CZ265594A3 - Linear peptides, process of their preparation, pharmaceutical composition based thereon and process of their preparation - Google Patents

Linear peptides, process of their preparation, pharmaceutical composition based thereon and process of their preparation Download PDF

Info

Publication number
CZ265594A3
CZ265594A3 CZ942655A CZ265594A CZ265594A3 CZ 265594 A3 CZ265594 A3 CZ 265594A3 CZ 942655 A CZ942655 A CZ 942655A CZ 265594 A CZ265594 A CZ 265594A CZ 265594 A3 CZ265594 A3 CZ 265594A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
asp
pro
lys
cys
asn
Prior art date
Application number
CZ942655A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Dr Jonczyk
Brunhhilde D Felding-Habermann
Beate Diefenbach
Friedrich Dr Rippmann
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ265594A3 publication Critical patent/CZ265594A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 and B01D15/30 - B01D15/36, e.g. affinity, ligand exchange or chiral chromatography
    • B01D15/3804—Affinity chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
    • C07K1/22—Affinity chromatography or related techniques based upon selective absorption processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70546—Integrin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Lineární peptidy, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká lineárních peptidů, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků na jejich bázi a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Lineárním peptidům podle tohoto vynálezu se například blíží sloučeniny popsané v Evropské patentové přihlášce č. 0 406 428.
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, kterých by bylo možno zejména použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové lineární peptidy obecného vzorce I
X-A-CysÍR1)-3-2 (I) odvozené od C-terminální sekvence echistatinu, kde
X představuje atom vodíku nebo skupinu Ac,
A chybí nebo představuje zbytek Asp nebo peptidový fragment zvolený ze souboru zahrnujícího Ala-Asp, Thr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Asp,
Lys-Thr-Ala-Asn, Lys-Thr-GIy-Asp, Lys-Ala-AIa-Asp, Arg-Thr-AIa-Asp, Ser-Ala-Asp, Gln-Ser-Ala-Asp, Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Ile-Ser-Ala-Gly, Arg-Ser-Ala-Gly, Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp; Tyr-Cvs-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp. Gly-Lys-Thr-Cys-Asp, Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Gly-Lys-Thr-Cys(Trt)-Asp,
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys- Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp.
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp.
přičemž
Z
R1
R2
Hal chybí nebo představuje zbytek Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val nebo N-nethylovaný derivát výše uvedeného zbytku aminokyseliny nebo peptidový fragment, který je zvolen ze souboru zahrnujícího Pro-Arg,
Pro-Arg-Asn, Pro-Arg-Asn-Pro, Pro-Arg-Asn-Pro-His. Pro-.Arg-Asn-Pro-His-Lys, Pro-.Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-GIy-Pro,
Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-AJa.
Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr.
chybět může pouze jeden ze zbytků A nebo B, představuje hydroxyskupinu, skupinu vzorce OR2, aminoskupinu, nebo zbytek vzorce NKR2 nebo N(R2)2>
představuje atom vodíku, R2 nebo zbytek Trt, Dpm nebo Bzl, *
představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a
Ac představuje alkanoylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aralkanoylskupinu s 3 až 10 atomy uhlíku nebo aroylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, jakož i jejich fyziologicky nezávadné soli.
Nyní se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vykazují cenné vlastnosti. Působí především jako inhibitory integrinu, přičemž zejména blokují interakci mezi receptory β-j-integrinu a ligandy. Toto působení je možno například prokázat způsobem popsaným v J. W. Smith et al., J. Biol. Chem. 265, 12267 až 12271 (1990). Kromě toho vykazují tyto sloučeniny také protizánětlivé účinky. Také toho způsobení je možno prokázat pcmocí metod známých z literatury.
Sloučenin podle vynálezu je možno používat jako účinných látek v humánním a veterinárním lékařství', zejména k profylaxi a léčbě chorob krevního oběhu, při thrcmbose, srdečním infarktu, koronárních chorobách srdce, arteriosklerose a atherosklerose, zánětech, apoplexii, angíně pectoris, nádorových onemocněních, osteolytických onemocněních, zejména osteoporose, angiogenesi a resrenose po angioplastice. Kromě toho mohou tyto sloučeniny podpůrně působit při hojení ran.
Zkratky zbytků aminokyselin, které jsou uvedeny v předcházejícím nebo následujícím popisu, znamenají ryto zbytky:
Ala alanin
Arg arginin
Asn asparagin
Asp kyselina asparagová
Arg
Cys
Gin
Glp
Glu
C-ly
His
Ile
Leu
Lys
Met
Orn
Phe
Pro
Ser
Thr
Trp
Tyr
Val
Boc
Bzl
CBZ
DCCI
Dpm
DMF
EDCI
Et
Et2O
Fmoc
HOBt
Me arginin cystein glutamin pyroglutamin kyselina glutamová glycin histidin isoleucin leucin lysin nethionin ornithin fenylalanin prolin serin threonin tryptofan tyrošin valin
Další zkratky nají tyto významy:
terč.butoxykarbonyl benzyl benzyloxykarbonyl dicyklohexylkarbodiimid difenylmethyl dimethylformamid hydrochlorid N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimidu ethyl diethylether
9-fluorenylmethoxykarbonyl
1-hydroxybenzotriazol methyl
MBHA 4-methylbenzhydrylamin
Mtr 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonyl
03ut terč.butylester
OMe methylester
OEt ethylester
POA fenoxyacetyl
TFA kyselina trifluoroctová
Trt trityl (trifenylnethyl).
Pokud se výše jmenované zbytky aminokyselin mohou vyskytovat ve více enantiomerních formách, je třeba chápat, že všechny formy, včetně jejich směsí (například DL-formv) takových zbytků uvedených výše a dále, spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pokud se používá třípísmenového kódu a není uvedena stereochemie, rozumí se tím vždy L-forma.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se tyto sloučeniny uvolní ze svých funkčních derivátu, .například působením solvolytických nebo hydrogenolvtických činidel, nebo že se peptid obecného, vzorce II
X-M-OH (II) kde představuje zbytek aminokyseliny nebo zbytek peptidu, který je zvolen ze souboru zahrnujícího A, A-CysíR1), Ala, Thr, Thr-Ala, Lys, Lys-Thr, Lys-Thr-AJa. Lys-Thr-AIa-Gly, Gly, Gly-Lys, Gly-Lys-Thr, Gly-Lys-Thr-Ala, Gly-Lys-Thr-CysíR1). Asn, Asn-GIy, Asn-Gly-Lys, Lys-AIa, Lys-AIa-Ala, Asn-Gly-Lys-Thr, Asn-Gly-Lys-Thr-Ala, Cys, Cys-Asn. Cys-Asn-Gly, Arg, Arg-Thr, Arg-Thr-Ala, Ser,
Cys-Asn-Gly-Lys, Cys-Asn-Gly-Lys-Thr, Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala, Ser-Ala, Tyr, Tyr-Cys, Tyr-Cys-Asn, Tyr-Cys-Asn-Gly, Tyr-Cys-Asn-GIy-Lys, Gin, Gln-Ser, Gln-Ser-Ala, Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr, Tyr-Cys-Asn-GIy-Lys-Thr-Ala, Asp, Asp-Tyr, Asp-Tyr-Cys, Asp-Tyr-Cys-Asn, Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly, Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys, De, Ile-Ser, Ile-Ser-Ala,
Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr, Arg-Ser, Arg-Ser-Ala, Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala, Asp-Asp, Asp-Asp-Tyr,
Asp-Asp-Tyr-Cys, Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn, Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly, Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys, Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr, Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala, Met, Met-Asp,
Met-Asp-Asp, Met-Asp-Asp-Tyr, Met-Asp-Asp-Tyr-Cys, Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn, Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly, Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys,
Met-Asp-Asp-Tyr-Cvs-Asn-Gly-Lys-Thr,
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala. Asp-Met Asp-Met-Asp. Asp-Met-Asp-Asp. Asp-Met-Asp-Asp-Tyr,
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys. Asp^Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn. Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly,
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys,
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr.
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala. A-Cys(R’)-Pro.
A-Cvs(Rt)-Pro-Arg, A-Cys(R!)-Pro-Arg-Asn,
A-Cys(Ri)-Pro-Arg-Asn-Pro, A-Cys(Ri)-Pro-Arg-Asn-Pro-His.
A-Cy$(Ri)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys,
A-Cys(Ri)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly,
A-Cys(Rt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro,
A-Cys(Ri)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala, přičemž A a R^· mají výše uvedený význam a
X má výše uvedený význam, přičemž však je rozdílný od vodíku, pokud A a s ním M, chybí, nechá reagovat s aminosloučeninou obecného vzorce III
H-Q-Z (III) kde
Z má výše uvedený význam a
Q představuje zbytek aminokyseliny nebo zbytek peptidu, který je zvolen ze souboru zahrnujícího B, CysíR^J-B, Arg-Asn, Arg-Asn-Pro, Asn-Pro,
Arg-Asn-Pro-His, Asn-Pro-His, Pro-His. Arg-Asn-Pro-His-Lys. Asn-Pro-His-Lys, Pro-His-Lvs. His-Lvs. Ars-Asn-Pro-His-Lvs-Glv. Asn-Pro-His-Lys-GIv, Pro-His-Lys-Giy, His-Lys-Gly, Lvs-Giy, Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro, Asn-Pro-Kis-Lys-Gly-Pro. Pro-His-Lys-Gly-Pro, His-Lys-Gly-Pro, Lys-GIy-Pro, Gly-Pro. Arg-Asn-Pro-His-Lys-Giy-Pro-Ala. Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-.Ala. Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala. His-Lys-Giy-Pro-Aia, Lys-Gly-Pro-Ala. Gly-Pro-Ala. Pro-Ala, Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Aía-Thr.
Asn-Pro-His-Lys-Glv-Pro-Aia-Thr. Pro-His-Lys-Gly-Prc-Ala-Thr. His-Lvs-Gly-Pro-AIa-Thr. Lys-Gly-Pro-Ala-Thr. Ciy-Prc-Ala-Thr. Pro-AIa-Thr, Ala-Thr. GIy-Asp-Cys(R'O-B. Thr-Giy-Asp-Cys;RA-B, Asp-Cvs(Ri)-B, Ala-Asp-Cys(R'Q-3. Thr-Aia-Asp-Cys(R-)-B. Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Ri)-B. Gly-Lys-Thr-A'a-Asp-Cys(R:)-B. Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-CysťRO-B. Asn-Cys(R’-)-B, Ala-Asn-Cys(R>)-B, Thr-Ala-Asn-Cys(R’-)-3.
Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-AIa-Asp-Cys(Ri)-B< Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Ri)-B, AÍa-Ala-Asp-Cys(R'*)-B, Ser-Ala-Asp-Cys(Ri)-B,
Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-AIa-Asp-Cys(Ri)-B, G!y-Cys(Ri)-B,
AJa-Gly-CysCRQ-B, Ser-Ala-Gly-Cys(Ri)-B, Cys(Trt)-Asp-Cys(Ri)-B,
Thr-Cys(Trt)-Asp-Cys(Ri)-B, Lys-Thr-Cys(Trt)-Asp-Cys(Ri)-B,
Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trx)-B,
Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Ri)-B oder
Met.-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-B, přičemž R1 má výše uvedený význam, a/nebo že se alkyluje volná merkaptoskupina, hydroxyskupina nebo aminoskupina, a/nebo že se sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny nebo báze na některou ze svých solí.
Zbytkem A je přednostně Ac-Asp, Ala-Asp, Thr-Ala-Asp Lys-Thr-Ala-Asp, Ac-Lys-Thr-Ala-Asp. Gly-Lys-Thr-Cys-Asp. Gly-Lys-Thr-Cys(Trt)-Asp, Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Lvs-Thr-Ala-Asn. Lys-Thr-Gly-Asp, Lys-Ala-Ala-Asp. Arg-Thr-Ala-Asp, Gly-Ser-Ala-Asp. Ac-Gln-Ser-Ala-Asp, Ile-Ser-Ala-Gly oder Arg-Ser-Ala-Glv.
Zbytek B přednostně chybí nebo znamená zvláště přednostně zbytek Ala, který je popřípadě methylován,
Pro, Pro-Arg, Pro-Arg-Asn, Pro-Arg-Asn-Pro,
Pro-Arg-Asn-Pro-His, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys,
Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly nebo
Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr, kde X přednostně představuje atom vodíku nebo acetylskupinu a Z přednostně představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu.
R1 přednostně představuje trifenylmethylskupinu, zatímco R2 přednostně představuje methylskupinu a dále pak přednostně ethylskupinu, propylskupinu, butylskupinu nebo terč.butylskupinu.
Zbytek Ac přednostně představuje acetylskupinu, může však dále představovat též formyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl (trir.ethylacetyl) a dále též přednostně popřípadě jednou až třikrát substituovanou aroylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu přednostně následující skupiny: alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulf onyl, vždy s 1 až 3, přednostně 1 nebo 2 atomy uhlíku, methylendioxy, dále pak hydroxy, fluor, chlor, brom, jod, nitro, amino, alkylaminc nebo dialkylamino, vždy s 1 až 3, přednostně 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylskupině. Jako konkrétní aroylskupiny je možno jmenovat benzoyl, o-, mnebo p-toluyl, o-, m- nebo p-methoxybenzoyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxybenzoyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trimethoxybenzoyl, o-, laného p-methylsulfonylbenzoyl, 2,3- nebo 3,4-methylendioxybenzoyl, 1- nebo 2-naftoyl. Ac může dále představovat aralkanoylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je například fenylacetyl, 2- nebo 3-fenylpropionyl, 2-, 3- nebo 4-fenylbutyryl nebo 2- nebo 3-fenylisobutyryl.
Předmětem tohoto vynálezu jsou tedy zejména takové . sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden z výše uvedených zbytků má některý ze shora jmenovaných, zejména shora jmenovaných přednostních významů.
Některé přednostní skupiny sloučenin podle tohoto vynálezu lze charakterizovat následujícími dílčími vzorci Ia až Id, které odpovídají obecnému vzorci I, v nichž blíže neuvedené zbytky a parametry mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v obecném vzorci
Ia CysCR·1·) představuje zbytek Cys(Trt) a B představuje zbytek Pro;
Ib CysíR1) představuje zbytek Cys(Trt) a B představuje zbytek Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr;
Ic CysfR1) představuje zbytek Cys(Trt) a B představuje zbytek Pro-Arg, Pro-Arg-Asn-Pro, Pro-Arg-Asn-Pro-His, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys a nebo Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly;
Id CysíR1) představuje zbytek Cys(Trt) a A představuje zbytek Ala-Asp nebo Lys-Thr-Ala-Asp.
Další skupinu přednostních sloučenin lze charakterizovat dílčími vzorci laa až Ida, které jinak odpovídají obecným vzorcům I, popřípadě Ia až Id, v nichž však navíc X představuje atom vodíku a Z představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu lze připravovat o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, SRN), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Může se též použít známých, zde blíže neuvedených variant.
Pokud je to žádoucí, mohou se výchozí látky také připravovat in sítu, tak že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se nechávají přímo dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I je možno získat tak, ze se uvolní ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zejména hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Přednostními výchozími látkami pro solvolýzu nebo hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které místo jedné nebo více volných aminoskupin a/nebo hydroxyskupin obsahují odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny, přednostně takové sloučeniny, které místo atomu vodíku vázaného k atomu dusíku, obsahují chránící skupinu aminoskupiny, například takové sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, ale místo aminoskupiny nesou skupinu NHR' (kde R' představuje chránící skupinu aminoskupiny, například skupinu Fmoc, Boc nebo CBZ).
Dále se dává přednost takovým výchozím látkám, které místo atomu vodíku hydroxyskupiny nesou chránící skupinu hydroxyskupiny, například takovým sloučeninám, které odpovídají obecnému vzorci I, ale místo hydroxyfenylskupiny obsahují R''0-fenylskUpinu (kde R'' představuje chránící skupinu hydroxyskupiny).
V molekule výchozí látky může být přítomno také více stejných nebo rozdílných chráněných aminoskupin a/nebo hydroxyskupin. Pokud jsou přítomné chránící skupiny cd sebe rozdílné, mohou se v mnoha případech odštěpovat selektivně.
Výraz chránící skupina aminoskupiny'' je všeobecné znám a označují se jím skupiny, které se hodí pro ochranu (blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi. Tyto skupiny musí též splňovat podmínku snadné odštěpitelnosti po provedení požadované chemické reakce na jiných místech molekuly. Jako typické skupiny tohoto druhu je možno uvést zejména nesubstituované nebo substituované acylskupiny, arylskupiny, aralkoxymethylskupiny nebo aralkylskupiny. Vzhledem k tomu, že se chránící skupiny aminoskupiny po provedení požadované reakce (nebo reakční sekvence) odštěpují, nemá jejich druh a velikost obvykle kritický význam, přednostně se však používá skupin obsahujících 1 až 20, zejména 1 až 8 atomu uhlíku. Pojem acylskupina je třeba v souvislosti s nárokovaným postupem a sloučeninami chápat v nejširším slova smyslu. Tento pojem tedy zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových kyselin nebo sulfonových kyselin. Jedná se zejména o alkoxykarbonylskupiny, aryloxykarbonylskupiny a především aralkoxykarbonylskupiny. Jako příklady takových acylskupin je možno uvést alkanoyl, jako acetyl, propionyl nebo butyryl; aralkanoyl, jako fenylacetyl; aroyl, jako benzoyl nebo toluyl; aryloxyalkanoyl, jako POA? alkoxykarbonyl, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl,
Boc nebo 2-jodethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonyl, jako CBZ ( karbobenzoxy ) , 4-methoxybenzyloxykarbonyl nebo Fmoc; a arylsulfonyl, jako Mtr. Přednostními chránícími skupinami aminoskupiny jsou skupiny Boc a Mtr a dále pak CBZ, Fmoc, benzyl a acetyl.
Výraz chránící skupina hydroxyskupiny je všeobecně znám a označují se jím skupiny, které se hodí pro ochranu (blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi. Tyto skupiny musí též splňovat podmínku snadné odštěpitelnosti po provedení požadované chemické reakce na jiných místech molekuly. Jako typické skupiny tohoto druhu je možno uvést zejména výše uvedené nesubstituované nebo substituované arylskupiny, aralkylskupiny nebo acylskupiny a dále pak alkylskupiny. Vzhledem k tomu, že se chránící skupiny hydroxyskupiny po provedení požadované reakce (nebo reakční sekvence) odštěpuji, nemá jejich druh a velikost obvykle kritický význam, přednostně se však používá skupin obsahujících 1 až 20, zejména 1 až 10 atomů uhlíku. Jako příklady chránících skupin hydroxyskupiny je mj. možno uvést benzylskupinu, p-nitrobenzoylskupinu, p-toluensulfonylskupi13 nu a acetylskupinu, přičemž benzylskupině a acetylskupině se dává obzvláštní přednost. Karboxyskupiny v kyselině asparagové a kyselině glutamové se přednostně chrání v podobě terč.butylesteru (jako například Asp(03ut)).
Funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I, které slouží jako výchozí látky, se mohcu připravovat obvyklými způsoby výroby známými ze syntézy aminokyselin a peptidů, které jsou například popsány v uvedených standardních publikacích a patentových přihláškách. Tak například je také možno použít metody v tuhé fázi podle'Merrifielda (B. F. Gysin a R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1994, 3102 a dále (1972)) nebo novějších o sobě známých moderních variant, které jsou od této metody odvozeny.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů se - podle použité chránící skupiny provádí například pomocísilných kyselin, účelně kyseliny trif luoroctové nebo kyseliny chloristé r.ebo též pomocí jiných silných anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, silných organických kyselin, jako je kyselina trichloroctová nebo sulfokyselin, jako je kyselina benzensulfoncvá nebo p-toluensuifonová. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, ale není vždy nutná. Jako inertní rozpouštědla se přednostně hodí organická rozpouštědla, například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylfórmamid, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále též alkoholy, jako je isopropylalkohol, sek.- nebo terč.butanol a v některých případech také methanol nebo ethanol nebo voda. V úvahu přicházejí dále i směsi výše uvedených rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se přednostně používá v nadbytku a nepřidává se žádné další rozpouštědlo. Kyseliny chloristé se přednostně používá ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro štěpení leží účelně v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C, přednostně se pracuje v rozmezí od 15 do 30°C (tj. při teplotě místnosti).
Skupiny Boc, But, OBut, Trt a Mtr je možno přednostně odštěpovat například pomocí kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu nebo pomocí asi 3 až 5N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při 0 až 30’C. Přitom se může používat pomocných činidel., která příznivě ovlivňují reakci, jako je anisol, thiofenol nebo thioanisol. Odštěpování skupiny Fmoc se například provádí pomocí 5 až 50% roztoku dimethyaminu, diethylaminu, morfolinu nebo piperidinu v dimethylformamidu při 0 až 30’C. Přitom je možné selektivně odštěpovat skupinu Trt od aminokyselinových zbytků, k nimž je vázána přes kyslík, přičemž Trt-skupina, která je vázána přes síru, v molekule zůstává. Také je možno zbytek Trt dodatečné zavést, přičemž přednostně dojde k vazbě k nukleofilní síře ale hydroxyskupiny v postranním řetězci nesubstituovány.
Hydrogenolyticky odštěpitelné chránící skupiny (například CBZ nebo benzyl) je možno odštěpovat například působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru, například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je palladium, účelně naneseného na nosiči, jako je aktivní uhlí. Jako rozpouštědla jsou vhodná výše uvedená rozpouštědla, zejména například alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, ethery, jako je tetrahydrofuran, karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová a dále též voda nebo amidy, jako je dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotách asi v rozmezí od 0 do 100’C a tlacích asi v rozmezí od 0,1 do 20 MPa, přednostně při teplotách v rozmezí od 20 do 30’C a tlacích od 0,1 do 1 MPa. Hydrogenolýza skupiny CBZ se může například dobře provádět na 5 až 10% palladiu na uhlíku v methanolu nebo za použití mravenčenu amonného (místo plynného vodíku) na palladiu na uhlíku ve směsi vody a dimethylformamidu při 20 až 30'C.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce II s aminosloučeninou obecného vzorce III za o sobě známých kondenzačních podmínek běžných v oboru peptidové syntézy, které jsou například popsány v publikaci Houben-Weyl, I.c., sv. 15/11, strana 1 až 806 (1974).
Reakce se přednostně provádí za přítomnosti dehydratačního činidla, například karbodiimidu, jako je DCCI nebo EDCI a dále též anhydridu propanfosfonové kyseliny (srov. Angew. Chem. 1991, 129 (1980)), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbcnyl-l, 2-dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan, ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amid, jako dimethylformamid nebo diraethylacetamid, nitril, jako acetonitril nebo ve směsích těchto rozpouštědel, při teplotách v rozmezí od -10 do 40, přednostně od 0 do 30'C.
Místo sloučenin obecného vzorce II se na reakci může použít také vhodných reakčních derivátů těchto látek, například takových derivátů, v nichž jsou reaktivní skupiny intermediárně blokovány chránícími skupinami. Derivátů aminokyselin obecného vzorce II je například možno používat ve formě jejich aktivovaných esterů, které se účelně připravují in sítu, například přidáním HOBt nebo N-hydroxysukcinimidu. Také je jich možno používat ve formě směsných anhydridů, které lze připravit pomocí halogenidů karboxylových kyselin, jako je například pivaloylchlorid nebo isobutoxykarbonylchlorid.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou zpravidla nové. Je možno je připravovat o sobě známými metodami, například metodami peptidové syntézy a odštěpování chránících skupin.
Zpravidla se nejprve syntetizuje chráněný peptidový ester obecného vzorce R'-M'-OR'', například Boc-M-OMe nebo Fmoc-M-OBUt. Tyto estery se zmýdelní na kyseliny obecného vzorce R'-M-OH, například Boc-M-OH nebo Fmoc-M-OH a tyto kyseliny se potom kondenzují se sloučeninou obecného vzorce III, která je popřípadě rovněž opatřena na místech, která nemají být dostupná pro reakci, odpovídajícími chránícími skupinami.
V případě sloučenin obecného vzorce III se rovněž nejprve syntetizují peptidové estery obecného vzorce R'-Q-Z'-R'', jako například Boc-Q-Z'-OMe nebo Fmoc-Q-Z '-OMe, kde Z' představuje iminoskupinu nebo atom kyslíku, a potom se po provedení kondenzace, kterou se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I o sobě známým způsobem odštěpí chránící skupina R', například skupina Fmoc, působením roztoku piperidinu v dimethylformamidu.
Obzvláště výhodné je použít novějších metod peptidové syntézy podle modifikovaných Merrifieldových technik a za použití syntetizátorů peptidů, které například popsali A. Jonczyk a J. Meinenhofer v Peptides, Proč. 8th Am. Pept.
Sym., Eds. V. Hrubý a D. H. Rich, Pierce Comp. III, strana 73 až 77 (1983) (Fmoc-strategie). Dále lze též použít technik popsaných v Angew. Chera. 104, 375 až 391 (1992).
Tyto metody jsou o sobě známé.
Báze obecného vzorce I se může pomocí kyseliny převést na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které poskytují fyziologicky vhodné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, jako je například kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné, jako kyselina orthofosforečná a amidosulfonová kyselina a dále též organických kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických, nebo heterocyklických jedno- nebo vícesytných karboxylových, sulfonových kyselin nebo kyselin odvozených od kyseliny sírové, jako je například kyselina mravenčí, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2-fenylpropicnová, kyselina 3-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmonosulfonová, kyselina naftalendisulfonová nebo kyselina laurylsírová. Solí. s kyselinami, které neposkytují fyziologicky nezávadné zbytky, například pikrátů, se může používat pro izolaci a/nebo čistění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně je také možno kyseliny obecného vzorce I převádět reakcí s bází na jejich fyziologicky vhodné soli s kovy nebo amoniové soli. Jako tyto soli přicházejí v úvahu zejména soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amonné a dále též substituované amoniové soli, jako jsou například dimethyl-, diethyl-, nebo diisopropylamoniové soli, monoethanol-, diethanol-, nebo triethanolamoniové soli, cyklohexyl-, dicyklohexylamoniové soli, di18 benzylethylendiamoniové soli a dále též například soli s N-methyl-D-glukaminem nebo argininem nebo lysinem.
Nových sloučenin obecného vzorce I se může použít jako integrinových ligandů při výrobě kolon pro afinitní chromatografii sloužících pro výrobu čistých integrinů. Také toto použití je předmětem předloženého vynálezu.
Ligand, tj. peptidový derivát obecného vzorce I, je přitom k polymernímu nosiči kovalentně vázán prostřednictvím kotvicích funkčních skupin.
Jako polymerní nosiče jsou vhodné polymerní pevné fáze, které mají přednostně hydrofilní vlastnosti a které jsou známé v oboru peptidové chemie, jako jsou například zesítované polycukry, jako je celulóza, Sepharose nebo Sephares , akrylamidy, polymery na bázi polyethylenglykolu nebo Tentakelpolymery .
Jako kotvicí funkční skupiny, které jsou připojeny k polymerním nosičům se přednostně hodí lineární alkylenové řetězce se 2 až 12 atomy uhlíku, které jsou jedním koncem přímo vázány k polymeru a které na druhém konci obsahují funkční skupinu, jako je například hydroxyskupina, aminoskupina, merkaptoskupina, maleinimidoskupina nebo karboxyskupina, schopnou připojit se k C- nebo N-terminálnímu úseku příslušného peptidu.
Přitom je možné, aby byl peptid přímo nebo přes případnou druhou kotvicí funkční skupinu spojen s kotvicí skupinou polymeru. Dále je též možné, aby byl peptid obsahující zbytky aminokyselin s funkcionalizovanými postranními řetězci, připojen přes tyto funkcionalizované postranní řetězce ke kotvicí funkční skupině polymeru. Kromě toho mohou být určité zbytky aminokyselin, které tvoř' složku peptidů obecného vzorce I, modifikovány ve svých, postranních řetězcích tak, že je možno je zakotvit přes například merkaptoskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo karboxy skupiny ke kotvicím skupinám polymeru.
Přitom přicházejí v úvahu zbytky nepřirozených aminokyselin, jako jsou například deriváty fenylalaninu, které v poloze 4- fenylového kruhu nesou merkaptoalkylskupinu, hydroxyalkylskupinu, aminoalkylskupinu nebo karboxyalkylskupinu, přičemž tyto funkční skupiny se nalézají na konci řetězce.
Jako příklady zbytku aminokyselin, jejichž postranní řetězec může přímo sloužit jako kotvicí funkční skupina, je například možno uvést Lys, Orn, Arg, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys nebo Tyr.
Jako příklady N-terminálních kotvicích skupin je možno uvést takové zbytky, jako je -CO-CnH2n-NH2, -CO-CnH2n-OH, -CO-CnH2n-SH nebo -CO-CnH2n-COCH, kde n představuje číslo 2 až 12, přičemž délka alkylenových řetězců není kritická a tyto řetězce mohou být popřípadě též zčásti nebo úplně nahrazeny odpovídajícími arylcvými nebo alkylarylovými zbytky.
C-terminální kotvicí skupinou může být například Skupina -O-CnH2n-SH, -O-CnH2n-OH, -O-CnH2n-NH2, -O-CnH2n-C00H, -NH-CnH2n-SH, -NH-CnH2n-OH, -NH-CnH2n-NH2 nebo -NH-CnH2n-COOH, přičemž pro n a pro alkylenový řetězec platí údaje, které jsou uvedeny v předcházejícím odstavci.
N- a C-terminální kotvicí skupiny mohou též tvořit kotvicí stavební kámen již funkcionalizovaného postranního řetězce zbytku aminokyseliny. V úvahu zde přicházejí napři20 klad takové zbytky aminokyselin, jako je Lys(CO-C5H10-NH2), Asp(NH-C3Hg-COOH) nebo Cys(C3Hg-NH2), přičemž tato kotvicí skupina je vždy vázána k funkční skupině postranního řetězce.
Výroba materiálu pro afinitní chromatografii se provádí za podmínek, které jsou obvyklé a o sobě známé pro kondenzaci aminokyselin a které již byly uvedeny v odstavci zabývajícím se výrobou sloučenin obecného vzorce I nebo které jsou popsány v Pierce, Immuno Technology Catalog & Handbook (1990).
Předmětem vynálezu je dále také použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu farmaceutických přípravků. Při této výrobě se mohou tyto sloučeniny zpracovávat, spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou, popřípadě v kombinaci s jednou nebo více dalších účinných přísad, na vhodné dávkovači formy. Předmětem vynálezu jsou dále také farmaceutické přípravky, které obsahují přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodnou adiční sul. Takto získaných přípravků se může používat jako léčiv v humánním nebo veterinárním lékařství. Jako nosičové látky přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální (například intravenosní) nebo lokální (například topickou, dermální, ophtalmickou nebo nasální) aplikaci nebo pro aplikaci ve formě inhalačního spreje, s těmito látkami nesmějí sloučeniny podle vynálezu reagovat. Jedná se například o vodu nebo vodní isotonický roztok kuchyňské soli, nižší alkoholy, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, triacetát glycerolu a jiné glyceridy mastných kyselin, želatinu, sojový lecithin, uhlohydráty, jako je laktoza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, *ř celulózu a vazelínu. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky. Zajímavé jsou v tomto ohledu zejména speciální lakované tablety a kapsle s povlaky nebo obaly kapslí, které jsou odolné proti žaludečním šťávám. Pro rektální podávání se hodí čípky. Pro parenterální podávání se hodí roztoky, přednostně olejové nebo vodné roztoky a dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro topické podávání se hodí například roztoky, kterých lze používat ve formě očních kapek a dále například suspenze, emulze, krémy, masti nebo komprimáty. Pro aplikaci ve formě inhalačních sprejů se hodí spreje, které obsahují účinnou přísadu bučí rozpuštěnu nebo suspendovánu v hnacím plynu nebo směsi hnacích plynů (jako je například cxid uhličitý nebo fluorchlorovaný uhlovodík nebo vhodná náhradní látka). Přitom se účelně používá účinných přísad v mikronizované formě a muže se přidávat jedno nebo více přídavných fyziologicky vhodných rozpouštědel, jako je například ethanol. Inhalační roztoky je možno podávat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny se též mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se například může používat pro výrobu injekčních přípravků. Injekční přípravky se mohou podávat ve formě bolu nebo ve formě kontinuální infuse (například intravenosně, intramuskulárně, subkutánně nebo intrathekálně). Uvedené přípravky se mohou sterilizovat a/nebo mísit s pomocnými látkami, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, tlumiče pH, barvicí činidla a/nebo aromatizační činidla. Přípravky mohou obsahovat též jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.
Sloučeniny podle vynálezu se zpravidla podávají podobně jako jiné známé obchodně dostupné peptidy, zejména podobně jako sloučeniny popsané v US-A-4 472 305, přičemž přednostní dávkování leží v rozmezí od asi 0,05 mg do 500 mg zejména od 0,5 do 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka přednostně leží v rozmezí od asi 0,01 do 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka pro každého jednotlivého pacienta závisí však na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti konkrétně podávané sloučeniny, stáří, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a stravě pacienta, na době a cestě podávání, rychlosti vylučování, použité kombinaci léčiv a závažnosti léčené choroby, na kterou je léčba orientována. Orální aplikaci se dává přednost.
Ve výše a dále uvedeném popisu jsou všechny teploty uváděny ve stupních Celsia. V dále uvedených příkladech, které mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu, představuje výraz obvyklé zpracování následující postup: Pokud je to zapotřebí, přidá se ke směsi voda, směs se neutralizuje a extrahuje dichlormethanem, organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Pod výrazem obvyklé přečištění se rozumí následující postup: peptid se vysráží ze směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu diethyletherem a.potom se podrobí gelové filtraci ve vodném pufru a/nebo chromatografii na ionexu. RZ =, retenční doba (v minutách) pří HPLC (vysoce účinná kapalinová chromatograie) na náplni kolony Lichrosorb RP^) select B (250-4,7 mm), za použiti této mobilní fáze: 0,3% kyselina trifluoroctová ve vodé; s isopropanolovým gradientem 0 až 80 % objemových za 50 min při průtoku 1 ml/min, detekce při 215 nm. M+ = molekulární maximum ve hmotnostním spektru se získá metodou FAB (Fast Atom Bombardment) a zpravidla představuje M++ H, tj . hmotnost příslušné sloučeniny zvětšenou o jednu hmotnostní jednotku. Výrazem DMPP-pryskyřice se označuje 4-(2',4'-di- methoxyfenylhydroxymethyl)fenoxylová pryskyřice, což je pryskyřice vysoce labilní v kyselém at prostředí, která umožňuje syntézu peptidů s chráněným postranním řetězcem.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
0,6 mg Fmoc-Pro-OH se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu. Roztok se smíchá s 1,2 ekvivalentu Wangovy pryskyřice a míchá se po dcbu 12 hodin při teplotě místnosti. Poté se odstraní rozpouštědlo, čímž se získá Fmoc-Pro-Wangova pryskyřice. V peptidovém syntetizátoru se kondenzuje Fmoc-Cys(Trt)-OH s H-Pro-Wangovou pryskyřicí (uvolnění z Fmoc-Pro-Wangovy pryskyřice se provede pomocí 20% piperidinu v DMF), přičemž se použije chráněného cysteinu v trojnásobném přebytku. Kondenzace se provádí v DCCI/HOBt při teplotě místnosti. Získá se Fmoc-Cys(Trt)Pro-Wangova pryskyřice, která se nechá opět reagovat s 20% piperidinem v DMF, čímž se získá H-Cys(Trt)-Pro-Wangova pryskyřice.
Příklad 2
Podobně jako v příkladu 1 se v syntetizátoru peptidů (který pracuje průtočným způsobem) vyrobí produkt Fmoc-Ser(Buť)-Ala-Gly-OH za použití Fmoc-Gly-DMPPpryskyřice, jako výchozí látky, kondenzací s Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(But)OH a Fmoc-Ile-OH v uvedeném pořadí přičemž se provádějí následují stupně:
uvolnění H-Gly-DMPP-pryskyřice pomocí 20% piperidinu
V DMF promytí dimethylacetamidem (DMA), reakce s Fmoc-Ala-OH v DCCI/HOBt při teplotě místnosti, promytí a zpracování pomocí 20% piperidinu v DMF kondenzace vzniklé Η-Ala-Gly-DMPP-pryskyřice s Fmoc-Ser(But)-OH, promytí a zpracování vzniklé
Fmoc-Ser(But)-Ala-Gly-DMPP-pryskyřice směsí kyseliny trifluoroctové, dichlormethanu a vody.
Příklad 3
Podobně jako v příkladu 2 se získá produkt Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asn(Trt)-OH z výchozí Fmoc-Asn(Trt)-DMPP-pryskyřice po provedení následujího reakčního postupu:
kondenzace s Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH a Fmoc-Lys(Boc)-OH v uvedeném pořadí stupňů.
Příklad 4
Podobně jako v příkladu 2 se z výchozí Fmoc-Asp(OBut)-DMPP-pryskyřice po provedení následujícího reakčního postupu, zahrnujícího kondenzaci s Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Thr(But)-OH a
Fmoc-Lys(Boc)-OH v uvedeném pořadí, získá
Fmoc-Lys (Boc) -Thr (But) -Gly-Asp (OBut) -OH;
kondenzaci s Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ala-OH a
Fmoc-Lys (Boc)-OH v uvedeném pořadí, získá
Fmoc-Lys (Boc) -Ala-Ala-Asp( OBut) -OH;
•t kondenzaci s Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH a Fmoc-Arg(Mtr)-0H v uvedeném pořadí, získá Fmoc-Arg (Mtr) -Thr (But) -Ala-.Asp (OBut) -OH; kondenzaci s Fmoc-Ala-OH a Fmoc-Ser(But)-OH v uvedeném pořadí, získá
Fmoc-Ser(Bu^)-Ala-Asp (OBut)-OH;
kondenzaci s Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH a Fmoc-Lys(Boc)-OH v uvedeném pořadí, získá Fmoc-Lys (Boc) -Thr (But) -Ala-Asp (OBut) -OH ;
kondenzaci s Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(But)-OH a Fmoc-Gln(Trt)-OH v uvedeném pořadí, získá Fmoc-Gln (Trt) -Ser (But) -Ala-Asp (OBut) -OH.
Příklad 5
0,4 g H-Cys(Trt)-Pro-Wangovy· pryskyřice se v syntetizátoru peptidů, který pracuje kontinuálním postupem, kondenzuje s Fmoc-Lys (Boc)-Thr (But)-Ala-A.sn (Trt )-CH, přičemž se použije trojnásobného nadbytku Fmoc-peptiau. Kondenzace se provádí při teplotě místnosti ve směsi DCCI/HOBt. Získá se Fmoc-Lys (Boc) -Thr (But) -Ala-Asn (Trt) -Cys (Trt) -Pro-Wangova pryskyřice..Následujícím zpracováním pomocí směsi kyseliny trif luoroctové a dichlormethanu a odštěpením skupiny Fmoc v systému 20% piperidin/DMF se získá H-Lys-Thr-Ala-AsnCys(Trt)-Pro-OH.
Podobně se kondenzací H-Cys(Trt)-Pro-Wangovy pryskyřice s Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(Trt)-OH: získá
H-Lys-Thr-AIa-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH; RZ = 28.9; M+ = 876;
s Fmoc-Lys(Boc)-Ala-A!a-Asp(Trt)-OH získá H-Lys-Ala-Ala-Asp-Cys(Tn)-Pro-OH;
s Fmoc-Arg(Mtr)-Thr(But)-Ala-Asp(Tn)-OH získá H-.Arg-Thr-Ala-Asp-Cys(Tn)-Pro-OH;
s Fmoc-Ser(But)-Ala-Asp(Trt)-OH získá H-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH;
s Fmoc-Gln(Trt)-Ser(But)-Ala-Asp(Trt)-OH získá H-Gln-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH;
s Fmoc-GIp-Ser(But)-Ala-Asp{Tn)-OH získá H-Glp-Ser-Ala-Asp-Cys(Tn)-Pro-OH;
s Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(Trt)-OH získá H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Tn)-Pro-OH;
s Fmoc-Ile-Ser{But)-Ala-Gly-OH získá H-He-Ser-Ala-Gly-Cys(Trt)-Pro-OH;
s Fmoc-Arg(Mtr)-Ser(But)-Ala-Gly-OH získá H-Arg-Ser-Ala-Gly-CysCín)-Pro-OH.
s Fmoc-Lys(Boc)-Gly*Gly-Asp(Trí)-OH získá H-Lys-Gly-Gly-Asp-Cys(Tri)-Pro-OH.
Příklad 6
Podobně jako v příkladu 5 se z H-Cys(Trt)-Wangovy pryskyřice kondenzací s Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-AlaAsp(OBut)-OH, v peptidovém syntetizátoru získá FroocLys (Boc) -Thr (But) -Ala-Asp(OBut) -Cys (Trt) -Wangova pryskyřice Následujícím zpracováním tohoto produktu pomocí směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu a odštěpením skupiny Fmoc v systému 20% piperidin/DMF se po obvyklém přečištění získá H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-OH; RZ = 2 8,8; M+ = 779.
Příklad 7
1,2 g Boc-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys-ProArg(Mtr)-OH se rozpustí ve směsi 150 ml dichlormethanu a 20 ml DMF, roztok se ochladí na 0’C a smíchá s 0,5 g DCCI, 0,3 g HOBt, 0,23 ml N-methylmorfolinu a jedním ekvivalentem H-Asn (Trt) -Pro-His (Trt) -Lys (Boc) -Gly-Pro-Ala-Thr (But) -OMe (oba peptidy lze získat modifikovanou metodou podle Merrifielda). Směs se 20 hodin míchá při 0’C a 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje, zpracuje iontoměničem a přidá se k vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vysrážený produkt se odsaje a promyje vodou.
Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a petroletheru se získá Boc-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Trt)Pro-His (Trt) -Lys (Boc) -Gly-Pro-Ala-Thr (But) -OMe.
Podobným způsobem se kondenzací • BOC-Gly-Lys(Boc)-Thr(But)-Cys(Tn)-Asp(OBut)-OH s H-Cys(Trt)Pro-Arg(Mtr)-Asn(Trt)-Pro-His(Tn)-Lys(Boc)-Gly-Pro-AIa-Thr(But)-OMe získá
BOC-Gly-Lys(Boc)-Thf(But)-CysCrrt)-Asp(CBuí)-Cys(Tn)-ProArg(Mtr)-Asn(Trt)-Pro-HisCrrt)-Lys(Boc)-Gly‘?ro-AIa-Thr(Eut)OMe;
BOC-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Tn)-OH. s. H-Pro-Arg(Mcr)-Asn(Trx)-Pro-His(Tn)-Lys(Boc)-GIy-OMe získá
B OC-Ly s(Boc)-Thr(B ut)-Ala-Asp(OB u t)-Cys(Trt)- Pro-Arg(Mtr)Asn(Tn)-Pro-His(Tn)-Lys(Boc)-Gly-OMe.
Příklad e
0,3 g Boc-Thr(3ut)-Ala-Asp(Obut)-Cys-Pro-Arg(Mtr)Asn-Trt-Pro-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-Pro-Ala-Thr(But)-OMe se *r rozpustí ve 30 ml methanolu, roztok se smíchá s 1,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se 4 hodiny míchá při 25’C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vyjme do vody. Hodnota pH se nastaví přídavkem zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3 a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla. Získá se Boc-Thr(But)-AlaAsp (OBut) -Cys-Pro-Arg (Mtr) -Asn (Trt) -Pro-His(Trt) -Lys (Boc) Gly-Pro-Ala-Thr(But)-OH, který se vyjme do 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje do sucha a zbytek se vyjme do směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu. Produkt se srazí diethyletherem a přečistí RP-HPLC. Získá se H-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-LysGly-Pro-Ala-Thr-OH; RZ = 12,6; M+ = 1465.
Analogicky se odstraněním chránících skupin z výchozích sloučenin z příkladu 7 získají tyto sloučeniny:
H-Gly-Lys-Thr-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Glv-ProAla-Thr-OH; RZ = 13,1; M+ = 1681;
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH.
Příklad 9
Podobně jako v příkladu 1 se z výchozí H-Thr(But)Wang-pryskyřice kondenzací s Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH a Fmoc-Pro-OH v uvedeném pořadí v syntetizátorů peptidů, který pracuje v systému kontinuálního toku, po opakovaném provedení výše uvedených stupňů získá Fmoc-Pro-His(Trt)-Lys(Boc)-GlyPro-Ala-Thr (But)-Wang-pryskyřice. Z této látky se opakovaným zpracováním pomocí 20% piperidinu v DMF získá H-Pro-His(Trt)Lys (Boc) -Gly-Pro-Ala-Thr (But)-Wang-pryskyřice.
tt
Příklad 10
Podobně jako v příkladu 1 se z výchozí H-Gly-Wangpryskyřice kondenzací s Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH a Fmoc-Pro-OH v uvedeném pořadí vyrobí v syntetizátoru peptidu, který pracuje v systému kontinuálního toku, po opakovaném provedení výše uvedených stupňů Fmoc-ProHis(Trt)-Lys(Boc)-Gly-Wangova pryskyřice, z níž se po novém zpracování pomocí 20% piperidinu v DMF získá H-Pro-His(Trt) Lys(Boc)-Gly-Wangova pryskyřice.
Příklad 11
Podobně jako v příkladu 2 se za použi -Asn(Trt)-Wang pryskyřice po provedení odpovídajíc kroků kondenzací s Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH a ' Fmoc-Ala-OH pořadí získá í FiT.CCch reakčn uvec das Fmoc-Ala-Asp(OBut)-Gys(Tn)-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Trt)-OH.
Podobně se z výchozí Fmoc-Asn(Trt)-Wang pryskyřice zís kondenzací s Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Tri)OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH a Fmoc-Lys(Boc)-OH v uvedeném pořadí
Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Tn)-Pro-Arg(M:r)Asn(Trt)-OH;
kondenzací s Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH a Fmoc-Gly-OH v uvedeném pořadí
Fmoc-Gly-Lys(Boc)-Thr(But)-Cys(Trt)-Asp(OBut)-CYs(Trr)-ProArg(Mtr)-Asn(Trt)-OH·, */ kondenzací s . Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH a . Fmoc-Ala-OH v uvedeném pořadí
Fmoc-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Tri)-OH;
kondenzací s Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH a Fmoc-Gly-OH v uvedeném pořadí
Fmoc-GIy-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mtr)Asn(Trt)-OH;
kondenzací s F moc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH,
Fmoo-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH a
Fmoc-Thr(But)-OH v uvedeném pořadí
Fmoc-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Trt)-Oí-L
Příklad 12
Jako v příkladu 5 se získá koncenzací H-Pro-His(Trt)Lys(Boc)-GIy-Pro-Ala-Thr(But)-Wang pryskyřice s Fmoc-Ala-Asp (OSut) Cys(Trt)-Pro-Ajg(Mtr)-Asn(Trt)-OH Fmoc-Ala-Asp(OBut)-Cys(Tn)Pro-Arg(Mtr)-Asn(Trt)-Pro-HÍs(Trt)-Lys(Boc)-Gly-Pro-Ala-Thr(But)Wang pryskyřice. Poté se působí směsí
H-Ala-Asp-Cys(Tn)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH; RZ = 25,6; M+= 1606.
Podobným způsobem se kondenzací
H-Pro-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-Pro-Ala-Thr(But)-Wang pryskyřice s Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Trt)OH získá
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Tn)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-AlaThr-OH; RZ = 24,6; M+ = 1835;
H-Pro-His(Tri.)-Lys(Boc)-GIy-PiO-AIa-Thr(But)-WangÍ-pryskyřice s
Fmoc-Gly-Lys(Boc)-Thr(But)-Cys(Trt)-Asp(OBut)-Cys(Tn)-Pro-Arg(Mtr)Asn(Tn)-OH získá
H-Gly-Lys-Thr-Cys(Trt)-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-GlyPro-Ala-Thr-OH; RZ = 30,8; M+ = 2167;
H-Pro-His(Trt)-Lys(Boc)-GIy-Wang pryskyřice s Fmoc-Gly-Lys(3oc Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trí)-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Trt)-OH získá
H-GIy-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;
RZ = 24,5; M+= 1623;
H-Pro-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-Pro-Ala-Thr(But)-V/ang pryskyřice s Fmoc-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt)-Pro-Arg(N:n-)-Asn(Trí)-OH získá
H-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;
RZ = 24,9; M+= 1707.
Příklad 13
Podobně jako v příkladech 7 a zmýdelněním a odštěpením chrá se kondenzací icí skupiny 30G na;
z H-Pro-His(Trt)-Lys(Boc)-GIy-Pro-Ala-Thr(But)-O\íe a Boc-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Trt)-OH '.získá
H-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH; RZ = 13,1; M+= 1362;
z . H-Pro-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-OMe ..a; Boc-Ala-Asp(OBut)Cys(Tn)-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Tn)-OH získá
H-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro--His-Lys-Gly-OH; RZ = 10,6; M+= 1094;
2 H-Pro-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-OMe a Boc-Gly-Lys(Boc)-Thr(But)AJa-Asp(OBut)-Cyš(Trt)-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Trt)-OH získá
H-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-Kis-Lys-Gly-OH; RZ = 11,4; M+= Í3S0;
z H-Pro-His(Trt)-Lys(Bo<:)-Gly-Pro-Ala-Thr(But)-OMe a
Boc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp<OBut)-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mir)-Asn(Trt)OH získá
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-ThrOH; RZ = 12,7; M+= 1592.
Příklad 14 .Podobně., jako v příkladu 2 za použití Fmoc-Asp (03ut) -DMPP pryskyřice jako výchozí látky po provedení odpovídajících reakčních kroků kondenzací Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH a
Fmoc-Lys(Boc)-OH v uvedeném pořadí získá Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-OH.
Podobně se z výchozí Fmoc-Cys(Trt)-DMPP pryskyřice kondenzací s ' Fmoc-Asp{OBut)-OH v uvedeném pořadí získá Fmoc-Asp(OBut)-Cys(Trt)-OH;
kondenzací s . .Fmoc-Asp(OBut)-OH a Fmoc-Ala-OH v uvedeném pořadí získá
Fmoc-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt)-OH;
kondenzací s Fmoc-Asp{OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH a Fmoc-Thr(But)-OH v uvedeném pořadí získá
Fmoc-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt)-OH.
Příklad 15
Podobné jako v příkladu 1 se z výchozí H-Pro-Wangpryskyřice kondenzaci s Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-0H, Fmoc-Pro-OH a Fmoc-Cys(Trt )-0H v uvedeném pořadí vyrobí v syntetizátoru peptidů, který pracuje v systému kontinuálního toku, po opakovaném provedení výše uvedených stupňů Fmoc-Cys (Trt) -Pro-Arg (Mtr) -Asn(Trt) -Pro-Wangova pryskyřice, z níž se po novém zpracování pomocí 20% piperidinu v DMF získá H-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Trt)Pro-Wangova pryskyřice.
Podobně se z Fmoc-Lys(Boc)-Wang pryskyřice kondenzací s Fmoc-His(Trt)-0 Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Tn)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH a Fmoc-Cys(Trt)-OH v uvedeném pořadí získá
H-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Trt)-Pro-His(Trt)-Lys(Boc)-Wangpryskyřice;
z Fmoc-His(Trt)-Wang pryskyřice kondenzací s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH a Fmoc-Cys(Trt)-OH v uvedeném pořadí získá
H-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Trt)-Pro-His(Trt)-Wang pryskyřice;
z Fmoc-Gly-Výang-pryskyřice kondenzací s Fmcc-Lvs (3oc) -OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Tn)-OK.
Fnioc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH a Fmoc-Cys(Tn)-OH v uvedeném pořadí, získá
H-Cys(Trí)-Pro-Arg(Mtr)-Asn(Tn)-Pro-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-Wangprvskvřice;
z Fmoc-Arg(Mtr)-Wang pryskyřice kondenzací s Pro-OH á Fraoc-Cys(Trt)-OH v uvedeném pořadí získá
H-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mtr)-Wang pryskyřice;
z Fmoc-Ala-Wang pryskyřice kondenzací s Fmoc-Cys (Trt)-OH zís H-Cys(Trt)-Ala-Wang pryskyřice.
Příklad 16
Podobně jako v příkladu 5 se kondenzací Fmoc-Lys (Boc)-Thr (But)-Ala-Asp(03ut)-OH s H-Cys(Trt)-ProArg ( Mtr ) -Asn ( Trt ) -Pro-Wang-pryskyřice získá Fmoc-Lys(Boc) Thr (But) -Ala-Asp (OBut) -Cys (Trt) -Pro-Arg (Mtr) -Asn (Trt) -Pro Wang-pryskyřice. Následujícím zpracováním pomocí kyseliny trif luoroctové v dichlormethanu a odštěpením skupiny Fmoc pomocí 20% piperidinu v dimethylformamidu se získá H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-OH; RZ = 25,4; M+ - 1243.
Podobně se kondenzací . Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-OH. s. H-Cys(Trt)-ProArg(Mtr)-Asn(Trt)-Pro-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang· pryskyřicí získá
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-OH;
RZ = 23,6; M+ = 1509;
Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-OH s H-Cys(Trí)Pro-Arg(Mtr)-Asn(Tn)-Pro-His(Trt)-V/ang pryskyřicí získá
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-OH; RZ = 24,3;
M+ = 1380;
Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-OH s H-Cys(Trt)-ProArg(Mtr)-Asn(Trt)-Pro-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-Wang pryskyřicí získá
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-Hís-Lys-Gly-OH;
RZ = 23,7; M+= 1565;
Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-OH s H-Cys(Trt)-Pro-Arg(Mtr)-Wang pryskyřicí získá
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Tn)-Pro-Arg-OH; RZ = 25,7; M+ = 1032;
Fmoc-Asp(OBut)-Cys(Trt)-OH s. H-Pro-Arg(Mir)-Asn(Trt)-ProHis(Trt)-Lys(Boc)-Wang pryskyřicí získá
H-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-OH;
4/
Fmoc-Ala-Asp(OBut)-Cys(Tn)-OH s . H-Pro-Arg(Mlr)-\Vang pryskyřicí získá
H-AIa-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-OH; RZ = 27,4; M+ = 803;
.Fmoc-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Tn)-OH s H-Pro-Arg(Mtr)Wang pryskyřicí získá
H-Thr-Ala-Asp-CysCrrt)-Pro-.Arg-OH; RZ = 27,3; M+ = 904;
Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-OH s ' H-Cys(Trt)-ProWang pryskyřicí získá
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH.
Přikladl?
0,9 g H-Cys(Trt)-?ro-Arg-Asn-Pro-His-Lys(Boc)DMPP-pryskyřice (vyrobené způsoben popsaným v příkladu 1) se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a potom kondenzuje, podobné jako v příkladu 2, s KgC-CO-Asp-OH a reakční směs se zpracuje. Po novém zavedení skupiny Trt působením trifenylmethanolu se získá HgC-CO-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-?ro-His-Lys-OH; RZ = 26,0; M+ = 1250.
Podobně se z H-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OHmitH3C-CO-Lys(BOC)-OH získá HjC-CO-Lys-Thr-Ala-Asp-CysCTrO-Pro-OH;
z H-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH mit H3CQ-GLn(Trt)-OH získá H3C-CO-Gln-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH.
Příklad 18
0,7 g Fmoc-Cys(Trt)-Pro“OH rozpustí ve 100 nl dichlormethanu, vzniklý roztok se smíchá s 1,4 ekvivalentu MBHA-pryskyřice, 1,4 ekvivalentu H03t a 1,4 ekvivalentu DCC a směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se získá Fmoc-Cys(Trt)-Pro-MBHApryskyřice. Zpracováním tohoto produktu pomocí 20% piperidinu v dimethylf ormamidu (1 hodina při teplotě místnosti) se získá H-Cys(Trt)-Pro-M3HA-pryskyřice, která se následně kondenzuje s trojnásobným nadbytkem Fmoc-Lys(Boc)Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-OH. Kondenzace'se provádí ve směsi DCCI/HOBt při teplotě místnosti. Získá se H-Lys(Boc)Thr (But) -Ala-Asp (OBut) -Cys (Trt) -Pro-MBHA-pryskyřice.
Výsledná sloučenina se vyjme do 20 ml kyseliny trif luoroctové a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém přečištění se získá H-Lys-Thr-AlaAsp-Cys(Trt)-Pro-NH2 ·
Podobně se reakcí volných peptidů s K3HA-pryskyřicí a následujícím odštěpením pryskyřice získají následující peptidamidy:
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-NH2;
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-NH2;
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lvs-Gly-NH2;
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-NH2;
H-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-NH2;
H-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-NH2;
H-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-NH2;
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2.
Příklad 19
Podobně jako v příkladu 17 se kondenzací H-Thr-Ala Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2 s H3C-CO-Lys(Boc)-OH a následujícím odštěpením skupiny Boc získá H3C-CO-Lys-Thr-Ala-AspCys(Trt)-Pro-NH2.
H3C-CO-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-NH2;
H3C-CO-Lys-Thr-AIa-Asp-Cys(Tri)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-NH2;
H3C-CO-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Tn)-Pro-Arg-NH2;
H3C-CO-Thr-Ala-Asp-Cys(Trí)-Pro-Arg-NH2;
H3C-CO-Lys-Thr-AIa-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2.
Příklad 20
Podobně jako v příkladu 5 se kondenzací Fmoc-Lys(Boc)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-OH s H-Cys(Trt)-NMeAla-Wangovy pryskyřice získá Fmoc-Lys(Eoc)-Thr(3ut)-NMeAla-Wangova pryskyřice. Následujícím zpracováním pomocí kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu a odštěpením skupiny Fmoc 20% piperidinem v DMF se získá:
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt)-NMeAla-OH.
Příklad 2' 1
0,2 g H-Lys-Thr-Ala-^Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a 30 ml kyseliny trifluoroctové a ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá 1,2 ekvivalentu trifenylmethyl38 alkoholu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a vzniklý peptid se po zkoncentrování směsi vysráží přídavkem diethyletheru. Po obvyklém zpracování se získá
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;
RZ = 23.7; M+= 1565.
Podobným způsobem se alkylací H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-ArgAsn-Pro-His-Lys-Gly-OH methyljodidem získá H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Me)-Pro-Arg-Asn-PiO-His-LysGly-OH; RZ = 9,8; M+ = 1338;
methyljodidem získá · H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Et)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lvs-GlyOH; RZ = 10,4; M+= 1352;
benzylchloridem získá H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Bzl)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-LysGly-OH; RZ =13řS; M+= 1415;
terč.butylchloridem získá H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(tBu)-Pro-Arg-Asn-Pro-HisLys-GIy-OH; RZ = 12,3; M+= 1379;
difenylmethylchloridem získá
H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Dpm)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;
RZ = 17,8; M+= 1489.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků.
*z
Příklad A Injekce
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g hydrogenfosforečnanu dvoj sodného ve 3 litrech redestilované vody se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,5, sterilizuje filtrací a naplní do injekcí. Injekce se za sterilních podmínek lyofilizují a uzavřou. Každá injekce obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1 400 g kakaového másla a nalije do forem. Hmota se nechá zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C Roztok . Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu dihydrogenf osf orečnanu sodného, 28,48 g dodekahydrátu hydrogenf osf orečnanu dvoj sodného a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml redestilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, jeho objem se doplní na 1 litr a roztok se sterilizuje ozářením. Vzniklého roztoku je možno používat ve formě očních kapek.
PříkladD
Mast
I
Za aseptických podmínek se smíchá 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vaseliny.
Příklad E Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety. Každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
i
Příklad F Dražé
Podobně jako v příkladu E se lisováním vyrobí tablety, které se potom obvyklým způsobem potáhnou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad CKapsle kg účinné látky obecného vzorce I se obvyklým způsobem naplní do kapslí z trvdé želatiny tak, aby každá kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.
Příklad H Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech redestilované vody se sterilizuje filtrací a naplní do ampulí. Obsah ampulí se za sterilních podmínek lyofilizuje a ampule se za sterilních podmínek uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 nebo jejich fyziologicky vhodné soli pro potlačování chorob.
1, kterými
Lineární peptidy obecného vzorce I podle nároku jsou (a) H-Ala-Asp-Cys(Tn)-Pro-Arz-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;
(b) H-Lys-Thr-Ala-Asp-CystTn)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-ProAla-Thr-OH;
(c) H-Gly-Lys-Thr-AIa-Asp-Cys(Tn)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH·.
(d) H-Lys-Thr-Ala-Asp-CysíJrd-Pro-Arg-Asn-Pro-His-OH:
(e) H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trí)-Pro-Arg-A$n-Pro-His-Lys-GlyOH·.
tt (O H-Lys-Thr-Ala-A$p-Cys(Trt)-Pro-Arg-OH·.
(s) H-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trí)-Pro-OH (h) H3C-CO-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-HÍs-Lys-OH.
1 ve formě enantiomerů nebo diastereomerú.
1. Lineární peptidy obecného vzorce I
X-A-Cys(R1)-3-Z (I)
X představuje atom vodíku nebo skupinu Ac, a A chybí nebo představuje zbytek Asp nebo peptidový fragment zvolený ze souboru zahrnujícího Ala-Asp, Thr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Asp,
Lys-Thr-Ala-Asn, Lys-Thr-GIy-Asp, Lvs-Ala-Ala-Asp, Arg-Thr-AIa-Asp, Ser-Ala-Asp, Gln-Ser-Ala-Asp, Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, De-Ser-Ala-Glv, Arg-Ser-Ala-Gly, Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp; Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp. Gly-Lys-Thr-Cys-Asp. Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp. Giy-Lys-Thr-Cys(Tn)-Asp.
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Aso.
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-GIy-Lys-Tnr-Ala-Aso.
2. Lineární peptidy obecného vzorce I podle nároku
3 chybí nebo představuje zbytek Ala, Arg, Asn, Asp,
Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Orn, » Phe, 4-Hal-Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val nebo
N-methylovaný derivát výše uvedeného zbytku » aminokyseliny nebo peptidový fragment, který je zvolen ze souboru zahrnujícího
Pro-Arg, Pro-Arg-Asn, Pro-Arg-Asn-Pro. Pro-Arg-Asn-Pro-His, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys. Pro-.Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly. Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lvs-Gly-Pro.
Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-.Ala,
Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr, přičemž chybět muže pouze jeden ze zbytku A nebo B,
Z představuje hydroxyskupinu, skupinu vzorce OR2, aminoskupinu, nebo zbytek vzorce NHR2 nebo N(R2)2,
R1 představuje atom vodíku, R2 nebo zbytek Trt, Dpm nebo Bzl,
R2 představuje alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku,
Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a
Ac představuje alkanoylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, aralkanoylskupinu s 8 až 10 atomy uhlíku nebo aroylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, jakož i jejich fyziologicky nezávadné soli.
4. Způsob výroby lineárních peptidů obecného vzorce I podle nárqku 1, vyznačující se tím, že se tyto sloučeniny uvolní ze svých funkčních derivátů, působením solvolytických nebo hydrogenolytických činidel, nebo že se peptid obecného vzorce II
X-M-OH ‘ (II) kde
M představuje zbytek aminokyseliny nebo zbytek peptidu, který je zvolen ze souboru zahrnujícího
A, A-CysíR1), Ala, Thr, Thr-Ala, Lys, Lys-Thr, Lys-Thr-Ala, Gly
Lys-Thr-AJarGIy, GIv-Lys, Gly-Lys-Thr. Gly-Lys-Thr-Ala.
Gly-Lvs-Thr-Cys(RJ), Asn, Asn-Gly, Asn-Gly-Lys. Lys-Ala, Lys-Ala-Ala, Asn-Gly-Lys-Thr, Asn-GIy-Lvs-Thr-Ala, Cys, Cys-Asn, Cys-Asn-Gly, Arg,
Arg-Thr, Arg-Thr-Ala, Ser, Cys-Asn-Glv-Lys, Cys-Asn-Gly-Lys-Tar, Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala, Ser-Ala, Tyr, Tyr-Cvs, Tyr-Cvs-Asn,
Tyr-Cys-Asn-Glv, Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys, Gin. Gln-Ser. Gln-Ser-Ala, Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr, Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala, Asp. Asp-Tyr,' Asp-Tyr-Cys, Asp-Tyr-Cys-Asn, Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly, Ile, He-Ser,
Ile-Ser-Ala, Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys, Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr,
Arg-Ser, Arg-Ser-Ala, Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala. Asp-Asp,
Asp-Asp-Tyr, Asp-Asp-Tyr-Cys. Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn.
Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly, Asp-Asp-Tyr-Cvs-Asn-Gly-Lys. Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr,
Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thď-Ala. Met, Met-Asp. Met-Asp-Asp.
Met-Asp-Asp-Tyr, Met-Asp-Asp-Tvr-Cys, Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn.
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly, Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys.
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr,
Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala, Asp-Met, Asp-Met-Asp.
Asp-Met-Asp-Asp, Asp-Met-Asp-Asp-Tyr, Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys,
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn, Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly,
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys,
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr,
Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala, A-CyXRQ-Pro,
A-Cys(Ri)-Pro-Arg, A-Cys(Ri)-Pro-Arg-Asn, A-Cvs(Ri)-Pro-Arg-Asn-Pro, A-Cys(Ri)-Pro-Arg-Asn-Pro-His, A-Cys(Ri)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys, A-Cys(Ri)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly,
A-Cys(Rl)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro,
A-Cys(R')-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-AJa, přičemž A a R1 máji význam uvedený v nároku 1 a
X má výše uvedený význam, přičemž však je rozdílný cd vodíku, pokud A a s ním M, chybí, nechá reagovat s aminosloučeninou obecného vzorce III
H-Q-Z (III) kde
Z má výše uvedený význam a
Q představuje zbytek aminokyseliny nebo zbytek peptidu, který je zvolen ze souboru zahrnujícího
B, Cys(R1)-B, Arg-Asn, Arg-Asn-Pro, Asn-Pro, Arg-Asn-Pro-His, tf
Asn-Pro-His, Pro-His, Arg-Asn-Pro-His-Lvs, Asn-Pro-His-Lys,
Pro-His-Ly?, His-Lys, Arg-Asn-Pro-His-Lys-GIy, Asn-Pro-His-Lvs-Giy, Pro-His-Lys-Gly, His-Lys-Gly, Lys-Gly, Aug-Asn-Pro-His-Lys-Giy-Pro, Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro, Pro-His-Lys-Gly-Pro, His-Lys-Gly-Pro,
Lys-Glv-Pro, Glv-Pro, Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala,
Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala, Pro-His-Lys-Gly-Pro-AJa, ; His-Lys-Glý-Pro-Ala, Lys-Gly-Pro-Ala, Gly-Pro-AIa, Pro-AJa,
Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-AJa-Thr, Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr, Pro-His-Lys-Gly-Pro-AJa-Thr, His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr,
Lys-Gly-Pro-Ala-Thr, Gly-Pro-Ala-Thr, Pro-Ah-Thr, Ala-Thr, Gly-Asp-Cys(Ri)-B, Thr-Gly-Asp-Cys(Ri)-B, Asp-Cys(Ri)-B, Aia-Asp-Cys(Ri)-B, Thr-Ala-Asp-Cys(Ri)-B, Lvs-Thr-Ala-Asp-Cys^RO-B, Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Ri)-B, Asn-GIy-Lys-Thr-AJa-Asp-Cys(Ri)-B, Asn-Cys(Ri)-B, Ala-Asn-Cys(Ri)-B, Thr-Ala-AsrvCysCRO-B,
Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-A!a-Asp-Cys(R')-B, AJa-Ala-Asp-Cys(Ri)-B, Ser-AIa-Asp-Cys(R')-B, TyT-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-A.sp-Cys(R1)-B, Gly-Cys(Ri)-B, AIa-Gly-Cys(Ri)-B, Ser-.AIa-Gly-Cys(Ri)-B,
Cys(Trt)-Asp-Cys(Ri)-B, Tnr-Cys(Tn)-Asp-Cys(R')-B,
Lys-Thr-Cys(Trt)-Asp-Cys(R>)-B, Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-.Ala-Asp-Cys(Ri)-B. A.sp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-7hr-Ala-Asp-Cys(R’-)-B ocer Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(R’-)-3 přičemž R1 má výše uvedený význam, a/nebo že se alkyluje volná merkaptoskupina, hydroxyskupina * nebo aminoskupina, a/nebo že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 převede působením kyseliny nebo báze na některou ze svých solí.
5. Způsob výroby farmaceutických přípravků, vyznačující se tím, že se lineární peptid obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některá z jeho fyziologicky vhodných solí převede spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
6. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje alespoň jeden lineární peptid obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některou z jeho fyziologicky vhodných solí.
i
7. Použiti lineárních peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu léčiv pro potlačování chorob.
8. Lineární peptidy obecného vzorce I podle nároku
9. Použití lineárních peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu immobilizovaných ligandů pro afinitní sloupcovou chromatograf ii.
10. Použití lineárních peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro čištění integrinú afinitní chromatograf ií .
CZ942655A 1993-10-28 1994-10-27 Linear peptides, process of their preparation, pharmaceutical composition based thereon and process of their preparation CZ265594A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4336758A DE4336758A1 (de) 1993-10-28 1993-10-28 Lineare Adhäsionsinhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ265594A3 true CZ265594A3 (en) 1995-07-12

Family

ID=6501202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942655A CZ265594A3 (en) 1993-10-28 1994-10-27 Linear peptides, process of their preparation, pharmaceutical composition based thereon and process of their preparation

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5747457A (cs)
EP (1) EP0655462B1 (cs)
JP (1) JPH07149794A (cs)
KR (1) KR950011466A (cs)
CN (1) CN1107159A (cs)
AT (1) ATE165837T1 (cs)
AU (1) AU690923B2 (cs)
CA (1) CA2134418A1 (cs)
CZ (1) CZ265594A3 (cs)
DE (2) DE4336758A1 (cs)
HU (1) HUT69179A (cs)
NO (1) NO944093L (cs)
PL (1) PL305632A1 (cs)
RU (1) RU94039288A (cs)
SK (1) SK130094A3 (cs)
ZA (1) ZA948479B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
IL123164A (en) 1995-08-30 2001-03-19 Searle & Co Meta-guanidine urea thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE19534016A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Biotinderivate
AU2592600A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
ES2436170T3 (es) * 2003-12-03 2013-12-27 The Scripps Research Institute Anticuerpos y péptidos específicos de la integrina alfa II beta3
CN108203465B (zh) * 2016-12-20 2022-09-02 山西医科大学 一种双重靶向抑制肿瘤细胞和肿瘤血管且性质稳定的多肽

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799670A (en) * 1954-04-13 1957-07-16 Laufer Louis Method of preparing cysteinylglycine
US4177277A (en) * 1977-01-17 1979-12-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for alleviating hypertension
JP2945680B2 (ja) * 1988-09-09 1999-09-06 旭硝子株式会社 ペプチド誘導体およびその用途
JPH02275899A (ja) * 1989-02-09 1990-11-09 Merck & Co Inc ポリペプチド合成
AU5939890A (en) * 1989-06-07 1991-01-07 Genentech Inc. Platelet aggregation inhibitors and related molecules

Also Published As

Publication number Publication date
CN1107159A (zh) 1995-08-23
SK130094A3 (en) 1995-05-10
PL305632A1 (en) 1995-05-02
EP0655462A1 (de) 1995-05-31
HU9403100D0 (en) 1994-12-28
JPH07149794A (ja) 1995-06-13
US5747457A (en) 1998-05-05
HUT69179A (en) 1995-08-28
AU7750194A (en) 1995-05-18
NO944093D0 (no) 1994-10-27
ATE165837T1 (de) 1998-05-15
NO944093L (no) 1995-05-02
AU690923B2 (en) 1998-05-07
DE59405893D1 (de) 1998-06-10
ZA948479B (en) 1995-06-20
DE4336758A1 (de) 1995-05-04
CA2134418A1 (en) 1995-04-29
RU94039288A (ru) 1996-09-10
KR950011466A (ko) 1995-05-15
EP0655462B1 (de) 1998-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2120303C (en) Cyclic adhesion inhibitors
US6001961A (en) Cyclic adhesion inhibitors
EP0422937B1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
US5693612A (en) Cyclopeptides of the formula I
MXPA96004100A (en) Cyclic compounds, adhes inhibitors
CA2250861C (en) Cyclic adhesion inhibitors
EP0410540A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
EP0410541A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
EP0410537A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
EP1987062A1 (en) Peptides and peptide derivatives as well as pharmaceutical compositions containing the same
AU716847B2 (en) Cyclopeptide derivatives
EP0555328A1 (en) Platelet aggregation inhibitors
JPH06321988A (ja) 新規直鎖状ペプチド
JPH01501391A (ja) 新規ペプチド
RU2188205C2 (ru) Циклические азапептиды с ангиогенным действием
CZ265594A3 (en) Linear peptides, process of their preparation, pharmaceutical composition based thereon and process of their preparation
JP4127325B2 (ja) ビオチン誘導体
CZ235293A3 (en) Glycopeptides
JPH0733337B2 (ja) 血小板のコラーゲンへの付着をブロックする方法
JPS62209096A (ja) バソプレシン化合物