CZ26396A3 - Novel perhydroisoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

Nové perhydroisoindolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsaHTrj>ící__

Oblast techniky

A * -	Vynález se týká vátu obecného vzorce I	nových	perhydroisoindolových deri
	R	R
			0
	R--' o 1		lí
	1 !	i v	4-C-CH-R! (I)
			1 □
	R ' ; ,		-2
	R3	-R4

jakož i jejich solí, pokud existují, přičemž tyto sloučeniny antaccnizují účinky látky ?, v důsledku čehož jsou obzvláště zajímavé pro terapeutické oblasti, o kterých je známo, že se v nich tato látka ? svými účinky uplatňuje.

Dosavadní stav techniky

V evropské patentové přihlášce E? 429 366 byla popsána a.ntagonizující činidla látky P mající obecnou strukturu

o !l — c — ck — R ve které

R znamenají atomy vodíku nebo dohromady tvoří vazbu,

R' znamenají případně substituované fenvlové skupiny a

R^ a R2 znamenají různé substituenty.

Tyto deriváty se nicméně ukázaly jako účinné hlavně při vazebných testech, při kterých se používají homocre nizáty krysího mozku a vykazují nižší účinnost při vazebných testech, při kterých se používají kultury lidských lymfoblastických buněk.

V americkém patentovém dokumentu 4 042 707 byly po psány produkty odvozené od isoindolu obecného vzorce

N —R ktere mají opiatovou účinnost, nost vůči uvedené látce P.

Tv-o orodukty nemají účinPodstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové perhydroisoi.ndoiové deriváty obecného vzorce I

(I) ,* ve Kterem

R₁ znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebe několika atomy halogenů nebo jednou nebe několika hydroxy-skupinami, alkylovým! skupinami, kneré mohou být případně substituovány (atomy halogenu nebo amino-skupinami, alkylamino-skupinami nebo diaikyiamino-skapinami), alkyloxy-skupinami nebo aikyithio-skupinami, které mohou být případně subsoiouová.ny /hydroxy-skupinami, amino-skupinami, alkylamino-skupinami nebo dialkyianino-skupinami, které mohou být případně substituovány (fenylovými skupinami, hydroxy-skupinami nebo amino-skupinami) nebe dislkylamino-skupinami, jejichž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5- až 6-člennou heterocyklickou skupinu, která může obsahován další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru nebo dusík a která může být případně substituována alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, hydroxyalkylovou skupinou)/, nebo substiouovancu amino-skupinami, alkylamino-skupinami nebo dialkyianino-skupinami, jejichž.alkylové zbytky mohou tvořio s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, výše definovanou heterocyklickou skupinu, nebo znamená cykiohexadienylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenyiovou skupinu nebo mono- nebo polycyklickou a nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující kyslík, dusík nebo síru a případně substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou, í<2 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, aminoalkylovcu skupinu, alkylamino alkylovou skupinu, dialkylamincalkylovou skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthio-skucinu, acyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovcu skupinu, aminc-skupinu nebo acvlaminoskupinu,

Rj znamená řenylovou skupinu případně substituovanou v poloze 2 alkylovou nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy nebo acomem fluoru nebo disubstituovanou trifluormethylovými skupinami,

Rg a R'^ jsou stejné nebo odlišné, přičemž jeden z nich znamená acom vodíku nebo hydroxy-skupinu nebo alkylovou skupinu a druhý z nich znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R4 znamená hydroxy-skupinu nebe taká

R. znamená atom fluoru v oříoadě, že R_ a R'_ znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo také

R4 tvoří s R,. vazbu,

Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxy-skupi nu nebo hydroxyalkylovou skupinu a jeden z

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxy-skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu a druhý z

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, řenylovou skupinu nebo hvdroxvalkvlovcu skupinu.

Platí, že výše uvedené alkylové nebo acylové skupiny obsahují (kromě případů, kdy je výslovně uvedeno jinak) 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řecězci.

V případě, že R. zahrnuje atom'halogenu, potom je tento atom halogenu zvolen z množiny zahrnující atom chloru, atom hromu, atom fluoru nebo atom jodu.

V případě, že R^ znamená mono- nebo polycyklickou a nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, potom

tnienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, dithiinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolyiovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazoiylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu a naftyridinylovou skupinu.

skupinu, tetrahydrcpyridinylovou skupinu, piperazinviovou skupinu a thicmcrřolino-skupinu.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I mají různé stereoizomerní formy, platí, že racemické formy a stereoizomerní formy mající obecnou strukturu Ia

R

R

II

N — C —CH —R t

jakož i jejich směsi spadají rovněž do rámce vynálezu.

Kromě toho v případě, že R^ l^e jiý než atom vodíku, má řetězec substituovaný na iscindoLu chirální centrum, přičemž platí, že stereoizomerníí formy (?) nebo (S) a jejich směsi tvoří rovněž součást vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podle vynálezu získány reakcí kyseliny obecného vzorce 11 — CH^-CCCH (II) ve kterém R, a R- mají i z reaktivního derivátu s výše uvede isoi.tdolov é významy, nebo jejího m derivátem obecného vzore

III

ve kterém R, R_, R₄, R r' a R my, a potom případně převedením re R^ znamená hydroxy-skupinu a alkylovou skupinu, na sloučeninu fluoru a R_ znamená atom vodíku bo na sloučeninu, ve které R, a 4 g mají výše uvedené význazískané sloučeniny, ve kteR- znamená atom vodíku,nebo , ve které R_d znamená atom nebo alkylovou skupinu, neR_ tvoří dohromady vazbu.

Je stanoveno, ž nebe karboxylové skupi ně předběžně chráněnv. libovolné kompatibilní aminc-skupiny, v obsažené v R, a 1 k y 1 a m i n o - s k u p i n y nebo/a R£ jsou výhodTato ochrana se provádí za použití skupiny, jejíž zavedení do molekuly a odstranění neovlivní nežádoucím způsobem zbytek molekuly. Zejména se při tom používají metody popsané T.W.Greene-m (Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley - Interscience Publicaticn (1981)) nebo Mc Omie-m (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973)).

Pro ilustraci lze uvést, že amino-skupina a alkylamino-skupina mohou být chráněny methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, terc.butoxykarbonylovou skupinou, allyloxykarbonylovou skupinou, vinyloxykarbonylovou skupinou, trichlorethoxykarbonylovou skupinou, trichloracetylovou skupinou, trifluoracetylovou skupinou, chloracetylcvou skupinou, tritylovou skupinou, benzhydryiovou skupinou, benzylovou skupinou, allylovou skupinou, formylovou skupinou, acetylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo jejich substituovanými deriváuy <5.

karboxylová skupina může být chráněna methylovou skupinou, ethylovou skupinou, terč.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou nebo ber.zhydrylovou skupinou.

Kromě toho vzhledem k tomu, že, že sloučeniny obecného vzorce II nebo III nesou hydroxy-skupiny, je výhodné chránit předběžně i zuto skupinu. Tato ochrana se provádí obvyklými metodami, například acetylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou, benzylovou skupinou, ve formě karbonátu skupinou -CCORa, kde Ra znamená alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo ve formě karbonylovaného nebo karccxvlcvaného derivátu.

Rovněž je dáno, ža stereochemie isoindolového derivátu obecného vzorce III je podobná stereochemii, která byla popsána výše pro sloučeniny obecného vzorce I.

Při provádění kondenzace reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce II se výhodně pracuje za použití chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny, směsného anhydridu kyseliny nebo reaktivního esteru, ve kterém je zbytkem esteru sukcinimido-skupina, 1-benzotriazoiylcvá skupina, která je případně substituována, 4-nitrofenviová skupina,

2,4-dinitrofenylová skupina, pentachlorřenylová skupina nebo ftalimido-skupina.

Uvedená reakce se provádí obecně při teplotě mezi -40 a 40 C, v organickém rozpouštědie, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichloretha.n, chloroform),uhlovodík (například toluen), ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), ester (například ethylacetát), amid (například dimethylacetamid nebo dimethylformamid) nebo keton (například aceton), nebo ve směsi těchto rozpouštědel, v přítomnosti látky vázající kyselinu (akceptor kyseliny), jakou je dusíkatá organická báze, jako například pyridin, dimethylaminopyridin, N-methylmorfolin nebo trialkylamin (zejména triethylamin), nebo jakou je epoxid (například propylenoxid). Rovněž je možné pracovat v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid /například dicykiohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimerhyiaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid/, N,N'-karbonyldiimidazol nebo 2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin, nebo také ve vodněorganickém prostředí, v přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, jakým je hydrogenuhličitan sodný.

V alternativním provedení, kdy se získá perhydroisoindolový derivát obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu a R„ znamená atom vodíku nebe alkylovou skupinu, a kdy má být získán perhvdroisoindolový derivát, ve kterém R. znamená atom fluoru a R^ znamená atom vodíku 4 □ nebo alkylovou skupinu, se provede fluorace předtím získá9 ného derivátu.

Tazo reakce se výhodně provádí za použití fluoracního činidla, jakým je fluorid síry /trifluorid morfolinosíry, zezrafluorid síry (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)), trifluorid diethyiamino-síry (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), trifluorid fenyl-síry (J. Am. Chem. Soc., 84, 3058 (1962)/, fluorid seleničitý (J. Am. Chem. Soc., 96, 925 (1974) nebo tezrafluorfenylfosforan (Tet. Let., 907 (1973), přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan) při teplotě mezi -30 a 30 °C. Je stanoveno, že v alternativním provedení, kdy jsou v molekule přítomny hydroxy-skupiny, jsou tyto skupiny předběžně chráněny.

V alternativním provedení, kdy se získá perhydroisoindolový derivát obecného vzorce I, ve kterém R_d znamená hydroxy-skupinu a R_ znamená atom vodíku, a kdy má být získán oerhvdroiscindciový derivát, ve kterém R. a R_ tvoří dohro- - ·* 4 o mady vazbu, se pracuje za použití libovolné známé metody dehydratace alkoholů, která neovlivní nežádoucím způsobem zbytek molekuly. Zejména se použije dehydratace v kyselém prostředí, například působením kyseliny sulfonové (kyselina p-toluensulfonová .....), kyseliny mravenčí, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, oxidu fosforečného nebo oxidu hlinitého nebo působením směsi kyseliny chlorovodíkové a kyseliny octové nebo směsi kyseliny bromovodíkové a kyseliny octové, při teplotě od 25 °C do teploty zpětného toku reakční směsi.

Isoindoiové deriváty obecného vzorce I mohou být podle vynálezu získány reakcí organokovové sloučeniny obecného vzorce 17 r₃-m (IV) ve kterém R^ má výše uvedený význam a M znamená iichium, skupinu MgX nebo skupinu CeX2, kde X znamená atom halogenu, s perhydroisoindolovým derivátem obecného vzorce 7

N—c—ch—R, I

R-, (7) ve kterém R, R., R_, R_, R'_ a S_r maií vvše uvedené vvznaI Z O O O my a jehož hvdroxy-skupiny jsou výhodně předběžně chráněny a potom případným převedením získaného alkoholu obecného vzorce I na perhydroisoindolový derivát, ve kterém R, znamená atom fluoru a R_ znamená atom vodíku nebo aikvicvou o

skupinu, nebo na perhydroisoindolový derivát, ve kcerém R, a R_ tvoří dohromadv vazbu, nebo oříoadnvm odscrsrš.oím ochranné skupiny obecného substituentu R_.

Tato reakce se provádí v bezvodém prostředí zs podmínek, které jsou obvyklé pro reakci organokovových sloučenin s ketonem a které neovlivní nežádoucím způsobem zbytek molekuly. Zejména se pracuje v etheru (jakým je například tetrahydrofuran nebo diethylether), případně v přitom nosti bezvodého chloridu ceru při teplotě mezi -73 a 30 °C

Transformační reakce na derivát obecného vccrze I, ve kterém R^ znamená atom fluoru a R^ znamená atom vodíku nebo ve kterém R. a R_ tvoří dohromadv vazbuse orovsdí za 4 o výše popsaných podmínek.

Perhydroisoindolové deriváty obecného vzorce Z, ve i ;

kterem jeden z R znamená hydroxy-skupinu, R^ znamená hydroxv-skuoinu a aiesooň jeden z R„ a R'_c znamená atom vodíku, mohou být připraveny podie vynálezu z perhydroisoindolonovým derivátu obecného vzorce VI

II

C —CH—R (VI) ve kterém R., R_?, R., významy, působením or

R,, R_, R'_ a R, mají vvše uvedené anokovové sloučeninv obecného vzorce

VII

R-M (VII) ve kterém R znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu, jejíž hydroxyskupina je předběžně chráněna, a M má výše uvedený význam, nebo redukcí v alternativním provedení, kdy má být získán derivát obecného vzorce I, ve kterém druhý R znamená atom vodíku, a potom případným odstraněním ochranných skupin.

Reakce organckovové sloučeniny s perhydroisoindolonovým derivátem obecného vzorce VI se provádí za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými pro reakci sloučeniny obecného vzorce IV s perhydroisoindolonovým derivátem obecného vzorce V.

Redukční reakce se v případě, kdy má být získán perhydroisoindolový derivát, ve kterém jeden R znamená hydroxy-skupinu a druhý R znamená atom vodíku, se provádí libovolnou známou metodou určenou pro redukci ketonů, která neovlivní nežádoucím způsobem zbytek molekuly. Tak se například pracuje za použití borohydridu sodného v alkoholickém prostředí (například v methanolu) nebo za použití lithiumaluminiumhydridu v etheru, při teplotě mezi 20 a 50 °C

Perhydroisoindolové deriváty obecného kterém R^ (nebo R'^) a Rg současné znamenají ny a symboly R jsou odlišné od atomu vodíku, dle vynálezu získány reakcí oxidu osmičelého undolovým derivátem obecného vzorce VIII) vzorce I, ve hydroxy-skupimohou být pos perhydroiso-

ve kterém R^, R^, R^, R^, R a R'₅ mají výše uvedené významy.

Tato reakce se provádí obecně v pyridinu při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku reakční směsi.

Perhydroisoindolové deriváty obecného vzorce III,

Kyseliny obecného vzorce II mohou být připraveny metodami, které jsou popsány dále v příkladech, metodami popsanými v evropské patentové přihlášce ΞΡ 429 365 nebe metodami, které jsou analogické s těmito metodami.

3 ve kterém dehydrata ve kterém ku.

, mohou být získány ndolového detivátu,

R,- znamená atom vodí3 a Rg tvoří dohromady vazbu odpovídajícího perhycroisoi znamená hydroxy-skupinu a

Tato reakce ee provádí za psány výše pro přípravu derivátů rém R a R_ tvoří dohromadv vazbu . 3 isoindolevého derivátu, ve kterém a Rg znamená atom vodíku.

podmínek, které byly poobecného vzorce I, ve kte, z odpovídajícího perhydroR_d znamená hydroxy-skupinu

Isoindolové deriváty obecného vzorce R, znamená atom fluoru a R_ a R'_ znamenají nebo alkylové skupiny, mohou být připraveny lovéhc derivátu obecného vzorce IX

III, ve kterém atomy vodíku fiuorací isoindo-

mají výše uvedené významy, R? znamená ve kterém R, R, a R_r 3 6 ochrannou skuoinu, R, znamená hvdroxv-skuoinu a R_ a R' znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny, a potom odstraněním ochranné skupiny R_?.

Ochrannou skupinou R_ může být libovolná ochranná skupina amino-funkce, která je slučitelná s reakcí a jejíž zavedenu a odstranění neovlivní nežádoucím způsobem zbytek molexuly. Jakožzo příklady takových ochranných skupin mohou být uvedeny alkyLoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, případně substituovaná benzylová skupina, formylová skupina, chloracetylová skupina, trichloracetylová skupina, trifluoracetylová skupina, vinyloxykarbonvlová skupina, fenoxykarbonylová skupina, 1-chlorethoxykarbonylová skupina nebo chlorkarbonylová skupina.

Fluorace se provádí za podmínek, které byly popsány výše pro fluoraci derivátu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu, při teplotě mezi -30 a 30 °C. Je stanoveno, že hydroxy-funkce přítomné v molekule jsou případ ně předběžně chráněny ochrannými skupinami.

Případné odstranění uvedených ochranných skupin se provádí obvyklými metodami. Zejména se při tom použijí metody popsané T.W.Greene-m, A. Wiley-em nebo Mc Omie-m ve výše uvedených odkazech.

Perhydroisoindolový derivát obecného vzorce III nebo IX, ve kterých R^ znamená hydroxy-skupinu a R_ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo hydroxy-skupinu, může být získán reakcí crganokovové sloučeniny obecného vzorce IV s odpovídájícím perhydroisoindolonovým derivátem obecného vzorce X

ve kterém R, R_ o přičemž platí, , R' , R a R? mají výše uvedené významy že hydroxy-funkce jsou případně chráněny t

ochrannými skupinami, a potom odstraněním ochranných skupin symbolů R^, R',., Rg nebo R a případným odstraněním ochranné skupiny R^ v případě, kdy má být získán derivát obecného vzorce III.

Uvedená reakce se provádí za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými pro získání perhydroisoindolu obecného vzorce I z odpovídajícího perhydroisoindoionu obecného vzorce V. Platí, že podle povahy ochranných skupin symbolů R_, R'^, Rg nebo R mohou být tyto ochranné skupiny odstraněny v průběhu reakce.

Je stanoveno, že když má být získán derivát, ve kterém R znamená hydroxymethylovou skupinu, potem může být tato skupina chráněna ve formě allyloxykarbonylcvé skupiny a reakce s perhydroisoindolcnovým derivátem obecného vzorce X se provádí přes meziprodukt tvořený perhydropyrano/3,4-c/pyrrol-S-onovým derivátem, který se převede redukcí a ořípadným odstraněním ochranné skupiny amino-funkce za vzniku derivátu obecného vzorce III.

Perhydroisoi.ndolonové derivázy obecného vzorce X, ve kterém R^, R'_ a Rg znamenají azomy vodíku, alkylové skupiny nebo předběžně chráněné hydroxy-skupiny (nebo hydroxyalkylové skupiny), mohou být připraveny metodou, která je analogická s metodou popsanou v evropské patentové přihlášce ΞΡ 429 3S6 nebo metodami, kzere jsou popsány dále v příkladech.

Příprava perhydroisoindolor.ového derivátu obecného vzorce V se provádí metodou, která je analogická s metodou popsanou v evropské patentové přihlášce ΞΡ 429 366 a která spočívá v reakci kyseliny obecného vzorce II nebo některého z jejích reaktivních derivátů s perhydroisoindolonovým derivátem obecného vzorce XI

(XI) ve kterém R, R-, R'_ a R< mají o e 6 ^J ném vzorci V, za podmínek uvede ké patentové přihlášce nebo za akci kyselin obecného vzorce II rivátem obecného vzorce III.

stejné významy jako v obecných ve výše uvedené evropspcdmínek uvedených pro rss perhydroisoindolovým deDeriváty obecného vzorce VI mohou být získány reakcí kyse_:ny obecnehc vzorce II s perhydroisoindolonovým derivá tem obecného vzorce XZI

Ν K (XII) ve kterem R^ , R_,, R_, R'_ a Rg mají významy jako v obecném vzore: VI, za použití způsobu, který je analogický se způsobem popsaným pro získání perhydroisoindolového derivátu obecného vzorce I ze sloučenin obecných vzorců II a III.

Perhydroisoindolonový derivát obecného vzorce XII může být připraven reakcí organokovové sloučeniny obecného vzorce IV s derivátem obecného vzorce XIII

ve kterém R_, R' a R_r mají významv jako v obecném vzorci

XII a Ry znamená ochrannou skupinu, která již byla definována výše, a následným odstraněním ochranné skupiny ketonové funkce v ooloze 7 a odstraněním ochranné skuoinv R_.

/

Uvedená reakce se provádí za podmínek, které byly popsány výše pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III z perhydroisoindolonového derivátu obecného vzorce X. Odstranění ochranných skupin se provádí obvyklými výše uvedenými metodami nebo/a metodami popsanými dále v příkladech.

Perhydroisoindolonový derivát obecného vzorce XIII může být připraven redukcí odpovídájícího nenasyceného derivátu obecného vzorce XlVa nebo XIVo)

O

(XlVb) ve kterých R„, R'_, R_ a R_ mají významy jako v obecném ~ 3 0 0 / vzorci XIII.

Uvedená redukce se provádí libovolnou známou metodou, kcerá neovlivňuje nepříznivým způsobem zbytek molekuly Zejména se použije katalytická hydrocenace v přítomnosti Ranevova niklu.

Perhydroisoindolonový derivát obecného vzorce XlVa nebo XlVb může být získán z odpovídajícího cyklohexadienonu způsobem, který je analogický se způsobem popsaný ve výše uvedené evrcoské patentové přihlášce ΞΡ 430 771.

Výchozí cyklohexadienon může být získán metodou popsanou v J. Org. Chem., 52, 2763 (1937).

Rerhydroisoindolový derivát obecného vzorce VIII může být získán reakcí organokovového derivátu obecného vzorce IV s oerhvd-'.isoindolonovvm derivátem obecného vzorce XV

O

II c—CH —R₁ (XV) ve kterém R^, í^, R'^ a R mají výše uvedené významy pro obecný vzorec VIII.

Perhydroisoindolonový derivát obecného vzorce XV může být připraven metodou, která je analogická 5 metodou popsanou v evropské patentové přihlášce ΞΡ 430 771, nebo metodami, které jsou popsány dále v příkladech.

Perhydroisoindolové deriváty obecných vzorců III, IX, X a XI jsou novými sloučeninami, které mohou být dečinovánv strukturou obecného vzorce XVI

ve kterém R, R'_, R_r a R, mají c 5 6 a R'^ mají buď významy jako R^ výše uvedené významy, R'^ a R^ nebo tvoří dohromady oxo-skuoi.nu a dua znamená atom vodíku nebo znamená /' ------------- ....................’ ochrannou skupinu, tak jak byla definována výše v případě

7·

Je skutečností, že perhydroisoindolový derivát obecného vzorce XVI má různé stereoizomerní formy a že jeho sterecchemie je podobná stereochemii, která byla popsána výše pro deriváty obecného vzorce I.

Je skutečností, že perhydroisoindolcvé deriváty obecného vzorce I, III, V, IX, X, XI nebo XVI mají několik stereoizomerních forem. V případě, že má být získá.n enantiomer sloučeniny obecného vzorce I, prodádí se separace například v úrovni derivátu obecného vzorce I nebo v úrovni meziproduktu obecného vzorce V, X, XI nebo XVI nesoucího oxc-skupi.nu v poloze i. uvedená separace může být také provedena v úrovni derivátu obecného vzorce III, IX nebo XVI. Tato separace se provádí libovolnou známou metodou, která je slučitelná 5 molekulou takto separované sloučeniny.

Pro iiu ce muže byt pr bením kyseliny benzo y1v i ηné n krystalizaci.

traci lze například uvést, že uvedená separa vedena průpravou opticky aktivní soli půsoL(+)- nebe D(-)-mandlové nebe kyseliny dibc ditoluoylvinné a potom separací izomerů ožadovanv izomer se ze své soli uvolní v bázickém orostředí.

Jiná alterna že se vychází přímo va může taká případně spočívat v tom, enantiomerů výchozího evklohexenonu.

bvt o xrvst

Mc ve padne izace scindclové deriváty obecného vzorce I mohou přečištěny fyzikálními metodami, jakými jsou nebo chromatografie.

Přepadne mohou být nové deriváty obecného vzorce I, ve kterem symboly nebo/a zahrnují amino-substituenty nebo alkylamino-substituenty, nebo meziprodukty obecných vzorců III, XI nebo XVI, ve kterých R'^ znamená atom vodíku, převedeny na adiční soli s kyselinami. Jako příklady adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami mohou být uvedeny soli vytvořené s minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany) nebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, tatráty, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, methansuifonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty) nebo se substitučními deriváty těchto sloučenin.

Nové isoindolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém znamená karboxylovou skupinu, mohou být také případně převedeny na kovové soli nebo na adiční soli s dusíkatou bází a to o sobě známými metodami. Tyto soli mohou být získány působením kovové báze (například báze odvozené od alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin), amoniaku nebo aminu na sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol, ether nebo voda, nebo výměnnou reakcí s organickou kyselinou. Vytvořená sůl se po případném zahuštění reakční směsi vyloučí z roztoku, načež se oddělí filorací, dekantací nebo lyofilizací. Jakožto příklady takových farmaceuticky přijatelných solí mohou být uvedeny soli s alkalickými kovy (sodík, draslík, lithium) nebo s kovy alkalických zemin (hořčík, vápník), amonné soli, soli dusíkatých bází (ethanolamin, diethanolamin, trimethylamin, triethylamin, methylamin, propylamin, diisopropylamin, N,N-dimethylethanolamin, benzylamin, dicyklohexylamin, N-benzyl-beta-fenethylamin, Ν,N'-dibenzylethylendiamin, difenylendiamin, benzhydrylamin, chinin, cholin, arginin, lysin, leucin, dibenzylamin).

Nové isoindolové deriváty podle vynálezu, které ar.tagonizují účinky látky P, mohou nalézt použití v oblastech analgesie, zánětů, astmatu, alergií nebo mohou působit v úrovni centrální nervové soustavy nebo kardiovaskulárního systému nebo působí jako antispasmodika nebo antiemetika nebo působí v úrovni imunitního systému, jakož i v oblasti stimulace lakrymáiní sekrece.

Ve skutečnosti vykazují sloučeniny podle vynálezu afinitu k receptorům látky P v dávkách mezi 5 a 1000 nM

při módifíkové	mých technikách D.G. Payan a kol., J. of
immunciogy, 1)	:3(5), 3260-5 (1984) : Sfereospecific receptors
for subsoance	? on cultured human 124-9 Ivmphoblasts, a Mc

Pherson-a a kel., J. Pharmacol. Mech., 14, 213 (1985) :

Analysis of radioligand binding experiments.

Kromě ΐ	zcho bylo prokázáno, ze se jedna o antagonizu-
jící účinek ie	éoky ?, za použití různých produkoů. Při tech-
nice popsané í	:. Roseil-em a kol., Subsoance ?, ed. US Von
Ξ u 1 e r a 3.?err	zow, Raven Press, Nev-Uork (1977), str. 33 až
88 vykazují sz	eudevané produkty antagonismus kontrakcí kyčel-
niku u mcrčeoe	; indukované látkou ? nebo kontrakcí kyčelníku

u morčeoe indukovaných septidem při koncentracích 1 až 1000 nM.

C ia_cí	: ? je známo, ze se uplaonuje v rámci urciteno
pečou paooiog;	. ckých soavů:
- Agonž	.so and antagonist of subsoance ?, A.S. Dueta
Druge	= of tne futur, 12 (8), 782 (1987),
— Subs:	zance ? and oain: an updating, J.L- Henry, TINS,

3(4), 97 ( 1980),

- Subsoance P in infiammatory reactions and pain, S.

Pcsse	el, Acouai. Chim. ihvr., 12.série, 249 (1985),
— Ξ í £ 3 ζ	:os of Neuropeptides cn Prcduction of Infiam-
ulo. ΣΟ i	zy Cyookines by Human Monocytes, M. Lofz a kol.,
Scier	'.ce, 24 1, 12 13 ( 1983) ,

- Neuropeptides and the paťhogenesis of allergy, Allergy, 42, 1 až 11 (1987),

- Substance P in human Essential Hypertension, J. Cardiovaskular Pharmacology, 10 (suppl.12), 5172 (1987).

Studie některých isoindolových derivátů obecného vzorce I technikou autora A. Saria a kol., Arch. Pharmacol., 324, 212-218 (1983) modifikovanou pro morče umožnila prokázat inhibiční účinek vůči zvětšení kapilární permeability způsobenému septidem (agonizující činidlo látky P), což doka zuje protizánětovou účinnost:

Studovaná sloučenina	DE 50
Příklad '	0,07 mg/kg i.v. 3 a ž 10 mg/kg p.o.

Injekce látky P vyvolává u zvířete bronchospasmus. Bronchokonstrikce indukovaná in vivo u morčete injekcí látky P nebo selektivního agonizujícího činidla látky P ( septid) je studována technikou H. Konzett-a a R. Rosseler-a, Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940). Tato bronchokonstrikce se inhLbuje injekcí sloučeniny podle vynálezu, což dokazuje antiastmatickou účinnost.

Dále jsou sloučeniny podle vynálezu studovány v rámci testu na bolest za použití formolu u morčete. Takto se stanoví hodnota dávky DE^q.

Nakonec lze konstatovat, že isoindolové deriváty podle vynálezu nevykazují toxicitu, přičemž se v tomto ohledu ukázaly jako atoxické u myší při dávce 40 mg/kg při subkutánním podání.

Předmětem vynálezu je rovněž synergická kombinační kompozice tvořená alespoň jedním antagonizujícím činidlem receptorů NK1 obecného vzorce I a alespoň jedním antagonizu jícím činidlem receptorů NK2.

ry NX2. stavech netové cysciti

Účinky neurokininu A jsou mediovány hlavně receptoNeurokinin A se uplatňuje v četných patologických , jakými jsou přenos bolesti, artritida, astma, zájevy, psychózy, te.nsní poruchy, vesikáiní poruchy, dy.....

činidla receptorů NK2 (antagonisté jsou známé a popsané zejména v paten423 434, EP 474 561, E? 512 901, , ?R 2 673 257, WG 92/19254 nebo WO

A ntagcni zující účinku neurokininu A) tových přihláškách EP E? 512 90 ! , E? 515 240 93/'4034.

recep aryla nebe

Jako neomezující příklad antagonizujících činidel torů NX2 mohou být zejména uvedeny deriváty skupiny ikylaminů, skupiny alfa-substituovaných polypeptidů skupiny derivátů piperidi.nu.

Jako příklad antagonizujících činidel receptorů NK2 skupiny arylaikyiami.nů mohou být uvedeny sloučeniny obecného vzorce XVII

R

I I —C— (CH?) p — Ν’ —T^- (CH?)c~Z (XVII)

ve -kterém )

Y znamená skupinu >N-CXX'-Ar', >CH-CXX'-Ar' nebo >C=CX-Ar', kde

X znamená atom vodíku a

X' znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu nebo

X a X' tvoří dohromady oxo-skupinu nebo dialkylaminoalkyloxyimino-skupinu, ve které alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a alkyloxy-skupi.ua obsahuje 2 nebo 3 uhlíkové atomy,

Ar a Ar' nezávisle znamenají thienylovou skupinu, případně mono- nebo polysubstituovanou fenylovou skupinu (atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkových atomů, alkyioxy-skupincu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo methylendioxy-skupincu) nebo imidazolylovou skupinu, nebo také

Ar může znamenat benzothienvlovou skupinu nebo naftylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu, bifenylovou skupinu nebo indolylovou skupinu, která může nést na dusíkovém atomu benzylovou skupinu,

R' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy, substituovanou alkylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy (pioeridino-skupinou, 4-benzylpiperidino-skupinou nebo dialkylaminoskupinou, jejíž alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech)

R a T mají významy uvedené pro obecný vzorec VI a

Z znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou aikylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, fenylalkylovou skupinu, jejíž alkyiový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkových atomů a která je případně mononebo poiysubstituována na fenylové skupině halogenem, hydroxy-skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkyloxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, pyridylalkylovou skupinou nebo : o naftyialkylovou skupinou -nebo pyriáylthioalkylovou skupinou nebe 2-(1-methyl)imidazolylthioalkylovou skupinou, jejíž alkylová část obsahuje 1 až 3 uhlíkové acomy, styrylovou skupinou, 1-oxo-3-fenylindan2-viovou skuoinou, nebo nesubstituovanou nebo mononebo nebo polysubstituovanou tickou skupinu a znamená cele číslo od 1 je rovno 1 a je rovno 0, aká

2) aromatickou nebo heteroaroma do 3, známe skupinu j>N-Ar', ve kceré znamená fenylovou skupinu, která může být jednou nebo několikrát substituována (haloskupinou ikyioxya torny pyrimidigenem, hydroxy-skupincu, alkylovou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové nebo trifluormethylovou skupinou), nylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,

N-cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atemů nebo skupinu

Ar' >CX-(CH ),-Ar', ve které má výše uvedený význam s výjimkou pyrimidinylové skupiny nebo znamená thienylovou skup i n u, znamená hydroxy-skupi.tu, alkyloxy-skupinu obsahující ’ až 4 uhlíkové atomy, hydroxyaikylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíX kové atomy, acyloxy-skupinu, fenacyloxyskupinu, karboxylovou skupinu, karbalkylcxy skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy), kyano-skupinu, aminoalkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, aminoskupinu, alkylamino-skupinu nebo dialkylamino-skupinu, kde alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, acylaminoskupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoalkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkových atomů, acylovou skupinu, skupinu -SH, alkylthioskupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a x znamená 0 nebo 1, nebo skupinu =C-(CH_) -Ar', ve které Ar' má výše uvedený význam,

T má význam uvedený v 1),

Z má význam uvedený v 1) s výjimkou 2-(1-methy1)imidazolylthioalkylové skupiny a 1-oxo-3-íenylindan-2~ylové skupiny nebo znamená fenylalkylovou skupinu substituovanou trifluormethylovou skupinou nebo naftylalkylovou skupinou, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a která je případně substituována na naftylovém kruhu halogenem, trifluormethylovou skupinou, hydroxy-skupinou, alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou, které obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech,

Ar znamená thienylovou skupinu, případně mono- nebo polysubstituovanou fenylovou skupinu (halogenem, alkylo vou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 až 4 nebo trifluorme23 thylcvou skupinou) nebo 'oenzo thi eny lovou skupinu, naftylovou skupinu nebo indolylovou skupinu, která může na dusíkovém atomu nést alkylovou skupinu obsahu íoí i až 3 uhlíkové atomy, namená atom vodíku,

-Ι-ι Ν Ν τ-ι namena atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahuíoí ' až 6 uhlíkových atomů a m znamená celé číslo 2 nebo 3, p je rovno 1 a o je rovno 0, nebo také znamená skupinu >N-Ar' nebo skupinu >N-CH₂~Ar', ve kterých

Ar' má význam uvedený v 2), nebo také sxupL.nu >CX-(CH_?) -Ar', která byla definována výše, přičemž

X znamená hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karbalkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxylovou skupinu, kyano-skupinu, případně mono- nebo disubstituovanou amino-skupinu (alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinou oosahující 1 až 4 uhlíkové atomy), pyrro1tžino-skupinu, piperidino-skupinu, morfolinoskupinu, skupinu -SX nebo alkylthio-skupinu, jejíž aikyiový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a

x znamená O nebo 1, nebo také skupinu =C-(CH₂) -Ar^ř, ve které Ar' má výše uvedený význam,

Ar má význam uvedený v 2) s výjimkou substituované indolvlové skupiny,

R a R' tvoří dohromady řetězec ve kterém

Q znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,

T znamená skupinu -CO- nebo skupinu -Ch^^- ,

Z znamená fenylovou nebo naftvlovou skupinu případně mono- nebo polysubstituovanou halogenem, trifluormethylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkovévé atomy, nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, když Z znamená fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, indolylovou skupinu, chinoleylovou skupinu, benzothienylovou skupinu nebo imidazolvlovou skupinu, nebo nesubstituovanou, mono- nebo polysubstituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu, nebo když T znamená skupinu CO, pocom -(0^2může být benzylová skupina, jejíž methylová skupina je substituována hydroxy-skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo a.lkyioxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo substituovanou na kruhu halogenem, trifluormethylovou skupinou, hydroxy-skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a m znamená celé číslo rovné 2 nebo 3, o je rovno 1 nebo 2, n je rovno 0 až 3 a σ je rovno 0 až 3, přičemž platí, že v případě, že p je rovno 2, potom n jí rovno 1 a Q znamená dva atomy vodíku, nebo také

4) znamená skupinu Ar'-X-, ve které znamená thienylovou skupinu, případně mo.nonebc- pclysubstituovanou fenylovou skupinu (halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkyloxy-skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo methylendioxy-skupincu/, pyridylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou, a

znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo sulfonylovou skupinu, sulfinvlovou skupinu, skupinu -NH-, skupinu >N-CO-Alk, skupinu >N-Aik, skupinu >N-Aik-NX_]X₂, kde Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alkylenovou skupinu obsa hující 1 až 3 uhlíkové atomy a X^ a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahu jící i až 3 uhlíkové atomy nebo tvoří s atomem dusíku piperidinový kruh, pyrrolidinový kruh nebo morfolinový kruh,

R‘ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy nebo aminoalkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 2 nebo 3 uhlíkové atomy v přímém řetězci a amino-skupinou může být dialkylamino-skupina jejíž alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech, piperidino-skupina nebo 4-benzylpiperidino-skupina,

Ar, R a T mají významy uvedené v 1),

Z má význam uvedený v 1) nebo znamená alfa-hydroxybenzylovou skupinu nebo alfa-alkylbenzylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a

m, pac mají významy uvedené v 2), nebo také

5) znamená skupinu >CX-fCí^ ) -Ar', ve které

Ar' znamená thienylovou skupinu, případně mononebo polysubstituovanou fenylovou skupinu (halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkyloxy-skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxy-skupinou) nebo pyridylovou skupinu, x znamená 0 nebo 1 a

X znamená -NH-CO-alkylovou skupinu, jejíž alky lový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů m znamená 2 nebo 3, p znamená 1 a q znamená 0,

Ar,

R' a Z mají znamená významy uvedené v 2) atom vodíku a

R znamená acom vodíku nebo alkylovou skupinu, přičemž z těchto sloučenin je zejména popsáno specifické antagonizující činidlo receptorů NK2 (X. Emonds-Alt a kol., Live Science, 50, PL 100 až PL 106 (1992).

Jako příklad antagonizujících činidel receptorů NK2 skupiny a-subscitucvaných polypeptidů lze uvést sloučeniny obecného vzorce XVIII

-XH-C-COR-.

' | ^J (XVIII) a, ve xcerem

R₁ znamená acom vodíku nebo N-koncovou skupinu tvořenou 0 až 4 aminokyselinami,

R.

znamená boční aminokyselinový řetězec s výjimkou gly činu, znamená C-koncovou skupinu tvořeno 0 až 4 aminokyselinami, hydroxy-skupinu nebo skupinu OR, ve které R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíko vých atcmů, znamená boční aminokyselinový řecězec s výjimkou gly činu nebe skupinu -ZH=Clí^, skupinu -CH=CH, skupinu -CK2^-CR^=:Ů2 ’ skupinu -CS^-DH^CH, skupinu —Ch^-Ar, skupinu skupinu skupinu -(01^^CO2R nebe skupinu -C^-NR^Rg, přičemž n znamená celé číslo od 0 do 3, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Ar znamená nesubstituovanou nebo substituovanou mono- nebo polycyklickou aromatickou nebo hydroaromatickou karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu, přičemž platí, že R^ a R^nemohou celkem obsahovat více než 4 aminokyselinové zbytky.

Jako příklad antagonizujících činidel receptorů NK2 skupiny piperidinovýcn derivátů mohou byt uvedeny sloučeniny obecného vzorce XIX

^r3 ve kterém

R^ znamená fenylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 alkylovými skupinami, alkyloxy-skupinami, trifluormethylovými skupinami nebo halogeny,

R2	znamená	atom	vodíku,
	skupinu,
R3	znamená	atom	vodíku
R4	znamená	atom	vodíku,
	skupinu	a
R5	znamená	atom	vodíku,

lovou skupinu, kyano-skupinu nebo atom halogenu a mni

- 34 n znamená O až 2, přičemž uvedené alkylové skupiny obsahují atomy.

až 4 uhlíkové

Z uvedených sloučenin obecného vzorce XIX j oozv^aste zajímavý 1-/2-(5-fluor-1H-indo1-3-yi)ethyl/-4-/(fenylsulfinyl)methyl/-4-piperidinol.

Obzvláště zajímavé jsou perhydroisoindolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém

R-j znamená fenylovou skupinu,případně substituovanou hydroxy-skupinou, aikyloxy-skupinou nebo dialkyiamino skupinou, nebo nasycenou nebe nenasycenou, mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo několik heteroazomů zvolených z množiny zahrnující kysiík, dusík a síru,

R2 znamená atom vodíku nebe alkylovou skupinu,

Rg znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v pcioze 2 aikyloxy-skupinou obsahující 1 nebe 2 uhlíkové azomy nebo atemem fluoru nebo disubszizuovanou triíluormethyiovými skupinami,

Rg a R'_ jsou identické nebo odlišné a jeden z nich znamená atom vodíku , hydroxy-skupinu nebo alkylovou skupinu

	a druhý z nich znamená atom vodíku nebo	alkylovou
	skupinu,
R4	znamená hydroxy-skupinu,
R6	znamená azom vodíku, alkylovou skupinu,	hy dr o xy-s kup i-

nu nebo hydroxyalkylovou skupinu a jeden z

R	znamená azom vodíku, alkylovou	skupinu,	h y d r 0 x y - s k u p i n u
	nebo hydroxyalkylovou skupinu,	zatímco	druhý z
R	znamená azom vodíku, alkylovou	skupinu	nebe fenylo-

vou skusinu.

Mezi obzvláš účinné sloučeniny podle vynálezu patří následující perhydroisondolové deriváty:

7,7-dimethyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4,5-perhydroisoindoldiol,

4-(2-methcxyfenvl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-5-mezhyl-4-perhydroisoindolol,

2-/2-(2-hydroxyfenyl) — (S )-propionyl/-4-(2-methoxyfenyl)

6-methyl-4-perhydroisoindolol,

7-(hydroxymethyl)-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyf enyl) - (S) -propionyl/-7-rnethyl-4-perhydroisoindolol <3.

7-(hydroxymethyl)-2-(3-indolylácetyl)-4-(2-methoxyfeny 1 )-7-meohyl-4-perhydroisoindolol.

V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací pazen-ových nároků. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, byla .nukleární macnetickorezonanční spektra stanovena při 250 MHz v dimethylsulfoxidu a chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm.

Příklady provedení vynálezu

Príkla:

X roztoku 1,54 g 4-(2-methoxyfenyl)-6-methyl-4-perhydrcisoindoloiu s konfigurací (3aPS,4RS,6SR,7aSR) ve 150 cm^ dichlormethanu se přidá 1,0 cn? triethylaminu. Reakční směs se ochladí na teplotu 5 °C, načež se k takto ochlazené směsi přidá 1,08 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové, 0,10 g monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a 1,26 g 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodi imid-hydrochloridu. Reakční směs se potom udržuje po dobu jedné hodiny při teplotě 5 °C a potom po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C, načež se dvakrát promyje 100 cm^ vody, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého flaku (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,060-0,200 mm, průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 70 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,07 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu nejdříve v objemovém poměru 20:80 (2 dm^) , potom v objemovém poměru 30:70 ( 2 dm^) a nakonec v objemovém poměru 40:60 (2 dm^ I a jímají se frakce o objemu 60 cm^ . Frakce 57 až 72 se zahustí a po vysušení při teplotě 40 za flaku 15 Pa se získá 0,90 g ( 3aR^_r, 4R ' , 6S ' , 7aS ' ) 4-( 2-mefhoxyf enyl)-2-/2-2methoxyfenyl-(5)-propionyl/-6-methy1-4-perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO d^ + několik kaček C3.C3GD, oři teoiocě

O

383 K, delta v ppm a J v Hz)

0,9 ( d , J = 6 , 5 H z , 3 H ) ,

1,25(d šir.,J=7Hz,3K),

2,3(t,J=3Hz,1H),

3,6(s šir.,3H),

3,8(s šir.,3H),

4, 1 ( s š i r., 1H) ,

6,9-7,6(m,3H;.

Infračervené spektrum: (KBr, cm ¹)

3410, 3070, 3000-2350, 2335, 1635, 1600, 1535, 1435, 1430, 1240, 1060,

1030, 755.

Kyselina (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionová může být připravena způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce E? 429 365.

( 3aRS , 4RS , 6SR, 7a3R )-4-( 2-Methoxv:

nvl)-6-methvl-4perhydroisoindolol může být získán následujícím způsobem.

K 3,5 g fenyl)-6-methy1 ( 3aRS , 4RS , 6SR, 7aSR) -2-be.nzyl-4- ( 2-methoxy-4-perhydroisoindololu se při teplotě 20 °C přidá pod atmosférou dusíku 1,2 10% palladia na uhlí v 75 cm^J ethanolu. Po zahřívání na teplotu 50 °C a probublávání vodíkem po dobu dvou hodin se reakční směs ochladí na okolní teplotu a propláchne proudem dusíku, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získá se 2,1 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)

4-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-4-perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produkzu.

Teclota tání: 164 °C.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, CDCl^, delna v ppm a J v Hz)

0,5 0(d,J= 5,5 H z,3 H), , 3 (m, 1 H) ,

2,2 5 ( m, 1H ) ,

2,6(t,J=9Hz,1K),

2,8 (t,J=9_;5Kz,1H) ,

3,5(3,3H),

6,6 0(m,2K},

6,83(t šir.,J=8Kz,1H),

7,5 (d šir,J=8Kz,1tí).

(3aRS,4RS,65R 4-perhydroisoi.ndolol

7aSR)-2-3enzyl-4-(2-methoxyfenyl) -6může být získán následujícím způsobem.

Ke 135 cm^ 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu se přidá 31,3 cm^ anisolu zředěného 400 cm^ ter.butylmethyletheru a 33 cm tetramethylethylendiaminu, přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Po jedné hodině při teplotě 20 °C se reakční směs ochladí na teplotu -72 °C, načež se k ní při této teplotě v průběhu 30 minut přidá roztok 24 g (3aRS,~

6SR,7aSR)-2-benzyl-6-methyl-4-perhydroisoindolonu ve 200 cm tetrahydrofuranu. Po 30 minutovém míchání se v průběhu 30 minut přilije 200 cnt^ 26% vodného roztoku chloridu amonného a reakční směs se opětovně ohřeje až na okolní teplotu a dekantuje. Organická fáze se promyje vodou (3 krát 150 cín ) a potom nasyceným roztokem chloridu sodného (150 cn? ), vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,060-0,200, průměr sloupce 6 cm, výška sloupce 55cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,07 MPa za použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70 (3 dm⁰), potom v objemovém poměru 50:50 (2 dm ) a nakonec v objemovém poměru 100:0 (3 dm^) a jímají se frakce o objemu 200 cm . Frakce 9 až 26 se sloučí, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) a produkt se ponechá vykrystalizovat z isopropyletheru. Získá se 20,5 g (3aRS,4RS,65R,7aSR)-2-benzy1-4-(2-methoxyfenyl)-6-methy1-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 120 °C.

Protonové nukleární mágnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, CDCI2, delta v ppm a J v Hz)

0,9(d,J=6,5Hz,3H),

2,15(m,1H),

3,58 a 3,80(AB,J=13Hz,2H),

3,85(s,3H),

6,85(dd,J=7,5 a 1,5Hz,lH),

7,0(ddd,J=7,5 a 1,5Hz,1H),

7,3(m,5H),

8,0(dd,J=7,5 a 2Hz,IH).

Infračervené spektrum:

(KBr,cm'¹) 3350-3150, 3100-3000, 3000-2350,

2835, 2815, 2735, 1595, 1580, 1495, 1485, 1450, 1235, 1035.

(3aRS,6SR,7aSR)-2-3enzyl-6-methyí-4-perhydroisoindolon může být získán- následujícím způsobem.

K roztoku 15,9 g 5-methyl-2-cykiohexenonu a 50 cín N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylaminu ve 200 cm' uorocuove.

Ct-í Sl dichlormethanu se přidá 10 kapek kyseliny Reakční směs dosáhne teploty zpětného toku po 15 minutách, načež se potom ponechá pozvolna (2 hodiny) vychladnout na teplotu 20 °C. K reakční směsi se potem přidá 10 g uhličitanu draselného, načež se míchá po dobu 30 minut, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,060-0,200 mm, průměr sloupce 6 cm, výška sloupce 50 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,007 MPa za použití směsi ethylacetátu a cykionexanu v objemovém poměru 40:50 (4 dm^ ), ootom v objemovém poměru 60 : 40 (4 drn ) a nakonec v objemovém poměru 100:0 (2 dm^J ) a jímají se frakce o objemu 250 cm . Frakce 9 až 42 se sloučí, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) , přičemž se získá 24 g (3aRS,6SR,7a3R)-2-benzyl6-methyl-4-oerhvdroisoindolonu ve formě oleze.

Protonové nukleární magnetickorezcnanční soektrum:

(250 MHz, CDCi^, delta v ppm a J v Hz)

1,0{d,J=S,5Hz,3H),

1,55(ddd,J=14, 11 a 6Hz,1H),

1,75(ddd,J=14, 6 a 3 Ηζ,ΙΗ),

2,1 ( m, 1 H) ,

3,6(s,2K),

7, 3 (bm,5 H) .

N-BuLoxymethy1-N-trimethyIsilvimethyLbenzylamin muže být připraven způsobem popsaným Y-Terao-em a kol. v Chem. Pharm.Bull, 33 , 2762 ( 1 935).

5-Methyl-2-cykionexenon může býc připraven způsobem popsaným P.L.Fuchs-em a A.K.Musser-em v J.Org.Chem.,47,

3121 ( 1932).

klad 2

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se použije 0,78 g (3aRS,4?S,65R,7aSR)-4-(2-methoxyfenyl)-6-methyl-4-perhydroisci.ndololu a 0,52 g kyseliny ( 2-methoxyf enyl) octové. Po chromatografii na sloupci silikagelu (0,060-0,200 mm, průměr sloupce 3,5 cm, výška sloupce 40 cm) za použití tlaku 0,07 MPa a eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 94:6 a při jímání frakcí eluát3 až 15 zahustí, načež se po ;u o b^emu 45 cm se rraxcs vysušení při teplotě 40 °C a za tlaku 15 Pa získá 1,0 g

4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-6-methyl-4perhydroisoindcioiu s konfigurací (3aRS,4RS,6SR,7aSR) ve formě pevného bílého produktu.

Teclota tání: 136 °C.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSC cL· t několik kaoek CD.CQOD, oři teolotě O J delza v pcm a J v Hz)

383°K,

Infračervené scektrum (K3r, cm ')

0,9(d,J=6,5Hz,3H), 2,2(m,1H),

2,6(m,šir.,1H),

2,9(t,J=7Hz,1H), 3,75(s,3H),

3,85(s,3H),

6,90 ( m, 4tí) ,

7,2(m,3H),

7,6(dd,J=8 a 1,5Hz,1H).

3410, 3100-3000, 3000-2850, 2845, 2800-2300, 1635, 1595, 1495, 1460, 1235, 1115, 1025, 760.

Příklad 3

K roztoku 0,78 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-4-(2-methoxyfenyl)-6-methyl-4-perhydroisoindololu v 80 cm^ dichlormethanu se přidá 0,5 cm^ triethylaminu. Reakční směs se ochla dí na teplotu 5 °C a k takto ochlazené reakční směsi se při dá 0,54 g kyseliny (2-dimethylaminofenyl)octové, 0,05 g monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a 0,63 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakční směs se udržuje po dobu jedné hodiny při teplotě 5 °C a potom po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C, načež se dvakrát promyje 100 cm^ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,060-0,200 mm, průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 50 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,07 MPa a za použití eluční soustavy tvořene směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97,5:2,5 a jímají se frakce o objemu 55 cm^ se zahustí, načež se po vysušení při teplotě 40 tlaku 15 Pa získá 0,90 g (3aRS,4RS,5SR,7a5R)-4-(2-methoxyfeny1)-2-/(2-dimethylamíno fenyl)acetyl/-6-methyi-4-perhydro isomdololu ve formě bílého prášku, který se rozpustí v 50 cm dioxanu. Přidají se 3 cn? 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a roztok se po jedné hodině při okolní teplotě zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a) , zbytek se ro zetre s isopropyletherem, zfiltruje a vysuší při teplotě 40 °C a za tlaku 15 Pa. Získá se 1,0 g 4-(2-methoxyfenyl)-2 /(2-dimethylaminofenyl)acetyi/-6-methyl-4-perhydroísoindololu s konfigurací (3aRS,4RS,6SR,7aSR).

'rakoe 1 7 az o- _ __

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO dg + několik kapek CD^COOD, při teplotě 413°K, delta v ppm a J v Hz)

0,95(d,J=7,5Kz,3 H),

1,40(ddd,J=17,5, 13,5 a 7,5, 1H), ! , 7(m, ΙΗ) , ... .

1,85(ά,J=I7,5Ηζ ,1 Η) ,

2,05(m,1Η), 2,2(m,1Η),

2,6 ( m, 1Η) ,

3, 1 (s,6ří) , 3,6(s,2H), 3,87(5,3Η),

6,9-7,7(m,3Η).

Infračervené spektrum: (KBr, cm'¹)

3410, 3100-3000, 3000-2350, 2845, 2800-2300, 1635, 1595, 1495, 1460, 1235, 1115, 1025, 760.

Kyselina 2-dimethylaminofenyloctová muže být prit z:

EP 429 366 .

pravena způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce

Příklad 4

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se použije 0,78 g ( 3aRS , 4RS,65R,7aSR)-4-( 2-methoxyf enyl) -6-.methyl-4-perhydroisoindclolu a 0,52 g kyseliny 3-indoloctové. Po cnromacografii na sloupci silikagelu (0,060-0,200 mm, průměr sloupce 3,5 cm, výška slouoce 40 cm), přičemž tato eluce se provádí za tlaku 0,07 MPa a za použití eluční soustavy tvorene směsí dichiormechanu a methanolu v objemovém poměru 94:6 a jímají se frakce o objemu 45 cm^ , ae frakce 10 až 16 zahustí k suchu, načež se po zahuštění při teplotě 40 °C a za tlaku 15 Pa získá 1,0 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-(3-indolyLacetyl-4-(2-mechoxyfenyl)-6-methyl-4-perhydroisoindoLolu ve formě bílého Devného oroduktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO dg + několik kapek CD^COOD, při teplotě 333°K, delta v ppm a J v Hz)

0,9(d,J=6,5Hz,3H),

2,2(m,1H),

2,6(m,IH),

2,88(t,J=7Hz,IH),

3,65(s,2H), 3,85(s,3H),

6,9-7,6(m,9H).

Infračervené spektrum: (KBr, cm^-1)

3410, 3260, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1625, 1585, 1415, 1450, 1235, 1105, 1025, 755, 745.

Příklad 5

Postupuje se podle návodu uvedeného v dále zařazeném příkladu o, přičemž se vychází z 1 g (3aPS,4PS,7a3P;-4-(2methoxyfenyl)-4-perhvdroisoindololu a 0,37 g kyseliny (352-(2-mezhoxyfenyl)propionové a získá se po přečištění na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloup ce 3,2 cm, výška sloupce 18 cm) 0,19 g (3aP',4P⁺,7aS')-4(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4perhydroisoindololu ve formě bílého křehkého produktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO d.) 0	1,3(d,J=7,5,3H,CK3), 2,9(g šir,J=6,6,1 Η,H v 3a),
	3,78(bs,3H,OCH3), 3,85(3,3H,OCH3), 4,17(bq,J=7,5,CH-CH3), 6,9 až 7,25(m,8H aromat.).

Infračervené spektrum: (KBr, charakteristická

sy v	-1 , cm )
3425 ,	3070
1595 ,	1 530
1 035 ,	75 5.

3000-2350, 2335, 1635, 1495, 1450, 1425, 1060, (3aRS,4RS,7aSR)-4-(2-Methoxyfenyl)-4-perhydroisoinácloi muže být připraven následujícím způsobem.

Směs 16 g (3aRS,4RS,7aSR)-2-benzyl-4-(2-methoxyfenyl) 3

4-perhydroisoindololu a 200 cm bezvodeho anhydridu se zahřeje za míchání na teplotu 60 °C, načež se ke směsi přidají 2 g hydroxidu palladnatého na uhlí (20%) a směs se hydrogenuje za míchání při teplotě 60 °C a za atmosférického tlaku. Ro 6 hodinách hydroge.nace se reakční směs zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kRa) . Získá se 5,72 g (3aRS,4RS,7aOR)-4-(2-methoxyfenyi)-4-perhydroisaindoiolu ve formě krémově zbarveného křehkého croduktu.

(3aRS,4R5,7aSR)-2-3enzyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindoiol může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 55,63 g 2-methoxyfenyimagnesiumbromudu ve 250 cm tetrahyarofuranu se po kapkách přidá při okolní teplotě a za míchání roztok 20,16 g (3aRS,7a3R)-2-benzyi-4perhydroisoi.ndclonu ve 250 cm^ tetrahydrofura'nu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se zpracuje 300 cri nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vyjme 200 cm^ diethyletheru a promyje 300 cm nasy ceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kRa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granuiometrie 0,04 až 0,06 mm, průměr sloupce 8,8 cm, výška sloupce 41 cm), přičemž se jako eluční soustava použije směs cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 30:20, eluce se provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu

000 cm' r raxc az zeného tlaku 2,5 k?a) se sloučí a potom zahustí za sníZíská se 24,96 (3aRS,4RS,7aSR)-2beuzyl-4-(ě-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 106 °C.

(3aRS,7a3R)-2-3enzyl-4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.

X roztoku 20 g 2-cyklohexenonu a 69 cín N-butoxymethyl-N-zrimethylsilylmetnylbenzylaminu ve 250 cn? dichlormethanu se přidá při teplotě 10 °C 5 kapek kyseliny trifluor octové. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 3 hodin, načež se k ní přidá uhličitan draselný, roztok se zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granuiometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 3,3 cm, výška sloupce 33 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 MPa dusíku a za použití eluční soustavy tvořené iu a ethvlaoetátu v objemovém poměru 75:25 .... __3 „_______ „ .x _ ..

3,3 cm,	výška
tlaku 0,	0 5 M?
směsa cy	klone
a jímají	se
suouca a	z a h u
Získá se	23,2
ve formě	ž 1 u t

N-3utoxymethy1-N-trimethylsilylmethylbenzylamin může být připraven způsobem popsaným Y.Tarao-em a kol. v Chem. Pharm. 3uil., 33, 2762 (1985).

Příklad 6

X roztoku 1,5 g (3aRS,4RS,7aSR)-4-(2-methoxyfenyl)4-perhydroisoindoloLu a 1,27 g kyseliny 3-indolyloctové ve 40 cm dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C se přidá 0,08 g 1-hydroxybenzotriazolu a 1,4 g 1-(3-dimethylamino46 propyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakční směs 3S' míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se organická fáze dvakrát promyje 80 crn vody a potom 80 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (gra.oulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 40 cm), přičemž se eluce provádí za flaku dusíku 0,05 MPa a za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30 a jímají se frakce o objemu 40 cn? . Frakce 24 až 48 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Získá se 1,21 g (3aRS, 4RS,7aSR)-4-(2-methoxyfenyl)-2-(3-indolylacety!)-4-perhydrcisoindololu ve formě bělavéhc křehkého oroduktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO dg

2,9- ^v'o ' ^{1 3}'^K3_a ) > 3,5(bs,2H,CH₂CO),

3,8(s,3H,OCH^),

6,9 až 7,5(m,9d arcmat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm ^)

3540, 3470, 3000-2850, 2835, 1635, 1580, 1490, 1450, 1235, 1060, 1035.

Příklad 7 azeném příklad 8, 7aSR)-4-(2-methoxy kyseliny 2-(2-mezíská se pc pře50-150/Um, výška se provádí za poPostupuje se stejně jako v dále zař přičemž se vychází z 0,72 g (3aRS,4RS,5RS, fenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,54 g thoxyfenyl)propionové s konfigurací (S) a čistění na sloupci aluminy (granulometrie sloupce 30 cm, průměr sloupce 4 cm), které užiti elučního systému, tvořeného ethylacetátem a potom směsi dichiormeohanu a methanolu v objemovém poměru 99:1, 0,17 g (3aR , 4R ,5R7aS')-4-(2-mefhoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyf enyl )-(3)-propionyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu, tajícího při tapioce 107 až 109 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldioi může být připraven následujícím způsobem.

Směs 1,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR) 2-benzyl-4-(2-metoxyfenyi)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 120 cn? bezvodého ethanoiu se za míchání zahřívá na teplotu 60 °C. Přidá se 0,49 g hydroxidu paladnatého na uhlí (20%) a získaná reakční směs se hydrcgenuje za míchání při teplotě 60 °C a za atmosférického tlaku. Po dvcu hodinách je absorbován teoretický objem vodíku. Reakční směs se zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého flaku (2,7 k?a) . Rezuitující zbytek se ponechá vykrystalizovat z 50 cn? isopropyloxidu. Získá se 1,02 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroiscindoldioiu tajícího oři teoiotš 163 °C.

perhyd bem.

aRS,4RS,cRS,7a3P)-2-3enzy1-4-(2-methoxyfenyl)-4,5soindoldic1.může býo připraven následujícím způsoK suspenzi 27,6 g 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu v 60 cz? tecrahydrofuranu se po kapkách přidá při okolní teplotě rczzok 4,7 g (3aRS,5RS,7a3R)-5-acetoxy-2-benzyl-4perhydrcisoindolonu v 90 c? tetrahydrofuranu. Reakční směs se ootom míchá při ckoiní teolotě oo dobu 3 hodin, zpracuje 3

200

200 ja, :m~ nasvce.ného vodného roztoku chloridu amonného, vyjme 3 cm' diethyletheru a 100 ledu. Organická fáze se dekantuvysuši nad síranem hořečnatým, zfilcruje a zahustí k suchu za sníženého “laku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrysfalizcvaf z 30 cz? petroletheru, načež se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 1 cm, výška .sloupce 20 cm) , přičemž se eluce převádí za tlaku 0,05 MPa dusíku a za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce o objemu 25 cn? . Frakce 14 až 21 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,5 kPa). Získá se 1,55 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-benzyl-4(2methoxyfenyl) - 4,5-perhydroisoindoldiolu.

Teplota tání:140 °C (3aRS,5RS,7aSR)-5-acetoxy-2-benzyl-4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 7,5 g 6-acetoxy-2-čyklohexenonu a 16,83 cm^ N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylaminu ve 150 cm dichlormethanu se při teplotě 10 °C přidá 12 kapek kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá při okolní nepleně po dobu 7 hodin, načež se k ní přidají 2 g unličinanu draselného a roztok se zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 6 cm, výška sloupce 35 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 MPa dusíku a ta použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97,5:2,5 a jímají se frakce o objemu 60 cm^ Frakce 25 až 39 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získá se 6,25 (3aRS,5RS,7aSR)-5-acetoxy2-benzyl-4-perhydroisoindolonu ve formě žlutého oleje.

N-Butoxymethyl-N-trimethylsiIylmethylbenzylamin může být připraven menodou popsanou Y.Tarao-em a kol. v Chem.

Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

6-Acetoxycvklohexenon může být připraven menodou popsanou G.M.Rubonnom-em a kol. v J. Org. Chem., 1973, 43,

599 .

Příklad 8

X roztoku 0,25 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,78 g kyseliny 3-indolyloctove ve 35 cm^ dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0°C,

-(3-dimethy1se prida 5 mg 1-hydroxybenzotriazolu, 0,22 g 1 aminopropyi)-3-ethyikarbcdiimid-hydrochioridu a 0,33 cm diisopropylethylaminu. Reakční směs se míchá pc dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se přidá 40 thanu, organická fáze se třikrát promyje 60 cm^ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Získaný krémový křehký produkt se potom chromatografuje na sloupci silikagelu (granuiometrie 0,040,06 mm, průměr sloupce, výška sloupce 30 cm), přičemž se eluce provádí za zisku 0,05 MPa dusíku a za použizí eiuční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém .íorme:rakce o objemu 25 až 10 se sloučí a pczom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) .

ocměru 9 3 .· / a jumaju s<

:m axce ,5Kč

0,35 σ (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-mezhcxvfenyl) -2-, Teoiota ( j-inccuvi; acsr/i, , z-perný;

izsoincc-czOiU zanz :

Příklad 9

X suspenzi 2,61 g 2-methoxyfenyimagnesiumbromidu v 10 cm tetrahydrofuranu, ochlazené na teplotu 15 °C, se po kapkách přidá za míchání roztok 1,3 g (3aRS,7aRS'-7,7-dimethyl-/2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-4-cerhydroiscindolonu ve 30 cm^ tetrahydrofuranu a potom 2 g bezvodého chloridu ceru. Reakční směs se míchá oři okolní teolotě oo dobu 18 cm' nasvceného vodného roztoku chloridu hodin, zpracuje 30 amonného, vyjme 100 syceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáz m β .zi ethviacetátu a oromvje 100 cm naše dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým,zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se potom chromatografuje. na sloupci silikagelu (granulometrie 0,040,06 mm, průměr sloupce 3,6 cm, výška sloupce 22 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 MPa dusíku a za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátuv objemovém poměru 70:30 a jímají se frakce o objemu 50 cn? . Frakce 47 až 54 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,5 k?a). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 1 cn? acetonitrilu. Získá se 0,177 g (3aRS,5RS,7aRS)-7,7-dimethyl-4(2-methoxyfenyl)-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-4-perhydroisotání: 13 ’ (3aRS,7aRS)-7,7-Dimethvl-2-(2methoxyfenyl)acetyl-4cisoindclon může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 6, přičemž se však vychází z 2,17 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimethyl-4-perhydroisoindclcn-hydrochloridu a 2,12 g kyseliny 2-methoxyfenyloctové a přidá se 1,37 g diisopropylethylaminu.

Po přečištění na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-3,06 mm, průměr sloupce 3,6 cm, výška sloupce 20 cm) se získá 0,9 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimethyl-2-(2-methoxyfenyl)acetyi-4-perhydroisoindolonu ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 128 °C.

(3aRS,7aRS)-7,7-dimethyl-4-perhydroisoindolon-hydrochlorid může být připraven následujícím způsobem.

Směs 2,31 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-dimethyl-4-perhydrtisoindolonu a 9,96 cm^ 1N kyseliny chlorovodíkové ve . „ o cm/ bezvodého anhydridu se zahřívá na teplotu 60 C za míchání. Přidá se 0,11 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí a reakční směs se hydrogenuje za míchání, při teplotě °C a -za atmosférického tlaku.Po 6hodinách se reakční směs zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) .

Získá se 2,17 g (3aRS,7aR3'-7,7-dimethyi-4-perhydroisoindolon-hyarochloridu ve formě růžového oleje obsahujícího alkohol.

( 3aRS, 7aRS ) -2-3enzyl-7,7-dimethy 1-4-perhydroisoin.dolon může být připraven následujícím způsobem.

g 4,4-dimethyl-2-cyklohexenonu a 12,4 cm 3 rimethylsilyimethyibe.nzyLa.minu ve 100 cai^J pri zeplcre 10 C prida 5 kapek kyseliny akční směs se míchá při této teplené po ž se k ní přidá uhličitan draselný, rozzok skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníK roztoku 5 N-butoxymethyl-N-t dichlormethanu se trifluorcctové. Re dobu 3 hodin, nače se zfiltruje přes ženého tlaku ci silikagelu (2,7 k?a) . Zbytek se chromatografuje (granulcmetrie 0,04-0,06 mm, průměr na slouplouoce

5,2 cm, výška sloupce 25 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 MPa dusíku a za použití eiuční scustaw tvořené směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 35:15 a jímají se frakce o objemu 100 cm^ . Frakce 39 až 63 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) .

Získá se 3,64 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-dimethy1-4perhydroisoindolonu ve formě žlutého oleje.

Příklad 10

Postupuje se stejně jako v příkladu 9, přičemž se však vychází z 0,78 g 7,7-dimethyl-2-/2-(2-methoxyfenyl)(S)-propionyl/-4-perhydroisoindclonu (směs aiastereoisomerů (3aR,7aR) a (3aS,7aS)) a 1,5 g 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu. Po přečištění na sloupci silikagelu (granulcmetrie

0,04-0,06 nun> průměr sloupce 2,8 cm, výška sloupce 21 cm) sa získá 0,27 g 7,7-dimethvl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyf enyl)-(S)-propionyl/-4-perhydroisoindololu s konfigurací (3aR ,4R ,7aR) ve formě bílého křehkého produktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO άθ)

1,1-1,15-1 a 0,9(4s,4 CHp ,

1,25 a 1,l7(2d,J=7, 2 Cř^CH) , 3,35-3,8-3,78 a 3,6(4s,4 OCh’₂),

6,7 až 7,6(m,8H aromat.).

Infračervené scektrum:

K3r, charakteristické pásy v	-1 X cm )
3400 ,	3100-3000, 3000-2350, 2835,
1 630 ,	1600, 1585, 1495, 1245,
10 6 5 ,	1035, 755.

7,7-Dimethyl-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4perhydroisoindcion (směs diastereoizomerů (3aR,7aR) a (3aS,7aS)) může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejné jako v příkladu 6, přičemž se vsak vychází z 1 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimethyl-4-perhydroisoindcLon-hydrochioridu a 1,06 g kyseliny 2-(2-methoxyfenyl)(3)-propionové. Po přečištění na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 3,2 cm, výška sloup ce 20,5 cm) se získá 0,96 g 7,7-dimethyl-2-/2-(2-methoxyfeny! )-(S)-propicnyl/-4-perhydroisoindolonu (směs diastereoizomerů (3aR,7aR) a (3aS,7aS)) ve formě bezbarvého oleje.

Příklad

Postupuje se stejně jako v příkladu 6, přičemž se však vychází z 0,6 g (3aPS,4RS,7aRS)-7,7-dimeťnyl-4-(2-methoxy fenyl ) -4-perhydroisoindololu a 0,41 g kyseliny 2-dime53 thylámiňofenylóctové. Po přečištění na sloupci siiikagělů (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2,8 cm, výška sloupce 17 cm) se získá 0,4 g (3aRS,5R3,7aRS)-7,7-dimethyl4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílého křehkého orcduktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO άθ) ( s , 3H,CH-,) ,

1,2(s,3H,CH₃),

2,6(ms,6H,N(CH ₃)₇),

3(ad,J=6,5 a 6,1H,H- nebo H, ), /3 J 3 , 1 (ms,1H),

3,4(d,J=l1,1H),

3,5 (mt, 4PD ,

3,85^5,3.-, uCn₃ , ,

6,9 až 7,5(m,3H aromat.).

inirncsr */β η β (K3r, charak

pásy v cm 1)
3530 ,	3000-2350, 2335 ,	2790 ,	1 630 ,
1 595 ,	1530, 1495, 1455	, 1240,	1065
1035 .

(3aRS,4RS,7aRS)-7-7-dimeth hydroisoindoioi-hydrochlorid může

4-(2-methcxyfenyl)-4-pe z připraven následujícím způsobem.

K roztoku 1,49 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimethyl-4-(2methoxyfenyl)-2-terč.butyloxykarbcnyl-4-perhydroisoindoiolu ve 21 cm³ dioxanu se přidá 35 cm^ 7,4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) .

Získá se 1,47 g (3aRS,4RS,7aR3)-7,7-dimethyl-4-(2-me thoxy)-4-perhydroisoindoLol-hydrochloridu ve formě bíl-aho křehkého produktu.

MU í 3aRS , 4R3,7aRS ) -7,7-Dime thyl-4- ( 2-methoxyfenyl)-2perhydrcisoindoiol může být připraven následujícím způsobem .

Postupuje se stejně jako v příkladu 9, přičemž se vsak vychází ze 4,4 g 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu a 1,36 g ( 3aRS, 7aR5 }-7,7-dimethyl-2-terc. b-utoxykarbonyl-4perhydroisoindcionu. Získá se 2,6 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimethyl-4- 2-methoxyf enyl) -2-terc . butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindoioiu ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 178 °C.

(3aRS,7aRS)-7,7-Dimethyi-2-terc.butyloxykarbonyl-4perhydroisoindclen může být získán následujícím způsobem.

X roztoku 3 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimethyl-4-perhydroisoindolcn-hydrochloridu a 1,49 g triethylaminu v 80 cm^ bezvodého dichlormethanu se přidá 3,56 g diterc.butyiaikarbonátu a potem 0,13 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se dvaxrat orcmv~e

0 cm^J nasyceného vodného roztoku kyseliny citrónové, a potem 100 cm nasyceného vodného roztoku hydro, , , VZ , Z 3 * Z , genunricttanu sodného a nakonec 100 cm nasyceného vodneno roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Zbytek se.chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2,8 cm, výška sloupce 15 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 MPa dusíku a ze použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25 a jímají se frakce o cbjemu 3 0 cm^ . Frakce 4 až 9 se sloučí a zahustí k stehu za sníženého tlaku (2,7 k?a) .

Získá se 3,07 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimethyl-2-terc.butyloxykarbonyi-4-perhydroisoindolonu ve formě bílých krystalů. Teoiota tání: 130 °C.

Příklad 12

Postupuje se stejně jako v příkladu 6, přičemž se vsak vychází z 0,6 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimethyl-4-(2-methoxyf enyl ) -4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,4 g kyše líny 3-indolyloctové. Po přečištění na sloupci silikagelu (granuiometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2,4 cm, výška sloupce 15 cm) se získá 0,17 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimethvl 4-(2-methoxyfenyl)-2-/(3-indolyl)acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílého křehkého produktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO d_g

1(s,3H,CH₃),

1,2(s,3K,CH₃) ,

2,65(ddd,J=15-14 a 4,5, 3(dd šir.,J=6,5 a 6, 5?^ 3,65(s šir.,2H,Ch₃CO), 3,9(s,3H,OCři₃) ,

6,9 až 7,6(m,9ři aromat.) nebe

3a

Infračervené spektrum:

_ 1 (X3r, charakteristické pásy v cm ')
3580, 3475,	3000-2350,	2335, 1630,
l 595 , 1 580 ,	1485, 1450,	1240, 1065,
1 035.

Příklad 13

Postupuje se stejně jako v příkladu 8, přičemž se však vychází z 1,24 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dimethyl~4( 2-methoxyfe.nyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,85 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové. Po přečištění na sloupci silikagelu (granuiometrie 0,04-0,06 mm, výška sloup ce 20 cm, průměr sloupce 3 cm) se získá 0,46 g (3aR',4R',5R 7aS')-7,7-dimethyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyi) (S)-propionyl/-,5-perhydroisoindoldiolu.

i _

Teplota tání: 194 °C. - (3aRS,4RS, 5RS,7aRS) -7,7-Dimechy1-4-(2-methoxyfenyl)4,5-perhydroisoindoidiol· muže být připraven následujícím způsobem.

Směs 2,7 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-oenzyl-/,7-dimethy 4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 75 cm^ bezvodého ethanolu se zahřívá za míchání na teplotu 50 °C. Ke směsi se potom přidá 0,8 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí, načež se reakční směs hydrogenuje za míchání, při teplotě 50 °C a za atmosférického tlaku. Po jedné hodině je spotřebován teoretický objem vodíku. Reakční směs se .< sucnu mi:

;.nc :ia.<;

(2,7 kl

Oa

Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 15 om diisopropyletheru.

Teclota tání: 203 °

Získá se 1,74 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7· ( 2-methoxyfenyl' -4,5-per’nydroisoindoldiolu.

c.

i ime“nv.

(3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-3enzyl-7,7-dimethyl xyfenyl)-4,5-perhydroindcldioI může být přípravě jícím způsobem.

-4-(2-methoν·=η na:

K suspenzi 33,3 g 2-methoxyf e.nylmagnes iumbromidu v 75 cm tetrahydrofuranu se po kapkách přidá při okolní teplotě 5,5 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-dimethyl4-perhydroisoindolonu v 75 cm^ tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin, zpracuje 200 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vyjme 200 cr? diethyletheru a 100 g ledu. Organická fáze se extrahuje třikrát 10C cm^ diethyletheru, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 500 c.tP petroletheru.

Získá se 2,8 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-dimethy1-4-(2-methoxyfeny1-4,5-perhydro iso indoldioiu.

Teplota tání: 190 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-dimethyl4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem .

K roztoku 23,2 g 6-acetoxy-4,4-dimethyl-2-cyklohexeiicnu a 0,8 cm^ kyseliny trif luoroctové v 770 cn? dichlormet.nanu se při okolní teplotě přidá 43 cn? N-butoxymethyl-Ntrimethylsilylmethylbenzylaminu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin, načež se k ní přidá 5 g uhličitanu draselného, roztok se zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04 az 0,06 mm, průměr sloupce 8 cm, výška sloupce 53 cm), přičemž se eluce provádí při tlaku 0,05 MPa dusíku a za použitu eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80 a jímají se frakce o objemu 250 cm . Frakce 18 až 27 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) .

získá se 6,5 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzylT, 7-dimeohyl-4-perhydroisoindolonu ve formě žlutého oleje.

N-3utoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamin může být připraven metodou popsanou Y.Rarao-em a kol. v Chem. Pharm. Bull., 33 , 2762 ( 1985 ) .

6-Acetoxy-4,4-dimethylcyklohexenon může být připraven metodou popsanou D.S.Watt-em a kol., Tetrahedron Lett.,

1984, 25, 5839.

Příklad

K roztoku 0,44 g ( 3aRS , 4RS,5RS,7aRS)-7,7-dimethyl58

-4-(-2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldioIu a 0,29 g kyseliny 3-indolyloctové ve 40 cm^ dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 5 mg 1-hydroxybenzotriazolu, 0,35 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,42 cm^ diisopropylaminu . Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá 100 cn? dichlormethanu, organická fáze se promyje 50 cm vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 60 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný krémový křehký produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,040,06 mm, průměr sloupce 1 cm, výška sloupce 30 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 MPa dusíku a za použití elučvcřené směsí dichlormethanu a methanolu v obje97:3 a jímají se frakce o objemu 30 cm' rraxsloučí a ootom zanusti .< sucnu za smzeneno ma3 ni soustavy movém poměr ce 5 až 7 se ku (2,7 k?a) . Získaný pevný podíl se rekrystalizuje z 5 cm di i s oor o o vlet her'

Získá se 0,48 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dimethyI-4(2-methoxyfenyl)-2-((3-indolyl)acetyl/-4, 5-perhydroisoindoiciolu.

φ. ____ -í _ / _ 1 < Γ

Teplota tání: 1 60-1 65 C.

Příklad 15

K suspenzi 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu, připravenému z 0,576 g hořčíku a 4,5 g 2-bromanisolu ve 25 cm^J tetrahydrofuranu, se po kapkách přidá za míchání a při teplotě 30 °C roztok 1,6 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-methyl-2-/h 2-methoxyfenyl) acety l/-4-perhydroisoindolonu ve 40 cn? oetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin, potom zpracuje 100 cr? nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vyjme 100 cí? ethylacetátu a promyje 100 cm vody a potom 100 cn? nasyceného vodného rozto59 ku chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 3 cm, výška sloupce 16 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 MPa dusíku a za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30 a jímají se frakce o objemu 35 cm^ . Frakce 8 až 16 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,5 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze 4 crý ethylacetátu.

Získá se 0,6 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-methyi-7-fenyl4-(2-methoxyfenyl)-2-(2-methoxyfenyl)acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů.

Teolota tání: 234 °C.

(3aRS,7SR,7aRS)-7-Methylacety1-4-perhydroisoindolon může

-fenyl-(2-methoxyfenyl)-2být získán následujícím způsobem.

K roztoku 1,66 g kyseliny 2-methoxyfe.nyloctové ve 40 cm^ dichlormethanu se při teplotě 4 °C ořidá 1,62 g N,N'karbonyldiimidazolu. Po 30 minutovém míchání při plotě se po kapkách přidá roztok obsahující 1,85 okolní teg (3aRS,7SR,7aRS)-7-methyl-7 feny1-4-perhvdroisoindoIonu triethylaminu ve 30 cm^ dichlormethanu. Po 2 hodinovém míchání se reakční směs promyje dvakrát 50 cm^ vody a potom 50 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,040,06 mm, výška sloupce 15 cm, průměr sloupce 3 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku dusíku 0,05 MPa a za použití eluční soustavy tvořená směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce o objemu 50 ci? Frakce 16 až 60 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníže60 néhc tlaku .(2,5 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze 30 c.m^J ethylacetátu.

Získá se 1,3 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-methyl-7-fenyl-2(2-methoxyfenyl)acetyl-4-perhydroisoindolonu ve formě bílých krystalů.

Teplena tání: 160 °C.

(3aRS,7R5,7aRS)-7-Methyl-7-fenyl-4-perhydroisoindolon-hydrochlorid může být připraven následujícím způsobem.

4,27 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-methyl-7-fenyl-2-vinyloxykarbcnyl-4-perhydroisoindolonu se rozpustí ve 100 cm^ tetrahydrofuranu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou. Po jednohedinevém míchání při okolní teplotě se roztok zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se vyjme 100 cm^ absolutního ethanolu a zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 60 °C. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 3,71 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-methyl-7-fenyl-4-perhydroisoindolon-hydrochloridu ve formě žlutého oleje.

(3aRS,7SR,7aRS-7-Methyl-7-fenyl-2-vinyloxykarbonyl-4perhydroisoindeIon může být připraven následujícím způsobem.

(3aRS, 7SR,7aRS)-7-Methyl-7-fenyl-2-vinyloxykarbonyl4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem .

K roztoku 9 g (3aRS,7SR,7aRS)-2-benzyl-7-methyl-7fenyl-4-perhydrcisoindolonu ve 100 cm^ 1,2-dichlorethanu se přidá při okolní teplotě 2,84 cín vinylcnlcrformiátu a směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozcok se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) a zbycek se přečistí chromatograficky na sloupci siLikagelu (granulomefrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 23 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku duMl

- si siku 0,05 MPa a za použití eluční- soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a jímají se frakce o objemu 100 cn? . Frakce 17 až 34 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) .

Získá se 4,27 g (3aRS,7SR,7aPS)-7-methyl-7-fenyi-2-vinyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu ve formě žlutého oleje.

(3aRS,7SR,7aRS)-2-3enzyl-7-methyi-7-fenyl-4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 14,5 g 4-methyl-4-feny1-2-oyklohexenonu a

24,45 cn? N-butvlmethvl-N

.... , . * v cm oionxormecnanu s kyseliny trifluoroctové. tě po dobu 30 minut, nače zpětným chladičem po dobu se přidá 10 g uhličitanu 15 minut a roztok se zfii tí k suchu za sníženého t

-cr ime thy1s i1y ime thy iben z ylamí nu e při teplotě 25 'C přidají 3 kapky Reakční směs sa míchá při této tepiož se zahřívá na teplotu varu pod 2 hodin. Po opětovném ochlazení draselného, směs se míchá po dobu eruje přes skleněnou fritu a zahuslaku (2,7 kPa) . Zbytek se chrcmatoe 0,04-0,06 mm, přičemž se eluce í eluční soustavy objemovém pomš³ . Frakce 3 až tlaku (2,7 kPa) grafuje na sloupci silikagelu (granulome tri průměr sloupce 5 cm, výška sloupce 39 cm), provádí za tlaku dusíku 0,05MPa a za ooužit tvořené směsí cyklohexanu a etnylacetácu v ru 80:20 a jímají se frakce o objemu 100 cm 30 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého

Získá se 9 g (3aRS,7RS,7aRS)-2-benzyl-7-methyl-7-fenyl-4-perhydroisoindoionu ve formě žlutého oleje.

N - 3 u t o x y me t h y 1 - N - r r i me t h y 1 s i 1 y 1 me i h y být připraven metodou popsanou Y.Terao-em a Pharm. Bull., 33, 2762 (1935).

benzylamin může kol. v Chem.

4-Methyl-4-fenyl-2-cyklohexenon může být připraven metodou popsanou H.E. Zimmermanem a G.Jones-em v J.Amer.Chem.

Soc., 92(9)Z 2753 ( 1970) .

Příklad 16

Κ roztoku 0,52 g kyseliny 2-methoxyfenyloctové ve ' o^· cm dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 C, se přidá 0,5 g N,N'-karbonyldiimidazolu a směs se míchá oři teplotě 0 °C po dobu 45 minut, načež se k ní přidá 0,74 g (3aRS,5RS,5RS,7aSR)-4-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-4-perhydroisoindololu. Směs se míchá po dobu 13 hodin při okolní teplotě, načež se organická fáze promyj.e dvakrát 40 cn? vody a potom 40 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 2 cm, výška sloupce 15 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku dusíku 0,05 MPa a za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 30:20 a jímají se frakce o objemu 25 cn? . Frakce 10 až 20 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se ponechá vykrystalizovat z acetoZíská se 0,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-methoxyfenyl)2-(2-methoxyfenylacetyl)-S-methyl-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů.

Teplota tání 193 °C.

(3aRS,4R3,5RS,7aSR)-4-(2-Methoxyfenyl)-5-methyl-4perhydroiscindolol může být připraven následujícím způsobem.

X roztoku 1 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-2-benzyl-4-(2-methoxyf enyl ) -5-methyl-4-perhydroisoindololu v 15 cm° bezvodého ethanolu se přidají 2 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí, načež se reakční směs hydrogenuje za míchání při teplotě 60 °C a za atmosférického tlaku. Po jedné hodině se reakční směs zfiltruje, potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) .

Získá se 0,74 (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-methoxyfenyL)5-methyl-4-perhydroisoindoloiu ve formě žlutého křehkého pro duktu.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm

3425, 3075-3025-300, 2955, 2330, 1595-1500-1435, 1460, 1375, 1235, 1025, 750.

(3aRS,4R3,5RS,7aSR)-2-3enzyi-4-{2-methoxyfenyl) -5methyl-4-perhydroisoindolol může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 2,13 g 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu v 15 cm tetrahydrofuranu se po kapkách, za míchání a při okolní teplotě přidá roztok 0,7 g ( 3aRS, 5RS, 7aSR)-2-be.nzyl-5 meťnyl-4-per’nydroisoindolonu v 15 c.m tetrahydrof uranu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 43 hodin, zpracuje 50 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vyjme ethylacetátem a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2 cm, výška 15 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku dusíku 0,05 MPa a za použití eluční soustavy tvořené směsí cykionexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 a jímají se frakce o objemu 25 cm^ . Frakce 10 až 20 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,5 k?a).

Získá se 1 g (3aRS,4RS,5RS,7a3R)-2-benzyi-4-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-4-perhydroisoindoloLu ve formě žluceno ole je.

(3aRS,5RS,7aSR)-2-3enzyl-5-methyl-4-perhydroisoindoicn může být připraven následujícím způsobem.

X roztoku 1 g 6-methyl-2-cyklohexenonu v 15 cn? dichlormethanu se při okolní teplotě přidají 3 kapky kyseliny trifluoroctové a potom 3,6 cm^J N-butoxymethyl-N-trimethyl-

silylmethy1cent;	/laminu. Reakční směs se potom zahřívá na te-
p J_ O TL '3, V 3. i? zl p O d	:pět.ným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochla-
zení ae přidá n:	'.ličitan draselný, roztok se zfiltruje přes
skleněnou fritu	a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa

Zbyzek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2 cm, výška sloupce 20 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku dusíku 0,05 MPa a za po-

užití eiuční =r.	/stavy tvořené směsí cyklohexanu a etnyiace-
tátu v objemové:	- poměru 60:40 a jímají se frakce o objemu
25 cm . Frakce	10 až 20 se sloučí a zahustí k suchu za sní-

ženete tlaku (2,7 kPa) .

Zuska se	3,7 g (3aRS,tRS,7aSR}-2-benzyl-5-methyi-4-
perhydroiscindt(	_onu ve formě bezbarvého oleje.
6 -Meth'/1 -	-2-cyklohexenon může být připraven metodou
popsanou J.Tsuj:	L-m a kol. v Tet.Lett., 24, 1797 (1993).
Příklad 17

Postupuje se stejné jako v příkladu 16, přičemž se

však vychází ze	4,5 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propio-
nové a 5 g ( 3aRL	?,4RS,5RS,7aSR )-4-( 2-.methoxyfenyl) -5-methy 1-
4-perhydroi>oin:	iololu. Po přečištění na sloupci silikagelu
(granuiometrie (	(,04-0,06 mm, průměr sloupce 5,4 cm, výška
sloupce 35 cm) :	:a použití tlaku dusíku 0,05 MPa a eiuční
soustavy tvořen·:	ϊ směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemo-
vém poměru 20:3(	( při jímání frakcí o objemu 75 co? se získá

0,34 g (frakce 32 až 40) (3aR⁺,4ΐΓ,5R⁺,7aS⁺)-4-(2-methoxyfe65 nyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-proplenyl/-5-methyi-4-per-----hydroisoindololu (forma A) ve formě bílého křehkého produktu a 0,27 g (frakce 69 až 85) (3a5⁺,4S ,5S',7aR’)-4-(2-methoxyfeny1-2-/2-(2-methoxyfenyl) - (3 )-propionyi/-5-methyl-4-perhydroisoindololu (forma 3) ve formě bílého křehkého produktu

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum formy A:

(DMSO-d^ + CH-.COOD T=393°K) o J

0,57(d,3H,CK₃),

1,3(d,3H,CK₃),

1,9-1,3(m,4H,2 CH₂) ,

2,43(m,1H,CH),

2,52(m,1H,CH),

2,33(m,1 Η,CH},

3,6 - 3 , 1 (m, 4 Η, 2 CH₂ ) ,

3,75(s,3K,OCH₃),

3,32(5,3H,OCH₃),

4,14(q,1K,CH),

7,3-S,8(m,8Eí, aroma-/.

Infračervené spektrum formy A:

(KBr, charakteristické pásy v	-1 , cm )
3576 ,	3436 ,	310 6-	3 0 63 ,	2959-2929-
2375 ,	2836 ,	1636 ,	1 598	-1530-1491,
1457-	1 435 ,	1371,	1 239 ,	1062, 1023,

755 .

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum formy 3: (DMSO-dg + CH₃COOD T=393°K)

0,6(d,3H,CK₃),

1,31(d,3H,CH₃), ,85-1,3(m,4H,2 CH_?),

2,48(m,1H,CH),

2,5(m,1 Η,CH),

2,3(t,1 Η,CH) ,

3,55-2,9(m,4H,2 CH₂), 3,75(s,3H,0CH₃),

3,8 5(s,3 Η,OCH₃),

4,18(q,1Η,CH), -------- _

7,6-6,85(m,8H,aromat.) .

Infračervené spektrum formy B:

(KBr, charakteristické pásy v cm ¹)

3425, 3106-3068, 2958-2930-2876,

28,36, 1599-1580-1492, 1461-1436,

1378-1370, 1239, 1062, 1028, 755.

Příklad 13

X roztoku 3 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-hydroxymethyl-4(2-merhcxyfenyl}-4-perhydroisoindololu a 1,8 g kyseliny (2methcxyf enyl) cenové v 60 crn dichlormethanu se přidá 2,3 g

1- (3-dimerhylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Po 20 hodinovém máchání při nepietě 20 °C se reakční směs promyje 30 ci? vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,06-0,20 mm, výška sloupce 40 cm) za použití elučňího systému tvořeného nejdříve ethylacenánem a penom směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5.

Po vysušení za sníženého tlaku se získá bílý pevný produkt, který po rekrystalizaci ze směsi diethyletheru a ace tonitrilu poskvrně 2,1 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-hydroxymethyl2- /4-(2-methoxy)fenyl/-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-4-perhydroisoindoiolu ve formě bílých krystalů.

Teplena tání: 162 °C.

Protonová nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO d_g + CH₃COOD, 250 MHz, T=403°K, delta v ppm)

1,42 a 1,85(m a d, 2x1H,CH-CH₂~CH), 1,69 a 2,04(d e t,2x1 Η,C-CH₂~CH),

2,17(m,1H,CC-CH₂OH),

2,57(m,1H,CH₂-CH-CH),

2,85(t,1Η,CH-CH-C),

3,17(m a d,2xlH,-N-CH₉-CH),

3,35(d,2H,O-CH^-CH), 3,47(s,2H,CO-CH₂-?h),

3,49(m,2H,N-CH₂-CH),

3,75(3,3H,OCH₃),

3,82(s,3H,OCH₃),

6,80-7,55(3H, arcmat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm ¹)

3430, 3075, 300-2875, 2835, 1605, 1495, 1485, 1450, 1435, 1245, 1055, 1030, 750.

(3aRS,4RS,6SR, 7a3R)-6-Hydr· 4-perhydroisoindoiol může být zisk methyi-4-(2-methoxyťenvi)následujícím zoůsobem.

Suspenze 3,1 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-benzyl-6-hvdroxymethyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindoiolu a 0,5 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí v 75 cm' ethanolu sa hydrcgenuje za atmosférického tlaku po dobu 3 hodin při teolotě 60 °C. Reakční směs se potom zfilcruje, odpaří k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Získají se 3,0 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR

6-hydroxymethyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindoiolu ve formě bílého křehkého produktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum: ------(DMSO dg + CH₃COOD, 250 MHz, delta v ppm)

1,4!(a 1,90(na d,2xlH,CH-CH_?-CH),

1,60 a 2,22(5 a t,2x1H,C-CH₂-CH),

2,10(m,1H,CH-CH_?OK),

2,5 9 (m, 1II, CH_?-CH-CH) ,

2,95(m,1H,CH-CH-C),

2,95(m,2H,N-CH,-CH),

3,20 a 3,32(m,2H,N-CH -CH),

3,30(s,2H,0-CH_?-CH),

3,81(s,3H,OCH₃),

------------------ 7,00 až 7,64(m,4H, aromat.).

Infračervené spektrum:

(X3r, charakteristické pásy v cm b

3420, 3075, 2920, 2880, 1595, 1575,

1485, 1460, 1235, 1055, 1030, 755.

(3aRS,4R3,6SR,7aSR)-2-3enzyl-6-hydroxymethyl-4-{2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu (připraveného z 24,9 cn? 2-bromanisolu a 4,86 g hořčíku) ve 200 cn? bezvodého tetrahydrofuranu se přidá roztok 8,0 g (3aRS,6SR,7a3R) 6-acetoxymeth-/i-2-benzyi-4-perhydroisoindolonu v 60 cn? bezvodého tetrahvdrofuranu. Reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C, načež se ochladí na teplotu 5 °G a zpracuje 120 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 100 cr? ethylacetátu. Po zfiltrování reakční směsi se organická fáze promyje solankou a potom vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,06 až 0,200 mm, výška sloupce 40 cm) za ocužití eluční soustavy tvořené směsí 1,2-dichlorethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5.

Po rekrystalizaci z diethyletheru se získá 3,2 g (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-2-benzvl-6-hydroxymethyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu .

Teplota tání: 110 °C.

Protonové nukitární magnetickorezonanční spektrum:

(CDC1₃ + CK₃COOD, 250 MHz, T=333°K, delta v ppm)

1,40 a 1,85(m a d, 2x1 Η,CH-CH₂~CH),

1,75 a 2,05(t a d,2x1H,C-CH₂-CH),

2,28(m,1H,CH₂-CH-CH₂),

2,82(m,1H,CH₂-CH-CH),

3,03(t,1H,CH-CH-C),

3,11 a 3,50(d,2x1H,N-CH₂-CH), 3,38 a 3,52(t,2x1H,N-CH-,-CH), 3,50(m,2ři,O-CH₂-CH) ,

3,8 6(3,3 K,OCH₃),

4,28 a 4,40(d,2x1H,N-CH,Ph),

6,35-7,45(m,9H, aromat.).

Infračervené spektrum:
(KBr, charakteristické pásy v	~ 5 cm ‘ )
3560 ,	3420,	3060, 3025, 3005, 2910,
2800 ,	1590 ,	1575, 1494, 1480, 1230,
1055 ,	1 030,	755, 735, 700.

( 3aRS, 6SR, 7aSR) -6-Acetoxymethyl-2-benzyl-4-perhydroisoi.ndolon může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 6,5 g 5-acetoxymeohyl-2-cyklohexen-I-onu /J.Am.Chem.Soc., 110, 2919 (1988)/ a 14 g N-butoxymethylN-trimethylsilylmethylbenzylaminu v 60 cm^ bezvodého dichlormethanu se přidají dvě kapky kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se potom zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se při oéto teplené udržuje po dobu 30 minut, načež se ponechá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C Po přidání 1,0 g uhličitanu draselného se získaná suspenze zfiltruje, filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granuiometrie 0,06-0,2 mm, výška sloupce 42 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethyl acetátu v objemovém poměru 40:60 a potom pouze ethylacetátu.

Získá se 8,2 g (3aRS,6SR,7a5R)-6-aceooxymethy1-2benzyl-4-perhydroisoindolonu ve formě nažloutlého oleje. Protonové nukleární magnezickorezonanční spektrum:

(CDClj + CHjCOOD, 250 MHz, delta v ppm)

1,82(m,2H,CH-CH₉-CH),

2,03(s,3K,CHjCO) , __________ 2,2(m,1 Η,CH),

2,2(m,1H,CH),

2,27 a 2,42(t a dd:2x1H,-COCH₂~),

2,40 a 3,60(t,2x1H,N-CH₂-CH),

3,10(td,1H,CH),

3,60 a 3,75(m,2x1H,N-CH₂-CH),

4,00(m,2H,O-CH₂-),

4,10 a 4,23(d,2x1H,N-CH₂-Ph), 7,30-7,45(m,5H, aromat.).

Infračervené spektrum:

(CCl^, charakteristické pásy v cm ^)

3105,	3090,	3065,	3030,	2920, 2795,
1 745,	1712,	1 605,	1585,	1495, 1455,
1 425 ,	1 365 ,	1 240 ,	1 035 ,	700 .

Příklad 19

Postupuje se stejně jako v příkladu 16, přičemž se však vychází z 1,46 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hydroxymethyl4-í2-methoxyfenyl)-7-methyl-4-perhydroisoindololu a 0,83 g kyseliny (2-methoxyfenyl)octové. Po chromatografi i na sloup ci silikagelu (granulometrie 0,060-0,200 mm, průměr sloupce 2,5 cm, výška sloupce 20 cm) provedené za tlaku 0,05 MPa a za použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 91:9 a při jímání frakcí o objemu '60 cn? se frakce 2 až 5 zahustí, rekrystalizuji z acetonitrilu, přičemž se pc vysušení při teplotě 40 °C za tlaku 15 Pa získá 1,35 g (3aRS,4RS, 7SR,7aRS)-7-(hydroxymethyl)-4-(2-methoxyfenyl)-2/(2-methoxyfeny1)acetyl/-7-methyl-4-perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu.

Teplota tání: 205 °C.

(3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(Hydroxymethyl)-4-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-4-perhydroisoindolol může být připraven následujícím způsobem.

........... Směs 3,5 g (3aRS, 4RS,7SR,7aRS)-2-benzyl-7—(hydroxymethyl )-4-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-4-perhydroisoindololu, 2,0 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí a 75 cm^ ethanolu se zahřeje na teplotu 50 °C. Po probublávání vodíkem po dobu dvou hodin se reakční směs ochladí na okolní teplotu a propláchne pomocí proudu dusíku, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a) .

Získá se 1,5 g (3aRS,4RS,7SR,7aR5)-7-(hydroxymethyl)4-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-4-perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO d^ t CH^COOD, 250 MHz, delta v oom) □ j

1,05 a 1,80(2m,2x1H,C-CK₂-CH_?),

1,20(s,3H,CH₃),

1,45 a 2,75(d a td,2x1H,C-CH_?-CK₂), 2,20(m,CH-CH_?N),

2,80 a 2,90(t a dd,2x1H,CH₂-N), 3,05(t,1H:C-CH-CH^N),

3,20(5,2H,CH₂OK),

3,20 a 3,40(- a d,2x1H,CH₂~N5,

3,34is,3H,och₃),

6,90-7,60(4H aromat.).

(3aRS,4RS,7SR,7aRS)-2-3enzyl-7-(hydroxymethyl)-4(2-methoxyfenyl)-7-methyl-4-perhydroisoindolol může bý~ získán následujícím způsobem.

K suspenzi 1,52 g lithiumaiuminiumhydridu v 60 cm tetrahydrofuranu se přidá 8,7 2-benzvl-4,7-ethano-4-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-perhydropyranc/3,4-c/pyrrol-6-onu rozpuštěného v 60 cm^ tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách při okolní teplotě se po kapkách přidá 10 cm^ vcdy a potom 200 cr? ethylacetátu. Získaná směs se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje, filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) .

Získá se 7,0 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-2-benzyl-7-(hydroxymethyl)-4-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-4-perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu.

Protonové nukleární mágnetickorezonanční spektrum:

(CDClg, 250 MHz, delta v ppm)

1,00 a 1,80(2m,2x1H:C-CH₂-CH₂,

1,20(s,3H,CH₃),

1.30 a 2,60(m,2x1H,C-CH₂~CH₂), 2,25(m,1H,CH-CH₂N),

2.30 a 2,65(m,2x1H,CH₂-N),

2,40 a 3,00(m,2x1H,CH₂-N),

3,00(m,1H,CH-CH₂N),

3,30(m,2H,CH₂OH),

3,55 a 3,70(d,2x1H,N-CH₂Ph),

3,80(s,3H,OCH₃),

6,80-8,00(9H aromat.).

2-3enzyl-4,7-ethano-4-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-perhydropyrano/3,4-c/pyrrol-6-on může být připraven následujícím způsobem.

X suspenzi 2-methoxyfenyimagnesiumbromidu ve 200 cm^ tetrahydrofuranu, připraveného z 18 ca? 2-bromanisolu a 3,3 g hořčíku, se po kapkách přidá při okolní teplotě 31 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-(allyloxykarbonyl)-2-benzyl-7-methyl-4perhydroisoindolonu rozpuštěného ve 100 cm^ tetrahydrofuranu. Po jedné hodině při okolní teplotě se přilije v průběhu 30 minut 200 cm^ 26% vodného roztoku chloridu amonného a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou (2 x 150 cm^ ), potom vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,060 - 0,200 mm, průměr sloupce 8 cm, výška sloupce 60 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 MPa a za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80 (4 dm^) a potom 30:70 (4 dnr> a nakonec 40:60 (4 dm³) a jímají.se frakce o objemu 500 cn? . Frakce 14 až 22 se sloučí a zahustí k suchu za sní ženěno tlaku (2,7 kPa) .

Získá se 13,1 g 2-benzyl-4,7-ethano-4-(2-methoxyfenyl) -7-methyl-perhydropyrano./3,4-c/pyrrol-6-onu.

Protonově nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDCl^ e CH^COOD, 250 MHz, delta v ppm)

1,15(s,3H,CH₃),

1,80, 1,95 a 2,70(4H,CH₂~CH₂),

2,30 a 3,65(t a dd,2x1H,CKCH₂-M),

2,40 a 3,25(t,2H:CH-CH₂-N),

2,90(m,1H-CH-CH₂N),

3,30(5,3H,OCH₃),

3,90 (m, 1 K,CH-CH₇>I) ,

3,92 a 4,13(á,2x1H,O-CH₂-CH),

6,80-7,60(9K arcmat.).

(3aRS, 7SR,7aRS)-7-Allyloxykarbonyl-2-benzyi-7-methyl4-perhydroisoindcion může být připraven následujícím způsobem .

15	minut a	potom
na	teplotu	20 °C
ss	míchá po	dobu

X roztoku 35 g 4-aílyíoxykarbanyÍ-4-methyl-cykiohexen·

2-onu a 55 cm N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethvlbenzyl3 amunu ve 350 cnU dichlormethanu se přidá 10 kapek kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se při této teplotě udržuje po dobu :m se ponechá vychladnout (v průběhu 3 hodin) ⁵C. Přidá se 10 g uhličitanu draselného a směs ss míchá po dobu 30 minut, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,060-0,200 mm, průměr sloupce 9 cm, výška sloupce 60 cm) , přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 MPa a za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 30:70 (5 dm³), potom v objemovém poměru 40:60 (6 din ) a nakonec v objemovém

- 74 3,, 3 poměru 50 : 50 (6 dm ) a jímají se frakce o objemu 4000 cm . Po sloučení frakcí 9 až 15 a jejich zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 31 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-allyloxykarbcnyl-2-benzyl-7-methyl-4-perhydroisoindolonu ve formě oleje.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDC1₃ t CH₃COOD, 250 MHz, delta v ppm)

1,42(s,3H,CH₃), mezi 2,00 a 3,80(10H, 2krát CH-CH₂N, n-ch₂~ch a c-ch₂-ch₂),

4,50(d,2H,O-CH₂-CH),

5,20 a 5,30(dd,2x1H,CH=CH₂),

5,85(m,1H,CH=Ch₂),

7,15-7,35(5H aromat.).

N-3utoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamin může byt připraven metodou popsanou Y.Terao-em a kol. v Chem.Pharm. 3ull., 33, 2762 (1985).

4-A1lyioxykarbony1-5-methyl-cyklohexen-2-on může byt připraven metodou, která je analogická s metodou popsanou ?.E.vorndamem v J.Org.Chem., 55, 3693 (1990).

Příklad 20

K suspenzi ochlazené na teplotu 5 °C (3aRS,7RS,7aSR)7-hydroxy-7-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-4perhydroisoindolonu v 50 cn? methanolu se přidá 0,027 g borohydridu sodného. Po 2 hodinovém míchání při teplotě 5 °C so k reakčnímu roztoku přidá 0,2 cr? IN kyseliny chlorovodíkové a směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 50 cn? vody a 70 cn? dichlormethanu. Po rozmíchání se získaná suspenze zfiltruje, organická fáze filtrátu se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) .

................ Získá se 0,42 g (3aRS,4RS,7SR,7a3R)-4-(2-methoxyfenyl) -2-/ (2-methoxyfenyl)acetyl/-4,7-perhydroisoindoldiolu ve formě bílého křehkého produktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO d, + CH,COCD) o J

1,60(mt,J=12,5,8 a 4,1H, K v 5), 1,70(mt,J=14 a 8, 1H,H v 5),

2,05(mt,J=14, 12,5 a 3, 1H, H v 6), 2,45(mt,J=14 a 4, 1H, H v 5),

2,7(mt, 1H, H v 7a),

3,0(dd šir.,J=7, 1H, H v 3a),

3,20(mf, 1H, H v 3),

3,45(dd,J=12 a 1,5, 1H, H v 3), 3,53(mt,3H, H v i a CH₂CO),

3,75(mf, 1 H, H v 1),

3,8(5,3H,0CH₃),

3,9(s,3H,OCH^),

4,0 5 (mt, 1 HmH v 7 ) ,

6,95-7,50(m,3H, aromat.).

Infračervené spektrum:

(CK₂C1₂, charakteristické pásy v cm ‘)

3600 - 3530, 2975, 2880, 2335, 1630, 1600 - 1530 - 1495, 1455, 1440, 1245, 1060, 1030.

(3aRS,7RS,7a5R)-7-hydroxy-7-(2-methoxyfenyl)-2-(2methoxyfenyl)aoetyl/-4-perhydroisoindolon může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 2,8 g (3aRS,7RS,7aSR)-7-nydroxy-7-(2-methoxyf enyl)-4-perhydroisoindolonu a 1.3 cr? triethylaminu v β

cm bezvodého dichlormethanu se přidá 1,55 g kyseliny (2-methoxyfenyloctové, 0,03 g hydroxybenzotriazolhydrátu a 1,96 g 1 - ( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hyarochlo ridu. Po 20 hodinovém míchání při teplotě 20 °C se reakční směs promyje 100 cnP vody, vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku..(2,7 kPa)- —2-ískaný zbytek se rekrystalizuje z diethyletheru, získané krystaly se odstředí a potom vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) .

Získá se 3,1 g (3aRS,7RS,7aSR)-7-hydroxy-7-(2-methoxyfenyl)—2 —/ (2-methoxyfenyl)acetyl/-4-perhydroisoindolonu ve formě pevného bílého produktu.

Teplota tání: 184 °C.

( 3aRS,7RS,7aSR)-7-hydroxy-7-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindol-hydrochlorid může být připraven hydrogenaci suspenze 3,3 g ( 3aRS,7RS,7aSR)-2-benzyl-7-hydroxy-7-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolonu v 60 cn? methanolu a 10 cn? 1N kyseliny chlorovodíkové za atmosférického tlaku, při teplotě 20 °C a po dobu 24 hodin v přítomnosti 0,6 g 10% hydroxidu palladnatého na uhlí. Reakční směs se zfiltruje, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) .

Získá sa 2,3 g (3aRS,7RS,7aSR)-7-hydroxy-7-(2-methoxyf e.nyi ) -4-perhydroisoindolonu ve formě křehkého produktu. Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO, d. + CH,COOD) o 3

2,90(d šir.,J=8, 2H v 1),

3,35(mt,3H,2H v 3 a H v 3a nebo

H v 7a),

3,8(mt,J=8 a 10, 1H, H v 3a nebo H v 7a),

3,9(S,3H,OCH₃),

7,0-7,55(m,4H,aromat.).

Infračervené spektrum:

(X3r, charakteristické pásy v cm ¹)

3400, 3000-2250, 1600 + 1580 + 1490, 1240, 1055, 1025, 795 + 760.

(3aRS,7RS,7aSR)-2-Benzyl-7-hydroxy-7-(2-methoxyfenyl)4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způ77 sobem. ~ ------------ ----- ------------K roztoku 7 g (3aRS,4RS,7aSR)-2-benzyl-7,7-dimethoxy4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu v 70 cm^ bezvodého dichlormethanu se přidá 6,5 cm³ triethylaminu a 6,5 cm³ kyseliny trifluoroctové. Po 3 hodinách míchání při okolní teplotě se reakční směs, ochlazená na teplotu 5 °C, zalkalizuje 50 cm^ IN hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Získaný olej se ponechá vykrystalizovat z diisopropyletheru. Získaný pevný podíl se promyje petroletherem a potom odstředí, vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.

Získá se 3,4 g (3aRS,7RS,7a3R)-2-benzyl-7-hydroxy-7(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolonu ve formě krímově zbarveného pevného produktu.

Teplota tání: 96 °C.

(3aRS,4RS,7aSR)-2-3enzy1-7,7-dimethoxy fenyl)-4-perhydroisoindoioi může být přípravě způsobem.

- (2-methoxyiásledujícím

K suspenzi 2-methoxyfsnylmagnesiumbromidu (připraveného z 19,3 cn? 2-bromanisolu a 3,7 g hořčíku) ve 30 cn? bezvodého diethyletheru se v průběhu 30 minut přidá roztok 13,1 g (3aRS,7a3R)-2-benzyl-7,7-dimethoxy-4-perhydroisoindolonu ve 100 cm^ diethyletheru. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se zředí 50 cn? tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem a 20 hodinách při teplocě 20 °C se reakční směs ochladí na teplotu 5 °C, zpracuje 100 cm' nasyceného vodného roztoku chloridu amonné•j ho a extrahuje 200 cm^J ethylacetátu.

Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se □řečišti chromatograficky na sloupci silikagelu (granulometrie 0,06-0,20 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20.

Po vysušení produktu za sníženého tlaku (15 Pa) se získá 7 g (3aRS,4RS,7a5R)-2-benzyl-7,7-dimethoxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu ve formě oleje.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(C.D„) o o

1,80(mt,2H,H v 5 a H v 6),

2,10(dd,J=9 a 5,1H,H v 1),

2,30(dd,J=11,5 a 10,1H,H v 3), 2,5(mt,J=14 a 4,1H,H v 5),

2,7 až 3,0(mt,3Η,H v 6 a H v 1 a

H v 3a nebo v 7a),

3,10(s,3H,OCH₃),

3,20(s,3H,OCH₃),

3,25(mt,2H,H v 3 a N-CH₂~Ph),

3,40(mt,2H,H v 7a a N-CH₂~Ph), 3,50(s,3H,OCH₃),

6,7-8,6(m,9H,aromat.).

Infračervené spektrum:

(K3r, charakteristická pásy v cm ¹)

3090 + 3070 + 3030, 2930, 2850,

2810 + 2730, 1600 + 1580 + 1485, 1370, 1465 + 1435, 1235, 1060, 1035, 700.

(3aRS,7a3R)-2-Benzyl-7,7-dimethoxy-4-perhydroisoindolon může být připraven hydrogenací suspenze 19 g (3aRS,7aSR) 2-be.nzyl-7,7-čimethoxy-2,3 , 3a , 4,7,7a-hexahydro- 1 H-4-isoindoLonu ve 200 cm ethanolu za atmosférického tlaku, při teplotě 20 °C a po dobu 6 hodin v přítomnosti Raneyova niklu (4 cm³ komerční 50% vodná suspenze, která byla třikrát promyta 20 cm ethanolu). Reakční směs se potom zfiltruje, zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) .

Získá se 18,1 g (3aRS,7aSR)-2-benzyl-7,7-dimethoxy79

4-perhydroisoindolonu ve formě-světlehnědého oleje. Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(CDC1₃)

3,18(S,3H,OCH₃),

3,2(S,3H,OCH₃),

3,6(ab,J=12,5,2H,N-CH₂-?h),

7,3 0 ( mt, 5čí, fenyl) .

Infračervené spektrum:

(CCl^, charakteristické pásy v cm

3090 + 3070 e 3030, 2960, 2930, 2835, 2800 + 2730, 1740, 1715, 1495, 1470, 1455, 1245, 1030, 700.

(3aRS,7aSR)-2-3enzyl-7,7-dimethoxy-2,3,3a,4,7,7ahexahydro-1 H-4-isoindolon může být přioraven následujícím způsobem.

K roztoku 22,9 g 4,4-dimethoxy-2,5-cyklohexadien-1 onu /J.Org.Chem.,52,2753 (1987)/ a 45 ca? N-butoxymethylN-trimethylsilylmethyibenzylaminu ve 150 cn? bezvodého dichlormethanu se po kapkách přidají 3 ca? kyseliny trifluoroctove. Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a potom se opět ponechá vychladnout na okolní teplotu, načež se míchá po dobu jedné hodiny. Po přidání 5 g uhličitanu draselného se získaná suspenze zfiltruje, filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Získaný zbytek se přečistí chromátograficky na sloupci silikagelu (granulometrie 0,06 - 0,20 mm), přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a potom v objemovém poměru 80:20.

Získá se 19 g (3aRS,7aSR)-2-benzyl-7,7-dimethoxy2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1H-4-isoindclonu ve formě oleje. Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO, d_g)

2,8(mt,J=6,5 a 1,5, 1H, K v 7a nebo v 3a) ,

3,10(mt,1H,H v 7a-nebo v 3a),3,17(S,3H,OCH₃),

3,2(S,3H,CCH₃), 3,S(ab,J=13,5,2H,NCH₂Ph),

6,18(d,J=9,1H,H v 5) ,

6,9(dd,J=9 a 2,5,1H,H v 6),
	7,3(mt,5H, aromat.).
	Infračervené spektrum: (CCl^, charakteristické pásy v cm )
v	3095 + 3070 + 3030, 2930, 2830, 2800 + 2740, 1690, 1645, 1495,

1455, 1330, 1235, 1045, 700.

X suspenzi 0,5 g (3aRS,7RS,7aSR)-7-hydroxy-7-(2-methoxy f enyi )-2-/ i2-methoxyfenyl)acetyl/-4-perhvdroisoindolonu, ochlazené na teolotu -70 °C a uložené pod argonovou atmosférou, se pozvolna přidají 4 cr? 1,6M roztoku methyllithia v diethyletheru. Po vychladnutí na okolní teplotu v průběhu 3 hodin se reakční směs ochladí na teplotu 5 °C, načež se k ní přidá 25 cm^J nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 20 cr? ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?á) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,06-0,20 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém ooměru 90:10.

v vysušení za sníženého tlaku a rekrystalizaci v acetonitrilu se získá 0,1 g (3aRS,4RS,7aSR)-4-(2-methoxyfenyi)-2-/(2-methcxyfenyl)acety1-7-methy1-4,7-perhydroisoindoldiolu ve formě bílých krystalů.

Teoiota tání: 130 °C.

Přiklaď 22

K roztoku 0,8T g (3aR3,4RS,7aRS)-7,7-dimeihyi-4-(2methoxyfenyl)-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-2,3,3a,4,7,7a-hexa hydro-(1H)-4-isoindololu v 6 cm^ pyridinu se přidá 0,5 g oxidu osmičelého v roztoku v 5 cn? pyridinu. Reakční směs se míchá pri okolní teplotě po dobu 43 hodin, načež se k ní přidá roztok 0,9 g hydrogensiřičitanu sodného v 15 cn? vody potom 10 cn? pyridinu, načež se provede dekantace a trojnásobné promytí 10 cm^ vody a potom 10 cn? nasyceného vodné ho roztoku chloridu sofného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granuiometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2 cm, výška sloupce 20 cm), přičemž se eluce provád za tlaku dusíku 0,05 MPa a za použití eiuční soustavy tvoře· ne směsí 1,2-dichlorethanu a methanolu v objemovém poměru 30:20 a jímají se frakce o objemu 25 cm^ . Frakce 5 až 10 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,5 k?a). Zbytek se rozetře v diisooroovietheru.

Získá se 0,169 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-dimezhyi-4-(2methoxyfenyl)-2-/(2-methoxyfeny1)acetyl/-4,5,6-perhydroisoindoltrioi ve formě bílého křehkého produktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO d^, dva rotamery oři okolní teolotě) !,2(s,6H,2 CH₃),

2,23 (m, 1H,CH) ,

3,2 až 3,7(m, 3H,CHOfí + 2 CK_?N + ch₉co),

3,8(s,3H,OCK₃),

3,9(s,3H,OCH₃),

4,74(d,1H,CHOK),

6,9-7,63(m,8H, aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm

3375, 3075, 2960, 2910, 2880,

2835, 1620, 1600-1495-1485, 14651440, 1250, 1085-1055, 1030, 755.

K suspenzi 22,73 g 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu v 70 crn tetrahydrofuranu, ochlazené na teplotu 15 °C, se po kapkách a za míchání přidá roztok 6,77 g (3aRS,7aRS)~

7,7-dimethyl-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(1H)-4-isoindolonu v 10 cm^J tetrahydrofuranu a potom 5,3 g bezvcdého chloridu ceru. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 13 hodin, zpracuje 80 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vyjme 100 cn? ethylacetátu a promyje 100 crn nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnaným, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku(2,7 kPa) Zbytek se chrcmatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 5,5 cm, výška sloupce 30 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku dusíku 0,05 MPa a za použití eiuční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 a jímají se frakce o objemu 75 cm/ . Frakce 17 až 40 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,5 k?a).

Získá se 4,98 g ( 3aR5,4RS, 7aRS)-7,7-dimet’nyl-4-( 2-methoxyfenvl)-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(1H)-4-isoindol ve formě bezbarvého oleje.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm ^)

3500, 2945, 2885, 2855, 2840, 1640, 1600-1580-1495, 1455, 1245, 1025.

( 3aRS , 7aR3 ; -7,7-Dimethyl-2-/( 2-metho\yf= nyi ) aceí/i/

2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(1H)-4-isoindolon může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se podle příkladu 16, přičemž se však vychá83 zí z 5,2 g (3aRS, 7aRS)-7,7-dimethy1-2-/(2-methoxy)fenyl) - acetyl/-2,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-( 1H)-4-ísoi.odoio.nu a 4,71 g kyseliny 2-methoxyf enyloctová a přidá se 3,62 cn'⁵ triethylaminu. Po přečištěni na sloupci silikagelu (granuiometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 6 cm, výška sloupce 30 cm) se získá 5,96 g ( 3aRS , 7aRS )-7,7-dimethyi-2-/( 2-methoxyf e.nyl)acetyl/-2,3 , 3a, 4,7,7a-ί 1 H)-4-isoi.ndoionu ve formě bezbarvého oleje.

(3aRS,7aRS)-7,7-dimerhy1-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro(1H)-4-isoindolon-hydrochlorid může být připraven následujícím způsobem.

Roztok 5,83 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimethyl-2-(vinyloxykarbonyl)-2,3,3a,4,7,7a-(1H!-4-isoindolonu v 30 cm^ dioxanu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodi.nv, .načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,5 k?a). Zbytek se rozoustí ve 150 cm^ ethanolu, roztok se zahřívá na teplotu varu pod zoět.ným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 minut, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,5 k?a).

Získá se 5,2 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimethyi-2,3,3a,4,7 , 7a-( 1H)-4-isoi.odoionu ve formě hnědého křehkého produktu.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm ')

2965, 2900, 2710-2490-2435, 1675, 1590, 1460, 1380-1370.

(3aRS,7aRS)-7,7-dimethyi-2-(vinyloxykarbony1)-2,3,3a, 4,7,7a-1 ( H)-4 - isoi.odolon může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 14,7 g (3aRS,7aRS)-2-benzy1-7,7-dimethyi2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1(H)-4-isoindolonu ve 100 cn' 1,234 dichlorethan.u sa přidá při okolní teplotě 7,9 cn? vinylchiorformiátu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu po dobu 1 hodiny a 30 minut, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek sa chromatografuje na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 6,6 cm, výška sloupce 30 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku dusíku 0,05 M?a a za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímací se frakce o objemu 75 cn? . Frakce 56 až 70 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,5 k?a1 .

Získá se 5,83 g (3aRS,7aRS)-7,7-dimethvl-2-(vinyloxy karbonyL )-2,3 , 3a, 4,7,7a-hexahydro-1 (H)-4-isoindolo.nu ve for mě žlutého oleje.

(3aRS,:aRS1—2—Benzy1—7,7—oimethy1—2,3,3a,4, 7,7a—hexa hydro- 1( H)-4-isoi.ndolon může být připraven následujícím způsobem.

X roztoku 15,96 g 4,4-dimethyl-2,5-cyklohexadien2,5-onu a 46 cm^ N-butoxymethyi-N-trimethylsilylmethylbenzyiammu ve 200 cm dichlormethanu se přidá při teplotě 1 0 °C 8 kapek kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se ke směsi přidá uhličitan draselný, roztok se zfiltruje přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie'0,04-0,06 mm, průměr sloupce 8,5 cm, výška sloupce 30 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 M?a dusíku a za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce o objemu 100 cni . Frakce 38 až 56 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a).

Získá se 14,7 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-dimethyl35

2,3,3a, 4,7,7a-hexahydro -1 (Η)-4-isoindolonu ve formě žlutého oleje.

4,4-Dimethyl-2,5-cyklohexadien sa připraví metodou popsanou Zimmermanem v J.Am.Chem.Soc.,93,3653(1971).

Příklad 23

Postupuje se stejně jako v příkladu 22, přičemž se vychází z 2 g (3aRS,4RS,7aRS)-7-methyl-7-fenyl-4-{2-methoxyf enyl )-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(1H)-4-isoindololu a 1 g oxidu osmičelého. Po přečištění na sloupci silikagelu se získá 0,6 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)

7-methyl-7-fenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-2-4,5,6-perhydroisoindoioriolu ve formě béžového křehkého produktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO d_g + CH₃COOD, 250 MHz, T=393°K, delta v ppm) diastereomer A: 1,44(s,3H,CH₃ ) ,

2.70- 3,30(3H,CO-CH₂Ph a C-CH-CH₂ a n-ch₂-ch),

3,70(s,3H,OCH₃),

3,90(s,3H,OCH₃),

4,5 3(d,1 Η,CH-OH),

4,95(d,IH,CH-OH),

6,75-7,75(13H aromat.), diastereomer Β: 1,70(s,3H,CK₃),

2.70- 3,80(8H,CO-CH₂Ph a C-CH-CH₂N a N-CH_?-CH),

3,70(s,3H,OCH₃),

3,95(3,3H,OCH₃),

4,39(d,IH,CH-OH),

4,90(d,IH,CH-OH),

6,75-7,75(13H aromat.).

Infračervené spektrum:........

(CHCL-j, charakteristické pásy v cm ¹ )

3450, 3105-3065, 2940, 2875, 2835, 1735, 1625, 1605-1495, 1465-1440,

1250-1240, 1030-1050, 700.

(3aRS,4RS,7S,7aRS1-7-Methyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2methoxyfenyl)acety1/-2,3,3a,4,7,7a-(1H)-4-isoindolol může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 22, přičemž se však vychází z 3,75 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-methyl-7-fenyl-2/(2-methoxyfeny1)acety1/-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1(H)-4-isoindolonu a po rekrystalizaci ze směsi cykiohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 se získá 2,1 g (3aRS,4R3,7S,7aRS)-7-methyl-7-fenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-(1H)-4-isoindolu ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 138 °C.

( 3aPS , 7SP,, 7aRS ) - 7-Methyl-7-f e.nyl-2 - ( 2-methoxyf enyl) acetyI/-2 , 3 , 3a, 4,7,7a-hexahydro-1 ( H ) isoindolo.n může být získán následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 16, přičemž se však vychází ze 7 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-methyl-7-fenvl-2/(2-methoxyfenyl)acetyl/-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1(H)-4isoindolonu a 5,38 g kyseliny 2-methoxyfenyloctové. Po přečištění na sloupci silikagelu se získá 7,25 g (3aRS,7SR,7aRS)

7-methyl-7-feny1-2-/(2-methoxyfenyl)acety1/-2,3,3a,4,7,7ahexahydro-1 ( H)-4-isoi.ndolonu ve formě žlutého oleje.

Infračervené spektrum:

(CCl^, charakteristické pásy v cm ^)

3450, 3090-306a-3030, 7975, 2940, 2875, 2835, 1680, 1650, 1605-1495,

1450, 1440, 1245, 1050-1030, 700.

( 3aRS, 7SR, 7aRS 1 -7-Methyl-7-f e.nyi-2-/ ( 2-methoxyf enyl 1 acetyl/-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1(H)-4-isoindoion-hydrochiorid může být získán následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 22, přičemž se však vychází z 8 g (3aRS,7SR,7aRS)-7-methyl-7-fenyL-2-(vinyl karbonyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahvdro-1(H)-4-isoindolonu a získá se 7 g ( 3aRS, 7SR, 7aRS )-7-methyl-7-f a.nyl-2-( 2-methoxyf enyl acetyl/-2,3,3a,4,7,7a-hexahvdro-1(H)-4-isoindolon-hydrochloridu ve formě růžově zbarveného křehkého produktu, který se přímo použije v .následujícím reakčním stupni.

(3aRS,7SR,7aRS1-7-Methy1-7-fenyl-2-(vinyloxykarbonyi 1 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1(H)-4-isoindolon může být získán ná sledujícím způsobem.

X roztoku 11,7 g (3aRS,7SR,7aRS)-2-be.nzyl-7-methyi7-fenyi-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1'H)-4-isoindolonu ve 150 cm^ 1,2-dichioretha.nu se při okolní teplotě přidá 5,2 cm^ vinylchioroformiátu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek sa chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 4,5 cm, výška sloupce 25 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku dusíku 0,05 MPa a za použití směsi cykiohexa.nu a ethylacetátu v objemovém poměru 30 : 20 a jímají se frakce o objemu 90 cm³ . Frakce 10 až 21 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,5 k?a). Získá se 8,1 g (3aRS,7SR,7aRi:)-7-methyl-7-fenyl-2-(vinyioxykarbonyi)2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1(H)-4-isoindolonu ve formě světležlutého oleje, který se přímo použije v následujícím reakčním stupni.

Protonové nukleární magnetickorezona.nční spektrum:

(DMSO d^, 250 MHz, delta v ppm) , 67(s,3H,CH₃),

2,60 (m,2H,N-CH₂-CH),

3,10(m,CH₂-CH-C),

3,30(m,2H,N-CH₂-CH),

3,40(m,1H,CH₂-CH-C),

4,00(d,1H,CO-CH=CH₂),

4,40 a 4,7(2d,2x1H,-CH=CH₂), 6,11(d,1H,CH=CH-C),

6,95(q,1H,CO-CH=CH₂),

7,2-7,5(m,5H,aromat.).

(3aRS,7SR,7aRS)-2-3enzyl-7-methyl-7-fenyl-2, 3,3a,4,7,7a-hexahydro-1(H)-4-isoindolon může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v příkladu 22,- přičemž se však vychází z 11,8 g (4RS)-4-fenyl-4-methyl-2,5-cyklohexadien-1-onu a 23 cn? N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzyLami.nu a získá se po chromatografií na sloupci silikagelu a krystalízaci z diisopropyletheru 6 g (3aRS,7SR,7aRS) 2-benzy L-7-methyi-7-fenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1(H)-4ísomdolonu ve formě pevného žlutého produktu.

Teplena tání 110 °C.

4-Fenyl-4-methyl-2,5-cyklohexadien-1-on může být připraven metodou popsanou H.E.Zimmerman-em a G.Jones-em v J.Amer.Chem.Soc., 92,9, 2753(1970).

Příklad 24

X roztoku 1,0 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-methoxyfenyl)6-mechy1-4-perhydroisoindololu ve 100 cn? dichlormethanu se přidá 1,5 cm³ triethylaminu. Reakční směs se ochladí na teplotu 5 °C a ke směsi se přidá 0,60 g kyseliny (2-dime39 thyLaminof enyl) octové , 0,10 g-monohydránu-í—hydroxy ben ζσtriazolu a 0,70 g 1 - { 3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkar'oodiimid-hydrochloridu. Reakční směs se udržuje po jedné hodiny na teplotě 5 °C a potom 15 hodin po dobu 20 °C, načež se dvakrát promyje 100 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a).Zbytek se chromatografuje na sloupci siLikagelu (granulometrie 0,060-0,200 mm, průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 50 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,07 MPa a za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3 a jímají se frakce o objemu 50 cm³ . Frakce 14 až 19 se zahustí k suchu a po vysušení zbytku při teplotě 40 °C a za tlaku 15 Pa se získá 1,0 g (3a5,4S,6R,7aR)4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-dimethylaminofeny1)acetyl,^/-6-methyl4-perhydroisoindoloiu ve formě bílého prášku, který se rozpustí v 50 cm³ diocanu. X získanému roztoku se přidají 3 cm 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, načež se roztok udržuje po dobu jedné hodiny při okolní teplené a potom se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a), míchá v diisopropyletheru, zfilnruje a vysuší a za tlaku 15 Pa.

:eDLotě 4 0

Získá se 0,94 g (3a5,45,6R,7aR)-4-(2-methoxytenyi 2-/(2-dimethylaminofenyL)acetyl/-5-methyl-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD3)2SO dg s delna v ppm, při okolní	přidá tep Io 0,9!
	1,25 2,00
	2,50 2,83

vkem několika kapek C3-.C00D d^, tě Lze pozorován směs ronamerů) a 0,92(2d,J=7 Hz,3H celkem:

CH₃ v 5), až 1,90(mn,3H:CH₂ 7 a ’Η-z CH₂ 5), až 2,50(mn,2H: druhý H z CH₂ 5 a H 6 ) , až 2,8 0(mr, 1 Η : H 7a), a 3,00(2t šir.,J=3 Κζ,ΊΗ celkem: H 3a) ,

- 90 3,00 až 4,20(mt,6H:NCH₂ 1 - NCH₂ 3 a CH₂Ar),

3,24(s,6H:N(CH₃)₂) ,

3,80 a 3,83(2s,3H celkem:OCH^),

6,85 až 7,95(mt,8H: H aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm

3420, 2950-2920, 2790-2100,1640, 1600, 1500, 1435, 1465, 1375, 1235,

1025, 760.

/alfa/°₂Q= -19,5° (c= 5 g/1, methanol).

Kyselina 2-dimethylaminofenyloctová může být připravena metodou popsanou v evropském patentu EP 429 366.

(3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-methoxyfenyl)-6-methvl-4-perhydroisoindolol může být připraven postupem popsaným v příkladu 1, přičemž se vychází z (R)-5-methylcyklohexen-2-onu, jehož příprava je popsána W. Oppolzer-em a M.Petržilkou v Helv.Chim.Acta, 6 1(3', 2755 (1978).

Příklad 25

K roztoku 1,0 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-methoxyfenyl)6-methyl-4-perhydroisoindololu v 70 cn? dichlormethanu se přidá 1,0 cm triethylamin. Reakční směs se ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochlazené směsi se přidá 0,69 g kyseliny (5)-2-(2-benzoxyfenyl)propionové, 0,045 g monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a 0,56 g 1 -(3-dimethylaminopropyl)3-ethyLkarbodiimid-hydrochloridu. Reakční směs se potom udržuje po dobu jedné hodiny při teplotě 5 °C a potom po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C, načež se dvakrát promyje 50 cm^ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci siLikagelu (granulometrie: 0,060-0,200 mm, průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 35 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,07 MPa a za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97,5:2,5 a jímají sa frakce o objemu 25 cm^ . Frakce 8 až 14 se zahustí a po vysušení zbytku při teplotě 40 °C a za tlaku 15 Pa se získá 1,0 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-methoxyfenyl)2-/2-(2benzoxyfenyl-(S)-propionyl/-6-methyI-4-perhydroisoindololu ve formě bílého pevného produktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD^l-jSO dg s přídavkem několika kapek CD^COOD d^, při teplotě 393°K, delua v ppm)

0,91(d,J=7 Hz,3H: CK₃ v 5),

1,25 až 1,40 a 1,72(2 mts,1H každý:

CH₂ 7j,

1,30 (d,J=7 Hz,3H:CH₃ 5),

1,62 a 2,05(resp. d šir. a t,J=12,5

Hz,1H každý:CK₂ 5),

2, i 7(mt,1 Η:H 6),

2,3 7(mu, 1 Η:H 7 a ! ,

2,77( u šir.,J= 7,5 Hz:H 3a),

3,05 až 3,60(mt,4H: NCH₂ 1 a NCH₂ 3), 3,83(s,3H: OCH₃),

4,19(q,J=7 Hz, 1H:CHAr),

4,95 až 5,25(mt,2H:OCH₂Ar),

6,85 až 7,55(mt,13H:H aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm

3425 ,	3075 ,	3035, 2950, 2870,
2850 ,	1 6 35 ,	1600, 1585, 1490,
1435,	1 235 ,	1030, 755, 700.

K roztoku 0,85 g ( 3aS, 4S, 6R, 7aR)-2-( 2-be.nzoxyf enyl)-(S) propionyl/-4-(2-methoxyfenyL)-6-methyL-4-perhydroisoindololu ve 12 cm absolutního ethanolu se přidá 0,2 g 20% hydroxidu palladnatého a získaná směs se probubLává vodíkem při teplotě 40°Ca po dobu 3 hodin. Po vychladnuti hydrogenační směsi na okolní teplotu se směs propláchne argonem a zfiltruje přes fiLtrační prostředek celit a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá po filtraci a vysušení 0,5 g ( 3a3,4S,6R,7aR;-2-/2-( 2-hydroxyfenyl) - (S ) -propionyl/-4(2-methoxyfenyl)-6-mathyl-4-parhydroisoindololu ve formě bílých krystalu.

Teplota tání: 230 °C, /alfa/_D = -26,5° (c=5,3 g/l, CHClg).

Kyselina (S)-2-(2-benzoxyfenyl)propionová může být získána metodou popsanou v patentově přihlášce WO 93/21155.

Příklad 26

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se použije 1,5 g (3aRS,4R3,7SR,7aRS)-7-(hydroxymethyl)-4-2methoxyfenyl)-7-methyl-4-perhydroisoindololu a 0,9 kyseliny (N,N-dimethylaminofenyi)octové. Po zahuštění se surový zbytek rekrystalizuje z acetonitrilu, přičemž se po vysušení při teplotě 40 °C a za tlaku 15 Pa získá 1,0 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS1-2-/2-(N,N-dimethylamíno)fenyl)acetyl/-7-(hydroxymethyl )-4-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-4-perhydroisoindollolu ve formě pevného bílého produktu.

Teolota tání: 133 až 142 °C.

Příklad 27

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se použijí 3,0 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hydroxymethyl)-4-(2mechoxyfenyl)-7-methyl-4-perhydroisoi.ndololu a 1,74 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové. Po rekrystalizaci zbytku z acetonitrilu se provede separace 2-diastereoizomerú

3 vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC) na sloupci silikagelu (průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 10 cm), přičemž sa eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu , cyklohexanu a mechanolu v objemovém poměru 64:35:1. Jímané frakce se zahustí a pevný podíl se rekrystalizuje z acetonitrilu, přičemž se získá po vysušení při teplotě 40 °C a za tlaku 15 Pa 0,10 g (3aS,4S,7R,7a3)7-(hydroxymethyl)-4-(2-methoxyfeny1)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(3) propionyl/-7-methyi-4-perhydroisoindoioiu ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 215 °C.

Příklad 28

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se po separaci vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií získá (3aS,4S,6R,7aR)-2-/2-(2-(N,N-dimethylamino)fenyl)-(S)-propionyl/-4-(2-methoxyfenyl)-6-methyi-5-perhydroisoindolol ve formě bílého pevného produktu.

Teplota tání: 83 °C, /alfa/²°_D= +32,7 ° v methanolu při 20 °C (c=5,08 g/l).

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, (CD^Í^SO dg s přídavkem několika kapek CD^COOD d^, při teplotě 403 K, delta v ppm)

0,92(d,J=7 Hz,3H:CH₃ v 5),

1,25 až 1,45 a 1,30(resp. mt a d šir.(J=14 Hz),1H každý:CK₂ 7),

1,36(d,J=7 Hz,3H:CH₃),

1,63 a 1,97(resp. d šir. a t,J=I2,5

Hz,1H každý: CH₂ 5), , 1 9(mt,1 Η:H 6) ,

2,4 8(mt,1 Η:H 7a),

2,53(s,6H:N(CK₃)₂),

2,82(t šir.,J=S Hz, 1H:H 3a),

3,10 až 3,60(mt,4H:NCH₂ 1 a NCH₂ 3), 3,83(s,3H: OCH-j),

4,46(q,J=7 Hz,1H:CHAr),

6,85 až 7,40(mt,8H: H aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm ¹)

3420, 2925, 2870, 2780, 1625, 1600, 1585, 1490, 1435, 1455, 1370, 1235, 1035, 755.

Příklad 29

K roztoku 2,77 (3aRS,4RS,6SR,7aSR)-6-hydroxymethyi-4(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu, 1,80 g kyseliny (S)2-(2-methoxyfenyl)propionové a 30 mg hydroxybenzotriazol-hydránu v 80 cn? dichlormethanu se přidá 2,1 g 1 -(3-dimethylaminopropyi)-3-ethyikarbodiimidu. Po 20 hodinách míchání při teplotě 20 °C se reakční směs promyje 40 cn? vody, vysuší nad síranem horečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (gra.oulomeorie 0,06-0,20, průměr sloupce 5 cm, výška sloupce 40 cm), přičemž se eluce provádí za použití eiuční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 30:70 a potom směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10.

Získá se 3,6 g 6-hydroxymethyl-4-(2-methoxyfenyl)-2/2-(2-methoxyfenyl)-(5)-propionyl/-4-perhydroisoindololu (směs 2 diastereoizomerů 3aR,4R,6S,7aS,S a 3aS,4S,6R,7aRS) a no po odpaření eluátu a vysušení zbytku za sníženého tlaku Ϊ2,7 k?a). Produkt se získá ve formě bílé pevné látky.

Pf, = 178 °C.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO dg s přídavkem několika kapek CD^COOD, při teplotě

393°K, delta v ppm,lze pozorovat směs dvou diastereoizómeru)

20	až	2 , 10(mt
		v
29	a	1,33(2d,
05	až	2,3 0(mt
40	až	2,60(mt
7 5	až	2,9Q(mt
90	až	3,6 0(mt

3,35(d,j=5,5,2H:OCH₂),

3,76-3,78-3,83 a 3,85(4s,6H: OCH₃ 4,05 až 4,25(mt,1K: ArCH),

6,85 až 7,65(mt,8H: H aromat.).

Infračervené spektrum: (charakteristické oásv cm

3425, 2930, 2885, 2340, 1625, 16001490-5-1 435 , 1460 , 1375 , 1240 , 1030, 755 .

Příklad 30

Postupuje se stejně jako v příkladu 16, přičemž se však vychází z 1,21 g kyseliny 3-indolyloctové a 1,39 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-4-perhydroisoindololu. Po přečištění na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2,8 cm, výška sloupce 25 cm), provedeném za tlaku dusíku 0,05 MPa a za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 40:60, se získá 0,88 g (3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-methoxyfenyl)-2-(3-xudolylacetyl)-5-methyl-4-perhydroisoindololu ve formě bílého křehkého produktu.

Protonové nukLeární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO dg, 250 MHz pří teplotě 393°X, delta v ppm)

0,60(d,J=7 Hz,3H:CH₃),

1 , 32	a 1	,70 až 1,95(2 mts,resp.
	1H	a 3H:Cn2 v 6 a	CH2 v 7),
2,45	až	2,65(mt,2H:H 7a	a H 5 ) ,
2,90(t,J	=7 Hz,1H:H 3a),
3, 10	až	3,60(mt,4H:NCH9	3 a NCH

3,65(s šir.,2H:ArCH₂),

3,75(s šir.,1H:0H), 3,85(s,3H:OCH₃),

6,90 až 7,65(mt,9H:H aromat.), 10,35 (inf , 1H:NH) .

Příklad 31 >jně jako v příkladu 33, přičemž se však vychází z 2,5 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-fluorfenyl·)-o-methyl-4-perhydroisoindololu a 2,17 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyf enyl ) propionové . Po přečištění na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 25 cm), provedeném za tlaku dusíku 0,05 MPa a za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethyiaoetátu v objemovém poměru 90:10, sa získá 3,87 g pevného podílu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu za vzniku 2 g (3aS,4S,6R,7aR)-4-(2-fluorfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)propionyl/-6-methyl-4-perhydroisoindolu ve formě bílého pevného produktu.

Teplota tání: 170 °C.

Příklad 32

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se použije 1,5 g ( 3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-(hydroxymethyl)-4-(2methoxyfenyl)-7-methyl-4-perhydroisoindololu a 0,88 g kyseliny 3-indoloctové. Po zahuštění se surový zbytek rekrystalizuje z acetonitrilu, načež se po vysušení při teplotě °C a za tlaku 15 Pa získá 0,7 g (3aRS,4RS,7SR,7aRS)-7-.....

(hydroxymethy11-2-3-indolylacetyi )-4-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-4-perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu. Teplota tání: 170-130 °C (nezřetelný přechod přes pastovitý produkt).

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

( 250 MHz, (CD-.1-.SO d^ s ořídavkem několika kaoek CD.COOD d,,

2 o - 3 4 při teplotě 393°X, delta v ppm)

1,12 a 1,43 (2d šir., J=13 Ηζ,ΙΚ každý:1H z CH₂ 6 a 1H z CH₂ 7), 1,23(s,3H:CH₃),

1,91 a 2,71(2 dts šir.,J=13 a 4 Hz,

1H každý:druhý H z CH₂ 6 a druhv H z CK-. 7),

2,13(mt,1 Η:H 7a),

3,02(mt,1H:H 3a),

3,25 a 3,33(2d,J=10,5 Hz,1H každý: CCK₂),

3,20 až 3,80(mt,4H:NCH₂ 3 a NCH₂ 1), 3,63(s šir.,2K: ArCH₂),

3,36(5,3H:CCH₃i,

6,90 až 7,65(mt,9H:H aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy v cm ?

3420, 2925, 2875, 2830, 1610, 1485, 1435, 1460, 1230, 1025, 760, 740.

Příklad 33

K roztoku 0,52 g ( 3aP.S , 4RS , 7aSR)-4-( 3,5-bis-tri f luormethylfenyl)-4-perhydroisoindololu a 0,34 g kyseleny (S)—2— (2-methcxyfenyL)propionové v 10 cn? dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 ^OC, se předá 0,02 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,37 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.

Směs se míchá po dobu 13 hoden při teplotě okolí, načež se organická fáze dvakrát promyje 20 cn? vody a potom 20 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,060 mm, průměr sloupce 2,6 cm, výška sloupce 20 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 MPa dusíku a za použití eiuční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce o objemu 20 cm . Frakce 14 až 35 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa).

Získá se 0,53 g (3aR,4R,7aS)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)propionyi/-3,5-bis-trifluormethyl-4-feny1-4-perhydroisoindoloiu (produkt je tvořen také diastereoizomerem (3aS,43,7aR), přičemž oba tyto diastereoizomery jsou obsaženy v poměru 50:50) ve formě popraskalého bílého křehkého produktu.

Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO d„, 250 MHz, při teplotě 393°K, lze pozorovat směs dvou

O diastereoízomerů)

1,2	až	2,0(mt,6H,CH2),
1,25	až	1,4(mt,3H,CH3),
2,3	až	2,7(mt,1H,H7a),
2,6	až	2,9(mt,lH,H3a),
3,1	až	3,65(mt,4H,NCH2),

3,8(s velmi šir.,3H,OCH^),

4,1 až 4,25(mt,1Η,ArCH),

4.8 až 5,2(mf rozlož1 Η,OH),

6,95 až 7,4(mt,4H,H z disubst.aromat.),

7.9 až 8,3(mt,3H, H z trisubst.aromat .) .

Infračervené spektrum:

(charakteristické pásy v cm ¹)

3340, 2935, 2875, 2860, 1625,

1495, 1460, 1450, 1440, 1175,

1130, 845.

(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3,5-bia-trifLuormethylfenyl)-4perhydroisoi.ndoloi může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 0,82 g (3aRS,4RS,7aSR)-2-benzyl-4-( 3,5bis-trifluormethylfenyl)-4-perhydroisoindololu v 15 ci? bezvodého ethanolu se přidá 0,25 g 10% hydroxidu paladnatého na uhlí, načež se reakční směs hydrogenuje za míchání a za zahřívání na zapletu varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině se reakční směs zfiltruje a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a).

me fenvl)

Získá sa 0,52 g (3aRS,4RS,7aRS)-4-(3,5-bis-trifluore.nyl)-í-perhydroisoindololu ve formě černé pasty.

(3aRS,4RS,7aSR1-2-3enzyI-4-(3,5-bis-trifluormethyl4-perhydroisoindoloi může být získán následujícím způsobem.

X roztoku 3,06 cn? 3,5-bis-trifluormethylbrombenzenu v 15 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá roztok 10,9 cm^J 1,6M butyliithia v hexanu. Tento roz> X V, Ρ V» tox se mícha po dobu 30 minut pri teplete -73 C, nacez se k němu po kapkách přilije roztok 1 g (3aR3,7a5R)-2-benzyl-4perhydroisoindolonu v 5 c.t tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 13 hodin, zpracuje

3 cm vody a potom extrahuje 20 cm ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 20 cn? vody a potom 20 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2 cm, výška sloupce 20 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 MPa dusíku a za použití eluční soustav/ tvořené směsí cvkiohexa.nu a ethylacetátu „ . ” 3 v objemovém poměru 90:10 a jímají se frakce o objemu 20 cm Frakce 26 až 37 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a).

100

Získá se 0,82 g (3aR3,4RS,7aSR)-2-benzyl-4-(3,5-bistrifLuormethylfenyl)-4-perhydroisoindololu ve formě oleje.

Příklad 34

K roztoku 0,66 g 2-methoxyfenyloctové kyseliny ve < 30 cm^ dichlormethanu se při teplotě 5 °C přidá 0,65 g N,N'karbonyldiimidazolu. Po 4 hodinovém míchání při okolní teplo* tě sa po kapkách přidá roztok obsahující 1 g (3aRS,4RS,5RS,7SR,

7aRS)-7-methyl-7-fenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhvdroisoindoldiolu ve 20 cn? dichlormethanu. Po 48 hodinách míchání „ . 3 3 se reakční směs promyje 50 cm vody a potom 50 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se deka.utuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatograf uje na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,040,06 mm, průměr 2,2 cm, výška 26 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku 0,05 MPa dusíku a za použití eluční soustavy tvořené směsí cykiohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 a jímají se frakce o objemu 35 cn? . Frakce 11 až 25 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,5 k?a) .

Získá se 1 g ( 3aRS, 4RS, 5RS, 7SR, 7aRS)-7-methyl-7-f e.uyl4-(2-methoxyfenyl)—2 —/{2-methoxyfenyl)acety1/-4,5-perhydroisondoldiolu ve formě bílého křehkého produktu.

- Protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO dg + AcOD, 250 MHz, T=413K, delta v ppm) l ,60(s,3H,:-CH^,

1,85 a 2,45 (dd a t,2x1H,CH-CH₂-C), 2,73(m,1H:C-CH-CH₂N),

2,90 a 3,20(2t,2x1 Η,N-CH^-CH),

3,20 a 3,50(2m, 2x1 Η,N-CH₂~CH),

3,22(m,1H:C-CH-CH₂-N),

1

3,33(5,2H,CC-CH₂-?h), 3,63(s,3H,-OCH₃),

3,82(s,3Η: ΟΟΗ_β),

4,93(dd,1H:C-CK-OH), 6,80-7,65(m,13ři aromat.).

(3aRS,4RS,5SR, 7SR,7aRS)-7-methyl-7-fenyl-4-(2-methoxyřenyl;-4,5-perhydroisoindoLdiol může být připraven následujícím způsobem.

X roztoku 1,6 g ( 3aRS , 4RS , 5RS , 7SR, 7aRS )-2-be.nzyl-7methyl-7-re.nyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu v 50 cn? bezvodého ethanolu se přidá 0,3 g 20% hydroxidu palladnaceho na uhlí, načež se reakční směs hydrogenuje za míchání, při teplouš 50 °C a za atmosférického tlaku. Po 2 hodinách se reakční směs zfiluruje, zahustí k suchu za sníženého ulaku (2,7 k?a).

Získá se 1 g (3aRS,4RS,5RS,7SR 4-(2-methcxyfeny1-4,5-perhydroisoindo ve zbarveného křehkého produkuu, kter

7aRS !-7-methy1-7-fenyl diolu ve formě krémose přímo použije v ná sledujícím reakčním suupni.

(3aRS,4RS,5RS,7SR,7aPS)-2-Benzy1-7-methy1-7-fenyi4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku obsahujícímu 2,4 g (3aRS,5RS,7SR,7aRS)-5aceuoxy-2-benzy 1-7-meuhy 1-7-feny 1-4-per hydr oisoi.ndoionu v 50 cm^ tetrahydrofuranu se při 4 °C přidá 37 cn? 1,37M roztoku 2-merhoxyfenyImagnesiumbromidu v ueurahydrofuranu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin, zpracuje 150 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vyjme 100 cn? echylacetátu a promyje 100 cn? nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiLtruje a zahustí

102 k suchuza sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,040,06 mm, průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 27 cm), přičemž se eluce provádí za tlaku dusíku 0,05 MPa a za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 a jímají se frakce o objemu 35-ca? . Frak ce 3 až 15 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,5 k?a).

Získá se 1,65 g (3aRS,4RS,5RS,7SR,7aRS)-2-benzyl-7methyl-7-fenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu ve formě žlutého křehkého produktu.

Postupuje se stejně jako v příkladu 15, přičemž se vychází z 16,22 g 6-acetoxy-4-methyl-4-fenyl-2-cyklohexenonu (směs forem A a B) a z 22,25 N-butoxymethyl-N-trimethyisilylmethylbenzylaminu. Po přečištění na sloupci silikagelu se získají 2 g (3aRS,5RS,7SR,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7-methyi-7-fe.nyl-4- ( 2-methoxyfenyl) -4-perhydroisoindolonu ve formě žlutého oleje.

Protonové nukleární magnatickorezona (CBCl^, 250 MHz, delta v ppm) spektrum:

1,75(s,3H:-CH₃),

2,07 a 2,30(t a dd,2x1H, H-CH₂-CH),

2,25(s,3H: -CH-j) ,

2,44 a 2,60(m a t,2x1H, C-CH₂~CH),

2,77 a 3,43(dd,2H,N-CH₂-CH),

3,08(t,1H: CO-CH-CH),

3,53 a 3,63(d,2H,N-CH₂-?h), 5,64(dd,1H: O-CH-CO), 7,15-7,40(m,5H, aromat.).

6-Acetoxy-4-methyl-4-fenylcyklohexen-2-on (směs forem A a B v poměru 6:4) může být připraven z 4-methyl-4fenylcyklohexen-2-onu metodou popsanou G.M.Rubottom-em a kol v J.Org.Chem.,43,1599 (1978).

4-Mecnyl-4-fenylcyklohexen-2-on může být připraven metodou popsanou Η . Ξ . Zimmerma.o-em a G.Jones-em v J.Am.Chem. Soc.,92,9,2753 (1970).

Vynález se také týká farmaceutických kompozic, jejichž podstata spočívá v tem, že jsou tvořeny produktem obecného vzorce I nebo jeho existující solí, případně v kombinaci s libovolnou farmaceuticky kompatibilní látkou, která může být inertní nebo fysiologicky účinná. Kompozice podle vynálezu mohou být použity parenterálně, perorálne, sublingválně, reknelne, jpicky, intranasálnš nebo oční cestou nebo ve formě aerosolu určenveh oro transoort účinné látkv do Dlíc.

Sterilní kompozice pro parenterální podání, které mohou být zejména použity ve formě transfúzí, mají výhodně formu vodných nebo nevodných roztoků suspenzí nebo emulzí. Jako rozpouštědlo nebo nosič mohou být použity voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát nebo ostatní vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, isotonizující činidla, emulgační činidla, dispergační činidla a stabilizační činidla. Sterilizace muže být provedena několika způsoby, například aseptizující filtrací, zabudováním sterilizačních činidel do kompozice, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být taká připraveny ve formě pevných sterilních produktů, které mohou být bezprostředně před použitím rozpuštěny v injikovatelném sterilním prostředí.

Kompozice pro rektální podání jsou tvořeny čípky nebo rektálními kapslemi, které kromě účinné látky obsahují pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být

104 použity tablety, pilulky, prášky nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu (případně sdružená s dalším farmaceuticky kompatibilním produktem) smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly nebo přísadami, jakými jsou sacharoza, laktoza nebo škrob. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, například mazivo, jakým je stearát hořečnatý.

Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, například smáčedla, sladidla nebo aro matizační látkv.

Kompozicemi pro topické podání mohou být například kre my, pomády nebo lotiony.

Kompozicemi pro podání oční cestou mohou být formulace aplikované kapáním.

Kompozicemi pro intranasální podání mohou být farmaceu ticky přijatelné roztoky nebo prášky aplikovatelné nakapáním nebo ve formě jemných částic rozprášením.

Uvedené farmaceutické kompozice mohou být rovněž tvořeny aerosoly. Za účelem použití ve formě kapalných aerosolů mohou mít uvedené kompozice formu stabilních sterilních roztoků nebo pevných kompozic rozpuštěných bezprostředně před touž: tím v apyrogenní vodě, séru nebo v libovolném jiném farmaceut: ky přijatelném nosiči. Za účelem použití ve formě suchých aer; solů určených k přímé inhalaci, je účinná látka jemně rozdružena a smíšena s pevným ve vodě rozpustným ředidlem nebo nosičem majícím granulometrii 30 až 80/Ug, kterým je například dextran, mannitol nebo laktoza,

V rámci humánní terapie mohou být produkty podie vyná105 lezu obzvláště použity pro léčení bolestí traumatického, pochirurgického, menstruačního nebo cefalického původu a vaskulárních bolestí obličeje (cluster headache) a při léčení migrén. Nové deriváty isoindolu jsou rovněž použitelné při léčení zánětů v revmatolcgii, při léčení revmatoidní artritidy a při poruchách vzniklých v důsledku nesprávné funkce imunitního systému, při léčení zánětů v dermatoiogii, jakými jsou lupénka, opar, kopřivka, ekzémy, fotodermatózy, spáleniny a při zánětech zubů a očí, jakož i v oblasti lakrymál.ní sekrece.

Tyto produkty mchcu byt rovněž použity při léčení spasmatických, bolestivých a zánětových projevů zažívacího ústrojí (ulcerosní kolitida, syndrom iritovatelného tračníku, Crohnova nemoc), mečových cest (hyperreflexie, cistitida), dýchacích cest (astma, brenchiální hvoersekrece, chronická bronchitida, rmnittca.

ja.<c antiemetika.

Produkty pcdle vynálezu mohou rovněž nalézti použití při léčení neurologických chorob, Parkínsonovy choroby, Alzheimerovy nemoci, při léčení zánětových nebo/a autoimunitních nebc/a demyelinizujících nemccí centrální nebo/a pefiferní nervové soustavy /roztroušená sklerosa mozkomísní (sclérose en placues), Guillain-3arrého syndrom, encefalooatie virového původu), při léčení neurologických syndromů v relaci s plasmatickou extravasací (míšní edém, mozkový edém), v relací s dosažením hematoenceóaiické bariéry nebo libovolného spasmaticksho neurologického syndromu (myorelaxač.ní léčení). Produkty podle vynálezu mohou být rovněž použity při léčení úzkosti, psychóz, schizofrenie nebo také při léčení kardiovaskulárních poruch, například hypotenze. Další aplikací může být rovněž léčeni gynekologických poruch, léčení poruch spojených se špatnou regulací růstu (nanismus, sekundární hypotrofie po chronických dětských nemccech, cstecporéza, rozvoj transplantátů).

Aplikované dávky budou záviset na požadovaném účinku a na době léčení. Pro dospělé pacienty budou tyto dávky činit

0,25 až 1500 mg denně v rozvržených podáních.

106

Dávkování, které bude nejvhodnější vzhledem k věku, hmotnosti a všem ostatních charakteristickým znakům pacienta, obvykle stanoví ošetřující lékař.

Následující příklad ilustruje neomezujícím způsobem farma ceutickou kompozici podle vynálezu.

Příklad

Obvyklým způsobem se připraví tablety mající následující složení:

(3aRS,4RS,5RS,7aSR)-4-(2-methoxyfenyl)2-(2-methoxyfenylacetyl)-5-methyl-4-per-

hydroisoindolol	25	mg
škrob	83	mg
silika	30	mg
stearát hořečnatý	3	mg.

- 107 -

Claims (15)

1. NÁROKY

   Perhvdroiscindolovv derivát obecného vzorce I n—c—ch—R.

   (I) ve xterem

   R '1 znamena fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů nebo jednou nebo několika hydroxy-skupinami, alkylovými skupinami, které mohou být případně substituovány (atomy halogenů nebo amino-skupinami, alkylamino-skupinami nebo dialkylamino-skupinami), alkyloxy-skupinami nebo alkyithio-skupinami, které mohou být případně substituovány /hydroxy-skupinami, amino-skupinami, alkylamino-skupinami nebo dialkylamino-skupinami, které mohou být případně substituovány (fenylovými skupinami, hydroxy-skupinami nebo amino-skupinami) nebo dialkylamino-skupinami, jejichž aikylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny,

   5- až 6-člennou heterocyklickou skupinu, která může obsahovat další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru nebo dusík a která může být případně substituována alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, hydroxyalkylovou skupinou)/, nebo substi108 tuovanou amino-skupinami, alkylamino-skupinámi nebe dialkylamino-skupinami, jejichž alkylové zbytky mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, výše definovanou heterocyklickou skupinu, nebo znamená cyklohexadienylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu nebo mono- nebo polycyklickou a nasycenou nebo nenasycenou hecerocyklickou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující kyslík, dusík nebo síru a případně substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou, znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, amincalkylovou skupinu, alkylamincalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovců skupinu, alkyloxy-skupinu, alkylthic-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbcnylovou skupinu, dialkylaminoalkyloxykarbcnylovou skupinu, benzyloxykarbcnylovou skupinu, amino-skupinu nebo acylami.noskupinu, znamená fenvlovou skuoinu oříoadně substituovanou j - v poloze
2. 2 alkylovou nebe alkoxylovou skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy nebo atomem fluoru nebo disubstituovanou trifluormethylovými skupinami,

   R^ a R'^ jsou stejné nebo odlišné, přičemž jeden z nich znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu nebo alkylovou skupinu a druhý z nich znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R_d znamená hydroxy-skupinu nebo také znamená atom fluoru v případě, že R- a R'- znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo také

   R. tvoří s R_r vazbu,

   4 5

   Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxy-skupunu nebo hydroxyalkylovou skupinu a jeden z

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxy-skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu a druhý z

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fenylovou

   109 skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu, přičemž výše uvedené alkylové a acylové skupiny jsou (mimo případy, kdy je výslovně uvedeno jinak) přímými nebo rozvětvenými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, v racemické formě, ve stereoizomerních formách se ikturou o

   II

   N — C•CH —R, ve formách (R) nebo (3) na řetězci -CHR^R₂ nebo ve formě směsi nexe.

   ,xa :hto forem, jakož i jeho soli, pokud existuPerhvdrcisoindolovv derivát oodle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená nasycenou nebo nenasycenou mono- nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skuoinu, dithiinylovou skupinu, indoiylovou skupinu, ispindoiyiovou skupinu, benzothienylovou skupinu, thiazolyiovou skupinu, isothiazolyiovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolyiovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiadiazolyiovou skupinu, chinolvlovou skupinu, isochinolylovou skupinu a naftyridinylovou skuoinu.
3. 3 .

   Perhydroisoindolový derivát podle nároku 1 obecného

   1 10 vzorce I, ve kterém

   R.

   R.

   R_r znamená fenylovou skupinu,případně substituovanou hydroxy-skupi.nou, alkyloxy-skupinou nebo dialkylamino-skupinou, nebo nasycenou nebo nenasycenou mononebo polycyklickou heterocykiickou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující kyslík, dusík a síru, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou v poloze 2 alkyloxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nabo atomem fluoru nebo disubstituovanou trifLuomeťnylovými skupinami, a R'_ jsou stejné nebo odlišné a jeden z nich znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu nebo alkylovou skupinu a druhý z nich znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, znamená hydroxy-skupinu, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu a jeden z znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, hydroxy-skupi.nu nebo hydroxyalky lovou skupinu a druhý z znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skuoinu.
4. 4. Perhydroisoindolový derivát podie nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 7,7-dimethy1-4-(2-methoxyfenyl1-2-/2-(2methoxyfenyL-(S'-propiony1/-4,5-perhydroisoindoldic1.
5. 5. Perhydroisoindolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl1 (S)-propionyl/-5-methyl-4-perhydroisoindolol.
6. 6.

   Perhydroisoindolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce Τ, kterým je 2-/2-(2-hydroxyfenyl)-(Š)-propionyl/4 -'2-methoxyfenyl)-6-methyl-4-perhydroisoindolol.
7. 7. Perhvdroisoindlový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 7-(hydroxymethyl)-4-(2-methoxyfenyl)2-/2-(2-methoxyfenyl)-(Si-propionyl/-7-methyl-4-perhydro
8. 8. Perhydroisoindolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, který je 7-(hydroxymethyl)-2-(3-indolylacetyl)4-(2-methoxyfenyl)-7-methyl-4-perhydroisoindolol.
9. 9. Způsob přípravy perhydroisoindolového derivátu podle nároku 1, v y z n a č e n ý t í m , že se uvede v reakci kvselina obecného vzorce ^?-2 ve kterém R a aktivní derivá

   P₂ mají uvedené významy uvedené v nároku 1, nebo rekyseli.ny s isoindolovým derivátem obecného vzorce

   1 1 2 ve kterém R, R_o, R , R_ , R'_ a R mají vvz.namv uvedené v nároku 1, načež se případně převede získaná sLouče.nina, ve které R. znamená hvdroxv-skuoinu a R_ znamená atom vodíku 4 3 nebo alkylovou skupinu, na sloučeninu, ve které R_d znamená atom fluoru a R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo ve které R^ a Rg společně tvoří vazbu, a získaná sloučenina se případně převede na sůl, pokud existuje.
10. 10. Způsob přípravy perhydroisoindolového derivátu podle nároku 1, vyznačený t i m , že se uvede v reakci organokovová sloučenina obecného vzorce ve kterém Rg má výše uvedený radikál MgX nebo CeX₂, kde X hydro!soi.ndolonem obecného v význam a M znamená li znamená atom halogenu thium, , s per- ve kterém .nároku 1 , chráněny,

    R_c, R'_, R^ a R mají vvz.namv uvedené v

    3 3 0 výhodně hydroxy-skupiny jsou předběžně e případně převede získaný alkohol na perhydroisoindolovv derivát, ve kterem R, znamená a~om fluoru * 4 a Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo na perhydroisoi.ndolový derivát, ve kterém R a R_ tvoří dohro4 5 mady vazbu, nebo se případně odstraní ochranná skupina

    R,, R₂, z nichž načež s substituentů Rg, a případně se rozdělí izomery nebo/a se získaná sloučenina převede na sůl, pokud existuje.
11. 11. Způsob přípravy perhydroisoindolového derivátu podie nároku 1, ve kterém jeden z R znamená hydroxy-skupinu,

    R znamená hvdroxv-skupinu a alespoň jeden z R_ a R'_ znamená atom vodíku, vyznačený t i m , že se na výchozí perhydroisoindolonový derivát obecného vzorce ve kterém R,, R^, R, a R, mají významv uvedené v nároku 1 a 12 3 6 ^J

    R^, Rg a R'_ mají výše uvedené významy, působí organokovovou sloučeninou obecného vzorce

    R - M ve kterém R znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu, jejíž hydroxy-funkce byla předběžně chráněna, a M má význam uvedený v nároku 10, nebo se výchozí derivát redukuje v případě, že má být získán derivát podie nároku 1, ve kterém druhý R znamená atom vodíku, načež se případně odstraní ochranné skupiny.
12. 12. Způsob přípravy perhydroisoindolového derivátu podle nároku 1, ve kterém R_c (nebo R'_c) a R, znamenají současb b o ♦' 7 7? rr·.

    -114ně hydroxy-skupiny a subs vodíku, v y značen ý oxid osmičelý s perhydroi vzorce itúenty R jsou odlišné ód atomu tím, že se uvede v reakci oindolovvm derivátem obecného ve kterém R , R_, R roku 1.

    mají významu· uvezen;

    Rerhvdroisoindoíovv de:

    .vat ooecne.no vzore;

    ve kterém R, R_ ku 1, R', a R'^ 1 nebo socléčně

    R'_ a Rg mají výše uvedené významy v nárobud mají významy uvedené pro R^ a R^ v nároku tvoří oxo-skupinu a R'_? buď znamená atom vodíku nebo znamená ochrannou skupinu amino-f u.nkce, jejíž zavedení a odstranění neovlivní nežádoucím způsobem zbytek molekuLy, v racemické formě, ve stereoizomerních formách nebo ve formě směsi několika

    1 15 těchto forem, jakož i jeho soli, pokud existují.
13. 14. Perhydroisoindolový derivát podle nároku 13, ve kterém ochranná skupina R'₇ může být zvolena z množiny zahrnující alkyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou benzylovou skupinu, formylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, vinyloxykarbonylovou skupinu, fe.noxykarbonylovou skupinu, 1 -chlorethoxykarbonylovou skupinu a chlorkarbonylovou skupinu.
14. 15. Farmaceutická kompozice, v y z n a č e n á tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podie nároku 1 v čistém stavu nebo ve formě kombinace s jednou nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo jedním nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými ředidly.
15. 16. Kombinace alespoň jednoho perhydroisoindolového derivátu podle nároku 1 s alespoň jedním antagonizujícím činidlem receptorů NK2.