedades
periodentales, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis
sistémica y formación de queloide. Los inhibidores del
procesamiento y la liberación de IL-1 de la
invención pueden ser útiles en el tratamiento de ciertos tumores
que producen IL-1 como factor de crecimiento
autocrino y para prevenir la caquexia asociada a ciertos tumores.
Los inhibidores del procesamiento y la liberación de
IL-1 de esta invención pueden ser también útiles en
el tratamiento de enfermedades neuronales con un componente
inflamatorio, incluyendo pero sin limitación, enfermedad de
Alzheimer, depresión y lesión por percusión. Los inhibidores del
procesamiento y la liberación de IL-1 pueden ser
también útiles para tratar enfermedades cardiovasculares en las que
el agrupamiento de monocitos en el espacio subendotelial desempeña
un papel, tal como el desarrollo de placas ateroscleróticas.
La presente invención se refiere a los
compuestos:
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencenosulfonil]-urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-s-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-4-aza-s-indacen-8-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-furan-2-sulfonil]urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metil)etil]tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(4-[1,3]-dioxolan-2-ilfuran-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(4-acetiltiofen-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(1H-bencimidazol-5-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(1,2,3,4,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(4-acetilfuran-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(11-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencenosulfonil]-urea;
1-(6-fluoro-1H-bencimidazol-5-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-[1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-5-indacen-4-il)urea;
1-[4-cloro-2,6-diisopropilfenil]-3-[2-fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]urea;
3-(3-[4-cloro-2,6-diisopropilfenil]ureidosulfonil]-N-metilbenceno-sulfonilamida;
1-[2-fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]-3-1,2,3,5,6,7-hexahidroindacen-4-il)urea;
y
3-[3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-S-indacen-4-il)ureidosulfonil]-N-metil-bencenosulfonamida.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de meningitis y
salpingitis, shock séptico, coagulación intravascular diseminada
y/o síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto, inflamación
aguda o crónica, artritis, colangitis, colitis, encefalitis,
endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis,
pancreatitis, pericarditis, lesión por reperfusión, vasculitis,
hipersensiblidad aguda y retardada, rechazo de injerto y enfermedad
del injerto frente al hospedador, enfermedades autoinmunes
incluyendo diabetes mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple,
enfermedades periodontales, fibrosis pulmonar intersticial,
cirrosis, esclerosis sistémica, formación de queloide, tumores que
producen IL-1 como factor de crecimiento autocrino,
caquexia, enfermedad de Alzheimer, lesión por percusión, depresión,
aterosclerosis (incluyendo cardiomiopatía, miocarditis e
insuficiencia cardiaca) y osteoporosis en un mamífero, incluyendo
un ser humano, que comprende administrar una cantidad de un
compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, eficaz en dichos tratamientos o inhibición y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para tratar una afección seleccionada del grupo
constituido por meningitis y salpingitis, shock séptico,
coagulación intravascular diseminada y/o síndrome de la dificultad
respiratoria en el adulto, inflamación aguda o crónica, artritis,
colanrigitis, colitis, encefalitis, endocarditis,
glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis,
pericarditis, lesión por reperfusión, vasculitis, hipersensiblidad
aguda y retardada, rechazo de injerto y enfermedad del injerto
frente al hospedador, enfermedades autoinmunes incluyendo diabetes
mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple, enfermedades
periodontales, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis
sistémica, formación de queloide, tumores que producen
IL-1 como factor de crecimiento autocrino,
caquexia, enfermedad de Alzheimer, lesión por percusión, depresión,
aterosclerosis (incluyendo cardiomiopatía, miocarditis e
insuficiencia cardiaca) y osteoporosis en un mamífero, incluyendo
un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una
cantidad de un compuesto de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de
dicha afección.
La siguiente sección de esquemas ilustra la
preparación de la presente invención, en la que n, A, B, D, E y G
en los esquemas de reacción y la discusión siguiente se definen de
modo que proporcionan un compuesto de la invención.
Esquema
1
En la reacción 1 de la preparación A, el
compuesto de fórmula XII se convierte en el correspondiente
compuesto isocianato de fórmula XI haciendo reaccionar XII con
trifosgeno en presencia de una base, tal como trietilamina,
diisopropiletilamina o
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
y un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, benceno o
cloruro de metileno. La mezcla se agita y se calienta a reflujo
durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 2
horas.
En la reacción 1 de la preparación B, el
compuesto de fórmula XIV se convierte en el correspondiente
compuesto sulfonamida de fórmula XIII añadiendo un alquil litio,
tal como n-butil, sec-butil o
terc-butil litio, a una solución agitada de
XIV en un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, a una
temperatura entre aproximadamente-70ºC a
aproximadamente-85ºC, preferiblemente
aproximadamente a-78ºC. Después de aproximadamente
15 minutos, se añade dióxido de azufre licuado a la mezcla de
reacción así formada, se agita a
aproximadamente-78ºC durante 5 minutos y después se
calienta a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo entre
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas, preferiblemente
aproximadamente 2 horas. La mezcla después (a) se concentra a vacío
y se trata con un reactivo clorante, tal como
N-clorosuccinamida en un disolvente polar,
tal como cloruro de metileno, seguido de tratamiento con amoniaco
gaseoso o acuoso o (b) se trata con ácido
hidroxilamino-O-sulfónico en
agua en presencia de un tampón, tal como acetato de sodio.
En la reacción 1 de la preparación C, el
compuesto de fórmula XVI se convierte en el correspondiente
compuesto sulfonamida de fórmula XV añadiendo una solución de
nitrato de sodio en agua a una solución agitada de XVI en una
mezcla de ácido acético y ácido clorhídrico. Se añade después ácido
acético saturado con dióxido de azufre gaseoso seguido de cloruro
cuproso. La mezcla de reacción así formada se agita a una
temperatura entre aproximadamente-10ºC a
aproximadamente 10ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC, durante
un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora a aproximadamente
3 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. El cloruro de
sulfonilo resultante se trata después con amoniaco gaseoso o acuoso
burbujeado a través de una solución del cloruro de sulfonilo en un
disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno o éter.
En la reacción 1 de la preparación D, el
compuesto de fórmula XVIII se convierte en el correspondiente
compuesto sulfonamida de fórmula XVII haciendo reaccionar XVIII
con ácido clorosulfónico en un disolvente aprótico polar, tal como
cloroformo, a una temperatura entre
aproximadamente-10ºC a aproximadamente 10ºC,
preferiblemente a aproximadamente 0ºC. La mezcla de reacción así
formada se calienta a aproximadamente 60ºC. Después de un periodo
de tiempo de aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 2,5 horas,
preferiblemente aproximadamente 2 horas, la mezcla de reacción se
enfría de nuevo a una temperatura de aproximadamente 0ºC y se
vierte en hielo. El cloruro de sulfonilo resultante se trata después
con amoniaco gaseoso o acuoso burbujeado a través de una solución
del cloruro de sulfonilo en un disolvente aprótico, tal como
cloruro de metileno o éter.
En la reacción 1 del esquema 1, el compuesto
isocianato de fórmula X y el compuesto sulfonamida de fórmula IX se
convierten en el correspondiente compuesto sulfonilurea de fórmula
VII haciendo reaccionar IX y X en presencia de una base, tal como
hidruro de sodio, hidróxido de sodio, trietilamina o
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
y un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, acetona o
dimetilformamida. La mezcla de reacción así formada se calienta a
reflujo durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 10 horas
a aproximadamente 14 horas, preferiblemente aproximadamente 12
horas.
Se purifican células mononucleares a partir de
100 ml de sangre aislada utilizando LSM (Organon Teknika). La
sangre heparinizada (1,5 ml de 1000 unidades/ml de heparina por
inyección de Apotheconis añadidas a cada jeringuilla de 50 ml) se
diluye con 20 ml de Medio (RMI 1640, 5% de FBS, 1% de pen./estrep.,
HEPES 25 mM, pH 7,3). Se disponen 30 ml de la sangre diluida sobre
15 ml de LSM (Organons Teknika) en un tubo de centrífuga cónico de
polipropileno de 50 ml. Los tubos se centrifugan a 1200 rpm durante
30 minutos en centrífuga de sobremesa Sorvall a temperatura
ambiente. Las células mononucleares, localizadas en la interfase de
plasma y LSM, se retiran, se diluyen con Medio para conseguir un
volumen final de 50 ml y se recogen mediante centrifugación como
anteriormente. El sobrenadante se desecha y el sedimento celular se
lava 2 veces con 50 ml de medio. Se toma una muestra de 10 \mul
de las células suspendidas antes del segundo lavado para recuento;
basándose en este recuento, las células lavadas se diluyen con
medio hasta una concentración final de 2,0 x 10^{6}
células/ml.
Se añaden 0,1 ml de suspensión celular a cada
pocillo de placas de 96 pocillos. Los monocitos se permiten adherir
durante 2 horas, después se retiran las células no adherentes por
aspiración y las células unidas se lavan dos veces con 100 \mul de
Medio. Se añaden 100 \mul de Medio a cada pocillo, y las células
se incuban durante una noche a 37ºC en un incubador con dióxido de
carbono al 5%.
El día siguiente, se añaden 25 \mul de LPS 50
ng/ml (en Medio) a cada pocillo y las células se activan durante 2
horas a 37ºC.
Los agentes de ensayo se diluyen con
dimetilsulfóxido hasta una concentración final de 10 mM. A partir
de esta solución madre, los compuestos se diluyen en primer lugar
1:50 [5 \mul de madre 10 mM + 245 \mul de medio Chase (RPMI
1640, Hepes 25 mM, pH 6,9, 1% de FBS, 1% de pen./estrep., LPS 10
ng/ml y bicarbonato de sodio 5 mM). Se prepara una segunda dilución
añadiendo 10 \mul del agente de ensayo 200 \muM a 90 \mul de
medio Chase, proporcionando una concentración final 20 \muM de
agente de ensayo; la concentración de dimetilsulfóxido en este
punto es de un 0,2%.
Los monocitos activados por LPS se lavan una vez
con 100 \mul de medio Chase, después se añaden 10 \mul de medio
Chase (que contiene un 0,2% de dimetilsulfóxido) a cada pocillo. Se
añaden 0,011 ml de las soluciones de agente de ensayo 20 \muM a
los pocillos apropiados, y los monocitos se incuban durante 30
minutos a 37ºC. En este punto, se introduce ATP 2 mM añadiendo 12
\mul de una solución madre 20 mM (previamente ajustada a pH 7,2
con hidróxido de sodio) y las células se incuban durante 3 horas
adicionales a 37ºC.
Las placas de 96 pocillos se centrifugan durante
10 minutos a 2000 rpm en una centrífuga de sobremesa Sorvall para
retirar células y desechos celulares. Se retira una alícuota de 90
\mul de cada sobrenadante y se transfiere a una placa de fondo
redondo de 96 pocillos, y esta placa se centrifuga una segunda vez
para asegurar que se retira todo el desecho celular. Se añaden 30
\mul del sobrenadante resultante a un pocillo de una placa ELISA
IL-1\beta que contiene también 70 \mul de PBS,
1% de FBS. La placa ELISA se incuba durante una noche a 4ºC. El
ELISA (R&D Systems) se efectúa siguiendo las directrices del
kit.
Cálculo y análisis de datos:
La cantidad de inmunorreactividad
IL-1\beta en las muestras de medio Chase se
calcula de la siguiente manera:
% control = (X-B) /
(TOT-B) x
100
en la que X= DO450 nm del pocillo del compuesto
de ensayo
B= DO450 de los pocillos de blanco de reactivo en
ELISA
TOT= DO450 de las células que se trataron sólo
con dimetilsulfóxido a un 0,2%.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de
dosificación, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces
de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a
niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 5,0% a
aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de
dicalcio y glicina, junto con diversos disgregantes tales como
almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de
granulación como poli(vinilpirrolidona), sacarosa, gelatina
y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo muy útiles agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio
y talco con fines de compresión. Pueden emplearse también
composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de
gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también
lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto
peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires
para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse
con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material
colorante o tintes, y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de
suspensión también, junto con diluyentes tales como
agua-etanol, propilenglicol, glicerina y diversas
combinaciones similares de los mismos.
Para administración parenteral (uso
intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), se
prepara habitualmente una solución inyectable estéril del
ingrediente activo. Pueden emplearse soluciones de un compuesto
terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o
cacahuete o en un propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas
deben estar adecuadamente ajustadas y tamponadas, preferiblemente a
un pH mayor de 8, si es necesario, y volverse en primer lugar
isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son
adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas
son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular
y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en
condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas
farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la
técnica.
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos, pero no está limitada a los detalles de la
misma.
Se añadió gota a gota una solución de 1,46 g (20
mmol) de terc-butilamina y 2,02 g (20 mmol)
de trietilamina en tetrahidrofurano a una solución de 5,5 g (20
mmol) de cloruro de 1,3-bencenodisulfonilo en
tetrahidrofurano. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío. El residuo se
purificó en gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno,
proporcionando 3,86 g del compuesto del título en forma de un
aceite.
Se añadieron 5 ml de una solución al 33% de
metilamina en etanol a una solución de 1,8 g (7 mmol) de cloruro de
3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonilo
en acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 2 horas. La fase de
acetato de etilo se separó y se concentró a vacío. El residuo se
purificó en gel de sílice eluyendo con 5% de metanol en
diclorometano, proporcionando 1,32 g del compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
Se permitió burbujear dimetilamina gaseosa
durante 3 minutos en una solución de 1,8 g (7 mmol) de cloruro de
3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonilo
en acetato de etilo. Se añadió agua y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó la fase de acetato
de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío
hasta un sólido, que se trituró con hexano:isopropiléter,
proporcionando 1,59 g del compuesto del título. P.f.:
100-102ºC.
Se añadieron 20 ml de hidróxido de amonio
concentrado a una solución de 1 g (3,2 mmol) de cloruro de
3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonilo
en acetato de etilo. Se agitó vigorosamente durante 8 horas. La
fase de acetato de etilo se separó y se secó sobre sulfato de
magnesio a vacío, proporcionando 320 mg del compuesto del título en
forma de un sólido blanco. P.f.: 151-154ºC.
Se añadió una mezcla de 5 ml de ciclopropilamina
y 10 ml de agua a una solución de 1 g (3,9 mmol) de cloruro de
3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonilo
en acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La fase de acetato de etilo se separó, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío hasta un aceite,
que cristalizó con isopropiléter proporcionando 839 mg del compuesto
del título en forma de un sólido.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación E, se añadieron 4 ml de ciclobutilamina a 1 g
(3,9 mmol) de cloruro de
3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonilo,
proporcionando 813 mg del compuesto del título.
Se agitó una solución de 1,3 g (4,3 mmol) de
terc-butilamidometilamida del ácido
benceno-1,3-disulfónico en 15 ml de
ácido trifluoroacético que contenía 1 gota de anisol a temperatura
ambiente durante 12 horas. El ácido trifluoroacético se evaporó a
vacío y el residuo se trituró con cloruro de metileno,
proporcionando 330 mg del compuesto del título. P.f.:
124-126ºC.
Los compuestos del título de las Preparaciones
H-J se prepararon mediante un procedimiento análogo
al descrito en la Preparación G utilizando el material de partida
indicado.
Terc-butilamidodimetilamida
del ácido benceno-1,3-disulfórnico.
P.f.: 166-167ºC.
Terc-butilamidociclopropilamida
del ácido benceno-1,3-disulfónico.
P.f.: 120-121ºC.
Terc-butilamidociclobutilamida
del ácido benceno-1,3-disulfónico.
P.f.: 128-130ºC.
Se añadió una solución de n-butil
litio 1,6 M (12,5 ml, 20 mmol) a una solución de
m-bromotioanisol (4,06 g, 20 mmol). La
solución así formada se agitó a-78ºC durante 3
horas. Se burbujeó después dióxido de azufre a la reacción hasta que
se acidificó. La reacción se permitió calentar a temperatura
ambiente durante una noche. Se añadió una solución de
N-clorosuccinimida (2,4 g, 78 mmol) en
cloruro de metileno y, después de agitar durante 1 hora a
temperatura ambiente, se evaporó el tetrahidrofurano. El residuo se
suspendió en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se mezcló
con hidróxido de amonio concentrado y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La fase de cloruro de metileno se secó y
evaporó. El residuo se trituró con cloruro de metileno,
proporcionando 1,5 g del compuesto del título. P.f.:
126-127ºC.
Se agitó una mezcla de
3-metilsulfanilbencenosulfonamida (406 mg, 2 mmol) y
N-clorosuccinimida (268 mg, 2 mmol) en
metanol a temperatura ambiente durante 8 horas. Se evaporó el
metanol y el residuo se suspendió en cloruro de metileno y se
filtró. El filtrado se evaporó proporcionando 250 mg del compuesto
del título en forma de un sólido blanco.
Se añadió una solución acuosa de OXONE® (3,2 g, 5
mmol) a una solución de
3-metilsulfanilbencenosulfonamida (500 mg, 2,5 mmol)
en acetona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12
horas. La reacción se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se
trituró con acetona y se filtró. El filtrado se evaporó
proporcionando 460 mg del compuesto del título.
Se añadió una solución 1,6 M de
n-butil litio (6,3 ml, 10 mmol) en hexano a una
solución de 1,3-dibromobenceno (2,36 g, 10 mmol) en
tetrahidrofurano a-78ºC y se agitó durante 4 horas.
Se añadió después ciclobutanona (700 mg, 10 mmol) en una porción.
Después de agitar durante 2 horas a-78ºC, la
reacción se inactivó con ácido clorhídrico 2 N. La reacción se
calentó a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó y se evaporó,
proporcionando 2,5 g del producto bruto, que se purificó en gel de
sílice eluyendo con 50% de cloruro de metileno en hexanos,
proporcionando 1,5 g del compuesto del título.
Se añadió una solución 1,6 M de
n-butil litio (8 ml, 12,8 mmol) en hexanos a una
solución de 1-(3-bromofenil)ciclobutanol
(1,44 g, 6,4 mmol) en tetrahidrofurano a-78ºC.
Después de 30 minutos, la reacción se permitió calentar a 0ºC. Se
burbujeó dióxido de azufre en la mezcla de reacción y se agitó
durante 30 minutos adicionales. El tetrahidrofurano se evaporó y se
añadió una solución acuosa de acetato de sodio (4,1 g, 50 mmol) y
ácido hidroxilaminosulfónico (1,85 g, 16 mmol). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se acidificó con
ácido clorhídrico 2 N, después se extrajo con acetato de etilo. El
acetato de etilo se secó después sobre sulfato de sodio y se
evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice con
diclorometano:éter proporcionando 70 mg del compuesto del
título.
Utilizando un procedimiento similar al de la
Preparación N, a partir de 2,36 g de
1,3-dibromobenceno, 6,3 ml de
n-butil litio 1,6 M y 840 mg de ciclopentanona, se
obtuvieron 1,56 g de
1-(3-bromofenil)ciclopentanol en forma de un
aceite.
Utilizando un procedimiento similar al de la
Preparación O, a partir de 1,5 g de
1-(3-bromofenil)ciclopentanol, 7,9 ml de
n-butil litio 1,6 M, 1,85 g de ácido
hidroxilamino-O-sulfónico y 4,1 g
de NaOAc, se obtuvieron 220 mg de
3-(1-hidroxiciclopentil)bencenosulfonamida en
forma de un sólido blanco a partir de diclorometano. P.f.:
146-148ºC.
Utilizando un procedimiento similar al de la
Preparación N, a partir de 20 mg (85 mmol) de
1,3-dibromobenceno, 53 ml de n-butil
litio 1,6 M y 8,3 g de ciclohexanona, se obtuvieron 4,9 g de
1-(3-bromofenil)ciclohexanol en forma de un
sólido blanco.
Se añadió una solución de n-butil
litio 1,6 M (12,36 ml, 19,8 mmol) a una solución de
1-(3-bromofenil)ciclohexanol (2,4 g, 9,4 mml)
en tetrahidrofurano a-78ºC. La reacción se agitó
durante 1 hora, después se burbujeó dióxido de azufre en la
solución hasta acidez según papel pH húmedo. La reacción se permitió
calentar a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió
N-clorosuccinimida (1,38 g, 10,3 mmol)
disuelta en diclorometano y la reacción se agitó durante 2 horas.
El tetrahidrofurano se evaporó, y el residuo se suspendió en
cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó hasta 2,1 g
de cloruro de
3-(1-hidroxiciclohexil)bencenosulfonilo en
forma de un aceite marrón. Este se disolvió en cloruro de metileno
y se añadió gota a gota a 20 ml de amoniaco líquido. El amoniaco se
permitió evaporar y el residuo se purificó sobre gel de sílice con
diclorometano/metanol, proporcionando 250 mg del compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
Los compuestos del título de las Preparaciones
T-V se prepararon mediante un procedimiento análogo
al descrito en la Preparación K, utilizando el material de partida
indicado.
2-(3-Bromofenil)-2-metil-[1,3]-dioxolano.
P.f.: 96-98ºC.
2-(3-Bromofenil)-[1,3]-dioxolano.
P.f.: 55-58ºC.
2-[3-Bromo-4-fluorofenil]-2-metil-[1,3]-dioxolano.
P.f.: 149-150ºC.
Se calentó a 80ºC durante 2 horas una solución de
27 g (0,125 moles) de
4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno
y 1 ml (0,31 moles de dimetilacetal de N,
N-dimetilformamida en 120 ml de DMF. Después
de enfriar, la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato
de etilo. Se secó después sobre sulfato de sodio y se evaporó,
proporcionando 36 g del compuesto del título en forma de un sólido
púrpura.
Se enfrió a 0ºC una solución de 36 g de
[2-[4-bromo-2-nitrofenil)vinil]dimetilamina
bruta en 75 ml de dimetilformamida. Se añadió una solución de 26 g
de clorhidrato de semicarbazida en 200 ml de agua. Se añadieron
después 20 ml de ácido clorhídrico concentrado. La solución
resultante se permitió después calentar a temperatura ambiente. Se
filtró un precipitado de color tostado, se lavó con agua y se
secó.
Se añadió una solución de 375 g de sulfato de
hierro (II) heptahidratado en 700 ml de agua a una suspensión de 35
g de
[2-(4-bromo-2-nitrofenil)etilidenhidrazida
del ácido acético bruta en 300 ml de hidróxido de amonio
concentrado. La mezcla agitada mecánicamente se calentó a reflujo
durante 4 horas, después se enfrió y se filtró. El precipitado se
trituró varias veces con acetato de etilo caliente. Las fases de
acetato de etilo combinadas se secaron y evaporaron, proporcionando
18 g del compuesto del título.
Se añadió gota a gota una solución de 6,0 g (0,03
moles) de
6-bromo-1H}-indol a
una suspensión de 4,5 g (0,03 moles) de KH al 35% en aceite mineral
en éter a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora, la solución
amarilla clara se enfrió a-78ºC. Se añadieron gota
a gota 36,5 ml (0,06 moles) de una solución 1,7 M de
terc-butil litio en pentano. Después de
agitar durante 1 hora a-78ºC, se burbujeó SO_{2}
(g) en la solución durante 5 minutos. La reacción se permitió
enfriar hasta temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una
solución de 4,1 g (0,03 moles) de
N-clorosuccinimida en una porción. Después
de enfriar durante 1 hora, se filtró la reacción para retirar la
succinimida y se evaporó el filtrado hasta un sólido amarillo. Se
disolvió éste en tetrahidrofurano y se añadió a 20 ml de amoniaco
líquido. La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente. El
residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó
y se evaporó, proporcionando 1,4 g del compuesto del título.
Se enfrió a 0ºC una solución de 6,8 g (0,05
moles) de
5-fluoro-1H-indol
en 50 ml de éter en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron gota a
gota 507 ml de una solución 0,15 M de borohidruro de cinc en éter.
La reacción se permitió agitar durante 48 horas. La reacción se
inactivó con ácido clorhídrico diluido. El pH se ajustó a 8,0 con
hidróxido de sodio diluido. La fase éter se separó, se secó y se
evaporó, proporcionando 7 g del compuesto del título.
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (3 ml) a
una solución de 7 g de
5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol
bruto y 3 ml de trietilamina en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC.
Después de 2 horas, la reacción se diluyó con agua. La fase de
cloruro de metileno se separó, se secó y se evaporó, proporcionando
7,3 g de producto bruto, que se purificó sobre gel de sílice
eluyendo con hexano/acetato de etilo, proporcionando 3,3 g del
compuesto del título.
Se enfrió ácido clorosulfónico (35 ml) a 0ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se añadieron en porciones 0,3 g (0,016
moles) de
1-(5-fluoro-2,3-dihidroindolil)etanona.
La reacción se calentó a 50ºC durante 3 horas, se enfrió y se
vertió sobre hielo. El precipitado blanco resultante se filtró y se
disolvió en cloruro de metileno. Se añadió una solución de hidróxido
de amonio concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Los compuestos volátiles se evaporaron a vacío y se
añadió ácido clorhídrico diluido. El precipitado se filtró y se
lavo con agua, proporcionando 3,6 g del compuesto del título.
Se calentó a 100ºC durante 3 horas una mezcla de
3,6 g de amida del ácido
1-acetil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico
y 30 ml de hidróxido de sodio 2 N. La reacción se enfrió y se ajustó
el pH a 7,0 con ácido acético. El precipitado resultante se filtró,
proporcionando 3,0 g del compuesto del título.
Se calentó a 50ºC durante una noche una mezcla de
3 g de dióxido de manganeso y 3 g de amida del ácido
5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-6-sulfónico
en 30 ml de dioxano. La reacción se filtró y el filtrado se
evaporó, proporcionando un producto bruto que se purificó en gel de
sílice eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo,
proporcionadno 1,1 g del compuesto del título. P.f.:
181-182ºC.
Se añadió gota a gota una solución de
3-bromoacetofenona (29,8 g) en 75 ml de dietiléter a
una solución agitada de bromuro de metilmagnesio (60 ml de solución
3,0 M en dietiléter) a 0ºC. Una vez completada la adición, la mezcla
se agitó durante 0,5 horas y se vertió en agua. La fase acuosa se
acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con tres porciones
de dietiléter. Las fases éter combinadas se lavaron con bicarbonato
de sodio saturado y se concentraron, proporcionando 30,4 g del
compuesto del título. ^{1}H-RMN \delta 7,72 (s
a, 1), 7,49 (d, 1 J= 7,8), 7,37 (d, 1, J= 7,9), 7,25 (dd, 1, J= 7,8,
7,9), 4,19 (s, 1), 1,50 (s a, 6).
Se añadió metilbutil litio (110 ml de una
solución 1,4 M en dietiléter) a una solución agitada de
2-(3-bromofenil)propan-2-ol
(30 g) en tetrahidrofurano (1,5 l) a-78ºC. La
solución se agitó a-78ºC durante 15 minutos, después
se añadió butil litio (61 ml de una solución 2,5 M en hexano). La
solución se agitó durante 15 minutos a-78ºC, en
cuyo punto se formó una suspensión. Se añadió a esta suspensión
dióxido de azufre licuado (aproximadamente 5 equivalentes) en una
porción. La suspensión se agitó a-78ºC durante 5
minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas adicionales. La mezcla se concentró a vacío
proporcionando un sólido amarillo que se suspendió en agua (418
ml). Se añadieron acetato de sodio (190 g) y ácid
hidroxilamino-O-sulfónico
(47,3 g) la la solución acuosa, y la solución se agitó durante una
noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida
(acetato de etilo/hexano 2:1) proporcionó 27 g del compuesto del
título. P.f.: 107,2-108,2ºC.
Se añadió
N-clorosuccinimida (37,3 g) a una solución
agitada de 2,6-diisopropilanilina (47 g) en
N,N-dimetilforma-mida
(886 ml), y la mezcla se agitó durante una noche. La solución roja
oscura resultante se vertió en agua (12 ml) y se extrajo con
dietiléter. Los extractos de éter combinados se lavaron con agua y
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentraron a vacío. El aceite rojo oscuro resultante se purificó
por filtración a través de gel de sílice, eluyendo con
hexano:cloruro de metileno 6:1, proporcionando 32 g del compuesto
del título. ^{1}H-RMN, \delta 7,02 (s, 2), 3,71
(s a, 2), 2,91 (cc, 2, J= 6,9 Hz), 1,27 (d, 6, J= 6,9 Hz), 1,27 (d,
6, J= 6,9 Hz).
Se añadió trifosgeno (14,9 g) a una solución
agitada de
4-cloro-2,6-diisopropilanilina
(32 g) y trietilamina (7,8 ml) en tetrahidrofurano (505 ml). La
mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas con agitación. Se retiró
después el tetrahidrofurano a vacío y el aceite resultante se
suspendió en pentano y se filtró a través de gel de sílice,
proporcionando 33,3 g del producto. ^{1}H-RMN,
\delta 7,18 (s, 2), 3,22 (cc, 2, J= 7,1 Hz), 1,25 (d, 6, J= 7,1
Hz), 1,25 (d, 6, J= 7,1 Hz).
Se añadió hidruro de sodio (5,2 g de una
dispersión al 60% en aceite mineral) en varias porciones a una
solución agitada de
2-(3-aminosulfonilfenil)-propan-2-ol
(26,5 g) en tetrahidrofurano. Una vez cesó el desprendimiento de
hidrógeno, se añadió
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato
(30,8 g) en una porción, y la mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió después a temperatura
ambiente y se concentró a vacío. La espuma resultante se disolvió
en agua, se alcalinizó con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con
dos porciones de éter/hexano 1:1. La fase acuosa se acidificó con
ácido clorhídrico 1 N, y el sólido blanco resultante se filtró, se
lavó con agua y se secó. Esto proporcionó 50 g de un sólido blanco
que se recristalizó con acetato de etilo/hexano caliente
proporcionando el compuesto del título, punto de fusión
160,5-162,0ºC.
Se añadió cloruro de oxalilo (12,3 ml) y
N,N-dimetilformamida (1 gota) a una
solución agitada de ácido 5-nitroisoftálico (10 g)
en cloruro de metileno (943 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La retirada del disolvente
a vacío proporcionó 10,63 g del compuesto del título.
^{1}H-RMN \delta 9,17 (s, 2), 9,07 (s, 1).
Se agitaron virutas de magnesio (2,27 g) con
etanol (12 ml) y tetracloruro de carbono (1 gota). Una vez se
completó el desprendimiento de hidrógeno, se añadió malonato de
dietilo (15,18 g) en dietiléter (30 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo hasta que se consumió todo el magnesio. Se añadió cloruro de
5-nitroisoftaloílo (10 g) en tetrahidrofurano (29
ml) a la mezcla y se continuó el reflujo durante 16 horas
adicionales. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se acidificó
con ácido sulfúrico al 10%. La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo y la fase orgánica se concentró a vacío. El residuo oleoso
se suspendió en ácido acético (72 ml) y agua (14 ml) y se añadió
ácido sulfúrico (4 ml). La mezcla se calentó vigorosamente a
reflujo durante 12 horas, después se enfrió en un baño de hielo. La
mezcla se neutralizó con hidróxido de sodio 3 M y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y
se concentró a vacío, proporcionando 7,54 g del compuesto del
título. ^{1}H-RMN \delta 8,90 (s, 2), 8,86 (s,
1H), 2,78 (s, 6)
Se añadió
3,5-diacetilnitrobenceno (7,54 g) a una solución
agitada de cloruro de estaño (II) dihidratado (32,87 g) en ácido
clorhídrico concentrado (93 ml) a 50ºC. Se retiró inmediatamente el
calor y ocurrió una exotermia. La mezcla se agitó durante 5
minutos, se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó con una
solución saturada de carbonato de potasio. La fase acuosa se
extrajo con diversas porciones de acetato de etilo, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío, proporcionando
3,01 g del compuesto del título. ^{1}H-RMN
\delta 7,77 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 5,16 (s a, 2H), 2,55 (s,
6).
Se añadió una solución de nitrato de sodio (1,27
g) en 2,1 ml de agua a una solución agitada de
3,5-diacetilanilina (3,00 g) en una mezcla de ácido
acético (17 ml) y ácido clorhídrico (5,7 ml). La solución se agitó
durante 20 minutos. Se saturaron 14 ml de ácido acético con dióxido
de azufre gaseoso, y esta mezcla se añadió a la reacción seguida de
cloruro cuproso (0,63 g). Ocurrió una significativa formación de
espuma. La mezcla de reacción se agitó durante una hora, se diluyó
con agua y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los
extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con agua y se
concentraron. El aceite resultante se filtró y el sólido se
suspendió en acetona y se filtró para retirar el cloruro de amonio.
La retirada de la acetona a vacío proporcionó 1,48 g del compuesto
del título. P.f.: 179,2-180,7ºC.
Se preparó el compuesto del título como se
describe en el procedimiento A a partir de
3,5-diacetilbencenosulfonamida (0,35 g),
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato
(0,37 g), hidruro de sodio (0,06 g de una dispersión al 60% en
aceite mineral) en tetrahidrofurano (4 ml). Esto proporcionó 0,28 g
del compuesto del título. P.f.: 201,9-203,4ºC.
Se añadió cloruro de aluminio (376 g) a una
solución agitada de indano (300 g) y cloruro de cloropropionoílo
(323 g) en cloruro de metileno (2 l) a 0ºC durante un periodo de 3
horas. Una vez se completó la adición, se retiró el baño de
refrigeración y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se
agitó hasta que cesó el desprendimiento de cloruro de hidrógeno. La
reacción se inactivó vertiéndola en una mezcla de 3,5 kg de hielo y
700 ml de ácido clorhídrico concentrado. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases combinadas
de cloruro de metileno se lavaron con agua, solución saturada de
bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó con
sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo se
recristalizó con hexano, proporcionando 282 g de un sólido
amarillo. P.f.: 63,5-65,1ºC.
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado
(550 ml) con agitación durante un periodo de tiempo de 2 horas a 137
g de
3-cloro-1-indan-5-ilpropan-1-ona.
La solución negra densa resultante se calentó a 90ºC hasta que cesó
el desprendimiento de cloruro de hidrógeno (habitualmente
1-4 horas). La mezcla se enfrió después a
temperatura ambiente y se vertió en 5 kg de hielo. La suspensión
resultante se agitó durante una noche y se filtró. El sólido se lavó
con agua hasta que el agua corrió difícilmente a través del filtro.
El sólido de color tostado se secó después a vacío y se
recristalizó con hexano, proporcionando 90 g del compuesto del
título. P.f.: 72,4-74,8ºC.
Se hidrógeno una mezcla de
3,5,6,7-tetrahidro-2H-s-indacen-1-ona
(90 g), etanol (1 l), paladio sobre carbón al 10%
(1-2 g) y ácido clorhídrico concentrado (50 ml) en
un agitador Para temperatura ambiente hasta que cesó la captación de
hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite. La
capa se lavó con 1 l de dietiléter. El filtrado se diluyó con agua
y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con 1 l de
éter, y los extractos combinados de éter se lavaron con agua,
solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Los extractos
de éter se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron
a vacío. El sólido amarillo pálido resultante se recristalizó con
metanol, proporcionando 61 g del compuesto del título en forma de
cristales incoloros. P.f.: 56,6-58,5ºC.
Se añadieron 30 g de cloruro de aluminio a una
solución agitada de
1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno
(30 g) y cloruro de acetilo (14,2 ml) en 120 ml de benceno a 0ºC
durante un periodo de 1 hora. El baño de refrigeración se retiró y
la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4
horas. La mezcla roja oscura se vertió después en una mezcla de 270
g de hielo y 50 ml de ácido clorhídrico concentrado. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con dietiléter. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de
bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentraron a vacío, proporcionando un sólido naranja
que se recristalizó con hexano, proporcionando 34 g del compuesto
del título. P.f.: 69,1-76,1ºC.
Se calentó a reflujo durante un periodo de 12
horas una mezcla de
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)etanona
(33 g), etanol (250 ml), clorhidrato de hidroxilamina (58,5 g) y
piridina (80 ml). La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente
y se concentró a vacío. El residuo se trató después con 500 ml de
agua y se extrajo con cloroformo-metanol. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a
vacío, proporcionando 32 g del compuesto del título en forma de una
mezcla de isómeros E y Z, 178,6-182,3ºC.
Se añadió gota a gota una mezcla de oxima de
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)etanona
(85 g) en 270 ml de ácido trifluoroacético a una solución agitada a
reflujo de 90 ml de ácido trifluoroacético durante un periodo de ½
hora. La solución púrpura resultante se calentó después a reflujo
durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el
ácido trifluoroacético se retiró a vacío. El sólido oscuro se
trituró con acetato de etilo/hexanos, proporcionando 83 g de un
sólido gris, que se utilizó sin purificación adicional. P.f.:
257,4-259,1ºC.
Se trató una suspensión de
N-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acetamida
(110 g) en YY ml de ácido sulfúrico al 25% con etanol suficiente
para preparar una solución (aproximadamente YY ml). La solución
resultante se calentó a reflujo durante un periodo de 2 días. La
solución negra resultante se trató con carbón a reflujo, se filtró
en caliente y se enfrió a 0ºC. La solución se neutralizó después
cuidadosamente con una solución de hidróxido de sodio al 20%. La
suspensión resultante se filtró después y se lavó con agua hasta
que el filtrado resultó neutro. Se aisló después el sólido de color
tostado y se secó a vacío, proporcionando 80 g del compuesto del
título. P.f.: 94,5-96,6ºC, que se utilizó sin
purificación adicional. Si es necesario, el compuesto del título
puede recristalizarse con metanol proporcionando un sólido
blanco.
Se añadió trifosgeno (43,9 g) en una porción a
una solución agitada de
1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-ilamina
(77 g) en tetrahidrofurano (1,5 l) y trietilamina (68,3 ml). La
mezcla se calentó a reflujo durante D horas, después se enfrió a
temperatura ambiente. El tetrahidrofurano se retiró a presión
reducida, y el residuo se suspendió en pentano y se filtró a través
de una almohadilla de gel de sílice. La retirada del pentano a
vacío proporcionó 80 g de un sólido blanco, p.f.:
35,0-36,2ºC.
Se añadieron 4,82 ml de 3-furoato
de etilo en dietiléter a una solución agitada de 24,97 ml de
bromuro de metilmagnesio (solución 3 M en dietiléter) a 0ºC. La
mezcla se calentó suavemente utilizando un baño de agua caliente
durante 30 minutos. Tras la terminación, la mezcla se vertió en
agua con hielo, se acidificó cuidadosamente utilizando una solución
tamponada y se extrajo con dietiléter. Los extractos de éter se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se concentraron a vacío. El alcohol terciario furano se
purificó utilizando cromatografía en columna ultrarrápida con
hexano/acetato de etilo 6:1. Recuperación: 2,89 g (64%).
^{1}H-RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 1,45 (s, 3H), 1,46 (s,
3H), 3,89 (s a, 1H), 6,45 (s a, 1H), 7,41 (s a, 1H), 7,42 (s a,
1H).
Se añadieron 17,19 ml de metil litio (solución
1,4 M en dietiléter) a una mezcla agitada de 2,89 mg de alcohol
terciario furano en THF a-78ºC, seguido 5 minutos
después de 18,51 ml de sec}-butil litio (solución
1,3 M en ciclohexanos). La mezcla continuó agitándose
a-78ºC durante 40 minutos, y se añadieron 5,02 ml de
SO_{2} líquido. La temperatura se mantuvo a-78ºC
durante 5 minutos, y después se calentó a temperatura ambiente y se
continuó agitando durante 2 horas. Se retiró después el THF a vacio
y se disolvió el sulfinato de litio en 76,4 ml de agua, seguido de
la adición de 7,78 g de ácido
hidroxilamino-O}-sulfónico y 31 g de
acetato de sodio. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. La
sulfonamida se purificó utilizando cromatografía en columna
ultrarrápida con hexano/acetato de etilo 2:1. Recuperación: 1,91 g
(41%). P.f.: 110,1-111,6ºC.
Se añadió 1 g de 3-acetiltiofeno
en dietiléter a una solución agitada de 3,17 ml de bromuro de
metilmagnesio (solución 3 M en dietiléter) a 0ºC. La mezcla se
permitió agitar después durante 30 minutos calentando a temperatura
ambiente. Tras la terminación, la mezcla se vertió en agua con
hielo, se acidificó y se extrajo con dietiléter. Los extractos de
éter se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Recuperación: 800 mg
(71%). ^{1}H-RMN (400 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 1,50 (s, 6H), 4,00 (s a,
1H), 7,15 (dd, 1H, J= 1,4, 5), 7,23 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H, J= 3,1,
5).
Se añadieron 4,22 ml de metil litio (solución 1,4
M en dietiléter) a una mezcla agitada de 800 mg de alcohol terciario
tiofeno en THF a-78ºC, seguido 5 minutos después de
4,55 ml de sec-butil litio (solución 1,3 M en
ciclohexanos). La mezcla continuó agitando a-78ºC
durante 40 minutos y se añadieron 1,23 ml de SO_{2} líquido. La
temperatura se mantuvo a-78ºC durante 5 minutos y se
calentó después a temperatura ambiente con agitación continua
durante 2 horas. Se retiró después el THF a vacío y se disolvió el
sulfinato de litio en 19 ml de agua seguido de la adición de 1,9 g
de ácido
hidroxilamino-O-sulfónico y
7,66 g de acetato de sodio. Esta mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante una noche y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a
vacío. Se purificó la sulfonamida utilizando cromatografía en
columna ultrarrápida con hexano/acetato de etilo 2:1. Recuperación:
600 mg (48%), p.f.: 114,3-115,1ºC.
Se añadió hidruro de sodio (5,2 g de una
dispersión al 60% en aceite mineral) en varias porciones a una
solución agitada de
2-(3-aminosulfonilfenil)propan-2-ol
(26,5 g) en tetrahidrofurano. Una vez cesó el desprendimiento de
hidrógeno, se añadió
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato
(30,8 g) en una porción, y la mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 12 horas. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente
y se concentró a vacío. La espuma resultante se disolvió en agua, se
alcalinizó con hidróxido de sodio 1 N y el sólido blanco resultante
se filtró, se lavó con agua y se secó. Esto proporcionó 50 g de un
sólido blanco que recristalizó con acetato de etilo/hexano húmedos,
proporcionando el compuesto del título, punto de fusión:
160,5-162,0ºC.
Los compuestos del título del ejemplo
2-130 se prepararon mediante un procedimiento
análogo al descrito en el ejemplo 1, utilizando los reactivos
indicados.
3-1-Hidroxiciclopentilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfeniliso-cianato.
P.f.: 155ºC.
3-Metilsulfamoilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.:125-128ºC.
3-Dimetilsulfamoilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 101-106ºC.
3-Ciclopropilsulfamoilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropil-fenilisocianato.
P.f.: 170-174ºC.
3-Ciclobutilsulfamoilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 140-143ºC.
3-Metilsulfanilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 125-126ºC.
3-Metilsulfinilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 226-227ºC.
3-Metilsulfonilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f. ºC.
3-1-Hidroxiciclobutilbencenosulfonilamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 155-157ºC.
3-1-Hidroxiciclopentilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 155ºC.
3-1-Hidroxiciclohexilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 172-176ºC.
3-(2-Metil-[1,3]-dioxolan-2-il)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 155-157ºC.
3-([1,3]-Dioxolan-2-il)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 145-147ºC.
3-(2-Fluoro-5-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 168-170ºC.
3-(1H-Indol-6-sulfonamida)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 220-221ºC.
3-(5-Fluoro-1H-indol-6-sulfonamida)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,
6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
226-227ºC.
3-(1-Hidroxietil)-5-trifluorometilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,
6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
168,9-170,0ºC.
3-Acetil-5-trifluorometilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 157,4-158,9ºC.
3-(1-Hidroxietil)-4-metilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 155,2-158,2ºC.
3-Acetil-4-metilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 152,5-154,6ºC.
3,5-Bis-(1-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 175,3-176,8ºC.
3-(1-Hidroxietil)-5-yodobencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 184,4-186,6ºC.
3-Acetil-5-yodobencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 187,6-188,9ºC.
4-Fluoro-3-(1-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 149,7-151,8ºC.
3-Acetil-4-fluorobencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 171,8-173,4ºC.
4-Acetiltiofen-2-sulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 169,1-171,8ºC.
4-(1-Hidroxietil)tiofen-2-sulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisoianato.
P.f.: 164,5-166,6ºC.
3-(2-Hidroxiiminopropil)bencenosulfonilo;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisoianato.
P.f.: 153,8-156,7ºC.
3-(2-Hidroxipropil)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 148,7-149,9ºC.
3-(2-Oxopropil)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 154,8-156,6ºC.
3-Propionilbencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
151,7-152,8ºC.
3-Acetil-4-metoxibencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 214,2-215,1ºC.
3-(1-Hidroxietil)-4-metoxibencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropil-fenilisocianato.
P.f.: 164,9-166,1ºC.
3-(1-Hidroxipropil)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 218,4-220,3ºC.
3-Propionilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.:149,1-152,2ºC.
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 151,8-154,3ºC.
5-Acetil-2-metoxibencenosulfonamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 185,1-186,5ºC.
5-Acetil-2-metoxibencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
199,7-201,3ºC.
3-Acetilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 163,1-165,6ºC.
3-(1-Hidroxiiminoetil)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 154,8-160,0ºC.
6-Metil-1,1-dioxo-1-tiocroman-7-sulfonamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 250,4-251,9ºC.
6-Metil-1,1-dioxo-1-tiocroman-7-sulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
242,7-245,2ºC.
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.:122,6-124,0ºC.
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 142,5-144,80ºC.
3-Acetilbencenosulfonamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.:231,4-233,6ºC.
3-Acetil-4-hidroxibencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.:196,8-198,90ºC.
3-Acetil-4-metoxibencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.:203,4-205,7ºC.
3-Acetilbencenosulfonamida;
2-sec-butil-6-etilfenilisocianato.
P.f.: 136,3-138,9ºC.
3-Acetilbencenosulfonamida;
2-isopropil-6-metilfenilisocianato.
P.f.: 136, 8-138,9ºC.
3-Acetilbencenosulfonamida;
2-terc-butil-6-metilfenilisocianato.
P.f.: 155,4-157,7ºC.
3-Acetilbencenosulfonamida;
2-etil-6-isopropilfenilisocianato.
P.f.: 127,1-128,5ºC.
3-Acetilbencenosulfonamida,
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
151,6-153,5ºC.
3,5-Diacetilbencenosulfonamida;
4-acetil-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 154,0-156,40ºC.
3,5-Diacetilbencenosulfonamida;
4-isocianato-3,5-diisopropilbenzamida.
P.f.: 198,5-199,8ºC.
3-(2,2,2-Trifluoro-1-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 129,6-131,5ºC.
3-Trifluoroacetilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 88,4-89,1ºC.
3-(1-Hidroxi-2-metoxietil)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 108,7-109,2ºC.
3-Metoxiacetilbencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 121,2-122,1ºC.
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-isocianato-3,5-diisopropilbenzamida.
P.f.: 204,6-205,9ºC.
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-ciano-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 191,3-194,0ºC.
3-(1-Hidroxi-2-metilpropil)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 152,3-153,0ºC.
3-Isobutirilbencenosulfonamida,
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f. 170,2-171,4ºC.
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida;
2,6-diisopropil-4-tiofen-3-ilfenilisocianato.
P.f.: 137,0-139,4ºC.
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida;
2,6-diisopropil-4-tiofen-2-ilfenilisocianato.
P.f.: 98,4-99,9ºC.
3-(1-Hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-isocianato-3,5-diisopropilbifenilo.
P.f.: 127,4-128,6ºC.
8-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 136,8-138,2ºC.
8-Oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 180,0-182,4ºC.
8-Hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 162,5-164,2ºC.
8-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 164,0-165,8ºC.
8-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
120,0-122,6ºC.
8-Hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
139,2-140,0ºC.
8-Hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 168,6-169,2ºC.
8-Oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 208,0-208,8ºC.
8-Oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
197,4-198,0ºC.
3-Sulfonamidobenzamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.:180,0-180,6ºC.
3-(1,2-Dihidroxietil)bencenosulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 169,7-171,2ºC.
3-Sulfonamidobenzamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
182,3-184,1ºC.
3-Sulfonamido-N-metilbenzamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 243,8-245,1ºC.
3-Sulfonamido-N-metilbenzamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
236,2-237,2ºC.
5-Acetil-2-bromobencenosulfonamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 177,2-179,1ºC.
2-Cloro-5-(1-hidroxietil)bencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
154,0-156,0ºC.
2-Cloro-5-(1-hidroxietil)bencenosulfonamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 144,3-146,2ºC.
2-Cloro-5-(1-hidroxiiminoetil)bencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
156,6-158,0ºC.
2-Cloro-5-(1-hidroxiiminoetil)bencenosulfonamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 185,0-186,2ºC.
5-Acetil-2-clorobencenosulfonilamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.:180,7-182,3ºC.
5-Acetil-2-clorobencenosulfonamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 175,2-176,5ºC.
3-Sulfonamido-N,N-dimetilbenzamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
211,8-212,5ºC.
3-Sulfonamido-N,N-dimetilbenzamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 225,7-227,6ºC.
3-Formilbencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
108,3-109,0ºC.
3-(Hidroxiiminometil)bencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
107,0-108,1ºC.
3-(1-Metoxiiminoetil)bencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
164,9-165,9ºC.
3-(1-Benciloxiiminoetil)bencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
136,5-139,0ºC.
3-(1-Etoxiiminoetil)bencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
156,9-158,4ºC.
Ácido
3-sulfonamidofenil-(1-etilidenaminooxi)acético;
2,6-diisopropil-fenilisocianato.
P.f. 107,1-107,7ºC.
3-(1-Hidroxiiminoetil)bencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
131,0-132,6ºC.
3-Metanosulfonilbencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
99,5-100,6ºC.
3-Metanosulfinilbencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
217,4-221,0ºC.
3-Sulfonamidobencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
131,4-133,5ºC.
3-Formilbencenosulfonamida;
4-bromo-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 127,2-128,6ºC.
3-(2-Acetilfenoximetil)bencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
124,2-125ºC.
Clorhidrato de
3-(1-aminoetil)bencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
210,6-212,9ºC.
3-Furan-2-ilbencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
196,6-198,0ºC.
4-Furan-2-ilbencenosulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
201,5-202,7ºC.
4-(1-Hidroxiiminoetil)tiofen-2-sulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno:
P.f.: 261,8-266,1ºC.
4-Acetiltiofen-2-sulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno.
P.f.: 270,2-272,3ºC.
5-(1-Hidroxi-1-metiletil)tiofen-3-sulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno.
P.f.: 149,5-154,8ºC.
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
124,6-127,4ºC.
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonamida;
2,6-diisopropilfenilisocianato. P.f.:
121,13-126,4ºC.
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,
7-hexahidro-s-indaceno.
P.f.: 133,1-134,0ºC.
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,
7-hexahidro-s-indaceno.
P.f.: 153,8-154,4ºC.
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonamida;
4-cloro-8-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno.
P.f.: 163,7ºC (descompuesto).
4-Formilfuran-2-sulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno.
P.f.: 281,3-284,1ºC.
4-Hidroximetiltiofen-2-sulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno.
P.f.: 273,9-275,8ºC.
4-Formiltiofen-2-sulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno.
P.f.: 146,3-148,9ºC.
4-(1-Hidroxiiminoetil)tiofen-2-sulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 184,7-187,8ºC.
5-(1-Hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonamida;
4-Cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 116,0-117,9ºC.
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 127,4-129,2ºC.
4-(1-Hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 131,2-133,6ºC.
5-(1-Hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonamida;
4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato.
P.f.: 270,3-271,9ºC.
4-[1,3]-Dioxolan-2-iltiofen-2-sulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno.
P.f.: 224,7-226,6ºC.
4-[1,3]-Dioxolan-2-ilfuran-2-sulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexa-hidro-s-indaceno.
P.f.: 183,5ºC (descomposición).
3-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)bencenosulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno.
P.f.: 241,0ºC (descomposición).
1H-Benzoimidazol-5-sulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno.
P.f.: 239,0ºC (descomposición).
3-(1-Hidroxiiminoetil)bencenosulfonamida;
4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno.
P.f.: 249,8ºC (descomposición).
Terc-butilamida del ácido
benceno-1,3-disulfónico;
5-cloro-2-isocianato-1,3-diisopropilbenceno.
Utilizando un procedimiento similar al de la
Preparación G, a partir de 200 mg (0,38 mmol) de
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-terc-butilsulfamoilbencenosulfonil]urea,
se obtuvieron 92 mg del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. P.f.: 172-177ºC.
Claims (4)
1. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencenosulfonil]-urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-s-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)
furan-2-sulfonil]urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-4-aza-s-indacen-8-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-furan-2-sulfonil]urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metil)
etil]tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(4-[1,3]-dioxolan-2-ilfuran-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(4-acetiltiofen-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(1H-bencimidazol-5-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(1,2,3,4,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(4-acetilfuran-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(11-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(4-fluoro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencenosulfonil]-urea;
1-(6-fluoro-1H-bencimidazol-5-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-[1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-5-indacen-4-il)urea;
1-[4-cloro-2,6-diisopropilfenil]-3-[2-fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]urea;
1-[4-cloro-2,6-diisopropilfenil]-3-[3-metilsulfamoilbencenosulfonil]urea;
1-[2-fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]-3-1,2,3,5,6,
7-hexahidroindacen-4-il)urea;
y
3-[3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-S-indacen-4-il)ureidosulfonil]-N-metil-bencenosulfonamida.
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que se
selecciona del grupo constituido por
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencenosulfonil]-urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-s-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metil)etil]tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(4-[1,3]-dioxolan-2-ilfuran-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(4-acetiltiofen-2-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(1H-bencimidazol-5-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea;
1-(1,2,3,4,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)tiofen-2-sulfonil]urea;
1-(8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)furan-2-sulfonil]urea;
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-[1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-(1H-indol-6-sulfonil)urea;
1-(5-fluoro-1H-indol-6-sulfonil)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-5-indacen-4-il)urea;
1-[4-cloro-2,6-diisopropilfenil]-3-[2-fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]urea;
1-[4-cloro-2,6-diisopropilfenil]-3-[3-metilsulfamoilbencenosulfonil]urea;
y
1-[2-fluoro-5-(2-metil-(1,3)-dioxolan-2-il)bencenosulfonil]-3-1,2,3,5,6,
7-hexahidroindacen-4-il)urea;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una afección
seleccionada del grupo constituido por meningitis y salpingitis,
shock séptico, coagulación intravascular diseminada y/o síndrome de
la dificultad respiratoria en el adulto, inflamación aguda o
crónica, artritis, colarigitis, colitis, encefalitis, endocarditis,
glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis,
pericarditis, lesión por reperfusión, vasculitis, hipersensiblidad
aguda y retardada, rechazo de injerto y enfermedad del injerto
frente al hospedador, enfermedades autoinmunes incluyendo diabetes
mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple, enfermedades
periodontales, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis
sistémica, formación de queloide, tumores que producen
IL-1 como factor de crecimiento autocrino,
caquexia, enfermedad de Alzheimer, lesión por percusión, depresión,
aterosclerosis y osteoporosis.
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