CZ260293A3 - The use of phospholipids with a charge for reducing aggregation of nano-particles - Google Patents

The use of phospholipids with a charge for reducing aggregation of nano-particles Download PDF

Info

Publication number
CZ260293A3
CZ260293A3 CZ932602A CZ260293A CZ260293A3 CZ 260293 A3 CZ260293 A3 CZ 260293A3 CZ 932602 A CZ932602 A CZ 932602A CZ 260293 A CZ260293 A CZ 260293A CZ 260293 A3 CZ260293 A3 CZ 260293A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
cloud point
modifier
nanoparticles
composition according
Prior art date
Application number
CZ932602A
Other languages
English (en)
Inventor
George C Na
Natarajan Rajagopalan
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of CZ260293A3 publication Critical patent/CZ260293A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
    • A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A61K49/049—Surface-modified nanoparticles, e.g. immune-nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/734—Fullerenes, i.e. graphene-based structures, such as nanohorns, nanococoons, nanoscrolls or fullerene-like structures, e.g. WS2 or MoS2 chalcogenide nanotubes, planar C3N4, etc.
    • Y10S977/742—Carbon nanotubes, CNTs
    • Y10S977/745—Carbon nanotubes, CNTs having a modified surface
    • Y10S977/746—Modified with biological, organic, or hydrocarbon material
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/842—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure for carbon nanotubes or fullerenes
    • Y10S977/847—Surface modifications, e.g. functionalization, coating

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

Tento vynález se týká terapeutického nebo diagnostického přípravku s upraveným bodem zákalu a způsobu jeho výroby.
Dosavadní stav techniky
Nanočástice, popsané v US patentu č. 5 145 684, jsou částice sestávající z omezeně rozpustného terapeutického nebo diagnostického přípravku, na kterém je absorbován nezesítěný povrchový modifikátor, a které mají průměrnou velikost částic menší než asi 400 nm (nanometrů).
Výsledkem jejich malé velikosti je, že sterilizace terapeutických nebo diagnostických přípravků ve formě nanočástic stabilizovaných povrchovým modifikátorem (povrchově aktivní látkou) je obtížná. Filtrace za použití filtru o velikosti pórů 0,22 μπι je dostačující k odstranění většiny bakterií a virů, ale nanočástice se nemohou sterilně filtrovat v důsledku jejich velikosti. Obvyklé autoklávy (vyhřívané párou) na teplotu 121 *C budou způsobovat agregaci a/nebo podstatný růst velikosti částic, co skýtá nepoužitelné výsledné částice.
Agregace nanočástic po zahřátí je v přímém vztahu k srážení a/nebo oddělování fáze povrchového modifikátoru (povrchově aktivní látky) při teplotě nad bodem zákalu povrchově aktivní látky, kde vázané molekuly povrchově aktivní látky jsou pravděpodobně disociovány z nanočástic a sráženy a/nebo fázově odděleny, čímž nechávají nanočástice nechráněné. Tyto nechráněné nanočástice se mohou potom agregovat do shluků částic. Po ochlazení se povrchově aktivní látka znovu rozpouští v roztoku, který potom povléká agregované částice a zabraňuje jim disociovat na menší částice, jak je ukázáno na obr. 1.
Tento vynález je zaměřen na nové smési, které umožňuji autoklávovat nanočástice při snížení růstu velikosti částic nebo bez tohoto růstu. Tyto směsi dovolují upravit bod zákalu povrchového modifikátoru v přípravku, co způsobuje, že nanočástice neaglomerují během autoklávování. Tento vynález je také zaměřen na způsob výroby takových přípravků.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se dostává přípravek obsahující nanočástice, které mají na svém povrchu adsorbovánu neiontovou povrchově aktivní látku jako povrchový modifikátor a s ním spojený fosfolipid s nábojem jako modifikátor bodu zákalu, přičemž modifikátor bodu zákalu je přítomen v množství dostatečném ke zvýšení bodu zákalu povrchového modifikátoru. Při výhodném provedení bod zákalu neiontové povrchově aktivní látky se zvyšuje nad teplotu sterilizace nanočástic, jako nad teplotu používanou při autoklávování, aby zabránil jejich aglomeraci.
Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby nanočástic, které mají svém povrchu adsorbovánu neiontovou povrchově aktivní látku jako povrchový modifikátor a s ním spojený fosfolipid s nábojem jako modifikátor bodu zákalu, přičemž způsob spočívá v tom, že se nanočástice uvedou do styku s modifikátorem bodu zákalu na dobu a za podmínek, které dostačují ke zvýšení bodu zákalu neiontové povrchově aktivní látky.
Přehled výkresu na obrázku
Obr. 1 představuje graf ukazující agregaci nanočástic obsahujících 20 % ethylesteru kyseliny diatrazoové a povrchový modifikátor Tetronic 908 (T-908) po autoklávování za teploty 120 °C. Vzorky autoklávovaných nanočástic se odebírají v různých časech po začátku autoklávování. Průměrná velikost částic (Za) se stanovuje pro každý takový časový okamžik.
Nyní se uvádí detailní popis vynálezu.
Nanočástice vhodné při provádění tohoto vynálezu, jako zde byly výše vymezené, obsahují neiontový povrchový modifikátor. Přitom zde používané povrchové modifikátory fyzikálně ulpívají na povrchu terapeutického nebo diagnostického přípravku, ale nereagují chemicky s tímto přípravkem nebo samy o sobě. U jednotlivých adsorbovaných molekul povrchového modifikátorů se v podstatě nevyskytuje intramolekulární zesítění. Vhodné povrchové modifikátory mohou být vybrány ze známých neiontových povrchově aktivních látek, včetně poloxarainů, jako je Tetronic™ 908 (také známý jako Poloxamine 908), co je tetrafunkční blokový kopolymer odvozený sekvenční adicí propylenoxidu a ethylenoxidu na ethylendiamin, dostupný u firmy BASF, Tetronic 1508 (T-1508) nebo polymer typu odvozeného od polyetheru alkarylalkoholu, jako je tyloxapol.
Povrchové modifikátory jsou komerčně dostupné a/nebo se mohou vyrobit technickým způsobem známým v oboru. Dva nebo větší počet povrchových modifikátorů se může používat v kombinaci .
Nanočástice vhodné při provádění tohoto vynálezu se mohou vyrobit podle způsobů popsaných v US patentu č.
145 684. V krátkosti shrnuto, nanočástice se připravují dispergováním omezeně rozpustného terapeutického nebo diagnostického přípravku v kapalném dispergačním prostředí a mletím na mokro v přítomnosti tuhého mlecího prostředí ke snížení velikosti částic kontrastního činidla na účinnou průměrnou velikost částic menší než přibližně 400 nm.
Velikost částic se může zmenšit v přítomnosti povrchového modifikátoru, například v průběhu procesu mletí na mokro.
Obecný způsob výroby částic vhodných při provádění tohoto vynálezu je tento:
Zvolený terapeutický nebo diagnostický přípravek se dostane na trhu a/nebo vyrobí technickým způsobem, který je znám v oboru, jak je popsáno výše, v obvyklé hrubozrnné formě. Je výhodné, avšak nikoli nutné, aby velikost částic jádra zvolené terapeutického nebo diagnostického přípravku byla menší než asi 100 μπι, podle stanovení sítovou analýzou. Pokud velikost hrubozrnných částic takového přípravku je větší než přibližně 100 μπι, potom je výhodné, aby se velikost hrubozrnných částic terapeutického nebo diagnostického přípravku snížila na velikost menší než 100 μπη za použití obvyklého způsobu mletí, jako založeného na použití vzduchové trysky nebo fragmentačního mletí.
Hrubozrnný zvolený terapeutický nebo diagnostický přípravek se může potom přidat ke kapalnému prostředí, ve kterém je v podstatě nerozpustný, za vzniku premixu. Koncentrace terapeutického nebo diagnostického přípravku v kapalném prostředí se může měnit od přibližně 0,1 do 60 % hmotnostních, výhodně od 5 do 30 % hmotnostních. Je výhodné, avšak nikoli nutné, když je v premixu přítomen povrchový modifikátor. Koncentrace povrchového modifikátoru se může měnit v rozmezí od přibližně 0,1 do 90 % hmotnostních, výhodně od 1 do 75 % hmostnostních, výhodněji od 10 do 60 % hmotnostních a obzvláště výhodně od 10 do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kombinace účinné látky a povrchového modifikátoru. Zdánlivá viskozita suspenze premixu je výhodně menší než přibližně 1000 mPa.s.
Premix se může použít přímo při mletí na mokro ke snížení průměrné velikosti částic v disperzi na méně než 400 nm. Je výhodné, pokud se premix použije přímo, když se k roztírání použije kulového mlýna. Při jiném provedení se terapeutický nebo diagnostický přípravek a popřípadě povrchový modifikátor mohou dispergovat v kapalném prostředí za použití vhodného způsobu promíchávání, například pomocí válcového mlýna nebo mixeru typu Cowles, dokud se nezjistí homogenní disperze, ve které nejsou pouhým okem patrné velké aglomeráty. Je výhodné, když se premix podrobí takovému stupni předběžného rozemletí disperze, pokud se pro roztírání použije mlýnu s recirkulujícím prostředím.
Mletí na mokro se může provádět v libovolném vhodném dispergačním mlecím zařízení, včetně například kulového mlýna, roztíracího mlýna, vibračního mlýna a mlýna obsahujícího prostředí, jako je pískový mlýn a kuličkový mlýn. Prostředí ve mlýnu je výhodné v důsledku relativně kratších doby mletí, která je vyžadována pro dosažení zamýšleného výsledku, to znamená zmenšení velikosti částic. Pro mletí v prostředí je zdánlivá viskozita premixu výhodně od přibližně 100 do zhruba 1000 mPa.s. Pro mletí v kuličkovém mlýnu je zdánlivá viskozita premixu výhodně od přibližně 1 až do zhruba 100 mPa.s. Takové rozmezí má sklon dosáhnout optimální vyváženosti mezi účinnou fragmentací částic a erozí prostředí·
Mlecí prostředí použité pro stupeň snižování velikosti částic se může zvolit z tuhých prostředí, s výhodou sférických nebo partikulárních (částicových), ve formě, která má průměrnou velikost menší než asi 3 mm a výhodněji menší než přibližně 1 mm. Takové prostředí může výhodně poskytnout částice podle vynálezu při zkrácené době zpracování a může docházet k menšímu vydření mlecího vybavení. Výběr materiálu pro mlecí prostředí se nezdá rozhodující. Avšak výhodné prostředí má specifickou hmotnost větší než přibližně 3 g/cm3. Oxid zirkoničitý, jako je 95% oxid zirkoničitý stabilizovaný oxidem hořečnatým, orthokřemičitan zirkoničitý a sklo jako mlecí prostředí poskytují částice, které mají úroveň kontaminace, která je pokládána za přijatelnou pro výrobu terapeutických nebo diagnostických přípravků. Existuje však domněnka, že také vhodná jsou jiná prostředí, jako je nerezavějící ocel, oxid titaničitý, oxid hlinitý a 95% oxid zirkoničitý stabilizovaný yttriem.
Doba roztírání se může široce měnit a závisí především na zvláštním vybraném mlýnu pro mletí na mokro. Pro válcové mlýny může se vyžadovat doba zpracování až do 5 dnů nebo delší. Naproti tomu doba zpracování kratší než 1 den (doba setrvání od přibližně 1 minuty až do několika hodin) poskytuje požadované výsledky za použití mlýnů s vysokým střihem v prostředí.
U částic se musí snižovat velikost při teplotě, která nezpůsobuje významnou degradaci terapeutického nebo diagnostického přípravku. Obecně výhodné jsou provozní teploty nižší než přibližně 30 až 40 °C. Pokud je žádoucí, výrobní zařízení se může chladit obvyklým chladicím zařízením. Způsob se běžně provádí za podmínek teploty místnosti a za provozního tlaku, který je bezpečný a účinný pro proces mletí. Například provozní tlak odpovídající okolí je obvyklý u kulových mlýnů, roztíracích mlýnů a vibračních mlýnů. Provozní tlaky až do přibližně 140 kPa jsou typické pro mletí v prostředí.
Povrchový modifikátor, pokud není přítomen v premixu, musí být přidáván k disperzi po rozetření v množství jaké je předepsáno pro premix. Poté se disperze může míchat, například intenzivním protřepáváním. Podle potřeby se disperze může podrobit stupni, ve kterém se působí ultrazvukem, například při dodáváni ultrazvukové energie. Disperze se může například podrobit působení ultrazvukové energie, která má frekvenci od 20 do 80 kHz, po dobu od přibližně 1 do 120 sekund.
Relativní množství terapeutického nebo diagnostického přípravku a povrchového modifikátoru se může široce měnit a optimální množství povrchového modifikátoru může záviset například na jednotlivém terapeutickém nebo diagnostickém přípravku a zvoleném povrchovém modifikátoru, kritické koncentraci micel povrchového modifikátoru, pokud je ve formě micel, hydrofilně lipofilní rovnováze (HLB) stabilizátoru, teplotě tání stabilizátoru, jeho rozpustnosti ve vodě, povrchovém napětí vodných roztoků stabilizátoru a podobně. Povrchový modifikátor je s výhodou přítomen v množství od přibližně 0,1 do 10 mg/m2 plochy povrchu terapeutického nebo diagnostického přípravku. Povrchový modifikátor může být přítomen v množství od 0,1 do 90 % hmotnostních, výhodně od 1 do 75 % hmostnostních, výhodněji od 10 do 60 % hmotnostních a obzvláště výhodně od 10 do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost suchých částic.
Terapeutické nebo diagnostické přípravky vhodné v prostředku podle tohoto vynálezu obsahují přípravky popsané v US patentu č. 5 145 684 a v publikované evropské patentové přihlášce č. 0 498 482A. Výhodným diagnostickým prostředkem je zobrazovací činidlo pro rentgenové záření, tvořené ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátem), ethylesterem kyseliny diatrazoové.
Pokud se zde používá velikosti částic, ta se vztahuje k průměrné velikosti částic, která se stanovuje obvyklým technickým způsobem měření velikosti částic, který je dobře znám pracovníkovi v oboru, jako sedimentační frakcionací tokem v poli, fotonovou korelační spektroskopií nebo diskovým odstřeďováním. Výraz účinná průměrná velikost částic menší než asi 400 nm znamená, že alespoň 90 % částic má hmotnostní průměrnou velikost částic menší než přibližně 400 nm, pokud se měří shora zmíněnými technickými způsoby. Při výhodném provedení tohoto vynálezu účinná průměrná velikost částic je menší než zhruba 300 nm a výhodněji menší než přibližně 250 nm. Při některých provedeních vynálezu se dosahuje účinné průměrné velikosti částic menší než zhruba 200 nm. V souvislosti s účinnou průměrnou velikostí částic je výhodné, když alespoň 95 % a výhodněji alespoň 99 % částic má velikost menší než je účinný průměr, například 400 nm. Při zvláště výhodných provedeních v podstatě všechny částice mají velikost menší než 400 nm. V určitých případech v podstatě všechny částice mají velikost menší než 250 nm.
Způsob výroby nanočásticového prostředku podle tohoto vynálezu zahrnuje stupně zavedení terapeutického nebo diagnostického přípravku, kapalného prostředí, mlecího prostředí a popřípadě povrchového modifikátoru do mlecí nádoby, mletí na mokro, ke snížení velikosti částic terapeutického nebo diagnostického přípravku na méně než přibližně 400 nm, a oddělení částic a popřípadě kapalného prostředí z mlecí nádoby od mlecího prostředí, například odsátím, filtrací nebo odpařením. Pokud povrchový modifikátor není přítomen během mletí na mokro, může se s částicemi smíchat po provedení těchto stupňů. Kapalné prostředí, nejčastěji voda, může sloužit jako farmaceuticky přijatelná nosná látka. Způsob se s výhodou provádí za aseptických podmínek. Poté se nanočásticový prostředek s výhodou podrobuje sterilizačnímu procesu.
Pokud je zde kdekoli zmíněna sterilní filtrace, ta neskýtá odpovídající sterilizaci pro nanočástice. Proto se vyžadují jiné způsoby sterilizace. Například se může používat sterilizace párou nebo teplem ve vlhkém prostředí za teploty okolo 121 °C po dobu přibližně 15 minut. V madmořských výškách přibližně na úrovni mořské hladiny se takové podmínky dosahují při použití páry o tlaku přibližně 100 kPa nad atmosférickým tlakem.
Sterilizace suchým teplem se může také provádět, třebaže pro sterilizaci suchým teplem jsou používané teploty obvykle 160 °C během časového období od 1 do 2 hodin.
Sterilizace probíhá v přítomnosti modifikátorů bodu zákalu, jakými jsou fosfolipidy s nábojem.
Bod zákalu je teplota, při které se povrchový modifikátor (povrchově aktivní látka) vysráží z roztoku, jak je popsáno výše. Výraz modifikátor bodu zákalu označuje sloučeninu, která ovlivňuje bod zákalu povrchových modifikátorů. Zejména modifikátory bodu zákalu používané podle tohoto vynálezu zvyšují bod zákalu povrchových modifikátorů v přípravcích. Tímto způsobem se dosahuje, že povrchové modifikátory nedisociují z povrchu nanočástic při teplotách používaných při autoklávování. Proto nanočástice takto upravené neaglomerují během sterilizačního procesu a tak zachovávají svou účinnou průměrnou velikost částic menší než asi 400 nm po sterilizaci.
Příklady modifikátorů bodu zákalu zahrnují fosfolipidy s nábojem. Mezi fosfolipidy s nábojem patří libovolné lipidy, které mají celkový náboj, to znamená jakékoli fosfolipidy s celkovým kladným nebo záporným nábojem. Příklady zahrnují takové fosfolipidy, jako je diacylfosfatidylglycerol, tak jako syntetický fosfolipid dimyristoylfosfatidylglycerol (DMPG), l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylserin, dipal10 mitoyl-DL-a-fosfatidyl-L-serin a kardiolipin (difosfatidylglycerol). Syntetické fosfolipidy jsou obvykle dostupné ve vysoké čistotě a jsou relativně stabilní a fyziologicky přijatelné. Výhodným fosfolipidem je záporně nabitý fosfolipid, obzvláště dimyristoylfosfatidylglycerol.
Fosfolipid s nábojem může být přítomen v množství od 0,005 do 20 % hmotnostních, s výhodou od 0,01 do 15 % hmotnostních, obzvláště výhodně od 0,05 do 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost suspenze nanočástic.
Isotonicita se vztahuje k osmotickému tlaku roztoku. Roztok, který se zavádí do proudu krve jednotlivce se obvykle připravuje tak, že se dosáhne osmotického tlaku tohoto roztoku,, který je stejný jako osmotický tlak krve. Takový roztok se označuje jako isotonický.
Sloučenina udržující isotonicitu je sloučenina, která umožňuje zachovat nebo změnit roztok takovým způsobem, že se připraví isotonický roztok. Tak sloučenina udržující isotonicitu bude upravovat osmotický tlak roztoku obsahujícího směsi podle tohoto vynálezu tím, že se dosáhne nebo zachová isotonický roztok.
Příklady sloučenin udržujících isotonicitu zahrnují mannitol, dextrózu, chlorid sodný, chlorid draselný a Ringerovu laktózu, výhodné mannitol a dextrózu.
Hodnota pH roztoku zaváděného do těla pacienta je také důležitou okolností. Obvykle by hodnoty pH neměly být ani v příliš kyselé, ani v příliš bázické oblasti. K udržení vhodné hodnoty pH roztoku je výhodné dodat sloučeniny udržující hodnotu pH. Tyto sloučeniny mají pufrovací kapacitu pro roztok, která brání krajním hodnotám pH roztoku'při skladování nebo při následující manipulaci.
Příklady sloučenin udržujících hodnotu pH zahrnují dobře známé pufry, jako je Tris báze, HEPES nebo uhličitanové, fosfátové, citrátové a acetátové soli. Výhodným pufrem je fosforečnan sodný (bud' hydrogenfosforečnan nebo dihydrogenfosforečnan nebo obě tyto sloučeniny).
Přípravky podle tohoto vynálezu se mohou dále získávat s neiontovou povrchově aktivní látkou, výhodně poloxaminem, po sterilizaci (jako po zpracování v autoklávu). Účelem této dodatečné neiontové povrchově aktivní látky je pomoci maskovat náboje na povrchu nanočástic obsahujících fosfolipidy podle tohoto vynálezu. Maskování těchto nábojů poskytuje delší dobu cirkulace nanočásticím použitým při intravenózních aplikacích.
Tento vynález je dále založen na zjištění způsobu výroby nanočástic, které mají adsorbovány na svém povrchu t
neiontový povrchový modifikátor a s ním spojený fosfolipid s nábojem jako modifikátor bodu zákalu. Tento způsob spočívá ve výrobě nanočástic terapeutického nebo diagnostického přípravku, o kterém je zde kdekoli zmínka, a spočívá v tom, že se tyto nanočástice uvedou do styku s modifikatorem bodu zákalu. Uvádění do styku se může provést smícháním suspenze nanočástic s roztokem modifikátoru bodu zákalu, a poté sterilizací suspenze nanočástic za teploty a po dobu dostačující k účinné sterilizaci suspenze.
Příklady provedeni vynálezu
Vynález bude nyní ilustrován v souvislosti s dále uvedenými příklady, které v žádném případě nejsou zamýšleny jako jeho omezení.
Přiklad 1
Účinek fosfolipidů na velikost částic ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a tyloxapolu, které jsou ve formě nanočástic
Vzorky se vyrobí podle dále uvedeného obecného postupu. 0,001 g každého z testovaných fosfolipidů se odváží do jednotlivé láhvičky o objemu 2 ml. Poté se do každé láhvičky přidá 0,5 ml suspenze nanočástic ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a tyloxapolu, obsahující diagnostický přípravek a povrchově aktivní látku. Vzorky se potom vystaví působení ultrazvuku na dobu 15 minut. Pokud není uvedeno jinak, každý vzorek se poté autoklávuje za teploty 121 °C po dobu 20 minut. Potom se vzorky ochladí, 10 μΐ každého vzorku se zředí 15 ml Malvern-pufru a testuje na velikost částic a potenciál Z (zeta).
K testu se použijí tyto fosfolipidy:
a) POPS: l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylserin
b) DPPS: dipalmitoylfosfatidylserin
c) DPPE: dipalmitoylfosfatidylmonomethyletha- nolamin
d) DMPG: dimyristoylfosfatidylglycerol
e) kardiolipin
Hodnoty jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Účinek fosfolipidů na suspenzi nanočástic po autoklávování
Vzorky při dále uvedené studii obsahují 15 % ethyl-(3,5-di acetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a 3 % tyloxapolu
Přísada Průměrná velikost částic Potenciál Z (nm) (mV) žádná 159 -6 (bez autoklávování)
0,35 % kardiolipinu 162 -28
0,2 % POPS 164 -22
0,5 % POPS 175 -34
0,5 % DPPS 281 -18
0,5 % DPPS 266 -20
0,2 % DPPE 469 -8 žádná 202 -6 (bez autoklávování)
0,2 % DMPG 235 -20
0,2 % kardiolipinu 326 -15
0,2 % DPPS 309 -14
Vzorky při dále uvedené studii obsahují 15 % ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a 3,5 % Tetronic 908
Přísada Průměrná velikost částic Potenciál Z (nm) (mV) žádná 173 -0,9 (bez autoklávování)
0,2 % kardiolipinu 367 -4
0,5 % DMPG
490
Příklad 2
Účinek fosfolipidů ma velikost částic ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) ve formě nanočástic s jinými povrchovými modifikátory
Způsob popsaný v příkladu 1 se použije ke zkoušení účinků fosfolipidů dimyristoylfosfatidylglycerolu na nanočás tice vyrobené s povrchově aktivními látkami T-908, DM970 (Rhone-Poulenc), RE960 (Rhone-Poulec) a C0990 (Rhone-Poulec) DM970 a C0990 jsou alkylfenol-ethoxyláty. RE960 je aniontová povrchově aktivní látka, kterou je polyethoxylovaný nonylfenolfosfát. Výsledky těchto experimentů jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3.
Tabulka 2
Všechny vzorky obsahují 15 % ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu) , 0,2 % dimyristoylfosfatidylglycerolu a 3 ‘ povrchově aktivní látky, upřesněné v prvním sloupci
Povrchově aktivní látka
Průměrná velikost Potenciál Polydisperzita částic (nm) Z (mV)
Před autoklávováním za teploty 121 °C po dobu 20 minut
žádná 201 0,16
T-908 174 0,13
Autoklávování za teploty 121 °C po dobu 20 minut
žádná 284 -58 0,20
T-908 502 -39 0,22
DM970 731 -33 0,31
C0990 654 -48 0,29
Tabulka 2 - pokračování
Povrchově aktivní Průměrná velikost Potenciál Polydisperzita látka částic (nm) Z (mV)
Před autoklávováním za teploty 121 °C po dobu 20 minut
žádná 238 -52 0,17
T-908 192 -12 0,15
DM970 191 -16 0,16
C0990 190 -38 0,17
Zvláštní přídavek 0,25 % dimyristoylfosfatidylglycerolu
(celkem 0,45 % dimyristoylfosfatidylglycerolu) a autoklávo-
vání za teploty 121 C po dobu 20 minut
žádná 234 -60 0,13
T-908 477 -37 0,246
DM970 583 -37 0,295
CO990 628 -48 0,248
Tabulka 3
Všechny vzorky obsahují 15 % ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-tri jodbenzoátu)
Experiment Sterilizace auto- Průměrná ve- Polydisklávováním likost čás- perzita (121 ”C, 20 min) tic (nm)
0,2 % DMPG ne 196 0,14
0,2 % DOSS ne 205 0,15
3 % DM970 a
10 % PEG 400 ne 183 0,21
3 % DM970 a
0,2 % DMPG ne 193 0,18
Tabulka 3 - pokračování
Experiment Sterilizace auto- Průměrná ve- Polydisklávováním likost čás- perzita (121 °C, 20 min) tic (nm)
0,2 % DMPG ano 709 0,24
0,5 % DMPG ano 279 0,26
0,2 % DOSS ano 640 0,27
0,5 % DOSS ano 278 0,24
10% PEG 400 ano 592 0,30
0,2 % RE960 ano 747 0,29
Příklad 3
Účinek různých fosfolipidů na rozložení velikosti částic
Způsob popsaný v příkladu 1 se použije k vyzkoušení
účinků různých fosfolipidů na nanočástice. Výsledky těchto experimetů jsou uvedeny v tabulkách 4 a 5.
Tabulka 4
Všechny vzorky obsahují 15 % ethyl-(3,5-diacetoamido-2,4,6-trijodbenzoátu). Pokud není uvedeno jinak, všechny vzorky se autoklávují za teploty 121 °C po dobu 20 minut
DMPG Průměrná velikost částic Polydisperzita (nm)
0,2 % (bez autoklávování) 196 0,174
0,2 % 242 0,134
0,2 % 224 0,194
0,4 % 239 0,199
0,7 % 239 0,187
1,2 % 251 0,193
Tabulka 5
Fosfolipid Autoklávování Průměrná velikost částic Poly(121 °C, 20 min) (nm) disperzita
žádný ne 159 0,143
0,5 % POPS ano 174 0,157
0,2 % POPS ano 164 0,137
0,5 % DPPS ano 266 0,137
0,2 % DPPS ano 281 0,141
0,2 % DPPE ano 469 0,135
0,35 % ano 162 0,141
kardiolipinu
Příklad 4
Účinek různých fosfolipidů na bod zákalu tyloxapolu
Většina fosfolipidů se záporným nábojem zvyšuje bod zákalu tyloxapolu a stabilizují částice po uvedení na teplotu 121 °C po dobu 20 minut. Lipidy se odvažují přímo do láhviček o objemu 2 ml, které se naplní na objem 1 ml vodou a lázeň se rozpustí působím ultrazvuku. Bod zákalu 1% tyloxa pólu s různými lipidy je uveden v tabulce 6.
Tabulka 6
Fosfolipid Bod zákalu
žádný 96
0,1 % POPS > 130
0,5 % POPS > 130
0,1 % DPPS 117
0,1 % DPPE 96
0,5 % kardiolipinu 120
0,1 % kardiolipinu > 130

Claims (18)

1. Přípravek, vyznačující se tím, že sestává z nanočástic, které mají na svém povrchu adsorbovánu neiontovou povrchově aktivní látku jako povrchový modifikátor a fosfolipid s nábojem jako modifikátor bodu zákalu s ním spojený, přičemž modifikátor bodu zákalu je přítomen v množství dostačujícím ke zvýšení bodu zákalu povrchového modifikátoru.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že nanočástice obsahují diagnostický nebo terapeutický přípravek.
3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že diagnostickým přípravkem je ethylester kyseliny diatrazoové.
4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že neiontová povrchově aktivní látka je zvolena ze souboru zahrnujícího poloxamin a polymer typu odvozeného od polyetherů alkarylalkoholu.
5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že poloxaminem je tetrafunkční blokový kopolymer odvozený sekvenční adicí propylenoxidu a ethylenoxidu na ethylendiamin.
6. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že polymerem typu odvozeného od polyetherů alkarylalkoholu je tyloxapol.
7. Přípravek podle nároku 1, vyznačující tím, že fosfolipidem je diacylfosfatidylglycerol.
8. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t, í m, že f osf olipidem je dimyristoylfosfatidylglycerol.
9. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje sloučeninu udržující isotonicitu.
10. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že sloučenina udržující isotonicitu je zvolena ze souboru zahrnujícího mannitol a dextrózu.
11. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje sloučeninu udržující hodnotu pH.
12. Přípravek podle náorku 11, vyznačující se t i m, že sloučeninou udržující hodnotu pH je fosforečnan sodný.
13. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že modifikátor bodu zákalu zvyšuje bod zákalu povrchového modifikátoru nad sterilizační teplotu nanočástic.
14. Přípravek podle nároku 13, vyznačující se t í m, že dále zahrnuje neiontovou povrchově aktivní látku přidanou po sterilizaci.
15. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se t i m, že neiontovou povrchově aktivní látkou je poloxamin.
16. Způsob výroby nanočástic obsahujících na svém povrchu adsorbovánu neiontovou povrchově aktivní látku jako povrchový modifikátor a fosfolipid s nábojem jako modifikátor bodu zákalu s ním spojený, vyznačující se tím, že se uvádí do styku nanočástice s modifikátorem bodu zákalu po dobu a za podmínek dostatečných pro zvýšení bodu zákalu povrchového modifikátoru.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m, že dále zahrnuje stupeň sterilizace nanočástic.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t í m, že se sterilizace provádí autoklávováním teplem Páry.
CZ932602A 1992-12-11 1993-12-01 The use of phospholipids with a charge for reducing aggregation of nano-particles CZ260293A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/989,281 US5336507A (en) 1992-12-11 1992-12-11 Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ260293A3 true CZ260293A3 (en) 1994-06-15

Family

ID=25534953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932602A CZ260293A3 (en) 1992-12-11 1993-12-01 The use of phospholipids with a charge for reducing aggregation of nano-particles

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5336507A (cs)
EP (1) EP0601618A3 (cs)
JP (1) JPH06211646A (cs)
KR (1) KR940013540A (cs)
AU (1) AU662453B2 (cs)
CA (1) CA2102267A1 (cs)
CZ (1) CZ260293A3 (cs)
FI (1) FI935305A7 (cs)
HU (1) HUT65758A (cs)
IL (1) IL107489A0 (cs)
NO (1) NO934204L (cs)
NZ (1) NZ250062A (cs)
SK (1) SK139093A3 (cs)

Families Citing this family (225)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9216082D0 (en) * 1992-07-28 1992-09-09 Univ Nottingham Lymphatic delivery composition
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
AU4990696A (en) * 1995-02-24 1996-09-11 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
ES2306452T3 (es) 1995-10-17 2008-11-01 Jagotec Ag Aporte de farmacos insolubles.
US20050267302A1 (en) * 1995-12-11 2005-12-01 G.D. Searle & Co. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
RU2186562C2 (ru) * 1996-08-22 2002-08-10 Ресеч Трайангл Фармасьютикалс Лтд. Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления
AU743917B2 (en) * 1996-08-22 2002-02-07 Rtp Pharma Corporation Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
AU761205B2 (en) 1998-03-30 2003-05-29 Skyepharma Canada Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US6337092B1 (en) 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
AU764001B2 (en) 1998-05-29 2003-08-07 Skyepharma Canada Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
CN1221249C (zh) 1998-08-19 2005-10-05 斯凯伊药品加拿大公司 普鲁泊福的可注射水分散体
AU6283299A (en) * 1998-10-01 2000-04-17 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
IL142896A0 (en) 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
SK288117B6 (sk) 1998-11-20 2013-09-03 Skyepharma Canada Inc. Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form
US6270806B1 (en) 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US7919119B2 (en) * 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6610317B2 (en) 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20030228288A1 (en) 1999-10-15 2003-12-11 Scarborough Nelson L. Volume maintaining osteoinductive/osteoconductive compositions
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
CO5261556A1 (es) * 1999-12-08 2003-03-31 Pharmacia Corp Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico
US20030083493A1 (en) * 1999-12-08 2003-05-01 Barton Kathleen P. Eplerenone drug substance having high phase purity
AU2041101A (en) * 1999-12-08 2001-06-18 Pharmacia Corporation Eplerenone crystalline form
AU2001257115B2 (en) 2000-04-20 2005-01-27 Rtp Pharma Inc. Improved water-insoluble drug particle process
AU5967101A (en) 2000-05-10 2001-11-20 Rtp Pharma Inc Media milling
AR035642A1 (es) * 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
US9387094B2 (en) 2000-07-19 2016-07-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and method of making same
CA2420597C (en) 2000-08-31 2011-05-17 Rtp Pharma Inc. Milled particles
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
EP1341521B1 (en) * 2000-11-20 2009-01-07 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions comprising a drug and copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
WO2002045691A2 (en) * 2000-12-06 2002-06-13 Pharmacia Corporation Laboratory scale milling process
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
NZ527408A (en) * 2001-02-22 2005-04-29 Skyepharma Canada Inc Hydroxymethylglutarylcoenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitor (or a statin) and a fibrate in a single effective oral dosage form to treat dyslipidaemia and dyslipoproteinaemia
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
WO2003000228A2 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Elan Pharma International Ltd. Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics
US7758890B2 (en) 2001-06-23 2010-07-20 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
US20030073609A1 (en) 2001-06-29 2003-04-17 Pinkerton Thomas C. Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances
PT1429731E (pt) * 2001-09-19 2007-04-30 Elan Pharma Int Ltd Formulações de insulina nanoparticulada
MXPA04002762A (es) * 2001-09-25 2004-06-29 Pharmacia Corp Formas de estado solido de n-(2 -hidroxiacetil) -5-(4-piperidil) -4-(4-pirimidinil) -3-(4-clorofenil) pirazol.
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
MXPA04002446A (es) 2001-09-26 2004-07-23 Baxter Int Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente.
WO2003055469A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Celator Technologies Inc. Improved polymer-lipid delivery vehicles
JP2005508939A (ja) * 2001-10-12 2005-04-07 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 即時放出および徐放特性を組み合わせて有する組成物
GB0125061D0 (en) * 2001-10-18 2001-12-12 Norton Healthcare Ltd Pharmaceutical composition
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
EP1450863A4 (en) * 2001-11-07 2009-01-07 Imcor Pharmaceutical Company PROCESS FOR IMAGING VESSELS WITH NANOTEHTIC CONTAINERS
US20030235619A1 (en) * 2001-12-21 2003-12-25 Christine Allen Polymer-lipid delivery vehicles
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
PT1471887E (pt) 2002-02-04 2010-07-16 Elan Pharma Int Ltd ComposiãŽes de nanopartculas com lisozima como um estabilizador superficial
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
US20030215502A1 (en) * 2002-03-20 2003-11-20 Elan Pharma International Limited Fast dissolving dosage forms having reduced friability
US20040076586A1 (en) * 2002-03-28 2004-04-22 Reinhard Koening Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
US7101576B2 (en) * 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) * 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
ATE539737T1 (de) 2002-04-12 2012-01-15 Alkermes Pharma Ireland Ltd Nanopartikuläre megestrol- formulierungen
ATE419835T1 (de) * 2002-05-06 2009-01-15 Elan Pharma Int Ltd Nystatin-nanopartikelzusammensetzungen
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
EP1511467A1 (en) * 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
EP2283864A1 (en) 2002-07-16 2011-02-16 Elan Pharma International Ltd. Liquid dosage compositions fo stable nanoparticulate active agents
US7939170B2 (en) * 2002-08-15 2011-05-10 The Rockefeller University Water soluble metal and semiconductor nanoparticle complexes
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
US7713551B2 (en) * 2002-09-11 2010-05-11 Elan Pharma International Ltd. Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions
CA2500908A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
ATE514418T1 (de) * 2002-11-12 2011-07-15 Elan Pharma Int Ltd Rasch zerfallende feste darreichungsformen mit nichtbröseliger konsistenz und pullulan
US20040173696A1 (en) * 2002-12-17 2004-09-09 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
WO2004068405A2 (en) 2003-01-25 2004-08-12 Oraevsky Alexander A High contrast optoacoustical imaging using nanoparticles
US7390505B2 (en) * 2003-01-31 2008-06-24 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate topiramate formulations
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US20100297252A1 (en) * 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US7842232B2 (en) * 2003-05-22 2010-11-30 Elan Pharma International, Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
ES2318330T3 (es) * 2003-08-08 2009-05-01 Elan Pharma International Limited Nuevas composiciones de metaxalona.
BRPI0414321B8 (pt) 2003-09-22 2021-06-22 Baxter Healthcare Sa esterilização à alta pressão para esterilização final de preparações farmacêuticas e produtos médicos
DE10347994A1 (de) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
JP2007509981A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 薬物デリバリー用ナノ粒子
WO2005044234A2 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
IL180785A (en) 2004-07-19 2014-03-31 Celator Pharmaceuticals Inc Preparations containing particulate structures for the release of active substances
EP1621200A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-01 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate
EP2623095A1 (en) * 2004-11-16 2013-08-07 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
JP2008524239A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミティド ナノ粒子のタクロリムス製剤
WO2006069098A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate bicalutamide formulations
CN101132770A (zh) * 2005-01-06 2008-02-27 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒坎地沙坦制剂
EP2353590A1 (en) * 2005-02-15 2011-08-10 Elan Pharma International Limited Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
EP1855651A4 (en) * 2005-03-03 2011-06-15 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICLE COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMID DERIVATIVES
US20060204588A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
US20070065374A1 (en) * 2005-03-16 2007-03-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations
WO2006102117A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate biphosphonate compositions
MX2007011772A (es) * 2005-03-23 2007-12-05 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de antihistaminico y corticosteroide de materia en nanoparticulas.
JP2008535924A (ja) * 2005-04-12 2008-09-04 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子キナゾリン誘導体製剤
WO2006110809A2 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
US7825087B2 (en) * 2005-04-12 2010-11-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine
CN101212954A (zh) * 2005-05-10 2008-07-02 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷制剂
WO2006132752A1 (en) * 2005-05-10 2006-12-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
MX2007014363A (es) * 2005-05-16 2009-04-15 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de liberacion controlada y en forma de nanoparticulas que comprenden una cefalosporina.
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
US20070042049A1 (en) * 2005-06-03 2007-02-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
EA015102B1 (ru) * 2005-06-03 2011-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Препараты наночастиц мезилата иматиниба
WO2007053197A2 (en) * 2005-06-03 2007-05-10 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate acetaminophen formulations
EP1954253A4 (en) 2005-06-08 2011-07-27 Elan Pharma Int Ltd NANOTEILIC AND CONTROLLED RELEASED COMPOSITIONS WITH CEFDITORS
ATE446742T1 (de) * 2005-06-09 2009-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikuläre ebastinformulierungen
EP1898911A1 (en) * 2005-06-13 2008-03-19 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations
WO2006138421A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
DE202005009755U1 (de) * 2005-06-21 2005-09-08 Cervitech, Inc. Halter für Zwischenwirbelprothesen
WO2007008537A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
CA2619072C (en) * 2005-08-19 2011-03-15 Cryovac, Inc. Intercalated layered silicate
US20070104792A1 (en) * 2005-09-13 2007-05-10 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
WO2007035348A2 (en) * 2005-09-15 2007-03-29 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
EP1937800A4 (en) * 2005-09-26 2009-11-18 Aeras Global Tb Vaccine Found METHOD FOR STABILIZING BACTERIAL CELLS
ES2812250T3 (es) 2005-11-28 2021-03-16 Marinus Pharmaceuticals Inc Formulaciones de ganaxolona y procedimientos para la preparación y uso de las mismas
US20070178051A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
CN101495096A (zh) 2006-05-30 2009-07-29 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒泊沙康唑制剂
AU2007265452A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active agent formulations, methods of making, and methods of use
US20090074872A1 (en) * 2006-06-26 2009-03-19 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
JP5508003B2 (ja) 2006-06-30 2014-05-28 アイスイティカ ピーティーワイ リミテッド ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法
CA2657379A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate sorafenib formulations
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
WO2008066899A2 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
US8703204B2 (en) 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
EP2162120B1 (en) 2007-06-04 2016-05-04 Bend Research, Inc Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
WO2009073215A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
EP2268265A2 (en) * 2008-03-21 2011-01-05 Elan Pharma International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
GB2460915B (en) * 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
EP2368989A4 (en) 2008-11-26 2012-09-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd OLIGORIBONUCLEOTID- BZW. PEPTID NUCLEIC ACID TO INHIBIT THE ACTIVITY OF HEPATITIS C VIRUS
KR101727333B1 (ko) * 2008-11-26 2017-04-14 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 베시클 제제
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
EP2398499B1 (en) 2009-02-18 2017-09-06 Eyeon Particle Sciences LLC Bi-functional co-polymer use for ophthalmic and other topical and local applications
WO2010099508A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Theraquest Biosciences, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US7828996B1 (en) * 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
CA2759109A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Iceutica Pty Ltd A solid dosage form of ciprofloxacin having small particle size and improved powder handling characteristics
NZ710384A (en) 2009-04-24 2017-03-31 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
JP6072539B2 (ja) 2009-05-27 2017-02-01 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド ナノ粒子活性物質組成物におけるフレーク状凝集の軽減
PT2952191T (pt) 2009-06-12 2018-11-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Apomorfina sublingual
RU2545784C2 (ru) 2009-06-19 2015-04-10 Наноформ Хунгари Лтд. Наноструктурированное основание силденафила, его фармацевтически приемлемые соли и со-кристаллы, их композиции, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
US10463633B2 (en) 2010-04-23 2019-11-05 Kempharm, Inc. Therapeutic formulation for reduced drug side effects
US9012511B2 (en) 2010-05-19 2015-04-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate cinacalcet compositions
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
EP2651357B1 (en) 2010-12-16 2020-04-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Sublingual films
ES2625286T3 (es) 2011-07-22 2017-07-19 Chemocentryx, Inc. Una forma cristalina de la sal sódica de 4-terc-butil-n-[4-cloro-2-(1-oxi-piridin-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida
JP6166721B2 (ja) 2011-07-22 2017-07-19 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の多形
US9227953B2 (en) 2011-09-01 2016-01-05 Glaxo Group Limited Crystal form
WO2013059676A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Subhash Desai Compositions for reduction of side effects
US9251937B2 (en) * 2012-06-29 2016-02-02 General Electric Company Heat stable nanoparticle preparations and associated methods thereof
US10017651B2 (en) 2013-05-02 2018-07-10 Empire Technology Development Llc Composition of hydrophilic painted surface
US11257630B2 (en) 2013-07-06 2022-02-22 Blue Horizons Innovations, Llc Primary nanoparticle fabrication
HU231309B1 (hu) 2014-02-25 2022-11-28 Darholding Kft. Nanostrukturált Indomethacint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás előállításukra
US9468626B2 (en) * 2014-03-13 2016-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Melatonin-based formulations for parenteral administration
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
DK3160958T3 (da) 2014-06-25 2021-04-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Krystallinske salte af (s)-6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-n-(3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl)-2-hydroxypropyl)pyrimidin-4-carboxamid
SMT202100481T1 (it) 2014-08-18 2021-09-14 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composizioni per profarmaci di aripiprazolo
US10016415B2 (en) 2014-08-18 2018-07-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole prodrug compositions
AU2015313894A1 (en) 2014-09-08 2017-03-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
US10166197B2 (en) 2015-02-13 2019-01-01 St. John's University Sugar ester nanoparticle stabilizers
CA3127926A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
KR20180082457A (ko) 2015-10-16 2018-07-18 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 나노입자들을 포함하는 주사용 뉴로스테로이드 제제들
CA3014788A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions of multiple aripiprazole prodrugs
KR20230050474A (ko) 2016-08-11 2023-04-14 오비드 테라퓨틱스 인크. 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
WO2020041683A2 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Acid addition salts of apomorphine, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
US11901133B2 (en) 2019-03-20 2024-02-13 Blue Horizons Innovations, Llc Dense energy storage element with multilayer electrodes
US20220332656A1 (en) 2019-03-20 2022-10-20 Blue Horizons Innovations,LLC Nano particle agglomerate reduction to primary particle
AU2020289560A1 (en) 2019-06-05 2021-12-23 Emory University Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picornavirus infections
EP4009982A4 (en) 2019-08-05 2023-08-09 Marinus Pharmaceuticals, Inc. GANAXOLONE FOR USE IN TREATMENT OF STATUS EPILEPTICUS
WO2021072325A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Corbus Pharmaceuticals, Inc. Compositions of ajulemic acid and uses thereof
AU2020395254B2 (en) 2019-12-06 2026-04-02 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
WO2021188162A1 (en) * 2020-03-19 2021-09-23 Frank David L Primary nanoparticle fabrication
US11980636B2 (en) 2020-11-18 2024-05-14 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Treatment of hematological disorders
US12461498B2 (en) 2020-12-28 2025-11-04 Blue Horizons Innovations, Llc Advanced metal air electrochemical cell and method of fabrication
WO2026108771A2 (en) 2024-11-19 2026-05-28 Groovy Medicine (Hangzhou) Ltd. Substituted heteroaromatic compounds as inhibitors of checkpoint kinase 1 and notch signaling pathway and uses thereof
WO2026108769A1 (en) 2024-11-19 2026-05-28 Groovy Medicine (Hangzhou) Ltd. Substituted 2- [ (5-cyanopyrazin-2-yl) amino] pyridines, their prodrugs and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184141B (en) * 1979-12-27 1984-07-30 Human Oltoanyagtermelo Adjuvant particles compositions containing said particles and biologically active substances adsorbed thereon and a process for the preparation thereof
US4894234A (en) * 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
GB8601100D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
CA1338736C (fr) * 1986-12-05 1996-11-26 Roger Baurain Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation
FR2631826B1 (fr) * 1988-05-27 1992-06-19 Centre Nat Rech Scient Vecteur particulaire utile notamment pour le transport de molecules a activite biologique et procede pour sa preparation
FR2651680B1 (fr) * 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
WO1994007940A1 (en) * 1992-09-28 1994-04-14 Zeneca Limited Polymer composition
US5396630A (en) * 1992-10-06 1995-03-07 International Business Machines Corporation Method and system for object management across process boundries in a data processing system
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06211646A (ja) 1994-08-02
AU5046893A (en) 1994-06-23
FI935305L (fi) 1994-06-12
IL107489A0 (en) 1994-02-27
CA2102267A1 (en) 1994-06-12
EP0601618A3 (en) 1995-11-02
US5470583A (en) 1995-11-28
SK139093A3 (en) 1994-12-07
FI935305A7 (fi) 1994-06-12
HU9303539D0 (en) 1994-04-28
EP0601618A2 (en) 1994-06-15
NZ250062A (en) 1995-04-27
US5336507A (en) 1994-08-09
KR940013540A (ko) 1994-07-15
NO934204D0 (no) 1993-11-19
HUT65758A (en) 1994-07-28
AU662453B2 (en) 1995-08-31
NO934204L (no) 1994-06-13
FI935305A0 (fi) 1993-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK139093A3 (en) Agent containing nanoparticles and method of its manufacture
CZ253893A3 (en) Agent containing nano-particles and process for preparing nano-particles
CZ263393A3 (en) The use of ionic modifiers of cloud point for eliminating aggregation of particles during sterilization
US5352459A (en) Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
EP0804162B1 (en) Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanocrystal formulation
US5340564A (en) Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5145684A (en) Surface modified drug nanoparticles
US5302401A (en) Method to reduce particle size growth during lyophilization
EP0760653B1 (en) Method of grinding pharmaceutical substances
CN1245955C (zh) 热保护微粒组合物及其最终蒸汽灭菌的方法
CN1505503A (zh) 亚微米颗粒悬浮液制备方法
CA2107165A1 (en) Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
WO1996022766A1 (en) Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
CN1228021A (zh) 含有水不溶性物质微粒的组合物及其制备法
RU2272616C2 (ru) Способ получения суспензий субмикронных частиц
HK1087920A (en) Method for preparing small particles