UA126675C2 - Хімічні сполуки як інгібітори активності інтерлейкіну-1 - Google Patents

Хімічні сполуки як інгібітори активності інтерлейкіну-1 Download PDF

Info

Publication number
UA126675C2
UA126675C2 UAA201907805A UAA201907805A UA126675C2 UA 126675 C2 UA126675 C2 UA 126675C2 UA A201907805 A UAA201907805 A UA A201907805A UA A201907805 A UAA201907805 A UA A201907805A UA 126675 C2 UA126675 C2 UA 126675C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
heterocyclyl
salkyl
halogen
heteroaryl
compound according
Prior art date
Application number
UAA201907805A
Other languages
English (en)
Inventor
Джеффрі А. Стеффорд
Джеффри А. Стеффорд
Джеймс М. Віл
Джеймс М. ВИЛ
Лінні Лін Трзосс
Линни Лин Трзосс
Крістофер Макбрайд
Кристофер Макбрайд
Original Assignee
Дженентек, Інк.
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дженентек, Інк., Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Інк.
Publication of UA126675C2 publication Critical patent/UA126675C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

Даний опис стосується сполук сульфонілсечовини та сульфонілтіосечовини та споріднених сполук та їхнього застосування для лікування захворювання або стану, яке реагує на модуляцію цитокінів, як-от IL-1β та IL-18, модуляцію NLRP3 або інгібування активації NLRP3 або пов'язаних з ними компонентів запального процесу.

Description

Даний опис стосується сполук сульфонілсечовини та сульфонілтіосечовини та споріднених сполук та їхнього застосування для лікування захворювання або стану, яке реагує на модуляцію цитокінів, як-от ІІ -1Д та ІЇ-18, модуляцію МІ КРЗ або інгібування активації МІ КРЗ або пов'язаних з ними компонентів запального процесу.
Перехресне посилання до споріднених заявок
Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/449,431, поданою 23 січня 2017 р., і за попередньою заявкою США Мо 62/492,813, поданою 1 травня 2017 р., вміст яких повністю включений в даний документ шляхом посилання.
Галузь техніки
Даний винахід стосується сполук сульфонілсечовини та сульфонілтіосечовини та споріднених сполук та їх застосуванню для лікування захворювання або стану, чуттєвого до модуляції цитокінів, таких як ІІ -18ф8 та І/-18, модуляції МІ КРЗ або інгібуванню активації МІ КРЗ або зв'язаних з ним компонентів запального процесу.
Рівень техніки
Сімейство МОЮ-подібних рецепторів (МІК), піриновий домен, що містить білок З (МІ КРЗ), є компонентом запального процесу, і його аберрантна активація є патогенною при спадкових захворюваннях, таких як кріопірин-пов'язані періодичні синдроми (САРБ), і при складних захворюваннях, таких як розсіяний склероз, діабет 2 типу, хвороба Альцгеймера і атеросклероз.
МІ КРЗ є внутрішньоклітинним рецепторним білком, який сприймає певні запальні сигнали.
Після активації МІ КРЗ зв'язується з апоптоз-асоційованим 5реск-подібним білком, що містить домен активації та рекрутування каспази (АЗС). Комплекс МІ. КРЗ-АЗС потім полімеризується з утворенням великого агрегату, відомого як АЗС-5ресК. Полімеризований МІ КРЗ-АЗС, в свою чергу, взаємодіє з цистеїнпротеазою каспазою-1, утворюючи комплекс, званий інфламасомою.
Це призводить до активації каспази-1, яка розщеплює прозапальні цитокіни 1І--1рД і 1-18 до їх активних форм та опосередковує тип загибелі запальних клітин, відомий як піроптоз. АЗС-5реск також може рекрутувати та активувати каспазу-8, яка може приводити в дію про-1Ї -1р і про-ІЇ.-18 і запускати апоптотичну загибель клітин.
Каспаза-1 розщеплює про-1Ї -14Д ї про-ІЇ -18 до їх активних форм, які виділяються з клітини.
Активна каспаза-1 також розщеплює газдермін-О, щоб викликати піроптоз. Завдяки контролю піроптотичного шляху загибелі клітин каспаза-ї також забезпечує вивільнення молекул аларміну, таких як ІЇ/-33 та білок групи 1 з високою рухливістю (НМОВІ1). Каспаза-1 також розщеплює внутрішньоклітинний І/-152, що призводить до його деградації та дозволяє вивільняти ІЇ-1а. У клітинах людини каспаза-1 також може контролювати процесинг і секрецію
Зо І/-37. Низка інших субстратів каспази-1, таких як компоненти шляху цитоскелету та гліколізу, можуть сприяти каспаза-1-залежному запаленню.
МІ АРЗ-залежні плямки АЗС вивільняються в позаклітинне середовище, де вони можуть активувати каспазу-1, індукувати процесинг субстратів каспази-1 і передавати запалення.
Активні цитокіни, отримані в результаті активації інфламасом МІ КРЗ, є важливими факторами запалення та взаємодіють з іншими цитокіновими шляхами для формування імунної відповіді на інфекцію й пошкодження. Наприклад, передача сигналів І/-18 індукує секрецію прозапальних цитокінів 1-6 і ТМ. ІС-1р і 11-18 взаємодіють з І--23, викликаючи продукування ІІ - 17 клітинами СО4 Тп17 з пам'яттю та уб Т-клітинами за відсутності взаємодії з Т-клітинними рецепторами. 1-18 та І/-12 також сінергізують, щоб індукувати вироблення ІЕМ-у з Т-клітин пам'яті та МК-клітин, викликаючи ТПп1-відповідь.
Інші внутрішньоклітинні рецептори розпізнавання образів (РКК) також здатні утворювати інфламасоми. До них відносяться інші члени сімейства МІ К, такі як МІ КРІ та МІ КС4, а також
РЕК не-МІ К, такі як сенсори дволанцюгової ДНК (а50МА), які відсутні в меланомі 2 (АІМ2), та інтерферон, гамма-індуцибельний білок 16 (ІГІ16). МЕКРЗ-залежна обробка І/-138 також може бути активована непрямим, неканонічним шляхом, розташованим нижче каспази-11.
Успадковані захворювання САР5, синдром Макла-Уельса (МУУ5), сімейний застудний ауто- запальний синдром і мультисистемне запальне захворювання у новонароджених викликані мутаціями приросту функції в М КРЗ, що визначає МІ КРЗ як критичний компонент запального процесу. МЕКРЗ також бере участь в патогенезі низки складних захворювань, в тому числі метаболічних порушень, таких як діабет 2 типу, атеросклероз, ожиріння та подагра.
Роль МІ ЕРЗ проявляється в захворюваннях центральної нервової системи, і було показано, що захворювання легень впливають на МІКРЗ. Крім того, МІ'КРЗ грає роль у розвитку захворювань печінки, нирок й старінні. Багато з цих асоціацій були визначені з використанням мишей з конститувною активацією МІ КРЗ, але також є розуміння специфічної активації МІ КРЗ при цих захворюваннях. При діабеті 2 типу відкладення островкового амілоїдного поліпептиду в підшлунковій залозі активує передачу сигналів МІ КРЗ та І/-1Дф, що призводить до загибелі клітин й запалення.
Існує необхідність в забезпеченні сполук з поліпшеними фармакологічними та/або фізіологічними, та/або фізико-хімічними властивостями, та/або такими, що забезпечують 60 корисну альтернативу відомим сполукам.
Сутність винаходу
В даному винаході запропоновані сполуки, які є ефективними в інгібуванні інфламасоми, такої як М КРЗ інфламасома. Сполуки також ефективні для модулювання інтерлейкінів. Описані сполуки мають бажані молекулярні маси, фізико-хімічні властивості і ліпофільність, які є характеристиками, що допомагають досягати терапевтичної ефективності та зменшувати відповідальність за ненавмисні побічні ефекти.
В даному винаході запропоновані сполуки формули І: х! оо
Й 2 -5З А
ВОМ см
І І в у та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де: - -с-мО»
Х' являє собою 0, 5, ьх См або НН ;
А" обирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі-Свалкілу, необов'язково заміщеного С:і-Свалкенілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкінілу, -«СНг)т-О-(СНг)т-СНз, д2 А? д2 АПА? дя МУ А А--Щ в А-М Худ
А 1, 4 / У НА зе Ї -- -7 д2 Що / -- !, в д2
АЛТАЙ АтА? А дата АК дв 2 2
А АК д2 А де А А ТЕА? АТАх
ХМ шо я М -й ОХ де 2 -- М А
Є дру 2 ді 2 Абпд2 Аг--А2
А Ї А А? д ТА? Од у -- - Аг -- 2 - й й - Аг д2 А д2а-А дат 2 А? до 2. д2
АХ Аоуд2 м А АХ А д! А То и АД? А | ІА?Од
А ХМ | . д2 А ХМ | / Х й/ А х | і, да А? да? 2--, , , | АЯТАЙ
АК 2. д2
А2г--А2 д2 доб сід? м А /и Ку Ак /! У д2 "д2
А? зд А? А? д? д2 |, і
ШИ НИ дг2 дг - - д2
А А! д! А А" 1 -З-еЕ "А
ОА шт 2, А. ж-Ж ; ; ; та й АЙ; де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕ? або М;
А" являє собою МР», О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою СВ», С(АЗ)2, М, МА», О, 5 або 5(0)»;
тх й (ву
В2 являє собою х або :
Х:? являє собою М або СВ;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний ЕЕ? незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О85, -МНАе, -МЕ:В, -5(0)2МЩ(89)2-, -5(0)285, -65(О0)Н88, -6(0)О Не, -С(О)МАУВ-МАБ(О2В, -5(0К8, -5(ОМАеВ, -МАУ5(О)В", Сі-Свалкіл, Се2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; або два КК? разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; або два гемінальні Е? можуть утворювати оксогрупу;
А5 ї КЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р таб; або
В та В" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, МЕ», О, 5 або 5(0)».
В даному винаході запропоновані сполуки формули Іа: у! оо в'ї тм М
В (і) та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де: - С-Мо,
Х! являє собою О, 5, м СМ або т8 ;
В' обирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного С:і-Свалкілу, необов'язково заміщеного С:і-Свалкенілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкінілу, -«"(СНг)т-О-(СНг)т-СНз, да Аг -д? А?--А2
А--М до А Ам АК А--М "Удг в і, У с 0 Ї -- -7 де А / -- - '/ в / дг2 д ді д д2 А до А? А дод 2 А?
Ашер да ААУ деку
КОКО Ме - д2 / й А '
А дг-д2 2 д2 2 Апгтд2 А2--А2
Ам тд? 00 А Ав 7 х ХХ
М «А М М іже А-М Ма "д2
А і уд Уд2 у ТА? Од і - -Аг -- 2 -- ", - ; Аг д2 А дІг-А 2-- я
А--А д2 А? 2 дІ2-д2 кода АС ААМИ Комо,
А". | А, | А? А | ТА? д хх Аж 2 хх ' хх А? д2 А. 272 А? її 77
А дгтІд2 ох д2--А?2
А -А д2 ААУ См
Мити й МО ! і х і А А -- -- д2 1 1 1 і ї У
Рава -г и -- 27, А; ; ; ; Я та й А. кожний А незалежно являє собою СІВ»: або М;
А" являє собою МА»е, О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою СіН»а, С(ІН»2)», М, МА»е, О, 5 або 5(0)2; тх 2 (в)
В2 являє собою хг або :
Хг являє собою М або СІбБ;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний 52 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-51585, -О85, -МНА, -МЕ5В7, -5(0)2М(852-, -5(0)286, -6(0)Н8, -С(00ОН8е, -С(ОМАеААМАЗБ(О)2В, -5(ОР, -5(О)МК5В, -МАУ5(О)В", Сі-Свалкіл, Се2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; або два Ба разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; або два гемінальні 2 можуть утворювати оксогрупу; кожний 255 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-51585, -О85, -МНА, -МЕ5В7, -5(0)2М(852-, -5(0)286, -6(0)Н8, -С(00ОН8е, -С(ОМАеААМАЗБ(О)2В, -5(ОР, -5(О)МК5В, -МАУ5(О)В", Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; або два В разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0;
Вб ї ВЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р та О; або
В? та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або
Зо гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Ма, О, 5 або 5(0)».
В даному винаході запропоновані сполуки формули Ір: оо х
Й
Ж в
ВМ М
І І
3 в (Ів)
та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де: я С-МО»о
Х! являє собою О, 5, м СМ або т8 ;
А" обирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі-Свалкілу, необов'язково заміщеного С:і-Свалкенілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкінілу, -«"«СНг)т-О-(СНг)т-СНз, д2 Аг 2 АгІА?
А--М7 Ода А Ам в А-М Худ - - Аг і с А. / - "7 - д2
АЛОТАО А? нн ин дес , 2 2.
А КК 2 А дг А А Тед? 2-2
Ту «А -- М у і А ХХ
К А. Аг д, ей й, А !
ЖАХ оМ дя хх М. с? «У кг
А д2 да-ді 2 дз 2 Аггтд?2 д2г--А2
А чула А -А А т / М // М "А // тм М ? // М У 2 м тд
А Її, А ДІ д АР " -- - Аг -- 2 -- "і - Аг д2 А да-А 2-- Ух дод;
А? 2 2. д2 1 д2 1 2 1 ІД. А?-А
А схд? А А А М ; АХ ХУ
А | А, | д? А | Ак || и
ХХ -7 А? М ї М !/ М д2 97 д2 тд? 7;
К дит дод?
Аг 2. д2 ди-А д2 делосод? АЙ ще , х р І х дом тд МОЙ,
Шо А А
Ух І) -к -- д2 ) х «Тхд2
А! А АХ А ' Тх А
АХ ш-- -А ; ; ; та Х А, де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою Сі»а або М;
А! являє собою МА»е, О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою Сін»а, С(ІН»а)», М, МА»а, О, 5 або 5(О)2; ех і (вв),
В2 являє собою х або :
Хг являє собою М або СІбБ;
ВЗ та В" являють собою Н; кожний 22 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О186, -МНАе, -МеЕ587, -5(0)2МЩ(Н9)2-, -5(0)285, -6(0)Н8, -С(00)ОНе, -С(О)МАУА-МАБ(О)2В, -5(085,. -5(ОМАУВ, -МАУ5(О)В", Сі-Свалкіл, Се2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-
Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН5, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2; або два Ка разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЕ, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або два гемінальні 2 можуть утворювати оксогрупу; кожний ЕР? незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-585, -О185, -МНАЄ, -МЕВ, -5(0)2МЩ(Н9)2-, -5(0)285, -6(0)Н8, -С(00)ОНе, -С(О)МАУА-МАБ(О)2В, -5(085,. -5(ОМАУВ, -МА9Б(О)В7, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сг-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл та Со-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -ОНВ, -МН», -
МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2;
А5 ї КЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку Н, 0, С:і-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0О-С:-Свалкілом, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або
В та В" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Ма, О, 5 або 5(0)».
В даному винаході запропоновані сполуки формули Іс: хх!
Й
Ж в тт 3 в (Іс) та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де: - С-Мо
Х! являє собою О, 5, м СМ або т8 7,
В' обирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1і-Свалкілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкенілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкінілу, -«"СНг)т-О-(СНг)т-СНЗз, 2 А? дг-д2
Ам дз А А-МЩ -к А--М "Удг
БФ ї, 4 г М На заг І ІЙ ; ! -
А до А да до АК д2- д2 АК д2 рий А 2
А А 2 А дг А Кк ТА? де? / г ТА, ГГ Ма й ХХ о А ЗМ?
А А Ж Кк ІА І хе М ЗА Ж М де Ж М тд? Я М ре
А д2 да -ді ; ; ; ; д2 2 А? тд? А2--А2 их А. тя х и пд? ул о М ; ул ХХ ; -к д2
А Її А А? А АД І - -Аг - 2 -6 й й- Аг д2 А даА? 2-- У де--д б д2 А? 2 дІ2-д2 кода АС ААМИ Комо,
А". | А, | А? А | ТА? д
Х - дг2 М / М // ХМ дг дг д2 272 А? 7
А дгтІд2
А А2--А?
А -А д2 ААУ См
Мт ! і х і А А -- -- д2 1 1 1 і ї У
Рава -г и ш-- 27, А. ; ; ; Ж та Х А. де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕ або М;
А! являє собою МА»е, О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою С1Н»а, С(Н»а2)2, М, МА»е, О, 5 або 5(0)»;
Осо
В2 являє собою х2 :
Хг являє собою М або СБ;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний 22 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О186, -МНАе, -МеЕ587, -5(0)2МЩ(Н9)2-, -5(0)285, -6(0)Н8, -С(00)ОНе, -С(О)МАУА-МАБ(О)2В, -5(085,. -5(ОМАУВ, -МАУ5(О)В", Сі-Свалкіл, Се2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-
Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2; або два Ка разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або два гемінальні 2 можуть утворювати оксогрупу; кожний ЕР? незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-585, -О185, -МНАЄ, -МЕВ, -5(0)2МЩ(Н9)2-, -5(0)285, -6(0)Н8, -С(00)ОНе, -С(О)МАУА-МАБ(О)2В, -5(085,. -5(ОМАУВ, -МАУБ(О)В, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сг2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл та Со-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -ОНЄ, -МН», -
МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2;
Зо ВУ та К" незалежно являють собою, в кожному випадку Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р та 0; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С.4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН, -О-
Сі-Свалкілом, -МН»е, -МН(С1-Свалкілом) або -М(С:1-Свалкілом)2; або
В та В" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Ма, О, 5 або 5(0)».
В даному винаході запропоновані сполуки формули Іа:
оо хх
МИ
«54, В:
М
В (ід та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де: я с-м,
Х! являє собою О, 5, м СМ або т8 ;
А" обирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі-Свалкілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкенілу, -«"«СНг)т-О-(СНг)т-СН»вз,
А2 А? од? 2-2
А--М ді А А--М в А--М "де висо -ИН- р д2 р / - !/ в дг
А ді , КЕ д2 , А да АЙ , А до: АХ , 2 2
А Ада А д2 А А тгд? А?-А?
К г й К щі 2 К -5 Ке й ХУд2
І І
М А і
ХМ АХ М дя хх М. пд? «У ук?
А дг- даті з з з з 2 2 2 Аготд2 А2--А2
А рад А А. А тя я З й М тА? й ех М ем о ум "д2
А Ї д де д АгОд і -- Аг -- 3 - "7 -- д2 2 А. тд? їх
А; д2 д2--д2 2 1 А? 1 2 1 Аптд?2 дг--А2
АХ Ід? К А АК ХУ ; А ХУд2
Кк МАХ ЇЇ ААУ СА дО Ї
М 7 дг2 М / «Я ,/ М А2 ді д2 27: А? 7;
А дг--д2
А 2 А?г--А2
А А дг2 А 7 "7 А ді д2 , х А 1 ї дере тд ДОС,
ШИ А: А
Ух з- -к іш д2 «Тхд2
А" А АХ А ' я А ру АХ ш-- А ; ; ; та Х А, де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою Сіра або М;
А! являє собою МА»е, О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою Сін»а, С(ІН»а)», М, МА»а, О, 5 або 5(О)2;
Сунь
В: являє собою ;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний 22 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О186, -МНАе, -МеЕ587, -5(0)2МЩ(Н9)2-, -5(0)285, -6(0)Н8, -С(00)ОНе, -С(О)МАУА-МАБ(О)2В, -5(085,. -5(ОМАУВ, -МАЗ5Б(О)Н", Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл,
гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-
Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2; або два Ба разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЕ, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або два гемінальні Ка можуть утворювати оксогрупу; кожний 255 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-51585, -О85, -МНА, -МЕ5В7, -5(0)2М(852-, -5(0)286, -6(0)Н8, -С(00ОН8е, -С(ОМАеААМАЗБ(О)2В, -5(ОР, -5(О)МК5В, -МА9Б(О)В7, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сг2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл та Со-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -ОНВ, -МН», -
МН(С:-Свалкілом) або -М(С:і-Свалкілом)»;
В ї В/ незалежно являють собою, в кожному випадку Н, 0, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН, -0О-С:-Свалкілом, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або
В? та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Ма, О, 5 або 5(0)».
В даному винаході запропоновані сполуки формули Іе: оо х
Й р: тт зо ОО (в та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де:
Х' являє собою О або 5;
А" обирають з групи, що складається з 2 2. де-А2
Ам хх? А А А Аг в 4 г дз НА зх хі Їй . , - А
КЕ ді Кк до КЕ дос д2 д дод д2 2 А? тд? А2г-А2
КТ А А тя : тю КТ ит
А Ї д д? д , А м І) дам ходу дщ зттА? Ух Рг
Д. - -- ,; ,; А та АЙТА? ; де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕ! або М; кожний А? незалежно являє собою СіН»аг, С(Н»аг)», М, МАРег, О, 5 або 5(0)2;
ву рето ов ов да | 7 о! хе вов3 воЬБ
Д2 являє собою доз 2 або оре :
Х2? являє собою М або СВО; кожний БО Де, дет2, дез. дея та Бе5 незалежно являє собою Н, -ОН або оксо;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний Бра! незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»2,-585. -085. -МНЕ, -МКеА, -МАУС(О)Не, -МАУС(ООВ, -МАУС(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де С1-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОНе,-МН»е, -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)»2, -МАЄС(О)ОНУ або -МАУС(О) Не; кожний баг незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»2,-585, -О085, -МНЕ, -МКеВА, -С(О)Не, -5(0)286, -С(О)ОНе, -С(О)МН, С1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОВ, -МН»е, -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАЗС(О)ОНВ, -МАЗС(О)ВЯ, -МАЗС(О)МНАЄ, -
МА5ЗС(О)ВУ або -МАУБ(О)2АЄ; або два 222 разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, С1-
Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)», -54(0)2-Не, -СОНе, -МАС(О)ОНе, -МАЗС(О)Не, -«МАЄС(О)МАЄ або -МАУ5(О)2Не; або два гемінальні аг можуть утворювати оксогрупу;
В являє собою Н, 0, галоген, -СМ,.А-ОНЯ або Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -С(О)МАЄ, -
С(О)ОНЯ; де Сі-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщені ОО, галогеном, -СМ, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»; кожний Орг, дов дов до та ль незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО», -585, -ОН88, -МННАЄ, -МЕЯВ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл або
С2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С.--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл та С2-Свалкініл
Зо необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОВе, -МН»е, -МН(С1-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; або два суміжні К5в2г, ІД, Ідеї, Де та ре разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або сгетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені галогеном, -СМ, Сі-Свалкілом, -ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; та
А5 ї КЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, які обрані з групи, що складається з М, 5,
Р та ОО; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0-С1-Свалкілом, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г2; або
Ве та В" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Маг, О, 5 або 5(0)».
В даному винаході запропоновані сполуки формули Ії
По х
Й
«ни в (в та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де:
Х' являє собою О або 5;
В' обирають з групи, що складається з 2 2 А?г-А?
Ас де А дг Ам АХ А А-- д2 / ї / ха 3 удо 3 (7 Ї
А. у А" р Й щ Є А ж
А ді КЕ д2 А да? А У д2 А? д2 А?--А?
А--ми тд? дО 00 СА? Ам СА -к
А М Мі й чт М 2 й -М ХХ 2 Ж М А?
А А А ;/К А і! шт -А й 3 - 1/ - ; дг2 де А дата? жу ; ; та ; де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕР! або М; кожний А? незалежно являє собою С1Н»аг, С(Н»аг)2, М, МА»аг, О, 5 або 5(0)»;
Ал вов2 і
В2 являє собою х? або дов ;
Хг являє собою М або Се;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний ба! незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»2,-585, -О085, -МНЕ, -МКеВ, -МАЗС(О)Не, -МАУС(О)ОВ, -МАЄС(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де С1-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАС(О)ОВ?У або -МАУС(О) НВ; кожний Б5а2 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»2,-585. -085. -МНЕ, -МКА, -С(О)Не, -5(0)286, -С(О)ОНе, -С(О)МН, С1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОВ, -МН»е, -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)г, -МАС(О)ОВе, -МАС(О)Не, -МАУС(О)МНАЄ, -
МАУС(О)НА або -МАУ5(О)2НЄ; або два аг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, Сч1-
Зо Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)», -54(0)2-Не, -СОНВНе, -МАС(О)ОНе, -МАЗС(О)Не, -МАУС(О)МАЄ або -МАУ5(О)2Н8Є; або два гемінальні 2222 можуть утворювати оксогрупу;
ВА являє собою Н, 0, галоген, -СМ,.А-ОВ85 або С.і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -С(О)МНАЄ, -
С(ООНе; де С:і-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОНЄ, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(Сі-Свалкілом)»; кожний 52, Довз До Де та ВрЬЄ незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО», -585, -ОН86, -МНАЄ, -МЕ9В, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл або
С2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С.--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл та С2-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОВе, -МН»е, -МН(С1-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; або два суміжні 52, До, де Де та 56 разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені галогеном, -СМ, Сі-Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; та
Вб ї ВЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, які обрані з групи, що складається з М, 5,
Р та ОО; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0-С1-Свалкілом, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г2; або
В та В" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Маг, О, 5 або 5(0)».
В даному винаході запропоновані сполуки формули Ід: оо хх
Й
«Зх ХХ В в' см см
І І
1о ОО (в) та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де:
Х' являє собою О або 5;
А" обирають з групи, що складається з д2 2 Аг тд? А?
А-Щ7 "д2 ля на А-М хх А-м "д2 / і) / 2 3 тд? 3 і -- -- дг р А -837 й -8О- , д?
А д2 т д д2 А да дг К д2 ніш А д2 А? 2 А2г- А?
А--м хд? д.О00СА2 Ам СТА Ам СХ / М ий й Мт ХМ 2 й М хх 2 й М тд
А А А: ДА "А А іі ш-- 27 / - / ш- г, - д2 до А? дат? 2-- У ; ; та АТА де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕР! або М; кожний А? незалежно являє собою СіНеаг, С(Нзаг)», М, МА»аг, О, 5 або 5(О)»2; ! вов2 воЬб
ОССО ов во
В2 являє собою х: або дор ;
Хг являє собою М або Се;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний ба! незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»2,-585, -О085, -МНЕ, -МКеА, -МАУС(О)Не, -МАУС(ООВ, -МАУС(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де С1-
Зо Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАС(О)ОВ?У або -МАУС(О) НВ; кожний Бра? незалежно являє собою Н, О, галоген, ОН, СМ, -МО»2,-5Н85, -ОН86, -С(О)Не, -5(0)286, -С(О0)ОНе, -С(О)МАЄ, С1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Се-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені ОО, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН6, -
МАОС(О)ЮВ, -МАбС(О)Не, -«МАЗС(О)МА, -МАУС(О) А або -МАУ5(О)2Не; або два аг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, Сч1-
Свалкілом, -ОН, -5(0)2-Н; -СОН, -МАС(О)ОВе, -МАУС(О)Н8, -МАЄС(О)МАЄ або -МАУБ(О)2Не ;
або два гемінальні аг можуть утворювати оксогрупу;
ВА являє собою Н, 0, галоген, -СМ,.А-ОВ85 або С.і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -С(О)МНАЄ, -
С(О)ОНЯ; де Сі-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщені ОО, галогеном, -СМ, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»; кожний 52, дов до до та ль незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО», -585, -ОН88, -МННАЄ, -МЕЯВ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл або
С2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С.--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл та С2-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОВе, -МН»е, -МН(С1-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; або два суміжні К5в2г, ІД, Ідеї, Де та ре разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені галогеном, -СМ, Сі-Свалкілом, -ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; та
Вб ї ВЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, С2-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, які обрані з групи, що складається з М, 5,
Р та ОО; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, 20. -0-С1-Свалкілом, -МН»е, -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; або
А? та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Маг, О, 5 або 5(0)».
В даному винаході запропоновані сполуки формули Ій: оо хх
Й 2 «55 АВ вт
ВС) та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де:
Х' являє собою О або 5;
В' обирають з групи, що складається з 2 А? -д2 дг-А2
А-Щ7 тд Ан А-М як А да син НА А - и д2 о / -- , - А
А Аг А? Кк дата" КО дах д2 Аг. о А2г-А2
А-м7 туд2 АК А-м7 т АК Ам ХУд2 // ро Ха М ба і
А А АД? А ,А А іі ш-- --А ш- 3 ш-- Й " - ; д2 д2 А д2-А дат: дЯ ; ; та ; де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕ! або М; кожний А? незалежно являє собою СІН»аг, С(ІН»аг)», М, МАР, О, 5 або 5(О)»; ! вов2 веб
Осо вовз ве
В2 являє собою х? або дов ;
Х2? являє собою М або СВО;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний К2а! незалежно являє собою Н, 0, галоген, -ОН, -СМ, -МО2,.-5855, -О88, -МНА, -МКеА, -МАУС(О)В8, -МАУС(ООВ, -МАУС(О)МНАЄ, С1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де С1-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАС(О)ОВ?У або -МАУС(О) НВ; кожний Б5аг незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО2,.-585, -О85 -МНЕ, -МКеВА, -С(О)Не, -5(0)286, -С(О)ОНе, -С(О)МН, С1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі1-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОН, -МН»е, -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)г, -МАЄС(О)ОН, -МАЗС(О)ВЯ, -МАЗС(О)МНА, -
МАУС(О)НА або -МАУ5(О)2НЄ; або причому щонайменше Баг являє собою -МННАЄ, -МАЕВ", Сі-Свалкіл або гетероцикліл, що містить М; де Сі-Свалкіл заміщений -МН», -МН(С1і-Свалкілу або -М(С:і-Свалкіл)» та при цьому гетероцикліл необов'язково заміщений О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН»е, -МН(Сч1-
Свалкілом), -М(С:1-Свалкілом)г2, -МАС(О)ОВУ або -МАЗС(О)НЯ, -МАС(О)МАЄ, -МАУС(О)ВЄ або -
МАЗО(О) ге;
ВА являє собою Н, 0, галоген, -СМ,.А-ОВ85 або С.і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -С(О)МНАЄ, -
С(О)ОНеЯ; де Сі-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщені О, галогеном, -СМ, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»; кожний 52, Довз До Де та ВрЬЄ незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО», -585, -ОН86, -МНАЄ, -МЕ9В, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл або
С2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл та Сг2-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОВе, -МН»е, -МН(С1-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; або два суміжні 52, До, Де Де та 56 разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені галогеном, -СМ, Сі-Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; та
А5 ї КЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, які обрані з групи, що складається з М, 5,
Р та ОО; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0-С1-Свалкілом, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г2; або
В та В" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Маг, О, 5 або 5(0)».
В даному винаході запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку за даним винаходом та її фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери й фармацевтично прийнятний носій, розчинник та/або ексципієнт.
В даному винаході запропонований спосіб лікування або профілактики захворювання, розладу або стану, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки за даним винаходом та її фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів та таутомерів для лікування або запобігання захворювання, розладу або стану у суб'єкта, який цього потребує.
В даному винаході запропонована сполука за даним винаходом та її фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери і таутомери або фармацевтична композиція за даним винаходом для застосування при лікуванні або профілактиці захворювання, розладу або стану у суб'єкта, який цього потребує.
В даному винаході запропоноване застосування сполуки за даним винаходом і її фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів та таутомерів для лікування або запобігання захворюванню, розладу або стану у суб'єкта, який цього потребує.
В даному винаході запропоноване застосування сполуки за даним винаходом і її фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів та таутомерів у виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання, розладу або бо стану.
У певних варіантах реалізації винаходу захворювання, розлад або стан реагує на інгібування інфламасоми.
У певних варіантах реалізації винаходу захворювання, розлад або стан реагує на інгібування активації МІ ЕРЗ інфламасоми.
У певних випадках реалізації винаходу захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан імунної системи, печінки, легень, шкіри, серцево-судинної системи, ниркової системи, шлунково-кишкового тракту, дихальної системи, ендокринної системи, центральної нервової системи, або являє собою рак або інші злоякісні новоутворення, або викликане чи пов'язане з патогенним мікроорганізмом.
В даному винаході запропонований спосіб модулювання активності біологічної мішені, що включає стадію впливу на біологічну мішень сполуки за даним винаходом і її фармацевтично прийнятних солей.
Біологічна мішень може бути обрана з групи, що складається з МІ КРЗ інфламасоми, ІІ--6, ІІ-- 18, 1-17, 1-18, 1 -1с, 1-37, І -22, 1-33 та клітин ТИ17.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1 зображено інгібування продукування ІЇ-1ї. в мононуклеоцитах периферичної крові (РВМС) в результаті обробки сполукою 1, сполукою 2 або сполукою 3.
На Фіг. 2 зображено інгібування продукування 1-1 і І/-18, але не продукування ТМЕа в клітинах Купфера (КС) в результаті обробки сполукою 1, сполукою 4 або сполукою 5.
На Фіг. З зображена модуляція ІІ -1рД в випробуваній моделі І РЗ і АТР сполукою 1 і сполукою 2.
На Фіг. 4 зображена модуляція ТМЕса в випробуваній моделі І РЗ і АТР сполукою 1 і сполукою 2.
На Фіг. 5 зображена модуляція ІІ -1Д в випробуваній моделі І РБ і АТР сполукою 3.
На Фіг. 6 зображено інгібування активації каспази 1 (перетворення прокаспази 1 в активну каспазу 1) в результаті обробки сполукою 1, сполукою 4 або сполукою 2.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Використовувані вище й в усьому даному описі, наступні терміни, якщо не вказано інше, слід розуміти як такі, що мають наступні значення. Якщо термін відсутній, значення визначає
Зо загальноприйнятий термін, відомий фахівцеві в даній області техніки.
У контексті даного документа терміни «включає», «що складається 3» і «що містить» використовуються в їх відкритому, необмежуючому сенсі.
Форми однини використовується в даному описі для позначення одного або більше ніж одного (тобто щонайменше одного) граматичного об'єкта. Наприклад, «елемент» означає один елемент або більш ніж один елемент.
Термін «та/або» використовується в даному описі для позначення «та» чи «або», якщо не вказано інше.
Щоб дати більш короткий опис, для деяких кількісних виразів, наведених в даному документі, не дана кількісна оцінка терміном «близько». Зрозуміло, що незалежно від того, чи використовується термін «близько» явно чи ні, кожна величина, наведена в даному документі, призначена для позначення фактичного заданого значення, а також для посилання на наближення до такого заданого значення, яке було б розумно виведено на основі знань середнього фахівця в даній галузі технікию, включаючи еквіваленти та наближення через експериментальні умови та/або умови вимірювання для такого заданого значення. Кожного разу, коли вихід вказано у відсотках, такий вихід стосується маси об'єкта, для якого наведений вихід по відношенню до максимальної кількості того самого об'єкта, яка може бути отримана в конкретних стехіометричних умовах. Концентрації, які наведені у відсотках, відносяться до масових співвідношень, якщо не вказано інше. «Пацієнтом» є ссавець, наприклад людина, миша, щур, морська свинка, собака, кішка, кінь, корова, свиня або примат, який не є людиною, наприклад, мавпа, шимпанзе, павіан або макак- резус. «Пацієнт» включає в себе як людину, так і тварин.
Термін «інгібітор» стосується молекули, такої як сполука, лікарський засіб, фермент або гормон, який блокує або іншим чином перешкоджає певній біологічній активності.
Терміни «ефективна кількість» або «терапевтично ефективна кількість» при використанні в поєднанні зі сполукою відносяться до достатньої кількості сполуки для забезпечення бажаного біологічного результату. Таким результатом може бути зменшення інтенсивності та/або полегшення ознак, симптомів або причин захворювання або будь-якої іншої бажаної зміни біологічної системи. Наприклад, «ефективна кількість» для терапевтичного застосування являє собою кількість композиції, яка містить сполуку, описану в даному документі, необхідну для бо забезпечення клінічно значущого зменшення симптомів захворювання. Відповідна «ефективна кількість» в будь-якому окремому випадку може бути визначена середнім фахівцем в даній галузі з використанням рутинних експериментів. Таким чином, вираз «ефективна кількість» зазвичай стосується кількості, для якої активна речовина надає терапевтичну дію. В даному випадку активна речовина є інгібітором інфламасоми.
У контексті даного документа терміни «лікувати» або «лікування» є синонімами терміна «запобігати» і призначені для позначення відстрочення розвитку захворювань, запобігання розвитку захворювань та/або зменшення виразності таких симптомів, які будуть або очікується, що будуть розвиватися. Таким чином, дані терміни включають полегшення існуючих симптомів захворювання, запобігання додатковим симптомам, поліпшення стану або запобігання основним причинам симптомів, інгібування розладу або захворювання, наприклад, зупинку розвитку розладу або захворювання, послаблення розладу або захворювання, що викликає регресію захворювання, ослаблення стану, викликаного захворюванням або розладом, або припинення чи послаблення симптомів захворювання або розладу.
Термін «розлад» використовується в даному описі для позначення і використовується взаємозамінно з термінами захворювання, стан або хвороба, якщо не вказано інше.
Під термінами «фармацевтично прийнятний» або «фармакологічно прийнятний» мається на увазі матеріал, який не є біологічно або іншим чином небажаним -- матеріал можна вводити індивідууму, не викликаючи яких-небудь по суті небажаних біологічних ефектів або без взаємодії шкідливим чином з будь-яким з компонентів композиції, в якій він міститься.
Термін «носій», який використовується в даному описі, охоплює носії, наповнювачі, ексципієнти та розчинники і означає матеріал, композицію або несуче середовище, таке як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, наповнювач, розчинник або інкапсулюючий матеріал, який бере участь в перенесенні або транспортуванні фармацевтичного агента від одного органу або частини тіла до іншого органу або частини тіла суб'єкта. Ексципієнти слід вибирати виходячи з сумісності та властивостей профілю вивільнення бажаної лікарської форми. Ілюстративні приклади матеріалів носіїв включають, наприклад, зв'язуючі, суспендуючі агенти, дезінтегруючі агенти, наповнювачі, поверхнево-активні речовини, солюбілізатори, стабілізатори, змащувальні речовини, змочувальні агенти, розріджувачі, висушені розпиленням дисперсії тощо.
Зо Термін «фармацевтично сумісні матеріали носія» може включати, наприклад, акацію, желатин, колоїдний діоксид кремнію, гліцерофосфат кальцію, лактат кальцію, мальтодекстрин, гліцерин, силікат магнію, казеїнат натрію, соєвий лецитин, хлорид натрію, трикальційфосфат, дикалійфосфат, натрій стеароіллактилат, карагенан , моногліцерид, дигліцерид, попередньо желатинізований крохмаль тощо. Див., наприклад, Ноомег, Чдопп Е., Кетіпдоп'є Рпапгтасешіісаї осієпсе5, Маск Рибіїхпіпу Со., Істон, Пенсильванія 1975.
У контексті даного документа термін «суб'єкт» охоплює ссавців і не ссавців. Приклади ссавців включають, але не обмежуються ними, будь-якого члена класу ссавців: людей, приматів, які не є людьми, таких як шимпанзе та інші види мавп; сільськогосподарські тварини, такі як велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині; домашні тварини, такі як кролики, собаки і кішки; лабораторні тварини, включаючи гризунів, таких як щури, миші і морські свинки тощо.
Приклади не ссавців включають, але не обмежуються ними, птахів, риб тощо. В одному варіанті реалізації винаходу за даним винаходом ссавець являє собою людину.
Даний опис також включає «проліки» сполук. Термін «проліки» означає сполуку, яка перетворюється іп мімо метаболічними засобами (наприклад, шляхом гідролізу) в описану сполуку або активний компонент. Проліки можуть бути отримані способами, відомими фахівцеві в даній області. Дані методики зазвичай модифікують відповідні функціональні групи, наприклад гідрокси, аміно, карбокси і т. ін. групи в даній сполуці Однак з цих модифікованих функціональних груп регенерують вихідні функціональні групи звичайними маніпуляціями або іп мімо. Приклади проліків включають, але не обмежуються ними, естери (наприклад, ацетатні, форміатні та бензоатні похідні), карбамати (наприклад, М, М-диметиламінокарбоніл) функціональних гідрокси або аміногруп в сполуках з даного винаходу, аміди (наприклад, трифторацетиламіно, ацетиламіно тощо) тощо. Оскільки відомо, що проліки підсилюють численні бажані якості фармацевтичних препаратів (наприклад, розчинність, біодоступність, виробництво, транспорт, фармакодинаміку тощо), сполуки за даним винаходом можуть бути доставлені в формі проліків. Проліки, наприклад, можуть бути біодоступними при пероральному введенні, навіть якщо вихідні ліки не є такими. Таким чином, даний опис призначений для охоплення проліків заявлених на даний час сполук, їх способів доставки і композицій, що містять їх. Взагалі кажучи, проліки є похідними ліків як таких, які після введення піддаються перетворенню або метаболізму в фізіологічно активні види. Перетворення може бути бо самовільним, таким як гідроліз в фізіологічному середовищі, або може бути каталізовано ферментом. Проліки включають сполуки, які можна окисляти, відновлювати, амінувати, дезамінувати, гідроксилювати, дегідроксилювати, гідролізувати, етерифікувати, алкілювати, дезалкілювати, ацилювати, дезацилювати, фосфорилювати та/або дефосфорилювати для отримання активної сполуки.
Термін ІСво, який використовується в даному документі, стосується концентрацій, при яких вимірювана активність, фенотип або відповідь, наприклад зростання або проліферація клітин, таких як пухлинні клітини, інгібується на 5095. Значення ІСзо можуть бути оцінені з відповідної кривої доза-ефект, наприклад, візуально або з використанням відповідної кривої або статистичного програмного забезпечення. Більш конкретно, значення ІСзо може бути визначено за допомогою нелінійного регресійного аналізу.
Терміни «введений» або «введення», використовувані в даному описі, відносяться або до безпосереднього введення описаної сполуки, або фармацевтично прийнятної солі описаної сполуки або композиції суб'єкту, або до введення похідних проліків або аналога сполуки або фармацевтично прийнятної солі сполуки або композиції суб'єкту, яка може утворювати еквівалентну кількість активної сполуки в організмі суб'єкта, включаючи тварину, що потребує лікування, шляхом введення такого індивідуума в контакт з чи іншого впливу такого індивідуума, такої сполуки.
У контексті даного документа, «алкіл» означає насичений ланцюг з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 10 атомів вуглецю. Типові насичені алкільні групи включають, але не обмежуються ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метил-1-пропіл, 2- метил-2-пропіл, 2-метил-1-бутил, З-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропіл, 2- метил-1-пентил, З-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, З-метил-2-пентил, 4- метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил тощо, та більш довгі алкільні групи, такі як гептил та октил тощо. Алкільна група може бути незаміщеною або заміщеною. Алкільні групи, що містять три або більше атомів вуглецю, можуть бути прямими або розгалуженими. У контексті даного документа, «нижчий алкіл» означає алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю.
У контексті даного документа, «алкеніл» включає нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить 2-12 атомів вуглецю. «Алкенільна» група містить
Зо щонайменше один подвійний зв'язок. Подвійний зв'язок алкенільної групи може бути некон'югованим або сполученим з іншою ненасиченою групою. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, етиленіл, вініл, аліл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, бутадієніл, пентадіеніл, гексадієеніл, 2-етилгексеніл, 2-пропіл-2-бутеніл, 4-(2-метил-3-бутен) - пентеніл тощо. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. Алкеніл, як визначено в даному документі, також може бути розгалуженим або прямим.
У контексті даного документа, «алкініл» включає нерозгалужений або розгалужений ненасичений вуглеводневий ланцюг, що містить 2-12 атомів вуглецю. «Алкінільна» група містить щонайменше один потрійний зв'язок. Потрійний зв'язок алкінільної групи може бути некон'югованим або кон'югованим з іншою ненасиченою групою. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, метилпропініл, 4-метил-1-бутиніл, 4-пропіл-2-пентиніл, 4-бутил-2-гексиніл тощо. Алкінільна група може бути незаміщеною або заміщеною.
Термін «гідроксил» або «гідрокси» означає групу ОН.
Використовуваний в даному документі термін «алкокси» стосується прямолінійного або розгалуженого ланцюга насиченого вуглеводню, що містить 1-12 атомів вуглецю, що містить кінцевий «О» в ланцюзі, тобто -О (алкіл)у. Приклади алкоксигруп включають, без обмеження, метокси, етокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси або пентоксигрупи.
Слід також зазначити, що будь-який вуглець, а також гетероатом з ненасиченими валентності в тексті, схемах, прикладах і таблицях в даному документі, як передбачається, мають достатню кількість атомів водню, щоб наситити валентності.
У контексті даного документа, посилання на водень також можуть стосуватися заміщення дейтерієм, якщо це необхідно. Використовуваний в даному документі термін «дейтерій» означає стабільний ізотоп водню, що має непарне число протонів і нейтронів.
Термін «галоген» стосується фтору, хлору, брому або йоду.
Використовуваний в даному документі, термін «галогеналкіл» стосується алкільної групи, як визначено в даному документі, яка заміщена одним або більше атомами галогену. Приклади галогеналкільних груп включають, але не обмежуються ними, трифторметил, дифторметил, пентафторетіл, трихлорметил тощо.
Використовуваний в даному документі, термін «галогеналкокси» стосується алкоксигрупи, як 60 визначено в даному описі, яка заміщена одним або більше атомами галогену. Приклади галогеналкільних груп включають, але не обмежуються ними, трифторметокси, дифторметокси, пентафторетокси, трихлорметокси тощо.
Використовуваний в даному документі термін «ціано» означає замісник, який має атом вуглецю, зв'язаний з атомом азоту потрійним зв'язком, тобто Є--М,
Використовуваний в даному документі термін «аміно» означає замісник, який містить щонайменше один атом азоту. Конкретно, МН», -МН(алкіл) або алкіламіно, -М(алкіл)»2 або діалкіламіно, амід, карбоксамід, сечовина і сульфамідні замісники включені в термін «аміно».
Якщо спеціально не визначене інше, термін «арил» стосується циклічних ароматичних вуглеводневих груп, які мають від ї до З ароматичних кілець, включаючи моноциклічні або біциклічні групи, такі як феніл, біфеніл або нафтил. Якщо ароматичні кільця арильної групи містять два ароматичних кільця (біцикличні тощо), вони можуть бути з'єднані в одній точці (наприклад, біфеніл) або конденсовані (наприклад, нафтил). Арильна група може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, наприклад від 1 до 5 замісниками, в будь-якій точці приєднання. Замісники можуть самі бути необов'язково заміщеними. Крім того, якщо вони містять два конденсовані кільця, арильні групи, визначені в цьому описі, можуть мати ненасичене або частково насичене кільце, конденсоване з повністю насиченим кільцем.
Ілюстративні приклади кільцевих систем даних арильних груп включають, але не обмежуються ними, феніл, біфеніл, нафтил, антраценом, феналеніл, фенантреніл, інданіл, інденіл, тетрагідронафталініл, тетрагідробензоануленіл тощо.
Якщо спеціально не визначене інше, «гетероарил» означає одновалентний моноциклічний або поліциклічний ароматичний радикал з 5-18 кільцевими атомами або поліциклічний ароматичний радикал, що містить один або більше кільцевих гетероатомів, вибраних з М, О або 5, решта атомів кільця являють собою С. Гетероарил, як визначено в даному описі, також означає біциклічну гетероароматичну групу, в якій гетероатом вибирають з М, О або 5.
Ароматичний радикал незалежно необов'язково заміщений одним або більше замісниками, описаними в даному документі. Замісники можуть самі бути необов'язково заміщеними.
Приклади включають, але не обмежуються ними, бензотіофен, фурил, тіеніл, піроліл, піридил, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, піразиніл, індоліл, тіофен-2-іл, ізотіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіеноЇЗ3,2-бІгіофен, триазоліл, триазиніл, імідазо(1,2-б|піразоліл, фуро|2,3-с|Іпіридиніл, імідазо(1,2-а|Іпіридиніл, індазолил, пірроло|2,3-с|Іпіридиніл, пірролоїЇ3,2-с|Іпіридиніл, піразолоїЇ3,4-с|Іпіридиніл, бензоїімідазоліл, тіеноЇ3,2-с|Іпіридиніл, тіено|2,3-с|Іпіридиніл, тіено|2,3-б|Іпіридиніл, бензотіазоліл, індоліл, індолініл, індоліноніл, дигідробензотіофеніл, дигідробензофураніл, бензофуран, хроманіл, тіохроманіл, тетрагідрохінолініл, дигідробензотіазин, дигідробензоксаніл, хінолініл, ізохінолініл, 1,6-нафтиридиніл, бензо|де|ізохінолініл, піридо|(4,3-5111,б|Інафтириніл, тієно(2,3-Бб|піразиніл, хіназолініл, тетразоло|1,5-а|Іпіридиніл, (|1,2,4)гріазоло|4,3-а|піридиніл, ізоіндоліл, пірролої|2,3-
Б|Іпіридиніл, пірроло|З3,4-б|Іпіридиніл, пірроло|З,2-б|піридиніл, імідазо(|5,4-б|піридиніл, пірроло/|1,2- а|Іпіримідиніл, тетрагідропірроло|(1,2-а|Іпіримідиніл, 3,4-дигідро-2Н-1А2-пірроло|2,1-б|Іпіримідин, дибензої|Б,а|гіофен, піридин-2-он, фурої3,2-с|Іпіридиніл, фуро|2,3-сІпіридиніл, 1Н-піридоїЇ3,4-
БІ1,4Цтіазиніл, бензооксазоліл, бензоізоксазоліл, фуро|2,3-Б|Іпіридиніл, бензотіофеніл, 1,5- нафтиридиніл, фурої|3,2-б|піридін, (1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридиніл, бензо|1,2,3)гриазоліл, імідазо|1,2-а|Іпіримідиніл, (1,2,4)ІтриазолоїЇ4,3-б|Іпіридазиніл, бензо |С| (1,2,5| тіадіазоліл, бензо|с|І(1,2,5|оксадіазол, 1,3-дигідро-2Н-бензо|дЧ|імідазол-2-он, 3,4-дигідро-2Н-піразоло|1,5-
БІ1,2)оксазиніл, 4,5,6,7-тетрагідропіразоло!/1,5-а|піридиніл, тіазоло|5,4-4|гіазоліл, імідазо(|2,1-
Б1(1,3,4гіадіазоліл, тіено|(2,3-В|Іпірроліл, ЗН-індоліл та їх похідні. Крім того, коли містить два конденсовані кільця, гетероарильні групи, визначені в цьому документі, можуть мати ненасичене або частково насичене кільце, конденсоване з повністю насиченим кільцем.
У контексті даного документа, термін «циклоалкіл» стосується насиченого або частково насиченого, моноциклічного, конденсованого або спіро-поліциклічного карбоциклу, має від З до 18 атомів вуглецю на кільце. Циклоалкільне кільце або карбоцикл можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, наприклад від 1 до 5 замісниками, в будь-якій точці приєднання. Замісники можуть самі бути необов'язково заміщеними. Приклади циклоалкільних груп включають, без обмежень, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептаніл, циклооктаніл, норбораніл, норбореніл, біцикло(2,2,2|октаніл, біцикло/2,2,2|октеніл, декагідронафталініл, октагідро-1Н-інденіл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогекса-1,4-діеніл, циклогекса-1,3-діеніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталініл, октагідропенталеніл,
За, 4,5,6,7,7а-гексагідро-1Н-інденіл, 1,2,3,3а-тетрагідропенталеніл, біциклої|3,1,О|гексаніл, біцикло(2,1,0|пентаніл, спіро|З,З|гептаніл, біциклої2,2,1|гептаніл, біциклої|2,2,1|гепт-2-еніл, біцикло2,2,2|октаніл, б-метилбіцикло!ї3,1,1|гептаніл, 2,6,6-триметилбіциклоїЇ3,1,1)гептаніл та 60 його похідні.
У контексті даного документа, термін «циклоалкеніл» стосується частково насиченого, моноциклічного, конденсованого або спіро-поліциклічного карбоциклу, що має від З до 18 атомів вуглецю на кільце, і містить щонайменше один подвійний зв'язок. Циклоалкільне кільце може бути необов'язково заміщене одним або більше замісниками, наприклад від 1 до 5 замісниками, в будь-якій точці приєднання. Замісники можуть самі бути необов'язково заміщеними.
У контексті даного документа, термін «гетероциклоалкіл» або «гетероцикліл» належить до насиченої або частково ненасиченої та неароматичної моноцикличної або конденсованої або спіро, поліциклічної, кільцевої структури з 4-18 атомів вуглецю, що містить вуглець і гетероатоми, взяті з кисню, азоту або сірки і причому делокалізовані Г-електрони (ароматичність) не розподілені між кільцевим вуглецем або гетероатомами.
Гетероциклоалкільна або гетероциклільна кільцева структура може бути заміщена одним або більше замісниками. Замісники можуть самі бути необов'язково заміщеними. Приклади гетероциклоалкільних або гетероциклільних кілець включають, але не обмежуються ними, оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, пірролідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, піраніл, тіопіраніл, тетрагідропіраніл, діоксалініл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіоморфолініл-5-оксид, тіоморфолфініл-б-діоксид, піперазиніл, азепініл, оксепініл, діазепініл, тропаніл, гомотропаніл, дигідротіофен-2(ЗН)-оніл, тетрагідротіофен?і1,1- діоксид, 2,5-дигідро-1Н-пірроліл, імідазолідин-2-он, пірролідин-2-он, дигідрофуран-2(ЗН)-он, 1,3 - діоксолан-2-он, ізотіазолідин-1,1-діоксид, 4,5-дигідро-1Н-імідазоліл, 4,5-дигідрооксазоліл, оксираніл, піразолідиніл, 4Н-1,4-тіазиніл, тіоморфолініл, 1,2,3,4-тетрагідропіридиніл, 1,2,3,4- тетрагідропіразиніл, 1,3-оксазинан-2-он, тетрагідро-2Н-тіопіран-1,1-діоксид, 7- оксабіцикло|2,2,1|гептаніл, 1,2-тіазепан-1,1-діоксид, октагідро-2Н-хінолізиніл, 1,3- діазабіцикло(|2,2,2|октаніл, 2,3-дигідробензо|б1І(1,4| діоксин, З3-азабіцикло/3,2,1|октаніл, 8- азаспіро|4,5|декан, 8-окса-3-азабіцикло!|3,2 1|октаніл, 2-азабіцикло/|2,2,1)гептан, 2,8- діазаспіро|5,5)ундеканіл, 2-азаспіро|5,5)ундеканіл, З-азаспіро|5,5)ундеканіл, декагідроізохінолініл, 1-окса-в-азаспіро|4,5|деканіл, 8-азабіцикло!Ї3,2, Цоктаніл, 1,4- біпіперидиніл, азепаніл, 8-окса-3-азабіциклоїЇ3,2,1|октаніл, 3,4-дигідро-2Н-бензої|б111,4оксазиніл, 5,6,7,8-тетрагідроімідазо|1,2-а|Іпіридиніл, 1,4-діазепаніл, феноксатіїніл, бензої|Ф|И1,З|діоксоліл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідробензої|51І(1,4| діоксиніл, 4-(піперидін-4-ил)уморфолініл, 3-
Зо азаспіро|5,5)ундеканіл, декагідрохінолініл, піперазин-2-он, 1-(пірролідін-2-ілметил)пірролідиніл, 1,9'-біпірролідиніл та 6,7,8,9-тетрагідро-1Н, 5Н-піразоло|1,2-а |, 2|діазепініл.
Числові діапазони, використовувані в даному документі, призначені для включення послідовних цілих чисел. Наприклад, діапазон, виражений як «від 0 до 5», включатиме 0, 1, 2, 3, 45.
У контексті даного документа, термін «заміщений» означає, що зазначена група або фрагмент має один або більше відповідних замісників, причому замісники можуть з'єднуватися із зазначеною групою або фрагментом в одному або більше положеннях. Наприклад, арил, заміщений циклоалкілом, може вказувати на те, що циклоалкіл з'єднується з одним атомом арилу за допомогою зв'язку або шляхом злиття з арилом і має два або більше загальних атомів.
У контексті даного документа термін «незаміщений» означає, що зазначена група не має замісників.
Мається на увазі, що термін «необов'язково заміщений» означає, що даний хімічний фрагмент (наприклад, алкільна група) може (але не зобов'язаний) зв'язувати інші замісники (наприклад, гетероатоми). Наприклад, алкільна група, яка є необов'язково заміщеною, може являти собою повністю насичений алкільний ланцюг (тобто чистий вуглеводень).
Альтернативно, одна і та сама необов'язково заміщена алкільна група може мати замісники, відмінні від водню. Наприклад, в будь-якій точці ланцюга він може бути зв'язаний з атомом галогену, гідроксигрупою або будь-яким іншим замісником, описаним в даному документі. Таким чином, термін «необов'язково заміщений» означає, що даний хімічний фрагмент може містити інші функціональні групи, але не обов'язково має будь-які додаткові функціональні групи.
Відповідні замісники, що використовуються при необов'язковому заміщенні описаних груп, включають, без обмеження, оксо, -галоген, С1-Св алкіл, Сі-Св алкокси, Сі-Свгалогеналкіл, С1-
Свєгалогеналкокси, -ОС:1-Св алкеніл, -ОС:1-Св алкініл, -Сі-Св алкеніл, -С1-Св алкініл, -ОН, СМ (ціано), -СНаСМ, -ОР(ІОХОН)», -С(О)ОН, -ОС(О0)С1-Св алкіл, -С(О0)С1-Св алкіл, -С(О)-Со-Св алкіленіл-циклоалкіл, -С(0)-Со-Свє алкіленіл-гетероциклоалкіл, -С(О)-Со-Св алкіленіл-арил, -С(0)-
Со-Сє алкіленіл-гетероарил,-0ОС(О)ОС:-Сеє алкіл, МНе, МН(С:-Св алкіл), М(С1-Св алкіл)2, -«С(О)МН», -СЩО)МН(С:-Св алкіл), -С(О)М(С1-Св алкіл)2, -С(О)МН циклоалкіл, -С(О)М(С1-Св алкіл)уциклоалкіл, -
С(О)МНгетероциклоалкіл, -С(О)М(С1-Сє алкіл)угетероциклоалкіл, -С(О)МНарил, -С(О)М(С1-Св алкіл)арил, -С(О)МНгетероарил, -С(О)М(С1-Св алкіл)гетероарил, -5(0)2-С1-Св алкіл, -5(0)2-С1-Св 60 галогеналкіл, -5(0)2- циклоалкіл, -5(0)2-гетероциклоалкіл, -5(0)2- арил, -5(0)2-гетероарил -Со-Св алкіленіл-5(О)2МН»:, -5(0)2МНОСї-Св алкіл, -5(0)2М(С1-Свє алкіл)», -5(0)2МНциклоалкіл, -
З(0)2-МНгетероциклоалкіл, -5(0)2МНарил, -5Х0)2МНгетероарил,. -МНЬ(О)2С:1-Св алкіл, -М(С1-Св алкіл)5(0)2(С1-Св алкіл), -МНО(О)гарил, -М(С1-Св алкіл)/5(0)» арил, -МНЬ(О)» гетероарил, -М(С1-Св алкіл)5(0)2 гетероарил, -МНО(О)2 циклоалкіл, -М(С1-Свє алкіл/у5(0)2 циклоалкіл, -МНО(О)2 гетероциклоалкіл, -М(С1-Св алкіл/у5(0О)2 гетероциклоалкіл, -М(Сі-Св алкіл/5(0)2 арил,-Со-Сє алкіленіл-арил, -Со-Свє алкіленіл-гетероарил, -Со-Сє алкіленіл-циклоалкіл, -Со-Сє алкіленіл- гетероциклоалкіл, -О-арил, -МН-арил та М(С1-Свє алкіллуарил. Замісники можуть самі бути необов'язково заміщеними. Коли показаний багатофункціональний фрагмент, точка приєднання до ядра позначена лінією, наприклад, (циклоалкілокси)алкіл- означає, що алкіл є точкою приєднання до ядра, в той час як циклоалкіл приєднаний до алкілу через оксигрупи. «Необов'язково заміщений» також стосується «заміщеного» або «незаміщеного» в значеннях, описаних вище.
Використовуваний в даному документі термін «окса» стосується групи «-О-».
Використовуваний в даному документі термін «оксо» стосується групи «- О».
Термін «сольват» стосується комплексу змінної стехіометрії, утвореною розчиненою речовиною та розчинником. Такі розчинники для цілей даного опису можуть не заважати біологічній активності розчиненої речовини. Приклади відповідних розчинників включають, але не обмежуються ними, воду, метанол, етанол і оцтову кислоту. Сольвати, в яких вода є молекулою розчинника, зазвичай називають гідратами. Гідрати включають композиції, що містять стехіометричні кількості води, а також композиції, що містять змінні кількості води.
Термін «сіль(ї)», як він використаний в даному документі, означає кислі солі, утворені з неорганічними та/або органічними кислотами, а також основні солі, утворені з неорганічними та/або органічними основами. Крім того, коли сполука формули містить як основний фрагмент, такий як, але не обмежуючись цим, піридин або імідазол, так і кислотний фрагмент, такий як, але не обмежуючись цим, карбонова кислота, цвітеріони («внутрішні солі») можуть бути утвореними та включені в термін «сіль(ї)», який використовується в даному документі.
Фармацевтично прийнятні (тобто нетоксичні, фізіологічно прийнятні) солі є переважними, хоча інші солі також є придатними. Солі сполук формули можуть бути отримані, наприклад, шляхом введення в реакцію сполуки формули з кількістю кислоти або основи, такого як еквівалентну кількість, в середовищі, в якому осідає сіль або у водному середовищі, з подальшою ліофілізацією.
В іншому варіанті реалізації даного винаходу сполуки формули (І) являють собою енантіомери. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки являють собою (5)-енантіомер. В інших варіантах реалізації винаходу сполуки являють собою (Н)-енантіомер. У ще одних варіантах реалізації винаходу сполуки формули (І) можуть являти собою (т) або (-) енантіомери.
Слід розуміти, що всі ізомерні форми включені в даний опис, включаючи їх суміші. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може мати конфігурацію Е або 7. Якщо сполука містить дизаміщений циклоалкіл, циклоалкільний замісник може мати цис- або транс- конфігурацію. Мається на увазі також, що включені всі таутомерні форми.
Сполуки різних формул та їх солі, сольвати, естери та їх проліки можуть існувати в їх таутомерній формі (наприклад, у вигляді аміду або іміноефіра). Всі такі таутомерні форми розглядаються в даному документі як частина даного опису.
Сполуки різних формул можуть містити асиметричні або хіральні центри і, отже, існують в різних стереоїзомерних формах. Передбачається, що всі стереоіїзомерні форми сполук різних формул, а також їх сумішей, включаючи рацемічні суміші, складають частину даного винаходу.
Крім того, даний опис охоплює всі геометричні і позиційні ізомери. Наприклад, якщо сполука різних формул включає подвійний зв'язок або конденсована кільце, в обсяг даного винаходу включені як цис-, так і транс-форми, а також суміші. Кожна описана в даному документі сполука включає всі енантіомери, які відповідають загальній структурі сполуки. Сполуки можуть бути в рацемічній або енантіомерно чистій формі або в будь-який інший формі з точки зору стереохімії.
Результати аналізу можуть відображати дані, зібрані для рацемічної форми, енантіомерно чистої форми або будь-якої іншої форми з точки зору стереохімії.
Діастереомерні суміші можуть бути розділені на їх окремі діастереомери на основі їх фізико- хімічних відмінностей способами, добре відомими фахівцям в даній області, такими як, наприклад, хроматографія та/або фракційна кристалізація. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш шляхом введення в реакцію з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, хіральною допоміжною речовиною, такою як хіральний спирт або хлорангідрид кислоти Мошера), поділом діастереомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастереомерів, в бо відповідні чисті енантіомери. Крім того, деякі із сполук різних формул можуть бути атропоіїзомерами (наприклад, заміщені біарилами) і розглядаються як частина даного опису.
Енантіомери також можуть бути розділені з використанням колонки хіральної ВЕРХ.
Також можливо, що сполуки формули (І) можуть існувати в різних таутомерних формах, і всі такі форми включені в обсяг даного винаходу. Також, наприклад, всі кето-енольні та імін- енамінові форми сполук включені в даний опис.
Всі стереоізомери (наприклад, геометричні ізомери, оптичні ізомери тощо) сполук за даним винаходом (включаючи солі, сольвати, естери та проліки сполук, а також солі, сольвати і естери проліків), такі як ті, що можуть існувати завдяки наявності асиметричних атомів вуглецю при різних замісниках, включаючи енантіомерні форми (які можуть існувати навіть за відсутності асиметричних атомів вуглецю), ротамерні форми, атропоїзомери та діастереомерні форми, розглядаються в об'ємі даного винаходу, як і позиційні ізомери (такі як, наприклад, 4-піридил і 3- піридил). (Наприклад, якщо сполука різних формул включає в себе подвійний зв'язок або конденсоване кільце, як цис-, так і транс-форми, а також суміші включені в об'єм даного винаходу. Також, наприклад, всі кето-енольні та імін-енамінові форми сполук включені в даний опис.) Індивідуальні стереоїзомери сполук за даним винаходом можуть, наприклад, по суті не містити інших ізомерів або можуть бути змішані, наприклад, у вигляді рацематів або з усіма іншими або іншими обраними стереоізомерами. Хіральні центри за даним винаходом можуть мати конфігурацію 5 або К, як визначено рекомендаціями ІОРАС 1974.
Даний опис також охоплює ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом, які ідентичні перерахованим тут, але за винятком того факту, що один або більше атомів замінені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, які зазвичай зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі як "Н (або Б), ЗН, 790, 140, 15М, 180, 170, зр, 82рР, 5555, 18Е та 96СІ, відповідно.
Деякі ізотопно-мічені сполуки різних формул (наприклад, ті, що помічені УЗН і 77С) придатні в аналізах розподілу сполук та/або субстрату в тканині. Особливо переважні ізотопи тритію (тобто
ЗН) і вуглець-14 (тобто ""С) через їх простоту отримання та виявлення. Додатково, заміщення на більш важкі ізотопи, такі як дейтерій (тобто "Н) може забезпечувати певну терапевтичну перевагу в результаті більш високої метаболічної стійкості (наприклад, збільшеного періоду напівжиття іп мімо або зниження необхідних доз), і, отже, в деяких ситуаціях може бути переважним. Ізотопно-мічені сполуки різних формул зазвичай можна отримати, дотримуючись методів, аналогічних описаним на схемах та/"або в наведених нижче прикладах, замінюючи відповідним ізотопно-міченим реагентом немічений ізотопами реагент.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки містять у собі щонайменше один атом дейтерію. Наприклад, в сполуці з даного винаходу один або більше атомів водню можуть бути замінені або заміщені дейтерієм. У деяких варіантах реалізації винаходу сполука містить два або більше атомів дейтерію. У деяких варіантах реалізації винаходу сполука містить 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 атомів дейтерію.
Сполуки формули (І) можуть утворювати солі, які також входять в об'єм даного винаходу.
Мається на увазі, що посилання на сполуку формули в даному документі включає посилання на його солі, якщо не вказано інше.
В даному описі запропоновані сполуки, описані в даному документі, і фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, гідрати, сольвати, проліки, їх ізомери або таутомери та фармацевтичні композиції, що містять одну або більше сполук, описаних в даному документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери , гідрати, сольвати, проліки, ізомери або таутомери.
В даному описі посилання на формулу (15) включає посилання на формулу (1Б)-1 і аналогічно для формули (Іс), (Ід) і (19). В даному описі посилання, наприклад, на формулу 16-19 включає посилання на формулу (16)-1, (Іс)-1, (194)-1, (19)-1 ї (120)-1
Сполуки
В даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (І),
По х
МИ ар:
М; в) та їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, гідрати, сольвати, проліки, ізомери та таутомери, де Х", В", В-, ВЗ та ЕК: знаходяться у відповідності до описаних вище.
В даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (Іа), оо
МИ 2 -ЗК -В
ВМ М
І І
ВО (Іі) та їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, гідрати, сольвати, проліки, ізомери та таутомери, де Х", В', Ве, ВЗ та Е" знаходяться у відповідності до описаних вище.
В даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (ІБ), оОох
МИ
«8 в: вм М
І І вв (в) та їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, гідрати, сольвати, проліки, ізомери та таутомери, де Х", В", В-, ВЗ та ЕК: знаходяться у відповідності до описаних вище.
В певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (ІБ), яка являє собою формулу (ІБ)-1: 1 оо хх
МИ 2 -ЗК -В
ВМ М
І І
ВО (в та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де:
М-СМ С-МО»
Х' являє собою 0, 5, В або ці: :
В' обирають з групи, що складається з д2 А? 2 Аг --А2
А-мщ7 "д2 Ак А А-М Вк А-м Худ на й 7 я А" р Х -8О6- ", - дг
А А дл -д? КООдатАЙСК дод дг2 А? дз
А сл? А2 А -А Аг Аг
К. 5 7 а дод. щі Ме ер да !
ХА АХ о ді ХХ ж ум
А д2а-А г даті д д2 А? 2 Аг--А?
Ам СА? ДА д2 Ас СТА А- и хх м их, мМ Ма м А?
А А ДТ А "А А іі -- -А -- 3 -- . " -- ж / дг д2 А д2-А дгтІдЯ ; ; , , 2 2 2. д2
А! А 2 д' д2 А! А тд? д! А А
А | й А | М А? А | М К | КЕ
Ж -А2 х 2 ХХ г/ що е д2 А датА? 2--К5
А--А
2 2. до
АЙ А? 2 дг 2оод2 й лу 2 я их. 2; ХХ ї и
А А А А А? д2 д2 д2
НН хм
А! 1 1 ' Шш- "Туд2 шт 7 , , , та. Х А. де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕ: або М;
А" являє собою МА»е, О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою СіН»а, С(ІН»2)», М, МА»е, О, 5 або 5(0)2; хх 2 (в)
В2 являє собою хг або ;
Хг являє собою М або СІбБ;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний 52 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О185, -МНАЄ, -МЕ587, -5(0)2М(852-, -5(0)286, -6(0)Н8, -С(00ОН8е, -С(ОМАеААМАЗБ(О)2В, -5(ОР, -5(О)МК5В, -МАУ5(О)В", Сі-Свалкіл, Се2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-
Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2; або два Ба разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або два гемінальні Ка можуть утворювати оксогрупу; кожний ЕР? незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-585, -О185, -МНАЄ, -МЕВ, -5(0)2МЩ(Н9)2-, -5(0)285, -6(0)Н8, -С(00)ОНе, -С(О)МАУА-МАБ(О)2В, -5(085,. -5(ОМАУВ, -МАУБ(О)В, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сг2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл та Со-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -ОНЄ, -МН», -
МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2;
В ї В/ незалежно являють собою, в кожному випадку Н, 0, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0О-С:-Свалкілом, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або
Вб та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Ма, О, 5 або 5(0)».
В даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (Іс), до хх й м р Ав вт вв (Іс)
та їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, гідрати, сольвати, проліки, ізомери та таутомери, де Х", В", В-, ВЗ та ЕК: знаходяться у відповідності до описаних вище.
В певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (Іс), яка являє собою формулу (Іс) -1: оо хх
М АХ в2 в'тм М"
І І
ОСС (с) та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де:
М-СМ С-МО»
Х' являє собою 0, 5, В або ТВ :
В' обирають з групи, що складається з д2 Аг 2 2-2
А-щ7 д2 АК А-М мкА А-М Худ 4 я А" р Х -8О- 7, - дг
А Аг АтА? Ада? КО дід дг2 2 А? д2 х -А дг-д2 ке Туд2 Ашщщен- А Ащ- М А
А І А, тд д, зда З де ою хм Км
А да-А Її даті д д2 Аг. 2 А2г--А?2
А--ми СА? А да Ам СА АСИСТ
От их, мМ Ма ми ТАТ
А ' 2 А А: А /А д іі -- да - д? ш- . " -- р 4 А до-тА д2г--д2 5 з з з з 2 2 2. д2
ХХ Ку д2 А! дг2 д! А А А! А Сл
І / М / Уа І
А Ї д да д ІА? д І) хх | АХ | 2 хх | 'ї хх | А? д2 А; 212:д2 2-- ях
А де-тд;
Аг де- Аг
АгА? / дг2 що "Тед? ді" де де одо да ОМ и
А А д2 2 д2 д2 1 «тд
К К : С гХ о ї
І
М - -г
Ж 050 беж де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою Са або М;
А" являє собою МА»е, О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою СіН»е, С(ІН»а)», М, МА»а, О, 5 або 5(0)»;
ООСО
В2 являє собою х? ;
Х2 являє собою М або СЕ;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний 22 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О186, -МНАе, -МеЕ587, -5(0)2МЩ(Н9)2-, -5(0)285, -6(0)Н8, -С(00)ОНе, -С(О)МАУА-МАБ(О)2В, -5(085,. -5(ОМАУВ, -МА5Б(О)В, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-
Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2; або два Ка разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або два гемінальні Ка можуть утворювати оксогрупу; кожний ЕР? незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-585, -О185, -МНАЄ, -МЕВ, -5(0)2МЩ(Н9)2-, -5(0)285, -6(0)Н8, -С(00)ОНе, -С(О)МАУА-МАБ(О)2В, -5(085,. -5(ОМАУВ, -МАУБ(О)В, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сг2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл та Со-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -ОНЄ, -МН», -
МН(С:-Свалкілом) або -М(С:і-Свалкілом)»;
А5 ї КЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку Н, 0, С:і-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0О-С:-Свалкілом, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або
В та В" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та
Зо п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, МІН»а, О, 5 або 5(0)».
В даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (Ід), 1 оо хх
Мн ви ИЙ
В (ід та їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, гідрати, сольвати, проліки, ізомери та таутомери, де Х", В', Ве, ВЗ та Е" знаходяться у відповідності до описаних вище.
В певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (Ід), яка являє собою формулу (Ід) -1: оо хх
МИ
ВО Ж ж вті
ВО (ді та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де: - с-Ммо
Х' являє собою 0, 5, м СМ або -8 щ
В' обирають з групи, що складається з
А2 А? од? 2-2
А-щ7 "д2 А А-М7 в А--М "де
БФ і. зе 0 ки Ї -- -7 дг р / - - ще в / дг
А ді , А д2 , А д2г- д2 , А д2гтІ у , 2 дг 2 Аптд2 2 д2
А жк А А А - А-- А; я Оу, 5 Ма А Ждг
А Її А ЖК А й що М з М М де Ж М. у М М Р
А до- да--де 2 д2 2 Апгтд2 д2г-А2
А ТО дО А -А АЗИ т и М
А; КИ ит М й м тд"
А Ї д А А «А д іі -- Аг -- 2 -- / - дг 2 А; 2-1:д2 їх
А А дгтд2 2 А? 2. д2
А Ада А Ах А АК ди ше
КД А АХ АК
Х ою Х А их ГА д2 А д2-А дат ді
А д2г-д2 д2г-д2 д2 д2 -2 "ХІД2 й -- М ; /И іх ОК /; у А д
А? зд? д2 д2 дг д2 Ї,, ,
А: А - -щ-- д2
А А! А! А А! 1 ХЕ "А ,шравань щі -- АК ; ; ; та Х А, де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою Сіра або М;
А" являє собою МА»е, О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою СіН»е, С(ІН»а)», М, МА»а, О, 5 або 5(0)»;
Сунь
В2 являє собою ;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний 22 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О186, -МНАе, -МеЕ587, 15. -530)2МЩ(895)2-, -5(0)285, -С(О0)Н8, -С(00ОН8, -С(О)МАеВ-МАЗБ(О)2В, -5(0)88,. -5(О)МЕВ, -МАЗ5Б(О)Н", Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-
Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН5, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2; або два Ба разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЕ, - 25. МН», МН(С:і-Свалкілом) абом(С:-Свалкілом)г; або два гемінальні Ка можуть утворювати оксогрупу; кожний 255 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-51585, -О85, -МНА, -МЕ5В7, -5(0)2М(Н9)2-, -5(0)285, -6(0)Н8, -С(00)ОНе, -С(О)МАеВ-МАБ(О)2В, -5(0)88,. -5(ОМЕВ, -МА9Б(О)В7, Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сг2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл та Со-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -ОНВ, -МН», -
МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2;
В ї В/ незалежно являють собою, в кожному випадку Н, 0, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН, -0О-С:-Свалкілом, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або
А? та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Ма, О, 5 або 5(0)».
В даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (є), до х
Й
Ж в ту 3 в! (Іє) та їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, гідрати, сольвати, проліки, ізомери та таутомери, де Х", В", В-, ВЗ та ЕК: знаходяться у відповідності до описаних вище.
В даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (ІВ, оо хх
МИ
ВО Ж ж кет вв та їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, гідрати, сольвати, проліки, ізомери та таутомери, де Х", В', Ве, ВЗ та Е" знаходяться у відповідності до описаних вище.
В даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (Ід), до х
Й
ЖЖ в ту
ТО (в)
Зо та їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, гідрати, сольвати, проліки, ізомери та таутомери, де Х", В", Ве, ВЗ та КК" знаходяться у відповідності до описаних вище. Сполуки формули (Іф не містять основної аміногрупи в заміснику К". Фрагмент сульфонілсечовини в сполуках формули (19) відображають значення рка для цих сполук в діапазоні 5,2-62, характеризуючи їх як слабкі органічні кислоти. Сполуки даної структури можуть демонструвати низькі обсяги розподілу іп мімо і можуть проявляти високе зв'язування з білками плазми.
В конкретних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (Ід), яка являє собою формулу (1Ід)-1: до х
Й
Ж в ту
ОКО (ду та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де:
Х' являє собою О або 5;
В' обирають з групи, що складається з роага рррагь ррагс мм мм вбага ММ
А А А е в Кк ББде - - -Н- Кк о о о рова ; та ; сліду во вове , вовз роь5
В2 являє собою хг або дов :
Х? являє собою М або СЕ;
ВЗ та 27 являють собою Н; дата являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О185, -МНАе, -МеУВ, -МАУС(ОС) НУ, -
МАЗС(О)ОВЯ, -МАУС(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Сг2-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Сг-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені Ю, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -
МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАЄС(О)ОНЄ або -МАС(О) Не;
Доага, ІДзагь, ІДбаге, Ддобага, ІДбаге | доЗагі незалежно обрані з Н, 0, галогену, ОН, СМ, -МО»,-5Н5, -
Оне, -С(0)Не, -5(0)285, -С(О)ОНе, -С(О)МНА, С1-Свалкілу, Со-Свалкенілу, С--Свциклоалкенілу, Сг-
Свалкінілу, Сз-Свциклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу або -СНо-Сз-Свциклоалкілу; де С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені р, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНе, -МАС(О)ОНВе, -МАС(О)Не, -МАС(О)МНА, -МАУС(О)Н, -
Ме(О)285; або два Брага, рдобагь, Доаго Дбага Дбаге і ралі, які є гемінальними, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені р, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНе, -54(0)2-Не; -БСОНВНе, -МАС(О)ОНе, -МАЗС(О)Не, -«МАЄС(О)МАЄ або -М5(О)285; або два гемінальні зага, Дбагь, Ддбаге, Дозага, Ддбаге | рзагі можуть утворювати оксогрупу;
В являє собою Н, 0, галоген, -СМ,.А-ОНЯ або Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -С(О)МАЄ, -
С(О)ОНеЯ; де Сі-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщені ОО, галогеном, -СМ, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»; кожний 52, дов до до та ль незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО», -585, -ОН88, -МННАЄ, -МЕЯВ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл або
С2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С.--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл та С2-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОВе, -МН»е, -МН(С1-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; або два суміжні К5в2г, ІД, Ідеї, Де та ре разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені галогеном, -СМ, Сі-Свалкілом, -ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; та
А5 ї КЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, які обрані з групи, що складається з М, 5,
Р та ОО; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0-С1-Свалкілом, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г2; або
В та В" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0.
В даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (ІВ),
оо хх
МИ
ВО Ж ж ту
В (в та їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, гідрати, сольвати, проліки, ізомери та таутомери, де Х'", В", В, ВЗ та В" знаходяться у відповідності до описаних вище. Сполуки формули (ІП) містять основну аміногрупу. Можна очікувати, що включення основної аміногрупи до сполуки формули (1п), яка також має кислотний фрагмент сульфонілсечовини, існує у вигляді цвітеріона, що має результуючий нульовий заряд. Цвітер-іонні сполуки можуть мати інші фізико-хімічні властивості, ніж слабкі органічні кислоти. Примітно, що можуть бути збільшені обсяги розподілу іп мімо, а також знижено зв'язування з білками плазми. У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Ій, один або два 522 являють собою -МННАЄ, -МВ68", Сі-Свалкіл або гетероцикліл, що містить М; де Сі-Свалкіл заміщений -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-
Свалкілом)г, та причому гетероцикліл необов'язково заміщений ОО, -СМ, галогеном, Сі-
Свалкілом, -ОНЄ, -МН»е, -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАЄС(О)ОВ або -МАЗС(С)Н, -
МАУС(О)МЕА, 15. -МАЗС(О)АЯ або -МАУ5(О)2Н. У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іп один Коаг являє собою -МНАЯ, -МЕЯВ", Сі-Свалкіл або гетероцикліл, що містить М; де С:-Свалкіл заміщений -МНе, -МН(Сі-Свалкілом) або -М(Сі-Свалкілом)2, та причому гетероциклил необов'язково заміщений 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНеЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С:і-Свалкілом)», 20. -МАЄС(О)ОВе або -МАУС(О)Не, -МАЗС(О)МАЄ, -МАУС(О)НАЄ або -МА5УБ(О)2 Не.
В певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропонована сполука, що має структуру формули (ІЙ), яка являє собою формулу (ІЙ)-1: 1 оо хх
Ме ви ИЙ
КО (т та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери або таутомери, де:
Х' являє собою О або 5;
А" обирають з групи, що складається з
Зо рдорага рдрзагь ррагс у мм вага мм рда! а роза! а / роза! а / вро - - - рдооге о о о доба , та , скл ог дове , вовЗ роь5
В2 являє собою хг або до :
Х2 являє собою М або СЕ;
ВЗ та 27 являють собою Н;
Дата являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О185, -МНА5, -МК5ВА, -МА5С(О) Не, -МАУС(О)ОНЯ, -МАУС(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Сг-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе2-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені ОО, -СМ, галогеном, С:-Свалкілом, -ОНе, -МН»е, -МН(С:-Свалкілом), М(С1-Свалкілом)г, -МАС(О)ОВ або -МАС(О) НВ;
кожний КЗага, ІДбаго, ІДбагс, Доага, Дбаге | заг незалежно обрані з Н, -МННЄ, -МЕ5В", Сі-Свалкілу та гетероциклілу, що містить М; де С1-Свалкіл заміщений -МНе, -МН(С:і-Свалкілом) або -М(Сі-Свалкілом)» та при цьому гетероцикліл необов'язково заміщений 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(С:-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)», -
МАС(О)ОВе або -МАЗС(О)Не, -«МАС(О)МНА, -МАУС(О)НА або -МАУ5(О)2Н;
ВА являє собою Н, 0, галоген, -СМ,.А-ОВ85 або С.і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -С(О)МНАЄ, -
С(О)ОНЯ; де Сі-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщені ОО, галогеном, -СМ, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»; кожний 52, Довз До Де та ВрЬЄ незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО», - 5185, -ОН88, -МННАЄ, -МК5ВА", Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл або
С2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С.--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл та С2-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОВе, -МН»е, -МН(С1-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; або два суміжні К5в2г, ІД, Ідеї, Де та ре разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені галогеном, -СМ, Сі-Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; та
Вб ї ВЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, які обрані з групи, що складається з М, 5,
Р та ОО; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0-С1-Свалкілом, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г2; або
В? та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули !, де В' являє собою 2 Асед? А сгд2
А - да п- х М- х юн,
М М М Кк к я. КОСИ? ЖИМ да ля ді ї
М , або ; потім щонайменше один А? являє собою М, МЕ», О, 5 або 5(0)». У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іа-1с, 2 2 д2 А ггд? М А гед?
Мо, 5-й
М м М Кк Кк я ШКО? ЖИМ до? роя ді ї де В' являє собою М , або ; потім
Зо щонайменше один Аг? являє собою М, Ма, О, 5 або 5(0)».
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, Х' являє собою 0.
У певних варіантах реалізації винаходу Х' являє собою 5. У певних варіантах реалізації винаходу Х' являє собою Ен см У певних варіантах реалізації винаходу Х' являє собою -с-МО» н . 35 У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, Б? являє собою со х - У конкретних варіантах реалізації винаходу формули І, Кг являє собою во - У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іа-ІО, В? являє собою во - У конкретних варіантах реалізації КК? являє собою осо У
ОС0бО і, конкретних варіантах реалізації 2 являє собою М й
У певних варіантах реалізації формули, описаної в даному документі, К? являє собою
Е .
У певних варіантах реалізації винаходу формули І 2? являє собою Н, 0, галоген, СМ,-ОН5 або С:і-Свалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу КК? являє собою Н, галоген або С.-
Свалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу К? являє собою Н, галоген або метил. У певних варіантах реалізації винаходу КЕ? являє собою Н, фтор, хлор або метил. У певних варіантах реалізації винаходу Ко являє собою Н. У певних варіантах реалізації винаходу КЕ? являє собою галоген. У певних варіантах реалізації винаходу КК? являє собою фтор. У певних варіантах реалізації винаходу К? являє собою хлор. У певних варіантах реалізації винаходу Ко являє собою метил.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Іа-ІЯ В? являє собою Н, 0, галоген,
СМ,-ОВ: або С.-Свалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу БЕ? являє собою Н, галоген або
С:і-Свалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу ЕР? являє собою Н, галоген або метил. У певних варіантах реалізації винаходу Б? являє собою Н, фтор, хлор або метил. У певних варіантах реалізації винаходу ЕР? являє собою Н. У певних варіантах реалізації винаходу БЬ являє собою галоген. У певних варіантах реалізації винаходу ЕЕ? являє собою фтор. У певних варіантах реалізації винаходу ЕР? являє собою хлор. У певних варіантах реалізації винаходу К?Ь являє собою метил.
Се
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули І, Кг являє собою «У
СУ» конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іа-Ій В2 являє собою . У певних варіантах реалізації винаходу п дорівнює нулю, одному або двом.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули І кожний Е? незалежно являє собою Н, галоген, ОН, СМ, -МО», -ОН85, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл або Сз-Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу кожний К? незалежно обраний з групи, яка складається з Н, галогену, Сі-Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу та -СМ.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іа-ІЯ кожний КР? незалежно являє
Зо собою Н, галоген, ОН, СМ, -МО», -ОНЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сз-
Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу кожний КЕ незалежно обраний з групи, яка складається з Н, галогену, Сі-Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу та -СМ.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули І, Б? являє собою во «У дор рр - - - Б конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іа-ІЯ, В? являє собою Кк «У . до в 5 конкретних варіантах реалізації винаходу формули !, Б2 являє собою К КУ - - ш 2 с. конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іа-Ій, В? являє собою .
У певних варіантах реалізації винаходу в формулах, описаних в даному документі ВК? обирають з групи, що складається з Е , сі , сі , ла, та см . У певних варіантах реалізації винаходу, де 2 обирають з групи, що складається з Е ; СІ та сі - У конкретних варіантах реалізації КЕ? являє собою Е . ров2 роб ов ово . дом БА
У певних варіантах реалізації винаходу формул Іе-ІН, В? являє собою Кк ; де щонайменше один з К5Б2, дез Де дор | взьб являє собою Сі-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл, причому С:-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, галогеном, -СМ, -ОВЄ, -МН», -
МН(С:і-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г. У певних варіантах реалізації винаходу щонайменше один з 52, ІД5вЗ, Дорі, ІД5о5 і Ве являє собою Сі-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл, де Сі-Свалкіл та
Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені галогеном.
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, К' являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу К' являє собою
Сі-Св алкіл. У певних варіантах реалізації винаходу КК! являє собою С.і-Сз алкіл. У певних варіантах реалізації винаходу К' являє собою метил. У певних варіантах реалізації винаходу ЕК! являє собою необов'язково заміщений С.і-Свалкеніл. У певних варіантах реалізації винаходу К! являє собою необов'язково заміщений С.:-Свалкініл. У певних варіантах реалізації винаходу ЕВ" являє собою -(СНг)т-О-(СНег)т-СНз, кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4.
У певних варіантах реалізації винаходу в формулах, описаних в даному документі, В обирають з групи, що складається з д2 А? сд2 А? --А? ре бод? Ак лк й х Аг
БФ Ії, 5 кН ин ї, -- 27, А. / - ' - А
А Аг дАг АТО датА КО дат 2 дг 2 Аптд2 2 д2 у А А т А-- А ри тА М, / Ж А да
А Ї, А раз А я КТ І)
М. А М М Хм 2 флешку 2 дг 2 Ах тд? А2г--А2 и од? и дм Х -е« д2
А ЧА А? А АТО и -- Аг - 5 ---28 - ", - / дг д2 А 2-1:д2 й
А дгтІд2 2 А? од 2--А2
А Аоуд2 м А А АК Ах То
КАХ А АХ АЙ КС х яю ХА м х Ах я д2 да-А дат ді
А д2г-д2 д2г-д2 д2 д2 -27 "ХІД2 й щ- ; х Яка М. їх
А? зд? д2 д2 дг д2 Ї,, ,
А А
1 | | 1 1 і ! Щ-ееНЩеб СО? т с
М - - Аг , , , тай А? .
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, К' являє собою д2 т-оян од?
А. і ? -- 27,А;
А да
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, К' являє собою 2 д2 Аг7о-д2 А?-А? рах 2 А Ж ї дм до А / тм ХХ ? Й Хд2
А 0, 1 Ж А я / їв де -- -А -И-Ж / -- 5 - /;
А да , А д2 , А до-А або А дгттд2 І
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, К' являє собою
А Ат А дг А А сгд? А?--А2 у АЙ у МИ ХХ А Ма
Ку Її, Кх ря Кх АК щі
Мода й М де М. 2722 хх М, р
А усу ; ; або .
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, К' являє собою д2 2 тд А2--А2 и тре и ; м М ; - Сдг
А А А А "А А і - -2-Аг - 2 - І - Аг
А? А дат АЙ дет д ; ; або .
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, К' являє собою 2
ХК А уд? Ж А Ж А А ді! КК о
І) д2 | ! д2 / і
А | -А2 А | Ї Ах '/ ду | м д2 А доста? дат ді ; ; або .
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, Е' являє собою 2 дг--д2 2 дет едо МК /; хх АК Ї; У А? тА? д2 сн З 'д2 і, Іо щ щ щ СГ Є ; ; або Я .
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, К' являє собою д2
АЗИ М--
МТК / т
У - Аг -- де о - У конкретних варіантах реалізації ЕЕ" являє собою . У деяких рроа т ва / Кк у о варіантах реалізації КЕ! являє собою .
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, -- являють собою одинарні зв'язки в кільці, що містить Аг, утворюючи таким чином насичене кільце. У певних варіантах реалізації винаходу від однієї до двох -- являють собою подвійні зв'язки в кільці, що містить Аг, утворюючи таким чином ненасичене кільце.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули І А являє собою СЕ». У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Іа-Ід А являє собою СіКза. У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі А являє собою М.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули І А' являє собою МЕ». У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Іа-Іай А" являє собою МК». У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, А" являє собою 0. У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, А" являє собою 5. У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, А" являє собою С(О).
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, кожний А? незалежно являє собою СН5е або 0. У певних варіантах реалізації винаходу кожний А? являє собою СН».
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули І, один А являє собою СЕ? та інший А являє собою М. У певних варіантах реалізації винаходу кожний А? незалежно являє собою
С(ВУ)», МА» або 0.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іа-ІЯ, один А являє собою Са та інший А являє собою М. У певних варіантах реалізації винаходу кожний А? незалежно являє собою С(К»2)2, МІ»: або 0.
Зо У конкретних варіантах реалізації винаходу формули І, К? незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -ОН85, -МНАе, -МКеВ, -5(0)2М4(А9)2-, -5(0)285, -С(0)Не, -С(О)ОН, -6(0)МАеВ-МАЗБ(О)2А, -5(0)К5, -5(ОМАКУВ, -МАЗБ(О)В, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-
Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу С:і-Свалкіл, С2-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або сгетероарил є необов'язково заміщеним.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іа кожний КР незалежно являє собою
Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-585, -О85, -МНАЄ, -МА9В, -5(0)2М(85)2-, -5(0)285, -С(О)Н, -
Сс(ООНЯ, -6(0)МАеВ-МАЗБ(О)2А, -5(0)К5, -5(ОМАКУВ, -МАЗБ(О)В, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-
Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або сгетероарил є необов'язково заміщеним.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іа кожний ЕР? незалежно являє собою
Н, б, галоген, ОН, СМ, -МО»,-51485, -О186, -МНА, -МК9В, -5Х0)2М(Н9)»-, -5(0)286, -0(О)Н, -
Сс(ООНЯ, -6(0)МАеВ-МАЗБ(О)2А, -5(0)К5, -5(ОМАКУВ, -МАЗБ(О)В, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-
Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу С:і-Свалкіл, С2-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або сгетероарил є необов'язково заміщеним.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули І два КК? разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5,
Р та 0. У певних варіантах реалізації винаходу Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеним.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Іа-Ій два Ба разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та ОО. У певних варіантах реалізації винаходу Сз-Свциклоалкіл,
Зо гетероцикліл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеним. У певних варіантах реалізації винаходу Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщений 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН, -МНе, МН(С1-Свалкілом) або М(С1-Свалкілом)». У певних варіантах реалізації винаходу два Ка разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-
Свциклоалкіл, необов'язково заміщений ОО, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН»е, -МН(С1-
Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)».
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, два гемінальні Ко можуть утворювати оксогрупу. У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іа-Іа два гемінальні 2 можуть утворювати оксогрупу.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул ІБ-І4 кожний Кг незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-585, -О85, -МНАЄ, -МА9В, -5(0)2М(Н8У)2-, -5(0)2Н85, - с(О)не, -С(0)ОНе, -С(О0)МАеВ -МАБ(О)28, -5Б(ОЖКУ, -5(О)МАеА, -МАЗ5(О)В, Сі-Свалкіл, Сг-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені
ОР, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН, -МН»е, -МН(Сі-Свалкілом) або -М(Сі-Свалкілом)г. У певних варіантах реалізації винаходу Ка являє собою Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНб, -МНе, МН(С:і-Свалкілом) або М(Сі-Свалкілом)». У певних варіантах реалізації винаходу Ка являє собою гетероциклил, необов'язково заміщений 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН, -МН»е, -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)».
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Ір-ІЯ два Ке разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(Сч1-
Свалкілом)г. У певних варіантах реалізації винаходу два Ка разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщений О, галогеном, С1-
Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)».
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Ір-І4 два гемінальні Ка можуть утворювати оксогрупу. бо У конкретних варіантах реалізації винаходу формул ІБ-ЇІЯ кожний БК незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -0865. -АМНАЄ, -МК9В -5(0)2М(А9)2-, -5(0)2Н6, -
С(С)ве, -6(0)0ОН6, -С(О0)МАУАЯ-МАВ(О)2В, -5(ОКе, -5(ОМАКеВ, -МАЗ5(О)В, Сі-Свалкіл, Се-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сг2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл та Сг-Свалкініл необов'язково заміщені О, галогеном, -ОНЄ, -МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(Сч-
Свалкілом)».
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули І кожний КЕ? незалежно являє собою
НАМНЕАЄ або -МЕВ". У конкретних варіантах реалізації винаходу кожний А? незалежно являє собою С(В?»)» або О; та кожний РЕ? незалежно являє собою Н, -МНАЄ або -МКВ".
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Іа-Ід кожний 52 незалежно являє собою
Н, -МНАе, -МЕ5В", Сі-Свалкіл або гетероцикліл, що містить М, де Сі-Свалкіл заміщений -МН», -
МН(С:і-Свалкіл) або -М(С1-Свалкіл)у» та при цьому гетероцикліл необов'язково заміщений 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН6, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г. У конкретних варіантах реалізації винаходу кожний А? незалежно являє собою С(е2)2 або О; та кожний Ка незалежно являє собою Н, -МНАЄ, -МАК9В", Сі-Свалкіл або гетероцикліл, що містить М, де С1-
Свалкіл заміщений -МНег, -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)г та при цьому гетероцикліл необов'язково заміщений 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНеЄ, -МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(Сч1-
Свалкілом)».
У певних варіантах реалізації винаходу формул, описаних в даному документі, В' обирають з групи, що складається з рорага рдрзагь рас у мм воага мм роза! а роза! а / роза! а / во - - - рдооге о о о дова , та , де тата являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -ОН86, -МНАе, -МКВА, -МАУС(О) В, -
МАЗС(О)ОНЯ, -МАЗС(О)МНЯ, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Се-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені Ю, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -
МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАС(О)ОВЄ або -МАУС(О) Є; та
Доага, драго Дбагс Ддбагі, Ддзаге | Заг незалежно обрані з Н, -МНАЄ, -МЕ5В", Сі-Свалкілу та
Зо гетероциклілу, що містить М; де Сі-Свалкіл заміщений -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-
Свалкілом)г та причому гетероцикліл необов'язково заміщений 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОВе, -МН», -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАУС(О)ОВ або -МАЗС(О)Не, -«МАУС(О)МН, -
МАУС(О)АЄ або -МАУБ(О)2Н;
У певних варіантах реалізації формул, описаних в даному документі, КУ та К/ незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р та 0. У певних варіантах реалізації винаходу С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеним.
У певних варіантах реалізації формул, описаних в даному документі, 5 та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0. У певних варіантах реалізації винаходу гетероцикліл або гетероарил є необов'язково заміщеним.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Ір-ЇІЯ НЯ та К/ незалежно являють собою, в кожному випадку Н, 0, Сі-Свалкіл, Сое-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сзе-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0О-С1-Свалкілом, -МНе, -МН(Сі-Свалкілом) або -М(Сч1-
Свалкілом)2. У певних варіантах реалізації винаходу КУ являє собою С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2. У певних варіантах реалізації винаходу К/ являє собою С.і-Свалкіл, необов'язково заміщений О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН, -МН»е, -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)».
Зб доб до хх да | , о хг ьІ3 12
Як описано вище для формули Іе, К2 може являти собою Кк Кк ; де кожний Бе де дьг дз дя та БРІ5 незалежно являє собою Н, -ОН або оксо. У певних варіантах реалізації винаходу один з БР'О, Де", дог, ДеІЗ, Дея та е5 являє собою -ОН або оксо та решта являють собою Н. У певних варіантах реалізації винаходу один з БО, Де, Ідетг, ІД,
Ве та ВР5 являє собою -ОН та решта являють собою Н. У певних варіантах реалізації винаходу один з БО, Де, Дет2, ІДеЗ, Де та Ве!5 являє собою оксо та решта являють собою Н.
Як описано вище для формули Іе-Ій, Х' являє собою О або 5. У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ід Х' являє собою 0. У певних варіантах реалізації винаходу Х!' являє собою 5. слклу вов2 ов хх вовз во 2 х: до
Як описано вище для формули Іе-ІН, В? являє собою або . «пли
ООССО
. п 27
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ій В2 являє собою х .
Як описано вище для формули Іє-Ій, Хг являє собою М або СЕР". У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іє-Ій Х2 являє собою СЕ. У конкретних варіантах реалізації винаходу Х? являє собою М.
Як описано вище для формули Іе-Ій, В! являє собою Н, 0, галоген, -СМ,.-ОНЄ або С.і-
Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -С(О)МАЄ, -С(О)ОН8; де Сі-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОНеЄ, -«МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2;
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ій ВР! являє собою Н, галоген або
С.-Свалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу БР! являє собою Н, галоген або метил. У певних варіантах реалізації винаходу Б! являє собою Н, фтор, хлор або метил. У певних варіантах реалізації винаходу БР! являє собою Н. У певних варіантах реалізації винаходу Ре! являє собою галоген. У певних варіантах реалізації винаходу БЕ! являє собою фтор. У певних варіантах реалізації винаходу КЕР! являє собою хлор. У певних варіантах реалізації винаходу
Ве! являє собою метил. У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ій В»! являє собою необов'язково заміщений С.і-Свалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу БР! являє собою Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений галогеном. У певних варіантах реалізації винаходу
ВА! являє собою -ОН». У певних варіантах реалізації винаходу ВР"! являє собою -ОН.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-ІН В? являє собою Е .
У конкретних варіантах реалізації К2 являє собою і 7 і . ог ровб во ово . дом Бра
Зо У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-ІН В? являє собою Кк .
Як описано вище для формули Іе-Ій, кожний 552, ДОЗ, дБ, ДБ та во незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО»,-585, -ОНе, -МННАЄ, -МЕВ", Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл або Сго-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-
Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл та Со-Свалкініл необов'язково заміщені О, галогеном, -СМ, -
ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г; або два суміжні 52, без, ДБ, ІДБ та |в5об разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені галогеном, -СМ, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)».
У певних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ій кожний Кг, ВЗ, Де, Де | дере незалежно являє собою Н, О, галоген, ОН, СМ, -МО», -ОН8, Сі-Свалкіл, С»-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл або Сз-Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу кожний Кг, ІД»,
Де, де | ві незалежно обраний з групи, що складається з Н, 0, галогену, С:і-Свалкілу, Сз-
Свциклоалкілу та -СМ. У певних варіантах реалізації винаходу щонайменше один з 5Б2, Іов,
До, ее та ївзьє не являє собою водень. У певних варіантах реалізації винаходу один з ЕеБ2,
Доез, дб, Дев5 та ВО являє собою -ОНЄ. У певних варіантах реалізації винаходу один з Веег,
Во, дб, ДоБ5 та Во являє собою -ОН. орг | роб . гот БЬА
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ій В? являє собою Кк «У - - ш 2 Д. конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-ІйН В? являє собою й
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ій В? обирають з групи, що складається з Е ; СІ ; СІ , х, та о лох що я складається з ЕР ; сі та сі - У конкретних варіантах реалізації 2 являє собою Е .
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ій два суміжні 552, Де, Ід, Іде та
Но разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН6,. -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-
Свалкілом)». У певних варіантах реалізації винаходу два суміжні Кг, 53, ДБ, ІДБе5 і доь разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл, де
Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -
МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)». дог . го БЬд
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-ІйЙ В? являє собою Кк «У певних варіантах реалізації винаходу кожний Кг та о обирають з групи, що складається з Н,
р, галогену, Сі-Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу та -СМ.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ій В2 являє собою СІ .
Як описано вище для формули Іе-ІН В' обирають з групи, що складається з д2 Аг 2 де-А2
А-Щ7 тд А А--М в А--М "де
БФ і, Й У 16 ж ї
А р ; од? - ук
А ді , А д2 , А д2і- А? , АК д2гтІ у , де: в Межа о рин А Аг да дІ:- у
А--Щ7 Од? их т ха А--м ТУ АС
А АКА дак А
У ди щх ях - де Яна ук
А . до- 2тсд2 з | з та К А з при цьому --- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше А?, являє собою неароматичне кільце;
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ій --: являє собою одинарний зв'язок. У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ій -- являє собою подвійний зв'язок. У певних варіантах реалізації винаходу --- являють собою одинарні зв'язки в кільці, що містить Аг, утворюючи таким чином насичене кільце.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули |е-Ій А" являє собою
А до АК А-.. ет? // ї // 2 м Ко
А Її А А А д2 -- - Аг - 2 -- 7 д2 А да А ; або . 2
А-. рас 2
М А нс І
Кт ди
У певних варіантах реалізації винаходу БК' являє собою А ;
А? до
А--- А А--М Вт / зе С "де
А у - т (2
А А? або Кк А
Як описано вище для формули Іе-Ій, кожний А незалежно являє собою Са! або М; та кожний А? незалежно являє собою СіКРа2, С(Н»аг)», М, МАР, О, 5 або 5(0)».
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ій, один А являє собою СЕ! та інший А являє собою М. У певних варіантах реалізації винаходу кожний А? незалежно являє собою С(заг)», МА»аг або 0.
Як описано вище для формули Іе-Ій, кожний Кг! незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН,
СМ, -МО2,-585, -О185, -МНА, -МКеВА, -МАУС(О)А8, -МАЗС(О)ОНВ, -МАУС(О)МАЄ, С1-Свалкіл, Се-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені р, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(С:1-Свалкілом), -М(Сі-Свалкілом)2, -МАС(О)ОВ або -МАУС(О) В.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ій, кожний Ка! незалежно являє
Зо собою Н, галоген, ОН, -ОНе, -МНАЄ, -МЕ9В, Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл, де
С:і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені галогеном, С:і-Свалкілом, -
ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАЄС(О)ОВЄ або -МАС(О) Не.
Як описано вище для формули Іе-Ій, кожний 22 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН,
СМ, -МО»,-5185, -О185, -МНА8, -МК5ВА, -Б(О0)Н86, -5(0)286, -С(О)ОНе, -С(О)МНАЄ, Сі-Свалкіл, Се-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СН2-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені
О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЯ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С:і-Свалкілом)2, -
МАС(ОЮНе, -МАЗС(О)ВА, МАУС(О)МНАе, -МАУС(О)НА або -МАУ5(О)2НЄ; або два ВРе2 разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ії О; де Сз-Свциклоалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, Сч1-
Свалкілом, -ОНеЄ, -МН», -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -5(0)2-Н, -СОНе, -МАС(ООНе, -
МАЗО(О)Н, -МАУС(О)МАЄ або -МАУ5(О)285; або два гемінальні аг можуть утворювати оксогрупу;
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Іе, Ії та Ід, кожний К»а2 незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОВ8, Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; де Сі-Свалкіл, Сз-
Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені галогеном, С:і-Свалкілом, -ОНЄ, -
МАУС(О)ОНВе або -МА5УС(О) НУ.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Іе, Ії та ІЙ, кожний Ка? незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОНе, -МНАЄ, -МЕ9В, Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл, де
С:і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені галогеном, С:і-Свалкілом, -
ОН, -МН»е, -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)», -«МАЗС(О)ОНВ? або -МАУС(О) НЄ.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Іе, Ії та ІЙ, кожний К»22 незалежно являє собою Н, -МНАЄ або Сі-Свалкіл; де Сі-Свалкіл заміщений -МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С1-
Свалкілом)»2. У певних варіантах реалізації винаходу кожний 522 незалежно являє собою Н або гетероциклил, що містить М; причому гетероцикліл необов'язково заміщений 0, -СМ, галогеном,
Сі-Свалкілом, -ОНеЄ, -МН», -МН(С1-Свалкілом), -М(Сі-Свалкілом)г2, -МАЗС(О)ОНЄ або -МАС(ОС) НЕ, -
МАУС(О)МАЄ, -МАУС(О)В? або -МА5УБ(О)2 Не.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул є, Ії, кожний А? незалежно являє собою
С(Неаг)» або О; та кожний Ка? незалежно являє собою Н, -МНАЄ, -МЕ9В", Сі-Свалкіл або гетероцикліл, що містить М; де Сі-Свалкіл заміщений -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-
Зо Свалкілом)» і причому гетероцикліл необов'язково заміщений 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОнВе, -МН», -МН(С1-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)г2, -МАЄС(О)ОНЄ або -МАЗС(О)ВАе, -«МАУС(О)МНУ, -
МА5УОС(О)А або -МА55(О) 2.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Іе-Ій, два гемінальні заг можуть утворювати оксогрупу.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Іе-Й, В' обирають з групи, що складається з роага рррагь дрроагс
ММ ММ воага ММ роата / рдоата / рдоата / во - -- -я рдооге о о о рова , та , де Коата являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО2,-515, -ОН8е, -МННАе, -МКеА, -МАУС(О) Не, -
МАЗС(О)ОВе, -МАУС(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Се2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Сг-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені Ю, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -
МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАЄС(О)ОНЄ або -МАС(О) Не;
Доага, ІДзагь, ІДбаге, Ддобага, ІДбаге | доЗагі незалежно обрані з Н, 0, галогену, ОН, СМ, -МО»,-5Н5, -
Ов, А-МНАЄ, -МК9В", -С(О)Н, -5(0)285, -С(О0)ОН8, -С(О)МАЄ, С1-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Са-
Свциклоалкенілу, С2-Свалкінілу, Сз-Свциклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу або -СН»е-
Сз-Свциклоалкілу; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С.4-Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, /Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені
О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЯ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С:і-Свалкілом)2, -
МАС(ОЮНе, -МАЗС(О)ВА, МАУС(О)МНАе, -МАУС(О)НА або -МАУ5(О)2НЄ; або два Брага рДорагь Дорагс рДрага Дбаге та заг, які є гемінальними, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить
1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ї О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(Сі-Свалкілом)», -5(0)2-8е, -СОВе, МАЄС(О)ОВе, -МАеС(О)Ве, -МВС(ОМВЄ або -МАЄВ(О)2Ве ; або два гемінальні зага, Дзагь, Дзагс, Ддзагі, дзаге | рзагі можуть утворювати оксогрупу.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формули Іе-Ід В' обирають з групи, що складається з роага рррагь роагс у ММ роага ММ
А А А во --- -я - дороге о Ге; о вової ; та ; де тата являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -ОН86, -МНАе, -МКВА, -МАУС(О) В, -
МАЗС(О)ОНЯ, -МАЗС(О)МНЯ, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Сг-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені Ю, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -
МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАС(О)ОВ? або -МАС(О) Не;
Доага, драго, Дбагс рДозага Ддзаге та заг! обирають з Н, 0, галогену, ОН, СМ, -МО»,-5Н85, -ОНВ5, -
С(ОНЯ, -5(0)285, -С(О0)ОВЯ, -С(О)МАЄ, Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, С--Свциклоалкенілу, С2-
Свалкінілу, Сз-Свциклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу або -СН2-Сз-Свциклоалкілу; де
С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОВ, -МАеС(О)ОВе, -МАеС(О) Ве, -МАеС(О)МНАе, -МАС(О)Ве або -МАЄ5(О)2Ве; або два зага, Дбагь,
Доаге, Дбага, ІДбаге та заг! які є гемінальними, разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -5(0)2-Н8; -СОН8, МАС(ООН, -
МАУС(О)Ве, -МАЄС(О)МА? або -МАЄ5(О)2В2; або два гемінальні сага, Дбагь, Дзагс, Дбаго, Дбаге | ра можуть утворювати оксогрупу.
У конкретних варіантах реалізації винаходу формул Іе-Їй та й К' обирають з групи, що складається з рорага рдрзагь рас у мм воага мм
А А А вво - - - рдооге о о о рова ; та ; де тата являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -ОН86, -МНАе, -МКВА, -МАУС(О) В, -
МАЗС(О)ОНЯ, -МАЗС(О)МНЯ, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Се-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені Ю, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -
МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)»2, , -МАУС(О)ОВ або -МАЗС(О) В; та
Доага, дбагь, ІДзаге, дбагі, Ддзбаге | рзагі незалежно обрані з Н, -МННАЄ, -МАЕ5В", Сі-Свалкілу або гетероциклілу, що містить М; де Сі-Свалкіл заміщений /--МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-
Свалкілом)2г та при цьому гетероцикліл необов'язково заміщений ОО, -СМ, галогеном, Сі-
Свалкілом, -ОНЄ, -МН»е, -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАЄС(О)ОВ або -МАЗС(С)Н, -
МАеС(О)МНАе, -МАУС(О) Ве або -МАЄ5(О)2Н8.
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, К' являє собою ді у
А--ви се и
А І
У - Аг д2 . У певних варіантах реалізації винаходу один А являє собою Се! та інший А являє собою М. У певних варіантах реалізації винаходу кожний А? незалежно являє собою
С(веаг)», МА»Раг або 0. У певних варіантах реалізації винаходу, де кожний Ка? незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОНе, -МННАЄ, -МЕВ, Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу, де два аг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл.
У певних варіантах реалізації винаходу в формулах, описаних в даному документі, К' являє
А2 даь
А-Щ7 "Тд2 А-щ7 "Тудоса // ! // І
А і А і до - - -дееї д2 дгоп собою , який являє собою формулу ,де: дга» обирають з Сінзаг2, С(ІДзага)(загь), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2;
Ддгса обирають з СІзаг, С(ІНЗаге)(Добага), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2; дгеї обирають з СвІзаг2, С((ІНзаге)(Дзагі), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2; доп обирають з СВаг, С(Неаго) (заг), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)»; кожний Ноага Драгь Доагсо Доага Добаге Доба? Доаго і Доагі незалежно являють собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО2,-5185, -О88, -МНА, -МееВ, -С(О)Н, -5(0)285, -С(О)ОНе, -С(О)МНА, С1-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН»е, -МН(С:і-Свалкілом), -М(Сч1-
Свалкілом)2, -МАЄС(О)ОНВе, -МАС(О)Не, -МАУС(О)МНА, -МАЗС(О)НЯ або -МАУ5Б(О)2НЯ; або два
Врага, рдраго Дбаго, Драга Драге Дорагі Ібаго та ФІНбзагі разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ї О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНе, -«МН»е, -МН(С1-Свалкілом), -М(С1і-Свалкілом)г2, -5(0)2-Не, -СОВ, -МАЄС(ООНВе, -МАУС(О)НВУ, -МАУС(О)МАЄ або -МАУБ(О)2Не; або два гемінальні зага, добагь, Дзбаго, зага, Ддзаге, Ддзагі, Ідзаго | Дзагі можуть утворювати оксогрупу.
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, КЕ" являє собою роагс
ММ Бага дата / Кк -- о
Зо де ІН»атаг являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО2,-515, -ОН8е, -МННАе, -МАеА, -МАУС(О) Не, -
МАЗС(О)ОВе, -МАУС(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Се2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де С:і-Свалкіл, С2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -
МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАЄС(О)ОНЄ або -МАС(О) Не;
Дзаге та зага, кожний незалежно, являють собою Н, О, галоген, ОН, СМ, -МО»,-585, -ОВ85, -
МНАЄ, -МАК9В, -С(0)НЄ, -5(0)285, -С(0)ОН?, -С(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са4-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-
Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)г, -МАЯС(О)ОН, -
МмАУС(О)Не, -МАУС(О)МНАе, -МАУС(О) А? або -МАУБ(О)2 Не; або доагс та зага разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ії О; де Сз-Свциклоалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН8, -МН», -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -5(0)2-Н, -СОН, -
МмАС(О)ЮНе, -МАЗС(О)Н, -МАУС(О)МАЄ або -МАУБ(О)2Не ; або
Доаге та Загі можуть утворювати оксогрупу.
У певних варіантах реалізації винаходу кожний Б5аге та бага незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОНе, -МНА, -МЕВ, Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу кожний загс | рдзага незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОНЄ, -МНЕЄ або -МЕЗВ". У певних варіантах реалізації винаходу один з загс | 5агі являє собою Н та інший незалежно являє собою галоген, ОН, -ОН, -МНАЄ або -МЕ2В". У певних варіантах реалізації винаходу КЗ5аге та заг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл.
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, К' являє собою рдоага рдрзагь
М-- / Фу - о
ДВзага та враго, кожний незалежно, являють собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-585, -ОВ85, -
МНАЄ, -МАК9В, -С(0)НЄ, -5(0)285, -С(0)ОН?, -С(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са4-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-
Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)г, -МАЯС(О)ОН, -
МмАУС(О)Н, МАУС(О)МАЄ, -МАУС(О) А або -МАУБ(О)2АЄ; або доага та заго разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ії О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН8, -МН», -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -5(0)2-Н, -СОН, -
МАС(ОЮНе, -МАЗС(О)Н, -МАУС(О)МАЄ або -МАУБ(О)2НЄ; або
Доага та взаго можуть утворювати оксогрупу.
У певних варіантах реалізації винаходу кожний Б5ага та За?ь незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОНе, -МНА, -МЕВ, Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу кожний Брага і рзагь незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОНЄ, -МНЕЄ або -МЕЗВ". У певних варіантах реалізації винаходу один з зага і заго являє собою Н та інший незалежно являє собою галоген, ОН, -ОНе, -МНАЄ або -МЕ2В". У певних варіантах реалізації винаходу зага та ВЗа?ь разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл.
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, КЕ" являє собою
М-- 28! - ррооге о оба
Доаге та заг кожний незалежно, являють собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-585, -ОВ85, -
МНАЄ, -МАКЯВ", -С(0)НЄУ, -5(0)285, -С(0)ОН?, -С(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са4-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-
Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1і-Свалкілом)», -МАЄС(О)ОНе, -
МАЗС(О)Не, МАЗС(О)МАЄ, -МАУС(О)АЯ або -МАУ5Б(О)2АЄ; або Нзаге та за разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сз-
Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені 0, галогеном, С:і-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -
МН(С:-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -5(0)2-Н88, -СОВе, -«МАС(О)Оо Не, -МАС(С)Не, -«МАС(О)МА або -МАУ5(О)2ВЄ; або ІНзаге та за?! можуть утворювати оксогрупу.
У певних варіантах реалізації винаходу кожний Б5аге та Ра? незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОН85, -МННе, -МК5В", Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе2-Сз-Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу кожний 5аге і за?! незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОНЄ, -МНАЄ або -МК9В". У певних варіантах реалізації винаходу
БО один з озаге | загі являє собою Н та інший незалежно являє собою галоген, ОН, -ОНе, -МНЕЄ або -МЕ2В". У певних варіантах реалізації винаходу 5аге та Заг! разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл.
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, В' являє собою рдррагс
ММ
/ рдррага й
Доаго та зага, кожний незалежно, являють собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»2,.-51855, -ОН5, -
МНАЄ, -МАК9В, -С(0)НЄ, -5(0)285, -С(0)ОН?, -С(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са4-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-
Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)г, -МАЯС(О)ОН, -
МмАУС(О)Н, МАУС(О)МАЄ, -МАУС(О) А або -МАУБ(О)2АЄ; або доагс та зага разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ії О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН8, -МН», -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -5(0)2-Н, -СОН, -
МАОС(О)ЮВ, -МАУС(О)Не, -«МАУС(О)МАЄ або -МАЗ5(О)2Не; або
Доаге та Загі можуть утворювати оксогрупу.
У певних варіантах реалізації винаходу кожний КЗагс та зага незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОН85, -МННе, -МК5В", Сі-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу кожний Б5а?с і заго незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОНЄ, -МНЕЄ або -МЕЗВ". У певних варіантах реалізації винаходу один з загс | 5агі являє собою Н та інший незалежно являє собою галоген, ОН, -ОН, -МНАЄ або -МЕ2В". У певних варіантах реалізації винаходу КЗ5аге та заг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл.
У певних варіантах реалізації винаходу в формулах, описаних в даному документі, В' 5 м, м, мМ, мМ,0 мМ,0
М КК Кк обирають з групи, що складається з хо, хо, хо, хо, хх, й, м, мМ, мМ, М, мМ, мМ, мМ,0 мМ,
А Кк и
МН А р Х
ХМ т НМ о о
Аз б г
М мою мою ми ММ М
АК КК М
/ 6 С
М О м о Ж О м О м О м о м ! о
А І КК кг я о МН й Л МН А М
МО її М НІ) тх ,; о, т та 7, причому --- являє собою зв'язок з рештою сполуки.
У певних варіантах реалізації винаходу в формулах, описаних в даному документі, К'
М й
А, 7
С М/о М ,о
ГК обирають з групи, що складається з о, 7, та 7, причому --- являє собою зв'язок з рештою сполуки.
У певних варіантах реалізації винаходу в формулах, описаних в даному документі, ЕК
М й
Х Х
М/о М/о М/о
А М обирають з групи, що складається з хх, 7х та 7, причому --- являє собою зв'язок з рештою сполуки.
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, К! являє собою 2 / Хуг
А "А - ЩА да А? . У певних варіантах реалізації винаходу один А являє собою Ск! та інший
А являє собою М. У певних варіантах реалізації винаходу кожний А? незалежно являє собою б(Взаг)», Маг або 0. У певних варіантах реалізації винаходу, де кожний Ка? незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -О88, -МННАЄ, -МЕ9В", С1-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу, де два Кеаг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл.
У певних варіантах реалізації винаходу в формулах, описаних в даному документі, К' являє 2 2ар
А сгтд? А-. р гІДОса // М 2 / М м 2еї
А "А А "А -- '/ ш-Н !/ да? дос АТеР собою , який являє собою формулу ,де: дгаь обирають з СІВ»аг2, С(Нзага)(дзагь), М, МАаг, О, 5 або 5(0)2;
Ддгса обирають з СІзаг, С(ІНЗаге)(Добага), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2; дгеї обирають з СвІзаг2, С((ІНзаге)(Дзагі), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2;
Аго" обирають з Сінзаг2, С(ІНзаго) (заг), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2; дгії обирають з СіНзаг2, С(Нзагі) (заг), М, Маг, О, 5 або 5(0)2; кожний Ноага, Дзоагь, Добаго, Добага, Доаге, Дозагі Доаго, Дзагі, дбагі та Доагі незалежно являють собою
Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -ОНВ8е, -МН А, -МАКВ, -С(О)Н, -6(0)2Н85, -С(О)О Не, -С(О)МНАЄ,
Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, С1-Свалкілом, -ОВ, -МНе, -МН(С:-Свалкілом), -М(Сч1-
Свалкілом)г2, -МАС(О)ОНе, -МАУС(О)НЯ, МАУС(О)МНАе, -МАУС(О)А або -МАУ5(О)2Не; або два зага, оагЬ, рДобагс, Дорага Ддзаге, дзагі, дбаго, дзагі, дзагі та Дзагі разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ї О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені 0, галогеном, С1-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), 10. -М(Сі-Свалкілом)2, -5(0)2-НЄ, -СОНВе, МАС(О)ОНВе, -МАбС(О)Н8, -МАУС(О)МАЄ або -МАУБ(О)2Н6 ; або два гемінальні Доага, Доагь, Доагс, ДВоага, Доаге, Доагі, Доаго, Доаги, Доагі і Доагі можуть утворювати оксогрупу.
У певних варіантах реалізації винаходу в формулах, описаних в даному документі, К' являє
М-- / М -- собою о .
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, КЕ" являє собою
А-ом-- А
М
А та -- дг . У певних варіантах реалізації винаходу один А являє собою СЕ! та інший А являє собою М. У певних варіантах реалізації винаходу кожний А? незалежно являє собою
С(веаг)», МА»Раг або 0. У певних варіантах реалізації винаходу, де кожний Ка? незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -О88, -МННАЄ, -МЕ9В", С1-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу, де два Кеаг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл.
У певних варіантах реалізації винаходу в формулах, описаних в даному документі, К' являє
А-. -А2 А. - до // т М 2 // т М 2са
А А А А де -д? де --доеї собою , який являє Собою формулу ,де: дгаб обирають з С(Ірзага)(дзагь), МІН»аг, О, 5 або 5(О)»; дгса обирають з С(Нзагс)(ІДзаго), МАзаг, О, 5 або 5(0)2; дгеї обирають з С(Нзаге) (зай), МАзаг, О, 5 або 5(0)2; кожний Ноага, Драгь, Доаго Доага Дбаге та Доза? незалежно являють собою Н, 0, галоген, ОН,
СМ, -МО»,-5185, -О185, -МНА8, -МК5ВА, -Б(О0)Н86, -5(0)286, -С(О)ОНе, -С(О)МНАЄ, Сі-Свалкіл, Сг-
Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені
О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЯ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С:і-Свалкілом)2, -
МАОС(О)ЮВ, -МАУС(О)Не, МАЗС(ОМНАе, -МАУС(О)АУ або -МА5З5(О)2Не; або два Ноага рораго, Дорагс Дзага Дзбаге | Доза? разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ії О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-
Свалкілом)»2, -5(0)2-Н8, -СБСОНВ, МАС(ООНВе, -МАС(О)Н, -МАУС(О)МАЄ або -МАУ5(О)2Не ; або два гемінальні Ноага, дзагь, ІДдзагс, дзагі, ІДдзаге | дза? можуть утворювати оксогрупу.
У певних варіантах реалізації винаходу в формулах, описаних в даному документі, К' являє
М го йо собою .
У певних варіантах реалізації в формулах, описаних в даному документі, Е' являє собою
Ам до
М «А нн І
КА ше
Кк д? . У певних варіантах реалізації винаходу один А являє собою СЕ! та інший
А являє собою М. У певних варіантах реалізації винаходу кожний А? незалежно являє собою б(Взаг)», Маг або 0. У певних варіантах реалізації винаходу, де кожний Ка? незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -О88, -МННАЄ, -МЕ9В", С1-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл. У певних варіантах реалізації винаходу, де два Кеаг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл.
У певних варіантах реалізації винаходу в формулах, описаних в даному документі, К' являє дг2 дгаь
А-щ7 "тд А-щ Ту досЯ 57 і) -ї
А. - Аг Ко «де собою К А? ; який являє собою формулу Кк АЙ де: дга» обирають з Сінзаг2, С(ІДзага)(загь), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2;
Ддгса обирають з СІзаг, С(ІНЗаге)(Добага), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2; дгеї обирають з СвІзаг2, С((ІНзаге)(Дзагі), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2; доп обирають з СВаг, С(Неаго) (заг), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)»; кожний Ноага Дбагь Доагс Добага Доаге Дбагі Доаго та Доагі незалежно являють собою Н, О, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О188, -МНА, -МееВА, -С(О)Не, -5(0)285, -С(О)ОНе, -С(О)МНА, С1-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН»е, -МН(С:і-Свалкілом), -М(Сч1-
Свалкілом)г2, -МАЄС(О)ОНе, -МАЗС(О)Не, МАЗС(О)МНАе, -МАУС(О) А? або -МАУ5(О)2Не; або два Брага, Дерагь багсе бага Дораге Дора? Добаго та оаги разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ї О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНе, -«МН»е, -МН(С1-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)г, -5(0)2-НЯ, -СОВНе, МАЗС(О)ОНе, -МАЗС(О)Не, -МАУС(О)МАЄ або -МАУБ(О)2Н8е або два гемінальні зага, добагь, Дзбаго, зага, Ддзаге, Ддзагі, Ідзаго | Дзагі можуть утворювати оксогрупу.
В даному винаході запропонована сполука формули Іе-Її, де
Х' являє собою 0;
Зо А" обирають з групи, що складається з 2 А? дл?
А: А-- рас 2 Ас -- А А "А ; / т а А І А То од ї тд
І - - д: - / -- І о -- д2 у я х 22 А?
А д2 , , та А . де -- являє одинарний зв'язок; кожний А? незалежно являє собою С(222)» або О;
Х? являє собою СЕР; кожний Ка! незалежно являє собою Н або С:і-Свалкіл; де Сі-Свалкіл необов'язково заміщений О, галогеном, -ОН8, -МН»г, МН(С:і-Свалкілом), М(С1-Свалкілом)г2, -МАЄС(О)ОНЯ або -МАС(О)Не; кожний аг незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОН82, -МННАЄ, -МЕУВА", Сі-Свалкіл або гетероцикліл; де Сі-Свалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені 0, галогеном, -ОНе, -МН», -
МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАЄС(О)ОНЄ або -МА5С(О) Не; або два аг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщений 0, галогеном, С1-
Свалкілом, -ОоНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)»2 або -5(0)2-НЄ; або два гемінальні аг можуть утворювати оксогрупу;
В являє собою Н, 0, галоген або С.і-Свалкіл; кожний 52, ІД5еЗ. дов. ІДое5 | Де незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВ85, Сі-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщені 0, галогеном, -
Онве, -МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2г; або два Б, Дб, Де, Д5Ь5 та Є разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати
Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщені галогеном або С:-Свалкілом; та
А5 ї КЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, С:і-Свалкіл, Со-Свалкініл або арил; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкініл та арил, необов'язково заміщені ОО, галогеном або С.-
Свалкілом.
У певних варіантах реалізації винаходу сполука має формулу: оо хх
Аг д2 Я ХХ /й у дг2 М М
ХХ 7
Ам, А Нн Нн
А
У певних варіантах реалізації винаходу сполука має формулу:
Е
1 о о0 хх
Аг-тд2 х ХХ й ЗУ /. М М х т
Ам А Нн Нн
А
У певних варіантах реалізації винаходу формули (І) Х' являє собою О та К? являє собою
ОСОСО хе
У певних варіантах реалізації винаходу формули (І) Х' являє собою О та К' являє собою дг2 т тд
Ба Її - -Аг д2 д2
А «Тд2 ит
А ' д2
У певних варіантах реалізації винаходу формули (І) К' являє собою і ке
Осо являє собою х .
У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропонована сполука формули (1):
оо хх
МИ
-55 2
В см М
І І в , що має один, два або три з наступних ознак:
Х являє собою 0;
А А; -Кк УТ 2 лиш
А І д2
В' являє собою ;
ОСОсСО
В2 являє собою хг :
Х? являє собою СН або СЕ.
У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропонована сполука формули (1): оо хх
Й 2 -ЗХ АВ в' см М
І І во) , що має один, два або три з наступних ознак: а) Х являє собою 0;
А
- «Тд2 ли
А ' д2 р) А" являє собою ;
Осо с) В? являє собою х? : а) Х? являє собою СН.
У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропонована сполука формули (1): х! оо
Ми Ж 2 в/м тм
І І в у , що має один, два або три з наступних ознак:
Х являє собою 5;
А А; -к УТ 2 лиш
А І
У - А? д2
В' являє собою ;
ООСО
В являє собою х? :
Х? являє собою СН;
У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропонована сполука формули (1): оо хх
МИ
-55 2 ві в , що має один, два або три з наступних ознак:
Х являє собою 0;
В' являє собою метил;
ОСОСО
В2 являє собою хг :
Х? являє собою СН;
У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропонована сполука формули (1): оо хх
Й 2 -5ЗХ АВ в' М М 3 в () , що має один, два або три з наступних ознак:
Х являє собою 5;
А! являє собою метил;
ОСОСО
В2 являє собою хг :
Х:? являє собою СН;
У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропонована сполука формули (1): оо хх
МИ 2
Зк АК
М; в , що має один, два або три з наступних ознак: а) Х являє собою 0; да
ММ
/ дргда нт о р) А" являє собою ;
ОТО с) В? являє собою х? : а) Х? являє собою СН.
У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропонована сполука формули Іе-1ї, оо хх
МИ 2 -Зх АК вті
ВО в) , що має один, два або три з наступних ознак: а) Х являє собою 0; дагс мМ рбага дзоата / ш-Ш-Ит- о р) А" являє собою ; с) один з загс та |ІВзага являє собою Н та інший незалежно являє собою галоген, ОН, -ОН, -
МНА?Є або -МАеВ".
Осо 4) В являє собою х: : е) Х? являє собою СН або СЕ.
У деяких варіантах реалізації в даному винаході запропонована сполука формули (1): 1 оо хх
МИ 2 -Зх АК вті в ,; що має один, два або три з наступних ознак: а) Х являє собою 0; га -Кк мо 2 я
А ' че -2 д2 р) В' являє собою ; с) В? являє собою Е .
У певних варіантах реалізації в даному винаході запропонована о
М Х
/ ММ
М.Х в в
І
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонамід та її фармацевтично прийнятні солі.
У певних варіантах реалізації в даному винаході запропонована і)
М Х т нн
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)уметансульфонамід та її фармацевтично прийнятні солі.
У певних варіантах реалізації в даному винаході запропонована 07
СУ
М. че ро о о нн та її фармацевтично прийнятні солі.
У певних варіантах реалізації в даному винаході запропонована с
М.
Ме
УМ ОМ о нн та її фармацевтично прийнятні солі.
У певних варіантах реалізації в даному винаході запропонована /
НМ
7
М о Р а
З.
ТМ М о нн та її фармацевтично прийнятні солі.
У певних варіантах реалізації в даному винаході запропонована
/ о 7
М о Р еле
З.
ТМ М о нн та її фармацевтично прийнятні солі.
У певних варіантах реалізації в даному винаході запропонована / о у о о Х 5
ТМ М о нн н та її фармацевтично прийнятні солі.
У певних варіантах реалізації в даному винаході запропонована /
НМ гу «ЖК ее
В.
ТМ М о нн та її фармацевтично прийнятні солі.
У певних варіантах реалізації в даному винаході запропонована /
М
М-и Е ее
М М о та її фармацевтично прийнятні солі.
У певних варіантах реалізації в даному винаході запропонована / 0 щ-ио Е в ом М та її фармацевтично прийнятні солі.
У певних варіантах реалізації винаходу даний винахід стосується сполуки та її фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів та таутомерів, обраних з групи, що складається з: о7 ооо Из 5
В що М о / М о МУ
ЖК нн - УМ о ї
М о в ,в о М М о М М
С нн нн / / /
НМ о о
С» о г с» 6) г с о
Ма я Ма Я М Р
З. З. З
М М ТМ М ТМ М о нн , о нн , о нн н , / / о М /
НМ
7 М-/9 во М-иИ? Е
М.М оо ВК св вн о о о нн ; ; та
Е оо
ОХ // 8. до /
М у
М о що .
У певних варіантах реалізації винаходу даний винахід стосується сполуки та її фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів та таутомерів, обраних з групи, що складається з: о що у о оо 7 й о. // Ос
В в чо о і, ; ві , гд в но «Хе 5 17 дм тм Фтмтм й 5 І. й У, Р т о г тм о Р х // х // // р 7 Ж 8. ув.
Он нн вм домом
З
З 9-нтя в ки оку // уд ще о
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери:
Х о о М. ,0 о, ; іх ої Кє Х А си вед т о - т м мо см м Зх мо /
М. ред о -
М Ш- с о жо о /
А М м- 9 н. Ж - - те є () , СІ М Мт М мо м М КС о ї В в. Д о о М М т-о
М
А а ОЗ и І ен не о- м о тм шк ох КС оо 5-Вхо Х //
Ж домом г.
М. М
Ми
З
З Мо
М-- Ме А-КА ие од м-и9 ша ХХ 8 Ж Ж ше оо «Са» 2 о в (осо о ММ
«8 8 ап о
А к -О- М во Х м-/0 мо м мо ек М «ее «Хе хх // х // 5. ки со оссо о им о
ЩО, о-4- о
М Бе ві со с що А 8. , м ро М МС оо лї АЛ А К Ж, - / / о ММ о ве о о / о
М -м У, й 7 - о
М-и? М-и? ше Из зе ро М 9 А ї г й
ВК нн ФМ М КС о ї о Фсм
З : - оо м б;
Из В р-н о м. м й о Лях й юег ї М
М М. М м ро
М | оо мо Ж
Х // С о М М 85 / М М о
М б о
З 5 а
ЕД АХ Ж м М фтм о
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери: о о о ооо її о о о 7 дО о о За і ай нн а4ов вк / ї о М ММ 5 щі / х
М. М М. їі ів;
о о, З о, оо с ве х м" о ве 3
Й 37 с в А їх "о А, Сх / Ммбто м 78 Ммбто м то Ау
С о /
ОО о 0,0 о о
С т до - - М мо М мо ем міо м о оо А хх лі сб» ссо А яю о
Е
М
С і / М ще о
М й о. 7» о , сі М, з оз Д
ММС я А о о. і м м 5 мом мм М" со -м м о | Ол тло
ОО о
Со ди да ай
І- М Ж 5 Як Я мо М ном Ой кн кт
Е ЕЕ о, о М о о га м? д о- н. Ж 288-7 М М м Мп |, А щ-л М Се о -м мо мМ оо ще - сьо Ма вго В х о
М
М
-о -о о
У, З З оче
М | сі л о М о М
А Ко во фентю ВК мМ -и? о о М Р 8. дм
ГОМ М М М о х о т А 8 о А в о ще Мн р о ж, 7 що г од о г тд ноу тс р
М
ОО Ук й о м о 2 он
Село ох з мо зм А о б М-й? о
МА | о о КС о о 8 Ж ВК мм с о у
Ого о Ого Ом Ого о
М Мах - М Мах Мам, р, А АоШ-и
М ОМ М От М о М о х Х сССЮ ссЮ сою Ж м ще
Шдх Ва СУ
ММ о ше йо ля М «Кв й
МА о «Ж м М б ТММ о о
М ще г»
М о М у.
СУ М о А М о
М ЇЇ оо КС оо М КС оо х // х // М | оо х // ах мм яв Д ем см в мМ о ом М о 7 ща М о ) С т 9 з: що (Ф) , о о М оо я корі й
М, в У р ТММ м, | в о в ВК б Я о о в у у
Х АХ о 0 о мі о КС оо КС оо
М , хх р х / о / 7, «ої «Тез дм дю мМ Йм7сМ о о
Е
Я (7 З У
М о М
М 2 2 с богу у
КС о о ко МС о м- 9
З 8. ЖД о й А. КС оо у М вт ЕД 9 дм тм о / / 7 2 о М о 7 т о м-и н-и с о:
Р г ж /
Х / о М оо
В - яд я о о М М од ММ ом М 3. «ев «ле оо
АЖ -- М фл тм нн рама М о ем о ) Е
С о о о о о в но о Ж
М оо дае ММ 7 Ж о М. о / Х
В. М м о М шо ее С т ще и
УМ М о
СІ
ЕХ ою Х о о о о - ж о- м с ВИМ о- ме ки ВИЙ М М М М
М М М. М. у ї 1 / 0-6 М о о ре 2 0 С о
Міо щшгй о Е нг й о Р «Кво і
КС ро У Я Х У Я Д з 8 М чн у, мм у, "мм в мм щ Е Е мно оо о
М Е Тк! т36 М у М, цю о зм
М
М , в М М Х // АХ Ве М ем М о о
Е
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери:
/ Шо Со о М о о х
ЗАЙ ви о Я 1 І ца о м Ок су М оо М о х оо х / АХ КС оо ем М У ві АХ о фл тм
М. у; / о
М М М Х ту Из СУ 0 че о сг о М во «Кв х є ЖД х Я АХ кв Фон М дм Є Мт о / о / г :
М й о о о о- м ВИ М
Су / пи ре Я КС ю о Е
КС оо ср // о
Вк о
Е о, 0 о / У й о М 8 М М т 29 м є с т Х «КО АБ сь о М М ТО М ух сою че я
КС о о в не Ж о в Мт
М Мн» о о у У р-он шу М і о Е М о
МАоо х в КС оо
М 5 рф Хх /; домом 8 А дм
У у у
М М- що м- 0 к-/9 м с я фмтм ом М ом М
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери: бо
- / о о Е о ооо жк о. м Д о «Ж 5
М, Н Н М о ще оо
Мм7Со З вм Мото ку Зм /
С о нн що о нн /
А
М оо
Х
8 Ж дм
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери: сь о сь Су о о хм «Її оо М
Ж ю Н Н Х // АХ М | о о 8 І х МОВ ме ЖД / М М , о М М М М о нн й нон о нн нн
Го ОХ в о Со
М зе А М
М ср ж. /
ВК Ї м" М вм М о нн Ї о Н о о. о В о у С КО «3 Я
М М ут о у-м ; Мо о
Ми ? М о 9 М. щі вм ач вм о н н 9 н Н о н н оо о оо оо о ох Д оз ЖД - Н Н о М М о М М
КО СаО води / "М но М.Й Е М. оо оо о о.
Е о. / о ої
К 58 А М вм о во - нн С нн м нн б
М. М. М. й "М М .
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери: оо оо о 5 о 7 о | ог ЖД оз Д ра Ями М 5-4 Н - В 8- Н Н 8- Н Н М 5 Ме Н Н зим зх М Ф. о о о о оо о оо оо о ою о. 7 їх хи р ев о во ВМ
ЗМ н нн м-н н ун н МАН Н
Мао 5 йо Му То осйто оо оо о. о оо ого о Д вих ов а ВК о-5 о- 9-4 нн 9-4 нн М У нон зум зум ах хх о о о о оо оо о. 9
Ох Оу КУ о во о о бор
НН х / Я АХ.
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі:
їй о: що ! оо ! о т оо «Хе КК я Д
ТММ вм М о й М о нн о нн то
М о ' о о «Хв о Х х 5. о Мм7сМ ММ оо / М М - Н Н х // А о нон М. 2 мм "М о нн
С СІ
Ж Ї
/ о оо о
М Х о о. 7/ о. У ах о, о
ТМ М пого сови оди й
М.Й М и
М о / о ОХ 7
М. о. 7 в Ж я Ж 8 Ж о мм
ММ о ТММ - НН о н Н т Н Н М й
М. 2 "М
М
Ото АХ о
Му є ЖД м. о Х Х | ю о и ем сМ Ви о нн о нн
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі:
оо о. нк ЗВ К о о о а нн Зм о о СА
Є в
М оо о о 7, о - ОХ о ВК ц Зв. ЖД
Кия А
МИ м.
Е
Е ЕЕ
Сюн С и о 7 чо я Ї
М х //
З Ям вом ем о Н Н о нн Н о З о о. Е о
Ж 8. А М
М МОМ М оо ун я
См й тм о нн / о. 7 -М 78 А о о
ММ / о, - НН -М зе Д
М. 2 М М "М - Нн Нн
М.
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери: 5 оо оо о о Ху (Ф) 7, лиці р кв Зши а
М М о нн н о н Н он нн 0-2 о «Мо с о ? // о Шо о Ше
В в ще Я у я о н н о М В км м о нн о нн о о . в:
М ро ;
АХ КК ев дм ВМ н н о Н Н оо ж оо о) о)
М ї о М о о х ри М | оо Ше о те кан в Ж кА А па Х о нн о М км мм о нн о нн
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери:
М-- МО Мк
М пп о "М Ма ОМ М р о в
АК ре М 8 | 8. ЖД
З. 5. УМ М ад офлм ММ о он нн
Н Н о он Н
М Мк
Ме / о мя КК /В- ЖД // "М М / М М о
ГІ о нН Н М Н Н но / о ,
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери:
-М оо з ан т мо / м шк м осЗ
М. 1 і) о о о о о бе зи 8 ЖК с
ММ М МОМ М Лю о 55 о 05 М 3
Х м о м Ї о
СІ 47 оо о вк М б о о зв Ж п
МОм «ем мо
М Х о М вл о Осо о
А, щш- М А м Х ек м ТО ТМ мо ек м'Зо ем 97
С Є :
КС о М , СІ "Хо М ве МІ вро
УА на Д 8 Ж о М і фл домом ; ; .
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери:
М/о М/о сь М/о
М М " М «Ме «Ко о ММ о о «Ко о м М В 5. ре В нн о нн о ММ о нн
Х
М. и о Хо у ак Из зу,
С Ми ЧТ, М-и , М М І о
МК ою о "я о х Р ев «С зв ем ем
ОМ м о нн о нн о нн
НН
Е Е є МН» вто во 7 І и Из О МЕ о
М М | , М
Ж ще "М еоз М оо
УМ М нн о нн 97 т- и Зо 9 07
М о є а Са С
М о х я у М. М Е М
В» / М І оо ; сі о М М М. | о 1 Му. о нн 5-4 8 У и Ан І зв СМ ва о нн о нн
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери:
КЕ о
М о 27
КУ оо те ро с, мі 0 // / о, хо щ ме М ро / нн о нн ом м зв нн о М М он Е
Ї но е о 75 о
М
; о о
М о З М Ж
Х о о М. М
Ку "ее Ме о СМ м «ЇЇ вро зв Д 5.
Н Н // А ОМ М о М М /а- Н Н Н Н о М
НН
С о ми м-и с
Се у Кер ро КК
Ме АХ А я о М о ТММ о ТММ ВК М о НН нн нн о нн / М М ше Р у 58 ОВ. й
ОМ М о М М ОМ М
НН Нн Нн нн
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери:
бо р р вк У во о о 0 ак
М о о /, ОС о в ФК рео Ал в ММ В ек М нн о М п о нн
М
З х о А о
М оо ; М оо
ЕХ С ро КА он нн
НЬМ А
СУ о
М М сі ме ві о о.
ТММ ТММ о нн о нн (У і Е
СУ Ср А
М СІ В. о / ММ
М.М о9 он НН М
ОД мМ оо м М хх 7/ о 5. р нн У ММ о нн н
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери:
МН»
Ум-
Ма / Дік о о
М оо М о М де А -к У Д «МК ре
ММ о о М М х ЦІ ХХ о он нн нн ВМ о нн
Ма Ма / о ех леї 05 з 7 оо ММ оон й -и )
НН -к С оо
І я Ж 5.
ТММ о нн ак х
М
Мк: М -
Мк о хр «Я во і нк а гаю ва оон нн -к о он Н З. ЖД дм
НН х и / М- М ще С с
М М о уд у її М во
УМ сМ мм у АХ оон н о он нн В М о 0 нн х / / -- -кк мМ | во Шо леї св о ре мМ В. дк оон нн о обо М мМ «КД нн ТММ о он Н
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери:
З о о 7 7 7
М М д
ММ оо ММ оо ММ оо 8 8 8. о М М о М М о М М
НН НН НН
7 о о Х АКА КК ом М ТММ в Мом
НН о нн нн о о о
М М М
/ Е / й СЕЗ
МК о М оо с М о о «Ж є Д 5 Ж б ММ мМ б ММ нн о нн НН ! | о | о хі, ок а« «ХГере і
М І о о Х о о хх о Х « 8 ЗВ. ем М б ММ о М М о Н Н Н Н Н Н
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери:
но ХМ 7 7 ту
М о? М М
Ка Ж. во ЖК во 8 8 Ж 8.
ТМ М ТМ М о М М о н нн о н нн нн он
З 7 0
М о М ще о
ММ оо М. оо Му Р 8 8 Ж 8.
ТММ ТММ Я М М о нн о нн нн
У певних варіантах реалізації винаходу в даному винаході запропоновані наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери та таутомери:
то
Сн Из 7
М М МН МН
МД ро М о З о
ВК Х є А М. г АХ
О нн дм ММ нн о нн що 0 з 75 м-н мг ін «ев ої г
ВК Го м М ВК о нн о нн о нн
М-иИ- М М-- Ми ооо Ко ее
В З. А /З-
ММ ТММ ТММ о нн о нн о нн /
С ї М-- ж ге Р ї хе Р 2 Р
ВК М М св о нн о нн о нн / )
Нм Нм 7 7
М о р чу ю о
З. «АЖ "М М // "М М о н н о нн Н
Якщо не вказане інше, структури, зображені в даному документі, також мають на увазі включення сполук, які відрізняються тільки наявністю одного або більше ізотопно-збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають таку структуру, за винятком заміни атома водню на дейтерій або тритій або заміни атома вуглецю на "ЗС або "С або заміни атома азоту ""М або заміни атома кисню на 770 або "80 знаходяться в межах обсягу даного опису. Такі ізотопно- мічені сполуки придатні в якості інструментів дослідження або діагностики.
Способи лікування
Описані сполуки (наприклад, сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа, Іе, Іб др ІМ) та їх фармацевтично прийнятні солі мають активність в якості фармацевтичних засобів, як обговорюється в даному документі.
В даному винаході запропонований спосіб лікування або профілактики захворювання, розладу або стану, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки за даним винаходом та її фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів та таутомерів для лікування або запобігання захворювання, розладу або стану у суб'єкта, який цього потребує.
В даному винаході запропонована сполука за даним винаходом та її фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери і таутомери або фармацевтична композиція за даним винаходом для застосування при лікуванні або профілактиці захворювання, розладу або стану у суб'єкта, який цього потребує.
В даному винаході запропоноване застосування сполуки за даним винаходом і її фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів та таутомерів для лікування або запобігання захворюванню, розладу або стану у суб'єкта, який цього потребує.
В даному винаході запропоноване застосування сполуки за даним винаходом і її фармацевтично прийнятних солей, проліків, сольватів, гідратів, ізомерів та таутомерів у виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання, розладу або стану.
У певних варіантах реалізації винаходу захворювання, розлад або стан реагує на інгібування активації інфламасоми. У конкретних варіантах реалізації винаходу захворювання, розлад або стан реагує на інгібування активації МІ КРЗ інфламасоми.
Відповідно до даного варіанту реалізації винаходу сполука за даним винаходом або її фармацевтично ефективна сіль, сольват або проліки є специфічним інгібітором МІ КРЗ.
У додаткових варіантах реалізації винаходу захворювання, розлад або стан реагує на модуляцію одного або більше ІІ--6, І -1рД, 1-17, 1-18, І -1а, 1-37, І -22, 1-33 та клітин ТП17. У певних варіантах реалізації винаходу захворювання, розлад або стан реагує на модуляцію одного або більше ІІ--1рД та ІІ--18.
В одному варіанті реалізації винаходу, модуляція являє собою інгібування одного або більше 1-6, ІІ -18, 1С-17, 11-18, І -1са, 1-37, 1-22 і І--33. В одному варіанті реалізації винаходу, модуляція являє собою інгібування одного або більше ІІ -1рД та ІІ -18.
В одному варіанті реалізації винаходу, модуляція клітин ТП17 полягає в інгібуванні продукції та/або секреції 1-17.
У загальному варіанті реалізації винаходу захворювання, розлад або стан являє собою
Зо захворювання, розлад або стан імунної системи, серцево-судинної системи, ендокринної системи, шлунково-кишкового тракту, ниркової системи, дихальної системи, центральної нервової системи, являє собою рак або інші злоякісні новоутворення та/або викликані чи пов'язані з патогеном.
Зрозуміло, що ці загальні варіанти реалізації винаходу, визначені відповідно до широких категорій захворювань, розладів і станів, не є взаємовиключними. В цьому відношенні будь-яке конкретне захворювання, розлад або стан можуть бути класифіковані відповідно до більш ніж одного з вищезазначених загальних варіантів реалізації винаходу. Необмежуючий приклад являє собою діабет І типу, який є аутоїмунним захворюванням і захворюванням ендокринної системи.
В одному варіанті реалізації винаходу захворювання, розлад або стан пов'язані з імунною системою. У конкретних варіантах реалізації винаходу захворювання, розлад або стан являє собою запальне захворювання, розлад або стан або аутоїмунне захворювання, розлад або стан.
В одному варіанті реалізації винаходу захворювання, розлад або стан пов'язані з печінкою.
В одному варіанті реалізації винаходу захворювання, розлад або стан пов'язані з легенями.
В одному варіанті реалізації винаходу захворювання, розлад або стан пов'язані зі шкірою.
В одному варіанті реалізації винаходу захворювання, розлад або стан пов'язані з серцево- судинною системою.
В одному варіанті реалізації винаходу, захворювання, розлад або стан являє собою рак, пухлину або інші злоякісні новоутворення. У контексті даного документа,ракові пухлини і злоякісні новоутворення, які відносяться до захворювань, розладів або станів або до клітин або тканин, пов'язаним із захворюваннями, розладами або станами, що характеризуються аберантною або аномальною клітинною проліферацією, диференціацією та/або міграцією, яка часто супроводжується аберантним або аномальним молекулярним фенотипом, який включає одну або більше генетичних мутацій або інших генетичних змін, пов'язаних з онкогенезом, експресією пухлинних маркерів, втрат експресії або активності супресора пухлини та/або аберантною або аномальною експресією маркера клітинної поверхні. У загальних варіантах реалізації винаходу різні види раку, пухлини і злоякісні новоутворення можуть включати саркоми, лімфоми, лейкози, солідні пухлини, бластоми, гліоми, карциноми, меланоми і бо метастатичні ракові захворювання, хоча і не обмежуючись ними. Більш повний список ракових пухлин і злоякісних новоутворень можна знайти на веб-сайті Національного інституту раку пЕруммли.сапсег.дом/сапсегіорісзЛурез/аІрпайбі включений в даний опис за допомогою посилання в повному обсязі.
В одному варіанті реалізації винаходу захворювання, розлад або стан пов'язані з нирковою системою.
В одному варіанті реалізації винаходу захворювання, розлад або стан пов'язані з шлунково- кишковим трактом.
В одному варіанті реалізації винаходу захворювання, розлад або стан пов'язані з дихальною системою.
В додатковому варіанті реалізації винаходу захворювання, розлад або стан пов'язані з ендокринною системою.
В одному варіанті реалізації винаходу захворювання, розлад або стан пов'язані з центральною нервовою системою (ЦНС).
В одному варіанті реалізації винаходу захворювання, розлад або стан обумовлені або пов'язані з патогеном. Патоген може бути вірусом, бактерією, протистом, червем або грибком або будь-яким іншим організмом, здатним інфікувати ссавець, хоча і не обмежуючись ними.
Необмежуючі приклади вірусів включають вірус грипу, цитомегаловірус, вірус Епштейна-
Барра, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), альфа-вірус, такий як вірус Чикунгунья і Росс-Рівер, флавівіруси, такі як вірус Денге, вірус Зика і вірус папіломи, хоча і не обмежуючись ними.
Необмежуючі приклади патогенних бактерій включають 5іарпуіососси5 ацйгецйв, Неїїсобасіег руїогі, Васійш5 апінгасіх, Вогдаїєїа репивзв5і5, Согуперасієтішт аїрійтегпає, Сіозійаішт Іеїапі,
Сіовігідінт рошіїпит, 5теріососсив рпеитопіає, Зігеріососсив руодепев, І івієтіа топосуїодепев,
Неторнйнив5 іпїЯшеплає, Равієцгеєїа типйісіда, ЗпідейПа аузепієтіає, Мусобрасієгішт ішШбегсиозвів,
Мусобасієгішт Іергає, Мусоріаєта рпешйтопіає, Мусоріаєта Потіпіб5, Меїбззепйа тепіпдійаїв,
Меївзейа допогпоєає, НісКейбвіа гісКейвії, Іедіопенйа рпеиторпіїа, Кіервзієїа рпеитопіає,
Рзенидотопах аегидіпоза, Ргоріопірасієтійт аспез, Теропета раїїїдит, Сніатуаіа Маспотаї в,
Мібгіо споіегає, ЗаІтопейПа їурпітигішт, ЗаїЇтопейа їурпі, Воггеїйа Бигдаогегі та Мегвзіпіа ребвії5, хоча й не обмежуючись ними.
Небмежуючі приклади протистів включають Ріазітодійт, Вабребвіа, Сіагаіа, Епіатоебва,
Зо І еізптапіа і Ттсурапозотев, хоча і не обмежуючись ними.
Небмежуючі приклади глистів включають глисти, в тому числі сланцеві, круглі черви, стрічкові черви і трематоди, хоча і не обмежуючись ними.
Небмежуючі приклади грибів включають види Сапайда і Ахрегоїш5, хоча і не обмежуючись ними.
У конкретних варіантах реалізації винаходу захворювання, розлад або стан обирають з групи, що складається з конститутивного запалення, включаючи кріопірин-асоційованих періодичні синдроми (САРБ5Б), синдром Макла-Уеллса (ММУ5), сімейний застудний ауто- запальний синдрому (ЕСАбБ), мультисистемне запальне захворювання неонатального вікууМоОМІЮВ), включаючи ауто-запальні захворювання, сімейну середземноморську лихоманку (ЕМЕ), періодичний синдром, пов'язаний з рецептором ТМЕ (ТКАРБ), дефіцит мевалонат-кінази (МКО), гіперімуноглобулінемія ОЮ, синдром періодичної лихоманки (НІОБ5), дефіцит антагоніста рецептора інтерлейкіна-1 (ОІКА), синдром Маджида, піогенний артрит, гангренозна піодермія та вугрі (РАРА), гаплонедостатність А20 (НА2О), педіатричний гранулематозний артрит у дітей (РОСА), дефіцит антитіл, зв'язаних з РІ С02 та імунна дисрегуляція (РІ АІр), ауто-запалення, асоційоване з РІ СО2, дефіцит антитіл та імунна дисрегуляція (АРІ АІО), сидеробластна анемія з В-клітинним імунодефіцитом, періодичні лихоманки, затримка в розвитку (БІО), синдром
Світа, хронічний небактеріальний остеомієліт (СМО), хронічного рецидивуючого мультифокального остеомієліту (СКМО) та синовіт, прищі, пустулез, гіперостоз, синдром остеїту (БАРНО), аутоїмунне захворювання, включаючи розсіяний склероз (РОС), діабет 1 типу, псоріаз, ревматоїдний артрит, хвороба Бехчета, синдром Шегрена, синдром Шніцлера, респіраторне захворювання, включаючи ідіопатичний легеневий фіброз (ІРЕ), хронічне обструктивне захворювання легень (СОРБО), стероїд-резистентну астму, асбестоз, силікоз, муковісцидоз, захворювання центральної нервової системи, включаючи хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, хворобу рухових нейронів, хворобу Хантингтона, церебральну малярію та пошкодження головного мозку від пневмококового менінгіту, захворювання обміну речовин, включаючи діабет 2 типу, атеросклероз, ожиріння, подагру, псевдо-подагру, очні захворювання, включаючи захворювання очного епітелію, вікову макулярну дегенерацію (АМО), інфекцію рогівки, увеїт, сухість очей, захворювання нирок, включаючи хронічні хвороби нирок, оксалатну нефропатію, діабетичну нефропатію, захворювання печінки, включаючи неалкогольний бо стеатогепатит та алкогольне захворювання печінки, запальних реакцій в шкірі, включаючи контактну гіперчутливість та сонячний опік, запальних реакцій в суглобах, включаючи остеоартрит, системний ювенільний ідіопатичний артрит, хворобу Стілла у дорослих, рецидивуючий поліхондрит, вірусних інфекцій, включаючи альфа-вірус (Чікунгунья та Росс- ривер) і флавівірус (вірус Денге та Зика) грип, ВІЛ, гнойний гідраденит (Гс) та інші кістозні захворювання шкіри, ракових захворювань, включаючи метастази раку легень, рак підшлункової залози, раку шлунка, мієлодиспластичний синдром, лейкоз поліміозит, інсульту, інфаркту міокарда, хворобу «трансплантат проти хазяїна», гіпертонії, коліту, гельмінтної інфекції, бактеріальної інфекції, аневризми черевної аорти, лікування ран, депресії, психологічного стресу, перикардиту, включаючи синдром Дресслера, ішемічна реперфузійна травма та будь- яке захворювання, коли у людини визначена наявність зародкової лінії або соматичної немовчазної мутації в МІ КРУЗ.
В одному необмежуючому прикладі з описаних, захворювання, розлад або стан, яке лікують, являє собою МАЗН. Активація МІ КРЗ-інфламасом є центральною для запального рекрутування в МА5ЗН, а інгібування МІ ЕРЗ може як запобігти, так і обернути назад фіброз печінки. Сполуки за даним винаходом, перериваючи функцію інфламасом МІКРЗ в тканині печінки, можуть викликати гістологічне зниження запалення печінки, зниження рекрутування макрофагів і нейтрофілів і придушення активації МЕ-кВ. Інгібування МІКРЗ може знижувати печінкову експресію про-1ІІЇ-18 ї нормалізованих печінкових і циркулюючих рівнів ІС-1р, 1-6 ії МСР-1, тим самим сприяючи лікуванню захворювання.
В іншому необмежуючому прикладі описаних випадків захворювання, розлад або стан, яке лікують, є важкою стероідорезистентну (55К) астму. Респіраторні інфекції індукують в легенях сигнальну вісь інфламасоми МІ КРЗ/каспази-1/ЛІ -ІД, яка сприяє 55:-астмі. Інфламасома МІ КРЗ рекрутує і активує про-каспазу-1 для індукції відповідей ІЇ-1р. Тому індуковані інфламасомою
МІ КРЗ відповіді І--Д важливі для контролю інфекцій, проте надмірна активація призводить до аберантних запалень і пов'язана з патогенезом 554К астми і СОРО. Введення сполук за даним винаходом, які націлені на специфічні процеси захворювання, є більш терапевтично привабливими, ніж неспецифічне інгібування запальних реакцій стероїдами або ІЇ/-1Дф. Тому націлювання на сигнальну вісь інфламасоми МІ КРЗ/каспази-1/ЛІ-18 зі сполуками за даним винаходом може бути придатним при лікуванні астми З5К і інших стероїд-резистентних
Зо запальних станів.
В ще одному необмежуючому прикладі описаних захворювань захворювання, розлад або стан, яке лікують, являє собою хворобу Паркінсона. Паркінсонізм є найбільш поширеним нейродегенеративним руховим розладом і характеризується виборчої втратою допамінргічних нейронів, що супроводжується накопиченням неправильно складеного а-синуклеїну (Зуп) в тільцях Леві, які є патологічними ознаками захворювання. Хронічне мікрогліальне нейрозапалення проявляється на ранніх стадіях захворювання і як вважають, веде до патології.
Центральна роль мікрогліальних МІ КРЗ постулюється в прогресуванні хвороби Паркінсона.
Інфламасома МІАКРЗ активується фібрилярним буп за допомогою 5Зук кіназозалежного механізму і також виникає за відсутності патології зуп на ранніх стадіях допамінергічної дегенерації і призводить до втрати нейронів. Сполуки з даного винаходу можуть блокувати активацію інфламасом МІ КРЗ фібрилярним уп або мітохондріальною дисфункцією і, таким чином, забезпечувати ефективну нейропротекцію нігростріарної допамінергічної системи і допомагати в лікуванні хвороби Паркінсона.
В окремих випадках реалізації винаходу спосіб лікує або запобігає захворюванню або розладу, включаючи, але не обмежуючись ними, бактеріальну інфекцію, вірусну інфекцію, грибкову інфекцію, запальне захворювання кишечника, целіакію, коліт, гіперплазію кишечника, рак, метаболічний синдром, ожиріння, ревматоїдний артрит, захворювання печінки, фіброз печінки, стеатоз печінки, жирову хворобу печінки, неалкогольну жирову хворобу печінки (МАРІО) і неалкогольний стеатогепатит (МАН).
У певних варіантах реалізації винаходу захворювання, розлад або стан обирають з групи, що складається з МА5Н (неалкогольний стеатогепатит); САРЗ (Кріопірин-асоційовані періодичні синдроми); ІРЕ (ідіопатичний легеневий фіброз); МІ (К/) (інфаркт міокарда та реперфузійне пошкодження); подагри; 1/0 (імуноонкологія); астми; ІВО (запальне захворювання кишечника); ниркового фіброзу; початку хвороби Стілла у дорослих; системного ювенільного ідіопатичного артриту; періодичного синдрому, пов'язаного з рецептором фактора некрозу пухлини (ТКАР5); стійкої до колхіцину сімейної середземноморської лихоманки (ЕМЕ), синдрому гіпер-ІдО (НІОБЗ)У дефіциту мевалонат-кінази (МКО); травматичного пошкодження мозку; хвороби
Паркінсона; запальних вугрів середнього або тяжкого ступеню; гострого не переднього 60 неінфекційного увеїту (МІШ); АО (хвороба Альцгеймера); СОРО (хронічна обструктивна хвороба легень); Сепсиса; МС (розсіяний склероз); хвороба Бехчета; КА (ревматоїдний артрит); ерозивного остеоартриту; Т1О0 (діабет 1 типу); Т20 (діабет 2 типу); ожиріння; остеопорозу; кістозного фіброзу; алкогольного захворювання печінки; старіння; НСС (гепатоцелюлярна карцинома); депресії ендометріозу; гангренозної піодермії («РО»), рідкого виразкового захворювання шкіри; вовчанкого нефриту; епілепсії; ішемічного нападу; глухоти; серповидноклітинної анемії; ЗІ Е (системна червона вовчанка); та травми спинного мозку.
Для вищезгаданих терапевтичних застосувань вводиться дозування, звичайно, буде варіюватися в залежності від застосовуваної сполуки, способу введення, бажаного лікування та вказаного розладу. Наприклад, денна доза сполуки за даним винаходом при вдиханні може знаходитись в діапазоні від близько 0,05 мікрограмів на кілограм ваги тіла (мкг/кг) до близько 100 мікрограмів на кілограм ваги тіла (мкг/кгу. Альтернативно, якщо сполуку вводять перорально, то добова доза сполуки за даним винаходом може знаходитися в діапазоні від близько 0,01 мікрограму на кілограм ваги тіла (мкг/кг) до близько 100 міліграм на кілограм ваги тіла (мг/кг).
Фармацевтичні композиції
Описані сполуки (наприклад, сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа, Іе, ІЄ, Ід і ІР) ї їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватися самі по собі, але зазвичай їх вводять в формі фармацевтичної композиції, в якій розкрита сполука/сіль (наприклад, сполуки формули І, Па, ІБ,
Іс, 1Я, Іе, Ії, Ід ї ІЙ ї їх солі) (активний компонент) знаходиться в асоціації з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Звичайні процедури вибору і приготування відповідних фармацевтичних препаратів описані, наприклад, у Рпагтасецшііса!5 - Те 5сіепсе ої
Бозаде Рогт Оезідп5, М. Е. Ашоп, Спигспій Гіміпде(опе, 1988, яка включена в даний документ в повному обсязі за допомогою посилання.
Залежно від способу введення фармацевтична композиція буде складати від близько 0,05 до близько 9995 мас. (відсоток за масою), більш конкретно від близько 0,05 до близько 8095 мас., ще більш конкретно від близько 0,10 до близько 7095 мас. і ще більш конкретно від близько 0,10 до близько 5095 мас. активного компонента, причому всі масові частки розраховані на основі на загальної маси композиції.
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить описану сполуку
Зо (наприклад, сполуку формули І, Іа, ІБ, Іс, Ід, Те, Ії, Ід і І!) або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено вище, в поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом , розріджувачем або носієм.
В даному описі додатково запропонований спосіб отримання фармацевтичної композиції за даним винаходом, який включає змішування описаної сполуки (наприклад, сполуки формули Ї,
Іа, ІБ, Іс, а, Іе, Ії, Ід і Ій) або його фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище , з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Фармацевтичні композиції можна вводити місцево (наприклад, в шкіру або в легені та/або в дихальні шляхи) у формі, наприклад, кремів, розчинів, суспензій, гептафторалканових (НЕА) аерозолів і сухих порошкових композицій, наприклад, препаратів в інгалятори, відомих як
ТиїбинаІе/?; або системно, наприклад пероральним введенням в формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул; або шляхом парентерального введення в формі стерильного розчину, суспензії або емульсії для ін'єкцій (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосудинне або інфузійне); або шляхом ректального введення у вигляді супозиторіїв.
Сухі порошкові композиції та аерозолі НЕА під тиском сполук за даним винаходом (включаючи фармацевтично прийнятні солі) можуть вводитися шляхом оральної або назальної інгаляції. Для інгаляції сполуку бажано повністю розділити. Тонкоподрібнена сполука переважно має мас-медіанний діаметр менше 10 мікрометрів (мкм) і може бути суспендована в пропелентній суміші за допомогою диспергатора, такого як Св-Сго жирна кислота або її сіль (наприклад, олеїнова кислота), жовчна сіль, фосфоліпід, алкілсахарид, перфторована або поліетоксильована поверхнево-активна речовина або інший фармацевтично прийнятний диспергатор.
Сполука за даним винаходом можуть також вводитися за допомогою інгаляції сухого порошку. Інгаляція може бути інгаляцією одноразової або багаторазової дози і може бути інгаляцією сухого порошку, що приводиться в дію диханням.
Одна можливість полягає в тому, щоб змішати тонкоподрібнену сполуку за даним винаходом з речовиною-носієм, наприклад, моно-, ди- або полісахаридом, цукровим спиртом або іншим поліолом. Відповідними носіями є цукри, наприклад, лактоза, глюкоза, рафіноза, мелезітоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маніт і крохмаль. Альтернативно, бо тонкоподрібнена сполука може бути покрита іншою речовиною. Порошкова суміш також може бути розподілена в тверді желатинові капсули, кожна з яких містить бажану дозу активної сполуки.
Інша можливість полягає в тому, щоб переробляти тонкоподрібнений порошок на сфери, які розбиваються під час процедури інгаляції. Цим сферонізованим порошком може бути заповнений резервуар з лікарським засобом багатодискового інгалятора, наприклад, відомого як Тигрийаієт?, в якому дозуючий пристрій вимірює бажану дозу, яка потім вдихається пацієнтом. За допомогою цієї системи активний компонент з речовиною-носієм або без нього доставляється пацієнту.
Іншою можливістю є обробка сполуки у вигляді аморфної дисперсії в полімерній матриці, як- от гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС) або ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСА5). Як випливає з назви, висушені розпиленням дисперсії (500) отримують шляхом розчинення лікарського засобу та полімеру в органічному розчиннику, розпилення отриманого розчину в краплі і випарювання до висушених твердих частинок. 500 зазвичай придатні для застосування з різними кінцевими пероральними лікарськими формами, включаючи капсули і таблетки.
Для перорального введення сполука за даним винаходом може бути змішана з ад'ювантом або носієм, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, манітом; крохмалем, наприклад, картопляним крохмалем, кукурудзяним крохмалем або амілопектином; похідним целюлози; зв'язуючою, наприклад, желатином або полівінілпіролідоном; талабо змащуючою речовиною, наприклад стеаратом магнію, стеаратом кальцію, поліеєтиленгліколем, воском, парафіном тощо, і потім спресовані в таблетки. Якщо потрібні таблетки з покриттям, серцевини, приготовані, як описано вище, можуть бути покриті концентрованим розчином цукру, який може містити, наприклад, гуміарабік, желатин, тальк і діоксид титану. Альтернативно, таблетка може бути покрита відповідним полімером, розчиненим в легколетючому органічному розчиннику.
Для приготування м'яких желатинових капсул сполука за даним винаходом може бути змішана, наприклад, з рослинною олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули сполуки, використовуючи кожен зі згаданих вище наповнювачів для таблеток. Також рідкі або напівтверді композиції сполуки за даним винаходом можуть бути поміщені в тверді желатинові капсули.
Зо Рідкі препарати для перорального застосування можуть бути в формі сиропів або суспензій, наприклад розчинів, що містять сполуку з даного винаходу, при цьому баланс являє собою цукор і суміш етанолу, води, гліцерину та пропіленгліколю. Необов'язково такі рідкі препарати можуть містити барвники, ароматизатори, сахарин та/або карбоксиметилцелюлозу як загусник або інші наповнювачі, відомі фахівцям в даній області.
Комбінована терапія
Сполуки за даним винаходом (тобто сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Ід, Іе, Ії, Ід і ІВ та їх фармацевтично прийнятні солі) також можна вводити в поєднанні з іншими сполуками, використовуваними для лікування вищевказаних станів.
Даний винахід, отже, додатково стосується комбінованої терапії, в якій сполуку за даним винаходом або фармацевтичну композицію або композицію, що містить сполуку за даним винаходом, вводять одночасно або послідовно або у вигляді комбінованого препарату з іншим терапевтичним агентом або агентами для лікування одного або більше з перерахованих станів.
Методи синтезу сполук
Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані різними способами, включаючи стандартні хімічні методи. Один придатний шлях синтезу зображений на схемі, наведеній нижче.
Сполуки за даним винаходом (наприклад, сполуки формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа, І, ІЄ, Ід і ІМ) або їх фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер, гідрат, сольват, проліки, ізомер або таутомер, можуть бути отримані методами, відомими в області органічного синтезу, як частково викладено за наступною схемою синтезу. У схемі, описаній нижче, добре зрозуміло, що захисні групи для чутливих або реакційноздатних груп використовуються там, де це необхідно, відповідно до загальних принципів або хімії. Перетворення з захисними групами здійснюють відповідно до стандартних методів органічного синтезу (Т. МУ. Сгеепе та Р. 5. М. М/шв5, "Ргоїесіїме Сгоишмрз іп
Огдапіс Бупіпезів", Тпіга еайіоп, УМіеу, Нью-Йорк 1999 року, включеної в даний документ в повному обсязі за допомогою посилання). Дані групи видаляються на зручній стадії синтезу сполуки з використанням методів, які очевидні для фахівців в даній області. Способи вибору, а також умови розміщення суміші та порядок їх виконання повинні відповідати отриманню описаних сполук (наприклад, сполук формули І, Іа, ІБ, Іс, Ід, Іе, Ії, Ід та ІМ).
Фахівці в даній галузі зрозуміють, чи існує стереоцентр в сполуках формули (1). Відповідно, бо даний опис включає в себе як можливі стереоізомери (якщо це не зазначено в синтезі), так і включає не тільки рацемічні сполуки, але також індивідуальні енантіомери та/або діастереомери. Коли сполука бажана у вигляді індивідуального енантіомеру або діастереомеру, вона може бути отримана стереоспецифічним синтезом або поділом кінцевого продукту або будь-якої відповідної проміжної сполуки. На розподіл кінцевого продукту, проміжного продукту або вихідного матеріалу може впливати будь-який придатний метод, відомий в даній області.
Див., наприклад, "З(егеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипав" Е. Г. ЕІеї, 5. Н. Уміеп і С. М. Мапаег (М/еу-Іпіегзсіепсе, 1994), яка включена в даний документ в повному обсязі за допомогою посилання.
Описані в даному документі сполуки можуть бути отримані з комерційно доступних вихідних матеріалів або синтезовані за допомогою відомих органічних, неорганічних та/або ферментативних процесів.
Одержання сполук
Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані низкою методів, добре відомих фахівцям в галузі органічного синтезу. Як приклад, сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані з використанням методів, описаних нижче, разом з методами синтезу, відомими в області синтетичної органічної хімії або їх варіаціями, які оцінені фахівцями в даній області.
Ілюстративні методи включають, але не обмежуються ними, способи, описані нижче. Сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані, дотримуючись кроків, викладених на Схемі 1.
Вихідні матеріали або є у продажу, або виготовлені за відомими методиками, описаними в літературі, або як проілюстровано на схемах.
Формула І, Іа, ІБ, Іс, Ід, Іе, Ії, Ід та Іпй може бути отримана відповідно до загальних процедур, описаних на Схемі 1. У методі А описані сполуки (наприклад, сполуки формули |, Па, ІБ, Іс, й, Іе,
І, Ід та ІМ) легко доступні за реакцією сульфоніл-ізоціанату або ізотіоціанату (сполука А-1) і аміну (сполука А-2 ). У певних варіантах реалізації винаходу сполуку А-2 обробляють основою у відповідному розчиннику. Потім сполуку А-1 додають до сполуки А-2. Реакцію проводять у відповідному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані або дихлорметані) при кімнатній температурі до температури кипіння зі зворотним холодильником.
З посиланням на Схему 1 в методі В сполуки формули (І) легко доступні за реакцією ізоціанату або ізотіоціанату (сполука В-1) і сульфонаміду (сполука В-2). У певних варіантах
Зо реалізації винаходу сполуку В-2 обробляють основою у відповідному розчиннику. Потім сполуку
В-1 додають до сполуки В-2. Реакцію проводять у відповідному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані або дихлорметані) при кімнатній температурі до температури кипіння зі зворотним холодильником.
Схема 1 4 и їіе ЗК, п (Аг) еВ м | о - 6 ДдДщЩщяДАє ж же 7 М я ---- 4 - 25. Ж я що ор 7 о її бе (А- Х сСпосбА в от Спосіб В й; яормула (1 (в-ї хХ-Ов8ба5
Ілюстративні приклади варіантів реалізації винаходу
Варіант реалізації винаходу І-1. Сполука формули І: оо хх
Й
Же кет в у та її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де: - с-Мо
Х' являє собою 0, 5, ь см або -8 щ
В' обирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1і-Свалкілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкенілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкінілу, -«"СНг)т-О-(СНг)т-СНЗз,
А2 А? од? 2-2
А-щ7 "д2 А А-М7 в А--М "де
БФ і. зе 0 ки Ї -- -7 дг р / -- - '/ в / дг2
А ді , Д: д2 , А да АЙ , А до: у , ді 2 А? тд? 2. д2
А СХда 0 Ашен Ап Х парних
К, П.А, А? Од, зд / г йля р КК ДИ ММ оку ід 2 - М А дл дк д2 2 А? тд? А? --А2 и ода и ие Х К-Є де
А Ї, А А? д АВ ди - Аг - 2 -я- /; - ; да д2 А д2-А дат дї 2 Аг. д2 2. д2 косо АК Ач кі кг Кт х 2-х дах 5 у д2 д2г-А дат ді
А д2г-д2 д2г-д2 д2 д2 -27 "ХІД2 й ЗХ ; /и І ОК ЇЙ У А А
А? зд? д2 д2 дг д2 Ї,, ,
А А
- -- д2
А! А! д! 1 Ша «А
ТИ КА
-- Кк , , , тал А, де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕ» або М;
А" являє собою МР», О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою СВ», С(АЗ)2, М, МА», О, 5 або 5(0)»; ох и (ям
В2 являє собою х або :
Х2 являє собою М або СВ;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний ЕЕ? незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О85, -МНАе, -МЕ:В, -5(0)2МЩ(Н9)2-, -5(0)285, -6(0)Н8, -С(00)ОНе, -С(О)МАУА-МАБ(О)2В, -5(085,. -5(ОМАУВ, -МАУ5(О)В", Сі-Свалкіл, Се2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; або два КЕ? разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; або два гемінальні Е? можуть утворювати оксогрупу;
А5 ї КЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р та О; або
В та В" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, МР», О, 5 або 5(0)».
Варіант реалізації винаходу І-2. Сполука за варіантом реалізації винаходу І-1, де Х' являє собою 0.
Варіант реалізації винаходу І-3. Сполука за варіантом реалізації винаходу І-1, де Х' являє собою 5.
Варіант реалізації винаходу 1-4. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1-1 со до І-3, де В? являє собою хе ,
Варіант реалізації винаходу І-5. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1-1 до І-3, де В2 являє собою осо
Варіант реалізації винаходу І-6. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1-1 до І-5, яка відрізняється тим, що -- являють собою одинарні зв'язки в кільце, що містить Аг, утворюючи таким чином насичене кільце.
Варіант реалізації винаходу І-7. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1-1 дг2
Ам и
А І
У - Аг д2 до 1-5, де Е! являє собою .
Варіант реалізації винаходу 1-8. Сполука за варіантом реалізації винаходу І-7, де кожний А? незалежно являє собою СН» або 0.
Варіант реалізації винаходу 1-9. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1-1
М-- - - о до І-5, де Е! являє собою .
Варіант реалізації винаходу І-10. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1-1 до І-5, де Е! являє собою метил.
Варіант реалізації винаходу І-11. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1-1 до І-9, де сполука має формулу оо хх
Аг д2 М Х я - до п М М х - ше д3г-М А Н Н ва
Варіант реалізації винаходу І-12. Сполука за варіантом реалізації винаходу І-1, яка являє собою
Зо о
М Х
/ ММ
М.Х в в
І
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонамід.
Варіант реалізації винаходу І-13. Сполука за варіантом реалізації винаходу І-1, яка являє собою і)
ЖАХ
Тит нн
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)метансульфонамід.
Варіант реалізації винаходу І-14. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1-1, яку обирають з групи, що складається з сь о. о у: сь ї о о р С оо М
М я НН х й М | о о
А Пк; м А не
ТММ лм б ММ мМ он нн М нн он нн
Го о ї Со «ХМ во нн Хо Х в Ци М вм М 9 нн А о нон -еї ом
Со С гу «У САУ
М М М
/ о у-м ! о
М о / о іа о я Х же за
ТММ вм М ТМ М о н н о Н Н о н н оо о оо оо -ї х о о во в БК о - НН Е
Ус со води " М. м но М. Е М. оо оо
Е о. оо / о о
К й А М вм о В
ММ -нн - нн - нн М б
М "М "М оо оо о Її о ї оз Д оз Ж р Ви 5-4 Ав 8-4 НН 8-4 НН У МНН о о о о оо оо оо оо ор о о ор о во Я ванн я-й й ун н МА НН
Мао 8. йо Мито б ичЗо оо оо о ой ов о Ж з вм 0-4 А 9-5 НН о-й нн їм Е щи хо х М У хх о о Ге; 1) о о оо о. о о
Ох ці Ох, ца ДУ о в в КД, Ж, нн 4
Ї Я АХ.
є; С М о
М М оо
І о о , о ще с Х с Р Ж
У М З. / М М
ТМ М М о нН Н о нн н о н Н
Ото , о о. 7 М
М. о зв. !
ОВ НН -КЩ НН «Ж
Нн /
М. 2 7 М М
УМ о нн нн 7
СІ в ї / о оо о о
М Х о ох // 2
Уа й Ху о ВК о ВК йо од ср
Е
М М. дм и
М о о о о
М.Л о о. «в Ж ше Ж зв Ж о мм пи о мм Ма нн
Н -8- Л
М то А
М М
/ о о / о в АД го о Х 1 Юо о "М М 8. М /В» Ж оо
Ос, "8 АД оо
М М ОХ
І Н Во ке о
М йо! Н н
См й
М оо
ОО, о о - ОО. 7 о в М Ж - Н Н М М
М М нн
М. М.
Е
Е ЕЕ
Стюн Ск- ве о т зо я І
ХХ зв о З о о
М ох Д м
М ММ М оо тунстн - и Д
С м р дм
НН
/ ро - оз Д ро
ММ / о. -ту Нн Нн -М "85 А ще ММ "М - Нн Нн
М. й оо оо оо Ж І о тт АХ ЯК и В тм М о нн о нн о нн 0-0 о
УМ во с о о 7; о Шк Шк о -тЕ ан КД аа | я о нН Н б М М М М м М нн о нн о нн о о я х
Мі оо /
РМ ев
ОМ В Ям н н о Н Н оо - Шо о о
М ! о М о о ж я М о9 в о Ше кв їх й АХ - - Я Ж Ме о ї о нн б м М ММ м М нон о нн о нн
М М Кг кі ше о "М Мі Сам М 8 ю 5
Я М АК й Її Фф 8 Ж . 5 ТММ
УМ М ТММ оон нн оон нн о он нн
М Мк че о
М КА вм / "М М
М о нН Н М о нн Н но / о ,
Варіант реалізації винаходу І-15. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь- яким з варіантів реалізації винаходу від 1-1 до І-14 та фФармацевтично прийнятний носій.
Варіант реалізації винаходу 1-16. Спосіб лікування або профілактики захворювання, розладу або стану, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від І-ї до І-14 або фармацевтично прийнятної солі, проліків, сольвату, гідрату, його ізомеру або таутомеру для лікування або профілактики захворювання або стану.
Варіант реалізації винаходу І-17. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1-16, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан реагує на інгібування інфламасоми.
Варіант реалізації винаходу 1-18. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1-16 або 1-17, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан є одним з тих, що реагують на активацію
МІ КРЗ інфламасоми.
Варіант реалізації винаходу 1-19. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1-16 або І-17, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан реагують на модуляцію одного або більше з ІІ -6, ІІ -1рД, 1-17, 1-18, 1 -1Та, 1-37, ІІ -22, ІІ -33 та клітин ТИ17.
Варіант реалізації винаходу 1-20. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до І-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан імунної системи.
Варіант реалізації винаходу 1-21. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до І-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою запальне захворювання або стан або аутоїмунне захворювання або стан.
Варіант реалізації винаходу 1-22. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до І-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан печінки.
Варіант реалізації винаходу І-23. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до І-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан легень.
Варіант реалізації винаходу 1-24. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до І-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан шкіри.
Варіант реалізації винаходу 1-25. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до І-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан серцево-судинної системи.
Варіант реалізації винаходу 1-26. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до 1-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою рак, пухлину або інші злоякісні новоутворення.
Варіант реалізації винаходу 1-27. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до І-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан ниркової системи.
Варіант реалізації винаходу 1-28. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до І-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан шлунково-кишкового тракту.
Варіант реалізації винаходу 1-29. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до І-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан дихальної системи.
Варіант реалізації винаходу І-30. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до І-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан ендокринної системи.
Варіант реалізації винаходу І-31. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до І-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан центральної нервової системи (ЦНС).
Варіант реалізації винаходу 1-32. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від І-16 до І-19, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан обирають з групи, що складається з конститутивного запалення, кріопірин-асоційованих періодичних синдромів (САРБ), синдрому Макла-Уеллса (МУМУ5), сімейного застудного ауто-запального синдрому (ЕСА5), мультисистемного запального захворювання неонатального віку(МОМІЮВ), ауто- запальних захворювань, сімейної середземноморської лихоманки (ЕМЕ), періодичного синдрому, пов'язаного з рецептором ТМЕ (ТКАРБ), дефіциту мевалонат-кінази (МКО), гіперімуноглобулінемії О, синдрому періодичної лихоманки (НІО5), дефіциту антагоніста рецептора інтерлейкіна-1 (ОПІКА), синдрому Маджида, піогенного артриту, гангренозної піодермії та вугрів (РАРА), гаплонедостатності А20 (НА2О), гранулематозного артриту у дітей (РОА), дефіциту антитіл, зв'язаних з РІ С(О2 та імунною дисрегуляцією (РІАЇЮ), ауто-запалення, асоційованого з РІ СО2, дефіциту антитіл та імунної дисрегуляції (АРІ АІЮ), сидеробластної анемії з В-клітинним імунодефіцитом, періодичних лихоманок, затримки в розвитку (5ІЕЮ), синдрому Світа, хронічного небактеріального остеомієліту (СМО), хронічного рецидивуючого мультифокального остеомієліту (СКМО) та синовіту, вугрів, пустулезу, гіперостозу, синдрому остеїта (БАРНО), аутоїмунних захворювань, включаючи розсіяний склероз (М5), діабету 1 типу, псоріазу, ревматоїдного артриту, хвороби Бехчета, синдрому Шегрена, синдрому Шніцлера, респіраторних захворювань, ідіопатичного легеневого фіброзу (ІРЕ), хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБ), стероїд-резистентної астми, асбестозу, силікозу, муковісцидозу, захворювання центральної нервової системи, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби рухових нейронів, хвороби Хантингтона, церебральної малярії, черепно-мозкової травми від пневмококового менінгиту, метаболічних захворювань, діабету 2 типа, атеросклерозу, ожиріння, подагри, псевдо-подагри, очної хвороби, хвороби очного епітелію, бо вікової макулярної дегенерації (АМО), інфекції рогівки, увеїту, сухості очей, захворювання нирок, хронічної хвороби нирок, оксалатної нефропатії, діабетичної нефропатії, захворювання печінки, неалкогольного стеатогепатиту, алкогольної хвороби печінки, запальних реакцій в шкірі, контактної гіперчутливості, сонячних опіків, запальних реакцій в суглобах, остеоартриту, системного ювенільного ідіопатичного артриту, хвороби Стілла, розвиненої у дорослих, рецидивуючого поліхондриту, вірусних інфекцій, альфа-вірусної інфекції, вірусної інфекції
Чікунгунья, вірусної інфекції Росс-ривер, флавівірусної інфекції, вірусної інфекції Денге, вірусної інфекції Зика, грипу, ВІЛ-інфекції, гнойного гідрадениту (Н5), викликаючих кісту захворювань шкіри, раку, метастазування раку легень, раку підшлункової залози, раку шлунка, мієлодиспластичного синдрому, лейкозу поліміозиту, інсульту, інфаркту міокарда, хвороби «трансплантат проти хазяїна», гіпертонії, коліту, гельмінтної інфекції, бактеріальної інфекції, аневризми черевної аорти, заживлення ран, депресії, психологічного стресу, перикардиту, синдрому Дресслера, ішемічної реперфузійної травми та будь-якого захворювання, коли у людини визначена наявність зародкової лінії або соматичної немовчазної мутації в МІ. КРЗ.
Варіант реалізації винаходу І-33. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1-15, який відрізняється тим, що розлад обирають з групи, що складається з бактеріальної інфекції, вірусної інфекції, грибкової інфекції, запального захворювання кишківника, целіакії, коліту, кишкової гіперплазії, раку, метаболічного синдрому, ожиріння, ревматоїдного артриту, захворювання печінки, стеатозу печінки, ожиріння печінки, фіброзу печінки, неалкогольного жирового захворювання печінки (МАРІО) та неалкогольного стеатогепатиту (МАЗН).
Варіант реалізації винаходу І-34. Спосіб за варіантом реалізації винаходу І-33, який відрізняється тим, що розлад являє собою неалкогольний стеатогепатит (МАН).
Варіант реалізації винаходу І-35. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від І-16 до 1-34, який відрізняється тим, що лікування або запобігання захворюванню, розладу або стану проводять на ссавці.
Варіант реалізації винаходу І-36. Спосіб за варіантом реалізації винаходу І-35, який відрізняється тим, що ссавець являє собою людину.
Варіант реалізації винаходу І-37. Спосіб модулювання активності біологічної мішені, що включає стадію впливу на біологічну мішень сполуки за допомогою одного з варіантів реалізації винаходу від 1-1 до І-14 або її фармацевтично ефективної солі, сольвату або проліків.
Зо Варіант реалізації винаходу І-38. Спосіб за варіантом реалізації винаходу І-37, який відрізняється тим, що біологічна мішень може бути обрана з групи, що складається з МІ КРЗ інфламасоми, 1-6, 1 -1р, 12-17, 11-18, І-1Та, 1-37, І. -22, 1-33 та клітин ТА17.
Варіант реалізації винаходу І-39. Застосування сполуки за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1-1 до І-14 в лікуванні захворювання, розладу або стану, яке реагує на інгібування інфламасоми.
Варіант реалізації винаходу 1-40. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1-1 до І-14 для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання, розладу або стану, яке реагує на інгібування інфламасоми.
Варіант реалізації винаходу 1-1. Сполука формули Іа: хх! и
Ж в вті 3 в! (Іа) та її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де: - с-м
Х' являє собою 0, 5, ям СМ або -8 щ
А" обирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного Сі-Свалкілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкенілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкінілу, -«"СНг)т-О-(СНг)т-СНЗз, 2 А. 2-д2
Ам дз А-.. -Аг А-МЩ7 -к А о
БФ і і " Ї х НЯ КН м --,Аг - ! - А
КЕ ді вті д доттА? д десідй
А А А д2 А А ттд? д2--А2 "І 2 --
К г х К г М К и ме лег де
І ' й А Я
МАМ А ХМ уд х М. тд? М м е
А у да -де 2 д2 2 Апгтд2 дг-А2
А- ки удо А- 0--А АЗИ т А ке й М "А й М М 2 М М ХХ з / М тд
А Ї д А А «А д іі - --А? - 2 - Й "і, - ; де д2 А да-А - 2
А Ах? д! д2 дих тА: до А «У ХМ / х М д2
КІ АХ АЮ ДАР ХО Й х АХ / хх ' х д2 97 д2 722 7;
А ді2і- дгтІд2
А А2г-д2
А?--А? 2 у мот ДО
А А де д2 -- -- дг2
Ах А АХ ОА! АХ А! 1 ОХ А
ОХ Ая -- АК , , , та й А; де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою Сіра або М;
А! являє собою МА»е, О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою Сін»а, С(ІН»а)», М, МА»а, О, 5 або 5(О)2; хх . (зву
В2 являє собою хг або :
Хг являє собою М або СІбБ;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний 52 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-51585, -О85, -МНА, -МЕ5В7, 15. -5Х0)2М(Н89)2-, -5(0)285,. -0(О)Н8, -0(0)ОН88, -С(О)МАУВ-МАБ(О)2В, -5(О3К5,. - (ОМ, -МАУ5(О)В", Сі-Свалкіл, Се2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; або два Ба разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; або два гемінальні 2 можуть утворювати оксогрупу; кожний 255 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-51585, -О85, -МНА, -МЕ5В7, -5(0)2М(852-, -5(0)286, -6(0)Н8, -С(00ОН8е, -С(ОМАеААМАЗБ(О)2В, -5(ОР, -5(О)МК5В, -МАЗ5Б(О)Н", Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; або два В разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0;
Вб ї ВЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р та О; або
В? та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Ма, О, 5 або 5(0)».
Варіант реалізації винаходу 1І-2. Сполука формули ІБ: оо хх
Й
85 в в' см М
І І
3 в (Ів) та її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де: - С-МО,
Х' являє собою 0, 5, м СМ або -8 ;
В' обирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного С:і-Свалкілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкенілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкінілу, -«"СНг)т-О-(СНг)т-СНЗз, да Аг -д? А?--А2
А-м7 "до А--- А А-МЩ АК А--М "Удг сн -- -7 де р / -- '/ в дг2
А Аг А? Кк дов КО дат 2 дг 2 Апгтд? 2--д2
А «сл А А А т Аг -А
К г А К г М К в ме лег де
І І
МАМ АМС Ж -М Оу і, 2 -- М А де о дрнк 2 д2 2 А тд? А?--А2 и У и ие х А ХУ
А Ї, А А? А А? і) -ї -Аг - 2 -- /7 -я дг2 2 А: -хд2 7;
А д2 дгтІд2 2 А? 2 2. д?
АХ Ада Ж А АХ А д! А: То кг /
КО АС | ААУ Аг у Ї х ря Ах до х пт? х | У
А А дгтІд2
ШК А2г-д2 д2г-д2 2 д2 -2 "тд ра
ОХ я да; М. А А д2 тд2 дг2 д2 / д2 | ь ! | ? ! ш і | м і А А -- -- де: ) ' УТд2
АХ А АХ А АХ А ' я тк
ОД лаех -- АК ; ; ; тай А, де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою Сіра або М;
А" являє собою МА»е, О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою СіН»е, С(ІН»а)», М, МА»а, О, 5 або 5(0)»;
ох 2 (вв),
В являє собою х? або :
Хг являє собою М або СІбБ;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний 52 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О185, -МНАЄ, -МЕ587, 0 -55002М(85)2-, -5(0)285, -0(О)Н88, -0(00ОН88, -С(О)МАУВ-МАБ(О)2В, -5;(О3К85, -5(О)МАеВ, -МАЗ5Б(О)Н", Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-
Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2; або два Ба разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або два гемінальні Ка можуть утворювати оксогрупу; кожний 255 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-51585, -О85, -МНА, -МЕ5В7, -5(0)2М(852-, -5(0)286, -6(0)Н8, -С(00ОН8е, -С(ОМАеААМАЗБ(О)2В, -5(ОР, -5(О)МК5В, -МА9Б(О)В7, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сг2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл та Со-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -ОНЄ, -МН», -
МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2;
В ї В/ незалежно являють собою, в кожному випадку Н, 0, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0О-С:-Свалкілом, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або
А? та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Ма, О, 5 або 5(0)».
Варіант реалізації винаходу 1І-3. Сполука формули Іс: 1
У
ЖЖ в" М М ві во (Іс) та її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де: - с-Ммо
Х' являє собою 0, 5, ем СМ або -8 щ
В' обирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1і-Свалкілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкенілу, необов'язково заміщеного С:-Свалкінілу, -«"СНг)т-О-(СНг)т-СНЗз, 2 Аг -д? А?--А2
Ам дз А--- А А-МЩ Ж А--М "Удг
БФ ; ї м во лі НА м - д2 ' шт
Ак дг7 А вті Кк д2- д2 А д2 Ії А
А А 2 А дг2 А Ат? д2г-д2
К г ТА К г М К и ме лег де
І ' й А Я
МА ожля х Мод х М. тд Хм кг
А ді да -де 2 д2 2 Апгтд2 дг-А2
Ас и у А А АЗИ 7 / о й т-М "А М -т М ; й М У ? м тд
А Ї д А А «А д іі -2 --А? -- 2 шт . "і, - ; дг д2 А да-А - 2 Аг. 2. д2
АХ Аоуд2 А! А АХ А А! А То
КД А АХ АК
М 2-2 М / М По ХМ дг 97 д2 722 7;
А ді2і- дгтІд2
А А2г-д2 д2г-д2 2 д2 - "ТІд2 М мот ДО
А А де д2 -- - дг2
А А! А А! А д! 1 з-у "А
ОХ Ая -- АК ; ; ; та Х А, де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою Сіра або М;
А! являє собою МА»е, О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою Сін»а, С(ІН»а)», М, МА»а, О, 5 або 5(О)2;
ОСОСО
В2 являє собою хг :
Х2 являє собою М або СЕ;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний 52 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О185, -МНАЄ, -МЕ587, -5(0)2М(852-, -5(0)286, -6(0)Н8, -С(00ОН8е, -С(ОМАеААМАЗБ(О)2В, -5(ОР, -5(О)МК5В, -МАУ5(О)В", Сі-Свалкіл, Се2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-
Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2; або два Ба разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або два гемінальні Ка можуть утворювати оксогрупу; кожний ЕР? незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-585, -О185, -МНАЄ, -МЕВ, -5(0)2МЩ(Н9)2-, -5(0)285, -6(0)Н8, -С(00)ОНе, -С(О)МАУА-МАБ(О)2В, -5(085,. -5(ОМАУВ, -МАУБ(О)В, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сг2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-
Зо Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл та Со-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -ОНЄ, -МН», -
МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2;
В ї В/ незалежно являють собою, в кожному випадку Н, 0, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0О-С:-Свалкілом, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або
А? та КК" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Ма, О, 5 або 5(0)».
Варіант реалізації винаходу 1І-4. Сполука формули Ід: оо хх
МИ
-55 2
В см М
І І
В (ід та її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де: - С-МО5
Х' являє собою 0, 5, м См або -8 :
В' обирають з групи, що складається з необов'язково заміщеного С1і-Свалкілу, необов'язково заміщеного Сі-Свалкенілу, -«"«СНг)т-О-(СНг)т-СН»вз, дг2 Аг 2 А2г--А2 ди МУ А Ам в А-м Худ нан -- 2-2 Що / - 1, -- дг
А Аг А? Кк дасА? Код 2 да2 2 Аптд?2 2. д2
А д2 А А А - Аг-А
КИ Зо
І І
М М р дг2 М М. / М М ГІ АХ , 2 -- М А де фрак м 2 ді 2 Аготд2 А?-А2
Ам Жда 00 А А Ам 7 / Х // М "А М -М М 2 / М іх 2 и Уд2
А а А Ж А ІА? Кк Ї - з ш-А- д2 -- -жд? шт Аг
А. д2- дг--д2 2 Аг. д2 2--д2
Ж Ахд2 А А АХ м д! А То
А | А, | ДА | АРК || і х шК? ОХ ді х Ах ук д2 д2-А лу 22 А 2 д2:г-д2
АЙПА? А? АЙТОСТАЙ СМ, /и хх ОК /; У А А д2 тд2 дг д2 2 д2 Ї,, ,
ШИ А: А
Ух - Ук - д2 ) ' «Тхд2
АХ А АХ А АХ А ' ШЕ тк ур А -- 27, А р , , , та А, де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою Сіра або М;
А" являє собою МА»е, О, 5 або С(О); кожний А? незалежно являє собою СіН»а, С(ІН»2)», М, МА»е, О, 5 або 5(0)2;
Сунь
В: являє собою ;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний 22 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О186, -МНАе, -МеЕ587, -5(0)2М(852-, -5(0)286, -6(0)Н8, -С(00ОН8е, -С(ОМАеААМАЗБ(О)2В, -5(ОР, -5(О)МК5В, -МАЗ5Б(О)Н", Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-
Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН5, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2; або два Ба разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЕ, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або два гемінальні 2 можуть утворювати оксогрупу; кожний 255 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-51585, -О85, -МНА, -МЕ5В7, -5(0)2М(852-, -5(0)286, -6(0)Н8, -С(00ОН8е, -С(ОМАеААМАЗБ(О)2В, -5(ОР, -5(О)МК5В, -МА9Б(О)В7, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сг2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл та Со-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -ОНВ, -МН», -
МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2;
В ї В/ незалежно являють собою, в кожному випадку Н, 0, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са-
Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, обраних з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН, -0О-С:-Свалкілом, -
Зо МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»г; або
В? та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; кожний т незалежно дорівнює цілому числу від одного до 4; та п дорівнює цілому числу від нуля до 5; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Ма, О, 5 або 5(0)».
Варіант реалізації винаходу 1І-5. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1І-1 до 1І-4, де Е! обирають з групи, що складається з 2 А? А?А?
А зд А А Кк А-М Худ в Ії, 4 г М НА зе 5 І - - ! - А ю КЕ ді Кк до д до д2 д д-сАї дг 2 А" стд2 д2г-д2
Бр и ді ОМ ним
А І | А А: А / А АК " х М де х Мод х М. щ- ЩА М М Аг
А до-А г датдй д2 2 А? тд? А?2--А2
У А А тя м
А и и МИМО
А Ї д Д? А ХА?Од і) - - Аг -6 2 - . т, Яна А? д А дг-А 2гІДдї
А--А д2 2 1 А? сд2 дІ:г-д2
Ж Стд2 Ж А А А д да х
А | А, | да д | АРК | Ї
Ж -А2 Ж ді М . щ М Аг д2 да-А дгдХ г д?--А?
А2--А2 2 до о стІд? У /и м КАК І; у дг2 тд д2 МА? А? ОСА? де г, ї ! ш і | м і А А -- -- д2 ) ' «Тхд2
АХ А АХ А АХ А ' я т
ОО 5 Ам - 27, А. - , , , тай А? .
Варіант реалізації винаходу 1І-6. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1І-1 до 1І-5, де Х' являє собою 0.
Варіант реалізації винаходу 1І-7. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1І-1 до 1І-5, де Х' являє собою 5.
Варіант реалізації винаходу 1І-8. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1І-1
ОТО до 1І-3 та від 1І-5 до 1І-7, де В? являє собою х
Варіант реалізації винаходу 1І-9. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1І-1 до 1І-3 та від 1І-5 до 1І-7, де Б? являє собою . - і .
Варіант реалізації винаходу 1І-10. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ІІ- 1 до 1І-9, яка відрізняється тим, що -- являють собою одинарні зв'язки в кільце, що містить Аг, утворюючи таким чином насичене кільце.
Варіант реалізації винаходу 1І-11. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ЇІ- д2
А «Тхд2 /ли
А ' д2 1 до 1І-10, де Е" являє собою .
Варіант реалізації винаходу 1І-12. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1І-11, де кожний дг незалежно являє собою СН» або 0.
Варіант реалізації винаходу 1І-13. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ІІ- да у дода шт о 1 до 1І-10, де Е! являє собою .
Варіант реалізації винаходу 1І-14. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ЇІ- в шт о 1 до 1І-10, де Е" являє собою .
Варіант реалізації винаходу 1І-15. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ІІ-
ра
ММ
/ рота шт о 1 до 1І-10, де Е! являє собою .
Варіант реалізації винаходу 1ІІ-16. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ІІ- 1 до 11-15, де Е" являє собою метил.
Варіант реалізації винаходу 1І-17. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ІІ- 1 до 1І-3 та 1І-5 до 11-16, яка відрізняється тим, що сполука має формулу оо хх
Аг 2 ХИ ХХ
І ЗА до по М М кн
Ам СА н н
А
Варіант реалізації винаходу 1І-18. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1І-1, яка являє собою о
М Х
ММ
МАХ в
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло!|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонамід або її фармацевтично прийнятна сіль.
Варіант реалізації винаходу 1І-19. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1І-1, яка являє собою і)
Ж
ТО нн
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)метансульфонамід або її фармацевтично прийнятна солі.
Варіант реалізації винаходу 1І-20. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1І-1, яка являє собою
Ї
М о
М
УК 2 ом о нн або її фармацевтично прийнятну сіль
Варіант реалізації винаходу 1І-21. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1І-1, яка являє собою
М о
М
У о и
О нн або її фармацевтично прийнятну сіль
Варіант реалізації винаходу ІІ-22. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1І-1, яку обирають з групи, що складається з -м чо Кк м о мЗ. і
АД У Х До о мо / ТММ Мов
М. м о ; СА ; , і) о о о о о о о За!
ТАКО А те
Мо сМмт |. М мМ | М Лю о М о М М 3
Х
;М о
М Ї о
СІ 7 оо о вк М ду о о
МОм «ев мо
Мі Х о 0 -5М во 3 0,0 о 7 Ха? о, -0 о
Боно Аа що ве Й те М
Мо М мо ем мо зі ї міо С :
Му. о МС о ; сі
Ме я ї її о й М ДМ м дм
Варіант реалізації винаходу ІІ-23. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1І-1, яку обирають з групи, що складається з сь о- е сь СУ 8 Ж МНН м А ке Д
ФМ М ФМ ВМ нн т нон о нн
Го о. о Со
М зе А М «ле а Сі р м" М М М о Н Н | о НН Н 0-2 р о і
У (З т НН у 5 М о Мо ут о М Мо о
М -- о М о о МУ ЛІ м ач вон о н Н о Й Н о н Н оо о 7 о о ОХ о о о во о Ки о во
ЖК нн Е -
М А А нн фа нн и М. но М. Е м. оо оо
Е о о / ох о
Е шо АХ М ВК о в бо сво СА -Н НН
И М. М. 2
М. М М ооо о ої ов ЖД о в рр - ТММ Зм М 5-4 Й 5-5 НН МНН 8-й н о о о о оо ро о. 9 о о о од Ма п в НН -Н ВН ун н А НН
Ма. о 8. йИ-о Мах о дб Иито оо ой о. 2 о о. Ї. в р - ТММ 5 9-5 НН 9-5 НН о іч о НН о о о о оо оо оо
ОБ Ох о о во о во о во
Ї "М / М Ї М
З Я ХК су о Що. ! М М оо о о ; о в в Х чо Р ЗК Ж ем М 5. мМ
М МОМ о нн о нн о нн то
М оо ' о с то Р ох Д МЖ оо 5. о ММ М о
ТМ М дл Н Н Х / АД о нн /В мМ
МИ он нн 7 сі
Ж Ї
/ о оо о о
М Х о Ох, 77 ни ви о Ве о ВМ
Мн -нН н А нн
Н М. 2 М.
М М що
М о о о. а о
Му Х о АХ о ре о ув мМ о ММ - НН о НН М нн М Я й "М
М. ді ут АХ
М М М
' о о / о «А в АХ ся Х я о о М М ТМ М в й о нон о нн оо о. в АД ро
НМ ММ Ос АХ -Н нн М З.
См. М -к ДО Й
М Ск
М оо о ох 7, І о. о р М ВК
Фо нн т нн
М. 2 5 в" "ом
Е є
Стюн С-
М ; о ! о я «Хе вк М о "М М о нн Н Н о З о Е о
М оз Д М
М МОм М оо пунн м
С м р ОМ М о нн / о о -М Оозеи Д оо
ММ / о -н нН рих зв)
М. й -йН й
М
М.
о о о Ж я 9 дит, о щ ло ЖД тм см о нн о М М о нН Н н н 0-2 о що о У, о о /
Я КАХ Аа й -А р о нн З ем Ям о нн о нн о о
М ! ь
М. оо ; нд «ро о й ек см н н о ц Н оо щ охо о о
М ! о М о о ля мМ оо Ше як
Я ДЛ -А -ео о нн о М Й ем см мм нон о нн о нн
М- М Ме
М пу о М М Сем М - Ю 5 -- є ре АК | С ВК
ММ КМ о он В о он нн о он ц
М Мих т о
Мо ие
С З. АХ вх
ТМ М об М М
М о н Н М Н Н но / 0 І
Варіант реалізації винаходу 1І-24. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ІІ- 1 до 1І-4, яку обирають з групи, що складається з
/
З А й
Ми? м/о СУ Те о х я | та
Моя Х Моя Х я ї -е
ММ ММ З. МТМ о нн о нн о М М ів) НН
Х
М щ Хо ї З З ,
СУ М о Кт, М о ово зво ві
КД вм ом см Ям см ом см о нн нн о нн нн
Х Ж у
Е Х Е Х о о р с, с С
Х о о Х о о КМ / я Д я Х моз г оо
ОМ М о М М Вк М в АГ нн нн о СМ 97
Ш- о и зо 97 ми сі й «Кро 5
Х М о М о , Е в м ММ оо м сі о нн МД оо ДЛ МД оо 8 ем см «ОХ ом м о нн ОМ м нн нн
Е
Е бе У. У ЕзС о ко о ті оо к-и СУ
Х ю х // МС оо / 8 АХ кв х де М ро о М М о нн мм «АХ нн О нн о ММ он є
Ї но й о 7 о
М
, о о
ММС о З М М х ю о М. М ев А М "М ро м Р
ОН й У я ом ом ом м нн нн
А 0 У (а
Му | (о М. «Кре «ее «Її в "ро в ок он м в о нн нн НН о нн /
М МН с
С С
М о М о мМ о / М М
М.І ро хі ро х | ро
С в Ж в
М М о М М о М М о НН нН нн нн о в. 3 тод зе р о сь и
Ко КМ Мр
ММ Я мм нон ОМ й о н н
М
ЗА х о
М, оо , М о
КА, КК ро КА, о нн Я 7 М о нн
НМ А
Су о
М М сі ме ме
ММ ТММ о нн о нн 0 ! Е
З «Хе / "М М М чу о о о нн !
Ж ММ оо кв в нн о М М мно х ме Лех о З ля ї ух «во вм м М МУ Р о о Нн н о о Нн Нн Ум М о нн
Ма Мах
Х М оо М оо
Кутя ї ЕХ , Ки 7 оо мМ мМ оон нн М нн -к КО оо і М ЖД и ат он нн й
КЗ оо Ме о 7
АК, М оо М оон нн -М о он н ВК о нн нн х и / М- М ще у с ие Її М 2 я Кі оо м М С ре М ул ХМ о он н о он нн а є "М М нН
Х / / - -М
М. оо тя о а го Х Ко
ММ ст нн о о нн Су
НН у о : 0 7 7
М М М
«ХК ев СХ ро о; 8 8 8
ФМ ФММ ФММ
НН нн нн
З 5 х, (З х ди -и Е М оо СЕ
МК ео ММ. ео Хр в ЖД /В. А рат М о ММ ОН Х о нн
НН нн о о о
М М М
, Е , , СЕ
У ю о ММС оо 7 УК е о "
ВК рей АХ ЗВ о нн б Мк о нн ; / о о о М
М Е те осо сі КС оо Е о Х до я ом см ом о М й
Н Н Н н
Б у (З (З СУ
М о М о ко о
М | р о М | о о М о Х 8 8 8.
ТМ М ТМ М М М о нн о нн о нн он 0 0 З
М й М о МУ Ге
ММ оо МД оо МУ
Ж 8 Ж 85
ТММ ТММ о ММ о нн о нн НН с й
МН и й
М МН МН
М | оо9 С о М
Ж АХ Кя Я Х о нн ФМ мМ нн о нн -ки 0 з 05
М.Н р і. Ан ооо чл Ко о км йемсм аа о нн о нн о нн й 0 ви мі М. вом «з «Хе «Хе
ВК в. в.
ТММ УМ о нн о нН нН о нн
Кк 0 з 05 к-и М-и МА им ше Р о Р її. ФК о
Як км як о нн о нн о нн
/ ) р НМ ел С во рах М м о нн о нн
Варіант реалізації винаходу 11-25. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь- яким з варіантів реалізації винаходу від 1І-1 до 11-24 та фбрармацевтично прийнятний носій.
Варіант реалізації винаходу 1І-26. Спосіб лікування або профілактики захворювання, розладу або стану, що включає стадію введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ІІ-1 до ІІ-24 або фармацевтично прийнятної солі, проліків, сольвату, гідрату, його ізомеру або таутомеру для лікування або профілактики захворювання або стану.
Варіант реалізації винаходу 11-27. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1-25, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан реагує на інгібування інфламасоми.
Варіант реалізації винаходу 1І-28. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 11-26 або 11-27, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан є одним з тих, що реагують на активацію МІ КРЗ інфламасоми.
Варіант реалізації винаходу 1І-29. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1І-26 або 1І-27, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан реагують на модуляцію одного або більше з ІІ -6, ІІ -1рД, 1-17, 1-18, 1 -1Та, 1-37, ІІ -22, ІІ -33 та клітин ТИ17.
Варіант реалізації винаходу 1І-30. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ЇІ- 26 до 1-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан імунної системи.
Варіант реалізації винаходу 1І-31. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ІІ- 26 до 1І-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою запальне захворювання або стан або аутоїмунне захворювання або стан.
Варіант реалізації винаходу 1І-32. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ІІ- 26 до 1-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан печінки.
Варіант реалізації винаходу 1І-33. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ІІ- 26 до 1-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан легень.
Зо Варіант реалізації винаходу 1І-34. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ЇІ- 26 до 1-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан шкіри.
Варіант реалізації винаходу 1І-35. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ІІ- 26 до 1-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан серцево-судинної системи.
Варіант реалізації винаходу 1І-36. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ІІ- 26 до 1І-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою рак, пухлину або інші злоякісні новоутворення.
Варіант реалізації винаходу 1І-37. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ІІ- 26 до 1-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан ниркової системи.
Варіант реалізації винаходу 1І-38. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ЇІ- 26 до 1-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан шлунково-кишкового тракту.
Варіант реалізації винаходу 1І-39. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ЇІ- 26 до 1-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан дихальної системи.
Варіант реалізації винаходу 1І-40. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ІІ- 26 до 1-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан ендокринної системи.
Варіант реалізації винаходу 1І-41. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ІІ- 26 до 1-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан центральної нервової системи (ЦНС).
Варіант реалізації винаходу 1І-42. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ІІ- 26 до 1І-29, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан обирають з групи, що складається з конститутивного запалення, кріопірин-асоційованих періодичних синдромів (САРБ), синдрому Макла-Уеллса (МУМУ5), сімейного застудного ауто-запального синдрому (ЕСА5), мультисистемного запального захворювання неонатального віку(МОМІЮВ), ауто- запальних захворювань, сімейної середземноморської лихоманки (ЕМЕ), періодичного синдрому, пов'язаного з рецептором ТМЕ (ТКАРБ), дефіциту мевалонат-кінази (МКО), гіперімуноглобулінемії О, синдрому періодичної лихоманки (НІОб), дефіциту антагоніста рецептора інтерлейкіна-1 (ОПІКА), синдрому Маджида, піогенного артриту, гангренозної піодермії та вугрів (РАРА), гаплонедостатності А20 (НА2О), гранулематозного артриту у дітей (РОА), дефіциту антитіл, зв'язаних з РСО2 та імунною дисрегуляцією (РІАЇЮ), ауто-запалення, асоційованого з РІ СО2, дефіциту антитіл та імунної дисрегуляції (АРІ АІЮ), сидеробластної анемії з В-клітинним імунодефіцитом, періодичних лихоманок, затримки в розвитку (5ІЕЮ), синдрому Світа, хронічного небактеріального остеомієліту (СМО), хронічного рецидивуючого мультифокального остеомієліту (СКМО) та синовіту, вугрів, пустулезу, гіперостозу, синдрому остеїта (БАРНО), аутоїмунних захворювань, включаючи розсіяний склероз (М5), діабету 1 типу, псоріазу, ревматоїдного артриту, хвороби Бехчета, синдрому Шегрена, синдрому Шніцлера, респіраторних захворювань, ідіопатичного легеневого фіброзу (ІРЕ), хронічного обструктивного захворювання легень (СОРБ), стероїд-резистентної астми, асбестозу, силікозу, муковісцидозу, захворювання центральної нервової системи, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби рухових нейронів, хвороби Хантингтона, церебральної малярії, черепно-мозкової травми від пневмококового менінгиту, метаболічних захворювань, діабету 2 типа, атеросклерозу, ожиріння, подагри, псевдо-подагри, очної хвороби, хвороби очного епітелію, вікової макулярної дегенерації (АМО), інфекції рогівки, увеїту, сухості очей, захворювання нирок, хронічної хвороби нирок, оксалатної нефропатії, діабетичної нефропатії, захворювання печінки, неалкогольного стеатогепатиту, алкогольної хвороби печінки, запальних реакцій в шкірі, контактної гіперчутливості, сонячних опіків, запальних реакцій в суглобах, остеоартриту, системного ювенільного ідіопатичного артриту, хвороби Стілла, розвиненої у дорослих,
Зо рецидивуючого поліхондриту, вірусних інфекцій, альфа-вірусної інфекції, вірусної інфекції
Чікунгунья, вірусної інфекції Росс-ривер, флавівірусної інфекції, вірусної інфекції Денге, вірусної інфекції Зика, грипу, ВІЛ-інфекції, гнойного гідрадениту (Н5), викликаючих кісту захворювань шкіри, раку, метастазування раку легень, раку підшлункової залози, раку шлунка, мієлодиспластичного синдрому, лейкозу поліміозиту, інсульту, інфаркту міокарда, хвороби «трансплантат проти хазяїна», гіпертонії, коліту, гельмінтної інфекції, бактеріальної інфекції, аневризми черевної аорти, заживлення ран, депресії, психологічного стресу, перикардиту, синдрому Дресслера, ішемічної реперфузійної травми та будь-якого захворювання, коли у людини визначена наявність зародкової лінії або соматичної немовчазної мутації в МІ КРЗ.
Варіант реалізації винаходу ІІ-43. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1І-26, який відрізняється тим, що розлад обирають з групи, що складається з бактеріальної інфекції, вірусної інфекції, грибкової інфекції, запального захворювання кишківника, целіакії, коліту, кишкової гіперплазії, раку, метаболічного синдрому, ожиріння, ревматоїдного артриту, захворювання печінки, стеатозу печінки, ожиріння печінки, фіброзу печінки, неалкогольного жирового захворювання печінки (МАРІО) та неалкогольного стеатогепатиту (МАЗН).
Варіант реалізації винаходу 11-44. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1І-43, який відрізняється тим, що розлад являє собою неалкогольний стеатогепатит (МАЗН).
Варіант реалізації винаходу 1І-45. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ЇІ- 26 до 1І-44, який відрізняється тим, що лікування або запобігання захворюванню, розладу або стану проводять на ссавці.
Варіант реалізації винаходу 1І-46. Спосіб за варіантом реалізації винаходу ІІ- 45, який відрізняється тим, що ссавець являє собою людину.
Варіант реалізації винаходу 1І-47. Спосіб модулювання активності біологічної мішені, що включає стадію впливу на біологічну мішень сполуки за допомогою одного з варіантів реалізації винаходу від 1І-1 до 1І-24 або її фармацевтично ефективної солі, сольвату або проліків.
Варіант реалізації винаходу 11-48. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1І-47, який відрізняється тим, що біологічна мішень може бути обрана з групи, що складається з МІ КРЗ інфламасоми, 1-6, 1 -1р, 1-17, 11-18, І-1Та;, 1-37, І. -22, 1-33 та клітин ТА17.
Варіант реалізації винаходу 1І-49. Застосування сполуки за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 1І-1 до 1І-24 в лікуванні захворювання, розладу або стану, яке реагує на інгібування бо інфламасоми.
Варіант реалізації винаходу 1І-50. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ІІ- 1 до 1І-24 для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання, розладу або стану, яке реагує на інгібування інфламасоми.
Варіант реалізації винаходу ПІ-1. Сполука формули ІС 1 оо хх
Й 2 -585 Ак в' м М
І І
3 вк (І та її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де:
Х' являє собою О або 5;
В' обирають з групи, що складається з д2 Аг до А?--А2
А-Щ7 тд А А-М в Ам ХУде шив - 2-2 Що / - 1, - дг
А Аг А? Ада Код 2 дг 2 Ах ІД? АгША? тм да ул шк у М. Ач
А І. А д? д А ди и -я де - до - тд? - Аг
А д2- 2ттд2 з з та А А ; де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕР! або М; кожний А? незалежно являє собою Сін»аг, С(Н»аг)», М, МА»ег, О, 5 або 5(О)2; скл вов2 роб ох
Осо в5Ьз 55
В являє собою хе або до :
Х2? являє собою М або СВО;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний ба! незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»2,-585, -О085, -МНЕ, -МКеВ, -МАЗС(О)Не, -МАУС(О)ОВ, -МАЄС(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАС(О)ОВ?У або -МАУС(О) НВ; кожний Б5а2 незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»2,-585. -085. -МНЕ,
Зо -МКА, -С(О)Не, -5(0)286, -С(О)ОНе, -С(О)МН, С1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОН, -МН»е, -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)г, -МАЄС(О)ОН, -МАЗС(О)ВЯ, -МАЗС(О)МНА, -
МАУС(О)ВАЄ або -МАУБ(О)2НЄ; або два аг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, Сч1-
Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)», 4000 - 5(0)25-86, -ВСОНе, -МАС(ООВ, -МАУС(О)Не, -МАУС(О)МАЄ або -МА5У5(О)2Не; або два гемінальні 2222 можуть утворювати оксогрупу;
ВА являє собою Н, 0, галоген, -СМ,.А-ОВ85 або С.і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -С(О)МНАЄ, -
С(ООН; де С:і-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОНЄ, -
МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С:і-Свалкілом)»2; кожний 52, дов до до та ль незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО», -585, -ОН88, -МННАЄ, -МЕЯВ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл або
Со-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл та С2-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОВе, -МН»е, -МН(С1-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; або два суміжні 52, До, де Де та 56 разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені галогеном, -СМ, Сі-Свалкілом, -ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; та
А5 ї КЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, які обрані з групи, що складається з М, 5,
Р та ОО; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0-С1-Свалкілом, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г2; або
В та В" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Маг, О, 5 або 5(0)».
Варіант реалізації винаходу ПІ-2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де:
Х' являє собою 0;
А" обирають з групи, що складається з дг2
Ам до? ти Ж ; д2 дк АТ д2 2 А тд?
А-- Ос 2 А- -А А Ж
М тд: М М х
А ії КА Уд2 А У де - Аля 2 - 7, д2 А д2-А ; та ; де -- являє одинарний зв'язок; кожний А? незалежно являє собою С(222)» або О;
Х? являє собою СЕР; кожний Ка! незалежно являє собою Н або С:і-Свалкіл; де Сі-Свалкіл необов'язково заміщений 0, галогеном, -ОНЄ, -МНе, -МН(С:1-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)2, -МАЯС(О)ОВЯ або зЗ5 00 -МАС(О)Н; кожний Кга2г незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОНЄ, -МНАе, -МЕ987, Сі-Свалкіл або гетероцикліл; де Сі-Свалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені 0, галогеном, -ОНе, -МН», -
МН(С:і-Свалкілом), М(С1-Свалкілом)2, -«МАЄС(О)ОНВ» або -МАУС(О) Не; або два аг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщений 0, галогеном, С1-
Свалкілом, -ОоНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)»2 або -540)2-НЄ; або два гемінальні 2222 можуть утворювати оксогрупу;
В являє собою Н, 0, галоген або С.і-Свалкіл; кожний 52, ІД5еЗ. дов. ІДое5 | Де незалежно являє собою Н, 0, галоген, -СМ,-ОВ85, Сі-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщені 0, галогеном, -
Ове, -МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2г; або два Коб, До, До, ІД5о5 та ре разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати
Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщені галогеном або С:-Свалкілом; та
А5 ї К" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкініл або арил; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкініл та арил, необов'язково заміщені ОО, галогеном або С.-
Свалкілом.
Варіант реалізації винаходу ПІ-3. Сполука формули Ід: 1 оо хх й 2 -585 Ак
ВМ М
! І
ТО (в) або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де:
Х' являє собою О або 5;
В' обирають з групи, що складається з д2 А? до А2--А2
А-Щ7 тд А А-М в Ам ХУде - 2-2 ? с Що / - 1, - дг
А Аг А? Кк деА" Квт 2 дг 2 Ах ІД? АгША? тм да ул шк у М. Ач
А Ї А д? А АД І -дЙщ-2хшя 37 д? -- до 8-7 - д2 ох р
А д2- 2т:д2 з з та А А ; де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕР! або М; кожний А? незалежно являє собою Сін»аг, С(Н»аг)», М, МА»ег, О, 5 або 5(О)2; скл вов2 роб
Ух
Осо в5Ьз 55
В являє собою хе або до :
Х2? являє собою М або СВО;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний ба! незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»2,-585, -О085, -МНЕ, -МКеВ, -МАЗС(О)Не, -МАУС(О)ОВ, -МАЄС(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАС(О)ОВ?У або -МАУС(О) НВ; кожний Бра? незалежно являє собою Н, О, галоген, ОН, СМ, -МО»2,-5Н85, -ОН86, -С(О)Не, -5(0)286, -С(0)ОНе, -С(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Сг-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНб, -
МмАС(ОЮНВе, -МАЗС(О)В, -«МАС(О)МАЄ, -МАУС(О) ВАЄ або -МАУ5(О)2НЄ; або два аг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ї О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, С1-
Свалкілом, -ОНе, -5(0)2-Н; -СОН8, МАС(О)ОНе, -МАС(О)Не, -МАУЄС(О)МАЄ або -МАеБ(О)2Не ; або два гемінальні Ра? можуть утворювати оксогрупу;
ВА являє собою Н, 0, галоген, -СМ,.А-ОВ85 або С.і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -С(О)МНАЄ, -
С(О)ОНЯ; де Сі-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщені ОО, галогеном, -СМ,
-ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»; кожний 52, Довз До До та ВрЬЄ незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО», -585, -ОН88, -МННАЄ, -МЕЯВ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл або
С2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С.--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл та С2-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОВе, -МН»е, -МН(С1-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; або два суміжні 52, До, де Де та 56 разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені галогеном, -СМ, Сі-Свалкілом, -ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; та
А5 ї КЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, які обрані з групи, що складається з М, 5,
Р та ОО; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0-С1-Свалкілом, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г2; або
В та В" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Маг, О, 5 або 5(0)».
Варіант реалізації винаходу ППІ-4. Сполука формули ІН: х! оо
Ми Ж 2 в" тм М
В (в або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де:
Х' являє собою О або 5;
А" обирають з групи, що складається з да А? гід? А2--А2
А-щ7 "д2 А--- А А--М Х А-М Худ - -- Аг ; с р / - . // - ; А 80 А д27 д д2 А даА? К дгсдї 2
А? 2 и стд? д2--д2
Ам зд? 0 Ат А А-- А-СИ ХХ
М «Д. М М / М іх ем у д2 г ЩА де А АР І ш- т -л ді ш- -д? - кг
А д2- 2--д2 з з та А А ; де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕ! або М; кожний А? незалежно являє собою СІН»аг, С(ІН»аг)», М, МАР, О, 5 або 5(О)»; лі во дове ох
Осо вовз дб
В2 являє собою хг або дов :
Хг являє собою М або Се;
ВЗ та 27 являють собою Н; кожний Ка! незалежно являє собою Н, 0, галоген, -ОН, -СМ, -МО2,.-5855, -О186, -МНА, -МКеА, -МАУС(О)В8, -МАУС(ООВ, -МАУС(О)МНАЄ, С1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де С1-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАС(О)ОВ?У або -МАУС(О) НВ; кожний Б5аг незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО2,.-585, -О85 -МНЕ, -МКА, -С(О)Не, -5(0)286, -С(О)ОНе, -С(О)МН, С1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОН, -МН»е, -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)г, -МАЄС(О)ОН, -МАЗС(О)ВЯ, -МАЗС(О)МНА, -
МАЄС(О)НЄ або -МА5УБ(О)2Ае; або де щонайменше один баг являє собою -МННАЄ, -МЕ2В", Сі-Свалкіл або гетероцикліл, що містить М; де Сі-Свалкіл заміщений -МН», -МН(С:і-Свалкіл)у або -М(Сі-Свалкіл)» та причому гетероцикліл необов'язково заміщений О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН»е, -МН(Сч1-
Свалкілом), -М(С:1-Свалкілом)г2, -МАЄС(О)ОВЯ або -МАЗС(О)Не, -МАУС(О)МАЄ, -МАУС(О)ВЄ або -
МАУБ(О)2Не;
ВА являє собою Н, 0, галоген, -СМ,.А-ОВ85 або С.і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -С(О)МНАЄ, -
С(О)ОНЯ; де Сі-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщені ОО, галогеном, -СМ, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»; кожний 52, дов до до та ль незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО», (- 5855, -ОН85, -МННАЄ, -МАК5В, С1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл або
С2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Сго-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл та С2-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОВе, -МН»е, -МН(С1-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; або два суміжні К5в2г, ІД, Ідеї, Де та ре разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені галогеном, -СМ, Сі-Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; та
Вб ї ВЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому
Зо гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, які обрані з групи, що складається з М, 5,
Р та ОО; де Сі-Свалкіл, С2о-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0-С1-Свалкілом, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г2; або
АВ? та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0; за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, МА»аг, О, 5 або 5(0)».
Варіант реалізації винаходу ПІ-5. Сполука формули Іе: оо х й
М Ж в
От
ОКО в) або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де:
Х' являє собою О або 5;
А" обирають з групи, що складається з 2 Аг до А?--А2
Ас Жде А А-М7 Ж А--М "де
БФ ї, » НК НК Ії, - д2 ! - да до А р до А д2- д2 А д2 -- АХ х
2 А? од? 2. д2
Ам до АХ Ам мкА А- М ще 2 / ОО ха ди б А
А І | А А А / А / і ден ЯМ Хде-дй д-- мтА? Ух Рг д. - -- , , А та АЕТА" ; де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕ! або М; кожний А? незалежно являє собою СіН»аг, С(Н»аг)», М, МАРег, О, 5 або 5(0)2; доб до зх вов2 рве ди | др х дов дов
В2 являє собою оз ота або до :
Х2? являє собою М або СВО; кожний БО Де, дет2, дез. дея та Бе5 незалежно являє собою Н, -ОН або оксо;
ВЗ та В" являють собою Н; кожний Бра! незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»2,-585. -085. -МНЕ, -МКеА, -МАУС(О)Не, -МАУС(ООВ, -МАУС(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл,
С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі1-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАЄС(О)ОНВЄ або -МАС(О) Не; кожний баг незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»2,-585, -О085, -МНЕ, -МКеВА, -С(О)Не, -5(0)286, -С(О)ОНе, -С(О)МН, С1-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -
ОВ, -МН»е, -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАЄС(О)ОНВ, -МАЗС(О)ВЯ, -МАЗС(О)МНАЄ, -
МА5ЗС(О)ВУ або -МАУБ(О)2АЄ; або два аг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ї О; де Сз-Свциклоалкіл і гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, Сч-
Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)», -54(0)2-Не, -БСОВНе, МАС(О)ОНВе, -МАЗС(О)Не, -«МАУС(О)МАЄ або -МАУЄ5(О)2Н5; або два гемінальні аг можуть утворювати оксогрупу;
Зо ВА являє собою Н, 0, галоген, -СМ,.А-ОВ85 або С.і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, -С(О)МНАЄ, -
С(О)ОНЯ; де Сі-Свалкіл та Сз-Свциклоалкіл, необов'язково заміщені ОО, галогеном, -СМ, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»; кожний 52, дов до до та ль незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, -СМ, -МО», -585, -ОН88, -МННАЄ, -МЕЯВ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл або
С2-Свалкініл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл, Сз-Свциклоалкіл та Сг2-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -СМ, -ОВе, -МН»е, -МН(С1-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; або два суміжні К5в2г, ІД, Ідеї, Де та ре разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені галогеном, -СМ, Сі-Свалкілом, -ОН, -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)»2; та
Вб ї ВЕ" незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, Сг-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С--Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, які обрані з групи, що складається з М, 5,
Р та ОО; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, С4-Свциклоалкеніл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом,-ОН, -0-С1-Свалкілом, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г2; або
А? та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р та 0;
БО за умови, що коли кільце, що містить А та/або А", являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Маг, О, 5 або 5(0)».
Варіант реалізації винаходу ІІ-6. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу П1-1 і від ПШІ-З3 до ПІ-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де Х' являє собою 0.
Варіант реалізації винаходу ІПІ-7. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ПІ- 1 до 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер,
Осо де Б? являє собою хг ,
Варіант реалізації винаходу ПІ-8. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де Х? являє собою СЕРЕ,
Варіант реалізації винаходу ПП-9. Сполука за варіантом реалізації винаходу ПІ-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де БЕР! являє собою Н, галоген або Сі-Свалкіл.
Варіант реалізації винаходу ПІ-10. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1І-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де КР! являє собою Н, фтор, хлор або метил.
Варіант реалізації винаходу 11-11. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-1 до Ш-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де В? являє собою Е .
Варіант реалізації винаходу ІПІ-12. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-1 до Ш-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де К2 являє собою обо
Варіант реалізації винаходу ІПІ-13. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІІ-1 до ПІ-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, дова дове дов до
Ба де В? являє собою Кк .
Варіант реалізації винаходу 11-14. Сполука за варіантом реалізації винаходу 11-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний баг,
Во, До. Добо | ре незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО», -ОВ5, Сі-Свалкіл, Се-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сз-Свциклоалкіл.
Зо Варіант реалізації винаходу ІППІ-15. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-1 до Ш-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або дов | дове
БьА таутомер, де В? являє собою Кк .
Варіант реалізації винаходу ІП-1б6. Сполука за варіантом реалізації винаходу 11-15 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний ее2,
ВОЗ, дея, ДеБ5 | Дрьє незалежно обраний з групи, яка складається з Н, 0, галогену, Сі-Свалкілу,
Сз-Свциклоалкілу та -СМ.
Варіант реалізації винаходу 1-17. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-1 до Ш-16 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де Б? обирають з групи, яка складається з Е ,; СІ ,; ни п том.
Варіант реалізації винаходу ІПІ-18. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ПІ-1ї до ШІ-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де К? обирають з групи, яка складається з Е ,; СІ та
СІ ,
Варіант реалізації винаходу 11-19. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПШІ-1 до Ш-18 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де В? являє собою Е .
Варіант реалізації винаходу ІППІ-20. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ПІ-1ї до ШІ-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або орг 2 дор таутомер, де К? являє собою .
Варіант реалізації винаходу 11-21. Сполука за варіантом реалізації винаходу 11-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний Е5б2 і до обирають з групи, яка складається з Н, 0, галогену, Сі-Свалкілу, Сз-Свциклоалкілу та -СМ.
Варіант реалізації винаходу 1-22. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу ПІ- та ПІ-21 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де В2 являє собою СІ .
Варіант реалізації винаходу ІПІ-23. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від 20 ПІ-1ї до Ш-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або
А д2 Ас стА? -ки тд А - - т
МА о, МА М
А Ї, А А А "А а са - 2 д2 А: д2о-тА таутомер, де КЕ! являє собою ; або .
Варіант реалізації винаходу 11-24. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-1 до Ш-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або д2 А? дз
А--М Од А--- А А-М Мо ин - д2 ,
А я р 2 А р таутомер, де В! являє собою А , А АТ або А .
Варіант реалізації винаходу ІПІ1-25. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-1 до ШПІ-24 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де один А являє собою СР! та інший А являє собою М.
Варіант реалізації винаходу ІПІ-26. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-1 до Ш-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний А? незалежно являє собою С(222)2, МІВ»а2 або 0.
Варіант реалізації винаходу ПІ-27. Сполука за варіантом реалізації винаходу ПІ-26, де кожний 522 незалежно являє собою Н, -МННАЄ, -МЕВ", С1-Свалкіл або гетероцикліл, що містить
М, причому С:і-Свалкіл заміщений -МНе, -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:і-Свалкілом)г2 і при цьому гетероцикліл необов'язково заміщений 00, -СМ, галогеном, С:і-Свалкілом, -ОВ5, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(Сі-Свалкілом)», -МАЄС(О)ОНЯ або -МАЗС(О)НЯ, /-МАЄС(О)МН, -МАУС(О)АЄ або -МА5УБ(О)2 Не.
Варіант реалізації винаходу ІП-28. Сполука за варіантом реалізації винаходу ПІ-27, де Е! обирають з групи, що складається з роага рррагь дрроагс у мм воага у
А А А нов - - - Е о о о дова , та , де тата являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -ОН86, -МНАе, -МКВА, -МАУС(О) В, -
МАЗО(О)ВЯ, -МАЗС(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, Сг2г-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Сг-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені Ю, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -
МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАС(О)ОВЄ або -МАУС(О) Є; та
Доага, дбагь, ІДзаге, дбагі, Ддзбаге | рзагі незалежно обрані з Н, -МННАЄ, -МАЕ5В", Сі-Свалкілу або гетероциклілу, що містить М; де Сі-Свалкіл заміщений -МН», -МН(Сі-Свалкілом) або -М(С1-
Свалкілом)2г та при цьому гетероцикліл необов'язково заміщений ОО, -СМ, галогеном, Сі-
Свалкілом, -ОНЄ, -МН»е, -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАЯС(О)ОВ або -МАЗС(С)Н, -
МАУС(О)МАЄ, -МАУС(О)В? або -МА5УБ(О)2 Не.
Зо Варіант реалізації винаходу ІПІ-29. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПШІ-1 до Ш-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або дг2
А-юи и
А '
У -А2 д2 таутомер, де К' являє собою .
Варіант реалізації винаходу ІП-30. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де один А являє собою Сі»! та інший А являє собою М.
Варіант реалізації винаходу ІПІ1-31. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-29 до ПІ-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний А? незалежно являє собою С(222)2, МІВ»а2 або 0.
Варіант реалізації винаходу ІПІ1-32. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ПІ-29 до ПІ-30 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний аг незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОН86, -МНАЄ, -МЕ9В, Сі-
Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл.
Варіант реалізації винаходу ІПІ-33. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-20 до ІПІ-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де два їКРаг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-
Свциклоалкіл або гетероцикліл.
Варіант реалізації винаходу ІПІ1-34. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-1 до Ш-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або
Ас АХ т-ьяья Кк пн в м ТА? м тдиса
А ' | А ' - - д2 - - деї д2 доп таутомер, де В' являє собою , який являє Собою формулу ; де дга» обирають з СВаг, С(Нзага)(Ндзагь), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)»; дгса обирають з СВ»аг, С(ІДзагс) (заго), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)»2; дгеї обирають з Св5аг, С(ІНзаге)(ІДзагі), М, Маг, О, 5 або 5(0)2; та
Аго" обирають з Сінзаг2, С(ІНзаго) (заг), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2; кожний Ноага, Ібагь, Доагс Добага Доаге, Дбагі Добаго та Ноагі незалежно являють собою Н, О, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О1Н88, -МНАе, -МееВА, -С(О)Не, -5(0)2Н86, -С(О)ОНе, -С(О)МН, С1-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, С1-Свалкілом, -ОВ, -МНе, -МН(С:-Свалкілом), -М(Сч1-
Свалкілом)», -МАС(О)ОНе, -МАЗС(О) Не, МАУС(О)МЕА, -МАУС(О)В або -МАБ(О)2Не; або два Брага, |загь Драгс Драга Дзаге рДрагі Драго та заг" разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ї О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені 0, галогеном, С1-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)г, -5(0)2-Не, -СОНе, МАС(О)ОНВе, -МАЗС(О)Не, -МАУЄС(О)МАЄ або -МАЗБ(О)2Не; або два гемінальні Неага, Дбагь, Дбаге, Доага, Ддбаге, дзагі, Дроаго | Дзагі можуть утворювати оксогрупу.
Варіант реалізації винаходу ІП-35. Сполука за варіантом реалізації винаходу 11-34 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де В' являє рдоагс мМ Бага
А Кк -- о собою ,де де ета являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -ОН86, -МНАе, -МА9ВА, -МАУС(О) В, -
МАЗС(О)ОНЯ, -МАЗС(О)МНЯ, Сі-Свалкіл, С2-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Сег-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2о-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -
МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)2, -МАС(О)ОВ? або -МАУС(О) Не;
Доаго та заго. кожний незалежно, являють собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-51585, -ОВ85, -
МНАЄ, -МАКЯВ", -С(0)НЄУ, -5(0)285, -С(0)ОН?, -С(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са4-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-
Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1і-Свалкілом)», -МАЄС(О)ОНе, -
МАбС(О)Не, МАЄС(О)МНАЄ, -МАУС(О) ВАЄ або -МАЗБ(О)2НЄ; або
Доаге та Заг разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ії О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, С:-Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)», ав 00 - 5(20)5-86, -ВбОВНе, МАС(О)ОНе, -МАЗС(О)НВе, -«МАУС(О)МАЄ або -МАУЄ5(О)2НЄ; або доагс та взага можуть утворювати оксогрупу.
Варіант реалізації винаходу 1-36. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу ПІ- 35 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний Загс та КЗбага незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОН6, -МННАЄ, -МЕ5В"7, Сі-Свалкіл,
Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл.
Варіант реалізації винаходу ПІ1-37. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-35 до ІІ-36 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де баге та КЗага разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-
Свциклоалкіл або гетероцикліл.
Варіант реалізації винаходу ІП-38. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1-34 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де ВК! являє доага рроагь л-ч
Ух о собою ,де
Доага та заго. кожний незалежно, являють собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-51585, -ОВ85, -
МНАЄ, -МАК9В, -С(0)НЄ, -5(0)285, -С(0)ОН?, -С(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са4-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-
Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1і-Свалкілом)», -МАЄС(О)ОНе, -
МАЗО(О)Н8, МАЗС(О)МАЄ, -МАУС(О) А або -МАУБ(О)2НАЄ; або доага та р5агі разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ії О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, С:-Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)», -54(0)2-Не, -БСОВНе, МАС(О)ОНВе, -МАЗС(О)Не, -«МАУС(О)МАЄ або -МАУЄ5(О)2НЄ; або доага та загь можуть утворювати оксогрупу.
Варіант реалізації винаходу 1-39. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу ПІ- 38 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний ага та рагь незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОНе, -МННАЄ, -МЕ5В"7, Сі-Свалкіл,
Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл.
Варіант реалізації винаходу 11-40. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ПІ-38 до ПІ-39 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де Брага та заго разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-
Свциклоалкіл або гетероцикліл.
Варіант реалізації винаходу 11-41. Сполука за варіантом реалізації винаходу 11-33 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де В' являє
М--
М
/7 - о орг
Зо собою ,де
ДВзаге та |5агї. кожний незалежно, являють собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5855, -ОВ85, -
МНАЄ, -МАК9В, -С(0)НЄ, -5(0)285, -С(0)ОН?, -С(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са4-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-
Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)г, -МАЯС(О)ОН, -
МмАУС(О)Н, МАУС(О)МАЄ, -МАУС(О) А або -МАУБ(О)2АЄ; або доаге та заг! разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ії О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, С:-Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)», -5(0)2-86, -СОВе, МАС(О)ОНВе, -МАЗС(О)Не, -МАУС(О)МАЄ або -МАУ5(О)2НАе; або
Доаге та заг! можуть утворювати оксогрупу.
Варіант реалізації винаходу 1-42. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу ПІ- 41 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний Езаге та р5агі незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОНе, -МННАЄ, -МЕ5В"7, Сі-Свалкіл,
Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл.
Варіант реалізації винаходу 11-43. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІІ-41 до 1-42 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де КЗаге та За? разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-
Свциклоалкіл або гетероцикліл.
Варіант реалізації винаходу 11-44. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1-34 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де В' являє рас
ММ
/ рдрага й собою ,де
Дзаге та зага, кожний незалежно, являють собою Н, О, галоген, ОН, СМ, -МО»,-585, -ОВ85, -
МНАЄ, -МАК9В, -С(0)НЄ, -5(0)285, -С(0)ОН?, -С(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са4-
Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе-Сз-
Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероциклил, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(С:і-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)г, -МАЯС(О)ОН, -
МмАУС(О)Н, МАУС(О)МАЄ, -МАУС(О) А або -МАУБ(О)2АЄ; або доагс та зага разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ії О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, С:-Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(С:-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)», -5(0)2-86, -СОВе, МАС(О)ОНВе, -МАЗС(О)Не, -МАУС(О)МАЄ або -МАУ5(О)2НАе; або
Доаге та Загі можуть утворювати оксогрупу.
Варіант реалізації винаходу 1-45. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу ПІ- 44 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний оаге та зага незалежно являє собою Н, галоген, ОН, -ОВ2, -МНАЄ, -МЕ9В7, Сі-Свалкіл,
Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл.
Варіант реалізації винаходу ІПІ1-46. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІІ-44 до ІПІ-45 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де Еобагс та зага разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-
Свциклоалкіл або гетероцикліл.
Варіант реалізації винаходу 11-47. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де К' обирають з групи, що складається з
З й, мМ, мМ, мМ, мМ, мМ, мМ, М, м,
Ок он Е Х Е лк я ва 75 пт м о З Х міо мо мою тю мо Мом
А Кк КІ кг
Зо тх з т з хх з тх з х з з х з м: з
МН у р Х о ( Х
Ж о М о А о лЛ о Ж о й о А о АЖ о
А А КАК он
З г З (о (ян
Ж о Ж о м" І М Р Ж МН М Я
АН ик Кк кі ху ; ху ; т ; ту ; Мк ; ху та Мк .
Варіант реалізації винаходу 1-44. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де КЕ" обирають з
Ж Х
Мм,о мМ, М/о з о Фк групи, яка складається з хх, 7 та т.
Варіант реалізації винаходу 11-49. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1-29 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де К' обирають з
Ж Х
С М, М/о
ГК М групи, яка складається з х, "7 та т.
Варіант реалізації винаходу ІПІ-50. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ПІ-1ї до ШІ-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або
Аг. до
А-. Ж -А мм Мо
А "А -- що да А? таутомер, де К' являє собою .
Варіант реалізації винаходу ІП-51. Сполука за варіантом реалізації винаходу 11-50 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де один А являє собою Срза! та інший А являє собою М.
Варіант реалізації винаходу ІПІ1-52. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-50 до ПІ-51 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний А? незалежно являє собою С(І522)2, МАЗаг? або 0.
Варіант реалізації винаходу ПІ-53. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПШІ-1 до Ш-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або
А? стд?
А- М пе х / 2
А "А -- ЩА ей таутомер, де К являє собою і який являє собою формулу 2аБ6
А р лдосо / х 2еї
А "А -- що , де дга» обирають з Сінзаг2, С(ІДзага)(загь), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2;
Ддгса обирають з СІзаг, С(ІНЗаге)(Добага), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2; дгеї обирають з Св5аг, С(ІНзаге)(ІДзагі), М, Маг, О, 5 або 5(0)2; та
Аго" обирають з Сінзаг2, С(ІНзаго) (заг), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2;
Аг обирають з Сін»аг, (заг) (заг), М, МАаг, О, 5 або 5(О0)2; кожний ІНоага ІДбагь Дбаго Доага Доаге Доагі Доаго Доза, рдзагі та Доагі незалежно являють собою
Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -ОН85, -МНАЄ, -МК5ВА, -С(О)Н6, -5(0)285, -С(О)ОНе, -С(О)МНА,
Сі-Свалкіл, Се-Свалкеніл, С4--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, С1-Свалкілом, -ОВ, -МНе, -МН(С:-Свалкілом), -М(Сч1-
Свалкілом)», -МАС(О)ОНе, -МАЗС(О) Не, МАУС(О)МЕА, -МАУС(О)В або -МАБ(О)2Не; або два Доага, дзагь, Доагс, дзтага, Доаге, дзагі, Доаго, дозагі, Доагі та |ІДоагі разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені 0, галогеном, С1-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(С1-Свалкілом)», -5(0)2-Не, -СОН8, МАбС(О)ЮНе, -МАУС(О)Не, -МАЗС(О)МАУ або -МАЗ5(О)2Не; або два гемінальні Доага, Доагь, Доагс, ДВоага, Доаге, Доагі, Доаго, Доаги, Доагі і Ддзагі можуть утворювати оксогрупу.
Варіант реалізації винаходу 11-54. Сполука за варіантом реалізації винаходу 11-50 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де В' являє
М-- // М -- собою о .
Варіант реалізації винаходу ІПІ-55. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ПІ-1ї до ШІ-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або
А--- А // Ма
А А чия таутомер, де К' являє собою .
Варіант реалізації винаходу ІП-56. Сполука за варіантом реалізації винаходу 11-55 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де один А являє собою Срза! та інший А являє собою М.
Варіант реалізації винаходу ППІ-57. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-55 до ІІ-56 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний А? незалежно являє собою С(222)2, МІВ»а2 або 0.
Варіант реалізації винаходу ІПІ-58. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПШІ-1 до Ш-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або
А- 8-2 А- А- Ага // Ма // ММ 2сй
А А А А
ДЕ -д? де -дові таутомер, де К! являє собою , який являє собою формулу ; де дгаь обирають з С(Нзага)(Дзагь), МАзаг, О, 5 або 5(О)»;
Ддгса обирають з С(загс)(ІДзага), МАзаг, О, 5 або 5(О)»; дгеі обирають з С(Нзаге)(Дза?і), МАзаг, О, 5 або 5(О)»2; та кожний Ноага, Драгь, Доаго Доага Дбаге та Доза? незалежно являють собою Н, 0, галоген, ОН,
СМ, -МО»,-5185, -О85, -МНА8, -МКВ, -С(О)НЯ, -5(0)286, -С(О)ОНВ8, -С(О)МАЄ, Сі-Свалкіл, С2-
Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН5, -МН», -МН(Сі-Свалкілом), -М(Сі-Свалкілом)г2, -
МАС(ОЮНУ, -МАЗС(О)Не, МАЗС(О)МН, -МАС(О)Не або -МАБ(О)2Не; або два Ноага, ІНбаго, Доагс Добага Дбаге | дзагі разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ії О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені р, галогеном, С:-Свалкілом, -ОоНе, -МНе, -МН(Сі-Свалкілом), -М(Сі-Свалкілом)2, -5(0)2-85, -СОНЯ, МАЗС(ОЮНВЯ, -МАЗС(О)Не,
-МАУС(О)МАЄ або -МАУ5(О)2Не; або два гемінальні Неага, ІДбагь, Ідзбаге, Доага, Ддбаге | дзагі можуть утворювати оксогрупу.
Варіант реалізації винаходу ІПІ-59. Сполука за варіантом реалізації винаходу 10-55 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де В' являє
ММ го йо собою .
Варіант реалізації винаходу ІПІ-60. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-1 до Ш-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або 2
Ам да нн і
А А?
А 2 таутомер, де В! являє собою А .
Варіант реалізації винаходу 11-61. Сполука за варіантом реалізації винаходу 11-60 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де один А являє собою Сг! та інший А являє собою М.
Варіант реалізації винаходу 11-62. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-6О до -6Її або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де кожний А? незалежно являє собою С(222)2, МІВ»а2 або 0.
Варіант реалізації винаходу ІПІ-6Є3. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-1 до Ш-22 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або 2
Ам дз нс і
А А таутомер, де К' являє собою А д? л який являє собою формулу дга
А-КУ "Тудоса ти Ж р . дгеї
А "доп де дга» обирають з Сінзаг2, С(ІДзага)(загь), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2;
Ддгса обирають з СІзаг, С(ІНЗаге)(Добага), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)2; дгеї обирають з Св5аг, С(ІНзаге)(ІДзагі), М, Маг, О, 5 або 5(0)2; та доп обирають з СВаг, С(Неаго) (заг), М, МАзаг, О, 5 або 5(0)»; кожний Ноага Дбагь Доагс Добага Доаге Дбагі Доаго та Доагі незалежно являють собою Н, О, галоген, ОН, СМ, -МО»,-5185, -О188, -МНА, -МееВА, -С(О)Не, -5(0)285, -С(О)ОНе, -С(О)МНА, С1-
Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С4-Свциклоалкеніл, С2-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, -СМ, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН»е, -МН(С:і-Свалкілом), -М(Сч1-
Свалкілом)», -МАС(ООН, -МА5С(О)Не, МАЗС(О)МНА, -МАО(О)Не або 0 -МА5(О)2НЄ; або два Брага, Дерагь багсе бага Дораге Дора? Добаго та оаги разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які обрані з групи, що складається з М, 5, Р ї О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНе, -«МН»е, -МН(С1-Свалкілом), -М(С:-Свалкілом)г, -5(0)2-НЯ, -СОВНе, МАЗС(О)ОНе, -МАЗС(О)Не, -МАУС(О)МАЄ або -МАУБ(О)2Н8е або два гемінальні зага, добагь, Дзбаго, зага, Ддзаге, Ддзагі, Ідзаго | Дзагі можуть утворювати оксогрупу.
Варіант реалізації винаходу 11-64. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-1 до ШПІ-63 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, де -- являють собою одинарні зв'язки в кільці, що містить Аг, утворюючи таким чином насичене кільце.
Варіант реалізації винаходу 1-65. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, обрані з групи, яка складається з о о оо одоо Й о о фе ох.
В ай н. Ж ох о ща ще о М мМ Мт |, Люк 7 СОЮ бр 71
Мм7бсТо 1 о о, -к Оо,,0о оо сі ше т о А
Об. -й М і щ "В А М л- що М мом но зм тва мо М ко мо о с г»
ОО о Ох деО о 9
Є се ї ід З 8
М но М мо зд р КС о ї
М оо 7
Х // З. сьо осо бо Я
Е
М
7 о // м
М- о 5 7 о я о. 9 ! с м зв. рак
КС оо о ВМ ММ х Х ой о кв мо 5 5-г о мл М го У /
КО вай а АТІ А
М Й х 5 є (о) ку хо
Ха? М о 5 о о а М
Й -60 о мото М Ха М М- 5-0 1 Х 5.
Маю го о
ГУ 5 що б ах З о-яго
М о сі М Ге! М о М ооо оС ро оС ее хо тм М ем мм -й 9 о о г Р її
Фк М
Гм Ма Ма Ме о ХМ оо і М о о М о З Ме о
Ж, о (с Оки «у Оки с нн ки о, 70 о / о г Худо 0
М -5 с мо ек М-/9 моно С Б «во осо «ре
ВК ФМ М о 0,,0о Ох шу о о, До у зве дв -х їв
М шщ- М - М М
А А Хо Ар мо м мо мМ Мм7Зо З і о ер 8 о С
У 2 5: ак я Х м- и «Тв о мі /0 домом М ЇЇ оо Мов. АХ М | оо хх 7, М М Х
Ж о «Ж ом М в ТММ
Мо м с
М-и -и З М-и? «в «р рве леї - - І; - фтмсм фл тм оно домом
М М й о ; С ї
З У К чо о о Й «з алеї дн ер домом домом Фомсм х
АХ Х о 0 9 м «Кее ее с М ро -я 2
М | оо Че; ва В
Х // / АХ о в 2 Ж
ТМ М о М о
Е
З й М о М ро
М х / ; о
М. | о о ВК КС о ї М
Х 7; о в. М Ї ро х /,
З. А дм см х є Х о М М З с м / й хо о М
С й м о М- р о с с
М ої «леї о сег фмтм ом М фомсм Ом р о
З СУ І М
М: сі шо о т ще З «Кере М Ф Х х я ЖД М /Ї ; , дм флмсм фл Кк о
Мах Мах х Я Д дм
З 9 о о ОХ Р - кори мм
М ЇЇ во ть г хх // (Ф) М. о о М
АХА М М о дея КМ ро ОО
Ж и
ТМ М о о сі о оо оо Ж у . М о чн м осв т ММ М
Рог но, Ру Сг ї СД о
А 4 / / 7 0-5 М о ї,
М р з, с й ,
М Е У й оо о / .
М М | оо //
КС ю ї «я ї до З ва аа
В. тм м єї фмсм о
Е о,,0о
М с Мн» ба,
М Е ни тт
М
С ; 2 Ло
М НМ
УА М КС о жа т в ї я Я А,
ФМ М о
Е
Варіант реалізації винаходу 1-66. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, обрані з групи, яка складається з
Х о о М Оо,,0о о-р о ше вм А «Ф тв щу о - т М мо м м Зх мо М /
М. ред о с
М т СУ о о о /
А См у М ау вд 4Ш-НШЩЦЙ Й М ем е«Кев тд
М оо В.
Ж ДВ
Мом то
М и а З "и и и Я Й о Зк о -у о. М / м М За КС ро зЗ-о0 Х Де 5. тм М г. 9
М
М /
М
З о
М-- Мі -8-кУМ
Кий 7 Киї М- КО во ої 4 РА, вера ФК я ї сою й дом
Хо осно о оно о о ко у- ку»
З Кох Ху
М- /0 мото см Мото м м- х Х сою Осо Ж, о о о що о я Бі х о сту М ! о А з.
М. КС о М КС ро
Ме АЙ Кт ев Ж, фмтм о Мом с о в мот /
М -М У, й й - м м Ї " є | 7 о З
М оо КС ро х Ю М-/о
З Вк вм кв КС о ї / о о о Фм М
З о о. Ід о
Зв. о о й
Из ММ о- м и дай о
М о М у / г г я КС ро
КС оо "мо В 7, о 8 С во ММ
М о б 2 ту СУ
М М й Е
КС ро Е КС ро Р г оо й Х ЕД Дн м дм єї вл о
Варіант реалізації винаходу 11-67. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, обрані з групи, яка складається з 07 ооо З о
В не о мі /о / М М ка "М 2 "Кро ке ув. в о М М о М М й С НН нн / / /
НМ о о
С» о г с» 6) г с о ел АХ ел
З. З. З
М М ТМ М ТМ М о нн , о нн , о нн н ,
/ / о М /
НМ
7 Мм-/9 ОНИ? Е
М.М оо ВК св вн о о о нн , , та
Е оо оч // 8 до
І у
Варіант реалізації винаходу 1-68. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер, обрані з групи, яка складається з - / у Со о о ух 7 не А м су що М/о У
М оо х К М.І до сою Ом Ом
Іе Со М ) ! У У у З У 8! -- У М мм нон бони єї ск о о / г» :
М й 9 чн м о о- мМ сер 8, М
Ст ноу «(во Е
М о ка / Ж о /В. о М М
Е о ло / М 7 о м 78 - М М о о М а 144 Се о
МОМ лк мо м М-и? сор о чу
МС юю о Фу М 5 Ж домом
М Мн» о тр Що; Е З ' г ї КС ро КС оо " й нд ЖД о дм
У Х Х
М М-
А ВАВ чо о Й а й
М оо КС оо КС оо
Х // Х // Х // а ри ри
Варіант реалізації винаходу 11-69. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь- яким з варіантів реалізації винаходу від І-ї до 11-68 або її фармацевтично прийнятну сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер та фармацевтично прийнятний носій.
Варіант реалізації винаходу ПІ-70. Спосіб лікування або профілактики захворювання, розладу або стану, який реагує на інгібування інфламасоми, що включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ПІ-1 до 1-68 або їх фармацевтично прийнятної солі, проліків, сольвату, гідрату, ізомеру або таутомеру, щоб тим самим лікувати або запобігати захворюванню або стану у потребує цьому суб'єкта.
Варіант реалізації винаходу ПП-71. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1-70, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан є одним з тих, що реагують на активацію
МІ КРЗ інфламасоми.
Варіант реалізації винаходу 11-72. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 11-70 або ПІ-71, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан реагують на модуляцію одного або більше з ІІ -6, ІІ -1рД, 1-17, 1-18, 1 -1Та, 1-37, ІІ -22, ІІ -33 та клітин ТИ17.
Варіант реалізації винаходу ПІ-73. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 11-70 або ПІ-71, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан реагують на модуляцію одного або більше з ІІ -18 та І -18.
Варіант реалізації винаходу 11-74. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ПІ- 70 до П-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан імунної системи.
Варіант реалізації винаходу ІПІ-75. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ПІ- 70 до ІПІ-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою запальне захворювання або стан або аутоїмунне захворювання або стан.
Варіант реалізації винаходу ПІ-76. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ПІ- 70 до П-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан печінки.
Варіант реалізації винаходу ІПІ-77. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ПІ- 70 до П-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою
Зо захворювання, розлад або стан легень.
Варіант реалізації винаходу ІПІ-78. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ПІ- 70 до П-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан шкіри.
Варіант реалізації винаходу 11-79. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ПІ- 70 до П-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан серцево-судинної системи.
Варіант реалізації винаходу 11-80. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ПІ- 70 до ПІ-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою рак, пухлину або інші злоякісні новоутворення.
Варіант реалізації винаходу ПІ-81. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ІІ- 70 до П-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан ниркової системи.
Варіант реалізації винаходу 11-82. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ПІ- 70 до П-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан шлунково-кишкового тракту.
Варіант реалізації винаходу 11-83. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ПІ- 70 до П-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан дихальної системи.
Варіант реалізації винаходу 11-84. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ІІ- 70 до П-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан ендокринної системи.
Варіант реалізації винаходу 11-85. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ПІ- 70 до П-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан центральної нервової системи (ЦНС).
Варіант реалізації винаходу ПІ-86. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ІІ- 70 до ІПІ-73, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан обирають з групи, що складається з конститутивного запалення, кріопірин-асоційованих періодичних синдромів (САРБ5), синдрому Макла-Уеллса (ММУ5), сімейного застудного ауто-запального синдрому (ЕСА5), мультисистемного запального захворювання неонатального віку(МоОМІЮВ), ауто- запальних захворювань, сімейної середземноморської лихоманки (ЕМЕ), періодичного синдрому, пов'язаного з рецептором ТМЕ (ТКАРБ), дефіциту мевалонат-кінази (МКО), гіперімуноглобулінемії О, синдрому періодичної лихоманки (НІЮО5), дефіциту антагоніста рецептора інтерлейкіна-1 (ОІКА), синдрому Маджида, піогенного артриту, гангренозної піодермії та вугрів (РАРА), гаплонедостатності А20 (НА2О), гранулематозного артриту у дітей (РОА), дефіциту антитіл, зв'язаних з РІСО2 та імунною дисрегуляцією (РІ АІд), ауто-запалення, асоційованого з РІ СО2, дефіциту антитіл та імунної дисрегуляції (АРІ АІЮ), сидеробластної анемії з В-клітинним імунодефіцитом, періодичних лихоманок, затримки в розвитку (5ІЕЮ), синдрому Світа, хронічного небактеріального остеомієліту (СМО), хронічного рецидивуючого мультифокального остеомієліту (СКМО) та синовіту, вугрів, пустулезу, гіперостозу, синдрому остеїта (ЗАРНО), аутоїмунних захворювань, включаючи розсіяний склероз (М5), діабету 1 типу, псоріазу, ревматоїдного артриту, хвороби Бехчета, синдрому Шегрена, синдрому Шніцлера, респіраторних захворювань, ідіопатичного легеневого фіброзу (ІРЕ), хронічного обструктивного захворювання легень (СОРОБ), стероїд-резистентної астми, асбестозу, силікозу, муковісцидозу, захворювання центральної нервової системи, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби рухових нейронів, хвороби Хантингтона, церебральної малярії, черепно-мозкової травми від пневмококового менінгиту, метаболічних захворювань, діабету 2 типа, атеросклерозу, ожиріння, подагри, псевдо-подагри, очної хвороби, хвороби очного епітелію, вікової макулярної дегенерації (АМО), інфекції рогівки, увеїту, сухості очей, захворювання нирок, хронічної хвороби нирок, оксалатної нефропатії, діабетичної нефропатії, захворювання печінки, неалкогольного стеатогепатиту, алкогольної хвороби печінки, запальних реакцій в шкірі, контактної гіперчутливості, сонячних опіків, запальних реакцій в суглобах, остеоартриту, системного ювенільного ідіопатичного артриту, хвороби Стілла, розвиненої у дорослих, рецидивуючого поліхондриту, вірусних інфекцій, альфа-вірусної інфекції, вірусної інфекції
Чікунгунья, вірусної інфекції Росс-ривер, флавівірусної інфекції, вірусної інфекції Денге, вірусної інфекції Зика, грипу, ВІЛ-інфекції, гнойного гідрадениту (Н5), викликаючих кісту захворювань шкіри, раку, метастазування раку легень, раку підшлункової залози, раку шлунка, мієлодиспластичного синдрому, лейкозу поліміозиту, інсульту, інфаркту міокарда, хвороби «трансплантат проти хазяїна», гіпертонії, коліту, гельмінтної інфекції, бактеріальної інфекції, аневризми черевної аорти, заживлення ран, депресії, психологічного стресу, перикардиту, синдрому Дресслера, ішемічної реперфузійної травми та будь-якого захворювання, коли у людини визначена наявність зародкової лінії або соматичної немовчазної мутації в МІ. КРЗ.
Варіант реалізації винаходу ПІ-87. Спосіб за варіантом реалізації винаходу ІП-86, який відрізняється тим, що розлад обирають з групи, що складається з бактеріальної інфекції, вірусної інфекції, грибкової інфекції, запального захворювання кишківника, целіакії, коліту, кишкової гіперплазії, раку, метаболічного синдрому, ожиріння, ревматоїдного артриту, захворювання печінки, стеатозу печінки, ожиріння печінки, фіброзу печінки, неалкогольного жирового захворювання печінки (МАРІО) та неалкогольного стеатогепатиту (МАЗН).
Варіант реалізації винаходу ПІ-88. Спосіб за варіантом реалізації винаходу ПП-87, який відрізняється тим, що розлад являє собою неалкогольний стеатогепатит (МАЗН).
Варіант реалізації винаходу П1-89. Спосіб за будь-яким варіантом реалізації винаходу від ІІ- 70 до ПІ-88, який відрізняється тим, що лікування або запобігання захворюванню, розладу або стану проводять на ссавці.
Варіант реалізації винаходу ПІ-90. Спосіб за варіантом реалізації винаходу ІП-89, який відрізняється тим, що ссавець являє собою людину. бо Варіант реалізації винаходу ІП-91. Спосіб модулювання активності біологічної мішені, що включає стадію впливу на біологічну мішень сполуки за допомогою одного з варіантів реалізації винаходу від ПІ-1 до ПІ-68 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, сольвату, гідрату, ізомеру або таутомеру.
Варіант реалізації винаходу ІПІ-92. Спосіб за варіантом реалізації винаходу ПІ-91, який відрізняється тим, що біологічна мішень може бути обрана з групи, що складається з МІ КРЗ інфламасоми, 1-6, 1-18, 1-17, 11-18, 1 -1с, 1-37, І -22, І. -33 та клітин ТА17.
Варіант реалізації винаходу ПІ-93. Спосіб за варіантом реалізації винаходу ПІ-91, який відрізняється тим, що біологічна мішень може бути обрана з групи, що складається з ІІ -14 та ЇЇ - 18.
Варіант реалізації винаходу 11-94. Спосіб інгібування активації інфламасоми, що включає стадію впливу на біологічну мішень сполуки за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від ПІ-1 до 1-68 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, сольвату, гідрату, ізомеру або таутомеру.
Варіант реалізації винаходу ПІ-95. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 1-94, який відрізняється тим, що інфламасома являє собою МІ КРЗ інфламасому.
Варіант реалізації винаходу П1-96. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 11І-94 або 1-95, який відрізняється тим, що інгібування інфламасоми пов'язане з одним або більше з ІІ -6, І -1фр,
ІС -17, 12-18, 1-1а, 1-37, 1-22, ІІ. -33 та клітин ТА17.
Варіант реалізації винаходу ПІ-97. Спосіб за варіантом реалізації винаходу ІП-96, який відрізняється тим, що інгібування інфламасоми пов'язане з одним або більше з ІІ -1рД та ІІ -18.
Варіант реалізації винаходу 1ПІ-98. Застосування сполуки за допомогою одного з варіантів реалізації винаходу від 1-1 до ІПІ-68 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, сольвату, гідрату, ізомеру або таутомер для лікування захворювання, розладу або стану, яке реагує на інгібування інфламасоми.
Варіант реалізації винаходу 11-99. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу від
ІПІ-1 до ШПІ-68 або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сольват, гідрат, ізомер або таутомер для застосування у виробництві лікарського засобу для лікування захворювання, розладу або стану, яке реагує на інгібування інфламасоми.
Приклади
Зо Наступні приклади наведені для ілюстрації даного опису і не повинні розглядатися як обмежуючі його. У даних прикладах всі частини і відсотки надані за масою, якщо не вказано інше. Умовні позначення в прикладах вказані нижче.
Умовні позначення
ЯМРО 77777111 |ядерниймагнітнийрезонансд7//7/7/:////СС:(///С/:КЯОЯ)/:(К5и СО
Приклад 1: Синтез сполуки 1. (М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід)
Метод А: рн ї босеО, ЮМАР ря
СА Ії Ме С х зи | -М | оо сть
А а б ТММ й у З ой я ман Во вн М . у; т Мн В 7-х є "кн. Сполука 1
М,М-диметилпіридин-4-амін (0,517 ммоль, 0,063 г) розчинили в ТГФ (1,5 мл) й потім повільно додали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (0,492 ммоль, 0,113 мл) у ТГФ (1,5 мл). Після перемішування протягом декількох хвилин розчин 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну (0,492 ммоль, 0,085 г) у ТГФ (1 мл) додали та суміш залишили перемішуватися протягом 30 хв. В той самий час 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (0,492 ммоль, 100 мг) в ТГФ (Імл) обробили гідридом натрію (0,492 ммоль, 0,018 г) та залишили перемішуватися протягом
ЗО хв. В той самий час два розчини змішали та залишили перемішуватися протягом 18 год.
Реакційну суміш потім погасили насич. МНАСІ (10 мл) і розбавили ЕЮАс (10 мл). Шари розділили і водн. шар екстрагували ЕОАс (10 мл). Об'єднані органічні екстракти потім промивали водою (10 мл) і концентрували. Отриману тверду речовину суспендували в мМмеон (5 мл), відфільтрували і фільтрат очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (10-4095 МесСмМ:10
ММ водн. МНз). Очищені фракції об'єднали і концентрували з виходом М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро- 5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (Сполука 1) (3,5 мг, 1,76895) у вигляді білої твердої речовини. (МАНІ" знайдено 403. "Н-ЯМР (400 МГц; Меоб): б 7,67 (с, 1Н), 6,93 (д, У-0,9 Гц, 1Н), 6,93 (д, У-0,9 Гц, 1Н), 4,42 (т, 95,3 Гу, 2Н), 4,42 (т, 95,3 Гц, 2Н), 4,16 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 4,16 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 2,86 (т, 9-7,4 Гц,
АН), 2,86 (т, 9У-7,4 Гц, 4Н), 2,74-2,71 (м, 4Н), 2,74-2,71 (м, 4Н), 2,31-2,25 (м, ЗН), 2,31-2,25 (м, ЗН), 2,08-2,00 (м, 6Н), 2,08-2,00 (м, 6Н).
Метод В: с
С ва дж - ше не
ЕК етар.-Т8 чо докт. в, п я ТРОС ч Ве ню чно вет п мед, Ме. ореХ, 1уавоні, ТНЕ. тво хі Кос. ОМ, З чес еко - п Сдокт. ли мо ас, -еЄ
ЖТСРС, п сдокт. дя бо я
А, с мм. но г Мат ді --й ян о ех, вій ПК ртфостен, БОЇ
М м З) Меома, ТНК. В ві я сСполуют 7
Отримання ТОРС
Розчин 2,4,6-трихлорфенолу (50 г, 250 ммоль) та піридину (20,5 мл, 250 ммоль) в етері (800 мл) охолодили до -78 9С в атмосфері Ма. При охолодженні в суміші утворюються тверді речовини. До суміші повільно додали 5О2Сі» (21 мл, 250 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і промивали етером (300 мл). Розчин етеру концентрували нижче 40 С. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан я РЕ) з отриманням ТОРС (55 г, вихід 7595) у вигляді безбарвної маслянистої рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6-7,45 (с, 2Н).
Стадія 1 1,2-Дигідро-піразол-З-он (4,0 г, 47,6 ммоль) та К2СОз (23,0 г, 166,7 ммоль) нагрівали до 130 оС в ДМФА (80 мл). Додали 1,3-дибромпропан (11,6 г, 57,1 ммоль) і суміш нагрівали протягом З годин і потім концентрували. Залишок розділили між етилацетатом (100 мл) і водою (100 мл) і шари розділили. Водний шар екстрагували ЕА (50 мл) і об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О».:, фільтрували і концентрували у вакуумі.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/2) з отриманням 6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазину (3,0 г, вихід: 5195) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз»): б-7,31 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 5,48 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,28 (т, 95,2 Гу, 2Н), 4,18 (т, 9У-6,2 Гц, 2Н), 2,29-2,22 (м, 2Н).
Стадія 2
МВ (4,4 г, 24,7 ммоль) порціями додали до розчину 6б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З)оксазину (3,0 г, 24,3 ммоль) в МесМ (40 мл) при 0 ес і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш відфільтрували і очищали за допомогою обернено-фазної колонки (595 - 9595 МесмМ в Н2гО) з отриманням 3-бром-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3|оксазину (3,6 г, вихід: 7495) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6-7,30 (с, 1Н), 4,36 (т, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,17 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 2,30- 2,24 (м, 2Н).
Стадія З
До розчину 3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазину (1,8 г, 8,9 ммоль) в сухому
ТГФ (15 мл) повільно додали п- Виї і в гексані (2,5 М, 3,5 мл, 8,9 ммоль) при -782С в атмосфері
М2. Після перемішування з охолодженням протягом 20 хв, 2пСі» в етері (1 М, 8,9 мл, 8,9 ммоль) повільно додали при зазначеній температурі. Льодяну баню видалили і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. ТОРС (2,6 г, 8,9 ммоль) потім додали при 09С і перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Реакцію погасили насиченим розчином МНАСІ (10 мл) і розділили між водою (80 мл) та ЕА (80 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (80 мл), сушили над Маг250О54 і концентрували з отриманням сирого 2,4,6-трихлор-фенілового етеру 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З3-сульфонової кислоти у вигляді жовтої маслянистої рідини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 4
Суміш 2,4,6--рихлор-фенілового етеру 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонової кислоти (сирий, «- 8,9 ммоль), МНАОН (10 мл) і ТГФф (10 мл) перемішували при 6090 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до 10 мл рідини, що залишилася. Розчин, що залишився, підкислили 1 М НСЇІ до рн. і розділили між ЕА (10 мл) й водою (50 мл). Водний шар очищали за допомогою обернено-фазної колонки (Месм/Нго) з отриманням аміду 6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5)11,3|оксазин-3-сульфонової кислоти (650 мг, вихід: 3690 за 2 стадії) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
І"НЯМР (400 МГц, ДМСО-абвб): 6-7,47 (с, 1Н), 7,09 (розш. с, 2Н), 4,40 (т, 9У-5,2 Гц, 2Н), 4,25 (т, 3-6,0 Гц, 2Н), 2,22-2,14 (м, 2Н). МС: т/2 203,9 (МАН).
Зо Стадія 5
До розчину аміду 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511,3)оксазин-3-сульфонової кислоти (120 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) додали МеОМа (40 мг, 0,7 ммоль) і перемішували при кімн. темп. протягом 20 хв з отриманням суспензії натрієвої солі.
В іншій колбі до розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (110 мг, 0,6 ммоль) і ТЕА (120 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) однією порцією додали трифосген (120 мг, 0,4 ммоль) і перемішували при кімн. темп. в атмосфері Ма протягом 20 хв. Реакційну суміш потім фільтрували. Фільтрат додали до зазначеної вище суспензії натрієвої солі та перемішували при кімн. темп. протягом 20 хв. Після цього реакційний розчин розділили між ЕА (60 мл) і водою (60 мл). Водну фазу підкислити до рН-5 кінц. НСІ та екстрагували ЕА (60 мл). Органічний шар промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50Ох і концентрували до зникнення білої твердої речовини. Утворену тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з отриманням М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду (57 мг, вихід: 2295) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6): 6-10,46 (розш. с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,42 (т, 95,2 Гу, 2Н), 4,25 (т, 95,68 Гц, 2Н), 2,79 (т, 9У-27,6 Гу, 4Н), 2,60 (т, 927,6 Гу, 4Н), 2,22-2,18 (м, 2Н), 1,99-1,92 (м, 4Н). МС: т/ 403,0 (МАН).
Приклад 2: Синтез сполуки 2. М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- іл)укарбамоїл)уметансульфонамід. еле;
Н нак
У і. ЕЖ о. А
Мч Мо ТЇ НУ о
СОЖООпжжехтв Ж -5-кн» не дж Ки тиме я тю ри, фени Мед , ев нний ТЕА, ТНЕ, кт. зе тн щчан, не т тд нний
БО Спопука 2
До розчину метансульфонаміду (95 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали Ман (6095, 45 мг, 1,1 ммоль) і перемішували при кімн. темп. протягом 10 хв з отриманням суспензії натрієвої солі.
До розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (173 мг, 1,0 ммоль) і ТЕА (0,5 мл, 3,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) однією порцією додали трифосген (120 мг, 0,4 ммоль) і суміш перемішували при кімн. темп. в атмосфері Ма протягом 20 хв. Реакційну суміш потім фільтрували. Фільтрат додали до зазначеної вище суспензії натрієвої солі і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Після цього реакційний розчин розділили між етилацетатом (50 мл) і водою (100 мл). Водну фазу відфільтрували і підкислити до рН-5 водн.
НСІ (1М). Утворену тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з отриманням М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїлуметансульфонаміду (130 мг, вихід: 4495) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,19 (розш. с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 2,82 (т, 9-72 Гц, 4Н), 2,71 (т, 9У-7,2 Гу, 4Н), 2,03-1,94 (м, 4Н). МС: т/2 295,0 (Ма-НУ).
Приклад 3: Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамотіоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої|5,1-511,3)оксазин-3-сульфонаміду
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамотіоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. а се о тт чне тіодюютн, ов хек шо в й й рних ТА, ТНЕ ит в Ме Ср Є ї
Стадія 1
До розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (350 мг, 2 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали тіофосген (233 мг, 2 ммоль) і ТЕА (612 мг, 6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і потім випарили в вакуумі. Залишок розбавили в насиченому МанНСОз (50 мл) і водну фазу екстрагували ЕА (50 млх3). Органічні екстракти об'єднали, сушили над безводним Маг5О:4 і концентрували у вакуумі з отриманням 4- ізотіоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену у вигляді сирого продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2
До розчину аміду 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонової кислоти (60 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (5 мл) додали 4-ізотіоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (64,5 мг, 0,3 ммоль) і Ман (6095 в мінеральному маслі, 24 мг, 0,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин (за ходом реакції спостерігали за допомогою РХМОС) і погасили НгО (20 мл). Суміш підкислити 1 М НСІ до рН.З і екстрагували ЕА (20 млх3). Органічну фазу об'єднали, сушили над безводним Маг25О4 і випарили в вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням /-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамотіоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонаміду (30 мг, вихід: 24,295) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6-7,62 (с, 1Н), 7,21-6,96 (м, 2Н), 4,40-4,35 (м, 2Н), 4,11-4,08 (м, 2Н), 2,80 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,63-2,58 (м, 4Н), 2,19-2,16 (м, 2Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: т/; 417,0 (М-НУ).
Приклад 4: Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонаміду:
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|Іпіридин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. г тре-вві, те, «тво С Я вно у С У | натю я чен нн ЗЕ ЖесСь, тв ем ЧЕ КО ван У лрифулех ВМ п 7 х ЗТ ес до кт. м м " а ебонтяя од СО
Стадія 1
До розчину 3-бром-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|1,5-а|піридину (1 г, 5 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) повільно додали п-Виї і в гексані (2,5 М, 2 мл, 5 ммоль) при -782С в атмосфері М». Після перемішування з охолодженням протягом 20 хв, 2пСіг в етері (1 М, 5 мл, 5 ммоль) повільно додали при зазначеній температурі. Льодяну баню видалили і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім додали ТОРС (1,8 г, 5 ммоль) і реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реагенти розділили між водою (80 мл) і ЕА (80 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (80 мл), сушили над
Маг25О4 і концентрували з отриманням сирого 2,4,б-трихлор-фенілового етеру 4,5,6,7- тетрагідро-піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-сульфонової кислоти у вигляді жовтого гелю, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2
Суміш 2,4,6-трихлор-фенілового етеру 4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|1,5-а|піридин-3- сульфонової кислоти (сирої, х- 5 ммоль), МНзНгО (15 мл) і ТГф (15 мл) перемішували при 609 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Розчин, що залишився, підкислили 1 М НСІ до рН. і розділили між ЕА (15 мл) й водою (70 мл). Водну фазу очищали за допомогою обернено-фазної колонки з отриманням аміду 4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|1,5- а|Іпіридин-3-сульфонової кислоти (270 мг, вихід: 2790 за 2 стадії) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб): 6-7,62 (с, 1Н), 7,15 (розш. с, 2Н), 4,08 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 2,90 (т, 3-64 Гц, 2Н), 1,98-1,92 (м, 2Н), 1,83-1,77 (м, 2Н). МС: т/ 201,9 (МАНУ).
Стадія З
Дана стадія аналогічна методу синтезу М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл) карбамоїл)- 6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)|оксазин-3-сульфонаміду (Приклад 1).
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-авб): 6-10,54 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,09 (т, 95,6 Гу, 2Н), 2,97 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 2,78 (т, 9-7,6 Гц, 4Н), 2,57 (т, 97,6 Гу, 4Н), 1,98-1,90 (м, 6Н), 1,682-1,78 (м, 2Н). МС: т/: 401,0 (Ма-НУ).
Приклад 5: Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-5,7- дигідроспіро(оксетан-3,6'-піразоло|5,1-5111,3|оксазин|-3'і-сульфонаміду
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-5,7"-дигідроспіро(оксетан-3,6'- піразолої5,1-5111,3|оксазин|-3'-сульфонаміду проілюстрований нижче. ше; сш. ю ве 0 В; Яся свкомогм ня я-воїі НЕ тв «й с ї-и кОм КО ОН Ме 0 педдекх, тьмі вра, тя Кене ня су ЗуторС, задехх соя і Пн щи ати то о КУ ит пл их нат о манто пон м, нн а -і й гі й ТР прифокен. ВКМ гот»
З щем ТНЕ. плов щу,
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи загальний метод синтезу М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонаміду (Приклад 1).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6б-7,77 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,50 (д, 96,0 Гу, 2Н), 4,43 (д, 9-64 Гц, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 2,76 (т, 9У-7,2 Гу, 4Н), 2,60 (т, 9У-6,4 Гц, 4Н), 1,94-1,90 (м, 4Н). МС: т/: 445,0 (МАН).
Приклад (6: Синтез М-(2,6-діізопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонаміду
Синтез М-(2,6-діізопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонаміду проілюстрований нижче.
ОС
Сь с сь мол пд є "МНь ман, ТНЕ о М М 6,7-Дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (0,123 ммоль, 0,025 г) суспендували в ТГФ (мл) та охолодили до 0С. Ман (0,123 ммоль, 2,95 мг) додали і суміш залишили перемішуватися протягом 5 хв. Потім додали 2-ізоціанато-1,З-дізопропілбензол (0,123 ммоль, 0,026 мл) і суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 год. У той самий час реакційну суміш погасили водою і органічний розчинник випарили.
Реакційну суміш потім підкислити НСІ і білий осад відфільтрували, промивали водою і сушили з виходом М-(2,6-дізопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонаміду (38 мг, 7695). "Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-ав): б 10,60 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,24 (т, 957,7 Гу, 1Н), 7,12 (д, 9У-7,7 Гц, 2Н), 4,46-4,44 (м, 2Н), 4,11 (дд, 927,5, 4,7 Гц, 2Н), 2,91 (т, У-6,9 Гц, 2Н), 2,23-2,20 (м, 2Н), 1,13-1,01 (м, 12Н). МС: т/2 407 (МАН).
Приклад 7: Синтез М-((4-хлор-2,6-діїззопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонаміду
Синтез М-(4-хлор-2,6-діїізопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
СІ
/З оСсМ 7 о
М о М б сі
М Ку щі Ко Х є "МН ман, ТтнЕ с М М 6,7-Дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (0,105 ммоль, 0,021 г) розчинили в
ТГФ (2мл) та обробили при Ман (0,105 ммоль, 4,21 мг) С. Через кілька хвилин додали 5-хлор-2- ізоціанато-1,З-дізопропілбензол (0,105 ммоль, 25 мг) і суміш залишили перемішуватися протягом вихідних. Реакційну суміш потім погасили водою і обсяг розчинника зменшили до -- 1/3 від оригінального об'єму. Реакційну суміш потім підкислити 1М НС ї дрібнокристалічний осад відфільтрували, промивали водою і сушили З виходом М-((4-хлор-2,6- дізопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонаміду (23,7 мг, 51196). "Н-ЯМР (400 МГц; ДМСоО-ав): б 10,70 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 4,45 (дд, 9У-5,4, 4,8 Гц, 2Н), 4,11 (т,9-6,1 Гц, 2Н), 3,62-3,59 (м, ЗН), 2,93-2,86 (м, 2Н), 2,24-2,20 (м, 2Н), 1,78-1,75 (м, ЗН), 1,11-1,01 (м, 13Н). МС: т/: 442 (М.АНУ).
Приклад 8: Синтез М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,6-диметил-б,7- дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-6б,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
' с, ня жо
НО. в Шин Рббе Ве уове, лк В - о т шк о МквеМесМ,
От месм. вес 7 юбо,рМЕ, 120 тя «А ММО0овево докт. - о - Ве Тра-воМЬ НЕ, «тео весни и Оз нн, «не 0 ЗрЕлєь УВО «ет, З Но я
Мо ЗЕРОВ, дчсдокт -К ТМЕ, БОС, звтя щи
Мне 30 Оу ря А ее Я ях - «о еще
Ми км, ДИ кий НА Є йог Ех 1 ИН ВВ ли о пит ломейматнко с М Й
Стадія 1
До суспензії РРІз (252,0 г, 961,5 ммоль) в ацетонітрилі (600 мл) по краплях додали розчин
Віг (49,3 мл, 961,5 ммоль) в ацетонітрилі (200 мл) при 0 оС, потім додали 2,2-диметил-пропан- 1,3-діол (50,0 г, 480,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 85 9С і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Розчинник видалили у вакуумі. Залишкову тверду речовину промивали (РЕ/ЕА-З/1, 300 мл) і відфільтрували. Фільтрат концентрували і дистилювали з отриманням 1,3-дибромо-2,2-диметил-пропану (45,0 г, вихід: 4195) у вигляді безкольорової маслянистої рідини. "НЯМР (300 МГц, СОСІв): 6-3,42 (с, АН), 1,18 (с, 6Н).
Стадія 2 1,2-Дигідро-піразол-3З-он (25,0 г, 297,6 ммоль) та КгСОз (144,0 г, 1041,7 ммоль) нагрівали до 120 «С в ДМФА (700 мл). Додали 1,3-дибром-2,2-диметил-пропан (82,0 г, 357,1 ммоль) і суміш нагрівали протягом 24 годин. Розчинник видалили у вакуумі. Залишок розділили між ЕА/НгО (200 мл /500 мл) і шари розділили. Водний шар екстрагували ЕА (200 мл) і об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма250» і концентрували.
Залишок охолодили до 5 2С і промивали РЕ (100 мл) з отриманням 6,6-диметил-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І(11,3|оксазину (14,0 г, вихід: 31905) у вигляді жовтої твердої речовини.
І"НЯМР (300 МГц, СОСІв): 6-7,32 (с, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 1,13 (с, 6Н).
Стадія 3-5
Три зазначені стадії аналогічні загальному методу синтезу М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З)|оксазин-3-сульфонаміду (Приклад 1).
Стадія 6
До суспензії аміду 6,6б-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонової кислоти (400 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (10 мл ) додали МеОМа (190 мг, 3,5 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. з отриманням суспензії натрієвої солі.
В іншій колбі до розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (300 мг, 1,7 ммоль) і ТЕА (530 мг, 5,2 ммоль) в ТГФ (15 мл) однією порцією додали трифосген (210 мг, 0,7 ммоль) і суміш
Зо перемішували при кімн. темп. в атмосфері Ма протягом 20 хв. Реакційну суміш потім фільтрували. Фільтрат додали до зазначеної вище суспензії натрієвої солі і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після цього реакційний розчин розділили між ЕА (50 мл) і водою (150 мл). Водну фазу відфільтрували і пропускали Мо протягом 5 хв, потім підкислити до рН.-5 кінц. НСІ. Утворену тверду речовину розчинили, після додали Мескм (50 мл).
Ї суміш концентрували для видалення МесмМ при 40 «С. Утворену тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з отриманням М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6- диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)|оксазин-3-сульфонаміду (320 мг, вихід: 43905) у вигляді білої твердої речовини.
І"НЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,49 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,14 (с, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 2,78 (т, У-7,2 Гу, 4Н), 2,58 (т, У-7,2 Гу, 4Н), 1,98-1,90 (м, 4Н), 1,02 (с, 6Н). МС: т/2 431,0 (М.Н).
Приклад 9: Синтез аміду 6,6б-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонової кислоти
Інший метод синтезу аміду 6,6б-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонової кислоти проілюстрований нижче. о ох. сі ох мн о о 2
Шо СІВОЗН, 802С, 16п т МН Но т хх - ТНЕ, 602С, 1п -
Стадія 1 6б,б-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-61(11,3|оксазин (3,0 г, 19,7 ммоль) порціями додали до СІБОЗН (25 мл) при 0 "С. Після перемішування при 80 "С протягом 16 годин реакційну суміш по краплях додали до льодяної води (250 мл) і екстрагували ЕА (100 мл х3). Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг25054 і концентрували.
Залишок охолодили до 5 С і промивали РЕ/ЕА (5/1, 30 мл) з отриманням 6,6-диметил-б, 7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонілхлориду (2,4 г, вихід: 49905) у вигляді жовтої твердої речовини.
І"НЯМР (300 МГц, СОСІв): 6-7,79 (с, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 1,20 (с, 6Н).
Стадія 2
До розчину 6,6-диметил-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3)оксазин-3-сульфонілхлориду (2,2 г, 8,8 ммоль) в ТГФ (18 мл) додали МНзнНегО (10 мл). Після перемішування при 60 "С протягом 1 год. реакційну суміш концентрували досуха. Залишок розбавили Меон (20 мл) і підкислити за допомогою водн. НСІ (2 М) до рН-5. Отриманий розчин очищали за допомогою обернено- фазної колонки (095 - 6095 МесмМм в НгО) з отриманням аміду 6,6-диметил-б,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонової кислоти (1,6 г, вихід: 7995) у вигляді жовтої твердої речовини.
Приклад 10: Синтез /М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-гідрокси-б,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,З)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. ву - ані тва ве т зве ач СОМ ВВС, ато ОТ
ХЯ он-й н ші ве 2 Ве є оц вив піски МВа, МеСМ ов рин МЕ, - КК ян, щи
М- коми ве свои Мп даект. теслі Толя кт. кате ї- З Кон 5. ей СД во
Ммнуних М ще МН нс воді Я Й ні й» НИ зо тн, во вай з Ша с М Ж
Стадія 1
До розчину 1,3-дибром-пропан-2-олу (42,5 г, 0,19 моль) і ОНР (33 г, 0,38 моль) в ДХМ (300 мл), порціями додали Т5ОН (3,6 г, 0,019 моль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційний розчин концентрували і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-50/1) з отриманням 2-(2-бром-1-бромметил-етокси)- тетрагідро-пірану (34 г, вихід: 6095) у вигляді безкольорової маслянистої рідини.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): 6-4,80-4,79 (м, 1Н), 4,04-3,90 (м, 2Н), 3,72-3,52 (м, 5Н), 1,87- 1,55 (м, 6Н).
Стадія 2
Суміш 2-(2-бром-1-бромметил-етокси)-тетрагідро-пірану (17 г, 56,3 ммоль), 1,2-дигідро- піразол-З-ону (4 г, 47 ммоль) і К»СОз (23 г, 165 ммоль) в ДМФА (250 мл) перемішували при 100 об протягом ночі. Розчинник видалили при зниженому тиску. Залишок розділили між ЕА (200 мл) і водою (200 мл). Водну фазу екстрагували ЕА (200 мл). Органічні шари об'єднали,
промивали водою (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»бОх і концентрували.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ЕА) з отриманням 6-(тетрагідро- піран-2-ілокси)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (4,9 г, вихід: 46905) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): 6-7,34 (с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,89-4,83 (м, 1Н), 4,36-4,24 (м, 4Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 3,59-3,54 (м, 1Н), 1,79-1,69 (м, ЗН), 1,65-1,51 (м, 4Н). МС: т/:2 224,9 (МАН).
Стадія З
До розчину 6-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(11,3|оксазину (5,1 г, 22,8 ммоль) в МесмМ двома порціями додали МВ5 при 0 С в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розділили між ЕА (100 мл) і водою (200 мл). Органічний шар промивали водою (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг5О0:5 і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням 3-бром-6-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-6,7-дигідро-5Н- піразолої|5,1-5І(11,3|оксазину (5,6 г, вихід: 81905) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСОСО-аб): 6-7,33 (с, 1Н), 4,88-4,82 (м, 1Н), 4,48-4,18 (м, 5Н), 3,88-3,75 (м, 1Н), 3,58-3,53 (м, 1Н), 1,84-1,51 (м, 7Н). МС: т/2 303,0 (МН).
Стадія 4
До розчину 3-бром-6-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-511И1,3|оксазину (2 г, 6,6 ммоль) в сухому ТГФ (20 мл) повільно додали п-Виї і в гексані (2,5 М, 2,6 мл, 6,6 ммоль) при -782С в атмосфері М». Після перемішування з охолодженням протягом 20 хв 2псСі» в етері (1
М, 6,6 мл, 6,6 ммоль) повільно додали при зазначеній температурі. Льодяну баню видалили і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім додали ТСРС (2 мл, 6,6 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розділили між ЕА (100 мл) і водою (100 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг50О» і концентрували з отриманням сирого 2,4,6-трихлор-фенілового етеру 6-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонової кислоти у вигляді жовтого гелю, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 5
Зо Суміш /2,4,6-трихлор-фенілового етеру 6-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-6,7-дигідро-БН- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонової кислоти (сирої, «- 6,6 ммоль), МНАОН ( 20 мл) і ТГгФ (20 мл) перемішували при 602С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до 10 мл рідини, що залишилася. Розчин, що залишився, підкислили 1 М НСІ до рнез і екстрагували ЕА (100 мл х5). Органічні шари об'єднали, сушили над Ма5Ох і концентрували з отриманням сирого аміду 6-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-З3-сульфонової кислоти у вигляді жовтого гелю, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: пт/: 304,1 (МН).
Стадія 6
До розчину аміду 6-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(1,3| оксазин-3- сульфонової кислоти (сирої, 6,6 ммоль) в ТГФ/НгО/ЕЮН (50 мл/10 мл/50 мл) додали кінц. НСІ (10 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазної колонки (МесСмМ/НгО) з отриманням аміду б-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонової кислоти (290 мг, вихід: 2195 за З стадії) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): 6-7,48 (с, 1Н), 7,11 (розш. с, 2Н), 5,65 (розш. с, 1Н), 4,30-4,20 (м, 4Н), 3,96-3,92 (м, 1Н). МС: т/ 2201 (МаАНУ).
Стадія 7
До розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (63,1 мг, 0,365 ммоль) і ТЕА (0,203 мл, 11 ммоль) в ТГФ (5 мл), додали трифосген (43,7 мг, 0,146 ммоль) і суміш перемішували протягом 10 хв. при кімнатній температурі. В іншій круглодонній колбі до розчину аміду 6- гідрокси-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)оксазин-3-сульфонової кислоти (80 мг, 0,365 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали МеОМа (21,7 мг, 0,401 ммоль) і суміш перемішували протягом 20 хв при кімнатній температурі. Отриманий 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен відфільтрували для видалення отриманого осаду і фільтрат додали до іншої колби, що містить сульфонамідну сіль. Хід реакції моніторили за допомогою ТШХ і погасили шляхом додавання води (30 мл) через 20 хв. Водну фазу промивали ЕА (20 мл) і пізніше відфільтрували. Фільтрат підкислити до рнН-З - 4. Отриману тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням М-(1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонаміду (15 мг, вихід: 1095) у вигляді білої твердої речовини. 60 І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6-10,45 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,67 (с,
1Н), 4,34 (с, ЗН), 4,24 (дд, 9У-4,0, 3,2 Гу, 1Н), 3,96 (д, 9У-12,4Гцу, 1Н), 2,78 (т, 9-7,2Гц, 4Н), 2,60 (т, уУ7,6Гу, 4Н), 1,98-1,93 (м, 4Н). МС: т/2 419,1 (М-НУ).
Приклад 11: Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-5,6,7,8- тетрагідропіразолої5,1-5111,3|оксазепін-3-сульфонаміду
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-5,6,7,8-тетрагідропіразоло|5,1-
БІ1,З|оксазепін-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. и
КЕ ї. М щ с З я ї ек вед яс--і КАЛОМ У ММ дес докт. Киев РЕ, Кс ше
ЗОВ о ода.
МКМ. с ШО сх є Є ї дк Я ейь 4 що ЮТКЕУ пошани мана й СО нмбто М
ТАНЕ, В вв пз ки т трифостен, ЕВ ит 2) месма тТНЕ дв
Стадія 1 1,2-Дигідро-піразол-3З-он (3,0 г, 35,7 ммоль) та Кг2СОз (17,0 г, 125,0 ммоль) нагрівали до 130 оС в ДМФА (100 мл). Додали 1,4-дибром-бутан (9,3 г, 42,9 ммоль) і суміш нагрівали протягом 16 годин. Розчинник видалили у вакуумі. Залишок розділили між ЕА/Н2гО (50 мл /80 мл) і шари розділили. Водний шар екстрагували ЕА (50 мл) і об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням 5,6,7,8-тетрагідро-4-окса-1,ва-діаза- азулену (1,3 г, вихід: 27905) у вигляді безкольорової маслянистої рідини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв): 6-7,24 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 5,69 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 4,25-4,20 (м, 2Н), 4,06 (т, 9-51 Гц, 2Н), 2,07-2,03 (м, 2Н), 1,91-1,84 (м, 2Н).
Стадія 2-5
Чотири зазначені стадії аналогічні загальному методу синтезу М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З)|оксазин-3-сульфонаміду (Приклад 3).
І"НЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,60 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,22-4,16 (м, 4Н), 2,79 (т, У-7,6 Гу, 4Н), 2,58 (т, У-7,2 Гц, 4Н), 2,03-1,90 (м, 6Н), 1,80-1,70 (м, 2Н). МС: т/27 417,0 (М.АНУ).
Приклад 12: Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої|5,1-511,3)оксазин-3-сульфонаміду.
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
Зо їх В дин БЕ Ве це М Я Яся й ВХ сви хкотч Як «хв: тн
Метро Ї . ( т і т тре У і Ми Мам Ї У т, пе ТНЕ. - , - юдовомк аю М омею С о вчодокт чом 0 Мбнсьотво ! х 7 І 7 і ЗТСВО по да кл га щ ба ка Кк й А на А - беру Ко . шия я я ех шк І щ | Ще ч (С с МНН гу «ХМ и Й чу стр М ев ТНК бос ве ММ 04) трифостав, ББЖ сур ! ! зр мерма, ТНЕ дея
Стадія 1
1,2-Дигідро-піразол-З3-он (2,0 г, 23,8 ммоль) та К»СОз (11,5 г, 83,3 ммоль) нагрівали до 120 96 в ДМФА (60 мл). Додали 1,3-дибром-бутан (6,2 г, 28,6 ммоль) і суміш нагрівали протягом 16 годин. Розчинник видалили у вакуумі. Залишок розділили між ЕА/Н2гО (50 мл /80 мл) і шари розділили. Водний шар екстрагували ЕА (50 мл) і об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-від 5/1 до 1/1) з отриманням 7-метил-6,7-дигідро-БН- піразолої|5,1-51(11,3)оксазину (1,3 г, вихід: 4090) у вигляді жовтої маслянистої рідини і 5-метил-6,7- дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (500 мг, вихід: 1595) у вигляді жовтої твердої речовини. 7-метил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1И1,3|оксазину: "НЯМР (400 МГц, СОСІзв): 6б-7,32 (д, 9-2,0 ГЦ, 1Н), 5,45 (д, 9У-1,6 Гу, 1Н), 4,36-4,31 (м, 2Н), 4,24-4,18 (м, 1Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 2,02- 1,94 (м, 1Н), 1,59 (д, У-6,0 Гц, ЗН).
Б-метил-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1И1,3|оксазину: "НЯМР (400 МГц, СОСІзв): 6б-7,30 (д,
У-1,6 Гц, 1Н), 5,45 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 4,38-4,30 (м, 1Н), 4,25-4,20 (м, 1Н), 4,15-4,08 (м, 1Н), 2,19- 2,03 (м, 2Н), 1,46 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
Стадія 2-5
Чотири зазначені стадії аналогічні загальному методу синтезу М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З)|оксазин-3-сульфонаміду (Приклад 1).
І"НЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,47 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,53-4,32 (м, ЗН), 2,79 (т, У-7,2 Гу, 4Н), 2,58 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,38-2,31 (м, 1Н), 1,99-1,91 (м, 5Н), 1,45 (д, 3У-6,0 Гц, ЗН). МС: т/ 417,0 (М'АНУ).
Приклад 13: Синтез б-фтор-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-51И1,3)|оксазин-3-сульфонаміду.
Синтез б-фтор-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. ге Фр вк ни ут, чк 5 ще ме А і
Я Свою тя дю бу М по МН; рАВт, ВОМ г ТМН; нео ге о Ге поплив . АХ щ є ТЕО локт. и ТР трифостан, БЬМ Я нал т вне 2) МеОМа, ТНЕ 1 год с и
Стадія 1
До розчину аміду б-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонової
Зо кислоти (100 мг, 0,46 ммоль) в ДХМ (5 мл) додали САЗТ (148 мг, 0,92 ммоль) при -7820 в атмосфері М2. Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш погасили НО (20 мл) і розділили між ДХМ (40 мл) і водою (20 мл). Органічний шар сушили над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазної колонки (Месм/НгО) з отриманням аміду б-фтор-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонової кислоти (18 мг, вихід: 1895) у вигляді білої твердої речовини. МС: пт/2 2221 (МАН).
Стадія 2
Дана стадія аналогічна методу синтезу М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл) карбамоїл)- 6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)|оксазин-3-сульфонаміду (Приклад 1).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6-10,58 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,58 (д, 944,0 Гу, 1Н), 4,75(т, 912,0 Гц, 1Н), 4,59-4,37 (м, ЗН), 2,78 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, 927,2 Гц,
АН), 1,97-1,90 (м, 4Н). МС: т/ 421,0 (МАНУ).
Приклад 14: Синтез /М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-б-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
Кая 5-3
Ве В вк пе сна Фе ОМ НЕ гр, МаВоОМе Як тінвой, ТНЕ, - и, і скан но, ЕМ ой бак ана свт шалі
Ї засво ою
Мо я де,
ГХу ща Я де утоне
МнхнН шк пт | й Бе
Стадія 1
До розчину 3-бром-6-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-511И1,3|оксазину (4,6 г, 15,Р2 ммоль) в ТГФ/НгО/ЕОН (50 мл/10 мл/50 мл) додали кінц. НСІ. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційний розчин концентрували.
Залишок обробили насиченим розчином МанНсСО»з. Утворену тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням 3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51И1,3|оксазин-б-олу (2,76 г, вихід: 84905) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМоО-аб): 6-7,36 (с, 1Н), 5,59 (розш. с, 1Н), 4,28-4,18 (м, 4Н), 3,95-3,90 (м, 1Н).
Стадія 2
До розчину 3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-б-олу (1,2 г, 5,5 ммоль) в
ДМФА (12 мл) додали Ман (6095 в мінеральному маслі, 263 мг, 6,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год в атмосфері М». Потім додали Меї (940 мг, 6,6 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш вилили у воду (60 мл) і екстрагували ЕА (50 мл). Органічний шар промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50О»х і концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазної колонки (МесмМм/Нго) з отриманням 3-бром-6б-метокси-6, 7-дигідро-
БН-піразоло|5,1-5111,З|оксазину (1 г, вихід: 7895) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв): б-7,34 (с, 1Н), 4,53-4,48 (м, 1Н), 4,27-4,18 (м, ЗН), 3,94-3,93 (м, 1Н), 3,49 (с, ЗН). МС: т/2 232,9 (М'-НУ).
Стадія 3-5
Зазначені стадії аналогічні загальному методу синтезу М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонаміду (Приклад 1).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6): 6-10,47 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,65 (д, уУ11,6 Гу, 1Н), 4,37 (д, 9-11,2 Гу, 1Н), 4,24-4,22 (м, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 3,34 (перекривається, ЗН), 2,18 (т, 9-7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, У-7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: п/з: 433,0 (М.Н).
Приклад 15: Синтез М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-5-метил-6,7-дигідро-
Зо БН-піразолої|5,1-511,3)оксазин-3-сульфонаміду
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-5-метил-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. ох нм7со М
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи загальний метод синтезу М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонаміду (Приклад 1).
І"НЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,51 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,60-4,56 (м, 1Н), 4,13-4,08 (м, 2Н), 2,79 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,59 (т, У-6,8 Гу, 4Н), 2,28-2,24 (м, 1Н), 1,98-1,93
(м, 5Н), 1,38 (д, 9У-6,0 Гц, ЗН). МС: т/: 417,0 (МА-НУ).
Приклад 16: Синтез М-((8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-511,3)оксазин-3-сульфонаміду
Синтез М-((8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої|5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
МОБ, ром (Фі сь Нам : СІ
М й І оо с леї, - / є МН» ман, тнЕ о НН Н
Стадія 1 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-амін (2,332 ммоль, 404 мг) і МО5 (2,332 ммоль, 0,311 г) змішали в ДХМ (5мл) і залишили перемішуватися протягом ночі. Суміш потім розділили між
ДХМ (20 мл) і водою (20 мл). Шари розділили і водн. шар екстрагували ДХМ (20 мл). Об'єднані органічні шари потім сушили над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували з виходом 1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-аміну (2,332 ммоль, 404 мг) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували без очищення. МС: т/7 209 (МАН).
Стадія 2
М,М-диметилпіридин-4-амін (0,481 ммоль, 0,059 г) розчинили в ТГФ (1,5 мл) й потім повільно додали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (0,481 ммоль, 0,111 мл) у ТГФ (1,5 мл). Після перемішування протягом декількох хвилин додали розчин 8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-аміну (0,481 ммоль, 100 мг)у ТГФ (1 мл) та суміш залишили перемішуватися протягом 30 хв. В той самий час 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (0,481 ммоль, 0,098 г) в ТГФ (мл) обробили гідридом натрію (0,481 ммоль, 0,012 г) та залишили перемішуватися протягом 30 хв. В той самий час два розчини змішали та залишили перемішуватися протягом 18 год.
Реакційну суміш потім погасили насич. МНАСІ (10 мл) і розбавили ЕІОАс (40 мл). Шари розділили і водн. шар екстрагували ЕОАс (30 мл). Об'єднані органічні екстракти потім промивали водою (20 мл) і концентрували. Отриману тверду речовину суспендували в
МеОонН:вода (10:1, 10 мл), червонувату тверду речовину відфільтрували і викинули. Фільтрат концентрували і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (10-4095 МесСмМ:10 мМ водн. МНЗ).
Зо Очищені фракції об'єднали і концентрували з отриманням М-((8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З)|оксазин-З-сульфонаміду (5,8... мг, 2,769) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО- ав): б 7,88-7,85 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 4,42-4,39 (м, 2Н), 4,11-4,08 (м, 2Н), 2,85-2,82 (м, 4Н), 2,71 (т,9У-7,4 Гц, 4Н), 2,22-2,16 (м, 2Н), 2,04-1,97 (м, 4Н). МС: т/: 437 (МАН).
Приклад 17: Синтез 4-фтор-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-сульфонаміду
Синтез 4-фтор-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
М Осо 7 М сої ї. дво ж ЩА со вО-И5 ж Ї р: -Я ж те косоз ОМЕ я ТНЕ, ворот. з рмасуіво оо
Ве Ве хопод. г
Мед Море Мою 1. ТОВ, пови, ся б | МеВ, - х А | - МАМ у Є К ) ам ТНК, о НЕ, с й її І 8 меня уро бемевео 7 ро аменютнюо0ОИ
ВГ а Ве см ме Е ВИС зво 0 МИМО КЕ
Яни ди, и З У - - - - с на тм
ТР трифостан, ЕБМ пиши М
З; Ммесма, НЕ, тод Й Ша: т чайн
Стадія 1
До розчину етилового етеру 4-бром-2Н-піразол-3-карбонової кислоти (8,0 г, 36,4 ммоль) в
ДМФА (80 мл) додали К2СОз (10 г, 72,8 ммоль) і етиловий етер 4-бром-масляної кислоти (10 г, 54,8 ммоль), потім суспензію перемішували протягом ночі. Реакційну суміш погасили шляхом додавання ЕА (200 мл) і води (200 мл). Органічний шар відокремили. Водний шар екстрагували
ЕА (200 мл). Органічні шари об'єднали та промивали водою (300 мл х3) і сольовим розчином (300 мл) і сушили над Маг5О:5. Розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-10/1) з отриманням етилового етеру 4-бром-2-(3- етоксикарбоніл-пропіл)-2Н-піразол-З-карбонової кислоти (6,7 г, вихід: 55,495) у вигляді безкольорової маслянистої рідини. МС: пт/: 332,8 (Мене).
Стадія 2
До розчину етилового етеру 4-бром-2-(3-етоксикарбоніл-пропіл)-2Н-піразол-3-карбонової кислоти (6,7 г, 20,2 ммоль) в ТГФ (120 мл) додали Ман (1,2 г, 30,3 ммоль) при 0 2С і потім суміш нагрівали до кипіння протягом ночі. Коли реакція завершилася, реакційну суміш погасили насиченим водним розчином МНАСІ (20 мл). Водну фазу екстрагували ЕА (100 мл хг). Екстракти промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг250О4 та концентрували з отриманням етилового етеру 3-бром-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|(1,5-а|піридин-5-карбонової кислоти (5,2 г, вихід: 9095) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/7 286,9 (МН).
Стадія З
До розчину етилового етеру 3-бром-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|1,5-а|піридин-5- карбонової кислоти (5,2 г, 15,7 ммоль) в ДМСО (200 мл) і води (5 мл) додали Масі (5,5 г, 94 ммоль) і суміш нагрівали до 150 9С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури реагенти розбавили ЕА (200 мл) і водою (200 мл). Органічний шар відокремили.
Водний шар екстрагували ЕА (200 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (300 мл х3), насиченим сольовим розчином (300 мл) і сушили над Ма»5О»54. Розчин концентрували у вакуумі.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-5/1) з отриманням 3-бром- 6,7-дигідро-5Н-піразоло|1,5-а|піридин-4-ону (2,6 г, вихід: 6695) у вигляді білої твердої речовини.
Зо І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6-7,55 (с, 1Н), 4,40 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 2,72 (т, 9-6,4 Гц, 2Н), 2,36- 2,40 (м, 2Н).
Стадія 4
До розчину 3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразоло|1,5-а|піридин-4-ону (1,6 г, 7,36 ммоль) в Меон (20 мл) додали МавВна (1,4 г, 12,8 ммоль) при 0 9С ї суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції реагенти випарили для видалення
Меон. Залишок розділили між ЕА (50 мл) і водою (50 мл). Органічний шар відокремили. Водний шар екстрагували ЕА(50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (30 мл) і сушили над Ма»5О4. Розчин концентрували з отриманням 3-бром-4,5,6,7- тетрагідро-піразоло|1,5-а|піридин-4-олу (1,4 г, вихід: 8895) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 216,9 (М.Н).
Стадія 5
До розчину 3-бром-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло(1,5-а|піридин-4-олу (1,4 г, 6,5 ммоль) в ДХМ (30 мл) додали ОАБТ (2,1 г, 13 ммоль) при -609С. Розчин залишили повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Коли реакція завершилася, ДХМ (50 мл) і воду (50 мл) додали до суміші. Органічний шар відокремили.
Водний шар екстрагували ДХМ (50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50» і концентрували в вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-5/1) з отриманням 3-бром-4-фтор-4,5,6,7-тетрагідро- піразоло!|1,5-а|піридину (830 мг, вихід: 5995) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6-7,50 (с, 1Н), 5,60 (дт, 9У-51,2, 2,8 Гц, 1Н), 4,28-4,32 (м, 1Н), 3,87-3,94 (м, 1Н), 2,26-2,40 (м, 2Н), 1,92-2,00 (м, 2Н).
Стадія 6
До розчину 3-бром-4-фтор-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|1,5-а|Іпіридину (0,5 г, 2,3 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) повільно додали п -Виї і в гексані (0,92 мл, 2,3 ммоль, 2,5 М) при -78 С в атмосфері М2. Після перемішування при вказаній температурі протягом 20 хв повільно додали 7пбі» в етері (2,3 мл, 2,3 ммоль, 1 М) при вказаній температурі. Льодяну баню видалили і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. ТОРС (0,68 г, 2,3 ммоль) додали до суміші при 0 2С і суміш залишили перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакцію погасили насиченим розчином МНАСІ (2 мл) їі розділили між водою (20 мл) та ЕА (20 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (80 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували з отриманням сирого 2,4,б-трихлор-фенільного етеру 6,7-дигідро-5Н- піразолої|5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонової кислоти у вигляді жовтої маслянистої рідини. Сирий продукт розчинили в ТГФ (5 мл) і МНз.НгО (5 мл) додали, потім нагрівали до 60 С протягом ночі.
Коли реакція завершилася, реакційний розчин концентрували для видалення розчинника.
Залишок підкислили 1 М НСЇІ до рн. їі розділили між ЕА (20 мл) й водою (20 мл). Органічний
Зо шар відокремили. Водний шар екстрагували ЕА (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг2505 і концентрували в вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕАХ2/1) з отриманням аміду 4-фтор-4,5,6,7-тетрагідро- піразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонової кислоти (0,17 г, вихід: 3495) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: ітп/2 220,0 (МН).
Стадія 7
До розчину аміду 4-фтор-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонової кислоти (75 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (2 мл ) додали МеОМа (22 мг, 0,41 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. з отриманням суспензії натрієвої солі.
В іншій колбі до розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (59 мг, 0,34 ммоль) і ТЕА (69 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (З мл) однією порцією додали трифосген (141 мг, 0,14 ммоль) і суміш перемішували при кімн. темп. в атмосфері Ма протягом 20 хв. Реакційну суміш потім фільтрували. Фільтрат додали до зазначеної вище суспензії натрієвої солі і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після цього реакційний розчин розділили між ЕА (15 мл) і водою (15 мл). Водну фазу відділили та підкислити до рН-5 1М НС. Отриману тверду речовину збирали фільтруванням і сушили на повітрі з отриманням 4-фтор-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонаміду (45 мг, вихід: 31,495) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): 6-10,67 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,94(с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,08 (д, 9-49,2 Гу, 1Н), 4,35-4,37 (м, 1Н), 4,05-4,08 (м, 1Н), 2,78 (т, У-6,8 Гц, 4Н), 2,55 (т, 9У-6,8 Гц, 4Н), 1,92-2,29 (м, 8Н). МС: п/з: 419,0 (МАН).
Приклад 18
Синтез ((6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл) (1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)аміду натрію проілюстрований нижче.
в-й --8 я яти «КК осям, СО БИК 0. В чн; о. іт як зако - Вг т Ег І т СОН. ВОМС тов, ( т мамою Г т х-/ косою ом Ми он кі за екі ТНК ВС, вд мне о, я р - ех ма дня
Я нут М
ТР трукфослан, ББЖ й - ср места те зворотхоюдо «ОЇ
Стадія 1: 1,2-Дигідро-піразол-З-он (53,0 г, 630,9 ммоль) та КгСОз (305,0 г, 2210,1 ммоль) нагрівали до 130 «С в ДМФА (1 л). Додали 1,3-дибромпропан (140,0 г, 693,1 ммоль) і суміш нагрівали протягом 8 годин і потім концентрували. Залишок розділили між ЕА (200 мл) і водою (500 мл) і шари розділили. Водний шар екстрагували ЕА (150 мл х 8) і об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (300 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-З/1) з отриманням 6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)оксазину (32,0 г, вихід: 4195) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз»): 6-7,31 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 5,48 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 4,28 (т, У-5,2 Гц, 2Н), 4,18 (т, 9У-6,2 Гц, 2Н), 2,29-2,22 (м, 2Н).
Стадія 2: 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(11,3|оксазин (64,0 г, 516,1 ммоль) по краплях додали до
СІБОзЗН (380 мл) при 0 "С. Після перемішування при 80 "С протягом 16 годин реакційну суміш по краплях додали до суміші лід-вода/ ЕА (4 л/1,5 мл). Два шари розділяли і водний шар екстрагували ЕА (300 мл хг2). Органічні шари промили сольовим розчином (500 мл), сушили над
Маг25О4 і концентрували. Залишок промивали РЕ (200 мл) з отриманням 6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонілхлориду (73,0 г, вихід: 6390) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 3:
До розчину 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонілхлориду (73,0 г, 328,8 ммоль) в ТГФ (430 мл ) додали МНз.НгО (180 мл). Після перемішування при 60 "С протягом 16 годин реакційну суміш концентрували досуха. Залишок промивали водн. НСІ (0,2 М, 110 мл),
НгО (40 мл) і сушили з отриманням аміду 6б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонової кислоти (52,0 г, вихід: 78905) у вигляді жовтої твердої речовини.
І"НЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-7,47 (с, 1Н), 7,08 (с, 2Н), 4,40 (т, 9-51 Гц, 2Н), 4,10 (т, 9У-6,0
Гц, 2Н), 2,23-2,15 (м, 2Н).
Зо Стадія 4:
До розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (15,0 г, 87 ммоль) і ТЕА (13,3 мл, 95,4 ммоль) в ТГФ (300 мл) однією порцією додали трифосген (8,5 г, 28,6 ммоль) при 0-529С і суміш перемішували при 70 С в атмосфері М» протягом 1 години. Реакційну суміш потім фільтрували через діатоміт. Потім фільтр-прессний корж промивали 30 мл РЕ. Фільтрат концентрували досуха і розчинили в 100 мл і-гексані. Суміш відфільтрували через шар силікагелю. Фільтрат концентрували досуха з отриманням 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (14,6 г, вихід: 8495) у вигляді рожевої маслянистої рідини.
Суспензію аміду 6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонової кислоти (14,3 г, 70,4 ммоль) в Меон (500 мл) перемішували при 80 С до отримання прозорого розчину, потім додали МеОМа (3,8 г, 70,4 ммоль) і суміш перемішували протягом 5 хв. Розчин концентрували досуха і залишок спільно випарили з МесмМ (100 мл). Тверду речовину, що залишилася, суспендували в МескМ (320 мл) і додали 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (14,6 г, 73,3 ммоль). Суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі і відфільтрували.
Фільтр-прессний корж розтирали з ЕН (250 мл), РЕ/ЕА (5/1, 250 мл) з отриманням продукту.
Продукт розчинили в Н2гО (200 мл) і концентрували досуха з отриманням ((6,7-дигідро-БН- піразоло(|5,1-5111,З|оксазин-3-іл)усульфоніл) ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)аміду натрію (24,5 г, вихід: 8295) у вигляді білої твердої речовини.
І"НЯМР (400 МГц, 020): 60-7,64 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 4,40 (т, 9У-5,2 Гц, 2Н), 4,11 (т, 9-6,0 Гу,
2Н), 2,83 (т, 97,2 Гу, 4Н), 2,66 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,28-2,22 (м, 2Н), 2,04-1,96 (м, 4Н). МС: т/2 403,1 (М.АНУ).
Приклад 19
Синтез 1-(01,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл))-3-(2,3-дигідро-піразолої|5,1-Б|оксазол-7- сульфоніл)-сечовини проілюстрований нижче.
Мне я . тю ет, ою 2 ще ней кб ОМЕ Мой з. нон Май АЖ трифостен, БК ее зр меОМа ТНЕ ши «Стадія 1
Стадія 1
До розчину 1,2-дигідро-піразол-З-ону (500 мг, 5,9 ммоль) в МесмМ (50 мл) додали 1,2- дибром-етан (3,3 г, 17,6 ммоль) і К»СОз (2,4 г, 17,6 ммоль). Після перемішування під час кип'ятіння протягом ночі реакційну суміш відфільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (МесмМм в НгО, від 595 до 9595) з отриманням 2,3-дигідро-піразоло|5,1-Б|оксазолу (260 мг, 4090) у вигляді жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,27 (с, 1Н), 5,37 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 5,06 (т, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,23 (т, У9-8,0 Гц, 2Н).
Стадія 2 2,3-дигідро-піразоло|5,1-Б)оксазол (1 г, 9,1 ммоль) розчинили в СІБОзН (20 мл). Після нагрівання при 80 С протягом ночі реакційну суміш по краплях додали до суміші ЕА (150 мл),
МНз НгО (20 мл) і Н2О (150 мл). Після перемішування при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в Меон (30 мл), перемішували протягом 0,5 год і суміш відфільтрували. Фільтрат випарили в вакуумі та залишок очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (МесмМ в воді, від 095 до 6095) з отриманням аміду 2,3-дигідро- піразолої|5,1-б|оксазол-7-сульфонової кислоти (60 мг, 490) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія З - Отримання Е
До розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (55 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (10 мл) додали трифосген (30 мг, 0,1 ммоль) і ТЕА (48 мг, 0,48 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш відфільтрували. Фільтрат випарили в вакуумі. Залишок потім розчинили в ТГФ (5 мл). Потім до суміші додали амід 2,3-дигідро- піразолої|5,1-б|оксазол-7-сульфонової кислоти (60 мг, 0,32 ммоль) і МаОМе (35 мг, 0,64 ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин реакційну суміш погасили НгО (10 мл), підкислити З М НСІ до рнеЗ і екстрагували ЕА (10 мл х3). Органічну фазу об'єднали, сушили над безводним Маг5О4 і випарили в вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням 1-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл))-3-(2,3-дигідро- піразоло|5,1-Б|оксазол-7-сульфоніл)-сечовини (6 мг, 595) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,52 (розш. с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 5,21 (т, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,32 (т, У-8,0 Гц, 2Н), 2,78 (т, 9У-7,2 Гу, 4Н), 2,62 (т, 9-72 Гу, АН), 1,98-1,91 (м,
АН). МС: т/7 389,0 (МН).
Приклад 20
Синтез (КО)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-гідрокси-6, 7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду та (5)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)-6-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
2 а в 5.
ОО Бонн; увват, ек 0 Р Бомну бральнеровділення 0 Бк янв
Ге так. (т І пе, Се» нути т ве ТК вот тво тек ї й ші я, -ок с Ру ан дл. по тру маг те ми ря ве, ТНЕ віть вив А пута жо вето сені
М І 2 мк | га ТЕ тоубистен, БМ я в, ле «дм,
Стадія 1
До розчину рац-б-гідрокси-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)|оксазин-3-сульфонаміду (530 мг, 2,4 ммоль) та піридину (382 мг, 4,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) додали ТВ5ОТІ (702 мг, 2,7 ммоль) при 02С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш погасили НгО (20 мл) і підкислити до рН-5 1 М НС. Залишок очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Месм/НгО) з отриманням 6-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3)|оксазин-3-сульфонаміду (330 мг, вихід: 4195) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/72 334,1 (МН).
Стадія 2
Рац-6-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б1(11,3|оксазин-3- сульфонаміду (420 мг, 1,3 ммоль) розділили за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням двох ізомерів (5)-6-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду (180 мг, вихід: 4295) у вигляді білої твердої речовини; (Н)-6- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51И1,3|оксазин-3-сульфонаміду (200 мг, вихід: 4695) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія З
До розчину (5)-6-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-
З-сульфонаміду (180 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (4 мл) додали кінц. НСІ (4 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (МесСм/НгО) з отриманням (5)-6- гідрокси-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)|оксазин-З3-сульфонаміду (115 мг , вихід: 9790) у вигляді білої твердої речовини. МС: іп/2 220,1 (МН). (8)-6-гідрокси-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід отримували, використовуючи аналогічну методику.
Стадія 4 (5)-М4-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонамід синтезували як в Отриманні А в даному документі з
Зо отриманням бажаного продукту (50 мг, вихід: 2395) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,45 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,66 (д, 9-24 Гу, 1Н), 4,34 (с, ЗН), 4,24 (дд, 9-4,0, 3,2 Гц, 1Н), 3,96 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 2,78 (т, 9-72 Гц,
АН), 2,60 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: т/ля 419,0 (МААНУ). (8)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-гідрокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонамід отримували, використовуючи аналогічну методику.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,45 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,66 (д, 9-3,2 Гу, 1Н), 4,34 (с, ЗН), 4,27-4,23 (м, 1Н), 3,96 (д, 9У-13,6 Гц, 1Н), 2,78 (т, У-7,2 Гц, АН), 2,61 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: п/2 419,0 (МАН).
Приклад 21
Синтез рац-6-(диметиламіно)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
Го» ТРА, ДСК шко: Траз-номоО, МеОН. п Трави ТЕ, НО дон тю Ним 21 Мавніом т еВ я, ТРК водо - 3 сей, кре ев Я т,
Фа ну вдо йтнни 4 ОТ я яко Б - МУ, ша А нет я ге ЯКО ВОНЄ секр 000 пртвкфоєютн, БК рен ння че ТНК во ? 7 весна ТНК, та є З Ї ь
Стадія 1
До розчину рац-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)оксазин-6- ілукарбамату (1,0 г, 3,2 ммоль) в ДХМ (5 мл) додали ТФК (5 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Реакційну суміш концентрували досуха з отриманням сирого рац-3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-б-аміну в вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
МС: т/2 218,0 (Ма-НУ).
Стадія 2
До розчину рац-3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,З|оксазин-б-аміну (сирий, - 3,2 ммоль) в МеонН (10 мл) додали НСНО (3095, 3,2 г, 31,5 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім додали Мавнзсм (2,0 г, 31,5 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (095 - 9595 МесмМ в НгО) з отриманням рац-3-бром-М,М- диметил-б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-Б1(/1,3) оксазин-б6-аміну (410 мг, вихід: 5395) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-7,33 (с, 1Н), 4,45-4,44 (м, 1Н), 4,30-4,24 (м, 2Н), 4,18-4,11 (м, 1Н), 3,00-2,97 (м, 1Н), 2,40 (с, 6Н). МС: тп/2 245,9 (МАН).
Стадія З - Отримання В
До розчину рац-3-бром-М,М-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-6-аміну (400 мг, 1,6 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) повільно додали п-Виї і (2,5 М в гексані, 0,7 мл, 1,6 ммоль) при -78 «С в атмосфері М». Після перемішування з охолодженням протягом 20 хв, 2пСіІ2 (1 М в етері, 1,6 мл, 1,6 ммоль) повільно додали при зазначеній температурі. Охолоджуючу баню видалили і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім додали ТСРС (479 мг, 1,6 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розділили між ЕА (30 мл) і водою (30 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг505 і концентрували з отриманням сирого рац- 2,4,6-трихлорфеніл-6-(диметиламіно)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонату. у
Зо вигляді жовтого гелю, який використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 4 - Отримання С
Суміш рац-2,4,6б-трихлорфеніл-6-(диметиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5)11,3|оксазин-
З-сульфонату (сирий, я 1,6 ммоль), МНАОН (10 мл) і ТГФ (10 мл) перемішували при 6090 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до 10 мл рідини, що залишилася. Розчин, що залишився, підкислити 1 М НСІ до рН-5. Залишок очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (095 - 9595 Месм в Н2гО) з отриманням
Рац-2,4,6-трихлорфеніл-б-(диметиламіно)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонату (66 мг, вихід: 1695 за дві стадії) у вигляді білої твердої речовини. Альтернативно, розчин може бути концентрований досуха і очищений флеш-хроматографією.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,47 (с, 1Н), 7,13 (розш. с, 2Н), 4,95-4,41 (м, 2Н), 4,23-4,13 (м, 2Н), 2,89-2,86 (м, 1Н), 2,26 (с, 6Н).
Стадія 5 - Отримання А
До розчину рац-2,4,6-трихлорфеніл 6-(диметиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3)|оксазин-3-сульфонату (66 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали МеОМа (18 мг, 0,3 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. з отриманням суспензії натрієвої солі.
В іншій колбі до розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (47 мг, 0,3 ммоль) і ТЕА (55 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл), однією порцією додали трифосген (33 мг, 0,1 ммоль) і суміш перемішували при кімн. темп. в атмосфері Ме» протягом 20 хв. Реакційну суміш потім фільтрували. Фільтрат додали до зазначеної вище суспензії натрієвої солі і перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Після цього реакційний розчин розділили між ЕА (20 мл) і водою (20 мл). Водну фазу підкислити до рН-5 1 М НС. Утворену тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з отриманням рац-6б-(диметиламіно)-ІМ-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З)|оксазин-3-сульфонаміду (27 мг, вихід: 2290) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,41 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,37-4,22 (м, 2Н), 4,11- 4,09 (м, 1Н), 4,03-4,01 (м, 1Н), 2,83-2,82 (м, 1Н), 2,74 (т, 9У-7,2 Гу, 4Н), 2,64 (т, 9-7,6 Гц, 4Н), 2,25 (с, 6Н), 1,93-1,86 (м, 4Н). МС: т/2 446,0 (МН).
Приклад 22
Синтез (5)-6-(диметиламіно)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-511,3)оксазин-3-сульфонаміду та (К)-6-(диметиламіно)-ІМ-(1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
І шк | шия Он К ї й ке с, й хіржльне розділення шини, їх ик, и ДИ
С - -т.6й їо | 000
Зм пе М Зм т Ши ти» М Зутрзедхоютен, ЕІ
І гумеОма, ТНЕ, З год о, Деві, Бех о Вик нік зе ше - х М -З че я сл і Ж й А. ішгрі Ак їзді ня та " ме й ит те я я жу ту
СА и шо;
Стадія 1
Рац-6-(диметиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (110 мг, 0,4 ммоль) розділили за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням (5)-6- (диметиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-511,3)оксазин-3-сульфонаміду (41 мг, вихід: 42905) у вигляді білої твердої речовини та /(Н)-6-(диметиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду (36 мг, вихід: 3795) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2 (5)-6-(диметиламіно)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонамід синтезували як в Отриманні А з отриманням бажаного продукту (14 мг, вихід: 1895) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6-10,47 (розш. с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н),
Зо 4,46-4,43 (м, 2Н), 4,24-4,12 (м, 2Н), 2,92-2,91 (м, 1Н), 2,80 (т, 957,2 Гу, 4Н), 2,64 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,25 (с, 6Н), 1,93-1,90 (м, 4Н). МС: т/2 446,0 (МАН). (8)-6-(диметиламіно)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-511,З|оксазин-3-сульфонамід синтезували аналогічним способом з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (15 мг, вихід: 22965).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,91 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,54-4,45 (м, 2Н), 4,25- 4,15 (м, 2Н), 2,93-2,91 (м, 1Н), 2,79 (т, 9У-27,2 Гц, 4Н), 2,62-2,54 (м, 4Н), 2,27 (с, 6Н), 1,99-1,92 (м,
АН). МС: т/ 446,0 (МАН).
Приклад 23
Синтез (КО)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6б-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду та (5)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
тн»
ОУЕН, тальк рваділення З кеВ МН; г тонн, У А Я поря МП -- ( 8ЯЯ« еьтя 6 - -ж ші 5 077
Ок, В шив, Є и Во ват " ее ВН
Яд к АХ но ши небо В я о ям де ле нач Й «А Ж «4 я
Стадія 1
Рац-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (460 мг) розділили за допомогою хіральної колонки з отриманням двох ізомерів: (А)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміда (пік 1, 91 мг) та (5)- б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (пік 2, 116 мг).
Стадія 2 (8)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонамід синтезували, використовуючи Отримання А, що дало бажаний продукт (44 мг, вихід: 3195) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,48 (розш. с, 1Н), 7,92 (розш. с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 463 (д, 9-11,6 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9У-11,6 Гу, 1Н), 4,27-4,19 (м, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 3,34 (перекривається, ЗН), 2,78 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,93 (м, 4Н). МС: т/7 433,0 (М.Н). (5)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонамід отримували, використовуючи аналогічну методику.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,51 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,64 (д, 9У-11,6 Гу, 1Н), 4,37 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 4,24-4,22 (м, 2Н), 4,05 (с, 1Н), 3,34 (перекривається, ЗН), 2,18 (т, 9-7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, У-7,2 Гц, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС: п/з: 433,0 (М'НУ).
Приклад 24
Синтез (КО-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)((б-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-511,3)оксазин-З-іл)усульфоніл)аміду (та (5)-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)((б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче.
шк сопе СЯ ТЕ шк Ман. ОМЕ г ой тля щ. 08-х й тне пеня но, вон во скл Мр Ме а7 зи
Ве Вг хіальня ухождігення ще Ох ОА Й їі ен БОНН с-- я - 90 Й ДЛ дя (в ооо МВВ, Месм Де юю (5 9 кю їжу 97 ие МА - - - - - - 35-е. в бом в Ми ММ її 0,0 ій сит - и ої й ої
Оле жи Охе и 4 Се ог В з як йо х
Я) п-вц ТНЕ, -780 с не с 05 с г ла їі ! р х гі явсрств о меду ем мед тек
ЕС, б'обдо кт чн. м о т о пен А У
Ого . Ме . я т Ме: шо У . УК т М Не У ї т МНе «А Мо,
ІВ мок В М. мт ;
ТАНЕ, ща мес" МеВ 77 Ме ем М 1ктвмереогек, БОМ
ТЕМесма, НЕ. З гад ше тртоме 0 бубн вртоме май рн маю сети нм7Сонг М небо дим я Учити . и мае шк «А и ЧИ и
Стадія 1
До розчину рац-6-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (36 г, 0,161 моль) в МеоОН (200 мл) та Н»2О (50 мл) додали кінц. НСІ (50 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год. реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок обробили насиченим розчином МансСОз (рнН-8) і очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (095 - 5095 МесМ в НгО) з отриманням рац-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5І1,З)оксазин-б6-олу (27 г, сирий вихід: кількісний) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-7,21 (с, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 4,23-4,15 (м, 4Н), 3,94- 3,89 (м, 1Н).
Стадія 2
До розчину рац-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6-олу (10 г, 71,4 ммоль) в сухому
ДМФА (150 мл) додали Ман (6095, 4,3 г, 107 ммоль) при 0 оС в атмосфері М». Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год Меї (15,2 г, 107 ммоль) додали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, вилили в воду (100 мл) і відфільтрували. Фільтр-прессний корж сушили з отриманням рац-6- метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (5,5 г, вихід: 5095) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-7,21 (с, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,44-4,40 (м, 1Н), 4,23-4,10 (м, ЗН), 3,96 (с, 1Н), 3,34 (перекривається, ЗН).
Стадія З
Рац-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(11,3|оксазин (5,5 г) розділили за допомогою хіральної колонки з отриманням двох ізомерів: (8)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (пік 1, 2,4 г) у вигляді білої твердої речовини та (5)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (пік 2, 2,5 г) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 4
До розчину (Н)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (2,4 г, 15,6 ммоль) в
Меснм порціями додали МВ5 (2,78 г, 15,6 ммоль) при охолодженні льодом. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год. реакційний розчин очищали за допомогою обернено- фазної ВЕРХ (Месм/Нго) з отриманням (Н)-3-бром-б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5, 1-
БІ, З)оксазину (2,6 г, вихід: 72905).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв): б-7,33 (с, 1Н), 4,52-4,48 (м, 1Н), 4,32-4,20 (м, ЗН), 3,93-3,92 (м, 1Н), 3,49 (с, ЗН). (5)-3-бром-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин отримували, використовуючи аналогічну методику.
Стадія 5 (8)-2,4,6-трихлорфеніл-б-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (5)-2,4,6-трихлорфеніл-б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонат отримували, використовуючи аналогічну методику.
Стадія 6 (А)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-3-сульфонамід синтезували як в
Отриманні С з отриманням бажаного продукту (800 мг, вихід: 3295 за 2 стадії) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/2 234,0 (МН). (5)-6-Метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)оксазин-3-сульфонамід отримували, використовуючи аналогічну методику.
Стадія 7 - Отримання ОЮ
До розчину (А)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (800 мг, 3,43 моль) в ТГФ (10 мл) додали МеОМа (370 мг, 6,86 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв з отриманням суспензії натрієвої солі.
В іншій колбі до розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну (891 мг, 5,1 моль) та ТЕА (1,5 г, 15,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) однією порцією додали трифосген (611 мг, 2,1 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі в атмосфері Ме протягом 30 хвилин реакційну суміш
Зо відфільтрували. Фільтрат додали до зазначеної вище суспензії натрієвої солі і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього реакційний розчин розділили між ЕА (50 мл) і водою (80 мл). Водну фазу очищали за допомогою обернено-фазної
ВЕРХ (Месм/НгО) з отриманням /(Н)-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл) (6 метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію (250 мг, вихід: 16905) у вигляді жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, 020): 6-7,52 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,51 (д, 9-12,0 Гц, 1Н), 4,16-4,11 (м, ЗН), 4,02-4,00 (м, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 2,68 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,51 (т, 9-7,6 Гц, 4Н), 1,90-1,81 (м, 4Н). МС: т/2 433,1 (М.Н). (5)-((1,2,3,5,6,7-Гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)((б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-іл)усульфоніл)амід натрію отримували, використовуючи аналогічну методику.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав): 6-7,47 (розш. с, 1Н), 6-7,39 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 4,49 (дт, У-8,0
Гу, 2,0 Гц, 1Н), 4,23-4,15 (м, 2Н), 4,14-4,08 (м, 1Н), 3,99-3,95 (м, 1Н), 3,34 (с, ЗН), 2,75 (т, 9-72
Гу, 4Н), 2,65 (т, 9У-7,2 Гу, 4Н), 1,96-1,86 (м, 4Н). МС: п/з: 433 1 (МН).
Приклад 25
Синтез (КО-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)((б-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3)оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче.
о ( онов СвлиД вкось пі лет ло буті екв ук ЩЕ
НМ. 0 9БеС, 1вгв Ж ОЕАО, РРІз, ТНЕ до й , он жд 1409с о с
Ве Вг БОНН» ру Мв5 о, Ме!ї, ман ще ї)л-вш, пс» гу
Н вл месм, кт Ле ; ОМЕ вл ї)ТНЕ, ТСРС вл но м і П)чНАОН, тн
Мсо 7 йо ( утоме мам" ка 0, небо замі
Меома, месм, КТ
Стадія 1
Розчин 1,2-дигідро-піразол-3-ону (50,0 г, 600 ммоль ) в піридині (300 мл) нагрівали до 95 90.
До розчину повільно додали розчин оцтового ангідриду (61,2 г, 600 ммоль) в піридині (100 мл) протягом 0,5 години. Реакційну суміш нагрівали протягом додаткової 1 год при 95 С. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, отримуючи темно-червону маслянисту рідину, яку розтирали з
Меон (150 мл) і відфільтрували з отриманням 1-ацетил-1,2-дигідро-піразол-3-ону (54,0 г, вихід: 7196) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-10,92 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 2,45 (перекривається, ЗН).
Стадія 2
Суміш 1-ацетил-1 ,2-дигідро-піразол-3-ону (34,7 г, 280 моль) та РРиз (24,9 г, 420 моль) в ТГФ (400 мл) охолодили до 0 С в атмосфері М2. До суміші повільно додали ОІАО (84,8 г, 420 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1 години за 0 еС, потім повільно додали (Н)-оксиран-2-ілметанол (25,2 г, 340 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-10/1) з отриманням (К)-1-ацетил-2-(оксиран-2- ілметил)-1Н-піразол-З(2Н)-ону (34,8 г, вихід: 6895) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6-8,06 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 6,00 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 4,55 (дд, У-12,0, 3,2
Гц, 1Н), 4,20 (дд, 9У-12,0, 3,2 Гу, 1Н), 3,39 (к, У-3,2 Гц, 1Н), 2,92 (т, 9-44 Гц, 1Н), 2,76 (дд, У-4,4, 2,4 Гц, 1Н), 2,57 (с, ЗН).
Стадія З
До розчину (Н)-1-ацетил-2-(оксиран-2-ілметил)-1Н-піразол-З(2Н)-ону (34,8 г, 190 ммоль) в
АсСОН (34,2 г, 570 ммоль) та ТГФ (200 мл) додали ГіСІ (13,1 г, 310 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш розділили між ЕА (200 мл) і водою (200 мл). Органічний шар промивали насич.
Мансо:з (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг50Ох і концентрували у вакуумі з отриманням сирого (НА)-1-ацетил-2-(З-хлор-2-гідроксипропіл)-1Н-піразол-З3(2Н)-ону в вигляді безбарвної маслянистої рідини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-8,25 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 6,23 (д, 9-3,0 Гц, 1Н), 5,59 (розш. с, 1Н), 4,24-4,19 (м, 2Н), 4,07-4,04 (м, 1Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 2,50 (перекривається, ЗН). МС: т/7 219,4 (М.НУ).
Стадія 4
Суміш (НА)-1-ацетил-2-(3З-хлор-2-гідроксипропіл)-1 Н-піразол-З(2Н)-ону (сирий, 190 ммоль) та
КСО: (78,7 г, 570 ммоль) в ДМФА (400 мл) перемішували при 135 «С протягом ночі. Розчинник видалили при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕА) з отриманням (Н)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-6б-олу (12,8 г, вихід: 4895) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,21 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 5,51 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 5,44 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 424-413 (м, 4Н), 3,92 (д, У-12,4 Гц, 1Н).
Стадія 5
До розчину (Н)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6-олу (12,8 г, 91,4 ммоль) в МесМ
(200 мл) двома порціями додали МВ5 (17,9 г, 100,6 ммоль) при 0 С в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розділили між
ЕА (200 мл) і водою (200 мл). Органічний шар промивали насич. МансСоз (100 мл) та сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг50О» і концентрували в вакуумі. Залишок розтирали з ЕА (50 мл) і відфільтрували з отриманням (Р)-3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6б-олу (11,3 г, вихід: 5795) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 219,3 (МАН).
Стадія 6
До розчину (К)-3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З)|оксазин-6-олу (12,2 г, 55,7 ммоль) в
ДМФА (60 мл) додали Ман (6095 в мінеральному маслі, 2,7 г, 66,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год в атмосфері М». Потім додали Меї (9,5 г, 66,8 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш вилили в воду (200 мл) і екстрагували ЕА (100 млхг2). Органічний шар промивали водою (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок розтирали з МеОН/Н2гО (2/1, 100 мл) і відфільтрували з отриманням (Н)-3-бром-6-метокси-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3З)оксазин (9,5 г, вихід: 7395) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 233,3 (М.Н).
Стадія 7 (8)-2,4,6-трихлорфеніл б-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (А)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-3-сульфонамід синтезували як в
Отриманні С з отриманням бажаного продукту (2,6 г, вихід: 2795 за 2 стадії) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-7,47 (с, 1Н), 7,08 (с, 2Н), 4,58-4,54 (м, 1Н), 4,32-4,18 (м, ЗН), 4,01 (д, 9-1,2 Гу, 1Н), 3,35 (перекривається, ЗН).
Стадія 8
До розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (15,0 г, 87 ммоль) і ТЕА (13,3 мл, 95,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) однією порцією додали трифосген (8,5 г, 28,6 ммоль) при 0 ес їі суміш перемішували при 70 С в атмосфері Мо протягом 1 год. Реакційну суміш потім фільтрували
Зо через діатоміт. Фільтр-прессний корж промивали 30 мл РЕ. Фільтрат концентрували досуха і розчинили в 100 мл і-гексані Суміш відфільтрували через шар силікагелю. Фільтрат концентрували досуха з отриманням 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (14,1 г, вихід: 81905) у вигляді рожевої маслянистої рідини.
Суспензію (К)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-511,3|оксазин-3-сульфонаміду (1,6 г, 6,9 ммоль) в МеонН (30 мл) перемішували при 80 «С до отримання прозорого розчину, потім додали МеОМа (372,6 мг, 6,9 ммоль) і суміш перемішували протягом 30 хв. Розчин концентрували досуха і залишок спільно випарили з МесМ (30 мл). Залишок твердої речовини суспендували в МесМм (30 мл) і додали 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (1,4 г, 7,2 ммоль). Розчин суміші перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі і відфільтрували. Фільтр-прессний корж розтирали з РЕ/ЕА (5/1, 40 мл) з отриманням (Н)- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл) ((б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію (2,4 г, вихід: 8095) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,42 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,50 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 4,21-4,08 (м, ЗН), 3,95 (с, 1Н), 3,34 (перекривається, ЗН), 2,76 (т, У-6,8 Гц, 4Н), 2,67 (т, У-6,8 Гц,
АН), 1,94-1,88 (м, 4Н). МС: т/: 433,1 (МАН).
Приклад 26
Синтез (КО-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)((б-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-511,3)оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче.
о ние, Фо, ния ї в й за ок вві то 9 ой
Я ий М 0 теететтттттттно вх Є ин В ТУЯ пише С нн я я пан я сіркдн Ме ом кое ЗЕ я її е «т. шЕСьЬМ їх ут нят Гу
ЯещОа пу З. енд, ж Та х - ї а в 7 ши 7 щ п М х ких у а пу т -8-яН, ке ОМА
ШИ жесмх Месн 7 Га
Зімесн
Стадія 1
До розчину (Н)-З-хлорпропан-1,2-діолу (61,0 г, 552,0 ммоль) в піридині (450 мл) порціями додали Т5СІ (105,2 г, 552,0 ммоль) при 0 єс. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год. реакцію погасили НгО (10 мл) і концентрували. Залишок вилили у водн. НСІ (2
М, 200 мл) та екстрагували ДХМ (300 мл х3). Об'єднаний органічний шар промивали насич.
МансСОз (300 мл), сушили над Ма»5Ої- і концентрували з отриманням (Н)-3З-хлор-2- гідроксипропіл-4-метилбензолсульфонату (121,8 г, сирий, вихід: 76905) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
Стадія 2
Суміш (А)-3-хлор-2-гідроксипропіл-4-метилбензолсульфонату (121,8 г, 461,4 ммоль), СНзі (43 мл, 690,4 ммоль) і Ад2О (128,0 г, 551,7 ммоль ) в ДХМ (1 І) кип'ятили зі зворотним холодильником при 459 протягом 24 годин. Додали іншу порцію СНзі (28,7 мл, 460,8 ммоль) і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом додаткових 24 годин. АдгО видалили фільтруванням і фільтрат концентрували, очищаючи за допомогою колонки з силікагелем (РЕ/ЄА-8/1) з отриманням (Н)-3-хлор-2-метоксипропіл-4-метилбензолсульфонату (77,0 г, вихід: 6095) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв): 6-7,79 (д, У-8,1 Гц, 2Н), 7,35 (д, У-8,1 Гц, 2Н), 4,15-4,08 (м, 2Н), 3,64-3,50 (м, ЗН), 3,38 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН).
Стадія 3-4
Суміш (А)-3-хлор-2-метоксипропіл-4-метилбензолсульфонату (26,2 г, 94,2 ммоль), 1-ацетил- 1,2-дигідро-піразол-3-ону (11,9 г, 94,2 ммоль) і К»2СОз (39,0 г, 282,6 ммоль) в ДМФА (350 мл) перемішували при 50 С протягом 16 годин. Додали НгО (35 мл) і реакційну суміш перемішували при 130 9С протягом додаткових З годин. К»2СбОз видалили фільтруванням і фільтрат концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (РЕ/ЄА-2/1) з отриманням (Н)- б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5)(11,3|оксазину (13,8 г, містить деяку кількість ДМФА і невідомого побічного продукту, вихід: 9595) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв): 6-7,33 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 5,50 (д, 9-24 Гц, 1Н), 4,40-4,34 (м, 1Н), 4,32-4,23 (м, 2Н), 4,17 (дд, 9-11,6, 1,6 Гц, 1Н), 3,92-3,89 (м, 1Н), 3,48 (с, ЗН).
Стадія 5
До розчину (Н)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (13,8 г, 89,6 ммоль) в
ДХМ (150 мл) по краплях додали СІБОЗН (13,1 мл, 197,1 ммоль) при 0 С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин по краплях додали піридин (15,8 мл, 197,1 ммоль) при 0 С ії потім порціями додали РСі5 (41,0 г, 197,1 ммоль) при 0 об. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., вилили в льодяну воду (200 мл) і екстрагували ЕА (100 мл х3). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»5О: і концентрували з отриманням (Н)-б-метокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-З-сульфонілхлориду (16,7 г, сирий, вихід: 7490) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 6
До розчину (К)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3)оксазин-3-сульфонілхлориду (16,7 г, 66,3 ммоль) в ТГФ (100 мл ) додали МНз.НгО (42 мл). Після перемішування при 60 "С протягом 2 годин реакційну суміш концентрували до близько 20 мл. Залишок суспензії підкислити водн. НСІ (1 М) до рН-З та відфільтрували. Фільтр-прессний корж промивали НгО (50 мл) та розтирали з МеОнН (20 мл) з отриманням (К)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду (10,7 г, вихід: 6995) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,49 (с, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 4,59 (тд, 9У-11,6, 2,4 Гц, 1Н), 4,32 (д,
-12,0 Гц, 1Н), 4,27-4,17 (м, 2Н), 4,04-4,02 (м, 1Н), 3,35 (с, ЗН).
Стадія 7 (28)-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл) ((б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З)|оксазин-3-іл)усульфоніл)амід синтезували, як описано в Стадії 8 в попередньому прикладі для отримання бажаного продукту (2,4 г, вихід: 8095) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 27
Альтернативний синтез (8)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51П1,3|оксазин-3- сульфонаміду проілюстрований нижче.
Вг ЗВп 505сІ о О2МНО ог, п-Висі, (Вп5)» ог, Мов ог, МН НО до ле у ТНЕ,-782с ел АСОН/НЬО ел ТНЕ,б0С с ЗМК
Стадія 1
До розчину (К)-3-бром-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-511,З|оксазину (1,0 г, 4,3 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) повільно додали п- Виї і в гексані (2,5 М, 2,1 мл, 5,2 ммоль) при - 7890 в атмосфері М». Після перемішування з охолодженням протягом 1 год (Вп5)» (1,6 г, 6,5 ммоль) повільно додали при зазначеній температурі. Охолоджуючу баню видалили і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію погасили насиченим розчином МНАСІ (5 мл) і розділили між водою (20 мл) та ЕА (20 мл). Органічний шар промили сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням (К)-3-(бензилтіо)-6-метокси-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазину (760 мг, вихід: 6395) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
МС: т/2 2774 (МАНУ).
Стадія 2
До розчину (Н)-3-(бензилтіо)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (750 мг, 2,1 ммоль) в АСОН/Н2О (З мл/1 мл) двома порціями додали МО (1,5 г, 10,9 ммоль) при 0 2С в атмосфері Ма. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Реакційну суміш розділили між ЕА (20 мл) і водою (20 мл). Органічний шар промивали насич.
Мансо:з (20 мл) і сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг25Ох і концентрували у вакуумі з отриманням сирого (К)-6-метокси-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-51П1,3|оксазин-3-
Зо сульфонілхлориду в вигляді жовтої маслянистої рідини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія З (А)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-3-сульфонамід синтезували як в
Отриманні С з отриманням бажаного продукту (280 мг, вихід: 4495 за 2 стадії) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6-7,48 (с, 1Н), 7,11 (с, 2Н), 4,61-4,56 (м, 1Н), 4,34 (д, У-11,6 Гу, 1Н), 4,26-4,16 (м, 2Н), 4,03 (д, 9У-1,2 Гу, 1Н), 3,35 (с, ЗН). МС: т/: 233,8 (М.--НУ).
Приклад 28
Синтез рац-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метил-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. нео г с ОН - І т Ману І т, х- ЗММАСІ, ТЕ ТНКЕ осн ВОМ ик, дим кс. СМ, Є
Мн, а- « й Щі че з
Зуртрифесген, БІЗМ дети ит,
ТІНИ. ТНЕ. тод «А и
Стадія 1
До розчину 2-метил-пропан-1,3-діолу (1 г, 11,1 ммоль) та ТЕА (4,5 г, 44,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) повільно додали М5СІ (2,8 г, 24,4 ммоль) при охолодженні льодом в атмосфері М».
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години до завершення та відфільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням безбарвної маслянистої рідини. Суміш даної маслянистої рідини, 1,2-дигідро-піразол-З-ону (993 мг, 11,1 ммоль) та К»СОз (6,1 г, 44,4 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагрівали до 80 С протягом 12 годин. Реакційну суміш охолодили та розділили між ЕА (100 мл) і водою (200 мл) і шари розділили. Органічний шар промивали водою (80 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50О» і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-2/1) з отриманням рац-6-метил-б,7-дигідро-
БН-піразоло|5,1-5111,З|оксазину (500 мг, вихід: 3395) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв): 6-7,31 (с, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 4,27-4,23 (м, 2Н), 3,87-3,68 (м, 2Н), 2,47-2,45 (м, 1Н), 1,23-1,09 (м, ЗН). МС: т/: 139,0 (МН).
Стадія 2-3
Розчин рац-6б-метил-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5І11,3|оксазин (500 мг, 3, ммоль) в хлорсульфоновій кислоті (5 мл) перемішували при 80 оС в протягом ночі. Реакційну суміш розчинили в ЕА (60 мл) і повільно додали до води (100 мл). Органічний шар промили сольовим розчином (60 мл), сушили над Маг50О5 і концентрували. Залишок розчинили в ТГФ (15 мл) і додали аміак (5 мл). Суміш перемішували при 60 С протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували, підкислити 1 М НСЇІ ї очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (МеСМ/НгО) з отриманням амід рац-б-метил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонової кислоти (450 мг, вихід: 5895 за 2 стадії) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав): 6-7,46 (с, 1Н), 7,11 (розш. с, 2Н), 4,43-4,38 (м, 1Н), 4,21-4,15 (м, 1Н), 4,06-3,99 (м, 1Н), 3,76-3,69 (м, 1Н), 2,42-2,34 (м, 1Н), 1,02-1,00 (м, ЗН).
Стадія 4 (Рац)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метил-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонамід синтезували, використовуючи Отримання А, що дало бажаний продукт (29,7 мг, вихід: 18905) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,49 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,48-4,45 (м, 1ТН), 4,44-4,18 (м, 1Н), 4,08 (т, 9-11,4 Гц, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 2,78 (т, 97,6 Гц, 4Н), 2,60 (т,
Зо У 7,2 Гу, 4Н), 2,40 (перекривається, 1Н), 1,98-1,91 (м, 4Н), 1,01 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН). МС: т/2 417,0 (Ману).
Приклад 29
Синтез (5)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метил-6б,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду та (К)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)-6-метил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. зу 0 о , де Кит, ой ще шральне розділення пед мн, Ох, СЮ яю ав ше у. в вух пев жу
НО НІЛ й : Ме їси А -х М ри кит енцик Пджтя осо со
Стадія 1
Рац-6-метил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (350 мг) розділили за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням (5)-6-метил-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-З3-сульфонаміду (242 мг у вигляді діетиламінової солі) та (К)-6- метил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (240 МГ у вигляді діетиламінової солі)
Стадія 2
(2)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонамід синтезували як в Отриманні А з отриманням бажаного продукту (112 мг, вихід: 3790) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,45 (розш. с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,48-4,45 (м, 1Н), 4,44-4,18 (м, 1Н), 4,08 (т, 9У-11,4 Гц, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 2,78 (т, 9-7,6 Гу,
АН), 2,60 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,40 (перекривається, 1Н), 1,98-1,91 (м, 4Н), 1,00 (д, У-6,4 Гц, ЗН).
МС: т/2 417 1 (МАН). (5)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метил-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонамід отримували, використовуючи аналогічну методику.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв): 6-10,45 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,48-4 44 (м, 1Н), 4,22-4,18 (м, 1Н), 4,11-4,06 (м, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 2,78 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, 9У-6,8
Гц, 4Н), 2,42-2,38 (м, 1Н), 1,98-1,92 (м, 4Н), 1,00 (д, У-6,8 Гц, ЗН). МС: т/: 4171 (Ману).
Приклад 30
Синтез //М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-5,7-дигідроспіроЇциклопропан- 1,6'-піразолої|5,1-5111,3|оксазин|-3'і-сульфонаміду проілюстрований нижче. не чив - їх | -Ї й У мав, Месю Ї т 1-ВеБ ТЯ, -78 Є. - 6 ТИМОСЬТБАОСТНЕ лик ся че Мов 00 зуйаєіь, НЕ, ТВОЄ аЖжесСО, СНР, Щи ЗТСРС. ВТ
С г. зритті
Ж бус а її ше г -
ШТ ді дей нич
Овод зе т що ши АД а. Й А - й ОО МВаНІЮ нак, п нг щини иМ У М з тояростен, Ек зд 4 щи
Стадія 1
До розчину (1-гідроксиметил-циклопропіл)-метанолу (1,53 г, 15 ммоль) та ТЕА (6,1 г, 60 ммоль) в ТГФ (45 мл) повільно додали М5СІ (3,8 г, 33 ммоль) при охолодженні льодом в атмосфері М2. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш розділили між ЕА (500 мл) та водою (100 мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над (Маг505) та концентрували з отриманням безбарвної маслянистої рідини. Суміш даної маслянистої рідини, 1,2-дигідро-піразол-3-ону (1,3 г, 15 ммоль) та КгСОз (8,3 г, 60 ммоль) в ДМФА (60 мл) нагрівали до 80 С протягом ночі. Реакційну суміш охолодили та розділили між ЕА (120 мл) і водою (300 мл). Органічний шар промивали водою (100 мл) і сольовим розчином (80 мл), сушили над Ма5О» і концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Месм/нго) з отриманням 5',7"-дигідроспіроЇ|циклопропан-
Зо 1,6'-піразолої|5,1-51(11,3|оксазину) (380 мг, вихід: 1795) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-7,33 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 5,52 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 3,99 (с, АН), 0,81- 0,49 (м, 4Н). МС: т/л 151,0 (МН).
Стадія 2
МВ (960 мг, 5 ммоль) порціями додали до розчину 5',7"-дигідроспіроЇциклопропан-1,6'- піразолої5,1-5111,3)оксазину)| (380 мг, 5,3 ммоль ) в МесМ (15 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш розділили між ЕА (60 мл) та водою (60 мл). Органічний шар промили сольовим розчином (60 мл), сушили над Маг50Ох і концентрували.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-2/1) з отриманням 3'-бром- 5,7 -дигідроспіроЇциклопропан-1,6'-піразолої|5,1-Б1(1,3|оксазину| (380 мг, вихід: 66905) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-7,33 (с, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 0,86-0,81 (м, 4Н). МС: т/2 230,9 (М.--НУ).
Стадія З 2,4,6-трихлорфеніл-5',7-дигідроспіроЇциклопропан-1,6'-піразолої|5,1-Б1(1,3|оксазин|-3'- сульфонат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 4 5,7 -дигідроспіроЇциклопропан-1,6'-піразолої|5,1-5111,3|оксазин|-3'і-сульфонамід синтезували як в Отриманні С з отриманням бажаного продукту (105 мг, вихід: 27905 за 2 стадії) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,49 (с, 1Н), 7,12 (розш. с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 0,78 (с, 4Н).
Стадія 5
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-5,7-дигідроспіроЇ|циклопропан-1,6'- піразолої5,1-5І11,3)оксазин|-3-сульфонамід синтезували, використовуючи Отримання А, що дало бажаний продукт (54 мг, вихід: 3495) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б -10,53 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 2,79 (т, У-7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, 9-72 Гц, 4Н), 1,99-1,93 (м, 4Н), 0,78 (с, 4Н). МС: т/2 429,0 (М.Н).
Приклад 31
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-1-тозил-5,7"- дигідроспіро(азетидин-3,6'-піразолої|5,1-5111,3|оксазин|-3'-сульфонаміду проілюстрований нижче.
М. Ка: В пеня дет ие НМ ее в. «КК, по 25 ов ре, 25 ТИ ЩЕ М мез,Месм у СГ ек "Ж см. м. сао МЕ, тв ю Шрек
Те т Те пс 77 тав 7 пови
Кн 0,00 Кв
Мн рн А щ-к наче ей ірон ян, ТОВ Охвгу к І А Й А ері
ЗрАоБь еистю, ТК, ді ітд тен п те тво Ї ту, шо Код з) МнанУО, ТНЕ тА зтвифенековамо 50 ! вес є т там " в мене ТЕ 7 А Ж
Стадія 1
До розчину (З-бромметил-1-(толуол-4-сульфоніл)-азетидин-3-іл|-метанолу (4 г, 12 ммоль) в
ДХМ (60 мл) додали СВга« (6,4 г, 19,2 ммоль) і РРІз (5,2 г, 19,2 ммоль) при 0 2С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин реакційну суміш розділили між
ДХМ (200 мл) та водою (200 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (200 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг»50Ох і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-5/1) з отриманням 3,3-біс-бромметил-1-(толуол-4-сульфоніл)-азетидину (3,8 г, вихід: 7995) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/2 395,9 (МАН).
Стадія 2
Зо До розчину 3,3-біс-бромметил-1-(толуол-4-сульфоніл)-азетидину (4,2 г, 10,6 ммоль) і 1,2- дигідро-піразол-3-ону (0,89 г, 10,6 ммоль) в ДМФА (50 мл) додали КоСОз (3,7 г, 26,5 ммоль).
Після перемішування при 130 С протягом 16 годин реакційну суміш охолодили і погасили шляхом додавання ЕА (100 мл) і води (100 мл). Органічний шар відокремили. Водний шар екстрагували ЕА (100 мл). Органічні шари об'єднали, промили сольовим розчином (80 мл), сушили над Маг505 і концентрували в вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням 1-тозил-5',7-дигідроспіро(азетидин-3,6'-піразолої|5,1-
БІИ1,З|оксазину) (1,4 г, вихід: 4295) у вигляді білої твердої речовини. МС: пт/2 320 (М--НУ).
Стадія З
МВ5 (0,64 г, 3,6 ммоль) порціями додали до розчину 1-тозил-5',7"-дигідроспіро(азетидин-3,6'- піразолої5,1-5І11,3)оксазину| (1 г, 0,33 ммоль) в МесмМм (10 мл) при 0 2С і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш відфільтрували і фільтрат очищали за допомогою ВЕРХ (595 - 9595 МесмМ в НгО) з отриманням 3'-бром-1-тозил-5,7- дигідроспіро(азетидин-3,6'-піразолої|5,1-6111,3|оксазину| (1,16 г, вихід: 8395) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: ітп/72 398 (МН).
Стадія 4 2,4,6-трихлорфеніл 1-тозил-5',7-дигідроспіро(азетидин-3,6'-піразолої|5,1-5111,3|оксазин|-3'- сульфонат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини. 1-тозил-5',7-дигідроспіро(азетидин-3,6'-піразолої|5,1-5111,3|оксазин|-3'і-сульфонамід синтезували як в Отриманні С з отриманням бажаного продукту (140 мг, вихід: 3295) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС: пт/2 399,1 (МН).
Стадія 5
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-1-тозил-5',7-дигідроспіро(азетидин-3,6'- піразолої5,1-5І11,3)оксазин|-3-сульфонамід синтезували, використовуючи Отримання А і додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, що дало бажаний продукт (24 мг, вихід: 2290) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,52 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,74 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,53 (д, 9-8,0 Гу, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,68 (с, 4Н), 2,80 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,55 (т, У-6,8 Гц, 4Н), 2,46 (с, ЗН), 1,91-1,98 (м, 4Н). МС: ітп/72 598,2 (М.Н).
Приклад 32
Синтез б-аміно-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
Ще натеуттов Енеакв, ТРЕК. ГО неттрттев масі. ТЕАТНЕ мет ве - - Ко Г г й мн» Мав МНвоє ЇЗМАК, дджеа. о ВвееНМ и М
МмаБ,месМ. пнК вв. янсь ТСРе оо й У кнхню до чм. ами чет НЕ вжи нки повні уче я є ТЕКА, ПОМ еще " нео Кк " неба М
З твефостнх дж пк о ст ших р Я не пуместма, ГНЕ, З год с Я с А я
Стадія 1
До розчину 2-амінопропан-1,З-діолу (5,0 г, 54,9 ммоль) і ТЕА (11,1 г, 109,9 ммоль) в ДХМ (40 мл) додали ВосгО (14,4 г, 65,9 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розділили між ЕА (80 мл) і водою (80 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (80 мл), сушили над Ма250Ох і концентрували з отриманням сирого трет-бутил-(1,3-дигідроксипропан-2-ілукарбамату у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2
До розчину трет-бутил-(1,3-дигідроксипропан-2-іл)карбамату (сирий, -«- 21,0 ммоль) і ТЕА (8,5 г, 84,0 ммоль) в сухому ТГФ (30 мл) додали М5СІ (5,3 г, 46,0 ммоль) і при 0 2С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш відфільтрували.
Зо Фільтрат концентрували досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням 2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропан-1,З-дилдиметансульфонату (3,9 г, вихід: 5395) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-5,11 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 4,36-4,22 (м, 5Н), 3,07 (с, 6Н), 1,44 (с, 9Н).
Стадія З
Суміш 2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)упропан-1, З-дилдиметансульфонату (3,9. г, 11,2 ммоль), 1,2-дигідро-піразол-3-ону (945 мг, 11,2 ммоль) та К2СОз (5,4 г, 39,3 ммоль) в ДМФА (30 мл) нагрівали до 80 С протягом 12 годин. Реакційну суміш охолодили та розділили між ЕА (150 мл) і водою (200 мл). Органічний шар промивали водою (80 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О0:5 і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЄА-1/1) з отриманням трет-бутил- (6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)оксазин-6- іл)укарбамату (975 мг, вихід: 1395) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв): 6-7,37 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 5,55 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 5,14-5,04 (м, 1Н), 4,43-4,12 (м, 5Н), 1,46 (с, 9Н). МС: тп/2 2401 (МН).
Стадія 4
До розчину трет-бутил-(6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б1(11,3|оксазин-б-ілукарбамату (610 мг, 2,6 ммоль) в МесмМ двома порціями додали МВ5 (454 мг, 2,6 ммоль) при 0 С в атмосфері М».
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розділили між ЕА (20 мл) і водою (20 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням трет-бутил-(3-бром-6,7-дигідро-5Н- піразоло(|5,1-5111,З|оксазин-б-іл)укарбамату (640 мг, вихід: 7995) у вигляді білої твердої речовини.
МС: т/2 318,0 (МАН).
Стадія 5 2,4,6-трихлорфеніл 6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтого гелю, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 6
Суміш 2,4,6-трихлорфеніл-б-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонату (сирий, «- 1,9 ммоль), МНАОН (20 мл) і ТГФ (20 мл) перемішували при 609 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до 10 мл рідини, що залишилася. Розчин, що залишився, підкислили 1 М НСІ до рне5 і екстрагували ЕА (20 мл х2). Органічні шари об'єднали, сушили над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОН-40/1) з отриманням трет-бутил-(3- сульфамоїл-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин-б-ілукарбамату (80 мг, вихід: 1395 за 2 стадії) у вигляді жовтої напівтвердої речовини. МС: ітп/2 317,0 (М-НУ).
Стадія 7 трет-Бутил-(3-(М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)сульфамоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-б6-іл)укарбамат синтезували, використовуючи Отримання А, що дало бажаний продукт (28 мг, вихід: 2295) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 8
До розчину трет-бутил-(3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)сульфамоїл)-
Зо 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-б-іл)укарбамату (28 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (5 мл) додали ТФК (5 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Реакційну суміш концентрували досуха та залишок розтирали з ЕА з отриманням ТФК солі б-аміно-М- ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонаміду (5,4 мг, вихід: 2395) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6-8,15 (розш. с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,32-4,30 (м, 1Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 4,11-4,01 (м, 1Н), 3,81-3,75 (м, 1Н), 3,47 (перекривається, 1Н), 2,77 (т, 9-72
Гц, 4Н), 2,67-2,62 (м, 4Н), 1,97-1,92 (м, 4Н). МС: т/: 418,2 (М'НУ).
Приклад 33
Синтез (6-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-
З-іл)усульфоніл)(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)аміду натрію проілюстрований нижче.
в -к Ме МІНІ т «М, кі дит С реч М кут як, шити ! ші - Ї Її вченої | ОЗ рряА рве Ї Ї РіО, м, бос, г о
І Кано, ВЖЕ, лету мВоВотНЕ, в тн во, су Мен зн
СЕ зоос, «ви Ма Мои Те ОВО, БА її м-й є
МН Еоє ЗЕ дя ЧЕ сн трави те, любо сн У подо
Ма5, Месм, Ї 2 діяв твою Ї Ї та р мнан Ї 9 в щи помейкт Мам їй Мей а 7
МВ ке о Я де Мч ях Май -5 ни й «и про пе
ЗЕтиджесстек, БОМ й У зі маса, тн, вд хх А я
Стадія 1
Суміш 1,2-дигідро-піразол-3-ону (10,42 г, 0,124 моль) та К»СОз (42,8 г, 0,31 моль) в ДМФА (700 мл) нагрівали до 100 «С. Додали З-хлор-2-хлорметил-пропен (15,5 г, 0,124 моль) і суміш перемішували при 100 С протягом 16 годин. Розчинник видалили у вакуумі. Залишок розділили між ЕА (200 мл) і водою (500 мл). Водний шар екстрагували ЕА (200 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням 56- метилен-6б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(11,3|оксазину (1,7 г, вихід: 1095) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС»): 6-7,34 (с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н).
МС: т/2 137,1 (МН).
Стадія 2
До розчину б-метилен-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазину (1,7 г, 12,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали ВНз/Мег5 (10 М, 5 мл, 50 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин до реакційної суміші повільно додали розчин Маон (3 М, 50 мл, 150 ммоль) та НгО:» (3095, 5,7 г, 50 ммоль). Після перемішування при 80 "С протягом 2 годин реакційну суміш охолодили. Насичений водний розчин Маг25Оз (50 мл) додали до реакційної суміші. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 0,5 години отриману суміш екстрагували ЕА (100 мл х3). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»25О4 і концентрували з отриманням (6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ, З|оксазин-б-іл)-метанолу (1,3 г, вихід: 68905) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-7,31 (д, У-1,8 Гц, 1Н), 5,49 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 4,37 (дд, 9У-11,4, З
Гу, 1Н), 4,28-4,12 (м, 2Н), 4,07-4,00 (м, 1Н), 3,77 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,58-2,50 (м, 1Н).
Стадія З
До розчину (6б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-б-іл)-метанолу (2,05 г, 13,3 ммоль) в
ТГФ (30 мл) додали ОЮОРРА (7,3 г, 26,6 ммоль) та ОВО (6,1 г, 39,9 ммоль) при кімнатній температурі. Суспензію перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш погасили
Зо додаванням ЕА (100 мл) і води (100 мл). Органічний шар відокремили. Водний шар екстрагували ЕА (100 мл). Органічний шар промили водою та сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг505 і концентрували в вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-2/1) з отриманням б-азидометил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ, З|оксазину (1,24 г, вихід: 6295) у вигляді жовтої маслянистої рідини. МС: т/2 180,3 (М.Н).
Стадія 4
До розчину б-азидометил-б6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-6)111,3|оксазину (1,24 г, 16,9 ммоль) в
Меон (20 мл) додали ВосгО (З г, 13,8 ммоль) та Ра/С (595, 0,2 г). Суміш перемішували в атмосфері Нео (атмосфера з балона) при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш відфільтрували і фільтрат концентрували з отриманням сирого продукту, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС: т/2 254,0 (М-АНУ).
Стадія 5
МВ (1,3 г, 24,7 ммоль) порціями додали до розчину трет-бутил-((6,7-дигідро-5|Н- піразоло(|5,1-5111,З|оксазин-б-іл)уметил)карбамату (сирий, 6,9 ммоль) в МесМм (20 мл) при 0 С і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш відфільтрували і очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (595 - 95956 Месм в Нго) з отриманням трет-бутил-((3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6- іл)уметил)карбамату (1,62 г, вихід: 7195) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/2 331,9 (Ману).
Стадія 6 2,4,6-трихлорфеніл 6-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 7 трет-бутил-((3-сульфамоїл-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,З|оксазин-б6-іл)уметил)карбамат синтезували як в Отриманні С з отриманням бажаного продукту (80 мг, вихід: 3395 за 2 стадії) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС: т/72 333,4 (МАН).
Стадія 8 (6-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)метил)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3- іл)усульфоніл)(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)амід синтезували як в Отриманні р з отриманням бажаного продукту (27 мг, вихід: 2195) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6-7,35 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,31 (д, 95,6 Гц, 1Н), 4,10-3,98 (м, 2Н), 3,78 (дд, У-10,0, 2,0 Гу, 1Н), 3,07-3,04 (м, 2Н), 2,74 (т, 927,2 Гц,
АН), 2,64 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,40-2,3 (м, 1Н), 1,93-1,86 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н). МС: тп/2 532,2 (М'еНУ).
Приклад 34
Синтез рац-М-((3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)сульфамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-6-іл)уметил)ацетаміду проілюстрований нижче.
Мк,
ВосНю тує тек ВОМ Кто 5 сівкя АЕН ут що; АЕН в в зіМмеси 7
Стадія 1
До розчину рац-трет-бутил-((6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)оксазин-б6-ілуметил)карбамату (сирий, - 1,05 ммоль) в ДХМ (3 мл) додали ТФК (1 мл). Потім розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, розчин концентрували і розчинили з АсгО (З мл). Після перемішування при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом З годин реакційний розчин погасили шляхом додавання ЕА (20 мл) і водою (10 мл). Органічний шар відокремили. Водний шар екстрагували ЕА (10 мл). Органічні шари об'єднали та промивали сольовим розчином (10 мл) і сушили над Маг25О.5. Розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням рац-М-ацетил-М-((6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-б-ілуметил)лацетаміду (90 мг, вихід: 3190) у вигляді жовтої маслянистої рідини. МС: ітп/2 238,4 (МН).
Стадія 2
До розчину рац-М-ацетил-М-((6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-51П1,3)оксазин-6- іл)уметил)ацетаміду (90 мг, 0,38 ммоль ) в ДХМ (2 мл) по краплях додали СІЗОЗзН (0,075 мл, 1,14 ммоль) при 0 2С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин піридин (0,092 мл, 1,14 ммоль) по краплях додали до реакційної суміші при 0 Сб з подальшим збільшенням РеСі5 (237 мг, 1,14 ммоль) порціями. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., вилили в льодяну воду (2 мл) і екстрагували ЕА (10 мл хЗ3).
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма250Ох і концентрували з отриманням сирого продукту, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія З
До розчину рац-6-(М-ацетилацетамідо)метил)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонілхлориду (сирий, 0,387 ммоль) в ТГФ (3 мл) додали МНз.Нг2О (3 мл). Після перемішування при 60 "С протягом 2 годин реакційну суміш концентрували до близько 1 мл.
Залишок суспензії підкислити водн. НСІ (1 М) до рН-З та відфільтрували. Фільтрат очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Месм/НгО) з отриманням рац-М-((3-сульфамоїл-б6, 7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,З|оксазин-б6-іл)уметил)ацетаміду (67 мг, вихід: 6495) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-8,02 (розш. с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 6,65 (розш. с, 2Н), 4,40-4,30 (м, 1Н), 4,17-4,04 (м, 2Н), 3,85-3,73 (м, 1Н), 3,10-3,00 (м, 2Н), 2,50 (перекривається, 1Н), 1,76 (с,
ЗН).
Стадія 4
Рац-м-((3-(М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)сульфамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-б6-ілуметил)іацетамід синтезували як в Отриманні О з отриманням бажаного продукту (34 мг, вихід: 4895) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,47 (с, 1Н), 8,07 (т, 9-6 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,48 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,26-4,14 (м, 2Н), 3,93-3,85 (м, 1Н), 3,23-3,08 (м, 2Н), 2,79 (т,
У 7,2 Гу, 4Н), 2,59 (т, У-6,8 Гц, 4Н), 2,50 (перекривається, 1Н), 2,10-1,90 (м, 4Н), 1,83 (с, ЗН).
МС: т/; 474,2 (МА-НУ).
Приклад 35
Синтез рац-6-(диметиламіно)метил)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. пнвос т пе то НО дісковк 1 о о нено,масмвнау СО зв о вБ-МН; Меон МО ЗАМ: 0 меон зм. ВеМНо "шо
Ма ап ше Й ния Мр 3 В с
Метт не зо пани «1 Сг
Стадія 1
До о розчину / рац-трет-бутил-((3-сульфамоїл-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-6- іл)уметил)карбамату (110 мг, 0,33 ммоль) в Мен (2 мл) додали НСі/діоксан (4 М, 1 мл, 4 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин розчин концентрували з отриманням сирого / рац-б-(амінометил)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонамід гідрохлориду, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2
До розчину рац-6-(амінометил)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід
Зо гідрохлориду (сирий, 0,33 ммоль) в МеонН (2 мл) додали НСНО (1,5 мл) та МасмюмВнН»з (20,8 мг, 0,33 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин реакційну суміш відфільтрували та фільтрат очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Месм/нго) з отриманням рац-6-(диметиламіно)метил)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонаміду (50 мг, вихід: 5995) у вигляді білої твердої речовини. МС: іп/2 261,1 (МН).
Стадія З
Рац-6-(диметиламіно)метил-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-511,3|оксазин-3-сульфонамід синтезували як в Отриманні О з отриманням бажаного продукту (27 мг, вихід: 21905) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав . СОзО0): 6-7,37 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,37 (дд, У-6,8, 2,8 Гу, 1Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,80-3,75 (м, 1Н), 2,74 (т, У-7,2 Гу, 4Н), 2,64 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,47- 2,43 (м, 1Н), 2,23 (д, 97,2 Гц, 2Н), 2,14 (с, 6Н), 1,95-1,85 (м, 4Н). МС: т/: 460,1 (МАН).
Приклад 36
Синтез рац-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метоксиметил)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
сон "о та
М а М - С шт Тів-Вові, НЕ, -7892 7 Маї, Ман т Ма 7 ідею, тою
М тб мя М сей с МчН ху за - й ах о ди, о а шт ри
С яр він У С Мк КЛ Ми нн, що 9 Ко чьно, | то Ту зе ї-м ве ТНК ВХ пет ВиМн тЕутрифосган, Б т а
Мене б ше 00000 ММеоматнЕ о и рт, и що;
Стадія 1
До розчину рац-(6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6-іл)-метанолу (0,6 г, 3,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) додали Ман (187 мг, 4,7 ммоль) з наступним додаванням Меї (667 мг, 4,7 ммоль) при 0 "С. Після перемішування протягом ночі реакційну суміш погасили шляхом додавання ЕА (20 мл) і води (20 мл). Органічний шар відокремили. Водний шар екстрагували ЕА (20 мл).
Органічні шари об'єднали, промили сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма250Ох. і концентрували в вакуумі Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням рац-6-метоксиметил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (270 мг, вихід: 4195) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: п/2 169,3 (МН).
Стадія 2
МВ (256 мг, 1,44 ммоль) порціями додали до розчину б-метоксиметил-6,7-дигідро-5Н- піразолої|5,1-5І11,3)оксазину (230 мг, 1,537 ммоль) в МесМ (5 мл) при 0 ес їі реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суміш відфільтрували і фільтрат очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (595 - 9595 МесМм в НгО) з отриманням 3-бром-6- (метоксиметил)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (220 мг, вихід: 6595) у вигляді жовтої маслянистої рідини. МС: іт/2 247,3 (МН).
Стадія З 2,4,6-трихлорфеніл 6-(метоксиметил)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-510П1,3|оксазин-3- сульфонат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 4 б-(метоксиметил)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід синтезували як в
Отриманні С з отриманням бажаного продукту (25 мг, вихід: 1395 за 2 стадії) у вигляді світло- жовтої твердої речовини.
Стадія 5
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-(метоксиметил)-6, 7-дигідро-5Н-
Зо піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонамід синтезували як в Отриманні О з отриманням бажаного продукту (9 мг, вихід: 2095) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,46 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,51 (дд, уУ-10,8, 2,8 Гц, 1Н), 4,29 (дд, 911,2, 7,2 Гц, 1Н), 4,51 (дд, У-12,4, 5,2 Гц, 1Н), 4,51 (дд, 9У-12,4, 7,2
Гу, 1), 3,43 (д, 9У-3,6 Гц, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 2,79 (т, у-7,2 Гц, 4Н), 2,61-2,58 (м, 5Н), 1,99-1,92 (м,
АН). МС: т/ 446,8 (МАН).
Приклад 37
Синтез рац-6б-етокси-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
сін Я
Ве Бе 4 ТНЕ,-78 ак в ко п ші ри-ЯиЬ НЕ, -7В. я КО,
Її т, снвмьн, | те У ря тв г сне СІ нал СМ Тв в теру ЗЕРОВА кое
К пе о чн, оо, до
Ов дм, р чк А Щщ у. що кнан и Кан пн неи не яти М Пртржфостєн, БОМ КАМ. Ки
З Ма Те, под У
Стадія 1
До розчину рац-3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-511И1,3|оксазин-б-олу (700 мг, 3,2 ммоль) в
ДМФА (10 мл) додали Ман (6095 в мінеральному маслі, 192 мг, 4,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год в атмосфері М». Потім додали йодоетан (549 мг, 3,5 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш вилили у воду (60 мл) і екстрагували ЕА (50 мл). Органічний шар промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50О»х і концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Месм/Ннго) з отриманням рац-3-бром-6-етокси-6,7-дигідро-
БН-піразоло|5,1-5111,З|оксазину (640 мг, вихід: 8195) у вигляді білої твердої речовини.
МС: т/2 248,9 (МН).
Стадія 2 2,4,6-трихлорфеніл-6б-етокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія З
Розчин рац-2,4,6-трихлорфеніл-6б-етокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонату (сирий) та МНз.НгО (8,4 мл) і ТГФ (8,4 мл) перемішували при 602С протягом 16 годин. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (месм/Нго) З отриманням рац-6-етокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонаміду (222,0 мг, вихід: 3595) у вигляді білої твердої речовини.
МС: т/2 247,9 (МН).
Стадія 4 - Отримання ЕЕ
До розчину рац-6-етокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-Б1(/1,3)оксазин-3-сульфонаміду (116 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (8,0 мл) додали МеОМа (28 мг, 0,52 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. з отриманням суспензії натрієвої солі.
В іншій колбі до розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (81 мг, 0,47 ммоль) і ТЕА (142 мг, 1,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) однією порцією додали трифосген (56,0 мг, 0,19 ммоль) і
Зо суміш перемішували при кімн. темп. в атмосфері Ма протягом 20 хв. Реакційну суміш потім фільтрували. Фільтрат додали до зазначеної вище суспензії натрієвої солі і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Після цього реакційний розчин розділили між ЕА (60 мл) і водою (60 мл). Водну фазу підкислити до рН-5 кінц. НСІ та екстрагували ЕА (60 мл).
Органічний шар промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5Ох і концентрували до зникнення білої твердої речовини. Утворену тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з отриманням рац-6-етокси-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонаміду (68 мг, вихід: 3295) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,48 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,58 (д, 911,6 Гу, 1Н), 4,36 (д, 911,6 Гц, 1Н), 4,27-4,24 (м, 1Н), 4,18-4,15 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 2Н), 2,79 (т, уУ7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,91 (м, 4Н), 1,09 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). МС: т/: 447,0 (М-АНУ).
Приклад 38
Синтез (К)-6-етокси-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-З-сульфонаміду та (5)-6-етокси-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен- 4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
є С д С о бле О-е Се з по мн. о її ІМ, а с "ММ гей пн. ноо, тНЕ, ВС мет ептенеть, ! г я ле тн ис Ї у Г : ї- г а дя сени Ж М 2) рвадіпення дрщльноє ВЕЖХ птн со сх І. М ПН диттрує сни» ЧУ іх мно я С р? ом с. птн дин з З У 1 з. З бе р:
К. || І З «М гі т. ий ших я с ж ШК Шк ЯК ре ни
Мао т т ММ и МОМ» пт пт ка КОН И шню ср Я г ну
Стадія 1
Рац-6б-етокси-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-З3-сульфонамід (222 мг) розділили за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням (Н)-б-етокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-65111,3|оксазин-3- сульфонаміду (20 мг) у вигляді білої твердої речовини та (5)-6-етокси-6,7-дигідро-5Н- піразоло(|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонаміду (20 мг) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2 (8)-6-етокси-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонамід синтезували як описано в Отриманні Е, що дало бажаний продукт (5,0 мг, вихід: 1495) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,47 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,58 (д,
У-10,0 Гц, 1Н), 4,36 (д, 9У-11,2 Гу, 1Н), 4,27-4,24 (м, 1Н), 4,18-4,15 (м, 2Н), 3,59 (к, У9-7,2 Гц, 2Н), 2,19 (т, у7,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,91 (м, 4Н), 1,09 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН). МС: т/2 4471 (М.-НУ). (5)-6-етокси-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонамід отримували, використовуючи аналогічну методику.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,47 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,59 (д, уУ11,6 Гу, 1), 4,37 (д, 911,6 Гу, 1Н), 4,27-4,23 (м, 1Н), 4,17-4,15 (м, 2Н), 3,53 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,18 (т, у-7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, 9-7,2 Гу, 4Н), 1,98-1,91 (м, 4Н), 1,08 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). МС: т/27 4471 (М.--НУ.
Приклад 39
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-ізопропокси-6б, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. й би роза о шов НКИ ою Явна ТЕ, ОКРЕ ї ї САМО Її її пом її її повен м ща М я Те - В за пк | фе. -й г зах, мес г сів, ЖеСЇ, ТО
Поета КОМ зрад ки швеу зшиек зщННю їе ОО ев вору, спи Й пай 5 | | нк б ше А чи ще ко 2 35 хрнфс: вва дна м нет,
Стадія 1
Зо До розчину диметилмалонату (5,0 г, 38,0 ммоль) і ТЕА (7,7 г, 76,0 ммоль) в МесМм (80 мл) додали 4-ацетамідобензолсульфонілазид (9,1 г, 38,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш відфільтрували та фільтрат розділили між ЕА (80 мл) і водою (80 мл). Органічний шар промили сольовим розчином (80 мл), сушили над Маг5О0:5 і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-10/1) з отриманням диметил-2-діазомалонату (3,9 г, вихід: 5390) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
Стадія 2
До розчину диметил-2-діазомалонату (3,4 г, 21,5 ммоль) і Кпзх(Ас)а (36 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) додали І-РГОН (132,0 г, 0,2 моль) і реакційну суміш перемішували при 70 С протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-10/1) з отриманням диметил-2-ізопропоксималонату (3,7 г, вихід: 9095) у вигляді безкольорової маслянистої рідини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б-4,60 (с, 1Н), 3,81-3,74 (м, 7Н), 1,26 (д, У-6,0 Гц, 6Н).
Стадія З
До розчину диметил-2-ізопропоксималонату (3,7 г, 19,4 ммоль) в сухому ТГФ (30 мл) додали і ІвВнНА (2 М в ТІФ, 19,4 мл, 38,7 моль) при 0 ес і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш погасили НгО (20 мл) і суміш сушили над
Ма5О». Реакційну суміш відфільтрували і фільтрат концентрували досуха з отриманням 2- ізопропоксипропан-1,З-діолу (2,5 г, вихід: 9695) у вигляді безкольорової маслянистої рідини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-3,72-3,50 (м, 6Н), 1,26 (т, 9У-5,4 Гц, 2Н), 1,22 (д, 9-6,0 Гц, 6Н).
Стадія 4
До розчину 2-ізопропоксипропан-1,З-діолу (2,5 г, 18,7 ммоль) та ТЕА (5,7 г, 56,0 ммоль) в сухому ТГФ (30 мл) додали М5СІ (4,7 г, 41,0 ммоль) при 0 С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш відфільтрували. Фільтрат концентрували насухо з отриманням сирого 2-ізопропоксипропан-1,3-диїлдиметансульфонату у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 5
Суміш 2-ізопропоксипропан-1,3-диїлдиметансульфонату (сирий, «18,7 ммоль), 1,2-дигідро- піразол-З-ону (1,6 г, 18,7 ммоль) та К»СОз (7,7 г, 56,0 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагрівали до 100 об протягом 16 годин. Реакційну суміш охолодили та розділили між ЕА (150 мл) і водою (200 мл) і шари розділили. Органічний шар промивали водою (80 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О0:5 і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/2) з отриманням б-ізопропокси-6б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-51И1,3|оксазину (2,1 г, вихід: 8895) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв): б-7,33 (с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 4,31-3,84 (м, 5Н), 3,84-3,80 (м, 1Н), 1,22-118 (м, 6Н). МС: т/л 183,3 (МН).
Стадія 6
До розчину б-ізопропокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(11,3|оксазину (1,0 г, 7,8 ммоль) в
Меснм двома порціями додали МВ: (1,5 г, 8,6 ммоль) при 0 С в атмосфері М». Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розділили між
ЕА (40 мл) і водою (40 мл). Органічний шар промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг50О5 і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-2/1) з отриманням 3-бром-6б-ізопропокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ, З|оксазину (1,2 г, вихід: 75905) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/2 261,2 (М.Н).
Стадія 7 2,4,6-трихлорфеніл-б-ізопропокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтого гелю, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення. б-ізопропокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511,3|оксазин-3-сульфонамід синтезували як в
Отриманні С з отриманням бажаного продукту (110 мг, вихід: 2295 за 2 стадії) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/2 262,3 (МН).
Стадія 8
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-ізопропокси-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонамід синтезували, використовуючи Отримання А, що дало бажаний продукт (18 мг, вихід: 1095) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,47 (розш. с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,49-4,46 (м, 1Н), 4,37 (д, 9-12,0 Гц, 1Н), 4,28-4,24 (м, 2Н), 4,09-4,06 (м, 1Н), 3,87-3,81 (м, 1Н), 2,717 (т, у8,0 Гц, 4Н), 2,61 (перекривається, 4Н), 1,97-1,91 (м, 4Н), 1,09-1,05 (м, 6Н). МС: т/7 461,1 (М.-НУ).
Приклад 40
Синтез (рац)-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)(6-(метиламіно)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче.
осн, шт
Нр ТОМ о ве 0 нобсу Тон Мвої вт 7 пював косо» Ї ? мн, ЕН МНже СТЕ, ДМ Мнває пмЕ ну,
Міс дос ох Що
Ме я 7 й - м мли М. М а Мо т
Ов кн, пе Ян - й сей є За З ; трифоотен, з ден у я хром ТЕ я о, ми, ко. Її АН ОН у
Стадія 1
До розчину 2-амінопропан-1,3-діолу (10,0 г, 0,1 моль) в ЕН (100 мл) додали ді-трет- бутилдикарбонат (24,0 г, 0,1 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційний розчин концентрували у вакуумі насухо з отриманням трет- бутил-(1,3-дигідроксипропан-2-ілукарбамату (21,0 г, вихід: 10095) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2
До розчину трет-бутил-(1,3-дигідроксипропан-2-ілукарбамату (21,0 г, 0,1 ммоль) та ТЕА (23,0 г, 0,2 ммоль) в сухому СНеСіг (200 мл) додали М5СІ (26,0 г, 0,2 ммоль) при 0 9С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш відфільтрували.
Фільтрат концентрували досуха з отриманням сирого 2-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропан- 1,3-диїлдиметансульфонату (37,0 г, вихід: 9795) у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія З 2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропан-1 ,З-ділдиметансульфонат (37,3 г, 0,11 моль), 1Н- піразол-З(2Н)-он (9,0 г, 0,11 моль) та К»СбОз (30,0 г, 0,22 моль) в ДМФА (300 мл) нагрівали при 120 С протягом 16 годин. Після концентрування залишок розділили між ЕА (300 мл) і водою (500 мл). Водний шар екстрагували ЕА (300 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували в вакуумі досуха з отриманням рац-трет-бутил-(6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6-іл)укарбамату (8,8 г, вихід: 3495) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/2 240,0 (МАН).
Стадія 4
МВ (6,5 г, 37,0 ммоль) порціями додали до розчину рац-трет-бутил-(6,7-дигідро-5|Н- піразоло(|5,1-5111,З|оксазин-б-ілукарбамату (8,8 г, 37,0 ммоль) в МесмМм (100 мл) при 0 ес і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-5/1) з отриманням рац-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,З|оксазин-б6-іл)укарбамату (2,5 г, вихід: 2195) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/2 319,9 (МАН).
Стадія 5
До розчину рац-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-6- іл)укарбамату (900 мг, 2,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) додали Ман (6095 в мінеральному маслі, 226 мг, 5,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год в атмосфері М». Потім додали йодометан (2,0 г, 14,2 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш вилили у воду (60 мл) і екстрагували ЕА (50 мл).
Органічний шар промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма5Ох і концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Месм/Нго) з отриманням рац-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-6- іл)ууметил)карбамату (550 мг, вихід: 5995) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС»): б-7,36 (с, 1Н), 4,6 (уш, 1Н), 4,38-4,29 (м, 4Н), 2,82 (д, 9-36 Гц, ЗН), 1,50 (с, 9Н). МС: т/: 333,9 (МАНУ).
Стадія 6
Рац-2,4,6-трихлорфеніл-6-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 7
Розчин рац-2,4,6-трихлорфеніл-б-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-6,7-дигідро-5Н- піразолої|5,1-5111,3|оксазин-З3-сульфонату (сирий) та МНз.Нг6О (3,0 мл) і ТГФ (50 мл) перемішували при 609С протягом 16 годин. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (СН»СІ//МеоН-25/1) з отриманням трет-бутил- метил(З-сульфамоїл-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-б-ілукарбамату (26,0 мг, вихід: 890, 2 стадії) у вигляді безкольорової маслянистої рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»з): 6-7,64 (с, 1Н), 5,14 (розш., 2Н), 4,68 (розш., 1Н), 4,53-4,44 (м, 2Н), 4,38-4,26 (м, 2Н), 2,84 (с, ЗН), 1,48 (с, 9Н). МС: т/2 276,9 (М-56--НУ).
Стадія 8 трет-бутил-(3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)сульфамоїл)-6,7-дигідро-
БН-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-б-іл)у(метилукарбамат синтезували як в Отриманні ЮО з отриманням бажаного продукту (40 мг, вихід: 9595) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/7 476,0 (М-55).
Стадія 9
До розчину трет-бутил-(3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)сульфамоїл)- 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-6б-іл)(метил)карбамату (40 мг, 0,08 ммоль) в СНосСі» (2 мл) додали ТФК (0,6 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім суміш концентрували у вакуумі для видалення розчинника. Залишок обробили 2 М розчином
Зо Маон до рН » 13. Отриманий розчин очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (месм/Нго) З отриманням рац-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)((6- (метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл) аміду натрію (25,0 мг, 7895) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв): 6-7,33 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,25-4,10 (м, ЗН), 3,83- 3,79 (м, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 2,77-2,73 (м, 4Н), 2,67-2,63 (м, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 1,92-1,88 (м, 4Н). МС: т/2 432,1 (М.Н).
Приклад 41
Синтез (К)-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)(6б-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію та (5)-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен- 4-ілукарбамоїл) (6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче.
Мне ще ; а. а В: няння вер я ЩІ
НК Ши хМкяльне розділення до с снв, їх нн КА Я же що здо, Р ду, с треті п рн наб чай, 00 бе ня Нр дно ШК ТВА ОМ, За сво ВК
Бо Ох ко Ж сот очи вн я АХ ки дент А ну
Стадія 1
Рац-Мм-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонамід (400 мг, 1,2 ммоль) розділили за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з одержанням (Н)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6- (метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (240 мг, вихід: 6095) у вигляді білої твердої речовини та (5)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6- (метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (150 мг, вихід: 3790) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2: (В)-трет-бутил-(3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)сульфамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-6б-іл)у(метил)укарбамат синтезували як в Отриманні О з отриманням бажаного продукту (200 мг, вихід: 5295) у вигляді білої твердої речовини. (5)-трет-бутил-(3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)сульфамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-6б-іл)(метил)карбамат отримували, використовуючи аналогічну методику.
Стадія З
До розчину (Б)-трет-бутил-(3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)сульфамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-б-іл)у(метил)карбамату (250 мг, 0,75 ммоль) в СНоСіг (5 мл) додали ТФК (2 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім суміш концентрували у вакуумі для видалення розчинника.
Залишок обробили 2 М розчином Маон до рн » 13. Отриманий розчин очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Месм/НгО) з отриманням В-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл) (6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію (130 мг, 3095) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6-7,50 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 4,28 (дд, 9У-10,8 Гу, 2,АГЦ, 1Н), 4,20-4,10 (м, 2Н), 3,85 (дд, 9У-11,6 Гц, 4,8Гц, 1Н), 3,14-3,06 (м, 1Н), 2,76 (т, 9У9-27,2 Гц,
АН), 2,64 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 1,97-1,86 (м, 4Н). МС: т/:2 432,1 (Ман). (5)-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл) (6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-іл)усульфоніл)амід натрію отримували, використовуючи аналогічну методику.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6): 6-7,35 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,27-4,21 (м, 1Н), 4,17- 4,12 (м, 1Н), 4,08-4,05 (м, 1Н), 3,84-3,77 (м, 1Н), 3,11-3,03 (м, 1Н), 2,76 (т, 9У-8,0 Гц, 4Н), 2,65 (т,
Зо 9У-7,6 Гц, 4Н), 2,33-2,27 (м, ЗН), 1,97-1,83 (м, 4Н). МС: т/л 432.1 (МН).
Приклад 42
Синтез (К)-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл) ((6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-511,3)оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду проілюстрований нижче.
они в «св но
Канни у Ж. Нолееце Ї оно 00обюбб.йр НО ш-к
НМ --я т а яв ро
М Я в Ен Мо ОомЕ, 1505 і 000 ЩАООРРН:, ТНЕ м ТК я з в, з В де Мк
А мет. зодую В Васн й
Мас зт, 00 МеМа, МЕ я-х 0 Ра, Восго Ко мая, месм ругісне бж-нх бу Но. Мен Ун- ї
БУК і г ен я дин то А маноме ву, СЯ і 00 - 5 і о ш. МОЗ; х | ві о - . тк ве о з теве ЩЕ З в- кн В трифоогтек, ЕБМ мя М Ве я. мно М ї ї г) Моснде й ;
Восм, . т нм Гн
НИ о вот ТЕ, ОСМ. та й ба св, т АХ КК ч- В А КЕ ме ДН нн ї, и У о Б я нн Су
Стадія 1
Суміш 1-ацетил-1,2-дигідро-піразол-3-ону (10,0 г, 0,79 ммоль), (5)-оксиран-2-ілметанолу (7,0 г, 95 ммоль) та РР: (31,0 г, 118,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) охолодили до 0 С в атмосфері М2. До суміші повільно додали БІАЮО (23,3 мл, 118,5 ммоль) в ТГФ (25 мл). Реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1 год при 0 С. Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-10/1) з отриманням (5)-1-ацетил-2-(оксиран-2- ілметил)-1Н-піразол-З(2Н)-ону (10,1 г, вихід: 7095) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС»): 6-8,07 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 6,00 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 4,56-4,51 (м, 1Н), 4,21-4,15 (м, 1Н), 3,41-3,34 (м, 1Н), 2,93-2,89 (м, 1Н), 2,77-2,74 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН).
Стадія 2
До розчину (5)-1-ацетил-2-(оксиран-2-ілметил)-1Н-піразол-З(2Н)-ону (55,0 г, 300 ммоль) в
АСОН (52 мл, 900 ммоль) і ТГф (250 мл) порціями додали ГГ ІСІ.Н2гО (29,0 г, 480 ммоль) при 0 20.
Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після видалення
АсОН їі ТГФ в вакуумі залишок розділили між ЕА (200 мл) і водою (200 мл). Водний шар екстрагували ЕА (50 мл х 4). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином
МансСоОз і сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг25О4 і концентрували у вакуумі з отриманням сирого (5)-1-ацетил-2-(З-хлор-2-гідроксипропіл)-1 Н-піразол-З(2Н)-ону (59,0 г, 90965) в вигляді безкольорової маслянистої рідини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6-8,07 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 6,00 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,41 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,28-4,20 (м, 1Н), 3,78-3,64 (м, 2Н), 2,58 (с, ЗН).
Стадія З
Суміш (5)-1-ацетил-2-(З-хлор-2-гідроксипропіл)-1Н-піразол-З3(2Н)-ону (65,4 г, 0,3 моль),
К»бОз (82,8 г, 0,6 моль) і КІ (9,96 г, 60 ммоль) в ДМФА (500 мл) перемішували при 130 20 протягом ночі. Розчинник видалили при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕА) з отриманням (5)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-б-олу (27,6 г, вихід:
Зо 6695) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,22 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 5,44 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,28-4,09 (м, 4Н), 3,94-3,87 (м, 1Н).
Стадія 4
До розчину (5)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,З|оксазин-6-олу (28,0 г, 0,2 моль) в піридині
(200 мл) додали метансульфонілхлорид (23,0 г, 0,2 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційний розчин концентрували у вакуумі досуха і залишок розділили між ЕА (300 мл) ії водою (500 мл). Водний шар екстрагували ЕА (300 мл).
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували в вакуумі досуха з отриманням (5)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІИ1,3|оксазин-б-іл метансульфонату (44,0 г, вихід: 9995) у вигляді білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 5
Суміш (5)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-б6-іл метансульфонату (44,0 г, 0,2 моль) і МаМз (26,0 г, 0,4 моль) в сухому ДМФА (300 мл) перемішували при 1209С протягом 2 годин.
Потім суміш безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 6
Розчин (Н)-6-азидо-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5)1,З|оксазину (неочищений розчин в
ДМФА), ВосгО (44 г, 0,2 моль) та Ра/С (3,0 г) в Меон (300 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту (50 фунтів на кв. дюйм) протягом 16 годин. Реакційну суміш відфільтрували і концентрували насухо в вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням (НВ)-трет-бутил-(6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин- б ілукарбамату (30 г, 6395) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 7
МВ (10,7 г, 60,0 ммоль) порціями додали до розчину (К)-трет-бутил-(6,7-дигідро-5|Н- піразоло(|5,1-5111,З|оксазин-б-ілукарбамату (14,0 г, 60,0 ммоль) в МесмМм (200 мл) при 0 с і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після фільтрування фільтрат концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/2) з отриманням (К)-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-б6 іл)укарбамату (20,5 г, сирий) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/72 320,0 (МН).
Стадія 8
До розчину К-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,З|оксазин-б6-іл)укарбамату (20,5 г, 64,4 ммоль) в ДМФА (150 мл) додали Ман (6095 в мінеральному маслі, 5,2 г, 130,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год в атмосфері
М2г. Потім додали йодометан (46,0 г, 320,0 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш долили до води (300 мл) і екстрагували ЕА (300 мл). Органічний шар промивали водою (150 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над
Маг5О4 і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-З/1) з отриманням (Н)-трет-бутил-(3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-6- іл)уу метил)карбамату (18 г, вихід: 9095) у вигляді білої твердої речовини. МС: іп/2 334,0 (МАН).
Стадія 9 (8)-2,4,6-трихлорфеніл-б-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини, який використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 10
Розчин (К)-2,4,6-трихлорфеніл-б-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-З3-сульфонату (сирий) та МНз.Нг28О (12,0 мл) і ТГФ (50,0 мл) перемішували при 609С протягом 16 годин. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеоН-25/1) з отриманням (К)-трет-бутил- метил(З-сульфамоїл-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-б-іл)/укарбамату (1,8 г, вихід: 25965, 2 стадії) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: п/72 333,1 (МН).
Стадія 11 (В)-трет-бутил-(3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)сульфамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-6б-іл)у(метил)укарбамат синтезували як в Отриманні О з отриманням бажаного продукту (230 мг, вихід: 9695) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 12
До розчину (Б)-трет-бутил-(3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)сульфамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-б-іл)у(метил)карбамату (230 мг, 0,43 ммоль) в СНаСіг (2 мл) додали ТФК (0,6 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім суміш концентрували у вакуумі для видалення розчинника.
Залишок обробили 2 М розчином Маон до рн » 13. Отриманий розчин очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (0956-5095 МесмМм в НегО) з отриманням (5)-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл) (6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- іл)усульфоніл)аміду натрію (150,0 мг, 8095) у вигляді білої твердої речовини. 60 І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б 7,41 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,26 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н),
4,19--4,07 (м, 2Н), 3,84-3,80 (м, 1Н), 3,09 (розш., 1Н), 2,75 (т, У-7,2 Гц, 4Н), 2,66 (т, У-7,2 Гц, 4Н), 2,34 (с, ЗН), 1,94 -1,87 (м, 4Н). МС: т/2 432,1 (М.ННУ).
Приклад 43
Синтез рац-6-(етиламіно)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. і ш-- ек 0 МЕМОМЕ Оу ям 00 ВІДасю ТК Ю їй НЕ. Б
Виник МО, и Ж З Єво, дю сет пос - це» по й рос ад ртутн
Ов, я шк: -ТУ, нет нате ще ге й; С Ж - нео зві ТЕ КМ небо чек тер зе 13 трднетнн, ЕОМ тече а я и рр
Стадія 1-3
Три вказані стадії аналогічні загальному методу синтезу ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл) (6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію.
Стадія 4
Рац-трет-бутил-(3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)сульфамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-б-іл)укарбамат синтезували, як описано в Отриманні Е, що дало бажаний продукт (100 мг, вихід: 6495) у вигляді білої твердої речовини. МС: пт/? 546,3 (МАНУ)
Стадія 5
До розчину рац-трет-бутил-етил(3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)сульфамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-б-ілукарбамату (100 мг, 0,2 ммоль) в СНеСіг (2 мл) додали ТФК (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім суміш концентрують для видалення розчинника. Залишок спільно випарили з СНоСі» (5 мл х3) і потім очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ 095 -9595
МесмМм в НгО (0,195 МНз.Н2О)| з отриманням рац-6-(етиламіно)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З)|оксазин-3-сульфонаміду (60 мг, 7395) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6-7,91 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,41 (дд, 9У-11,2, 2,4 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 9У-10,8, 4,8 Гц, 1Н), 4,24 (дд, 9У-12,8, 4,4 Гц, 1Н), 3,95 (дд, У-12,8, 4,4 Гц, 1Н), 3,33 (перекривається, 1Н), 2,79 (т, У-7,2 Гц, 4Н), 2,68-2,58 (м, 6Н), 2,00-1,91 (м, 4Н), 1,01 (т, У-7,2 Гц,
Зо ЗН). МС: т/ 446,1 (Ману).
Приклад 44
Синтез (К)-6-(етиламіно)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої|5,1-5111,З)|оксазин-З3-сульфонамід гідрохлориду та (5)-6-(етиламіно)-М-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід гідрохлориду проілюстрований нижче.
о охо ок хв. 1. хв. Зі Б Ки У
М, -й МН» Хіральне розділення де, щей МН» Я й Мне г А Ко Й с три з Є У ре т вх у Кш тк М зе М - ми тю м в ми ді ш тя ле де є Мо
Вас Ває Вас мне От -- й А ях, Од в я, бе В шк, ї з ; «ние, ї Бе зав кам, їі Бос «АЖ щі г м й пе нт ї -- Фе -88Ш868Ш8И86ИВЙВШЦШНй й-86И2ЬКЯКЗйжй «З Ло не та "М нж а т в зрюфостен, ЕБМ | І с) жена, ТЕ ди Колки чи я то то х я я ня Ко
ЧИ СЯ А
ВЕ ура НМ рн
ТЕКА, ІСМ т о Щі ів ен рити збе ри, й ск ко ЖК У
Стадія 1
Рац-трет-бутил-етил(З-сульфамоїл-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-б-іл)укарбамат (120 мг) розділили за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням (В)-трет-бутил-етил(З-сульфамоїл-б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-б-іл)укарбамату (пік 1, 52 мг) та (5)-трет- бутил-етил(З-сульфамоїл-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-6- іл)укарбамату (пік 2, 48 мг).
Стадія 2
Дана стадія аналогічна загальному методу синтезу рац-6-(етиламіно)-М-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду.
Стадія З
До розчину (В)-трет-бутил-етил(3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)сульфамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-б-ілукарбамату (40 мг, 0,1 ммоль) в СНеСіг (2 мл) додали ТФК (1 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім суміш концентрували для видалення розчинника. Залишок спільно випарили з СНеосСіг (5 мл х3) і потім нейтралізували до рН-8 насич. Мансо з. Отриманий розчин підкислити до рНе5 водн. НСІ (2 М) і потім очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (095 - 9596 МесмМм в НегО| з отриманням (Н)-6-(етиламіно)-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511,З|оксазин-3-сульфонамід гідрохлориду (15 мг, 2290) в вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСоСО-ав): 6-7,74 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,38-4,33 (м, 1Н), 4,24- 4,17 (м, 2Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 3,32 (перекривається, 1Н), 2,77 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,64-2,59 (м, 6Н), 2,00-1,89 (м, 4Н), 1,00 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). МС: т/ 446 1 (МН). (5)-6-(етиламіно)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5 Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду гідрохлорид отримували, використовуючи аналогічну методику.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,89 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,41 (дд, 9У-10,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 9У-10,8, 5,2 Гц, 1Н), 4,24 (дд, 9У-12,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,95 (дд, У-12,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,00
Зо (перекривається, 1Н), 2,78 (т, 9-76 Гц, 4Н), 2,63-2,58 (м, 6Н), 1,97-1,93 (м, 4Н), 1,01 (т, 9У-7,2 Гц,
ЗН). МС: пт/: 446,1 (М--НУ).
Приклад 45
Синтез (К)-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл) ((6-(метиламіно)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче.
пери Ва Мамев НВК; р ОМВК Ме яри ни ВРЮ чт ща я жи, ви Киев і Вес ванни пер, 5 ну ти ттвд домо ОВО ос гУкеОМа, ТЕ и дві о нн ! 7
Е Е
Стадія 1
До розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну (3,0 г, 17,3 ммоль) в ТГФ/НгО/НВН» (45 мл//мл/22мл) по краплях додали розчин Мамо» (1,3 г, 18,2 ммоль) в НгО (З мл) при -10 9С в атмосфері Мг. Після перемішування з охолодженням протягом 2 годин охолоджуючу баню видалили і реакційну суміш розділили між водою (100 мл) і ЕА (100 мл). Органічний шар промивали насич. МансСоОз (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5оОх і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ) з отриманням 4-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (1,4 г, вихід: 4695) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-6,88 (с, 1Н), 2,92-2,87 (м, 8Н), 2,17-2,07 (м, 4Н).
Стадія 2
До розчину 4-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (1,4 г, 8,0 ммоль) в Месм (20 мл) двома порціями додали МО2ВЕ4 (1,3 г, 9,8 ммоль) при 0 9С в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 години. Реакційну суміш розділили між ЕА (100 мл) і водою (100 мл). Органічний шар промивали водою (20 мл) і сольовим розчином (20 мл), сушили над
Ма?5О» і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (095 -- 4595 ЕА в РЕ) з отриманням 4-фтор-8-нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (1,4 г, вихід: 8095) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6-3,30 (т, У-6,8 Гц, 4Н), 2,95 (т, У-7,6 Гц, 4Н), 2,22-2,13 (м, 4Н).
Стадія З
До розчину 4-фтор-8-нітро-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацену (1,4 г, 6,3 ммоль) в Мен (20 мл) додали 1095 Ра/С (200 мг). Після перемішування при кімнатній температурі в атмосфері водню з балону протягом ночі реакційну суміш відфільтрували. Фільтрат випарили в вакуумі досуха і залишок очищали за допомогою колонкової рфлеш-хроматографії на силікагелі (095 -- 4595 ЕА в
РЕ) з отриманням 8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну (1,1 г, вихід: 9195) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0-4,42 (с, 2Н), 2,75 (т, У-7,6 Гц, 4Н), 2,62 (т, 9У-7,6 Гц, 4Н), 2,05-
Зо 1,97 (м, 4Н). МС: тп/: 192,4 (МАНУ).
Стадія 4 (В)-трет-бутил-(3-(М-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)сульфамоїл)- 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-6-іл)у(метил)укарбамат синтезували як в Отриманні О з отриманням бажаного продукту (1,8 г, вихід: 7295) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/7 550,2 (М.Н).
Стадія 5
До розчину (К)-трет-бутил-(3-(М-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)сульфамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-б-іл)у(метил)карбамату (1,8 г, 3,3 ммоль) в СНеСі» (8 мл) додали ТФК (8 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім суміш концентрували для видалення розчинника. Залишок обробили 2 М водн. МаоН до РН » 13. Отриманий розчин очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (МесСмМм/НгО) з отриманням / В-(8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)((6- (метиламіно)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію (1,2 г, 80905) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,42 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 4,28-4,24 (м, 1Н), 4,16 (к, 9У-4,8 Гц, 1Н), 4,09 (к, У-6,0 Гц, 1Н), 3,82 (к, У-5,2 Гц, 1Н), 3,08 (уш, 1Н), 2,78 (т, 9У-7,6 Гц, 4Н), 2,71 (т, 9-7,6 Гц, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 1,99-1,93 (м, 4Н). МС: т/: 450,1 (МН).
Приклад 46
Синтез (К)-М-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-
БН-піразолої5,1-Щ111,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
Що йо - шко ї х пра 3. й НА щН. и он, і М
У ГТ х А. сові
А А на ни то М раса -о сли М Ї зе ва й тр првкфостен, ВА г ЇЇ | з
ЗІ Мерів, ТНЕ чи ши щи
К
До розчину аміду (К)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонової кислоти (80 мг, 0,34 ммоль) в ТГФ (10 мл ) додали МеОМа (54 мг, 1,0 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. з отриманням суспензії натрієвої солі.
В іншій колбі до розчину 8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну (66 мг, 0,34 ммоль) і
ТЕА (102 мг, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл) однією порцією додали трифосген (40 мг, 0,14 ммоль) і суміш перемішували при кімн. темп. в атмосфері Ма протягом 30 хв. Реакційну суміш потім фільтрували. Фільтрат додали до зазначеної вище суспензії натрієвої солі і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після цього реакційний розчин розділили між ЕА (10 мл) і водою (5 мл). Водну фазу підкислити до рН-5 1 М НС. Утворену тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з отриманням (К)-М-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-Б111,3|оксазин-3-сульфонаміду (27 мг, вихід: 17,6 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,55 (розш. с, 1Н), 7,91 (розш. с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 4,62 (д,
У-11,6 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 4,18-4,27 (м, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 3,35 (с, ЗН), 2,82 (т, У-7,2
Гц, 4Н), 2,64 (т, 9У-7,6 Гц, 4Н), 1,98-2,05 (м, 4Н) МС: т/; 450,8 (Ма-НУ).
Приклад 47
Синтез (КО)-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл) (6-(проп-2-ін-1-ілокси)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче. я, пвх пит ї У пет г У пет ї о в. ле яв кан. МЕ щ УК ОМ « соц яутвифежтек, ЕМ ну ще т
На Ши гумерма тн Ме «й ке З
Стадія 1
До розчину рац-М,М-дибензил-6-(З3-гідроксиазетидин-1-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду (840 мг, 2,1 ммоль) в ДМФА (10 мл) додали Ман (6095 в
Зо мінеральному маслі, 126,0 мг, 3,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год в атмосфері М». Потім додали З3-бромпроп-1-ін (273,0 мг, 2,3 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш долили до води (20 мл) і екстрагували ЕА (20 мл). Органічний шар промивали водою (10 мл) та сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма»50Ох і концентрували досуха з отриманням рац-М,М-дибензил- б-(проп-2-ін-1-ілокси)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51И1,3|оксазин-3-сульфонаміду (580 мг, вихід: 6395) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-7,63 (с, 1Н), 7,25-7,16 (м, 1ОН), 4,52-4,17 (м, 11Н), 2,55 (с, 1Н).
МС: т/: 438,1 (Ма-НУ).
Стадія 2
До оперемішуваного розчину /рац-М,М-дибензил-6-(проп-2-ін-1-ілокси)-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-511,З|оксазин-3-сульфонаміду (115 мг, 0,3 ммоль) в СНеоСі» (3,0 мл) додали кінц.
На5О»х (16 крапель, 0,32 мл) та перемішували при 0 С протягом 10 хв. Реакційний розчин концентрували. Залишок нейтралізували насиченим розчином МанНсСоОз. Потім в суміші відфільтрували тверду речовину та фільтрат очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (МесмМ/Нго) з отриманням рац-6-(проп-2-ін-1-ілокси)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)оксазин-
З-сульфонаміду (23,0 мг, вихід: 34905) у вигляді жовтої твердої речовини.
МС: т/2 258,0 (Ма-НУ).
Стадія З
Рац-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл) ((6-(проп-2-ін-1-ілокси)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-іл)усульфоніл)амід синтезували як в Отриманні О з отриманням бажаного продукту (20,0 мг, вихід: 4995) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,86 (розш. с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 4,63-4,59 (м, 1Н), 4,40-4,25 (м, 6Н), 3,52 (т, 9-24 Гц, 1Н), 2,79 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,62 (т, У-7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,92 (м,
АН). МС: т/ 4571 (МН).
Приклад 48
Синтез рац-(6-(«(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІИ1,З|оксазин-3-іл)усульфоніл) ((1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)аміду натрію проілюстрований нижче. . в
МНнасє "ке Твкос я
М С зреватме тя Моно
Ї Ї Ман, ме Т о Дрясь тс ( З а о МНінІо
Св тн та В ТОРС, сю Я ОТ НЕ ве
Ме Ме Мед . чне а у "Моє дн, ол нн ев -
М та А І 2 небо м
МОТО днаххтек БОМ ли ме 0 Мена о;
Стадія 1
До розчину рац-трет-бутил- ((3-бром-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)оксазин-6- іл)уметил)карбамату (0,3 г, 0,9 ммоль) в ТГФ (3 мл) додали Ман (6095, 108 мг, 2,7 ммоль) з наступним додаванням Ме! (639 мг, 4,5 ммоль) при 0 "С. Після перемішування протягом 16 годин суспензію погасили шляхом додавання ЕА (20 мл) і води (10 мл). Органічний шар відокремили. Водний шар екстрагували ЕА (10 мл). Органічні шари об'єднали, промили сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг2505 і концентрували в вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-2/1) з отриманням рац-трет-бутил-((3-бром- 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-б6-іл)уметил)у(метил)карбамату (290 мг, вихід: 9395). у вигляді жовтої маслянистої рідини.
Стадія 2
Рац-2,4,6-трихлорфеніл-6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини, який використовували на наступній стадії без
Зо очищення.
Стадія З
Рац-трет-бутил-метил((3-сульфамоїл-6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-6- іл)уметил)карбамат синтезували як в Отриманні С з отриманням бажаного продукту (60 мг, вихід: 1690 за 2 стадії) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС: т/2 369,4 (М'-Ма»).
Стадія 4 (6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-
З-іл)усульфоніл)(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)амід натрію синтезували як в
Отриманні Ю з отриманням бажаного продукту (28 мг, вихід: 3195) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,33 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,28 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 4,10-4,0 (м, 2Н), 3,80-3,73 (м, 1Н), 3,25-3,15 (м, 2Н), 2,80 (с, ЗН), 2,74 (т, 9-72 Гц, 4Н), 2,64 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,50 (перекривається, 1Н), 1,95-1,85 (м, 4Н), 1,41-1,31 (м, 9Н). МС: т/2 546,2 (Ману).
Приклад 49
Синтез ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)(6-(метиламіно)метил)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче.
М
"МВос о МН 0,,0 ви ого У то Оу ха хм
Нм о 1) ТЕА, ОСМ, гі нн о 2умаон, снасм, Осо
Но.
До розчину рац-((6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІИ1,З|оксазин-3-іл)усульфоніл)((1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)аміду натрію (15 мг, 0,03 ммоль) в СНаСіг (2 мл) додали ТФК (0,6 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім суміш концентрують у вакуумі для видалення розчинника. До залишку додали 2 М розчин Маон до рН » 13. Отриманий розчин очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Месм/НгО) з отриманням рац-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)(6-(метиламіно)метил)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3З|оксазин-3-іл)усульфоніл) аміду натрію (10 мг, 8095) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,36 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,39 (дд, 9-11,2 Гц, 2,8 Гц, 1ТН), 4,20-4.1(м, 2Н), 3,83 (дд, У-12,4 Гц, 7,6 Гц, 1Н), 3,42 (м, 5Н), 3,16-3,11 (м, 1Н), 2,75 (т, 9-7,2 Гц,
АН), 2,66 (т, 9У-7,2 Гц, АН), 1,96-1,86 (м, 4Н). МС: т/: 446,1 (Ману).
Приклад 50
Синтез (К)-6-етил-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-З-сульфонаміду та (5)-6-етил-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
М
Ум, о я чн ше а І ве -- НТ, до 1 сн - СК ТБА ТИ, во і Ома і і - - З з яко а в и в коси ме тор ща 2. Кк че На в. МН нкт, пІЩОвН, ЩО -3. яз НО ях Її Ще Хідальне осаді У шк: г пою г чи Мо ТНЕ, ОС г оо о Мч
Не з ов 5 а а фо «А М ; ще ї-кі ця А їв те т не оте Ме оте
Стадія 1
До розчину диметил-2-етилмалонату (1,8 г, 9,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) по краплях додали
ІІВНА (2 М в ТІФ, 9,6 мл, 19,2 ммоль) при 0 С в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин та потім вилили у воду (40 мл). Отриманий розчин концентрували до близько 5 мл і змішали з ЕА (50 мл). Суміш інтенсивно перемішували протягом 5 хв, сушили з Мд5О» і концентрували з отриманням 2-етилпропан-1,3-діолу (970 мг,
Зо вихід: 9795) у вигляді безкольорової маслянистої рідини.
Стадія 2
До розчину 2-етилпропан-1,3-діолу (970 мг, 9,3 моль) та ЕВМ (2,4 г, 23,8 ммоль) в сухому
ТГФ (20 мл) додали М5СЇ (2,2 г, 19,3 ммоль) при 0 С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хв реакційну суміш відфільтрували. Фільтрат концентрували досуха з отриманням сирого 2-етилпропан-1,3-диїлдиметансульфонату у вигляді жовтої маслянистої рідини.
Стадія З
Суміш 2-етилпропан-1,3-диїлдиметансульфонату (сирий), 1Н-піразол-З(2Н)-ону (750 мг, 8,9 ммоль) та К»СОз (4,3 г, 31,2 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагрівали при 100 «С протягом 16 годин.
Реакційну суміш розділили між ЕА/Н2О (80 мл/200 мл) і шари розділили. Водний шар екстрагували ЕА (80 мл х3) і об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О0:5 і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-З3/1) з отриманням рац-6-етил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазину (650 мг, вихід: 4895) у вигляді безкольорової маслянистої рідини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІв): 6-7,32 (д, 9-1,5 Гу, 1Н), 5,48 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 4,34-4,26 (м, 2Н), 3,95-3,87 (м, 1Н), 3,81-3,73 (м, 1Н), 2,30-2,19 (м, 1Н), 1,60-1,40 (м, 2Н), 1,05 (т, 9-7,5 Гц, ЗН).
Стадія 4
Рац-6-етил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51(11,3|оксазин (650 мг, 4,3 ммоль) по краплях додали до СІБОЗН (4 мл) при 0 "С. Після перемішування при 80 "С протягом 2 годин реакційну суміш по краплях додали до суміші лід-водалЕА (30 мл/20 мл). Два шари розділяли і водний шар екстрагували ЕА (10 мл х2). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг25О: і концентрували з отриманням сирого рац-6б-етил-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонілхлориду у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 5
До розчину сирого рац-6-етил-6б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонілхлориду в ТГФ (3 мл) додали МНз.Н2О (1 мл). Після перемішування при 60 "С протягом 1 год. реакційну суміш концентрували досуха. Залишок розчинили в Меон (3 мл) і підкислити водн. НСІ (1 М) до рН-3. Залишок очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Оу - 9590 МесМм в НгО) з отриманням рац-6-етил-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонаміду (200 мг, вихід: 2090, дві стадії) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6-7,48 (с, 1Н), 7,08 (с, 2Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 4,21 (дд, 9-12,4, 5,6 Гц, 1Н), 4,12-4,07 (м, 1Н), 3,81-3,75 (м, 1Н), 2,24-2,17 (м, 1Н), 1,47-1,32 (м, 2Н), 0,96 (т, У-7,2
Гц, ЗН).
Зо Стадія 6
Рац-6-етил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (200 мг) розділили за допомогою хіральної ВЕРХ з отриманням двох ізомерів: (А)-6-етил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511,3)оксазин-3-сульфонамід (пік 1, 80 мг) та (5)-6- етил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (пік 2, 83 мг).
Стадія 7 (5)-6-етил-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонамід синтезували, використовуючи Отримання А, що дало бажаний продукт (53 мг, вихід: 3495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,48 (розш. с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,51 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 4,48-4,15 (м, 2Н), 3,82-3,77 (м, 1Н), 2,78 (т, 9-72 Гу, 4Н), 2,60 (т, У-6,8 Гц, 4Н), 2,20-1,98 (м, 1Н), 1,97-1,91 (м, 4Н), 1,45-1,11 (м, 2Н), 0,96 (т, У-7,6 Гц, ЗН). МС: т/2 431,1 (Ману). (8)-6-етил-М-(1,2,3,5,6, 7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ1,З|оксазин-3-сульфонамід отримували, використовуючи аналогічну методику.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,46 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,50 (дд, 9У10,8, 3,2 Гу, 1Н), 4,24-4,13 (м, 2Н), 3,83-3,78 (м, 1Н), 2,79 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,59 (т, 927,2 Гц,
АН), 2,21-2,19 (м, 1Н), 1,99-1,92 (м, 4Н), 1,42-1,35 (м, 2Н), 0,95 (т, У-7,2 Гц, ЗН). МС: т/: 431,1 (МАН).
Приклад 51
Синтез 6-(3З-фторазетидин- 1-іл)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
СІ ші а ох 5 5.
ЗВ яуавВи, тНЕ, ство бе ше «ий хе вом г гу С сш й г т ін ТІЄЮ т гр с ММ; г 7 » паї ЗТ Сів знес ои і ТЕ, ВО, 6 Як янв з с пе нен по
ТНЕММеСН, й рол ПОМ, п, 2 В суб М мавноае рев к мем ов -8- дня ду сні 5 ух ж - Ст мн Ні ї 7 У Нет сх гоненовом в т, ння Ком
НН й Ж--Ш525ЩНВВШИШНООНОЦШЦОЮЄ небо М пом в век ту трифостек, БОМ син гу Мем, ТНЕ те у
Р бе У деві» ще
Стадія 1 2,4,6--рихлор-феніловий етер 6-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонової кислоти синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтого гелю, який використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 2
Суміш 2,4,6-трихлор-феніловий етер 6-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-6,7-дигідро-5ІН- піразоло|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонової кислоти (сирої, - 6,6 ммоль), дибензиламіну (2,5 г, 12,0 ммоль) і ТГФ (20 мл) перемішували при 609С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до 10 мл рідини, що залишилася. Розчин, що залишився, підкислили водн. НСІ (1 М) до рНе5 та екстрагували ЕА (100 мл х5). Органічні шари об'єднали, сушили над Маг25О04 і концентрували з отриманням М,М-дибензил-б6-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)окси)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (1,5 г, вихід: 5195) у вигляді жовтої твердої речовини.
МС: т/2 484,2 (МН).
Стадія З
До розчину /М.М-дибензил-6-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ, З)оксазин-3-сульфонаміду (6,1 г, 12,6 ммоль) в ТГФ/НгО/ЕЮН (50 мл/10 мл/50 мл) додали кінц. НСІ (10 мл) ії суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазної
ВЕРХ (Месм/Нг2гО) з отриманням / М,М-дибензил-6-гідрокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІИ1,3|оксазин-3-сульфонаміду (4,0 г, вихід: 8095) у вигляді білої твердої речовини. МС: тп/2 400,1 (М.-НУ).
Стадія 4
Розчин /М,М-дибензил-6б-гідрокси-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (34 г, 8,5 ммоль) і перйодинану Десса-Мартіна (7,2 г, 17,0 ммоль) в СНеСі» (50,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш концентрували у вакуумі.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕЕА-1:2) з отриманням М,М-
Зо дибензил-6-оксо-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонаміду (3,0 г, вихід: 9195) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 5
До перемішуваного розчину М,М-дибензил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-
З-сульфонаміду (397,0 мг, 1,0 ммоль) та З-фторазетидин гідрохлориду (224,0 мг, 2,0 ммоль) в
Меон (10,0 мл) додали триацетоксиборогідрид натрію (424,0 мг, 2,0 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 год ціанотригідроборат натрію (126 мг, 2,0 ммоль) додали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин та концентрували в вакуумі.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (СН»СІг/Меона-з5/1) з отриманням
М,М-дибензил-6-(3-фторазетидин-1-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонаміду (160 мг, вихід: 3595) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 6
До розчину М,М-дибензил-6-(3-фторазетидин-1-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІИ1,3|оксазин-3-сульфонаміду (140 мг, 0,3 ммоль) в СНеСі» (3,0 мл) додали кінц. Н25О»х (16 крапель, 0,32 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційний розчин концентрували. Залишок нейтралізували насиченим розчином МансСоОз та відфільтрували. Фільтрат очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (0956-9595 МесСМ в НегО)
З отриманням 6-(3-фторазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонаміду (60,0 мг, вихід: 7195) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 7 б-етокси-(3-фторазетидин-1-іл)-М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід синтезували як описано в Отриманні КЕ, що дало бажаний продукт (11,0 мг, вихід: 1195) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,48 (розш. с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,20-5,17 (м, 0,5Н), 5,06-5,03 (м, 0,5Н), 4,32 (к, У-6,0 Гц, 2Н), 4,17 (дд, У-12,8, 4,0 Гц, 1Н), 3,89 (д,
У-13,2 Гц, 1Н), 3,65-3,60 (м, 2Н), 3,28 (перекривається, 2Н), 3,09 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 2,79 (т, 9-76
Гц, 4Н), 2,61 (т, 9У-7,6 Гц, 4Н), 1,99-1,94 (м, 4Н). МС: т/: 476,1 (МАНУ).
Приклад 52
Синтез /((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл) (6-(піролідин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5111,3)оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче. й хв "мЕо и с шия а ОБкн, агономеоно с
Мне бо ук, А я А я не чені «А Ж неза м
Брлридрюстен, БМ чт У маса тн Є А й й
Стадія 1
До розчину дибензиламіду б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-51)11,3)оксазин-3-сульфонової кислоти (750 мг, 1,9 ммоль) та піролідину (270 мг, 3,8 ммоль) в Мен (18 мл) додали АСОН до рн-б. Потім додали Мавн(ОАс)з (810 мг, 3,8 ммоль) і реакційну суміш перемішували при
Зо кімнатній температурі протягом З годин. Додали Мавнзсм (240 мг, 3,8 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом додаткових 16 годин. Реакційний розчин концентрували до близько 6 мл і потім очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (0965-9595
МесмМм в Н2гО) з отриманням дибензиламіду б-піролідин-1-іл-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонової кислоти (290 мг, вихід: 3495) у вигляді смолистої жовтої твердої речовини. МС: ітп/2 453,1 (МАН)
Стадія 2
Дана стадія аналогічна загальному методу синтезу 6-(3-фторазетидин-1-іл)-М-(1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду.
Стадія З
До суспензії аміду б-піролідин-1-іл-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонової кислоти (50 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) додали МеОМа (35 мг, 0,6 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. з отриманням суспензії натрієвої солі.
В іншій колбі до розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (30 мг, 0,2 ммоль) і ТЕА (50 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (3 мл) однією порцією додали трифосген (20 мг, 0,1 ммоль) і суміш перемішували при кімн. темп. в атмосфері Ма протягом 20 хв. Реакційну суміш потім фільтрували. Фільтрат додали до зазначеної вище суспензії натрієвої солі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 години реакційний розчин розділили між
ЕА (10 мл) та водою (30 мл). Через водну фазу пропускали М» протягом 5 хв і потім очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (095 -9595 МесМ в НгО) з отриманням ((1,2,3,5,6,7-гексагідро- 5-індацен-4-ілукарбамоїл)(6- (піролідин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- іл)усульфоніл)аміду натрію (10 мг, вихід: 1295) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,86 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 4,50-4,40 (м, 2Н), 4,27 (дд, У-12,8, 4,0 Гц, 1Н), 4,13 (дд, У-12,8, 4,0 Гу, 1Н), 2,94-2,91 (м, 1Н), 2,79 (т, У-7,2 Гу, 4Н), 2,68- 2,58 (м, 8Н), 2,00-1,91 (м, 4Н), 1,70-1,60 (м, 4Н). МС: т/: 472,1 (МАНУ).
Приклад 53 ((6-(Азетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл) ((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)амід натрію б Руно "Кс нм7Зо М
Вказану в заголовку сполуку отримували, використовуючи загальну методику синтезу ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл) (6-(піролідин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,42 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,15-4,02 (м, ЗН), 3,75 (дд, У-12,8, 1,6 Гц, 1Н), 3,20 (т, 9У-6,8 Гц, 4Н), 2,84-2,80 (м, 1Н), 2,75 (т, 9У-7,2 Гу, АН), 2,66 (т, 20.9У-7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,87 (м, 6Н). МС: п/2 458,1 (МАН).
Приклад 54
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-б-метил-6, 7-дигідро-
БН-піразолої5,1-511,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. ; ВВА» З-МАи вен. бе а пормемове й но, ой
Її 2 тво аввя онук сн 0-0 Й 7 шити Є В н о7 Ше на пк о
Мн; оса Вул
ШМК й ск ері
А ШО 0000 но М тт
Стадія 1
До перемішуваного розчину Тісік (0,5 мл, надлишок) і метилмагнійбромід (1,0 мл, надлишок) в ТГФ (5,0 мл) додали М,М-дибензил-б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-
Зо сульфонамід (140,0 мг, 0,4 ммоль) при -78 "С в атмосфері Мг2. Потім суміш відфільтрували і фільтрат очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (СН»СІІ/Меон-25/1) з отриманням М,М-дибензил-б-гідрокси-б-метил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3- сульфонаміду (55 мг, вихід: 3895) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2
До перемішуваного розчину М,М-дибензил-б-гідрокси-6-метил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду (55 мг, 0,1 ммоль) в СНеСі» (3,0 мл) додали кінц. Не5Ох4 (8 крапель, 0,16 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційний розчин концентрували. Залишок нейтралізували насиченим розчином МанНсСоз. Потім суміш відфільтрували і фільтрат очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Месм/Нго) з отриманням б-гідрокси-6-метил-6б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (26,0 мг, вихід: 8795) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія З
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-гідрокси-б-метил-б, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонамід синтезували як описано в Отриманні Е, що дало бажаний продукт (7,0 мг, вихід: 1595) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,4 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 4,04 (д, 9У-12,4 Гц, 1Н), 3,91 (д, 9У-12,0 Гц, 1Н), 2,79 (т, У-7,2 Гц, 4Н), 2,61 (т, у7,2 Гц, 4Н), 1,99-1,92 (м, 4Н), 1,25 (с, ЗН). МС: т/2 433,1 (МН).
Приклад 55
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6-метокси-б-метил-6, 7-дигідро-
БН-піразолої5,1-511,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
Міо а «З о о ана Мт У 1 я бод ке: 8 де Нувок Ку прян М о, у
А птене У пт ук Те З налий Маг, ВЖЕ У пе. ск їх М Пітравоютек ЕЕ в ше я п 7
Стадія 1
До розчину М,М-дибензил-б-гідрокси-б-метил-б, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-51(1,3|оксазин-3- сульфонаміду (35 мг, 0,08 ммоль) в ДМФА (3 мл) додали Ман (6095 в мінеральному маслі, 6,4 мг, 0,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год в атмосфері М2. Потім додали йодометан (60 мг, 0,4 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш долили до води (20 мл) і екстрагували ЕА (20 мл). Органічний шар промивали водою (10 мл) і сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Месм/нго) з отриманням М,М-дибензил-б-метокси-б-метил-6б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-61(11,3|оксазин-3- сульфонаміду (30 мг, вихід: 8395) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
І"Н 'ЯМР (300 МГц, СОС»): 6-7,58 (с, 1Н), 7,29-7,26 (м, 5Н), 7,18-7,15 (м, 5Н), 4,34 (с, АН), 421 (с, ЗН), 4,16 (с, 2Н), 2,67 (с, 2Н), 1,38 (с, ЗН).
МС: т/2 428,0 (МАН).
Зо Стадія 2
До перемішуваного розчину М,М-дибензил-6-метокси-6-метил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду (25 мг, 0,06 ммоль) в СНе2Сіг (3,0 мл) додали кінц. Н25О»х (8 крапель, 0,16 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційний розчин концентрували. Залишок нейтралізували насиченим розчином Мансоз. Потім суміш відфільтрували і фільтрат очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Месм/Нго) з отриманням б-метокси-6-метил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5І1П1,3)оксазин-3-сульфонаміду (6,0 мг, вихід: 3595) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,57 (с, 1Н), 4,09 (с, ЗН), 3,89 (к, 9У-10,4 Гц, 2Н), 3,66 (к,
У-10,0 Гц, 2Н), 1,24 (с, ЗН).
МС: т/2 247,9 (МАНУ).
Стадія З
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-6-метокси-6-метил-б,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонамід синтезували як в Отриманні О з отриманням бажаного продукту (7,0 мг, вихід: 7390) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,42 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,15 (с, ЗН), 4,01 (с, 2Н), 2,75 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, 9У-8,4 Гц, 4Н), 2,58 (перекривається, 2Н), 1,92-1,88 (м, 4Н), 1,20 (с, ЗН).
МС: т/2 447,1 (М.Н).
Приклад 56
Синтез рац-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)((6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло!|5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче.
З а руно о. мів» з Зд-мвь в "вемва, не -- тей, їжа, Май т А т чех пити тет Вих я А к. « - й - пев. са оо мавнасм тм й М з ее М. Мі мавніс Ас нал о я
МеОВ Мн» і о вія шк се, я ен З С
НО я тя УА лк С ром ред Тітрджеосен, ЕК ся ші о 5 дін ще п дме ТНК В З. 8 «Мн ! Мая а
Стадія 1
До перемішуваного розчину М,М-дибензил-6б-оксо-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-
З-сульфонаміду (794 мг, 2,0 ммоль) та азетидин-3-ол гідрохлориду (440,0 мг, 4,0 ммоль) в
Меон (30,0 мл) додали триацетоксиборогідрид натрію (848,0 мг, 4,0 ммоль) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв.
Ціанотригідроборат натрію (252,0 мг, 4,0 ммоль) додали до суміші та перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (СН-СІ/Меона-5/1) з отриманням рац-М,М- дибензил-6-(З3-гідроксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (340 мг, вихід: 3790) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: ітп/2 455,2 (МН).
Стадія 2
До розчину рац-М,М-дибензил-6-(З-гідроксиазетидин- 1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-З-сульфонаміду (105 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА (3 мл) додали Ман (6095 в мінеральному маслі, 14,0 мг, 0,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год в атмосфері М». Потім додали йодометан (39,0 мг, 0,3 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш долили до води (20 мл) і екстрагували ЕА (20 мл). Органічний шар промивали водою (10 мл) та сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма»50Ох і концентрували досуха з отриманням рац-М,М-дибензил- 6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)|оксазин-3-сульфонаміду (120 мг, сирий) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
МС: т/; 469,1 (МАН).
Стадія З
До перемішуваного розчину рац-М,М-дибензил-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-511,З|оксазин-3-сульфонаміду (120 мг, 0,3 ммоль) в СНеоСі» (3,0 мл) додали кінц.
На5О4 (16 крапель, 0,32 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв.
Реакційний розчин концентрували. Залишок нейтралізували насиченим розчином Мансоз.
Потім з суміші відфільтрували тверду речовину та фільтрат очищали за допомогою обернено-
Зо фазної ВЕРХ (МесСм/НгО) з отриманням рац-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5|Н- піразоло|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонаміду (52,0 мг, вихід: 7095) у вигляді білої твердої речовини. МС: іп/2 289,1 (МН).
Стадія 4
Рац-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)((6-3-метоксиазетидин- 1-іл)-6, 7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)амід натрію синтезували як в Отриманні О з отриманням бажаного продукту (10,0 мг, вихід: 1195) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,85 (розш. с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 4,30-4,28 (м, 2Н), 4,17-4,12 (м, 1Н), 3,91-3,84 (м, 2Н), 3,52 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 3,01-2,94 (м, ЗН), 2,79 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,62 (т, У9-7,2 Гу, 4Н), 1,99-1,92 (м, 4Н). МС: т/; 488,2 (Ману).
Приклад 57
Синтез (К)-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)((6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію та (5)-((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)(6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ1,З|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче.
а т З 8 дей сов пек пря вия зовн сову нь кат ве тв, М-д в пу М-к зе здуття зу с 7 І з ні в | мех в
Іл ов Ж ка М
НМТ НМ ех
Зртржфостек, ЕБМ ОД Ж
ЗМ, ТЕ Я порт Ди дит,
Стадія 1
Рац-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (150 мг) розділили за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ з отриманням (Н)-6-(3- метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-6111,3|оксазин-З3-сульфонаміду (65 мг) у вигляді білої твердої речовини та (5)-6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду (60 мг) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2
В-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)((6-(З-метоксиазетидин-1-іл)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-51И1,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію синтезували як в Отриманні О з отриманням бажаного продукту (54,0 мг, вихід: 4895) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,37 (розш. с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,13-4,08 (м, ЗН), 3,96-3,92 (м, 1Н), 3,79-3,76 (м, 1Н), 3,55-3,53 (м, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 2,98-2,94 (м, 2Н), 2,87 (уш, 1Н), 2,15 (т, У-6,8 Гц, 4Н), 2,66 (т, У-6,8 Гц, 4Н), 1,92-1,89 (м, 4Н). МС: п/72 488,2 (Ману). (5)-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл) ((6-(З-метоксиазетидин- 1-іл)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-51И1,3|оксазин-3З-іл)усульфоніл)амід натрію отримували, використовуючи аналогічну методику.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6-7,39 (розш.с., 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,12-4,06 (м, ЗН), 3,95-3,92 (м, 1Н), 3,79-3,76 (м, 1Н), 3,55-3,52 (м, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 2,98-2,92 (м, 2Н), 2,88 (уш, 1Н), 2,75 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,66 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 1,95-1,87 (м, 4Н). МС: п/з: 488,2 (МАНУ).
Приклад 58
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ил)карбамоїл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1- с ,Яоксазин-2-сульфонаміду проілюстрований нижче.
дет ОН тон, ВН о й Са: ї: ! 7 ЯН наб -Меон. сопенсь мен пліви моб, Ж - вс, ще -к кюльмме Й
Мо Сх о т х о
Мо;
ОТНЕ СТЕ о щі в 4 вот г -е егвдх ЩІ не г нота і ;
Мн т Ще о -й х їх ої х
Мн:
ТЯ ясоновюь, Й ТНЕ ГУ 7 дтвжвостею, ЕОМ 000 бо о, Ще За МН: зуместна тнЕ, і гщв
Мне мес, пог во ак УМмеса ТЕ, а
С -М й чн т зи ми у й
Стадія 1
До розчину 2-брометанолу (3,8 г, 30,0 ммоль) і ОНР (2,5 г, 30,0 ммоль) в ДХМ (50 мл), порціями додали Т5ОН (380,0 мг, 2,2 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували і очищали на колонці з силікагелем (РЕ/ЕА-50/1) з отриманням 2-(2-брометокси)тетрагідро-2Н-пірану (5,6 г, вихід: 89 95) у вигляді безкольорової маслянистої рідини.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 0-4,68 (т, 9У-3,2 Гу, 1Н), 4,05-3,99 (м, 1Н), 3,92-3,86 (м, 1Н), 3,80- 3,74 (м, 1Н), 3,54-3,49 (м, ЗН), 1,85-1,71 (м, ЗН), 1,65-1,53 (м, ЗН).
Стадія 2
До розчину З-нітро-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (1,57 г, 10,0 ммоль) в Меон (20 мл) додали кінц. Н25О»х (2,0 мл). Отриману суміш перемішували при 65 С протягом ночі. Потім суміш концентрували у вакуумі з отриманням залишку, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОН-50/1) з отриманням метил-З-нітро-1 Н-піразол-5- карбоксилату (1,42 г, вихід: 8395) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-15,24 (розш. с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 3,90 (с, ЗН).
Стадія З
До розчину метил-З3-нітро-1Н-піразол-о-карбоксилату (1,7 г, 10,0 ммоль) в ММР (20 мл) додали 2-(2-брометокси)тетрагідро-2Н-піран (2,6 г, 13,0 ммоль) з наступним додаванням К»СОз (1,7 г, 13,0 ммоль). Отриману суміш перемішували при 80 С протягом 16 годин. Потім К»2СОз відфільтрували. Фільтрат концентрують у вакуумі з отриманням залишку, який очищали хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-2/1) з отриманням метил-з-нітро-1-(2-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)окси)етил)-1Н-піразол-5-карбоксилату (2,8 г, вихід: 9495) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6-7,39 (с, 1Н), 4,92 (т, 97,2 Гц, 2Н), 4,57 (с, 1Н), 4,11-4,07 (м, 1Н), 3,98 (перекривається, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,84-3,80 (м, 1Н), 3,64-3,60 (м, 1Н), 3,49-3,46 (м, 1Н), 1,67-1,46 (м, 6Н).
Стадія 4
Зо До розчину метил-З3-нітро-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)етил)-1Н-піразол-5- карбоксилату (2,5 г, 8,4 ммоль) в сухому ТГФ (50 мл) додали І іІВНа. (6,3 мл, 2,0 М в ТГФ) при 0 об. Отриману суміш перемішували від 0 С до кімнатної температури протягом З годин. Потім реакційну суміш погасили додатком Меон (4 мл). Суміш концентрували у вакуумі з отриманням залишку, який очищали хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням З-нітро-1-(2- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)етил)-1 Н-піразол-5-ілуметанолу (2,2 г, вихід: 9690) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОС»): 6-6,88 (с, 1Н), 4,69 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 4,57-4,49 (м, ЗН), 4,21-4,16 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 3,77-3,65 (м, 2Н), 3,51-3,42 (м, 2Н), 1,72-1,48 (м, 6Н).
Стадія 5
До перемішуваного розчину (З-нітро-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)етил)-1 Н-піразол-5- ілуметанолу (2,0 г, 7,5 ммоль), піридину (593 мг, 7,5 ммоль) і пербромметану (5,0 г, 15,0 ммоль) в сухому ЕСО (30 мл) додали трифенілфосфін (3,9 г, 15,0 ммоль) при 0 «С. Отриману суміш перемішували від 0 С до кімнатної температури протягом З годин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім з реакційної суміші відфільтрували тверда речовина і розчинник концентрують у вакуумі досуха з отриманням жовтої смоли, яку очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА:-1/1). з отриманням 5-(бромметил)-3-нітро-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)етил)-1Н-піразолу (1,5 г, вихід: 6095) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6-6,89 (с, 1Н), 4,69 (т, 9У-16,0 Гц, 2Н), 4,57-4,48 (м, ЗН), 4,16-4,10 (м, 1Н), 3,84-3,77 (м, 1Н), 3,64-3,57 (м, 1Н), 3,48-3,43 (м, 1Н), 1,72-1,45 (м, 6Н).
Стадія 6:
До розчину 5-(бромметил)-3-нітро-1-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)етил)-1 Н-піразолу (1,5 г, 4,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали кінц. НСІ (1,0 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі 16 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок нейтралізували насиченим розчином МанНсСО»з та екстрагували ЕА (60 мл). Органічний шар промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг50О5х і концентрували у вакуумі досуха з отриманням жовтої смоли, яку очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням 2-(5-(бромметил)-3-нітро-1Н-піразол-1-іл)етанолу (1,0 г, вихід: 9195) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
Стадія 7
Зо До розчину 2-(5-(бромметил)-З3-нітро-1 Н-піразол-1-іл)етанолу (1,4 г, 4,47 ммоль) в сухому
ТГФ додали Ман (6055, 197 мг, 4,92 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі в атмосфері Ма протягом 4 годин реакційну суміш розділили між водою (50 мл) та ЕА (50 мл).
Органічний шар промили сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О»х і концентрували.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-4/1) з отриманням 2-нітро- 6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|/1,4оксазину (300 мг, вихід: 4095) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-6,88 (с, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,23 (т, У-4,8 Гц, 2Н), 4,12 (т, У-4,8
Гц, 2Н).
Стадія 8
До розчину 2-нітро-6,7-дигідро-4Н-піразоло|5,1-с|/1,4|оксазину (300 мг, 1,78 ммоль) в Меон (10 мл) додали Ра/С (1095 вологий, 100 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Нео (1 атм) протягом З годин та відфільтрували. Фільтрат концентрували з отриманням 6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|И1 ,Аоксазин-2-аміну (250 мг, вихід: кількісний) у вигляді жовтої смоли. МС: пт/2 277,0 (М-56--НУ).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-5,20 (с, 1Н), 4,63-4,55 (м, 4Н), 3,98-3,94 (м, 2Н), 3,79-3,75 (м, 2).
Стадія 9
До розчину 6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|1,4оксазин-2-аміну (250 мг, 1,8 ммоль) в
Месм/нго (12 мл/1 мл) додали кінц. НОСІ (2,7 мл) та АСОН (1,1 мл). Суміш потім охолодили до 0 об і повільно додали розчин Мамо» (149 мг, 2,2 ммоль) в НгО (1 мл). Після перемішування при 0 об протягом 30 хв, додали Сисіг (121 мг, 0,9 ммоль) і Сисі (9 мг, 0,09 ммоль). Потім через реакційний розчин пропускали 502 протягом 10 хв. Реакційну суміш розділили між водою (50 мл) ї ЕА (50 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (40 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували З отриманням сирого 6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|И1,Аоксазин-2- сульфонілхлориду, який безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 10
До розчину сирого 6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-С|И1,4|оксазин-2-сульфонілхлориду (сирий, "- 1,8 ммоль) в ТГФ (15 мл) додали аміак (5 мл). Суміш перемішували при 60 оС протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували, підкислити 2 М НСІ до рнН-5 і очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (Месм/Нго) з отриманням 6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-с|1,оксазин-2- бо сульфонаміду (100 мг, вихід: 2795 за 2 стадії) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-7,42 (с, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,17-4,14 (м, 2Н), 4,08 (т, У-4,6 Гц, 2Н).
Стадія 11
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-4Н-піразолої|5,1-
СІ «оксазин-2-сульфонамід синтезували, використовуючи Отримання А, що дало бажаний продукт (60 мг, вихід: 3095) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,86 (розш. с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 4,19 (т, У-4,68 Гц, 2Н), 4,10 (т, 9У-4,8 Гц, 2Н), 2,79 (т, У-7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, 9-7,2 Гу, 4Н), 1,97-1,94 (м, 4Н). МС: т/; 403,0 (МН).
Приклад 59
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-3,4-дигідро-2Н-імідазої|5,1-
БІ1,3|оксазин-8-сульфонаміду проілюстрований нижче. вл тон рОБСМ, о -й що Ве дВА а. по Мпа шо дю бішщюзнНо 0Го--я-п в Во В етан В о сча це : зе ПО БСКН мов Кос, Б НО М я
МВп: - МВ: - МН пот п
Од Ма. Що Од с Ї 7
Менні. 0 М ЕГО ЕМО (с пе Що ня 7 ий цк МУ дит ди тей ставі
Стадія 1
До розчину 3-бром-1-пропанолу (4 г, 28,8 ммоль) в ДХМ (50 мл) додали Т5ОН (496 мг, 2,88 ммоль) і 3,4-2Н-дигідропіран (7,2 г, 86,2 ммоль) при 0 «С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш долили в НО (100 мл). Суміш екстрагували ДХМ (70 мл х2). Об'єднані екстракти промили сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг250х і концентрували досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ) з отриманням 2-(3-бром-пропокси)-тетрагідро-пірану (838 мг, вихід: 5795) у вигляді червоної твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСоСО-ав): б6-4,60-4,56 (м, 1Н), 3,77-3,72 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 2Н), 3,47- 3,42 (м, 2Н), 2,07-2,03 (м, 2Н), 1,70-1,61 (м, 2Н), 1,51-1,45 (м, 4Н).
Стадія 2
Розчин 5-бром-1Н-імідазолу (6,6 г, 44,9 ммоль) в СІЗОЗН (30 мл) перемішували при 180 9С в атмосфері Ме протягом 2 годин. Реакційну суміш вилили у льодяну воду (70 мл) і відфільтрували. Фільтр-прессний корж промивали НО (30 мл) та сушили з отриманням 5-бром-
Зо 1Н-імідазол-4-сульфонілхлориду (7 г, вихід: 6390) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія З
До розчину 5-бром-1Н-імідазол-4-сульфонілхлориду (4 г, 16,3 ммоль) в ТГФф (50 мл) додали
ТЕА (4,5 мл, 32,6 ммоль) та дибензиламін (3,2 г, 16,3 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш вилили в Н2го (100 мл) і екстрагували ЕА (50 мл хг). Об'єднаний ЕА промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О0:5 і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням дибензиламіду 5-бром-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти (1,4 г, вихід: 2195) у вигляді червоної твердої речовини.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-7,96 (с, 1Н), 7,25-7,19 (м, 6Н), 7,12-7,05 (м, 4Н), 4,36 (с, 4Н).
Стадія 4
До розчину дибензиламіду 5-бром-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти (1,4 г, 3,2 ммоль) в
ДМФА (20 мл) додали КгСОз (883 мг, 6,4 ммоль), 2-(3-бром-пропокси)-тетрагідропіран (856 мг, 3,8 ммоль) при кімнатній температурі і суміш перемішували при 80 9С з Ме протягом ночі. У реакційну суміш додали силікагель і концентрували досуха. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-від 3/1 до 1/1) з отриманням дибензиламіду 5-бром-1-І(3-(тетрагідро-піран- 2-ілокси)-пропіл|-1 Н-імідазол-4-сульфонової кислоти (1,6 г, вихід: 6995) у вигляді червоної маслянистої рідини.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-8,08 (с, 1Н), 7,23-7,20 (м, 6Н), 7,13-7,10 (м, 4Н), 4,55-4,52 (м, 1Н), 4,36 (с, АН), 4,12 (т, У-6,9 Гц, 2Н), 3,72-3,64 (м, 2Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 2,02-1,95 (м, 2Н), 1,80- 1,59 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 4Н).
Стадія 5
До розчину дибензиламіду 5-бром-1-(3-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-пропіл|-1 Н-імідазол-4- сульфонової кислоти (1,6 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) додали МеОн (5 мл), водн. НСІ (6 мл, 6 М) при кімнатній температурі та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш вилили в Н2гО (50 мл) і нейтралізували до рН-7 насич. Мансо з. Отриману суміш екстрагували ЕА (30 мл хг2). Об'єднаний ЕА промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над
Маг25О4 та концентрували з отриманням дибензиламіду 5-бром-1-(З3-гідрокси-пропіл)-1 Н- імідазол-4-сульфонової кислоти (1,4 г, сира) у вигляді червоною маслянистої рідини.
Стадія 6
До розчину дибензиламіду 5-бром-1-(З3-гідрокси-пропіл)-1 Н-імідазол-4-сульфонової кислоти (1,4 г, 3,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) додали Ман (6095, 145 мг, 3,6 ммоль) і суміш перемішували при 80 9С в атмосфері Ма протягом 4 годин. Реакційну суміш долили у НгО (100 мл) і екстрагували ЕА (50 мл х3). Об'єднаний ЕА шар промили НО (60 мл х2), сушили над Ма»5Ох і концентрували досуха. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (МНаАНСО»з) з отриманням дибензиламіду 3,4-дигідро-2Н-імідазо(|5,1-Щ111,3|оксазин-8-сульфонової кислоти (176 мг, вихід: 1695) у вигляді безкольорової маслянистої рідини. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв): 6-7,42 (с, 1Н), 7,23-7,18 (м, 6Н), 7,15-7,12 (м, 4Н), 4,34 (т, 9-51
Зо Гц, 2Н), 4,26 (с, АН), 4,08 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 2,10-2,06 (м, 2Н).
Стадія 7
До розчину дибензиламіду 3,4-дигідро-2Н-імідазої|5,1-5111,З|оксазин-8-сульфонової кислоти (170 мг, 0,44 ммоль) в ДХМ (3 мл) додали кінц. Н25Ох (12 крапель) при 0 б та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш вилили в насич.
Мансо:з (20 мл) і потім концентрували для видалення ДХМ. Отриманий розчин нейтралізували до рне7 і відфільтрували. Фільтрат очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (2096 МеСсМ в НгО) з отриманням аміду 3,4-дигідро-2Н-імідазої|5,1-5111,3|оксазин-8-сульфонової кислоти (60 мг, вихід: 6295) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-7,32 (с, 1Н), 6,87 (с, 2Н), 4,33 (т, 9-5,7 Гц, 2Н), 4,07 (т, 9У-6,3
Гц, 2Н), 2,09-2,05 (м, 2Н).
Стадія 8
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-3,4-дигідро-2Н-імідазої5,1-511И1,3|оксазин- 8-сульфонамід синтезували як описано в Отриманні Е, що дало бажаний продукт (8 мг, вихід: 895) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-7,98 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 4,33 (т, 9-24 Гц, 2Н), 4,06 (т, 9У-2,4 Гц, 2Н), 2,80 (т, 9У-3,0 Гц, 4Н), 2,60 (т, У-2,4 Гц, 4Н), 2,07-2,05 (м, 2Н), 1,98-1,92 (м,
АН). МС: т/; 403,1 (Ман).
Приклад 60
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-4-оксо-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-сульфонаміду проілюстрований нижче.
а з Бедхе-шШутую ПО-брохметує лобка -и А их НС діахеня, кт. тд
М ди; БАК, Є ЄВ Васни" де зі ке ММК, ВОЧО, суп а пи о 11 БОС» НІ. боб, Т о ню Ев, МНС, ВІСН. НО не шк мамомнсьсс НМ Ян
Рой йеМО ВОРС, ой іо о-мв рома нн ' У Ме зімнана тн б и МУ щН. р и о 8 з- З ши Ж у осумо пе НВ
Трзржваостен, ЕВ Її М у КИ таеМН
ЗрМасмМа,тнЕ з З
Стадія 1
До розчину метил-5-нітро-1Н-піразол-3З-карбоксилату (100 мг, 0,58 ммоль) в ДМФА (10 мл) додали трет-бутил-(2-брометил)карбамат (197 мг, 0,ввммоль) та К»2СОз (240 мг, 1,74 ммоль).
Потім реакційну суміш перемішували при 80 оС протягом З годин. Реакційну суміш відфільтрували та фільтрат концентрували в вакуумі Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-З/Л1) З отриманням метил-1-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етил)-3-нітро-1Н-піразол-5о-карбоксилату (166 мг, 8095) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,57 (с, 1Н), 6,96 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,60 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,41-3,36 (м, 2Н), 1,26 (с, 9Н).
Стадія 2
До розчину метил-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)-З-нітро-1 Н-піразол-5- карбоксилату (166 мг, 0,46 ммоль) в діоксані (5 мл) додали НСІ (1,15 мл, 4,6 ммоль, 4 М в діоксані). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок додали до суспензії ДМФА (10 мл) і КгСОз (127 мг, 0,92 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 9С протягом ночі і хід реакції контролювали за допомогою РХМС. Реакційну суміш відфільтрували та фільтрат концентрували в вакуумі Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеонН.-50/1 - 10/1) з отриманням 2-нітро-6б, 7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-4(5Н)-ону (65 мг, 6895) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-8,61 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 4,46 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,72-3,65 (м, 2Н).
Стадія З
До розчину 2-нітро-6б,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-4(5Н)-олу (1,2 г, 6,6 ммоль) в ЕН (30 мл) додали порошок заліза (1,8 г, 33,0 ммоль), МНАСІ (1,76 г, 33,0 ммоль) і Н2гО (10 мл).
Реакційну суміш перемішували при 80 9С в атмосфері Мо» протягом ночі і хід реакції контролювали за допомогою РХМС. Реакційну суміш відфільтрували та фільтрат
Зо концентрували в вакуумі. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеонН-10/1) з отриманням 2-аміно-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-4(5Н)-ону (0,76 г, 76905) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-8,01 (с, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 3,98 (т, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,54-3,45 (м, 2Н).
Стадія 4
До суспензії СиСІ (0,204 г, 2,1 ммоль) в НгО (265 мл) по краплях додали 5ОСІ» (44,85 мл, 0,618 моль) при 0 С з інтенсивним перемішуванням. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі з отриманням світло-жовтого розчину. Окремо, до розчину 2-аміно- б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-4(5Н)-ону (0,62 г, 4,1 ммоль) в кінц. НСІ (4 мл) по краплях додали розчин Мамо» (0,33 г, 4,8 ммоль) в Н2гО (2 мл) при -10 "С. Отриманий темно- помаранчевий розчин перемішували при -10 "С протягом 30 хвилин і потім додали до розчину (10,6 мл) хлориду міді (І) з першої стадії при -5 "С протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували при -5 "С протягом 1 год. і екстрагували ЕА (10 мл х 3). Органічний шар концентрували у вакуумі з отриманням жовтої твердої речовини. Тверду речовину розчинили в
ТГФ (20 мл) з подальшим додаванням розчину МНз (10 мл, 2895 мас.) по краплях при 0 "с.
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 0 "С і потім концентрували у вакуумі.
Отриману тверду речовину очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОонН-10/1) з отриманням 4-оксо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-сульфонаміду (0,2 г, 2395) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-8,46 (с, 1Н), 7,59 (с, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 4,39 (т, 9У-5,2 Гц, 2Н),
З3,70-3,63 (м, 2Н).
Стадія 5
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразин-2-сульфонамід синтезували як описано в Отриманні Е, що дало бажаний продукт (8,3 мг, 4,390) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-8,37 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,33 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,65-3,61 (м, 2Н), 2,76 (т, У-7,2 Гц, 4Н), 2,63 (т, 9У-6,8 Гу, 4Н), 1,96-1,88 (м, 4Н). МС: т/ 414,1 (М - НУ).
Приклад 61
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-5-метил-4-оксо-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-сульфонаміду проілюстрований нижче.
Її 5у-іметилавмнючтаканся, . Ї ї мо З мо, зосиОомМЕ помовшиє Те7 ода Бе, МНУсЬ ВІШН НО ТАТ миши яти ЗУТЕА, ШМК, Я, 18 Нв Со яо, ві не
І и: пвось ню, би Д о си . КГ о Зм
Мамо, сьо ОСМОТ вв, ОТ й я -68БИИ55 2-Й Б-МН зумнанНаУо, НЕ, о Мо тітрафестян, БУ -- М в жІВНма, НЕ, год
Стадія 1
До о розчину /5-нітро-1Н-піразол-З-карбонової кислоти (5,0 г, 31,8 ммоль) і 2- (метиламіно)етанолу (3,58 г, 47,7 ммоль) в ДХМ (50 мл) по краплях додали 5ОСІ» (11,5 мл, 159 ммоль) і ДМФА (4 краплі) при -5 "С протягом 10 хв. Потім реакційну суміш перемішували при 50 об протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок додали в ДМФА (50 мл) і
ТЕА (13,3 мл, 95,4 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 60 С протягом ночі. Після видалення розчинника в вакуумі залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОНн.50/1 -- 10/1) з отриманням 5-метил-2-нітро-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-4(5Н)-
Зо ону (4,66 г, 75965) у вигляді жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,42 (с, 1Н), 4,53 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,687 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 3,03 (с, ЗН).
Стадія 2
До розчину 5-метил-2-нітро-б,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-4(5Н)-олу (700 мг, 3,6 ммоль) в
ЕЮН (20 мл) додали порошок заліза (1,0 г, 17,9 ммоль), МНАСІ (0,96 г, 17,9 ммоль) і НгО (7 мл).
Реакційну суміш перемішували при 80 9С в атмосфері Мо» протягом ночі і хід реакції контролювали за допомогою РХМС. Реакційну суміш відфільтрували та фільтрат концентрували в вакуумі. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОнН.50/1 -- 10/1) з отриманням 2-аміно-5-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-4(5Н)- ону (0,44 г, 7390) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-5,80 (с, 1Н), 4,85 (розш. с, 2Н), 4,08 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, 3-64 Гц, 2Н), 2,95 (с, ЗН).
Стадія З
До суспензії СиСІ (0,204 г, 2,1 ммоль) в НгО (265 мл) по краплях додали 5ОСІ» (44,85 мл, 0,618 моль) при -5 С з інтенсивним перемішуванням. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі з отриманням світло-жовтого розчину. Окремо, до розчину 2-аміно-5- метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-4(5Н)-ону (100 мг, 0,6 ммоль) в кінц. НСІ (0,97 мл) по краплях додали розчин Мамо» (50 мг, 0,72 ммоль) в Н2О (2 мл) при -10 "С. Отриманий темно-
помаранчевий розчин перемішували при -10 "С протягом 30 хвилин і потім додали до вказаного вище розчину (1,6 мл) хлориду міді (І) при -5 "С протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували при -5 "С протягом 1 год. і екстрагували ЕА (10 мл х 3). Органічний шар концентрували у вакуумі з отриманням жовтої твердої речовини. Тверду речовину додали ТГФ (5 мл) з подальшим додаванням розчину МНз (З мл, 2895 мас.) по краплях при -5 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 0 "С і потім концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОН-10/1). з отриманням 5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-сульфонаміду (42 мг, 3090) у вигляді жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,60 (с, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 4,46 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, У-6,4
Гц, 2Н), 3,01 (с, ЗН).
Стадія 4
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-5-метил-4-оксо-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-сульфонамід синтезували як описано в Отриманні Е, що дало бажаний продукт (21,8 мг, 1295) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,70 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,39 (т, 3-6,0 Гц, 2Н), 3,78 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 2,76 (т, 9-7,2 Гц, 4Н), 2,64 (т, У-7,2 Гц, 4Н), 1,96- 1,686 (м, 4Н). МС: т/:2 430,0 (М Ж НУ).
Приклад 62
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-4-оксо-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. о -ЕП. БО. во. хо . о, СЕТ хо, нн БО, оп не. що МЕС, 409, от ня. о не-Нос З Но
Трелнноутип 12 брометипіххреаукат б З А й ЗуУТЕдплсМ 5: АЖ -й 7 морем г я МК 2УКаСОз, ГНЕ, ВО а ие кбоз ОМЕ воєн ТМ , з і
КН т на п седн А н и
В яСнЯ», Но, Си, га рин дн ню- ди М й
Ммамох нНеМИЄ НМТ и, г Є шо ї є що папиИиИаяаязнНВБ Ко д вм - тот
Стадія 1
До розчину 4-нітро-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (1,0 г, 6,4 ммоль) в МеоН (30 мл) додали Т5ОН (52 мг, 0,3 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при 65 С протягом ночі.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі "(ДХМ/МеОНнН-40/1 - 10/1) з отриманням метил-4-нітро-1 Н-піразол-5-карбоксилату (1,0
Зо г, 91965) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-8,90 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН).
Стадія 2
До розчину 4-нітро-1Н-піразол-5-карбоксилату (3,0 г, 17,5 ммоль) в МеонН (100 мл) додали (Вос)25О (4,2 г, 19,25 ммоль) та Ра/С (300 мг, 1095 мас.). Потім реакційну суміш перемішували при 40 С протягом ночі в атмосфері Н»е і хід реакції контролювали за допомогою РХМС.
Реакційну суміш відфільтрували та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕАУ2/1 - 1/1) з отриманням метил-4-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)-1Н-піразол-о-карбоксилату (2,52 г, 6095) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія З
До розчину метил-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1 Н-піразол-о-карбоксилату (4,2 г, 17,4 ммоль) в ДМФА (50 мл) додали трет-бутил-(2-брометил)карбамат (5,8 г, 26,1 ммоль) та К»СбОз (7,2 г, 52,2 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при 80 С протягом ночі і хід реакції контролювали за допомогою РХМС. Реакційну суміш відфільтрували та фільтрат концентрували в вакуумі Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-З/1) З отриманням метил-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)етил)-1 Н-піразол-5-карбоксилату (1,26 г, 1995) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-8,16 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,81 (т, 9У-6,8 Гц, 1Н), 4,40 (т, 9-64
Гц, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,29- 3,22 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,33 (с, 9Н).
Стадія 4
До розчину метил-4-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-1-(2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)етил)- 1Н-піразол-5-карбоксилату (1,26 г, 3,3 ммоль) в ДХМ (20 мл) додали СЕзЗСО»Н (2,4 мл, 33 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і хід реакції контролювали за допомогою РХМС. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок додали до суспензії ДМФА (20 мл) і К»СОз (1,36 мг, 9,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом ночі і хід реакції контролювали за допомогою РХМС. Реакційну суміш відфільтрували та фільтрат концентрували в вакуумі Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОН:-20/1 - 10/1) з отриманням З-аміно-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-4(5Н)-ону (354 мг, 7195) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6-7,75 (розш. с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,68 (розш. с, 2Н), 4,08 (д, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,55-3,47 (м, 2Н).
Стадія 5
До суспензії СиСІ (0,204 г, 2,1 ммоль) в НгО (265 мл) по краплях додали 5ОСІ» (44,85 мл, 0,618 моль) при 0 С з інтенсивним перемішуванням. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі з отриманням світло-жовтого розчину. Окремо, до розчину З3-аміно- б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-4(5Н)-ону (155 мг, 1,02 ммоль) в кінц. НСІ (1 мл) по краплях додали розчин Мамо» (84,4 мг. 1,23 мл) в Н2О (2 мл) при -10 "С. Отриманий темно- помаранчевий розчин перемішували при -107С протягом 30 хвилин і потім додали до вказаного вище розчину (2,65 мл) хлориду міді (І) при -5 "С протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували при -5 "С протягом 1 год. і потім екстрагували ЕА (10 мл х 3). Органічний шар концентрували у вакуумі з отриманням жовтої твердої речовини. Тверду речовину розчинили в
Зо ТГФ (5 мл) з подальшим додаванням МНЗз (4 мл, 28905 мас.) по краплях при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 0 "С і потім концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину очищали за допомогою препаративної ТШХ (ДХМ/МеОоН-10/1) з отриманням 4-оксо- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-сульфонаміду (5 мг, 2,290) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 6
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|Іпіразин-3-сульфонамід синтезували як описано в Отриманні Е, що дало бажаний продукт (1,1 мг, 5,895) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-8,64 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,38 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 2,77 (т, 9У-6,8 Гц, 4Н), 2,57 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 1,97-1,87 (м, 4Н).
МС: т/2 4161 (М я НУ).
Приклад 63
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-5-метил-4-оксо-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. гу МО 11а-чкаталанеМк кни, осів, е МО 7 ще
НО ех, Гр, луєн ВК пр Бе, МНАСІ, ЕН. НІС 7 й ням зитЕА, ОМЕ, ВИС М ок ЗО, вій шк «М 200 мн.У пзОось, ню, бос, о ас І У ово во Ми з АД -ї Мамо НОСІ, п А то жи дюн М- ок Щи йо пе пелещ пе - У м т й З й И-й ії зи МНУН НЕО ОМ 000 прержростн, во М ші М тумасма ТНЕ М
Стадія 1
До розчину /4-нітро-1Н-піразол-бо--карбонової кислоти (1,0 г, 6,4 ммоль) і 2-
(метиламіно)етанолу (0,55 г, 7,3 ммоль) в толуолі (5 мл) по краплях додали ОСІ» (20 мл) і
ДМФА (3 краплі) при -5 «С протягом 10 хв. Потім реакційну суміш перемішували при 80 90 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в ДМФА (20 мл) і
ТЕА (2,7 мл, 19,3 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 60 С протягом ночі і хід реакції контролювали за допомогою РХМСОС. Після видалення розчинника в вакуумі залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА: 3/1 «-- 1/1) з отриманням 5-метил-3- нітро-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-4(5Н)-ону (0,7 г, 5695) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-8,34 (с, 1Н), 4,47 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,85 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,05 (с, ЗН).
Стадія 2
До розчину 5-метил-З3-нітро-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-4(5Н)-ону (3,52 г, 18 ммоль) в
ЕЮН (75 мл) додали порошок заліза (5,04 г, 90 ммоль), МНАСІ (4,82 г, 90 ммоль) і НгО (25 мл).
Реакційну суміш перемішували при 80 9С в атмосфері Мо» протягом ночі і хід реакції контролювали за допомогою РХМС. Реакційну суміш відфільтрували та фільтрат концентрували в вакуумі. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеонН-10/1) з отриманням 3З-аміно-5-метил-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-4(5Н)-ону (2,58 г, 8695) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,01 (с, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,16 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,66 (т, 9У-6,4
Гц, 2Н), 2,94 (с, ЗН).
Стадія З
ЗОСІг (20 мл) по краплях додали до води (70 мл) при -5 "С. Розчин перемішували при 5 "С протягом 1 год і при кімнатній температурі протягом 1 год. СисСі (0,16 г) додали з отриманням жовтого розчину. Перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв потім охолодили до - 10 "С. Окремо, до розчину 3З-аміно-5-метил-6б,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-4(5Н)-ону (358 мг, 2,2 ммоль) в кінц. НСІ (2,0 мл) по краплях додали розчин Мамо: (180 мг, 2,62 ммоль) в НгО (1,6 мл) при -10 "С. Отриманий темно-помаранчевий розчин перемішували при -10 "С протягом 30 хвилин і потім додали до вказаного вище розчину (5,7 мл) хлориду міді (І) при -5 "С протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували при -5 "С протягом 1 год. і потім екстрагували ЕА (5 мл х 3). Органічний шар концентрували у вакуумі з отриманням жовтої твердої речовини. Тверду
Зо речовину розчинили в ТГФ (5 мл), з подальшим додаванням розчину МНз (З мл, 2895 мас.) по краплях при -5 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 0 "С їі потім концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину очищали за допомогою препаративної
ТШХ (ІДХМ/Меон-10/1) з отриманням 5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3- сульфонаміду (30 мг, 695) у вигляді жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,86 (с, 1Н), 7,18 (с, 2Н), 4,48 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,87 (т, У-6,4
Гц, 2Н), 3,06 (с, ЗН).
Стадія 4
Ман (6,24 мг, 0,156 ммоль, 6095 дисперсія в парафіновому маслі) в ДМСО (2 мл) перемішували при 70 "С протягом 30 хв. Потім 5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|Іпіразин-3-сульфонамід (30 мг, 0,13 ммоль) додали до розчину Ман в ДМСО (2 мл) при - 5 9С і перемішували при -5 «С протягом 30 хв. Окремо, до розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- аміну (24,8 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали трифосген (15,4 мг, 0,052 ммоль) і ТЕА (0,1 мл) при -5 Сб. Потім реакційну суміш перемішували при -5 9С протягом 30 хв і хід реакції контролювали за допомогою ТШХ. Даний реагент відфільтрували й фільтрат додали до вищезазначеної суспензії ((5-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3- іл)усульфоніл)аміду натрію при -5 С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і хід реакції контролювали за допомогою РХМС. Дану реакційну суміш потім промивали насиченим розчином водним МНАСІ (5 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг50Ох» і концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-5-метил-4-оксо-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-3-сульфонаміду (12,8 мг, 2595) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-8,27 (розш. с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 4,47 (т, 95,6 Гц, 2Н), 3,83 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,06 (с, ЗН), 2,77 (т, 9-6,8 Гц, 4Н), 2,55 (т, У-7,6 Гц, 4Н), 1,99-1,88 (м, 4Н). МС: т/ 430,1 (МАН).
Приклад 64
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
м
Кн У й нн ан Восо ТН, о нав, Том ввутсьтовс,
ТЕ ТА, діюоксан Що й Ша Я АКМ о І А й ТНЕ -7850
ВИ де МНІ ою поши Я оо внню Коовх сей оон 7 жаюмо Я о 0 однроюівнмо 00 | А р я ЗУКДа. ТНЕ в Вос НІ бк-юн ме що у, . леї
Стадія 1
До розчину 1Н-піразол-5-аміну (9,8 г, 0,1 ммоль) та ТЕА (36,0 г, 0,3 ммоль) в 1,4-діоксані (200 мл) додали 1,3-дибромпропан (26,3 г, 0,1 ммоль). Після перемішування при 110 90 протягом 5 годин реакційну суміш відфільтрували. Фільтрат концентрували досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОН-100/1) з отриманням 4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піримідину (5,3 г, вихід: 3695) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): 6-7,18 (с, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,22-4,00 (м, ЗН), 3,26-3,22 (м, 2Н), 2,11-2,03 (м, 2Н).
Стадія 2
До розчину 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіримідину (3,0 г, 24,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) додали Ман (6095 в мінеральному маслі, 1,5 г, 36,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год в атмосфері М». Потім додали ВосгО (8,0 г, 36,6 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш долили у воду (60 мл) і екстрагували ЕА (50 мл хг2). Органічний шар промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОН-100/1) з отриманням /трет-бутил-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-4(5Н)-карбоксилату (4,4 г, вихід: 8195) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»в): б-7,37 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,21-4,16 (м, 2Н), 3,86-3,80 (м, 2Н), 2,20-2,15 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н). МС: т/:2 224 4 (МАН).
Стадія З
Порціями додали МВ5 (4,2 г, 23,5 ммоль) до розчину трет-бутил-6,7-дигідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-4(5Н)-карбоксилату (4,4 г, 19,6 ммоль) в МесМ (20 мл) при 0 ес і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш долили у воду (40 мл) і екстрагували ЕА (40 мл х2). Органічний шар промивали водою (40 мл) і сольовим розчином (40 мл), сушили над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням /трет-бутил-3-бром-6,7-
Зо дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-4(5Н)-карбоксилату (4,1 г, вихід: 6995) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: іттп/2 304,3 (МН).
Стадія 4 трет-Бутил-3-((2,4,6-трихлорфенокси)сульфоніл)-б, 7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-4(5Н)- карбоксилат синтезували, використовуючи Отримання В, що дало продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини, яку використовували на наступній стадії без очищення.
Стадія 5
Суміш трет-бутил-3-(2,4,6-трихлорфенокси)сульфоніл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин- 4(5Н)-карбоксилату (сирий, "«- 1,85 ммоль), МНАОН (5 мл) і ТГф (20 мл) перемішували при 60 90 протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Розчин, що залишився, підкислили водн. НСІ (1 М) до рНе-5 і розділили між ЕА (60 мл) й водою (60 мл).
Органічний шар промивали водою (60 мл) і сольовим розчином (60 мл), сушили над Ма»5бОх і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням трет-бутил-3-сульфамоїл-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-4(5Н)-карбоксилату (100 мг, вихід: 1895 за 2 стадії) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз»): б-7,80 (с, 1Н), 5,54 (розш. с, 2Н), 4,23 (т, 9-6,3 Гц, 2Н), 3,96 (т, 3-6,0 Гц, 2Н), 2,23-2,19 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н). МС: т/: 3031 (Ману).
Стадія 6
До розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (68,7 мг, 0,397 ммоль) та ТЕА (0,16 мл,
1,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали трифосген (47,2 мг, 0,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. В іншій круглодонній колбі до розчину трет-бутил
З-сульфамоїл-6,7-дигідропіразоло|(1,5-а|піримідин-4(5Н)-карбоксилату (120 мг, 0,397 ммоль) в
ТГФ (5 мл) додали МеОМа (23,6 мг, 0,436 ммоль) і суміш перемішували протягом 20 хв при кімнатній температурі. Отриманий 4-ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен відфільтрували для видалення отриманого осаду і фільтрат додали до іншої колби, що містить сульфонамідну сіль. Реакційну суміш погасили шляхом додавання води (30 мл) через 30 хвилин. Водну фазу екстрагували ЕА (20 мл) та відфільтрували. Фільтрат підкислили до рН-З -- 4 і екстрагували ЕА (20 млхг) З отриманням трет-бутил-3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4- ілукарбамоїл)сульфамоїл)-6, 7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-4(5Н)-карбоксилату (32 мг, вихід: 1695) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 7
До розчину трет-бутил-3-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)сульфамоїл)- 6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-4(5Н)-карбоксилату (32 мг, 0,064 ммоль) в ДХМ (2 мл) додали ТФК (1 мл) і розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Хід реакції контролювали за допомогою РХМС і реакційну суміш концентрували досуха в вакуумі.
Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МНЗ-Н2О) з отриманням М-(1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піримідин-3-сульфонаміду (11,6 мг, вихід: 4595) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6-8,01 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 3,96 (т, 95,6 Гц, 2Н), 3,25-3,23 (м, 2Н), 2,79 (т, 97,6 Гц, 4Н), 2,60 (т, 957,2 Гу, 4Н), 1,97-1,91 (м, 6Н).
МС: т/2 402,0 (М.Н).
Приклад 65
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|піразин-2-сульфонаміду трифтороцтової кислоти проілюстрований нижче. о Н Ї н в шили ВИС В "
Е Месн, допо. НОЗО; ЖК, оз о пан со - нок ФІОТ ме у сю -- ----- ЖД х ОВНА НЕ,
Її Ва, 15 їн і КСО, Р ацетон й о р; мо. МО» зворот коладо у, не
І МО
Ве Бе я гло бно, зві -тооннуню ОЕО СЕС, НЕ мВ я, --З- 2-й кю -51 ж з --- но М СНО» вом МеСН, зеаїво й СНУСМ, й Я Ша ік ЩІ Бе ТЗ мо Мо» мо
Соху ки . сох. я АТ. ях СЮ, тю , м Ре, МНаСЇ МО 1) Мамов, Я МО Мина. Ну?
Мою 00--к Ї ж п Її ж ж х " вюн. на т М шрбакЯ Си, т М ТНЕ щк НН 400 ВО» АсОН, МеСМ я ж У окт
МО, Мне 58. 7 оо
Янь
СВ. стю Ва, сит ти рт,
М о ввюновюо «Ли
С М. Райо, Мо, бос С М нт тя м Птювеано х м ТТ о жн, со окн,
Воо-йі МК ек. ТКА т, я пев НИ -м 5 о й жк 1 с а 7 ДІ во ХУ Що ч ЇЇ Г одн є Ж сб СН их 7а-м хх зви
Стадія 1
До розчину З-нітро-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (1,57 г, 10,0 ммоль) в Меон (20 мл) додали кінц. Н25О»х (2,0 мл). Отриману суміш перемішували при 65 «С протягом ночі. Потім суміш концентрували у вакуумі з отриманням залишку, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОН-50/1) з отриманням метил-З-нітро-1 Н-піразол-5- карбоксилату (1,42 г, вихід: 8395) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-15,24 (розш. с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 3,90 (с, ЗН).
Стадія 2
До розчину метил-З-нітро-1Н-піразол-5-карбоксилату (342 мг, 2,0 ммоль) в ацетоні (40 мл) додали 1,2-дибромметан (412 мг, 2,2 ммоль) з наступним додаванням К»СОз (828 мг, 6,0 ммоль). Отриману суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Потім
К»бОз відфільтрували. Фільтрат концентрують у вакуумі з отриманням залишку, який очищали хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОоН-50/1) з отриманням метил-1-(2-брометил)-3-нітро- 1Н-піразол-5-карбоксилату (430 мг, вихід: 7795) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6-7,42 (с, 1Н), 5,08 (т, 9-64 Гц, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 3,78 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н).
Стадія З
До розчину 1-(2-брометил)-3-нітро-1Н-піразол-5-карбоксилату (278 мг, 1,0 ммоль) в сухому
ТГФ (20 мл) додали І іВН.а (2 мл, 2,0 М в ТГФ) при 0 «С. Отриману суміш перемішували від 0 С до кімнатної температури протягом З годин. Потім реакційну суміш погасили додатком месон (4 мл). Суміш концентрували у вакуумі з отриманням залишку, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеоОН-100/1) з отриманням (1-(2-брометил)-3-нітро-1 Н- піразол-5-ілуметанолу (122 мг, вихід: 4995) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-6,99 (с, 1Н), 5,69 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,66 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 4,61 (д, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,91 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н).
Стадія 4
Суміш (2-(2-бром-етил)-5-нітро-2Н-піразол-З3-іл|-метанолу (3,0 г, 12,0 ммоль), РВгз (4,9 г, 18,0 ммоль) та СНоСі» (50 мл) перемішували при 45 «С протягом З годин. Реакційну суміш нейтралізували насич. МансСоОз і екстрагували СНоСі» (60 мл) і об'єднаний органічний шар
Зо промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг505, фільтрували і концентрували у вакуумі досуха з отриманням 1-(2-бром-етил)-5-бромметил-3-нітро-1 Н-піразолу (2,2 г, вихід: 5890) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-6,93 (с, 1Н), 4,63 (т, У-3,8 Гц, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 3,86 (т, 9У-4,2 Гц, 2Н).
Стадія 5
Суміш 1-(2-бром-етил)-5-бромметил-3-нітро-1 Н-піразолу (1,5 г, 4,8 ммоль), МНа:НгО (8 мл) та
Меон (10 мл) перемішували при 50 Сб протягом 16 годин в герметично закритій пробірці.
Реакційну суміш концентрували в вакуумі досуха з отриманням 2-нітро-4,5,6,7-тетрагідро- піразолої|1,5-а|піразину (700 мг, вихід: 8795) у вигляді білої твердої речовини.
МС: т/; 169,0 (МАН).
Стадія 6
Суміш 2-нітро-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|1,5-а|піразину (700 мг, 4,2 ммоль), СБ2СІ (700 мг, 4,2 ммоль), К»СОз (1,2 г, 8,4 ммоль) та СНІСМ (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі досуха. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-від 5/1 до 1/1) з отриманням бензилового етеру 2-нітро- 6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбонової кислоти (900 мг, вихід: 6995) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 7
Суміш бензилового етеру 2-нітро-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|піразин-5-карбонової
БО кислоти (710 мг, 2,4 ммоль), Ре (658 мг, 11,8 ммоль), МНАСІ (637 мг, 11,8 ммоль), Н2гО (10 мл) та
ЕЮН (20 мл) перемішували при 80 С протягом 16 годин. Реакційну суміш відфільтрували через шар целіту і промивали СНесСі» (30 мл). Розчин фільтрату концентрували досуха з отриманням бензилового етеру 2-аміно-6,7-дигідро-4Н-піразоло|1,5-а|Іпіразин-5о-карбонової кислоти (639 мг, вихід: 9895) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
Стадія 8
Розчин бензил-2-аміно-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (639 мг, 2,4 ммоль) в МесмМм (8 мл) при 0 " С обробили кінц. НСІ (3,0 мл) в Н2О (1,2 мл) з подальшим додаванням водного розчину Мамо» (198 мг, 2,9 ммоль) розчинили в НгО (0,9 мл). Отриманий розчин перемішували при 0 "С протягом 45 хв. АСОН (1,2 мл), Сисі» (162 мг, 1,2 ммоль) і СисСіІ 60 (12 мг, 0,12 ммоль) послідовно додали до зазначеної вище суміші і продували газоподібний 5О2 протягом 25 хв при 0 "С. Після перемішування протягом 1 год при 0 "С реакційну суміш вилили в льодяну воду (100 мл) та екстрагували ЕА (40 мл х3). Об'єднаний органічний шар сушили над
Маг5О., фільтрували і випарили в вакуумі з отриманням бензил-2-(хлорсульфоніл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сирий) у вигляді жовтої маслянистої рідини.
Даний матеріал використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 9
До розчину бензил-2-(хлорсульфоніл)-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (сирий) в ТГФ (б мл) додали МНзНгО (З мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 хв реакційну суміш концентрували, розбавили МеоОН (5 мл) і підкислити за допомогою водн. НСІ (1 М) до рН-5. Отриманий розчин очищали за допомогою обернено- фазної ВЕРХ (095 -5095 МесмМм в Нг2О) з отриманням бензил-2-сульфамоїл-б,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (122 мг, вихід: 1595, дві стадії) у вигляді білої твердої речовини.
МС: т/2 337,0 (МАН).
Стадія 10
Розчин бензил-2-сульфамоїл-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-5(4Н)-карбоксилату (102 мг, 0,3 ммоль), ВосгО (73 мг, 0,33 моль) та Ра/с (20 мг) в МеонН (10 мл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню (50 фунтів на кв. дюйм) протягом 16 годин. Реакційну суміш відфільтрували і концентрували насухо в вакуумі Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (СН».СІг/Меон-40/1) з отриманням трет-бутил-2-сульфамоїл-б6, 7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (106 мг, вихід: 9695) у вигляді жовтої твердої речовини.
МС: т/7 303,0 (МАН).
Стадія 11 трет-Бутил-2-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)сульфамоїл)-6,7- дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилат синтезували як описано в Отриманні Е, що дало бажаний продукт (108 мг, сирий) у вигляді жовтої твердої речовини.
МС: т/2 5021 (МАН).
Стадія 12:
Зо До розчину трет-бутил-2-(М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)сульфамоїл)- 6,7-дигідропіразоло|(1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (68 мг, сирий) в СНесСіг (1 мл) додали ТФК (0,5 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Отриманий розчин очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (0956-5095 МесМм в НгО) з отриманням ТФК солі
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2- сульфонаміду (7,9 мг, 1595) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-8,01 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,05 (т, 9-48 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,17 (т, У-5,2 Гц, 2Н), 2,79 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,61 (т, У-7,6 Гц, 4Н),1,99-1,94 (м, 4Н).
МС: т/; 401,9 (МАНУ).
Приклад 66
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-5-метил-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-сульфонаміду проілюстрований нижче.
А боб нм» ше ЧІ У
Її х ТА СояМ о трдо б бювальняга Ким ов сна ї й КЕН Я Я ча ї й іетрифоповн, ЕМ
АЮ сит А щй Щкх - х Меса. тНЕ. . тод ок о нь, З ув, и т -М о в-к я
Ав Кл анти, я я в їй
Стадія 1
До розчину трет-бутил-2-сульфамоїл-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-карбоксилату (60 мг, 0,2 ммоль) в СНоСі» (1 мл) додали ТФК (2 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Отриманий розчин очищали за допомогою обернено-фазної ВЕРХ (0906-5090 МесмМм в НгО) з отриманням ТФК солі 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2- сульфонаміду (50 мг, сирий) у вигляді коричневої твердої речовини. МС: т/2 202,9 (МН).
Стадія 2
До перемішуваного розчину ТФК солі /4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2- сульфонаміду (45 мг, сирий) в Меон (10 мл) додали формальдегід (40 мг, 1,3 ммоль) та ціаноборогідрид натрію (14 мг, 0,2 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували і очищали на обернено-фазної колонці (095 - 5096 МесмМм в Нг2гО) з отриманням 5-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2- сульфонаміду (17 мг, вихід: 3295) у вигляді білої твердої речовини.
МС: т/2 217,0 (МАНУ).
Стадія 3:
М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл/укарбамоїл)-5-метил-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5- а|Іпіразин-2-сульфонамід синтезували, використовуючи Отримання А, що дало бажаний продукт (9,6 мг, вихід: 2995) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,80 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,16 (т, 3-5,6 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,89 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 2,79 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,60 (т, У-6,8 Гц, 4Н), 2,40 (с, ЗН), 1,99-1,93 (м, 4Н). МС: т/ 4161 (МАН).
Приклад 67
Синтез 4,4-дифтор-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
Ол
Море Має НЕ ШИ Маківка ТМ дує «А З наб вн єї ) в У Є А ТОР, ВК «4 ж вам й вла нев Домен ОС вимнавастнво
В в я |. Ї В кв КЕ косе в НАЖОВ КЕ : вк Т г я и, я ит, «Вій
СО о - Я чно м
І» грмсехоген, ТМ дн о ме
Ме Ма, тн. год СА б;
Стадія 1
До розчину 3-бром-6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піридин-4(5Н)-ону (500 мг, 2,34 ммоль) в ДХМ (5 мл) додали 12 (58 мг, 0,23 ммоль) і пропан-1,3-дитіол (276 мг, 2,57 ммоль), потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш потім розділили між
ДХМ (20 мл) і водою (20 мл). Органічний шар відділили та водний шар екстрагували ОСМ (20
Зо мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували в вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-2/1) з отриманням 3'-бром-6',7"-дигідро-5'Н-спіро|(1,3|дитіан-2,4"-піразоло|1,5- а|піридину) (530 мг, вихід: 7590) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2
До розчину 1,3-дибром-5,5-диметил-імідазолідин-2,4-діону (1,61 г, 5,6 ммоль) в ДХМ (5 мл) додали НЕ.піридин (5595, 3,4 мл, 18,6 ммоль) та 3'-бром-6',7-дигідро-5'Н-спіро(П1,З|дитіан-2,4- піразоло|1,5-а|піридин| (430 мг, 1,4 ммоль) при -70 «С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш розділили між ДХМ (20 мл) та водою (20 мл).
Органічний шар відділили та водний шар екстрагували ОСМ (20 мл). Об'єднані органічні шари об'єднали, промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма250О»4, відфільтрували і концентрували в вакуумі Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-5/1) з отриманням 3-бром-4,4-дифтор-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридину (260 мг, вихід: 57905) у вигляді жовтої маслянистої рідини. МС: т/2 236,9 (МАН).
Стадія З
До розчину 3-бром-4,4-дифтор-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридину (0,26 г, 1,1 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) повільно додали п-Виї і в гексані (0,44 мл, 1,1 ммоль, 2,5 М) при -789С в атмосфері М». Після перемішування при вказаній температурі протягом 20 хв, повільно додали 7пОі» в етері (1,1 мл, 1,1 ммоль, 1 М) при вказаній температурі. Льодяну баню видалили і реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. ТОРС (0,33 г, 1,1 ммоль) додали до суміші при 0 С і суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. Реакцію погасили насиченим розчином МНАСІ (2 мл) і розділили між водою (20 мл) та ЕА (20 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (80 мл), сушили над Маг5О4 та концентрували з отриманням сирого 2,4,6-трихлорфеніл- 4,4-дифтор-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонату в вигляді жовтої маслянистої рідини. Сирий продукт розчинили в ТГФ (5 мл) і МНз.НоО (5 мл) додали до розчину. Після перемішування при 60 9С протягом ночі реакційну суміш концентрували для видалення розчинника. Залишок підкислили 1 М НСІ до рН. і розділили між
ЕА (20 мл) й водою (20 мл). Органічний шар відділили та водний шар екстрагували ЕА (20 мл).
Об'єднані органічні шари об'єднали, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над
Маг5О»., відфільтрували і концентрували в вакуумі Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-2/) З отриманням 4,4-дифтор-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонаміду (50 мг, вихід: 19905 за 2 стадії) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: ітп/2 238 (МН).
Стадія 4 4,4-Дифтор-М-((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-4,5,6,7- тетрагідропіразоло|1,5-а|піридин-3-сульфонамід синтезували, використовуючи Отримання А, що дало бажаний продукт (26 мг, вихід: 2895) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,65 (розш. с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 428 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,78 (т, У-6,8 Гц, 4Н), 2,60 (т, 9У-6,68 Гц, 4Н), 2,50 (перекривається, 2Н), 2,20-2,11 (м, 2Н), 1,99-1,91 (м, 4Н). МС: т/2 437,0 (МАННУ).
Приклад 68
Синтез М-((8-флор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. в ши Р ша Ак, | в 2 М А тк - в ши 3 труюфроєлак, БзіЄ є ї Я Ве
Е З Месма,ТНЕ чне - зей
Е
М-((8-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонамід синтезували, використовуючи Отримання А, що дало бажаний продукт (210 мг, вихід: 6195) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6-10,51 (розш. с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 4,45 (т, У-5,2 Гц, 2Н), 4,11 (т, У-6,4 Гу, 2Н), 2,82 (т, 9У-7,6 Гц, 4Н), 2,64 (т, 9У-6,8 Гц, 4Н), 2,22-2,17 (м, 2Н), 2,05- 1,98 (м, 4Н). МС: п/з: 421,1 (МАНУ).
Приклад 69
Синтез М-((8-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
бе?
КН. Ма чне виш де А Мах, о и о - МЕНЕ Ку и А ю С. е т Є «А В У вемот «А М ВОРРНа діжа СЯ о ПІ и
Ма В .
Стадія 1
До розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (1 г, 5,78 ммоль) в ДХМ (20 мл) додали
МВ5 (1,03 г, 5,78 ммоль) при 0 ес і суміш перемішували при 0 «С протягом 2 годин. Реакційну суміш долили у НгО (30 мл) і екстрагували ЕА (50 мл х2). Об'єднаний ЕА промили сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг50Ох і концентрували досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-50/1) з отриманням 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-аміну (838 мг, вихід: 5795) у вигляді червоної твердої речовини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІ»): 6-3,48 (розш. с, 2Н), 2,91 (т, 957,5 Гц, 4Н), 2,81 (т, У-6,9 Гц, 4Н), 2,19-2,06 (м, 4Н).
Стадія 2
До розчину 8-бром-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-аміну (200 мг, 0,79 ммоль) в діоксані (8 мл) і НгО (2 мл) додали метилборонову кислоту (52 мг, 0,87 ммоль), КгСОз (327 мг, 2,37 ммоль) та РАЯА(РРІз)4« (45 мг, 0,039 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували при 100 9С в атмосфері М2 протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували через силікагель і потім очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МНз.НгО) з отриманням 8-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-аміну (26 мг, вихід: 1895) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія З
М-((8-метил-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонамід синтезували як описано в Отриманні Е, що дало бажаний продукт (14 мг, вихід: 2495) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-10,41 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 4,44 (т, У-4,8 Гц, 2Н), 4,11 (т, У9-5,6 Гц, 2Н), 2,74 (т, 9У-6,8 Гц, 4Н), 2,69-2,58 (м, 4Н), 2,21-2,17 (м, 2Н), 2,08 (с, ЗН), 2,00- 1,92 (м, 4Н). МС: п/з: 417,0 (МАН).
Приклад 70
Синтез (Н)-((4-хлор-2,6-діізопропілфеніл)укарбамоїл)((б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче. птн
Ф п
І о СЯ ХМ 1 . МН, отв ше Мам ев
МН: вч а зе, цу о ле С мов, МЕ й ЖХ я АХ «аби А «Те Х
Я 1 Зктрифестен, БК ї а і рес, ТЕ, кт Ка щі ТК
Стадія 1
До розчину 2,6-дізопропіл-феніламіну (2,4 г, 13,5 ммоль) в ДМФА (20 мл) однією порцією додали МО5 (1,9 г, 14,2 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин реакційну суміш вилили в воду (100 мл) і екстрагували ЕА (50 мл х2). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (50 мл хг), сушили над Маг»50Ох і концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-50/1) з отриманням 4-хлор-2,6б-діїзопропіл-феніламіну (2,0 г, вихід: 7090) у вигляді червоної маслянистої рідини.
Стадія 2 (8)-(4-хлор-2,6-діїізопропілфеніл)карбамоїл)(б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)амід синтезували, як описано в Отриманні Е, що дало бажаний продукт (50 мг, вихід: 5195) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,38 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,00 (с, 2Н), 4,49-4,45 (м, 1Н), 4,18- 4,08 (м, ЗН), 4,00-3,90 (м, 1Н), 3,34 (с, ЗН), 3,20-3,05 (м, 2Н), 1,05-1,03 (м, 12Н). МС: т/: 471,0 (МАН).
Приклад 71
Синтез М-((8-хлор-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-6,6-диметил-б, 7-дигідро-
БН-піразолої5,1-511,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
Мне со» 0 ї» чу оо сі
С М
ХУ В з ВК
Ме й ? Вос,О, ОМАР, Ман он НН
М,М-диметилпіридин-4-амін (0,657 ммоль, 0,080 г) розчинили в ТГФ (1,5 мл) й потім повільно додали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (0,626 ммоль, 0,144 мл) у ТГФ (1,5 мл). Після перемішування протягом декількох хвилин додали розчин 8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5- індацен-4-аміну (0,626 ммоль, 130 мг)у ТГФ (1 мл) та суміш залишили перемішуватися протягом ЗО хв. В той самий час 6,6б-диметил-б,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонамід (0,626 ммоль, 0,145 г) в ТГФ (1 мл) обробили гідридом натрію (0,626 ммоль, 0,023 г) та залишили перемішуватися протягом 30 хв. В той самий час два розчини змішали та залишили перемішуватися протягом 18 год.
Реакційну суміш потім погасили насич. МНАСІ (10 мл) і розбавили ЕІАс (10 мл). Шари розділили і водн. шар екстрагували ЕОАс (10 мл). Об'єднані органічні екстракти потім промивали водою (10 мл) і концентрували. Отриману тверду речовину суспендували в мМмеон (5 мл), фільтрували і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (10-40906 МесСмМ:10 мМ водн.
МНАОН). Очищені фракції об'єднали і концентрували з отриманням М-((8-хлор-1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-6,6-диметил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-511И1,3З|оксазин-3-
Зо сульфонаміду (4 мг, 1,37495) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц; Меоб): | 7,68 (с, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 2,90-2,87 (м, 4Н), 2,80-2,76 (м, 4Н), 2,09-2,02 (м, 5Н), 1,11 (с,6Н). МС: т/; 465,0 (Ма-НУ).
Приклад 72
Синтез М-(2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)/укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. (Ге М о о
М о о--мМ о че о о и -- з ще у о о нн
СІ
6,7-Дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (100 мг, 0,492 ммоль) розчинили в
Меон (4 мл) при 80 9С. Потім додали метоксид натрію (0,106 г, 0,492 ммоль) і суміш перемішували протягом 30 хв. Розчинник потім випарили і додали 7- ізоціанато-2,2-диметил- 2,3-дигідробензофуран (0,093 г, 0,492 ммоль) в Месм (4 мл) і суміш залишили перемішуватися протягом ночі. У той самий час реакційну суміш відфільтрували та промивали ЕОАсС, і сушили з виходом М-(2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду (108,5 мг, 56,1995) у вигляді кремоподібної твердої речовини. МС:
т/2 393 (МАН).
Приклад 73
Синтез М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)-2-метил-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
Су х бо мн, (99 по -5-МН» г м-х У-кН
Ге) Ме З-МН о 2-метил-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)оксазин-3-сульфонамід отримували способом, аналогічним 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду за винятком використання придатного З-метил-З-піразолін-5-ону в якості вихідного матеріалу. 2-Метил-б, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511,3|оксазин-3-сульфонамід (80 мг, 0,368 ммоль), 4- ізоціанато-1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен (0,073 г, 0,368 ммоль) та гідрид натрію (13,595 мг, 0,368 ммоль) змішали в ДМФА (5 мл) та залишили перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш потім погасили водою і білу тверду речовину відфільтрували. Фільтрат концентрували і залишок суспендували в ацетоні (10 мл), фільтрували і промивали ацетоном до сушки з виходом М-(1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)-2-метил-б,7-дигідро-5|Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду (51,4 мг, 33,5190) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. МС: т/2 417 (МН).
Приклад 74
Синтез М-(4-ціано-2,б-діїізопропілфеніл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. і МНа з чі зх а і ШЕ 13 тромбоствн, БМ Ше М
М. 5-мн, бує 0 ВИМеОМа НК тод ч- 9 ИН
М Ї Са А, - См ка
До розчину 4-аміно-3,5-діїізопропілбензонітрилу (300 мг, 1,48 ммоль) в безводному ТГФ (10 мл) додали ЕМ (0,41 мл, 2,97 ммоль) з подальшим додаванням трифосгену (220 мг, 0,74 ммоль) при кімн. темп. Реакційну суміш нагрівали при 60 9С протягом 1 год перед охолодженням до кімн. темп. і розділили між ЕТОАс (30 мл) і водою (20 мл). Водну фазу екстрагували ЕОАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (20 мл),
Зо сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску з виходом жовтої твердої речовини (210 мг, 62965).
Тверду речовину (100 мг, 0,44 ммоль) розчинили в безводному ДМФА (1 мл). До даного розчину додали 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (90 мг, 0,44 ммоль) з подальшим додаванням Ман (6095 в мінеральному маслі, 17 мг, 0,44 ммоль) при кімн. темп.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. з додаванням Меон (З мл). Розчинник видалили при зниженому тиску і одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі (МеОоОнН/ДХМ від 0 до 595) з отриманням М-(4-ціано-2,б-дізопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-511,З|оксазин-3-сульфонаміду (36,3 мг, 1995) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 432 (М.АНУ).
Приклад 75
Синтез М-(4-хлор-2,6-дициклопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче.
МА є в, о ик Ї й . Як Іртрикроєтен, БЕК . а дет со а-8-еМНь ори пеня ща ЕЕ Її
Я Вя ЇЇ . пенею Мова тв и ша М нн.
Кю 4 г М ЕК | А : і мк
До розчину 4-хлор-2,6-дициклопропіланіліну (180 мг, 0,87 ммоль) в безводному ТГФ (10 мл) додали ЕМ (0,24 мл, 1,73 ммоль) з подальшим додаванням трифосгену (130 мг, 0,43 ммоль) при кімн. темп. Реакційну суміш нагрівали при 60 С протягом 1 год перед охолодженням до кімн. темп. і розділили між ЕІАс (30 мл) і водою (20 мл). Водну фазу екстрагували ЕАс (2 Х мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О: і концентрували при зниженому тиску з виходом світло-жовтої твердої речовини (170 мг, 84965). 10 Тверді речовини (100 мг, 0,49 ммоль) розчинили в безводному ДМФА (1 мл). До даного розчину додали 6,7 -дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (115 мг, 0,49 ммоль) з подальшим додаванням Ман (6095 в мінеральному маслі, 20 мг, 0,49 ммоль) при кімн. темп.
Реакційну суміш перемішували протягом при кімн. темп. 1 год. до додавання Меон (3 мл).
Розчинник видалили при зниженому тиску і одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (МеОН/ДХМ від 0 до 595) з отриманням М-((4-хлор-2,6- дициклопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонаміду (37,7 мг, 1795) у вигляді білої твердої речовини. МС: п/2 437 (МН).
Приклад 76
Синтез М-((3,5-дициклопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонаміду
Ко -о МН; 000 уркрвовчє во х мук шко 8 б и й и в нн и їм
До розчину 3,5-дициклопропілфенілу (200 мг, 1,15 ммоль) в безводному ТГФф (10 мл) додали
ЕВМ (0,27 мл, 2,0 ммоль) з подальшим додаванням трифосгену (120 мг, 0,39 ммоль) при кімн. темп. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин до видалення ТГФ. Отриманий залишок суспендували в суміші гексанів (50 мл), нерозчинні тверді речовини видалили вакуумним фільтруванням і суміш гексанів видалили при зниженому тиску з виходом прозорої маслянистої рідини.
Зо Отриману маслянисту рідину потім розчинили в безводному ДМФА (2 мл). До даного розчину додали 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (80 мг, 0,39 ммоль) з подальшим додаванням Ман (6095 в мінеральному маслі, 20 мг, 0,49 ммоль) при кімн. темп.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. до додавання Меон (5 мл). Розчинник видалили при зниженому тиску і одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (МеОНн/ДХМ від 0 до 1095) з отриманням М-((3,5-дициклопропілфеніл)карбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразоло|5,1-511,З|оксазин-3-сульфонаміду (90 мг, 5795) у вигляді білої твердої речовини. МС: т/2 403 (МАН).
Приклад 77
Синтез М-(7-хлор-5-циклопропіл-2,З-дигідро-1Н-інден-4-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-5І11,3)оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. і МН. 4. т а о КУ н іх треостям, БМ кі т « і и щ т Б-Мн, шня лк тА 2уМеСМа, ТНЕ, Є год Мі, ке; о Мн ві
Я я Ї І Йон Ви є х ; в й он Гу М та. щч З їв Ї нН ні сли сі А -х
До розчину 7-хлор-5-дициклопропіл-2,3-дигідро-1Н-інден-4-аміну (85 мг, 0,41 ммоль) в безводному ТГФ (10 мл) додали ЕМ (0,17 мл, 1,2 ммоль) з подальшим додаванням трифосгену (60 мг, 0,20 ммоль) при кімн. темп. Реакційну суміш нагрівали при 60 єс протягом 1 год перед охолодженням до кімн. темп. і розділили між ЕОАс (30 мл) і водою (20 мл). Водну фазу екстрагували ЕОАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг5О4 і концентрували при зниженому тиску з виходом жовтої маслянистої рідини.
Отриману маслянисту рідину потім розчинили в безводному ДМФА (1 мл). До даного розчину додали 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (50 мг, 0,25 ммоль) з подальшим додаванням Ман (6095 в мінеральному маслі, 16 мг, 0,41 ммоль) при кімн. темп.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. до додавання Меон (5 мл). Розчинник видалили при зниженому тиску і одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (МеондхІМ від 0 до 1095) з отриманням М-((7-хлор-5-циклопропіл-2,3-дигідро-1 Н-інден-4- ілукарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3-сульфонаміду (60 мг, 5795) у вигляді світло-жовтої речовини. МС: пт/2 437 (МАН).
Приклад 78
Синтез М-(1,2,3,4-тетрагідроакридин-9-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. -що мн у оветнн ЕН Мах й ме, ї і 2 ТУМейма, Не, ї тод -М і ко 2 я и-8-МНх яйтнк, АЖ питна пе дн а СВ
ХМ и М би о ІН ї г з
Зк
До розчину 1,2,3,4-тетрагідроакридин-9-аміну (200 мг, 1,01 ммоль) в безводному ТГФ (10 мл) додали ЕМ (0,17 мл, 1,2 ммоль) з подальшим додаванням трифосгену (150 мг, 0,49 ммоль) при кімн. темп. Реакційну суміш нагрівали при 60 С протягом 2 годин перед охолодженням до кімн. темп. Видалили ТГФ і отриманий залишок суспендували в суміші гексанів (50 мл), нерозчинні тверді речовини видалили вакуумним фільтруванням і суміш гексанів видалили при зниженому тиску з виходом жовтої маслянистої рідини.
Отриману маслянисту рідину потім розчинили в безводному ДМФА (1 мл). До даного
Зо розчину додали 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонамід (50 мг, 0,25 ммоль) з подальшим додаванням Ман (6095 в мінеральному маслі, 20 мг, 0,49 ммоль) при кімн. темп.
Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. до додавання Меон (1 мл). Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (МесСм/вода/0,196 мурашина кислота) з отриманням М- ((1,2,3,4-тетрагідроакридин-9-іл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,З|оксазин-3- сульфонаміду (1,8 мг, 290) у вигляді твердих речовин. МС: т/2 428 (МАН).
Приклад 79
Синтез ((6-(амінометил)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- іл)усульфоніл)((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)амід натрію та /((1,2,3,5,6,7- гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)(6-(2,2,2-трифторацетамідо)метил)-6, 7-дигідро-5Н- піразолої5,1-511,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)амід натрію проілюстрований нижче. - в ї- . ким" «н пен. осм. ви" вн що т "о ТЕАЯ пебих ща | Тв мк | Мн І Нау ,
Зк ОТ рин в Ота тНЕ Ва ей сять 3 во това склу щолх Мах г мн. них Мне я Ех ЗД у зав нн ник Ї ва ВН я Ман р нам те
М я - лю цю СУ п В нн вм'бо М
ОО тутрихроствн, БОМ Я. рмвотне нео боги см, М оумеома дою у Оу Не мимо ти дк зр ЕЕ
Стадія 1: (6,7-Дигідро-5Н-піразолої5,1-5111,3|оксазин-6-іл)метанамін (сирий, «1,2 ммоль) розчинили в
ТЕАА (3 мл). Потім розчин нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом З годин, погасили шляхом додавання ЕА (20 мл) і води (10 мл). Органічний шар відокремили.
Водний шар екстрагували ЕА (10 мл х3). Органічні шари змішали та промивали сольовим розчином (10 мл) і сушили над безводним Ма»5Ох4. Розчин концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-1/1) з отриманням М-(6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6-іл)метил)-2,2,2-трифторацетаміду (140 мг, вихід: 4790) у вигляді жовтої твердої речовини. МС: т/2 250,2 (М «ж НУ).
Стадія 2:
До розчину М-((6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-6-іл)метил)-2,2,2- трифторацетаміду (140 мг, 0,56 ммоль ) в ДХМ (З мл) по краплях додали СІЗОЗН (0,11 мл, 1,68 ммоль) при 0 «С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин по краплях додали піридин (0,14 мл, 1,68 ммоль) при 0 9С і потім порціями додали Реі5 (350 мг, 1,68 ммоль) при 0 С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., вилили в льодяну воду (2 мл) і екстрагували ЕА (10 мл х3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним Маг5О4 і концентрували з отриманням сирого продукту, який безпосередньо використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3:
До розчину 6-(2,2,2-трифторацетамідо)метил)-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3- сульфонілхлориду (сирий, 0,56 ммоль) в ТГФ (3 мл ) додали МНз.Н28О (3 мл). Після перемішування при 60 "С протягом 2 годин реакційну суміш концентрували до близько 1 мл.
Суспензію, що залишилася, підкислили 1 М водн. НСІ до рН-З та відфільтрували. Фільтрат очищали за допомогою обернено-фазної колонки (МесСм/Нго) з отриманням 2,2,2-трифтор-М- ((З-сульфамоїл-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-б-ілуметил)ацетаміду (120 мг, вихід: 65965) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): 6-7,58 (с, 1Н), 4,51 (дд, 9У-11,2, 2,8 Гц, 1Н), 4,32-4,23 (м, 2Н), 3,96 (дд, 9У-12,4, 3,2 Гц, 1Н), 3,44 (д, 9-72 Гц, 2Н), 2,73-2,64 (м, 1Н).
Стадія 4:
До розчину М-(З-сульфамоїл-6, 7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-510П1,3|оксазин-6- іл)уметил)ацетаміду (60 мг, 0,18 ммоль) в ДМСО (2 мл) додали МеОМа (10,7 мг, 0,2 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. з отриманням суспензії натрієвої солі. В іншій колбі до розчину 1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іламіну (38 мг, 0,22 ммоль) та
ТЕА (54 мг, 0, 54 ммоль) в ТГФ (2 мл) однією порцією додали трифосген (24 мг, 0,80 ммоль) і суміш перемішували при кімн. темп. в атмосфері Ма протягом 20 хв. Реакційну суміш потім фільтрували. Фільтрат додали до зазначеної вище суспензії натрієвої солі і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після цього зазначену суспензію відфільтрували, фільтрат очищали за допомогою обернено-фазної колонки (МесСм/НгО) з отриманням ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл) карбамоїл)((6 (2,2,2-трифторацетамідо)метил)-б6, 7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію (44 мг, вихід: 4490) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-9,69 (т, 9У-5,6 Гу, 1Н), 7,53 (розш. с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,37 (дд, 9У-10,8, 2,8 Гц, 1Н), 4,19-4,11 (м, 2Н), 3,88 (дд, 912,0, 7,6 Гц, 1Н), 3,30-3,25 (м, 2Н), 2,75 (т, 9У-7,2 Гц, 4Н), 2,66-2,59 (м, 5Н), 1,95-1,85 (м, 4Н). МС: т/2 528,1 (М я НУ).
Стадія 5:
До розчину ((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-ілукарбамоїл)((6-(2,2,2- трифторацетамідо)метил)-6, 7-дигідро-5Н-піразолої5,1-6111,3|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію (7 мг, 0,01 ммоль) в ДМСО (1 мл) додали водний Маон (0,5 мл, 1 ммоль, 2 М) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Після цього суспензію відфільтрували та фільтрат очищали за допомогою обернено-фазної колонки (МесСмМ/Нго) з отриманням ((6-(амінометил)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3- іл)усульфоніл)((1,2,3,5,6,7-гексагідро-5-індацен-4-іл)укарбамоїл)аміду натрію (4,9 мг, вихід: 8495) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв): 6-7,45 (розш. с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,37 (дд, У-10,8, 3,2 Гц, 1Н), 4,13-4,02 (м, 2Н), 3,82 (дд, У-12,4, 8,0 Гц, 1Н), 2,74 (т, 9-6,8 Гц, 4Н), 2,68-2,57 (м, 6Н), 2,30-2,12 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, 4Н). МС: т/2 432,1 (М жк НУ).
Приклад 80 бо Синтез (К)-(4-фтор-2,6-діїізопропілфеніл)укарбамоїл)((б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію проілюстрований нижче. -х ше зх
МН. Ї в- Чо Мне Ії ро МН І еру" ит вас тру - ще ва(фрогісі», СвСО», М Мен, й ще 1 діохапе/ноїю, 1009С ; ! пе Є бе 2 ту поМе о я МН Мам' тя пе о де мой ронито ж дня нд і М / нн
Бртрукфоестен, ЕН. ТЕ. 30 хв гЯ і думеома, ТНЕ, іа тод й
Е
Стадія 1
До розчину 2,6-дибром-4-фтораніліну (2,0 г, 7,4 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2- іл)-1,3,2-діоксаборолану (3,37 г, 20,1 ммоль), С52СОз (7,23 г, 22,2 ммоль) та НО (4 мл) в діоксані (40 мл) додали Ра(арросіг» (0,54 г, 0,74 ммоль) у М». Реакційну суміш перемішували при 100 С протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (РЕ/ЕА-10/1) з отриманням 4-фтор-2,6-ди(проп-1-ен-2-іл)аніліну (1,10 г, 7895) у вигляді коричневої маслянистої рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-6,72 (д, 99,6 Гц, 2Н), 5,29 (т, 91,6 Гц, 2Н), 5,01 (д, 9-1,2 Гц, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 2,01 (с, 6Н).
Стадія 2
До розчину 4-фтор-2,6-ди(проп-1-ен-2-іл)аніліну (1,10 г, 5,7 ммоль) в МеонН (30 мл) додали
Ра/с (0,11 г, 1095 мас.). Реакційну суміш дегазували і тричі пропускали Нг. Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері Нео з балону та хід реакції контролювали за допомогою РХМС. Суміш відфільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням 4- фтор-2,6-діїзопропіланіліну (1,05 г, 94905) у вигляді коричневої маслянистої рідини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-6,67 (д, 9У-10,0 Гц, 2Н), 4,44 (розш. с, 2Н), 3,07-3,01 (м, 2Н), 1,16-1,10 (м, 12Н).
Стадія З
До розчину (К)-6-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (55 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали МеОМа (15 мг, 0,28 ммоль) при -5 С. Потім реакційну суміш перемішували при -5 «С протягом 30 хв. Окремо, до розчину 4-фтор-2,6-діїзопропіланіліну (45 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали трифосген (27 мг, 0,092 ммоль) і ТЕА (47 мг, 0,46 ммоль) при - 5 20. Потім реакційну суміш перемішували при -5 С протягом 30 хв. Зазначений реагент відфільтрували і до суспензії (Н)-((б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3|оксазин-З-іл) сульфоніл)аміду натрію з першої стадії додали фільтрат при -5 9С. Реакційну суміш
Зо перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після видалення розчинника в вакуумі залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням («(Н)-((4-фтор-2,6- дізопропілфеніл)карбамоїл)((б-метокси-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-0111,3)оксазин-3- іл)усульфоніл)аміду натрію (28,2 мг, 2795) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,65 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,91 (д, У-9,6 Гц, 2Н), 4,63 (д, 9У-11,6
Гц, 1Н), 4,31 (д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 4,22 (д, 9У-1,6 Гц, 2Н), 4,06 (с, 1Н), 3,36 (с, ЗН), 2,96-2,86 (м, 2Н), 1,05 (с, 12Н). МС: т/2 455,1 (М - НУ).
Приклад 81
Синтез (К)-(4-фтор-2,6-діїзопропілфеніл)карбамоїл) ((6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н- піразолої|5,1-5111,3)оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію.
7В-юн, ех яка М дю М
ОО 0-- т ниви ЛЖЕАВЕМ ою тя Нртрейовтен, БМ, ТНЕ, 7 І й х 2рад, Мас 7 . а ща ХО св - т йо месма тнЕ, ів тод т Е
Стадія 1
До розчину(К)-трет-бутил- метил(З-сульфамоїл-6, 7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-6- ілукарбамату (375 мг, 1,13 ммоль) в ТГФф (10 мл) додали МеОМа (165 мг, 3,06 ммоль) при -5 20.
Потім реакційну суміш перемішували при -5 «С протягом 30 хв. Окремо, до розчину 4-фтор-2,6- діізопропіланіліну (200 мг, 1,02 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали трифосген (121 мг, 0,41 ммоль) і
ТЕА (0,28 мл, 2,04 ммоль) при - 5 "С. Потім реакційну суміш перемішували при -5 «С протягом
З0 хв і за ходом реакції спостерігали за допомогою ТШХ. Даний реагент відфільтрували і фільтрат додали при -5 "С до суспензії (Н)-(6-(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)-6,7-дигідро-
БН-піразолої|5,1-511И1,3|оксазин-3-іл)усульфоніл) аміду натрію з першої стадії. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після видалення розчинника в вакуумі залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з отриманням (Р)-трет-бутил- (3-(М-(4-фтор-2,6-діїізопропілфеніл)карбамоїл)сульфамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-
БІ, З|оксазин-6-іл)у(метил)карбамату (237 мг, 4395) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2
До розчину (Н)-трет-бутил-(3-(М-((4-фтор-2,6-дізопропілфеніл)укарбамоїл)сульфамоїл)-6,7- дигідро-5Н-піразоло|5,1-5111,3)оксазин-6б-іл)(метил)карбамату (100 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (2 мл) додали СЕзбО»2Н (5 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Суміш підлужили 4 М водним МаоН до рН-12 при -5 Сб. Водний шар концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії з отриманням (2)-(4-фтор-2,6-діїзопропілфеніл)карбамоїл) (6-(метиламіно)-6,7-дигідро-5Н- піразолої5,1-511,3)оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію (23,6 мг, 2390) у вигляді жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-7,67 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,92 (д, 9-10,0 Гц, 2Н), 4,40-4 28 (м, 2Н), 4,22 (дд, 9У-12,4, 4,4 Гу, 1Н), 3,94 (дд, 9У-12,8, 4,4 Гу, 1Н), 3,21-3,16 (м, 1Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,34 (с, ЗН) 1,09-1,00 (м, 12Н). МС: т/2 454 2 (М 4. НУ).
Приклад 82
Синтез М-(4-фтор-2,6-діїізопропілфеніл)укарбамоїл)-6,7-дигідро-5Н-піразолої5,1-
Зо БІ1,3|оксазин-3-сульфонаміду проілюстрований нижче. во нд й по пк
Ох є зоб ню, І ь - Кк "МН. Ї ї 1 М що 2 Е «уд ері ке М іфртрафостенк, ЕТУМ, ТНЕ, ЗО хв 1 мч й м з Мема ТЕ дюсо в тва як ті - х ще
Стадія 1
До розчину 6,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3|оксазин-3-сульфонаміду (100 мг, 0,45 ммоль) в
ТГФ (5 мл) додали МеОМа (73 мг, 1,35 ммоль) та ДМСО (1 мл) при -5 20. Потім реакційну суміш перемішували при -5 «С протягом 30 хв. Окремо, до розчину 4-фтор-2,6б-діізопропіланіліну (100 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (5 мл) додали трифосген (53 мг, 0,18 ммоль) і ТЕА (0,13 мл, 0,90 ммоль) при - 5 «С. Потім реакційну суміш перемішували при -5 "С протягом 30 хв. Даний реагент відфільтрували і фільтрат додали при -5 9С до суспензії ((6б,7-дигідро-5Н-піразоло|5,1-
БІ1,З|оксазин-3-іл)усульфоніл)аміду натрію з першої стадії. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після видалення розчинника в вакуумі залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням М-((4-фтор-2,6-діізопропілфеніл)карбамоїл)-
6б,7-дигідро-5Н-піразолої|5,1-5111,3)|оксазин-3-сульфоніламіду натрію (103,5 мг, 54965) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6-8,52 (розш. с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 6,89 (д, 9У-10,0
Гц, 2Н), 4,39 (т, У-4,8 Гц, 2Н), 4,08 (т, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,00-2,90 (м, 2Н), 2,24-2,14 (м, 2Н), 1,04 (с, 12Н). МС: т/; 424,8 (М ж НУ.
Біологічні методи досліджень
Умовні позначення
РВМС: мононуклеарні клітини периферійної крові
КС: клітини Купфера
ЕВ5: фетальна бичача сироватка
ГРБ: ліпополісахариди
Аналізи активації та інгібування МІ КРЗ
Деякі з наступних аналізів були використані для визначення інгібуючої активності сполук на інфламасому МІКРЗ з використанням загального стимулятора активації інфламасоми -- нігерицину.
Біологічний приклад 1: Клітинна культура
Свіжі мононуклеарні клітини периферійної крові людини (РВМС), що складаються з лімфоцитів (Т, В і МК-клітин), моноцитів і дендритних клітин, були виділені з периферійної крові людини від здорових донорів. Клітини були отримані за допомогою схваленої ІКВ донорської програми іХсСеїІ5 Віоїесппоіодіе5, де всі донори були протестовані на бактеріальні та вірусні інфекції. Клітини очищали від периферійної крові з використанням центрифугування в градієнті фікола.
Клітини Купфера людини (КС), спеціалізовані макрофаги печінки, що знаходяться в просторі
Діссе, були отримані шляхом градієнтної ізоляції з зразків печінки, зібраних посмертно Затвзага
Зсіепсе5. Клітини були отримані за допомогою схваленої ІКВ донорської програми Затвзага
Зсіепсев, і всі донори дали негативний результат на бактеріальні та вірусні інфекції.
Біологічний приклад 2: Аналізи активації інфламасоми МІ АРЗ
Свіжі або кріоконсервовані РМВС висівали в 96-лунковий планшет з М-подібним дном по 0,5- 1х105 клітин на лунку та інкубували протягом ночі при 37 2 С з 595 СО» в середовищі ЕРМІ 1640
Зо з добавкою СішамАХ, 4,5 г/л Ю-глюкози, 1095 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5), 100 мМ пірувату натрію, 195 пеніциліну/стрептоміцину, 10 мМ НЕРЕЗ ії 0,05 мМ р-меркаптоетанолу.
Свіжовиділені або кріоконсервовані клітини КС висівали в 96-лункові планшети з плоским дном по 0,6-1,5х102 клітин/лунку та інкубували протягом ночі при 37 "С, 595 СО2г в середовищі ЕРМІ 1640 з добавкою СішамАХ, ЕВ5, 195 пеніциліну/стрептоміцину та 10 мМ НЕРЕЗ. Наступного дня клітини праймували 100 нг/мл ліпополісахаридами (І Р5; Зідта Аїагісп) в ЕРМІ 1640 без
ЕВ протягом З годин. Після стадії праймування середовище видаляли і РВМС попередньо інкубували з серійними концентраціями досліджуваних сполук (0,00017-10 мкМ) або несучого середовища (ДМСО) протягом 30 хв в середовищі, що не містить ЕВ5, перед додаванням активатора МІ КРУЗ. Потім клітини стимулювали 10 мкМ нігерицином (Зідта Аїагісй; Іпмімосеп) протягом 1,5 години. Планшети центрифугували при 1500 об./хв протягом 3 хвилин для осадження клітин і супернатант переносили в нові планшети для подальших експериментів.
Вимірювання цитокінів/оцінка активності інфрламасоми МІ АРЗ
Для аналізів ЕГІЗА клітини висівали в 9б-лункові планшети. Після дослідження супернатанти були видалені, і рівні зрілих ІІ -1р, 18 та ТМЕс; (системи Оцапіїкіпе ЕГІЗА, КУ) були виміряні в кондиціонованому клітинами середовищі методом ЕЇГІ5А відповідно до інструкцій виробника.
Результати
Результати деяких сполук наведені нижче.
Те еееюю лилия ее
Опис
Мох мо с РвМо ІСво І--1р м / 5 М А РВвВМС ІСво 1-1 р
КК
7 ю Х ще Мом А Кс ІСво 1-18
М, 17 -М 9 Ж
ДК
МУ
А о б с РВМС ІСвю П-18
М" 8
Я йо
МВ -кі РВМС ІСво 1-18 я о -кМм РВМС ІСво 1-18 о Х
ТММ с РВМС ІСво П--1 8 щ у о сі
Бо
ТММ РВМС ІСво П-18 и у и т в не А РВМС ІСво П-1Д
А, ;М о
М Ї
-О 787 А РвВМС ІСво 1-1 р
М со мо
ОО о
М є
А Сх мото ТМ РвМС ІСво 1-1 р охо ге
А
М о М РВМС ІСво І -1р о0о
Бе
М но М РВвВМС ІСво 1-1 р 07 сту
М А РвМС ІСво 1-1 р ооо
А о нн
С
КС ро А РВвВМС ІСво 1-1 р м М 8: , СІ т ро А РВМС ІСво І--18
В» А дм
А -100 нм
В 100 нм - 1 мкм
Сб1-10 мкм
О »10 мкм
Біологічний приклад 3: Аналіз СТО (Се Пйге-С1о)
Життєздатність клітин, оброблених сполукою, вимірюють з використанням аналізу СеїїТйег-
СіоФ (Рготеда, Медісон, Вісконсин), який вимірює вміст АТФ в клітинах, який пропорційний кількості живих клітин в лунці. Це являло собою вивчення селективності і специфічності препарату, щоб встановити, що зниження рівнів І/-18 в клітинах, стимульованих /Р5 та нігерицином і оброблених сполуками, відбувається не через цитотоксичності, а скоріше через пригнічення шляху інфламасоми. Сполуки, інгібуючі активацію інфламасом МЕ РЗ, в кінцевому підсумку збільшують життєздатність /РЗ і стимульованих нігерицином клітин, блокуючи опосередкований МІ КРЗ піроптоз, який в іншому випадку міг би призвести до лізису клітин.
Біологічний приклад 4: ТМЕ-а
Рівні ТМЕа в клітинах, стимульованих І Р5 та нігерицином, вимірюють методом НТКЕ (Сібріо, Бедфорд, Массачусетс). Вибіркові шляхи запального шляху сполуки не інгібують продукування ТМЕа, яке залежить виключно від стимуляції І РБЗ і протікає по шляху ТІ КА/МЕКВ.
Вимірювання продукування ТМЕ-альфа також служить технічним дослідженням селективності та специфічності препарату для усунення сполук, які впливають на реагенти НТКЕ. Таким чином, сполуки, які пригнічують рівні як І--1Д8, так і ТМЕс, випробувані на те, що вони або нечутливі для інфламасом, або заважають зчитуванню НТЕЕ.
Додаткові аналізи
Були використані деякі з наступних аналізів.
Біологічний приклад 5: Стабільність мікросом людини (Ен)
Вихідні розчини досліджуваного виробу і позитивного контролю готували в концентрації 10
ММ з використанням ДМСО як розріджувачів. Всі вихідні розчини потім розбавляли до робочих концентрацій при 0,25 мМ 7095 ацетонітрилом. Кофактором, використаним в цьому дослідженні, була регенеруюча система МАЮОРН, що складається з 6,5 мМ МАОР, 16,5 мМ О-6-Р, З од./мл О- 6-Р 0. Реагент для гасіння складався з ацетонітрилу, що містить толбутамід і пропранолол (служать внутрішнім стандартом). Інкубаційні суміші містять 0,5 мг/мл мікросомального білка печінки та 1 мкМ досліджуваного виробу/позитивного контролю в 100 мМ калій-фосфатному
Зо буфері.
О-хвилинні зразки готували шляхом додавання аліквоти по 80 мкл кожної інкубаційної суміші до 300 мкл реагента для гасіння, щоб осадити білки. Зразки струшували і потім додавали аліквоту 20 мкл регенеруючої системи МАОРН. Реакційну суміш ініціювали додаванням 80 мкл регенеруючої системи МАОРН до 320 мкл кожної інкубаційної суміші. Кінцеві умови інкубації досягнуті в 400 мкл: 0,5 мг/мл мікросомного білка, 1 мкМ досліджуваного виробу/позитивного контролю, 1,3 мМ МАОР, 3,3 мМ глюкозо-6-фосфату, 0,6 од./мл глюкозо-6б-фосфат- дегідрогенази. Суміші інкубували на водяній бані при 37 "С при обережному струшуванні.
Аліквоту по 100 мкл кожної суміші видаляли через 10, 30, 90 хвилин на чистий 96-лунковий планшет, який містив 300 мкл реагента для гасіння, щоб осадити білки, і центрифугували (4000 х 9, 10 хв). 80 мкл супернатанту відбирають в 96-лункові аналітичні планшети, в які попередньо додано 160 мкл надчистої води, і потім аналізують методом РХ-МС/МС. Значення коефіцієнта екстракції печінкою (Еп) розраховували за вимірюваним кліренсом іп міо, припускаючи, що кровоток у печінці людини становить 20,7 мл/хв/кг. Значення Еп «0,3 вказують на сполуки зі сприятливою метаболічною стабільністю.
Біологічний приклад 6: Ліпофільність:
Ліпофільність, представлена ІсдО, була розрахована з використанням плагіна Годо від
СпетаАхоп для деяких сполук, як продемонстровано в таблиці нижче.
В останні роки було опубліковано безліч публікацій, які пов'язують клінічні успіхи кандидатів в ліки з їх фізичними властивостями. Наприклад, ступінь ліпофільності може бути фактором успіху ліків-кандидатів. В "Гірорпййсйу іп Огид Оізсомегу" (ММагіпу, Ехрегі Оріпіоп оп Огид
Рівсомегу том 5 2010 - випуск З стор. 235-248, яка включена в даний документ за допомогою посилання), авторський аналіз показав, що оптимальна ліпофільність для низькомолекулярних ліків, виміряна за допомогою Іодо, знаходиться десь між 1 і 3. Дизайн сполук за межами цього діапазону може призвести до ненавмисних зобов'язань (тобто АОМЕТ, неперебірливості). Слід проявляти обережність при додаванні неполярних атомів під час головної оптимізації при відкритті ліків, щоб визначити якісні молекули, здатні успішно просуватися в ході клінічних випробувань.
Наприклад, піразоло-оксазин, описаний в цьому документі, може запропонувати переваги відносно ліпофільності. Наприклад, у порівнянні з аналогом з аналогічним числом неполярних атомів циклічне насичене кільце економить -- 0,7 І0д одиниць сіодо.
З ща в
М - о о М - о о Х 8
Як кв фа о ММ б ММ ос М М
НН НН сіодО 3.5 сіодО 2.8 сіодО 1.8
Крім того, оксазинове кільце пропонує також каркас з полярним атомом, що призводить до сіс9О рівному 1,8. Це може дозволити подальшу розробку з іншими замісниками, такими як неполярні замісники, без виходу за межі ідеального діапазону, описаного в цьому документі.
Результати
Результати деяких сполук зображені нижче і на Фіг. 1 та 2. РВМС 1 -1р ІС5О та КС 1 -1р ІСБ5Оо описані вище. А «100 нМ, В 100 нМ - 1 мкМ, С 1 - 10 мкМ, О »10 мкм ко 2.
РВМО в Ста | ТМРа ІСво (Стабільність сіодо
Сполука ІС-18 ІСво Іс захисний (РВМС або | мікросом | (рн
ІСво КС) людини (Ем)! 7,4) о
ЗУ А Немає я М го ММ А А А кривої 0,3 1,68
М, 1 а-йио
І
ОМ лак 27 о 48 ЖК н. Ж -8-ї М о
М Мт ' 14 о 5-5 , оо ої, зв Ж х ! г. М М с 2,3 3
СІ оо
ОХ, 8 г
9,6 ак
Х на
М Немає мо А А А кривої 0,5 2,8
ХК ко, о
М Ї о хв А А А Немає би 14
Мо кривої мо
ОО о
Мат
А ш- М
М От А А 2,3
Оо,,0о а
А ША
Мото т А А 2,2 ово вед мо зді А 2,0
А
М-ио А А А пемає 1,68
ММ оо кривої //
Ж
Об нн
Є
Ж Немає «я Її А кривої 22 в ТММ
СУ
М т ро з А 2А
В о г М о, Ї м
Хо А 2,5 м о оо
Об.
ЖК, 1,4 чі
М
М --/ оо ев Ж Хо, с 16
М М о км
Му о, -о 8 77
Ме
А, Сх м'Зо зм А 1,8 / ом 38 КА зм смти 1 М А А А 02 1,6 о М "6 А А А 04 23
ІА
Мом но А 1и ее но -- п" мох А А А 2,3
Е о, і 78 мо М 21 -( о о, М А А А 02 1,5 "85-О
Пх о (С М Немає м М кривої 23 ! 5-0 о
Мах її
ІФ)
Ма
М
' СІ
КС оо 3,4 8 АЖ дм тм -о
Ст
М А А А Немає 03 18
МГ ово кривої
В
Ге)
ЩЕ
- Немає 02 18
МГ ово кривої а о о-879
М о с 2,8
М оо ху // ув. Ж дм тм су ро Немає 29 и В кривої , ем о
Ме
М оо Немає о У Я А А А Ь «0 ти с ЖАдО, кривої
Ле с - 4 А 1 о нем
Ле
Ще А оо А А 17
М // з о нн о, 87 о М мо м 1,6 ра
Мм-/9 А А А Немає 02 1,6
КС ро кривої // в о 9 о М
А А5- М
Ма Х А А ги стру у з; А 2,5
М. | юо ша о о, о г
А (Сл мото М А А 2,3
О,;0 о ге В
М мо Бк А А А Немає 23 кривої оо) м? М
М еще А 1,8 сю" у
Х
М юю о
КД
ФММ
У
У ло с 2,3
ВК о о й Немає в-/0 А А А кривої 04 21
К.С Ю о кава о
С
«є оо 2 м Ж
ФМ
У. щі А А 21
М рю о
ВД фтм
См
С А А 02 1,7
Х // нн
Мо м 7
М ЇЇ оо
Х
Я о оче
М
АХ А А 2,5
М оо
Х //
Обчнин ї г А А 1,7
М оо хх // 8 Ж дм
М т А А би 13
М оо ху // чн
Й г С С 1,7
М оо х й в
С о м Немає Немає
М | юо 7 даних даних 8 Ж тм ТМ о
М ок,
М де о
М оо х
В о
М і С С 1,3
М оо хх // чн у
М-
А с 14 з. і
М оо
Х // чн о що 7
М оо х 7 в о т з щі
М оо
ХХ // 8 Ж о М М с А А 27
М ю о
ВА о
МГ жоо А 22
ЖД о М М
М сь А А А Немає -0и 13
КО о кривої , , х ю кава о іх
М ак А 1,9
М оо
Х //
В о
Се
М о
М | оо с с 1,0 - ХХ ою М о о м те оо А 14 х К
Вк о
У
С
І. 7 7 2 8. фот /
М о: с 13 «Ко ем М о нн Н
СУ
Х о 2,0
Ям о
М ро емає емає -е АХ кривої кривої 0,5 7 - о М М
Мах
М ро емає І х С кривої 0,2 ом М
Маю а о
З А А 17
М юю о
Я Ж фФтмсм
М о
М Ю ї А 1,4 ом М і 7 А А 2
А о «я Х о М М о
З м М
Ко, у 5 г 0,4
М З о
Е од пт М А А 2,0 /х й о Чм. м
Ро ог у А А 17
М о Ччм. м
Р ог її А 1,7
М оо ох //
РА, А 20 /х
З
СІ оо о. //
Во с 22 г. 3 0-4 й мі А А
М ро
БА,
/ 0
М-и Е А А 0,2 14 зі в ї 5. дм
Її.
М-/9 Е А 1,9
С Р
В АД дм в
С Е А А 24 «Ке 5. фл тм 7
М су
М
«еру А 18 5. фл
КЕ р
А 1,5
М оо
Х // р АД дм
АХ
М оо
Х // 8 Ж дм
ОО Фі, "ох о ТМ
Е
Біологічний приклад 7: Вплив лікування на вироблення цитокінів після ін'єкції ГРБ/АТР у мишей С57ВІ /6
Короткий опис:
Лікувальний ефект сполук 1 та 2 на МІ КРЗ-залежне вивільнення цитокінів ІС-ІВ і ТМЕа вивчали на досліджуваній моделі ГРБ/АТР іп мімо. Рівні І-ІВ в перитонеальному лаважі у мишей, яким вводили ГРО плюс АТР, були знижені » 9895 в порівнянні з тваринами, які отримували носій, після однократного перорального введення сполуки 1 в дозі 1,5 і 5 мг/кг і сполуки 2 в дозі 1 і 2,5 мг/кг в момент часу 3,5 години. Вивільнення ІІ -ІВ було знижено » 7995 при 0,5 мг/кг сполуки 1 ії » 5795 при 0,25 мг/кг сполуки 2 після однократного перорального прийому в момент часу 3,5 години відносно тварин, оброблених несучим середовищем. Не було ніяких істотних змін в рівнях ТМЕс в жодній з груп в порівнянні з тваринами, які отримували несуче середовище. оо о. ЛІ ср, /
М. Х
М о
Сполука 1: що то
СУ
/ о й Р ем М
Сполука 2: о нн
М гу «Хе рн М
Сполука 3: о нн
МОХ ж
А шШм м со ТМ
Сполука 4: і о
Ї
А о
М.І о
М я КД о "М М
Сполука 5: Н Н
Цілі дослідження:
Ціль цього дослідження полягала в тому, щоб визначити вплив обробки сполуками 1 і 2 на продукування цитокінів після ін'єкції ГРБ/АТР у самок мишей С57ВІ /6.
План експерименту та методи:
Основні параметри дослідження наведені в Таблиці 1.
Таблиця 1
Сб57ВІ/6 (День 0) ір тканин і аналізів с. . цитокінів в перитонеальному лаважі
Мишей акліматизовували в закладі щонайменше за 7 днів до початку дослідження.
У День-ї мишей зважували та розподіляли по групах в Таблиці 2 (див. нижче) збалансованим способом для досягнення однакової середньої ваги по групах на початку дослідження.
Таблиця 2
Точки
Мо Час час Доза Об'єм .
Група мишей Обробка обробки розпаду (мг/кг) Шлях (мл/кг) Ціль плазми ефе іні 3 1 год 1 5 середовище контроль 2 | 8 | Сполукаї / год! | 3,5 | 0,5 | по. | 5 | Дослідження:З
З | 8 / Сполукаї / год! | 3,5 | 1,5 | по. | 5 | Дослідження:З 4 | 8 | Сполукаї / год! | 3,5 | 50" | по. | 5 | Дослідження:З 5 | 8 | Сполука? | годі | 3,5 | 025 | по. | 5 | Дослідження:З/ 6 | 8 / Сполука? / год! | 3,5 | 1,0 | по. | 5 | Дослідження:З 7 | 8 | Сполука? | год! | 3,5 | 25 | по. | 5 | Дослідження: «з поправкою на вміст солі
Всі миші отримували одноразову дозу обробки або несучого середовища в годину мінус 1.
У годину 0 всім мишам внутрішньочеревинно вводили 1 мкг ультрачистого ліпополісахариду (ГРБ, Іпмімосеп, Сан-Дієго, Каліфорнія) в 0,5 мл РВ5.
На 2 годину (дві години після ін'єкції ГРБ5) всім мишам внутрішньочеревинно вводили 0,5 мл 80 мМ динатрієвої солі АТР (Зідта, рН доводили до 7,2 перед ін'єкцією).
Через 2,5 години (через 30 хвилин після введення АТР і через 3,5 години після введення сполуки) кров всіх мишей збирали за допомогою ретроорбітальної кровотечі в пробірки К2
ЕОТА, і плазму готували і зберігали при 80 "С. Зразки відправляли клієнту або постачальнику клієнтів, які обирають протягом 7 днів після завершення дослідження.
Відразу після забору крові кожну мишу піддавали евтаназії, черевну порожнину промивали З мл охолодженого льодом РВ5, що містить 25 од./мл натрієвої солі гепарину, коктейлем з інгібіторів протеаз (таблетки сотріеїе"м ОЇ ТКА, бідта, Коспе) та 1095 ЕВ5. Приблизно 1 мл лаважу збирали, центрифугували для видалення клітин і супернатант зберігали при -80 "С.
Несучим середовищем для сполуки 1 був РВ5, а для сполуки 2 використовували 0,595 метилцелюлозу. Порошки сполук зберігали при 49С. Всі сполуки були свіжоотриманими.
Сполуки зважували і спочатку подрібнювали за допомогою ступки і товкача, потім подрібнювали з невеликою кількістю несучого середовища. Потім розчин кілька разів промивали несучим середовищем для видалення всього матеріалу і досягнення правильної концентрації. Кінцевий розчин струшували для створення гомогенної суміші.
Аналіз на цитокіни:
Концентрації мишачого ІЇ-ІВ ї ТМЕсй в зразках перитонеального лаважу визначали з використанням набору для аналізу СВА Весіоп ОісКіпбоп (Франклін Лейкс, Нью-Джерсі) відповідно до протоколу виробника. Один аналіз був виконаний на кожному зразку.
Статистичний аналіз:
Концентрації цитокінів порівнювали з використанням І-критерію Стьюдента.
Результати:
Вплив обробки сполукою 1 і сполукою 2 на продукування цитокінів І--ІВД оцінювали на моделі ін'єкції ГРЗ/АТР. Самкам мишей С57ВІ /6 перорально вводили або Сполуку 1 в 0,5, 1,5 і 5 мг/кг, або Сполуку 2 в 0,25, 1 і 2,5 мг/кг і відносні кількості ІІ -ІД (пг/мл) визначали з використанням набору для аналізу Весіоп Рріскіпхоп СВА. Рівні І--ІВ в перитонеальному лаважі у мишей, яким вводили І! Р5 плюс АТР, були знижені » 9895 в порівнянні з тваринами, які отримували несуче середовище, після одноразового перорального введення Сполуки 1 в дозі 1,5 і 5 мг/кг і Сполуки 2 в дозі 1 і 2,5 мг/кг в момент часу 3,5 години (Таблиці З і 4, Фіг. 3).
Вивільнення ІГ--ІВ було знижено » 7995 при 0,5 мг/кг сполуки 1 і » 5795 при 0,25 мг/кг Сполуки 2 після однократного перорального прийому в момент часу 3,5 години відносно тварин, оброблених несучим середовищем. Не було ніяких істотних змін в рівнях ТМЕа в жодній з груп у порівнянні з тваринами, які отримували несуче середовище (Таблиці З і 4, Фіг. 4).
Вплив обробки Сполукою 3 на продукування цитокінів Ї/-18 оцінювали на моделі ін'єкції
ГРБЗ/АТР. Самкам мишей С57ВІ /6 перорально вводили Сполуку З в дозах 0,25, 1 та 2,5 мг/кг і відносні кількості ІІ -ІВД (пг/мл) визначали з використанням набору для аналізу Весіоп Ріскіпбхоп
СВА. Рівні І--ІД в перитонеальному лаважі у мишей, яким вводили І Р5 плюс АТР, були знижені » 96956 у порівнянні з тваринами, які отримували несуче середовище, після одноразового перорального введення Сполуки 2 в дозі 1 та 2,5 мг/кг в момент часу 3,5 години (Таблиця 5, фіг. 5).
Таблиця З 77171711. | Сполука 1 через 3,5 години після одноразового перорального прийому до зниження ІГ--Ір у
Середнє т- порівнянні з
Доза (мг/кг) (П-ІВ) (пг/мл) ЗТ рем п дослідження несучим середовищем
Несучесередовище| 13542 | 5692 | 8 | - /|/ - 777.7.705 6 ющ | 719854 | 500 | 8 | бої | ющ 853 711175. .юЮюЮБММ66| ЮБюжьлог | 45 | 8 | 00000 | 9953 до зниження ТМЕа у
Доза (мг/кг) Середнє(ТМЕа) сто Ову п Т-дослід- порівнянні з (пг/мл) ження несучим середовищем
Несучесередовище 32000228 08010301 777.7.705 5 ющ | 40990 | 1400 | 8 | 03260 | -96 77717715 щюЦМ | з3669. | 844 | 7 | 09707 | 06 71171775... | 4494 | 7453 | 8 | 00526 | -314 щЩ
Таблиця 4 77771711 | Сполука2 через 3,5 години після одноразовогоперорального прийому т- до зниження ІГ--ІВ у
Доза (мг/кг) Середнє (пг/мл) ЗО ОєХ| п дослідження порівнянні з несучим середовищем
Несуче вероджище 02 БА в .025 | 3957 ющ- | 71105 | 8 | 00003 | 70 2117171111111297777 171144 18 | 00000 | 2 щЦ-БРЕ 9950 46Жж56кКК 777125 юю. | .ЮКрТНнуьЙ1717148 1 8 | 00000 | 2 щ-Б: 992. .ЙД «К( до зниження ТМРа у (пг/мл) дослідження середовищем
Несуче вереджище 00320 єв 025 | з847 | 934 | 8 | 04459 | -25 21. 3949 2 ющЦ | л1іб2е | 8 | 03904 | - -55 125 |... 4166 | 71269 | 8 | 0б2бів | -(х 218 щЩ
Таблиця 5 77717171 | Сполука З через 3,5 години після одноразового перорального прийому до зниження ІГ--ІВ у
Доза (мг/кг) Середнє (пг/мл)| 5ТО Оем по | Т-дослідження| порівнянні з несучим середовищем (Несучесередовище / 1664,7 | 4324 | 8 | - | - 1.025177 781,8. 1 384,7 | 8 | 00007. | щ-х 530 ГУ 11111111111157,7. 1 248 | 8 | 00000 | Б 965 1117125. юЮюЮ.|1 .ЮюМмб 1 71 | 8 | 00000 | щ-х 991 фу
Висновки:
Вплив обробки Сполукою 1 та Сполукою 2 на МІ КРЗ-залежне вивільнення цитокіну І(-1рф3 досліджували на досліджуваній моделі І РЗ/АТР іп мімо. Рівні І--ІВ в перитонеальному лаважі у мишей, яким вводили ГРЗ плюс АТР, були знижені » 9895 у порівнянні з тваринами, які отримували несуче середовище, після одноразового перорального введення Сполуки 1 в дозі 1,5 5 мг/кг ії Сполуки 2 в дозі 1 і 2,5 мг/кг в момент часу 3,5 години. Вивільнення ІГ--ІВ було знижено » 7995 при 0,5 мг/кг Сполуки 1 і » 5795 при 0,25 мг/кг Сполуки 2 після одноразового перорального прийому в момент часу 3,5 години відносно тварин, оброблених несучим середовищем. Не було ніяких істотних змін в рівнях ТМЕс в жодній з груп у порівнянні з тваринами, обробленими несучим середовищем.
Біологічний приклад 8: Інгібування активності каспази-1
Матеріали та методи
Клітинна культура
Клітини кісткового мозку збирали з свіжоотриманих кісток мишей 16 мишей Віаск 6 по 4 кістки в кожній (2 гомілки і 2 стегна). Кістки були доставлені свіжими в повному середовищі
ВМОМ: Середовище КРМІ 1640, добавка СішамАХх"М, 195 незамінних амінокислот, 195 пеніцилін/стрептоміцин, 10 мМ НЕРЕ5, 0,05 Д-МЕ, 20 нг/мл ЗМ-С5БЕ і 1095 ЕВ5. Верх і низ були відрізані ножицями, а голку 2505 використовували для ретельного промивання клітин з кожної кістки повним середовищем ВМОМ. Клітини пропускали через сито з комірками 100 дм перед центрифугуванням при 25049. Клітини СО14- були виділені шляхом магнітно-негативного відбору з використанням набору для виділення моноцитів миші ЕазузЗер (5їетсеї| Тесппоїіодієв5) згідно з інструкціями виробника. Приблизно 2 мл клітин піддавали З незалежним процедурам очищення.
Загальна кількість клітин становила приблизно 12,7 мільйона. Клітини СО14- висіяли в 96- лункові планшети по 25 000 клітин/лунка. Повне середовище ВМОМ міняли кожні З дні.
Експерименти проводили на 9 день після посіву.
Активація інфламасоми
Зо Макрофаги, отримані з кісткового мозку (ВМОМ), попередньо інкубували з ДМСО або сполуками в зазначених концентраціях протягом 30 хвилин, після чого стимулювали І Р5 при 100 нг/мл. Клітини інкубували при 37"С в атмосфері 595 СО» протягом З годин. Потім клітини стимулювали 10 ММ нігерицином та інкубували при 372С, 595 СО»г протягом 90 хвилин. В кінці інкубаційного періоду супернатанти збирали та аналізували на цитокіни. Клітини або збирали для аналізу методом вестерн-блотингу, або тестували на життєздатність з використанням
СеПТлег-Сіо (Рготеда).
Вестерн-блотинг
Зразки клітин з 96-лункових планшетів готували шляхом лізису клітин іп 5йи за допомогою 50 дл 4х буфера для зразків МИРАСЕ 105 (Рієпег) ж 595 р-меркаптоетанол. Планшети розміщували на планшет для струшування при 700 об./хв протягом години і потім обробляли ультразвуком протягом 10 хвилин. Клітинні лізати переносили в планшет для ПЛР і нагрівали до 95 С протягом 5 хв. Зразки обробляли на біс-трис-гелях МИРАСЕ (Ріх5пег) і переносили на мембрани РМОРБ з використанням системи іВіої 2 (Різєпег. Мембрани РМОРЄ блокували в промивальному буфері Агиге Віої (А2иге Віозувіет5) ї- 595 сухого молока з низьким вмістом жиру протягом менше 5 хвилин. Мембрани досліджували з наступними первинними антитілами: про-каспаза-1 - р10 -- р12 (ЕРНА16883) (Абсат), р-актин (Зідта), МІКРЗ |Стуо-2) (Адіродеп). Все інкубації антитіл проводили в буфері відмивання Алиге Віої ї- 595 знежиреного сухого молока.
Вторинні антитіла були придбані у Агиге Віозубіет5. Мембрани промивали щонайменше Зх5 хвилин після кожної інкубації антитіл з буфером відмивання Алиге Віої. Мембрани були візуалізовані за допомогою Аги!иге СЗ300 (Агиге Віозузіветв5)
Результати
Вестерн-блотинг
Стимуляція ВМОМ за допомогою І Р5 з подальшим збільшенням нігерицину призводить до активації інфламасоми МІ КРЗ, яка, в свою чергу, ініціює активацію про-каспази-1. Під час автокаталітичного розщеплення про-каспаза р45 розщеплюється на фрагмент рі ї рг0.
Зменшення інтенсивності смуги р45 і поява смуги р10 на прикріплених вестерн-блотингах вказує на успішну активацію про-каспази-1 при стимулюванні І РБ5 і нігерицином. У присутності 10 шмМ
Сполук 1, 4 та 2 активація про-каспази-ї блокується, на що вказують інтактні смуги р45 і відсутність смуг р10 (Фіг. 6).
Зо Біологічний приклад 9: Фармакокінетика у мишей
Розчини для внутрішньовенного введення вводили в дозі 1 мг/кг і готували шляхом розчинення досліджуваного виробу в препаратах, зображених нижче. Суспензії або розчини для перорального дозування вводили в дозі 10 мг/кг і виготовляли шляхом розчинення досліджуваного виробу в препаратах, зображених нижче. Зразки крові збирали в пробірки, що містять або К2ЕОТА, або гепарин натрію, і зберігали охолодженими на льодяному блоці або вологому льоді відразу після збору та під час обробки. Після центрифугування отримані зразки плазми зберігали в морозильній камері при -80 "С до аналізування. Фармакокінетичні параметри визначали після вимірювання концентрацій сполук в плазмі з використанням стандартних біоаналітичних методів в моменти часу в діапазоні від 0 до 24 годин.
ОО о
М ее
Аді м со тм
Сполука А: 9,
Ай и ен
Сполука В:
и
М
(у ' о й я /В "М М
Сполука С: о нн -
М у / о чу о А /й "МОМ
Сполука 0: о нн о 7 Ом оо ж ств
М-
Сполука Е: дис .
Біодос
Спол Стать Шлях Препарат Доза 0-24 год | Стах | Ті» | СІ (л/| М72 упність ука (мг/кг) |(год"нг/м) (нг/мл) | (год) Ігод/кг)(л/кг) (95Е) л) ?
Самець . 59 ДМСО 1095 розчин Н5
МИШІ
Самець
А Ср-1 по 0,59 МО 10 186219 | 22684 | 3,4 64 миші
Самець
Й Б9ДМОСО 1095 розчин Н5 во ІМ 1518595НР-Веїта-СО 1 20174 |) 11727) 1,910,051013 Щі
МИШІ
Самець
Со-1 по 0,596 Мо 10 | 255966 | 62977 | 1,9 100 миші
Самець . 59 ДМСО 1095 розчин Н5
МИШІ
Самець бо 160-1 по 0,596 Мо 10 9954 | 7528 | 1,0 З3 миші
Самка 1095 Пропіленгліколь; 590
Ср-1 ІМ транскутол ; 8595 50 мМ МагНРО»Х 1 3400 3313 | 1,6 | 0,30 миші при рН 7,4
Самка й 0,595 МС; 0,2595 Твін 80 в 50 мМ
Самка 590 Пропіленгліколь; 595
Е Ср-1 ІМ транскутол ; 9095 50 мМ Маг?НРО»Х 1 1570 2830 | 1,6 | 0,64 11,47 миші при рН 7,4
Самка й 0,595 МС; 0,2595 Твін 80 в 50 мМ
ЕКВІВАЛЕНТИ
Хоча цей винахід був описаний у зв'язку з конкретними варіантами реалізації винаходу, викладеними вище, багато альтернатив, модифікацій та інших їхніх варіантів будуть очевидні для фахівців в цій області техніки. Передбачається, що всі такі альтернативи, модифікації й варіанти знаходяться в межах суті та об'єму цього винаходу.

Claims (58)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (ІБ) Ки Ї їз дич зви ще ї, о гЕЗМ (Ів) або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де: Х' являє собою О або 5; В" вибирають з групи, що складається з: де я й Атіокй дл ік і Я» ий і Ан ше НИ н; ? х -кшК пт М ТК шк А ї х кс, . т ; бан - А А Бя , ад тях д , Ж АВК АЙ , Ж зда дй , Же щ куда Фежрет А ли ПА А А дз по жд м Я; ч м, ЕРА, Ух А Ме НЯ М шк З А, і ще т еде 7 й Гн пд Кв у я ехо ж Х я Й ду? сад І ше , ех я тає ії захи д де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше Аг, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою Сі»а або М; кожний А? незалежно являє собою Сіза, С(Н»а2)2, М, МА»е, О, 5 або 5(0)2; де з деку, т Мо, а 7 ї я 7 ів В? являє собою хо або ; Х? являє собою М або СЕ; ВЗ та 27 являють собою Н; кожний Бра незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО», -585, -ОВ8, -МНАЄ, -МА5В, - З(О)2М(АВ)»-, -5(0)286, -С(О0)НЯ, -Б(О0)ОН8 -С(О)МАЯА", -МАЗБ(О)2В, -5х0)Н8. -5(О)МАВ, - МА5ЗБ(О)В", Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С.-Свциклоалкеніл, Со-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНе2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са- Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНе-Сз- Свциклоалкіл необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНеЄ, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г; або два Ба разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-3 гетероатоми, які вибрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сз-Свциклоалкіл, Зо гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНУ, - МН», МН(С:-Свалкілом) або -М(Сі-Свалкілом)2; або два гемінальні Ка можуть утворювати оксогрупу; кожен ВЕ? незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО»,-585, -ОВ85, -МНАЄ, -МА5В", - З(О)2М(Не)», -5Х0)286, -С(0)Нб. -С(О03)ОН8, -С(О)МА9А-МАУБ(О)2А, -5(0)Н8. -5(О)МАВВ, - МА5ЗБ(О)В, Сі-Свалкіл, Сг-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Со-Свалкініл; де С:і-Свалкіл, Со- Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл та Со-Свалкініл необов'язково заміщені 0, галогеном, -ОНВ, -МН», - МН(С:1-Свалкілом) або -М(С1і-Свалкілом)»2; ВН ї В/ незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са- Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, які вибрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; де Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С.--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил необов'язково заміщені 0, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОН, -О- Сі-Свалкілом, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)»2; або
АВЯ та К" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які вибрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; та п являє собою ціле число від 0 до 5; за умови, що, коли кільце, що містить А, являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, Ма, О, 5 або 5(0)».
2. Сполука за п. 1, яка характеризується формулою (1): що ом у шві З 4 а «є Ж іа () або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де: Х' являє собою О або 5; А" вибирають з групи, що складається з: с од д . . Ася 2 | Кут ; ге зе га дід зд од: д: я СецАЙ Асаиьиох Ко ад А хи одя сок о ОЗ СТАЯ 0 Асоюрх шт З ем да КОМА ї, ЕТ дя А ще кит | т з та ; де -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що кільце, яке містить один або більше А-, являє собою неароматичне кільце; кожний А незалежно являє собою СЕ» або М; кожний А? незалежно являє собою СЕ», С(АУ)2, М, МА», О, 5 або 5(0)»2; УК делі ни Вдих а Вгявляєсобою Д.С або : Х? являє собою М або СЕ; ВЗ та 27 являють собою Н; кожний БЕ?» незалежно являє собою Н, 0, галоген, ОН, СМ, -МО», -555,. -ОВ88, -МНІАЄ, -МА9ВУ, - З(О)2М(АВ)»-, -5(0)286, -С(О0)НЯ, -Б(О0)ОН8 -С(О)МАЯА", -МАЗБ(О)2В, -5х0)Н8. -5(О)МАВ, - МА5ЗБ(О)В, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл або Сго-Свалкініл; або АВ5 Її К/ незалежно являють собою, в кожному випадку, Н, 0, С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Са- Свциклоалкеніл, С2г-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; причому гетероцикліл та гетероарил містять 1-5 гетероатомів, які вибрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; або АНЯ та КК" разом з атомом, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або Зо гетероарил, що містить 1-3 гетероатоми, які вибрані з групи, що складається з М, 5, Р та О; та п являє собою ціле число від 0 до 5; за умови, що, коли кільце, що містить А, являє собою імідазол, тоді щонайменше один А? являє собою М, МЕ», О, 5 або 5(0)».
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де один А являє собою Сідза та інший А являє собою М; та кожний А? незалежно являє собою С(К»2)», МІН»: або 0.
4. Сполука за п. 1 або З або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де кожний Ка незалежно являє собою Н, -МННАЄ, -МАУА", Сі-Свалкіл або гетероцикліл, що містить М, де С1- Свалкіл заміщений -МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(Сі-Свалкілом)» і причому гетероцикліл необов'язково заміщений 0, галогеном, С1і-Свалкілом, -ОНе, -МН», -МН(С:і-Свалкілом) або -М(С1- Свалкілом)».
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де КЕ" являє собою ня ем їх Ше дрнла для Ії Н Кк КЗ ний, й Бе се яд де: Да являє собою Н, 0, галоген, -ОН, -СМ, -МО2,-589, -0ОВ88, -МНАЄ, -МА9В", С:і-Свалкіл, Се- Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де С:і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз- Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СН2-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені р, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНе, -МН»е, -МН(Сі-Свалкілом) або -М(Сі-Свалкілом)»2; ДВоаге та Воага кожний незалежно являє собою Н, 0, галоген, -ОН, -СМ, -МО»,-585, -ОВ5, -МНЕ, - МАЯ", -С(О)Не, -5Б(0)285, -С(О)ОНЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СН2-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со- Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНВЄ, -МН»е, -МН(С1- Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г2; або доагс та зага разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які вибрані з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(С:-Свалкілом) або -М(С:-Свалкілом)2; або Доаге та Загі можуть утворювати оксогрупу.
6. Сполука за п. 5 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де кожний КЗагс та |рзага незалежно являє собою НН, галоген, -ОН, -ОН8, -МА5В", С.і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл.
7. Сполука за п. 5 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де Кгагс та зага разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл.
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де В' являє собою дІНвяя дув ші С ТАМ жом ту ; де: Воага та Вз5агь кожний незалежно являє собою Н, 0, галоген, -ОН, -СМ, -МО», -585, -ОВе, -МНВА5, - МАВ", -С(О)Н8, -Б(0)285, -С(О)ОНЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетсроцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Со- Зо Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МНег, МН(С1- Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г2; або доага та рзага разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які вибрані з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(С1і-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2; або Доага та взаго можуть утворювати оксогрупу.
9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де кожний Кз5ага та загь незалежно являє собою НН, галоген, -ОН, -ОН8, -МА5В", С.і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл.
10. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де К5ага та рагь разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл.
11. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де Е' являє собою с | ! тзБАаКе Бена ша | Я Е : - ЩЕ В Зах! де:
Взаге та возагі кожний незалежно являє собою Н, 0, галоген, -ОН, -СМ, -МО», -585, -ОВ86, -МНЕ, - МАЯ", -С(О)Не, -5Б(0)285, -С(О)ОНЄ, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, С2-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл; де Сі-Свалкіл, Сг- Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил та -СНо-Сз-Свциклоалкіл необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНВЄ, -МН»е, -МН(С1- Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)г2; або доаге та вза? разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл; причому гетероцикліл містить 1-3 гетероатоми, які вибрані з групи, що складається з М, 5, Р і О; де Сз-Свциклоалкіл та гетероцикліл необов'язково заміщені О, галогеном, Сі-Свалкілом, -ОНЄ, -МН», -МН(С1і-Свалкілом) або -М(С1-Свалкілом)2; або Доаге та заг! можуть утворювати оксогрупу.
12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де кожний Кгаге та загі незалежно являє собою НН, галоген, -ОН, -ОН8, -МА5В", С.і-Свалкіл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил або -СНо-Сз-Свциклоалкіл.
13. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де 5аге та заг! разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Сз-Свциклоалкіл або гетероцикліл.
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де Х' ЖК В ТЕ х являє собою О, а Б? являє собою КО ,
15. Сполука за п. 14 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де Х2 являє собою СА, а ВР» являє собою Н, фтор, хлор або метил.
16. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де Х!' кв й у . о ще що ку в являєсобою О,аКгявляєсобою. 00/07 п.
17. Сполука за будь-яким із пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де Х' являє собою О, а Б? являє собою 7 .
18. Сполука за п. 17 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де В? являє собою об В кв У ий
19. Сполука за пп. 1, 17 або 18 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де кожний В" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, -ОН, -СМ, -МО», -ОНеЄ, С-- Свалкілу, Со-Свалкенілу та С--Свциклоалкенілу. Зо
20. Сполука за п. 19 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де К2 вибраний з групи, що складається з: і кам І ! Ки і | ре і ї | І та СМ
21. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або 14-20 або її фармацевтично прийнятна сіль або я ММ пудя А, ку ї у таутомер, де Х'являєсобою О,а Б'являєсобою. (7 .
22. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 14-21 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де ВЕ! вибраний із групи, що складається 3:
. , сх с ха сх їз Ві ЇМ в т М тю до ку их, х шк ен тин, я ве шо сн Мт и є з г ч г ; г ї и є х г ; Кк Я г ї ї : і : і ї З і ї : : : і ї : З я Б Яся Я 0 м. Я Бо ми Я 7 " ї СЕ 7 ї С що че йо ; хх щі у х її М я г М в М В М й В. М в зе Й хо хо жі СНІ БК хо Мох чямиХ нА МА Ходи, им Мн день, й, І х х 7 т І т о Й й , х, с, 8. че У чк «о Кох ї ії Ж Ба 7 ТАЗ Ту шлю прю я тм ! ем шт о чх ах м 7 У Б л 7 : т чи М г 7 з є ї : і : ! ї і і ї і Ки і : ! ! с їх т УЖ : я 2 2 ї - а Це кі їх о х Ше: М. м мо 0 Мо 0 ко ДЯ М п М. КІ М я М я М. я М М п у мо я М я Мой Хе вен Мн ох " Хей Хе, 7 У 7 х х - т х х х х то 7 ж НІ НЯ І: : : : ; ; дент ! і ! і Я ох Е ' У ЩЕ е ї У . . х я -к щей ех ох. й т ше ше м я ще с де я В м ш се і їй с Ії І і і ї і і іт ет ї т ї 7 й т З т т Й та БО т г та і і ! : І : Ї ї : : : ! ! : : ! ! З : : ! ! і ; ! і : : і ! ! й жх ії хх г г т, : т - е ге г ж Мн мо 0 Мои Ко М. 0 Моя Го; Що 023 Кий й М й Ко й Кв й б ол М Хан Же КА М Млннт Ко с ння ї . х - Я Є х у У я ; Я . я - ЕЯЕ пит ши чх ще А Коня с ни г і : : Ї ХУ ї т ї ; ї Б ї та і ї І хо ї : І т- Н ! і З : і ; г ЩО А к і хі ня нд кН Й ! у : Ме Що Моя Мох КО Моя Мои ки її я Е Її Се з п зд ї М ві Як і з МВ й в МНК М. Я КУ Коня т, МА Хин м Хрін шо т х х х я х У ше х н х - я і. я чл х
23. Сполука за будь-яким із пп. 1 або 14-21 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер, де К! вибирають з групи, яка складається з: ту х М сю ї Е. і Мч : сх що Я : : І нешне Моя й хх Кк рих ск дих с її БешНЯ т ві Хдиння КК у цу до Хай, й та х.
24. Сполука за п. 1, яка являє собою: шо жу тр п : х пе ї х 0 ня ше шо ВР ОКО ди м Іо ших, х: М пк т т ач НЯ НН КІ в : : : ОТ ММ 1 НЯ : т Кк ас я КОХ м кі : ях Ми тр ті г с кт, яд З я ши І Кк М Ж. ши я шт : титтих са їі х ї Кк ту - кю м ях, кі пнтх я в у о Що т св б їх ї тю дО» Ку 51 хх тин : : М М У х т й ТОК т х зм х Ко її щит тп яку их т т в с у їн У т ЯН ЗІ и що ц : сх - пе І: і ше у ша Ме 2 ОДУ сити т Ще ую и У Хе си яю і ПУ м Ко ї : ТТ її Ге у -шї ТИ т М х 2 ї ! х 7 7 Мо Її Н іх " ми х ня ї х тиме 2 х ї от и дм : : яти що АКОТ КЕ " сю ТА, КАТ пи и С ит ї ит АЙ її ї Є г » 7 : Тх ї ; : й ЩО : : ! МІГ. нН М ї 7 ; зе во З нн Шок А т НМ ях т й М пом М шЕ ї Щі ТЗ ; я М й ; - с т х с лох пит, дн що С ше ке БУ кН ШЕ ше Ех Шо НО те мя її но ен х шитт про п: Ту Ба и КИ я ро Ж І я шт у - Са шт По що я ТЯ - См ! Зп щ БОМ Я . : пилу ОЛЯ НМ НЯ т те « ТЕ ТЯ х сЗ х й. ГЕ их З. и зт хх ох х У: Я ик М ом ті кл ; г У х ї що аж КА є я ше п ке т С що, олив мо М БОЙКО МО ЯК них - пе й Ми Кт ВК Й ОО СЕО кеша що сх з що л не У ах І ї ї тити пив М «а 1 х ї " м тт т х х ї М м б пдв х аро або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
25. Сполука за п. 1, яка являє собою: пою ря 5 ОМ ек їх МО стр : у Ко Е р . кі 2 ї у . ТА 2 У сон М Мо по хро КО . мото кт и здо Ке МК їм : по Оу й п щі п лю Оу ; ит В й : Тл лк й і ск ре си ЗИ к и і оси НН и А ОК : х я ШИН т ам В ОТ т КЕ -ї щи Б МА Та х 7 хи 1: з х ї «ел п нем т й їх у і 12 7 х : : пні х з 7 т Тези у х 2 І г З меш 5 ої я Ми і ще й се Я ДЕ Тою ! й . НЯ а т т лу и - и, Ми КЕ Зебк воООК Б М ен Мо ІЗ я Коооших яти К Мой ат, ; т : 7 я сг Я дО 7 АД т к тк мак ту Ву ух з ш її її у 7 ту 16 х 7 МЕ Не та х 7 и м М ї ї ох м М х й х НИ . я В т я к ст - У с х и 7 . Мои ке т х А й нення хо А ч Мою 2 . ШТ ке т Мо - К Мои й БО Е.О МО оо ОО м. Бо; у ум оштя Ву шим пи КТ Ку я шим Ок В я Ом Ох 7 В й То Я м с ях у в НЯ о М Ш ї х ге шт х т ях я погру Мі У пи, п и ' м. и ЯЯ 7 У - ОО п : Зонти КК г й : с до и г С пи 1 и : ит и и Ще я З и и 2 КОМ ях я Ж мо я но ОМ В кої у п У 2 У 2, с к й що й кої СІ Вс я ЛЕ х. ї Мою х д. ї М : по кН в пою ил її й т у : или Б или нн МИ Кк, КТК Я в, о НН Вк В ов Ох я М мо М ей зи ше й н їн т У ил х ї ї- ех; п Ши ик, ї у х т ях х : по С Ле ох ОО ю ие о гак Мої щи МО осями хх, що що б тА Я Мр оба г : лю Мар Ед ою му АЙ й и и пд, Я ЯМ моя КОМ СВО, см ря, пер БНО мон я ОН ВО я КОМ шШнй й Ки М 7 сошом у мети нн вас КМ Й т ій ди. - ще У їх ї їй Ух і НН п у фік в п туя оди п, М и Мих, З и т що ї В ож их пек ий ПИ тадлтдутт тя г Її ВІ : я ОВ ОО або : ; або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
26. Сполука за п. 1, яка являє собою: су рин я секти г меня ї Соц, Ко вр Рок : пк уже мм - пий Хе ВМ У Її ї т і ї що ї 7 зх шк шк, ; ШТ «ок ї шток я Ки - т. ВМО и ВМО, ря В З ушні спа у М «Ж М дю М не с Що носа Ще ЯМ о 7 ї к ; ся К 4. и в Шежнні и ит ше ЕХ Крит тежя ї х. М В З яр в В : Е х Є ' НИ х г ' 1 зх м ї- и ях х ї. Н 2 : і В х хх Кк тА Й в я нн я М п ди зх Сокрот ОЕМ Тер щу» де КЕ щих М І 2 Я х хр де К в НМ ий Я х рда 7 вий і ве миши ши ве : : ' ї г ї НК Кк щук і оч» ї Й шо Ух ШИК бука АТ лм рію у Ї сук и М і їх но ло неза нта дя и, ШИМИ т, тн де" ки, ат т ч ут ет я т, ння яю В АВМ ДК ди юний м х я г я х ФО г КО ДдтХ, мо росте Кок і їх їЗ У, у пня те Мох ; ЦО СЕ м і ї бо ую ши ще В ОО х Бояу юдМх те ї т ж ВІ я шт в и : . ск ще ие ВИ в и Я ння М, " З пен в -еМи Ку Мой ї хе Ше М В Му в х. : Не Ал я 7 г Хай о ОО : 5 х і ММ . -ооси ВЕ х 1 о хх : м Я т Скурикй я ху. -- Й СИ Ох у Х : ке 5 сш й І грот ня и Її од у х и зи й ї г М М ВЕУ її ї й Я днем щ че З ї3 з тюнівро ве Ян Х ії ія і шу КЗ полу ХХ КУ ї Нам І 7 М и : з у - ОМ пове міц ї х 7 ї 7 Ен тя «м м х Шк м Ек У, їх а а З 7 й Ех о У і І Й ях ен М і й сх Ма дриії и і її сені ВМ ших що Що. од их гі х ОТ УК ям ї хо ЯК УК ди п оч Е у м т х ї пек Ї х М т У з Ме КК шо М М й о
: , я ТТ юр г с с Я : т я йТюитяя, п. АС те я МІ ОМ соми Я УМ пд; МН и ї І с 7 ВХ МУ Ся "м п Ми туш пх ї 7 о т В : ї КУ ї М : х - : Н ся пик яру. Ол ку ик... ЛИВІ КУ З кох У щита З НМ їх Мою тн Си ек пт лох дим ко Ши нья г ї : . ХЕ т т т Ки : її з Ай й М Я г. ках 7 гх жк ї ги іль : ох р КУ : ма що Е 7 що х ї їх Кт ї Пк хм ї ЕЕ ик, й ч ь де МІ НХ ї В ма НЕ їх в БОчиИ Зх ТУ Ах ї х ї я к пакт х чо по ї А іхукі ех Кері я ною не 1 ї 7 Шк з МА МІД ї І : ня М Іо зе т ко є Б: сі Й х. я х, і Я т і я й мес Тр шк зе Ку ат ле Ми Бех шк НК ї ! и У Її ї ку ! в 7 ї :
т . її Я х тен, ця е де
« . х з СЕ ь я 1 ит р 7 дет я Хек і х. МЕ; ЩЕ Шх гамі ки, : М Чудо я х. тснія ск Р Яке» і 1 НЕ пи х Є пу : ї їх ей чик о З УЖ сб ТК нев М Її ї: ях й т Ко Мо а 4 бх М ій - - «о, НЕ чи "х и : еще с ке кН тт : і ВО мя, . пив шнек ДУ ЦИ Тих, он ак Оу Кох Ов ее ЧИ МАКОМ ря, МОСТА ня в чин Й х я М : 10 міх Ко мелену 0 ок міді х ідіуї КО соню ла. веб ї т : З й ОВ т. М р І жи ик, й но поли ори ор ким Ж ї и М Ба ех к.ї ой : ї дин Ки ий К Е т уко їх с дит пт сок ОВТ - М що СХ во брех дих зд пи х У хх У м ве ще ; КК що ; ; вже і ї КОХ м нх 7 - й сш ї М у 7 н м КОМ Ух З В м м миши М НЕ н Ів мн меж, 4 ї п З хори Ме ух Я щ ; і т ; і їх их і кре: як їх Мі «М МОВ їх Су М з Ку ТЕ ікру 1 З ле БОМ о, М ЕВ: она і і ях і і і Я я йо сн он и КП тя «СПУ ще ше ро т б х я ї шо ще х ит чай ьо зи ; | КО Ра ! г т , і - ї.. Ко і и соди и ня дих ї ї ще ! ! ! ек й» в їі їЕ що ; ! або К з або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
27. Сполука за п. 1, яка являє собою: с і Кі я і М дет я ех й 5 і А ох г Ї КОТУн и Ко З ї ово й ми Щ і т їі ее ех, що " . -. пнуок я ща и зи 7 о НЕ її ля Р " х н р й бля їн ! р ї ди ц и : шо А п Ще шій У НУ і ї ї ї щ Кк ЖЖ и ВЕ І - КО ВЕ при хо АЮ А ИЙ вда НН п Ор тн Її ї ЇМ т - и М М те ке КрНУ, ї у т з: ї ку їж ї кі х 2 Та їз : їх. їх НЯ ке кі іч їх ї ї он Мн пом ую ба хдмети : ре лук ї ЕХ М 2 - я М . ІМ - не . т, й їх ХМ -й рт Що Бе т пи, Мк ноя : не зи й з Яе 7 Я и НЕ фін их ї Щі ШІ пи Ї : і У : ї З НМ ЩА паті, зе АЖ. про То, т ел. М ї ху - веб їх МАЛЕ я спину СИ 7 Ще - 7. 7 щосо й і і : ОО і с КУ и Ох дол ТК, й ши Ех г . : або чн с ,
або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
28. Сполука за п. 1, яка являє собою г в 2 з пт Є ! бан БОМ з о же х сх мн або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
29. Сполука за п. 1, яка являє собою М Пон. ї ї і 2 МН і ! че ї дн с я або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
30. Сполука за п. 1, яка являє собою щи ВАМ мон, Ї т улку Ж тран че або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
31. Сполука за п. 1, яка являє собою ЗО Би ж з я тих шк" ХК я ; х У У Форт і ; сер що або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
32. Сполука за п. 1, яка являє собою по В ня У міх її або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
33. Сполука за п. 1, яка являє собою сп ек АК М : шм у. У ї щи або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
34. Сполука за п. 1, яка являє собою кави ох ме М ЕВ Б ї або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
35. Сполука за п. 1, яка являє собою : і їх ук ЕН 1 І або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
36. Сполука за п. 1, яка являє собою а ок че 7 - шт» ще й 7 або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
37. Сполука за п. 1, яка являє собою пе ї : нет я або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
38. Сполука за п. 1, яка являє собою ви м - шк ї х с я . хе М тая хх або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
39. Сполука за п. 1, яка являє собою вою ше ам о ск х паж або її фармацевтично прийнятна сіль або таутомер.
40. Сполука за п. 1, яка являє собою
Що. НИ ЮК | х сю КУ т ІЕ й Ше Я їй
41. Сполука за п. 1, яка являє собою РОКОМ з НК чи ру : і по З їУ ав" к тт ду М сих Б
42. Сполука за п. 1, яка являє собою РОЮ ЕМ ях : М св ле М Кім МА Ка Шу 7 хо, ж Тк
43. Сполука за п. 1, яка являє собою Му
А. . іш:кг : вм
44. Сполука за п. 1, яка являє собою ой ми с : з ПИ М зем й Не бок
45. Сполука за п. 1, яка являє собою МК й щі ще Її ма їх їх мя М : З я
46. Сполука за п. 1, яка являє собою цею М
47. Сполука за п. 1, яка являє собою б КЕ ви на М ит тм, Же дня
48. Сполука за п. 1, яка являє собою еф ий, й У
49. Сполука за п. 1, яка являє собою п Кк оо щи не есе ех ї І і ї їх ни М М Меч кт б Тк я й .
50. Сполука за п. 1, яка являє собою твій Ми я 2 т Не т ке небо м
51. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким 3 пп. 1-39 або її фармацевтично прийнятну сіль або таутомер та фармацевтично прийнятний носій.
52. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 40-50 та фармацевтично прийнятний носій.
53. Спосіб лікування захворювання, розладу або стану у суб'єкта, який потребує цього, що включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-39 або її фармацевтично прийнятної солі або таутомеру, або сполуки за будь-яким із пп. 40-50 суб'єкту, який потребує цього.
54. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан є одним з тих, що реагує на інгібування активації МІ ЄРЗ інфламасоми.
55. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою захворювання, розлад або стан імунної системи, серцево-судинної системи, ендокринної системи, шлунково-кишкового тракту, ниркової системи, дихальної системи, центральної нервової системи, являє собою пухлину або інші злоякісні новоутворення, або викликане, або пов'язане із патогеном.
56. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан являє собою запальне або аутоїмунне захворювання, розлад або стан.
57. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан вибирають з групи, що складається з конститутивного запалення, кріопіринасоційованих періодичних синдромів (САР5), синдрому Макла-Уеллса (ММУУ5), сімейного застудного аутозапального синдрому (ЕСА5), мультисистемного запального захворювання неонатального віку (МОМІЮВ), аутозапальних захворювань, сімейної середземноморської лихоманки (ЕМЕ), періодичного Зо синдрому, пов'язаного з рецептором ТМЕ (ТКАРБ), дефіциту мевалонаткінази (МКО), гіперімуноглобулінемії О, синдрому періодичної лихоманки (НІОб), дефіциту антагоніста рецептора інтерлейкіну-1 (ОПІКА), синдрому Маджида, піогенного артриту, гангренозної піодермії та вугрів (РАРА), гаплонедостатності А20 (НА2О), гранулематозного артриту у дітей (РОА),
дефіциту антитіл, зв'язаних з РІ СО2 та імунною дисрегуляцією (РІ АЮ), аутозапалення, асоційованого з РІ СО2, дефіциту антитіл та імунної дисрегуляції (АРІ АІЮ), сидеробластної анемії з В-клітинним імунодефіцитом, періодичних лихоманок, затримки в розвитку (5ІЕЮ), синдрому Світа, хронічного небактеріального остеомієліту (СМО), хронічного рецидивуючого мультифокального остеомієліту (СКМО) та синовіту, вугрів, пустульозу, гіперостозу, синдрому остеїту (ЗАРІІО), аутоїмунних захворювань, включаючи розсіяний склероз (М5), діабету І типу, псоріазу, ревматоїдного артриту, хвороби Бехчета, синдрому Шегрена, синдрому Шніцлера, респіраторних захворювань, ідіопатичного легеневого фіброзу (ІРЕ), хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО)), стероїдрезистентної астми, асбестозу, силікозу, муковісцидозу, захворювань центральної нервової системи, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби рухових нейронів, хвороби Хантингтона, церебральної малярії, черепно-мозкової травми від пневмококового менінгіту, метаболічних захворювань, діабету 2 типу, атеросклерозу, ожиріння, подагри, псевдоподагри, очної хвороби, хвороби очного епітелію, вікової макулярної дегенерації (АМО), інфекції рогівки, увеїту, сухості очей, захворювання нирок, хронічної хвороби нирок, оксалатної нефропатії, діабетичної нефропатії, захворювання печінки, неалкогольного стеатогепатиту, алкогольної хвороби печінки, запальних реакцій на шкірі, контактної гіперчутливості, сонячних опіків, запальних реакцій в суглобах, остеоартриту, системного ювенільного ідіопатичного артриту, хвороби Стілла, розвиненої у дорослих, рецидивуючого поліхондриту, вірусних інфекцій, альфа-вірусної інфекції, вірусної інфекції Чікунгунья, вірусної інфекції Россо-Ривер, флавівірусної інфекції, вірусної інфекції денге, вірусної інфекції Зика, грипу, ВІЛ-інфекції, гнійного гідраденіту (Н5), викликаючих кісту захворювань шкіри, раку, метастазування раку легень, раку підшлункової залози, раку шлунка, мієлодиспластичного синдрому, лейкозу, поліміозиту, інсульту, інфаркту міокарда, хвороби "трансплантат проти хазяїна", гіпертонії, коліту, гельмінтної інфекції, бактеріальної інфекції, аневризми черевної аорти, загоєння ран, депресії, психологічного стресу, перикардиту, синдрому Дресслера, ішемічної реперфузійної травми та будь-якого захворювання, коли у людини визначена наявність зародкової лінії або соматичної немовчазної мутації в МІ АРЗ.
58. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що захворювання, розлад або стан вибирають з групи, що складається з кріопіринасоційованих періодичних синдромів (САР5), атеросклерозу, Зо подагри, псевдоподагри, ревматоїдного артриту, системного ювенільного ідіопатичного артриту, неалкогольного стеатогепатиту, інфаркту міокарда, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, розсіяного склерозу та діабету 1 типу. інпбування вмнідиьнення Н-М бета) в мемснуклесцитаех перидюремми кро диня «ек 5 ; ще чек Спелика З в в КЕ у З шлжа я Е У 5 ей Сполука а ! 15 Як сполуна З. зе а Е М док Я я КЕ знтбітею ЇМ Фріг.
ІнаЗбераанняя екранування рамні ах жнувезяж казанах Муймйнеркм, атрритманих мі; дено печінки ВАХ за теВа НА мк . 18Бу . же як " - " ве и Ж Е - МНВК вч Щ ге Веб і що З Ж В вка є Бе ші Он р ї дик - ; - З щі З ие : и : Во, х ві "Ба є) ї Я боку й ве ої -е й Ж І ; і 5 Ж не й щої Ж ж її и Кк 4 ; Ж» ж х КО К оже 5 ці в : С М ї Ж М шовк х Я ї і з І БІ і ії 5 у як ча ї З Ж З о т Зк фопляятдплялпядаля Мн фяннях Др палала Мк калач алла уня 8 5 5 в 4 8 4 жк яв 8 8 5 ісолінеугнх А гоотк ж зва ха щощ сх мон торЬ М кед гер, М Кдбнтіввної, Б анг. 2 Рівні б етаі за ДБ вання після введення дози «док НК т-ри ск З В во і я За ! чи: УХИМИ х УСИК В 3 до МЕНЯ В ЯН шию ж НК ЯН о я де Ж Маси ожеж М Кк їй КК КУ. ке 5 КК жк как я ше ВЖЕ ДЕ в КК няня вк ХА пл КМ кА М лять
«. й 7 їх 4 М ш ї З в а Е ЩЕ хі ру я м з, її в х а рах - т 5 Сзвзлука ї Сполука й
Фіг. З
Вінні тур іальсра за З,» години після введевня дози о те ! су З ! ! : : Ще леж з зон шо т ще ВО «т Ш.. зв о Х Ї щи ВЕ | ще о ОО х БО В. ши ЗО ОО о воя ! Мн Не Не з з умо і Зав Я я х М с ЩО м фо уровня НТ ех х ж зн о ВК Я о о А х оо є й ши Б КО ОХ ТОБ ВЕ | В КО ОХ І КО: М НЕ За 5 МИ ше т ех ЯНА ння МО Ме СХ М я ЕК щ-х Ух Я х ЗОН ННННя хе -И ОО тож ще ОО І ОХ де Кох ЩЕ | В С. й. їх . нЕАСК-ЖВНИ. м р Я " ніком Ж Ма ча ХЕ й Е х ХЕ Я - МУ кт -ї ці Сполька З Спопука й
Фіг. 4 ВЕ ї - В «У си БЖ де пік ве ; БівнЕ ЩеЯЕбетау за Зб Кодима пієле введення довяк «- ВВ й секеожн й ОЕМ ще КИ Е КЕКВ УНН : я За ДОК х С ве КЗ ше ВО що ОмМУ Мосе ВВ КУ МО У її НЯ лоні нт МНН пн ВНД понос ї з ї-х ОО за що У КІ х Е - г З 2 що екижиикии книжки и жи жи ик ижи жи ижиьь и и иьижижку Єлпслука
Фіг. 5
Баомада Вина мастик ік рлакронаах, справних джу ихУккоКЕЬ ММА сяк В і Ж | ж гоогорогоюодююдюююіююєих кра з - с ще М в ПИШИ СИТІ МТК. ТММ ЛИЙИМОТИТТГІ А Ух КУ
Фіг. 6
UAA201907805A 2017-01-23 2018-01-22 Хімічні сполуки як інгібітори активності інтерлейкіну-1 UA126675C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762449431P 2017-01-23 2017-01-23
US201762492813P 2017-05-01 2017-05-01
PCT/US2018/014728 WO2018136890A1 (en) 2017-01-23 2018-01-22 Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126675C2 true UA126675C2 (uk) 2023-01-11

Family

ID=61189525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201907805A UA126675C2 (uk) 2017-01-23 2018-01-22 Хімічні сполуки як інгібітори активності інтерлейкіну-1

Country Status (21)

Country Link
US (3) US11040985B2 (uk)
EP (2) EP3851434A1 (uk)
JP (1) JP7163293B2 (uk)
KR (1) KR20190111068A (uk)
CN (1) CN110366549A (uk)
AU (1) AU2018210525B2 (uk)
BR (1) BR112019014549A2 (uk)
CA (1) CA3047336A1 (uk)
CL (1) CL2019001988A1 (uk)
CO (1) CO2019009036A2 (uk)
CR (1) CR20190356A (uk)
IL (1) IL267961B2 (uk)
MA (2) MA55695A (uk)
MX (1) MX2019008592A (uk)
MY (1) MY197636A (uk)
PE (1) PE20191615A1 (uk)
PH (1) PH12019501611A1 (uk)
SG (1) SG11201906373VA (uk)
TW (1) TW201837021A (uk)
UA (1) UA126675C2 (uk)
WO (1) WO2018136890A1 (uk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3047336A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Jecure Therapeutics, Inc. Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
US11840543B2 (en) 2017-05-24 2023-12-12 The University Of Queensland Compounds and uses
KR102669722B1 (ko) * 2017-07-07 2024-05-29 인플라좀 리미티드 신규한 설폰아마이드 카복스아마이드 화합물
HUE066566T2 (hu) 2017-07-24 2024-08-28 Novartis Ag Vegyületek és készítmények NLRP aktivitással összefüggõ állapotok kezelésére
US11773058B2 (en) 2017-08-15 2023-10-03 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
US20210122739A1 (en) * 2017-08-15 2021-04-29 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
TW201910316A (zh) * 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
EP3668840A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
EP3668843A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
PE20210050A1 (es) 2017-11-09 2021-01-08 Inflazome Ltd Nuevos compuestos de sulfonamida carboxamida
EP3707137A1 (en) 2017-11-09 2020-09-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019166619A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166627A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759073A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as nlrp3 inhibitors
MA52489A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Inflazome Ltd Nouveaux composés
CA3104199A1 (en) * 2018-07-20 2020-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
BR112021001044A2 (pt) * 2018-07-20 2021-04-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Compostos de sulfonimidamida como inibidores da atividade de interleucina-1
CN112672995A (zh) 2018-08-15 2021-04-16 英夫拉索姆有限公司 新型磺酰胺脲化合物
GB201902327D0 (en) 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
GB201817038D0 (en) * 2018-10-19 2018-12-05 Inflazome Ltd Novel processes
CN113056451A (zh) * 2018-10-24 2021-06-29 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
JP2022505562A (ja) * 2018-10-24 2022-01-14 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
ES2957692T3 (es) 2018-11-13 2024-01-24 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
ES2974842T3 (es) 2018-11-13 2024-07-01 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de nlrp
GB201819083D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds
FI3911631T3 (fi) * 2019-01-14 2025-02-03 Zydus Lifesciences Ltd Uusia substituoituja sulfonyyliureajohdannaisia
US20220056043A1 (en) * 2019-02-19 2022-02-24 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing fused cyclic compound, preparation method therefor and use thereof
GB201905265D0 (en) 2019-04-12 2019-05-29 Inflazome Ltd Inflammasome inhibition
EP3986879B1 (en) 2019-06-21 2024-10-02 AC Immune SA Fused 1,2-thiazoles and 1,2-thiazines which act as nlrp3 modulators
AU2020314186B2 (en) * 2019-07-17 2026-04-23 Zomagen Biosciences Ltd NLRP3 modulators
JP7723652B2 (ja) * 2019-07-17 2025-08-14 ズーマゲン バイオサイエンシーズ エルティーディー 多発性硬化症（ＭＳ）の治療のためのＮＬＰＲ３モジュレーターとしてのＮ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラン－２－スルホンアミド誘導体および関連化合物
EP4013761A1 (en) 2019-08-16 2022-06-22 Inflazome Limited Macrocyclic sulfonylurea derivatives useful as nlrp3 inhibitors
JP2022547882A (ja) 2019-09-06 2022-11-16 インフレイゾーム リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤
CA3158123A1 (en) * 2019-11-12 2021-05-20 Yonggang Wei Amide derivative and preparation method therefore and use thereof in medicine
JP7843705B2 (ja) 2020-01-22 2026-04-10 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｎｌｒｐ３モジュレーターとしてのスルホンイミドアミド化合物
US20230121952A1 (en) 2020-02-18 2023-04-20 Inflazome Limited Compounds
EP4121059A4 (en) * 2020-03-16 2023-12-13 Zomagen Biosciences Ltd NLRP3 MODULATORS
WO2021203014A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrano[4,3-b]l ndole derivatives as alpha-1 -antitrypsin modulators for treating alpha-1 -antitrypsin deficiency (aatd)
EP4126863A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1 h-pyrazolo[4,3-g]isoquinoline and 1 h-pyrazolo[4,3-g]quinoline derivatives as alpha-1 -antitrypsin modulators for treating alpha-1 -antitrypsin deficiency (aatd)
JP2023523756A (ja) * 2020-04-30 2023-06-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 新規なトリアジノインドール化合物
IL299084A (en) 2020-06-19 2023-02-01 Ac Immune Sa History of dihydrooxazole and thiourea or urea modulating the NLRP3 inflammasome pathway
CN114516878B (zh) * 2020-11-20 2024-02-02 上海拓界生物医药科技有限公司 三环化合物及其医药用途
CN114539256B (zh) * 2020-11-20 2024-02-02 上海拓界生物医药科技有限公司 三环化合物及其医药用途
CN115894478B (zh) * 2021-09-30 2025-04-04 杭州民生药物研究院有限公司 一种新型吡啶并吡唑类杂环化合物及其应用
US20250109126A1 (en) 2021-12-22 2025-04-03 Ac Immune Sa Dihydro-oxazol derivative compounds
TW202333678A (zh) * 2021-12-22 2023-09-01 大陸商瑞石生物醫藥有限公司 一種磺醯脲類化合物
US20250283896A1 (en) * 2022-04-25 2025-09-11 Vanderbilt University Probes and methods for targeted visualization of nlrp3 inflammasomes
CN117247393A (zh) * 2022-06-17 2023-12-19 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用
EP4554945A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 AC Immune SA Pyrrolotriazine and imidazotriazine derivatives as modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
CA3261365A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Ac Immune Sa NEW COMPOUNDS
WO2025133307A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Ac Immune Sa Heterocyclic modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153532A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 NodThera Limited Nlrp3 inhibitors and glp-1 agonists combination therapies
WO2025153624A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153625A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025163069A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Ac Immune Sa Novel compounds
TW202547469A (zh) 2024-04-19 2025-12-16 日商杏林製藥股份有限公司 Mrgprx2拮抗劑、包含mrgprx2拮抗劑之醫藥組成物及治療mrgprx2媒介疾病或病症之方法
WO2026057747A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Ac Immune Sa Therapeutic use of nlrp3 inflammasome pathway inhibitor compounds

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216026A (en) 1990-07-17 1993-06-01 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
JP3573757B2 (ja) 1997-01-29 2004-10-06 ファイザー・インク スルホニルウレア誘導体、およびインターロイキン−１の活性を制御する上でのスルホニルウレア誘導体の使用
EP1214087A1 (en) 1999-09-14 2002-06-19 Pfizer Products Inc. Combination treatment with il-1ra and compounds that inhibit il-1 processing and release
BR0214810A (pt) 2001-11-30 2004-11-03 Pfizer Prod Inc Combinação de um inibidor de il-1/18 com um inibidor de tnf para o tratamento de inflamação
BR112012020236A2 (pt) 2010-02-22 2016-05-17 Raqualia Pharma Inc uso de um composto com atividade antagonística de ep4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto da fórmula (i), (ii), (iii), (iv), (va) ou (vb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e método para o tratamento de doenças mediadas por il-23 em um sujeito animal, incluindo um sujeito mamífero
EP2781216A4 (en) 2011-09-02 2015-05-27 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd CHEMOKINREZEPTORAKTIVITÄTSREGLER
EP2999691A4 (en) * 2013-05-21 2017-02-08 Virginia Commonwealth University Cryopyrin inhibitors for preventing and treating inflammation
HUE055755T2 (hu) * 2015-02-16 2021-12-28 Univ Queensland Szulfonolkarmabidok és rokon vegyületeik valamint felhasználásuk
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
HK1257569A1 (zh) 2016-02-16 2019-10-25 The University Of Queensland 磺醯脲和相关化合物及其用途
WO2017184604A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
US11339136B2 (en) 2016-04-18 2022-05-24 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
CA3047336A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Jecure Therapeutics, Inc. Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
US11840543B2 (en) 2017-05-24 2023-12-12 The University Of Queensland Compounds and uses
KR102669722B1 (ko) 2017-07-07 2024-05-29 인플라좀 리미티드 신규한 설폰아마이드 카복스아마이드 화합물
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
SG11202001164SA (en) 2017-08-15 2020-03-30 Inflazome Ltd Novel sulfonamide carboxamide compounds
US20210122739A1 (en) 2017-08-15 2021-04-29 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
TW201910316A (zh) * 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
EP3668840A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
EP3668843A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
US11773058B2 (en) 2017-08-15 2023-10-03 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
EP3707137A1 (en) 2017-11-09 2020-09-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019092172A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
PE20210050A1 (es) 2017-11-09 2021-01-08 Inflazome Ltd Nuevos compuestos de sulfonamida carboxamida
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
GB201803394D0 (en) 2018-03-02 2018-04-18 Inflazome Ltd Novel compounds
WO2019166619A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
GB201803393D0 (en) 2018-03-02 2018-04-18 Inflazome Ltd Novel compounds
GB201806578D0 (en) 2018-04-23 2018-06-06 Inflazome Ltd Novel compound
US20220267276A1 (en) 2018-07-03 2022-08-25 Novartis Ag Nlrp modulators
BR112021001044A2 (pt) 2018-07-20 2021-04-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Compostos de sulfonimidamida como inibidores da atividade de interleucina-1
CA3104199A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylurea compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
CN112672995A (zh) 2018-08-15 2021-04-16 英夫拉索姆有限公司 新型磺酰胺脲化合物
GB201902327D0 (en) 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
GB201817038D0 (en) 2018-10-19 2018-12-05 Inflazome Ltd Novel processes
CN113056451A (zh) 2018-10-24 2021-06-29 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
GB201819083D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US11702428B2 (en) 2023-07-18
AU2018210525A1 (en) 2019-07-25
CR20190356A (es) 2019-11-20
RU2019126388A3 (uk) 2021-05-25
US20210395268A1 (en) 2021-12-23
TW201837021A (zh) 2018-10-16
EP3571187A1 (en) 2019-11-27
KR20190111068A (ko) 2019-10-01
WO2018136890A1 (en) 2018-07-26
EP3571187B1 (en) 2023-11-22
CN110366549A (zh) 2019-10-22
MX2019008592A (es) 2019-11-21
US11040985B2 (en) 2021-06-22
JP2020505381A (ja) 2020-02-20
IL267961B1 (en) 2023-03-01
SG11201906373VA (en) 2019-08-27
MA47308A (fr) 2019-11-27
US20190337965A1 (en) 2019-11-07
AU2018210525B2 (en) 2022-06-02
PH12019501611A1 (en) 2019-11-04
JP7163293B2 (ja) 2022-10-31
MY197636A (en) 2023-06-29
EP3851434A1 (en) 2021-07-21
IL267961B2 (en) 2023-07-01
EP3571187C0 (en) 2023-11-22
PE20191615A1 (es) 2019-11-05
RU2019126388A (ru) 2021-02-24
BR112019014549A2 (pt) 2020-02-18
IL267961A (en) 2019-09-26
MA55695A (fr) 2022-02-23
CO2019009036A2 (es) 2020-01-17
US20220306649A1 (en) 2022-09-29
CA3047336A1 (en) 2018-07-26
CL2019001988A1 (es) 2019-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11702428B2 (en) Chemical compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
ES2899922T3 (es) Compuestos de indazol piridona fusionados como antivirales
AU2017306605B2 (en) Nitrogen-containing tricyclic compounds and uses thereof in medicine
WO2022221528A2 (en) Kras g12c inhibitors
US10676485B2 (en) Macrocyclic MCL-1 inhibitors and methods of use
UA128787C2 (uk) Інгібітори каналів з транзиторним рецепторним потенціалом на основі оксадіазолів
US20240228509A1 (en) Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use
UA128558C2 (uk) Сульфонімідамідні сполуки як інгібітори активності інтерлейкіну-1
SA519410222B1 (ar) مركبات تثبّط بروتين سرطان الدم بالخلية النخاعية 1
US20210292339A1 (en) Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use
HUE026705T2 (en) Compounds for reducing beta-amyloid production
UA121271C2 (uk) Заміщені 3-азабіцикло[3.1.0]гексани як інгібітори кетогексокінази
JP2021535909A (ja) 高活性ｓｔｉｎｇタンパク質アゴニスト化合物
AU2022273731A1 (en) Nmda receptor antagonist and use thereof
UA124990C2 (uk) Інгібітори magl на основі піразолу
JP2020526549A (ja) 二環式ケトン化合物及びその使用方法
RS63203B1 (sr) Jedinjenja korisna kao inhibitori ripk1
CA3180717A1 (en) Condensed substituted hydropyrroles as antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
UA130454C2 (uk) Трициклічні сполуки та їх застосування
ES2670010T3 (es) Macrociclos de ácido piridin-3-il acético como inhibidores de replicación del virus de inmunodeficiencia humana
EP4719393A2 (en) Compounds, compositions, and methods
BR112020017541A2 (pt) Composto de fórmula estrutural i ou sal do mesmo, composição farmacêutica, método para inibição de prmt, método para modular expressão de gene, e método para tratamento de uma doença mediada por prmt
RU2792143C2 (ru) Химические соединения в качестве ингибиторов активности интерлейкина-1
BR112019004597A2 (pt) compostos e composições como inibidores de receptores endossomais do tipo toll