JPH07149794A - 直鎖状付着阻害剤 - Google Patents

直鎖状付着阻害剤

Info

Publication number
JPH07149794A
JPH07149794A JP6258198A JP25819894A JPH07149794A JP H07149794 A JPH07149794 A JP H07149794A JP 6258198 A JP6258198 A JP 6258198A JP 25819894 A JP25819894 A JP 25819894A JP H07149794 A JPH07149794 A JP H07149794A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pro
trt
cys
ala
lys
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6258198A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Jonczyk
ヨーンシク アルフレート
Brunhilde Felding-Habermann
フェルディング−ハーバーマン ブルンヒルデ
Beate Diefenbach
ディーフェンバッハ ベアーテ
Friedrich Rippmann
リップマン フリードリヒ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JPH07149794A publication Critical patent/JPH07149794A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 and B01D15/30 - B01D15/36, e.g. affinity, ligand exchange or chiral chromatography
    • B01D15/3804—Affinity chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
    • C07K1/22—Affinity chromatography or related techniques based upon selective absorption processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70546—Integrin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 血小板インテグリンＧＰ ＩＩｂＩＩＩａ
（ａIIbβ3）の中性リガンドへの結合に作用する強力な
阻害剤であって、とくに循環系疾患、血栓症、心筋梗
塞、冠状動脈心臓疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈
硬化症、腫瘍および骨溶解性疾患の予防および治療に適
し、そして創傷癒合過程において支持的作用を有する直
鎖状ペプチドを提供する。 【構成】 直鎖状ペプチドは、一般式Ｉ、すなわち Ｘ−Ａ−Ｃｙｓ（Ｒ1）−Ｂ−Ｚ Ｉ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、ＸおよびＺは請求項１に記載の
通りである］で表される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エキスタチンのＣ末端
配列に由来する一般式Ｉ Ｘ−Ａ−Ｃｙｓ（Ｒ1）−Ｂ−Ｚ Ｉ ［式中、Ｘは、ＨまたはＡｃであり、Ａは、存在しない
か、Ａｓｐまたは下記
【０００２】
【化８】 および
【０００３】
【化９】 からなる群から選択されるペプチド断片であり、Ｂは、
存在しないか、または下記
【０００４】
【化１０】 またはＶａｌまたは上記アミノ残残基のＮ−メチル化誘
導体であるか、または下記
【０００５】
【化１１】 および
【０００６】
【化１２】 からなる群から選択されるペプチド断片であり、Ａまた
はＢ基のいずれか一つだけが存在しないことが可能であ
って、Ｚは、ＯＨ、ＯＲ2、ＮＨ2、ＮＨＲ2またはＮ
（Ｒ2）2であり、Ｒ1は、Ｈ、Ｒ2、Ｔｒｔ、Ｄｐｍまた
はＢｚｌであり、Ｒ2は、１〜６個の炭素原子を有する
アルキルであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで
あり、そしてＡｃは、１〜１０個の炭素原子を有するア
ルカノイル、８〜１０個の炭素原子を有するアラルカノ
イルまたは７〜１１個の炭素原子を有するアロイルであ
る。］の新規の直鎖ペプチドおよび生理学的に容認しう
るそれらの塩に関する。
【０００７】
【従来の技術】同様の化合物は、例えば欧州特許出願Ｅ
Ｐ ０ ４０６ ４２８などから公知である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、有用
な性質を有する新規の化合物、とくに医薬物の調製のた
めに用いることができる新規の化合物を発見することで
あった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】一般式Ｉの化合物および
それらの塩がきわめて有用な性質を有することが見出だ
された。これらはとくにインテグリン阻害剤として作用
し、とくにβ3−インテグリン受容対のリガンドとの相
互作用を阻害する。この作用は、例えばＪ．Ｗ．Ｓｍｉ
ｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５、１２２６
７−１２２７１、（１９９０）に記載の方法によって示
すことができる。これに加えて、抗炎症性効果がある。
この作用もまた、上記文献から公知の方法を用いて示す
ことができる。
【００１０】本化合物は、ヒトおよび動物用医薬物にお
ける活性物質として、とくに循環系疾患、血栓症、心筋
梗塞、冠状血管心臓病、動脈硬化症、アテローム性動脈
硬化症、炎症、癲癇、狭心症、腫瘍、骨溶解性疾患、と
くに骨粗鬆症、血管形成術後の脈管生成および再狭窄の
予防および治療のために用いることができる。さらに、
これらは創傷癒合過程において支持的作用を有する。
【００１１】上記および下記のアミノ酸残基の略号は、
次のようなアミノ酸残基を表す。
【００１２】 Ａｌａ アラニン Ａｒｇ アルギニン Ａｓｎ アスパラギン Ａｓｐ アスパラギン酸 Ａｒｇ アルギニン Ｃｙｓ システイン Ｇｌｎ グルタミン Ｇｌｐ ピログルタミン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｇｌｙ グリシン Ｈｉｓ ヒスチジン Ｉｌｅ イソロイシン Ｌｅｕ ロイシン Ｌｙｓ リジン Ｍｅｔ メチオニン Ｏｒｎ オルニチン Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｐｒｏ プロリン Ｓｅｒ セリン Ｔｈｒ スレオニン Ｔｒｐ トリプトファン Ｔｙｒ チロシン Ｖａｌ バリン さらに、下記に用いられる略号は次の意味を有する。
【００１３】 ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｂｚｌ ベンジル ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド Ｄｐｍ ジフェニルメチル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ 塩酸Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド Ｅｔ エチル Ｅｔ2Ｏ ヂエチルエーテル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル ＭＢＨＡ ４−メチル−ベンズヒドリルアミン Ｍｔｒ ４−メトキシ−２、３、６−トリメ
チルフェニル−スルホニル ＯＢｕｔ ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＰＯＡ フェノキシアセチル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ｔｒｔ トリチル（トリフェニルメチル） 上記のアミノ酸は二つまたはそれ以上の光学的対掌体の
かたちで生じ得る場合は、これらのかたちの全てさらに
それらの混合物（例えばＤＬ型）もまた、上記および下
記において例えば一般式Ｉの化合物の成分として含まれ
る。なお、三文字コードはとくに立体化学的記載がなけ
れば、それぞれのＬ型を意味する。
【００１４】本発明はさらに、請求項１に記載の一般式
Ｉの化合物およびその塩の一つの調製法に関し、それは
加溶媒分解剤または水素添加分解剤を用いて処理するこ
とによってその官能基誘導体の一つから遊離させるこ
と、または一般式ＩＩ Ｘ−Ｍ−ＯＨ ＩＩ ［式中、Ｍは、Ａ、Ａ−Ｃｙｓ（Ｒ1）、下記
【００１５】
【化１３】 （式中、ＡおよびＲ1は請求項１に定義の通りであ
る。）からなる群から選択されるアミノ酸残基またはペ
プチド基であり、そしてＸは定義の通りであるが、Ａお
よびしたがってＭが存在しない場合は水素ではない。］
のペプチドを一般式ＩＩＩ Ｈ−Ｑ−Ｚ ＩＩＩ ［式中、Ｚは、定義の通りであり、そしてＱは、Ｂ、Ｃ
ｙｓ（Ｒ1）−Ｂ、下記
【００１６】
【化１４】 （式中、Ｒ1は定義の通りである。）からなる群から選
択されるアミノ酸残基またはペプチド基である。］のア
ミノ化合物と反応させること、および／または遊離のメ
ルカプト、ヒドロキシルまたはアミノ基をアルキル化す
ること、および／または一般式Ｉの化合物を酸または塩
基を用いる処理によってその塩の一つに変換することを
特徴とする。
【００１７】Ａ残基は、好ましくは下記
【００１８】
【化１５】 または
【００１９】
【化１６】 である。
【００２０】Ｂは、好ましくは存在しないか、とくに好
ましくは、Ａｌａ（必要であればメチル化されていても
よい）、下記
【００２１】
【化１７】 または
【００２２】
【化１８】 であり、一方、Ｘは好ましくはＨまたはアセチルであ
り、Ｚはとくに好ましくはＯＨまたはＮＨ2である。
【００２３】Ｒ1はとくに好ましくはトリフェニルメチ
ル基であり、Ｒ2は好ましくはメチル、しかしまた好ま
しくは加えて、エチル、プロピル、ブチルまたはｔｅｒ
ｔ−ブチルである。
【００２４】Ａｃ基は好ましくはアセチル、しかしま
た、ホルミル、ピロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリルまたはピバロイル（トリメ
チルアセチル）でもよく、またはさらに好ましくは、適
宜１〜３個の置換基によって置換された７〜１１個の炭
素原子を有するアロイルであり、適当な置換基は好まし
くは次の基、すなわちアルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、それぞれ１〜３個、好ましくは１または２個の炭
素原子を有するアルキルスルフィニルまたはアルキルス
ルホニル、メチレンジオキシ、およびまたＯＨ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ 2、ＮＨ2、アルキル基にそれぞれ１
〜３個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するア
ルキルアミノまたはジアルキルアミノの一つである。個
々の好ましいアロイル基は、ベンゾイル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシベンゾ
イル、２、３−、２、４−、２、５−、２、６−、３、
４−または３、５−ジメトキシベンゾイル、２、３、４
−、２、３、５−、２、３、６−、２、４、５−、２、
４、６−または３、４、５−トリメトキシベンゾイル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルベンゾイル、
２、３−または３、４−メチレンジオキシベンゾイル、
または１−または２−ナフトイルである。Ａｃはまた、
１〜１０個の炭素原子を有するアラルカノイル、例えば
フェニルアセチル、２−または３−フェニルプロピオニ
ル、２−、３−または４−フェニルブチリルまたは２−
または３−フェニルイソブチリルでもよい。
【００２５】したがって、本発明はとくに、式中、少な
くとも一つの上記の基または残基が上記の意味の一つ、
とくに上記の好ましい意味の一つを有する一般式Ｉの化
合物に関する。
【００２６】いくつかの好ましい化合物群は一般式Ｉに
対応する次の補一般式Ｉａ〜Ｉｄによって表され、基、
残基およびパラメターはとくに記載がなければ一般式Ｉ
の上記の意味を有する。ただし、Ｉａにおいて、Ｃｙｓ
（Ｒ1）はＣｙｓ（Ｔｒｔ）であり、ＢはＰｒｏであ
り、Ｉｂにおいて、Ｃｙｓ（Ｒ1）はＣｙｓ（Ｔｒｔ）
であり、Ｂは下記
【００２７】
【化１９】 であり、Ｉｃにおいて、Ｃｙｓ（Ｒ1）はＣｙｓ（Ｔｒ
ｔ）であり、Ｂは下記
【００２８】
【化２０】 であり、Ｉｄにおいて、Ｃｙｓ（Ｒ1）はＣｙｓ（Ｔｒ
ｔ）であり、Ａは、Ａｌａ−ＡｓｐまたはＬｙｓ−Ｔｈ
ｒ−Ａｌａ−Ａｓｐである。
【００２９】好ましい化合物のさらなる群は、一般式Ｉ
および一般式Ｉａ〜Ｉｄに対応するが、さらにＸが水素
でＺがＯＨまたはＮＨ2である補一般式Ｉａａ〜Ｉｄａ
によって表すことができる。
【００３０】一般式Ｉの化合物およびまたそれらの調製
のための出発材料は、他には、文献（例えば、Ｈｏｕｂ
ｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（有機化学の方法）、Ｇｅ
ｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａ
ｒｔなどの標準書）に記載の公知の方法によって、とく
に上記反応に適している公知の反応条件下で調製され
る。これに関連して、ここでは詳述されない公知の変法
もまた用いることができる。
【００３１】必要であれば、出発材料をまた反応混合物
からそれらを分離することなくその場でただちにさらに
反応させて、一般式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３２】一般式Ｉの化合物は、加溶媒分解、とくに
加水分解、または水素添加分解によってそれらの官能基
誘導体からそれらを遊離することによって得ることがで
きる。
【００３３】加溶媒分解または水素添加分解のための好
ましい出発材料は、一つまたはそれ以上の遊離のアミノ
基および／または水酸基の代わりに対応する保護された
アミノ基および／または水酸基を含むものであり、好ま
しくは、窒素原子に結合した水素原子の代わりにアミノ
保護基を含むものであり、例えば、一般式Ｉに対応する
が、ＮＨ2基の代わりにＮＨＲ′基（式中、Ｒ′はアミ
ノ保護基、例えばＦｍｏｃ、ＢＯＣまたはＣＢＺであ
る）を含むものである。
【００３４】さらに、好ましい出発材料は、水酸基の水
素原子の代わりに水酸保護基を有するもの、例えば、一
般式Ｉに対応するがヒドロキシフェニル基の代わりに
Ｒ″Ｏ−フェニル基（式中、Ｒ″は水酸保護基である）
を含むものである。
【００３５】二つまたはそれ以上の同一または異なる保
護されたアミノ基および／または水酸基が出発材料の分
子中に存在することが可能である。存在する保護基が互
いに異なる場合には、多くの場合それらを選択的に除去
することができる。
【００３６】「アミノ保護基」とは、アミノ基を化学反
応から保護（ブロック）することができるが、分子の他
の位置で所望の化学反応を行った後に容易に除去され得
る一般に公知の基を意味する。とくに、このような基の
代表例としては、置換されないまたは置換されたアシ
ル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基
がある。所望の反応（または反応列）の後にアミノ保護
基は除去されるので、それらの性質および大きさはとく
に重要ではない。しかし、１〜２０個、とくに１〜８個
の炭素原子を有するものが好ましい。本発明および本化
合物における用語「アシル基」は、最も広い意味で用い
られる。これには、脂肪族、アル脂肪族、芳香族または
複素環カルボン酸またはスルホン酸、とくにアルコキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル、とくにアラル
コキシカルボニル基に由来するアシル基が含まれる。こ
のようなアシル基の例としては、アセチル、プロピオニ
ルまたはブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチ
ルなどのアラルカノイル、ベンゾイルまたはトリルなど
のアロイル、ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２、
２、２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび
２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボ
ニル、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニルおよびＦｍｏｃなどのアラル
キルオキシカルボニルおよびＭｒｔなどのアリールスル
ホニルなどがあげられる。好ましいアミノ保護基は、Ｂ
ＯＣおよびＭｔｒ、それにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル
およびアセチルである。
【００３７】用語「水酸保護基」もまた同様に、水酸基
を化学反応から保護することができるが、分子の他の位
置で所望の化学反応を行った後に容易に除去し得る一般
に公知の基を表す。このような基の代表例としては、上
記の置換されないまたは置換されたアリール、アラルキ
ルまたはアシル基、さらにまたアルキル基がある。所望
の化学反応または反応列の後にこれらもまた除去される
ので、水酸保護基の性質および大きさはとくに重要では
ない。１〜２０個、とくに１〜１０個の炭素原子を有す
る基が好ましい。水酸保護基の例としては、ベンジル、
ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよび
アセチルがあり、ベンジルおよびアセチルがとくに好ま
しい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のＣＯＯＨ
基は、好ましくはそれらのｔｅｒｔ−ブチルエステル
（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））のかたちで保護される。
【００３８】出発材料として用いられる一般式Ｉの化合
物の官能基誘導体は、例えば上記の標準的文献および特
許明細書に記載のアミノ酸およびペプチド合成の従来の
方法、例えばメリフィールドの固相法（Ｂ．Ｆ．Ｇｙｓ
ｉｎおよびＲ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４、３１０２〜、１９７２）ま
たはこれらに由来するより近年の自体公知の変法によっ
て調製することができる。
【００３９】一般式Ｉの化合物のそれらの官能基誘導体
からの遊離は、用いる保護基によって異なるが、例え
ば、強酸、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸、あるいはま
た塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリクロル酢酸
などの強有機カルボン酸またはベンゼン−またはｐ−ト
ルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて行うことが
できる。追加の不活性溶媒を存在させることは可能であ
るが、常に必要ではない。適当な不活性溶媒には、好ま
しくは有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラ
ヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦ
などのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素、そしてまたイソプロパノール、ｓｅｃ−またはｔｅ
ｒｔ−ブタノール、場合によってはメタノールまたはエ
タノールなどのアルコール、そしてまた水がある。上記
溶媒の混合物もまた適当である。ＴＦＡはさらに溶媒を
添加することなく過剰に好ましく用いられるが、過塩素
酸は酢酸と７０％過塩素酸の混合物（９：１）のかたち
で好ましく用いられる。切断のための有利な反応温度は
約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）であ
る。
【００４０】例えば、ＢＯＣ、Ｂｕｔ、ＯＢｕｔ、Ｔｒ
ｔおよびＭｔｒ基は、好ましくはジクロロメタン中でＴ
ＦＡを用いて、またはジオキサン中で約３〜５ＮのＨＣ
ｌを用いて０〜３０℃で除去することができるが、この
場合、アニソール、チオフェノールまたはチオアニソー
ルなどの補助試薬は反応に好ましい効果をもたらす。Ｆ
ｍｏｃ基の除去は、例えば約５〜２０％のジメチルアミ
ン、ジエチルアミン、モルホリンまたはピペリジンのＤ
ＭＦ溶液を用いて０〜３０℃で行うことができる。Ｔｒ
ｔ基は酸素を介してそれが結合しているアミノ酸残基か
ら選択的に除去することができるが、分子中でイオウを
介して結合しているＴｒｔ基は残る。同様に、Ｔｒｔ残
基はその後に好ましくは求核性イオウに結合させること
によって導入することができるが、側鎖のＯＨ基は置換
されない。
【００４１】水素添加分解によって除去できる保護基
（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒の
存在下で（例えばパラジウムなどの貴金属触媒を有利に
は木炭などの支持体上で）水素を用いる処理によって除
去することができる。この場合、適当な溶媒は上記の触
媒、とくに例えば、メタノールまたはエタノールなどの
アルコール、ＴＨＦなどのエーテル、酢酸などのカルボ
ン酸、水またはＤＭＦなどのアミドなどである。水素添
加分解は、一般に、約０〜１００℃の温度で約１〜２０
０バールの圧力下で、好ましくは２０〜３０℃で１〜１
０バールで行う。例えばＣＢＺ基の水素添加分解は、メ
タノール中の５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上で、またはギ酸アン
モニウム（Ｈ2の代わりに）を用いて水／ＤＭＦ中のＰ
ｄ−Ｃ上で２０〜３０℃で有利に行われる。
【００４２】一般式Ｉのの化合物はまた、例えばＨｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ（前出、１５／ＩＩ巻、１〜８０６、
１９７４）に記載のペプチド合成のための自体公知の縮
合条件下で一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＩＩのアミノ
化合物と反応させることによって得られる。
【００４３】反応は、好ましくは、ＤＣＣＩまたはＥＤ
ＣＩなどのカルボジイミド、そしてまたプロパンホスホ
ン酸無水物（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２、１２９、１
９８０を参照）、アジ化ジフェニルホスホリルまたは２
−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１、２−ジヒド
ロキノリンなどの脱水剤の存在下で、例えばジクロロメ
タンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランま
たはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチル
アセトアミドなどのアミド、アセトニトリルなどのニト
リルなどの不活性溶媒またはこれら溶媒の混合物中で、
約−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度で行
う。
【００４４】ＩＩの代わりに、例えば反応性基が保護基
によって中間的にブロックされているようなこれら物質
の適当な反応性誘導体を反応に用いることも可能であ
る。アミノ酸誘導体ＩＩを、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ
−ヒドロキシスクシンイミドの添加によってその場で有
利に形成されるそれらの活性化されたエステルのかたち
で用いることができる。しかし、これらはまた、塩化ピ
バロイルまたは塩化イソブチルオキシカルボニルなどの
カルボン酸ハロゲン化物を用いて調製が可能なそれらの
混合無水物のかたちでも用い得る。
【００４５】一般に一般式ＩＩの出発物質はオリジナル
である。これらは公知の方法で、例えばペプチド合成お
よび保護基除去のための上記の方法などによって調製す
ることができる。
【００４６】通常、合成はまず、例えばＢＯＣ−Ｍ−Ｏ
ＭｅまたはＦｍｏｃ−Ｍ−ＯＢｕｔなどの一般式Ｒ′−
Ｍ′−ＯＲ″の保護ペプチドエステルを調製することに
よって進行する。これらを加水分解してＢＯＣ−Ｍ−Ｏ
ＨまたはＦｍｏｃ−Ｍ−ＯＨなどの一般式Ｒ′−Ｍ−Ｏ
Ｈの酸が得られ、次いでこれらを、必要であれば非反応
位置に適当な保護基を同様に付した、一般式ＩＩＩの化
合物と縮合させる。
【００４７】一般式ＩＩＩの化合物の場合、ＢＯＣ−Ｑ
−Ｚ′−ＯＭｅまたはＦｍｏｃ−Ｑ−Ｚ′−ＯＭｅなど
の一般式Ｒ′−Ｑ−Ｚ′−Ｒ″のペプチドエステル［式
中、Ｚ′は−ＮＨ−または−Ｏ−である］を同様に合成
して、次いで一般式Ｉの化合物の調製のための縮合を行
う前に保護基Ｒ′を公知の方法で除去し、Ｆｍｏｃを例
えばピペリジン／ＤＭＦ溶液を用いる処理によって除去
する。
【００４８】修飾メリフィールド手法によるペプチド合
成法およびペプチド合成装置を用いる方法などのより最
新の方法（例えば、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｐｒｏｃ．第８
回Ａｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．、Ｖ．Ｈｒｕｂｙおよび
Ｄ．Ｈ．Ｒｉｃｈ編およびＣｏｍｐ．ＩＩＩ、７３−７
７（１９８３）、Ａ．ＪｏｎｃｚｙｋおよびＪ．Ｍｅｉ
ｎｅｎｈｏｆｅｒ（Ｆｍｏｃ ｓｔｒａｇｅｇｙ））ま
たはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１０４、３７５−３９１
（１９９２）に記載の手法を用いることはとくに有利で
ある。そのような方法は自体公知である。
【００４９】一般式Ｉの塩基は、酸を用いて関連の酸付
加塩に変換することができる。この反応にとくに適する
酸は、生理学的に容認しうる塩を生ずるものである。例
えば、用い得る無機酸としては硫酸、硝酸、塩酸または
臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルト燐酸などの
燐酸およびスルファミン酸などがあり、さらにまた有機
酸、とくに、脂肪族、脂環式、アル脂肪族、芳香族また
は複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸
または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバ
リン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン
酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、
安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピ
オン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコ
チン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
ナフタレンモノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸
などがあげられる。例えばピクリン酸塩など生理学的に
容認できない酸との塩を、一般式Ｉの化合物の分離およ
び／または精製に用いることができる。
【００５０】あるいはまた、一般式Ｉの酸を、生理学的
に容認しうるその金属塩またはアンモニウム塩のひとつ
に塩基との反応で変換することができる。この場合、と
くに適する塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウムおよびアンモニウム塩、さらにまた、例
えばジメチル−、ジエチル−またはジイソピロピルアン
モニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−または
トリエタノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およ
びジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレ
ンジアンモニウム塩などの置換されたアンモニウム塩、
およびまた、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミンまたは
アルギニンまたはリジンとの塩である。
【００５１】さらに、一般式Ｉの新規の化合物はインテ
グリン分離のためのアフィニティークロマトグラフィー
用のカラムの調製のためのインテグリンリガンドとして
用いることができる。
【００５２】これに関して、リガンド、すなわち一般式
Ｉのペプチド誘導体は、アンカー作用基を介してポリマ
ー支持体に共有結合される。
【００５３】適当なポリマー支持体材料は、ペプチド化
学で自体公知の固体のポリマー相であって好ましくは親
水性を有するもので、例えばセルロース、セファロース
またはセファデックス（登録商標）などの架橋多糖類、
アクリルアミド、ポリエチレングリコールを基にしたポ
リマーまたはテンタケル（登録商標）ポリマーである。
【００５４】ポリマー支持体と結合する適当なアンカー
作用基は、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する直
鎖状のアルキレンであり、その一端は直接にポリマーと
結合しており、もう一端は例えばヒドロキシル、アミ
ノ、メルカプト、マレイミドまたは−ＣＯＯＨなどの官
能基を有し、それぞれのペプチドのＣ−またはＮ−末端
部との結合に適している。
【００５５】これに関して、ペプチドを直接に、または
必要であれば第二のアンカー作用基を介してポリマーの
アンカーを結合させることができる。また、官能基化し
た側鎖を有するアミノ酸残基を含むペプチドをその側鎖
を介してポリマーのアンカー作用基と結合させることも
可能である。
【００５６】さらに、一般式Ｉのペプチドの成分である
アミノ酸残基の側鎖を修飾して、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2ま
たはＣＯＯＨ基などを介してポリマーのアンカーと結合
できるようにすることも可能である。
【００５７】この場合、例えば、フェニル環の位置４に
メルカプト、ヒドロキシル、アミノまたはカルボキシア
ルキル鎖を有し、官能基が鎖末端にあるフェニルアラニ
ン誘導体などの通常ではないアミノ酸を用いることが可
能である。
【００５８】側鎖を直接にアンカー作用基として用いる
ことができるアミノ酸残基の例としては、Ｌｙｓ、Ｏｒ
ｎ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｓｅ
ｒ、Ｔｈｒ、ＣｙｓまたはＴｙｒがあげられる。
【００５９】Ｎ−末端アンカーの例としては、−ＣＯ−
ＣnＨ2n−ＮＨ2、−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＯＨ、−ＣＯ−Ｃn
Ｈ2n−ＳＨまたは−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＣＯＯＨ（ｎ＝２
〜１２）があり、アルキレン鎖の長さは重要ではない。
必要であれば、この鎖の全部または一部を、例えば適当
なアリールまたはアルキルアリール基で置換することも
可能である。
【００６０】可能なＣ−末端アンカーの例としては、−
Ｏ−ＣnＨ2n−ＳＨ、−Ｏ−ＣnＨ2n−ＯＨ、−Ｏ−Ｃn
Ｈ2n−ＮＨ2、−Ｏ−ＣnＨ2n−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃn
Ｈ2n−ＳＨ、−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＯＨ、−ＮＨ−ＣnＨ2n
−ＮＨ2または−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＣＯＯＨ（ｎおよびア
ルキレン鎖はともに上記の通りである）がある。
【００６１】Ｎ−およびＣ−末端アンカーはまた、既に
作用基化したアミノ酸残基側鎖のアンカー成分としても
用い得る。この場合の適当なアミノ酸残基は、例えばＬ
ｙｓ（ＣＯ−Ｃ5Ｈ10−ＮＨ2）、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｃ3Ｈ6
−ＣＯＯＨ）またはＣｙｓ（Ｃ3Ｈ6−ＮＨ2）であり、
アンカーは側鎖の官能基と必ず結合している。
【００６２】アフィニティークロマトグラフィーのため
の材料の調製はアミノ酸の縮合のための従来の自体公知
の条件下で行われ、それらは上記の一般式Ｉの化合物の
調製についての記述およびＰｉｅｒｃｅ、Ｉｍｍｕｎｏ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃａｔａｌｏｇ ＆ Ｈａｎｄｂ
ｏｏｋ（１９９０）に記載されている。
【００６３】一般式Ｉの新規の化合物および生理学的に
容認しうるそれらの塩は、少なくとも一つの賦形剤また
は補助剤とともに、必要であれば、一つまたはそれ以上
の追加の活性物質とともに、適切な投薬成形物にそれら
を組み入れることによって、薬剤調製物の製造に用いる
ことができる。このようにして得られる調製物は、ヒト
用または動物用医薬物として用いることができる。賦形
剤として適する物質は、経腸的（例えば経口または経直
腸）、非経腸的（例えば静脈注射）またはは局所的（例
えば、局所、経皮、点眼または鼻腔）投与または吸入ス
プレーのかたちによる投与に適しており、かつ新規の化
合物と反応しない有機または無機物質であって、例え
ば、水または等張生理食塩水、低級アルコール、植物
油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、三
酢酸グリセリンおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチ
ン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化
物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロースお
よびペトロラタムなどがあげられる。経口投与型として
はとくに、錠剤、薄膜被覆錠剤、カプセル、シロップ、
ジュースまたはドロップなどがあり、胃液抵抗性被覆ま
たはカプセル外皮を有する被覆錠剤およびカプセルがと
くに有用である。座剤は経直腸投与に用いられ、一方、
非経腸的投与には溶液、好ましくは油性または水性溶
液、さらに懸濁液、乳濁液またはインプラントが用いら
れる。適当な局所的投与型の例としては溶液があり、こ
れは例えば点眼剤のかたちでも用いられ、さらに懸濁
液、乳濁液、クリーム、軟膏または圧迫ガーゼなどがあ
げられる。吸入スプレーとしての投与には、プロペラン
トガスまたはプロペラントガス混合物（例えばＣＯ2ま
たはフルオロクロロ炭化水素または適当な置換物）中に
溶解または懸濁させた活性物質を含むスプレーを用いる
ことができる。この場合、活性物質は適宜微細化したか
たちで用いられ、エタノールなどの生理学的に許容しう
る一つまたはそれ以上の追加の溶媒を一緒に用いてもよ
い。吸入溶液は、従来の吸入器を用いて投与することが
できる。新規の化合物はまた凍結乾燥することができ、
得られる凍結乾燥物は、例えば注射用調製物の製造に用
いられる。これに関連して、注射液は、ボーラスとして
または連続輸液（例えば静脈内、筋肉内、皮下または鞘
内）として用いることができる。上記の調製物は、滅菌
ができ、そして／または、保存剤、安定剤および／また
は湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝性物質、
着色剤および／または芳香剤などの補助剤を含んでもよ
い。必要であれば、これらは、例えば一つまたはそれ以
上のビタミンなどの、一つまたはそれ以上の他の活性物
質を含んでもよい。
【００６４】本発明による物質は、通常、市販の他の公
知のペプチドと同様に、とくにＵＳ−Ａ−４ ４７２ ３
０５に記載の化合物と同様にして、好ましくは用量単位
当り約０．０５〜５００ｍｇ、とくに０．５〜１００ｍ
ｇが投与できる。日用量は、好ましくは約０．０１〜２
ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、それぞれの患者の特定
の用量は、多様な因子、例えば、用いられる特定の化合
物の有効性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食
餌、投与時間および方法、排泄回数、併用薬剤および治
療対象の特定疾患の軽重などによって異なる。非経腸投
与が好ましい。
【００６５】上記および下記において、全ての温度は摂
氏で示される。以下の実施例において、「通常の仕上げ
処理」とは、必要であれば水を加え、混合物を中和し
て、ジクロロメタンで抽出して、相を分離して、有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過して、蒸発によっ
て濃縮して、シリカゲル上でのクロマトグラフィーおよ
び／または結晶化によって精製することを意味する。
「通常の精製」とは、ペプチドをジエチルエーテルを用
いてＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2から沈澱させて、その後でゲル
濾過を水性緩衝液中で行い、そして／またはイオン交換
クロマトグラフィーを行うことを意味する。Ｒｔ＝Ｌｉ
ｃｈｒｏｓｏｒｂ ＲＰ（登録商標）セレクトＢ（２５
０−４．７ｍｍ）カラム上のＨＰＬＣの保持時間
（分）、溶出液：０．３％ＴＦＡ水溶液、イソプロパノ
ール勾配（０〜８０容量％、５０分間、流速＝１ｍｌ／
分）、検出：２１５ｎｍ。Ｍ+＝「高速原子衝撃（ＦＡ
Ｂ）法によって得られるマススペクトル中の分子ピーク
（一般にＭ+＋Ｈ、すなわち１質量単位によって増加す
る各化合物の質量を表わす）。ＤＭＰＰ樹脂は、４−
（２′、４′−ジメトキシフェニルヒドロキシメチル）
フェノキシ樹脂、保護側鎖を有するペプチドの合成を可
能にする超酸感受性樹脂である。
【００６６】
【実施例】
［実施例１］０．６ｇのＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨを１０
０ｍｌのジクロロメタンに溶解して、１．２当量のＷａ
ｎｇ樹脂（ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹
脂）を加えて、混合物を室温で１２時間攪拌する。溶媒
を除去した後、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｗａｎｇ樹脂を得
る。３倍過剰の保護システインを用いて、ペプチド合成
機中でＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨをＨ−Ｐｒｏ
−Ｗａｎｇ樹脂と縮合させる（ピペリジン／ＤＭＦ（２
０％濃度）を用いるＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｗａｎｇ樹脂か
らの遊離）。カップリングを室温でＤＣＣＩ／ＨＯＢｔ
中で行って、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｗ
ａｎｇ樹脂を得る。続いてのピペリジン／ＤＭＦ（２０
％濃度）を用いる再処理によってＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−Ｐｒｏ−Ｗａｎｇ樹脂が得られる。 ［実施例２］実施例１と同様にして、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ
−ＤＭＰＰ樹脂から出発して、ペプチド合成機中で特定
の順序でＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ−
（Ｂｕｔ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（連続
フロー原理）を縮合させることによって、次のような操
作の後に、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ｇｌ
ｙ−ＯＨが得られる。
【００６７】ピペリジン／ＤＭＦ（２０％）を用いての
Ｈ−Ｇｌｙ−ＤＭＰＰ樹脂の遊離、ジメチルアセトアミ
ド（ＤＭＡ）を用いる洗浄、ＤＣＣＩ／ＨＯＢｔ中のＦ
ｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨを用いる室温での反応、ピペリジ
ン／ＤＭＦ（２０％）を用いての洗浄および処理、得ら
れるＨ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＤＭＰＰ樹脂のＦｍｏｃ−Ｓ
ｅｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨとのカップリング、得られるＦｍ
ｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＤＭＰＰ樹
脂のＣＦ 3ＳＯ3Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏを用いての洗浄
および処理。 ［実施例３］実施例２と同様にして、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ
（Ｔｒｔ）−ＤＭＰＰ樹脂から出発して、適当な反応操
作を行った後に、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ
（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨがＦｍｏ
ｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ
およびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨの特定順序で
のカップリングによって得られる。 ［実施例４］実施例２と同様にして、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）−ＤＭＰＰ樹脂から出発して、適当な反応
操作を行った後に、以下のペプチドが得られる。
【００６８】Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂ
ｕｔ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨがＦｍｏｃ
−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨお
よびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨの特定順序での
カップリングによって、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−
Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨがＦｍｏｃ
−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨおよびＦｍｏ
ｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨの特定順序でのカップリン
グによって、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｈｒ（Ｂ
ｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨがＦｍｏｃ
−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨお
よびＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨの特定順序での
カップリングによって、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−
Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨがＦｍｏｃ−Ａｌａ
−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨの特定
順序でのカップリングによって、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕ
ｔ）−ＯＨがＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈ
ｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）
−ＯＨの特定順序でのカップリングによって、Ｆｍｏｃ
−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓ
ｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨがＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍ
ｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｇｌｎ
（Ｔｒｔ）−ＯＨの特定順序でのカップリングによっ
て、それぞれ得られる。 ［実施例５］０．４ｇのＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ
−Ｗａｎｇ樹脂をペプチド合成機中（連続フロー原理）
でＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａ
ｌａ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨと、３倍過剰のＦｍｏｃ
ペプチドを用いて縮合させる。カップリングを室温でＤ
ＣＣＩ／ＨＯＢｔ中で行って、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−
Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｗａｎｇ樹脂が得られる。
続いてのＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる処理、さらにピペ
リジン／ＤＭＦ（２０％）を用いるＦｍｏｃ基の除去に
よって、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ
（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨが得られる。同様にして、Ｈ
−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｗａｎｇ樹脂の縮合によ
って以下のペプチドが得られる。
【００６９】Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂ
ｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｔｒｔ）−ＯＨとの縮合によ
ってＨ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔ
ｒｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｒｔ＝２８．９、Ｍ+＝８７
６）が、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｌａ−Ａｌａ
−Ａｓｐ（Ｔｒｔ）−ＯＨとの縮合によってＨ−Ｌｙｓ
−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ
−ＯＨが、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）ーＴｈｒ（Ｂｕ
ｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｔｒｔ）−ＯＨとの縮合によっ
てＨ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨが、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−
Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｔｒｔ）−ＯＨとの縮合によってＨ−
Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−
ＯＨが、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ｓｅｒ（Ｂｕ
ｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｔｒｔ）−ＯＨとの縮合によっ
てＨ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨが、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｐ−Ｓｅｒ（Ｂ
ｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｔｒｔ）−ＯＨとの縮合によ
ってＨ−Ｇｌｐ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔ
ｒｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨが、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）
−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｔｒｔ）−ＯＨ
との縮合によってＨ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ
−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨが、Ｆｍｏｃ−Ｉｌ
ｅ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＨとの縮合
によってＨ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ
（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨが、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＨとの縮
合によってＨ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙ
ｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨが、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｔｒｔ）−ＯＨとの
縮合によってＨ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨがそれぞれ得られる。 ［実施例６］実施例５と同様にして、Ｈ−Ｃｙｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｗａｎｇ樹脂から出発して、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｕｔ）−ＯＨとのペプチド合成機中での縮合によって、
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌ
ａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｗａｎｇ
樹脂が得られ、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる処理の後、
続いてＦｍｏｃ基をピペリジン／ＤＭＦ（２０％）を用
いて除去し、従来の精製によってＨ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−
Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（Ｒｔ＝２
８．８、Ｍ+＝７７９）が得られる。 ［実施例７］１．２ｇのＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａ
ｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−ＯＨを１５０ｍｌのジクロロメタンおよび
２０ｍｌのＤＭＦの混合物中に溶解して、混合物を０℃
に冷却して、次いで０．５ｇのＤＣＣＩ、０．３ｇのＨ
ＯＢｔ、０．２３ｍｌのＮ−メチルモルホリンおよび１
当量のＨ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＭｅ［両ペプチドは修飾メリフィー
ルド手法によって得られる］を加える。混合物をを０℃
で２０時間および室温で６時間攪拌する。反応混合物を
濃縮して、イオン交換樹脂で処理して、ＮａＨＣＯ3水
溶液に入れる。沈澱物を吸引濾過して、水で洗浄する。
酢酸エチル／石油エーテルから結晶化した後、ＢＯＣ−
Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙ
ｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐ
ｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−
Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＭｅが得られ
る。
【００７０】同様にして、以下のペプチドが縮合によっ
て得られる。すなわちＢＯＣ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）−ＯＨとＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ
（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌ
ａ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＭｅとの縮合によってＢＯＣ
−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｃｙ
ｓ（Ｔｒｔ）−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒ
ｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐ
ｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＭｅが、ＢＯＣ−
Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨとＨ−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ
（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅとの縮
合によってＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕ
ｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒ
ｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｍｅがそれぞれ得られる。 ［実施例８］０．３ｇのＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａ
ｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＭｅを３０ｍｌのメタノールに溶解
して、１．５ｍｌの２ＮのＮａＯＨ溶液を加えて、混合
物を２５℃で４時間攪拌する。溶媒を除去した後、残渣
を水に取って、希釈ＨＣｌでｐＨ３に調整して、産生物
を酢酸エチルで抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥
する。溶媒を除去した後、ＢＯＣ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−
Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨを得て、これを２０ｍｌの２Ｎ塩
酸のジオキサン溶液中に取って室温で２時間攪拌する。
反応混合物を乾燥するまで濃縮して、残渣をＴＦＡ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中に取って、Ｅｔ2Ｏを用いて沈澱させて、Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣによって精製して、Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−
Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈ
ｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−ＯＨ
（Ｒｔ＝１２．６、Ｍ +＝１４６５）が得られる。
【００７１】同様にして、実施例７の化合物から出発し
て、保護基を除去することによって以下のペプチドが得
られる。
【００７２】Ｈ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ａ
ｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉ
ｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−ＯＨ
（Ｒｔ＝１３．１、Ｍ+＝１６８１） Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−
ＯＨ ［実施例９］実施例１と同様にして、Ｈ−Ｔｈｒ（Ｂｕ
ｔ）−Ｗａｎｇ樹脂から出発して、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−
ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈ
ｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨを
用いて特定順序にペプチド合成機中で縮合（連続フロー
原理）することによって、上記の操作を繰り返した後
に、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−
Ｗａｎｇ樹脂を得て、これをピペリジン／ＤＭＦ（２０
％）を用いて再処理して、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｗａｎｇ樹脂を得る。 ［実施例１０］実施例１と同様にして、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｗ
ａｎｇ樹脂から出発して、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）
−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨおよびＦｍ
ｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨを用いて特定順序にペプチド合成機
中で縮合（連続フロー原理）することによって、上記の
工程を繰り返した後に、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔ
ｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｗａｎｇ樹脂を得
て、次いでこれをピペリジン／ＤＭＦ（２０％）を用い
て再処理して、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｗａｎｇ樹脂を得る。 ［実施例１１］実施例２と同様にして、Ｆｍｏｃ−Ａｓ
ｎ（Ｔｒｔ）−Ｗａｎｇ樹脂から出発して、適当な反応
操作を行った後に、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ
ｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨおよ
びＦｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨを用いて特定順序にカップリ
ングすることによって、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨが得られる。
【００７３】同様にして、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）
−Ｗａｎｇ樹脂から出発して、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙ
ｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−
ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｕｔ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ
を用いて特定順序にカップリングすることによってＦｍ
ｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−
Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨが、Ｆｍｏｃ−
Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆ
ｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ
ｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを
用いて特定順序にカップリングすることによってＦｍｏ
ｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−
ＯＨが、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ
−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、
Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−
Ａｌａ−ＯＨを用いて特定順序にカップリングすること
によってＦｍｏｃ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙ
ｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔ
ｒｔ）−ＯＨが、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ、
Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏ
ｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ
−Ｇｌｙ−ＯＨを用いて特定順序にカップリングするこ
とによってＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈ
ｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ
（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒ
ｔ）−ＯＨが、そしてＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ
ｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨ、Ｆ
ｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕ
ｔ）−ＯＨを用いて特定順序にカップリングすることに
よってＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍ
ｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨがそれぞれ得られる。 ［実施例１２］実施例５と同様にして、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈ
ｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−
Ａｌａ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｗａｎｇ樹脂とＦｍｏｃ−
Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨとの縮
合によって、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−
Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ
（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｗ
ａｎｇ樹脂が得られる。続いてＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を用
いて処理した後にピペリジン／ＤＭＦ（２０％）を用い
てＦｍｏｃ基を除去することによって、Ｈ−Ａｌａ−Ａ
ｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐ
ｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈ
ｒ−ＯＨ（Ｒｔ＝２５．６、Ｍ +＝１６０６）が得られ
る。
【００７４】同様にして次のようなペプチドが縮合によ
って得られる。すなわち、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｗａｎｇ樹脂とＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕ
ｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−
Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨとの縮合によってＨ−Ｌｙｓ−
Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−ＯＨ（Ｒｔ＝２４．６、Ｍ+＝
１８３５）が、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ（Ｂｕ
ｔ）−Ｗａｎｇ樹脂とＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍ
ｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨとの縮合によってＨ−
Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ａｓｐ−
Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−
Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｏ
Ｈ（Ｒｔ＝３０．８、Ｍ+＝２１６７）が、Ｈ−Ｐｒｏ
−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｗａ
ｎｇ樹脂とＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈ
ｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ
（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒ
ｔ）−ＯＨとの縮合によってＨ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ
（Ｒｔ＝２４．５、Ｍ +＝１６２３）が、Ｈ−Ｐｒｏ−
Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ
−Ａｌａ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ｗａｎｇ樹脂とＦｍｏｃ
−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ
（Ｔｒｔ）−ＯＨとの縮合によってＨ−Ｔｈｒ−Ａｌａ
−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−
Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｏ
Ｈ（Ｒｔ＝２４．９、Ｍ+＝１７０７）がそれぞれ得ら
れる。 ［実施例１３］実施例７および８と同様にして、次のよ
うなペプチドが縮合および続いての加水分解およびＢＯ
Ｃ保護基の除去によって得られる。すなわち、Ｈ−Ｐｒ
ｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐ
ｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＭｅから出発して
Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−
ＯＨを用いてＨ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒ
ｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−ＯＨ（Ｒｔ＝１３．１、Ｍ+＝１
３６２）が、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅからＢｏｃ−Ａｌａ−Ａｓ
ｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨを用いてＨ−Ａｌ
ａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ
−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ（Ｒｔ＝１０．６、Ｍ
+＝１０９４）が、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌ
ｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−ＯＭｅからＢｏｃ−Ｇｌｙ−
Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍ
ｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨを用いてＨ−Ｇｌｙ−
Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ
（Ｒｔ＝１１．４、Ｍ+＝１３８０）が、Ｈ−Ｐｒｏ−
Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ
−Ａｌａ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＭｅからＢｏｃ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨを用いてＨ−Ｌｙｓ−Ｔ
ｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓ
ｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ
−Ｔｈｒ−ＯＨ（Ｒｔ＝１２．７、Ｍ+＝１５９２）が
それぞれ得られる。 ［実施例１４］実施例２と同様にして、Ｆｍｏｃ−Ａｓ
ｐ（ＯＢｕｔ）−ＤＭＰＰ樹脂から出発して、適当な反
応操作を行った後に、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）−ＯＨを用いて特定順序にカップリングする
ことによって、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ
（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨが得ら
れる 同様にして、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＤＭＰＰ樹
脂から出発してＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨを
用いて特定順序にカップリングすることによってＦｍｏ
ｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨが、
Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−
Ａｌａ−ＯＨを用いて特定順序にカップリングすること
によってＦｍｏｃ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙ
ｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨが、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）
−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｔｈ
ｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨを用いて特定順序にカップリングさ
せることによってＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ
−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨがそれ
ぞれ得られる。 ［実施例１５］実施例１と同様にして、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｗ
ａｎｇ樹脂から出発してＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−
ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−
Ｐｒｏ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ
を用いてペプチド合成機中で特定順序にカップリング
（連続フロー原理）させることによって、上記の操作を
繰り返した後に、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｗａ
ｎｇ樹脂が得られ、これをピペリジン／ＤＭＦ（２０
％）を用いて再処理して、Ｈ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｗ
ａｎｇ樹脂が得られる。
【００７５】同様にして、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）
−Ｗａｎｇ樹脂から出発して、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒ
ｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓ
ｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｃｙｓ
（Ｔｒｔ）−ＯＨを用いて特定順序にカップリングさせ
ることによってＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｗａｎｇ樹脂が、Ｆｍｏｃ−
Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｗａｎｇ樹脂からＦｍｏｃ−Ｐｒｏ
−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ
−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨお
よびＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨを用いて特定順
序にカップリングさせることよってＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−
Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｗａｎｇ樹脂が、Ｆｍｏｃ
−Ｇｌｙ−Ｗａｎｇ樹脂からＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍ
ｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐ
ｒｏ−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨを
用いて特定順序にカップリングさせることよってＨ−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ
（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｇｌｙ−Ｗａｎｇ樹脂が、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍ
ｔｒ）−Ｗａｎｇ樹脂からＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨおよ
びＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨを用いて特定順序
にカップリングさせることよってＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｗａｎｇ樹脂が、Ｆｍｏ
ｃ−Ａｌａ−Ｗａｎｇ樹脂からＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒ
ｔ）−ＯＨを用いて特定順序にカップリングさせること
よってＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ａｌａ−Ｗａｎｇ樹脂が
それぞれ得られる。 ［実施例１６］実施例５と同様にして、Ｆｍｏｃ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｕｔ）−ＯＨのＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｗａｎｇ樹
脂との縮合によって、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔ
ｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ
（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒ
ｔ）−Ｐｒｏ−Ｗａｎｇ樹脂が得られる。続いてのＴＦ
Ａ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる処理およびピペリジン／ＤＭＦ
（２０％）を用いてのＦｍｏｃ基の除去によって、Ｈ−
Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｒｔ＝２５．
４、Ｍ+＝１２４３）が得られる。
【００７６】同様にして、次のようなペプチドが縮合に
よって得られる。すなわち、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）
−ＯＨのＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−
Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｗａｎｇ樹脂との縮合によってＨ−
Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｏ
Ｈ（Ｒｔ＝２３．６、Ｍ+＝１５０９）が、Ｆｍｏｃ−
Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）−ＯＨのＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ
（Ｔｒｔ）−Ｗａｎｇ樹脂との縮合によってＨ−Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−ＯＨ（Ｒｔ＝２
４．３、Ｍ+＝１３８０）が、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）
−ＯＨのＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−
Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−Ｗａｎｇ樹脂との縮合によ
ってＨ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔ
ｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌ
ｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ（Ｒｔ＝２３．７、Ｍ+＝１５６
５）が、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕ
ｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨのＨ−Ｃｙｓ
（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｗａｎｇ樹脂
との縮合によってＨ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ
−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ（Ｒｔ＝２
５．７、Ｍ+＝１０３２）が、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨのＨ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｗａｎｇ樹脂との縮合によっ
てＨ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａ
ｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−ＯＨが、Ｆｍｏｃ−Ａ
ｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨの
Ｈ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｗａｎｇ樹脂との縮合
によってＨ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ−ＯＨ（Ｒｔ＝２７．４、Ｍ+＝８０３）
が、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨのＨ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（Ｍｔｒ）−Ｗａｎｇ樹脂との縮合によってＨ−Ｔｈ
ｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−ＯＨ（Ｒｔ＝２７．３、Ｍ+＝９０４）が、Ｆｍｏ
ｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨのＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒ
ｏ−Ｗａｎｇ樹脂との縮合によってＨ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ
−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨが
それぞれ得られる。 ［実施例１７］０．９ｇのＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ（ＢＯ
Ｃ）−ＤＭＰＰ樹脂（実施例１のようにして調製）を１
００ｍｌのジクロロメタンに溶解して、実施例２と同様
にしてＣＨ3−ＣＯ−Ａｓｐ−ＯＨと縮合させて、仕上
げ処理する。トリフェニルメタノールを用いてＴｒｔ基
を再導入することによって、Ｈ3Ｃ−ＣＯ−Ａｓｐ−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈ
ｉｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ（Ｒｔ＝２６．０、Ｍ+＝１２５
０）が得られる。
【００７７】同様にして、Ｈ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ
−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨからＨ3Ｃ−ＣＯ−
Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨを用いてＨ3Ｃ−ＣＯ−Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ
−ＯＨが、Ｈ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨからＨ3Ｃ−ＣＯ−Ｇｌｎ（Ｔｒ
ｔ）−ＯＨを用いてＨ3Ｃ−ＣＯ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ａ
ｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨがそれ
ぞれ得られる。 ［実施例１８］０．７ｇのＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−Ｐｒｏ−ＯＨを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解す
る。１．４当量のＭＢＨＡ樹脂、１．４当量のＨＯＢｔ
および１．４当量のＤＣＣを加えて、混合物を室温で２
４時間攪拌する。溶媒を除去した後、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ
（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＭＢＨＡ樹脂を得る。ピペリジン
／ＤＭＦ（２０％）を用いる処理（室温、１時間）によ
ってＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＭＢＨＡ樹脂が得
られ、次いでこの化合物の３倍過剰量を加えることによ
ってＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−
Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−ＯＨとカップリングさせ
る。カップリングは室温でＤＣＣＩ／ＨＯＢｔ中で行
い、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−
Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒ
ｏ−ＭＢＨＡ樹脂を得る。次いでピペリジン／ＤＭＦ
（２０％）を用いて再処理して、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）
−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＭＢＨＡ樹脂が得られる。
【００７８】得られる合成物を２０ｍｌのＴＦＡ中に取
って、室温で２時間攪拌する。従来の精製によって、Ｈ
−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−Ｐｒｏ−ＮＨ2が得られる。
【００７９】同様にして、遊離のペプチドをＭＢＨＡ樹
脂と反応させて、次いで樹脂を除去することによって、
次のようなペプチドアミドが得られる。
【００８０】
【化２１】 ［実施例１９］実施例１７と同様にして、Ｈ−Ｔｈｒ−
Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＮＨ2の
Ｈ3Ｃ−ＣＯ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−ＯＨとの縮合および
続いてのＢＯＣ基の除去によって、Ｈ3Ｃ−ＣＯ−Ｌｙ
ｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒ
ｏ−ＮＨ2が得られる。
【００８１】同様にして、以下のペプチドが得られる。
【００８２】
【化２２】 ［実施例２０］実施例５と同様にして、Ｆｍｏｃ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｕｔ）−ＯＨのＨ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅＡｌａ
−Ｗａｎｇ樹脂との縮合によって、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＮＭｅＡｌａ−Ｗａｎ
ｇ樹脂が得られる。続いてＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて
処理して、次いでピペリジン／ＤＭＦ（２０％）を用い
てＦｍｏｃ基を除去することによってＨ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅＡｌａ
−ＯＨが得られる。 ［実施例２１］０．２ｇのＨ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ
−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−
Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨを３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2
および３０ｍｌのＴＦＡに溶解して、１．２当量のトリ
フェニルメチルアルコールを室温でこれに加える。混合
物を次いで１時間攪拌して、濃縮後、ジエチルエーテル
の添加によって形成されるペプチドを沈澱させる。従来
の精製によって、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ
−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ
−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ（Ｒｔ＝２３．７、Ｍ
+＝１５６５）が得られる。
【００８３】同様にして、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ
−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−
Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨのアルキル化によって次
のペプチドが得られる。すなわち、ヨウ化メチルを用い
て、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｍ
ｅ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙ
ｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ（Ｒｔ＝９．８、Ｍ+＝１３３８）
が、ヨウ化エチルを用いて、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌ
ａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｅｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ
−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ（Ｒｔ＝１
０．４、Ｍ+＝１３５２）が、塩化ベンジルを用いて、
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｂｚ
ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙ
ｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ（Ｒｔ＝１３．８、Ｍ+＝１４１５）
が、塩化ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（ｔＢｕ）−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ
（Ｒｔ＝１２．３、Ｍ+＝１３７９）が、塩化ジフェニ
ルメチルを用いて、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓ
ｐ−Ｃｙｓ（Ｄｐｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒ
ｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ（Ｒｔ＝１７．８、
Ｍ+＝１４８９）がそれぞれ得られる。
【００８４】以下の実施例は、薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：注射薬用小瓶 １００ｇの一般式Ｉの活性物質および５ｇの燐酸水素二
ナトリウムを３リットルの再蒸留水に溶解して、これを
２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整して、濾過滅菌し
て、注射薬用小瓶に充填して、次いで滅菌条件下で凍結
乾燥して、滅菌状態下で密閉する。各注射薬用小瓶は５
ｍｇの活性物質を含む。 ［実施例Ｂ］：座剤 ２０ｇの一般式Ｉの活性物質と１００ｇの大豆レシチン
および１４００ｇのカカオバターの混合物を溶かして、
鋳型に注いで放冷する。各座剤は２０ｍｇの活性物質を
含む。 ［実施例Ｃ］：溶液 １ｇの一般式Ｉの活性物質、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4
ｘ２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4ｘ１２Ｈ2Ｏお
よび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌの再
蒸留水に溶解して溶液を調製する。溶液のｐＨを６．８
に調整して、全量を１リットルにして、照射滅菌する。
この溶液は点眼薬として使用できる。 ［実施例Ｄ］：軟膏 ５００ｍｇの一般式Ｉの活性物質を９９．５ｇのペトロ
ラタムと無菌条件下で混合する。 ［実施例Ｅ」：錠剤 １ｋｇの一般式Ｉの活性物質、４ｋｇの乳糖、１．２ｋ
ｇのポテト澱粉、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇ
のステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法で錠
剤に圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性物質を含むよう
に調製する。 ［実施例Ｆ］：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして錠剤を成形して、次いで通常の方
法でショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴムお
よび着色物質からなる被覆物を用いて被覆する。 ［実施例Ｇ］：カプセル ハードゼラチンカプセルに、２ｋｇの一般式Ｉの活性物
質を通常の方法で充填して、各カプセルが２０ｍｇの活
性物質を含むように調製する。 ［実施例Ｈ］：アンプル １ｋｇの一般式Ｉの活性物質を６０リットルの再蒸留に
溶解して、これをを滅菌濾過して、アンプルに分注し
て、滅菌条件下で凍結乾燥して、アンプルを滅菌条件下
で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性物質を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＮ ＡＢＳ ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＤＳ ＡＤＵ Ｃ０７Ｋ 1/22 8318−4Ｈ 7/08 8318−4Ｈ 17/02 8318−4Ｈ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＮ ＡＢＳ ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＤＳ ＡＤＵ (72)発明者 アルフレート ヨーンシク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者 ブルンヒルデ フェルディング−ハーバー マン ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者 ベアーテ ディーフェンバッハ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者 フリードリヒ リップマン ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 エー．メルク内

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち Ｘ−Ａ−Ｃｙｓ（Ｒ1）−Ｂ−Ｚ Ｉ ［式中、 Ｘは、ＨまたはＡｃであり、 Ａは、存在しないか、Ａｓｐまたは下記 【化１】 および 【化２】 からなる群から選択されるペプチド断片であり、 Ｂは、存在しないか、または下記 【化３】 またはＶａｌまたは上記アミノ残残基のＮ−メチル化誘
    導体であるか、または下記 【化４】 および 【化５】 からなる群から選択されるペプチド断片であり、 ＡまたはＢ基のいずれか一つだけが存在しないことが可
    能であって、 Ｚは、ＯＨ、ＯＲ2、ＮＨ2、ＮＨＲ2またはＮ（Ｒ2）2
    であり、 Ｒ1は、Ｈ、Ｒ2、Ｔｒｔ、ＤｐｍまたはＢｚｌであり、 Ｒ2は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＡｃ
    は、１〜１０個の炭素原子を有するアルカノイル、８〜
    １０個の炭素原子を有するアラルカノイルまたは７〜１
    １個の炭素原子を有するアロイルである。］の直鎖状ペ
    プチドおよび生理学的に容認しうるそれらの塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式Ｉの光学的対掌
    体またはジアステレオマー。
  3. 【請求項３】（ａ）Ｈ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒ
    ｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙ
    ｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−ＯＨ、 （ｂ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ
    （Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ
    −Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−ＯＨ、 （ｃ）Ｈ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−
    Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−
    Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ、 （ｄ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ
    （Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ
    −ＯＨ、 （ｅ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ
    （Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ
    −Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＯＨ、 （ｆ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ
    （Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ、 （ｇ）Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ
    （Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−ＯＨ、および （ｈ）Ｈ3Ｃ−ＣＯ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒ
    ｏ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    びその塩の一つの調製法であって、加溶媒分解剤または
    水素添加分解剤を用いて処理することによってその官能
    基誘導体の一つから遊離させること、または一般式ＩＩ Ｘ−Ｍ−ＯＨ ＩＩ ［式中、 Ｍは、Ａ、Ａ−Ｃｙｓ（Ｒ1）、下記 【化６】 （式中、ＡおよびＲ1は請求項１に定義の通りであ
    る。）からなる群から選択されるアミノ酸残基またはペ
    プチド基であり、そしてＸは定義の通りであるが、Ａお
    よびしたがってＭが存在しない場合は水素ではない。］
    の化合物を一般式ＩＩＩ Ｈ−Ｑ−Ｚ ＩＩＩ ［式中、 Ｚは、定義の通りであり、そしてＱは、Ｂ、Ｃｙｓ（Ｒ
    1）−Ｂ、下記 【化７】 （式中、Ｒ1は定義の通りである。）からなる群から選
    択されるアミノ酸残基またはペプチド基である。］のア
    ミノ化合物と反応させること、および／または遊離のメ
    ルカプト、ヒドロキシルまたはアミノ基をアルキル化す
    ること、および／または請求項１に記載の一般式Ｉの化
    合物を酸または塩基を用いる処理によってその塩の一つ
    に変換することを特徴とする。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に容認しうるその塩の一つを少なく
    とも一つの固体、液体または半液体賦形剤または補助剤
    とともに適当な投与剤型に配合することを特徴とする薬
    剤調製法。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
    なくとも一つおよび／または生理学的に容認しうるその
    塩の一つを含むことを特徴とする薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
    は生理学的に容認しうるそれらの塩の疾患コントロール
    のための医薬物調製のための使用。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
    は生理学的に容認しうるそれらの塩の疾患コントロール
    のための使用。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物のア
    フィニティーカラムクロマトグラフィーのための固定化
    リガンドの調製のための使用。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の
    アフィニティークロマトグラフィーによるインテグリン
    の精製のための使用。
JP6258198A 1993-10-28 1994-10-24 直鎖状付着阻害剤 Pending JPH07149794A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4336758/5 1993-10-28
DE4336758A DE4336758A1 (de) 1993-10-28 1993-10-28 Lineare Adhäsionsinhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07149794A true JPH07149794A (ja) 1995-06-13

Family

ID=6501202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6258198A Pending JPH07149794A (ja) 1993-10-28 1994-10-24 直鎖状付着阻害剤

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5747457A (ja)
EP (1) EP0655462B1 (ja)
JP (1) JPH07149794A (ja)
KR (1) KR950011466A (ja)
CN (1) CN1107159A (ja)
AT (1) ATE165837T1 (ja)
AU (1) AU690923B2 (ja)
CA (1) CA2134418A1 (ja)
CZ (1) CZ265594A3 (ja)
DE (2) DE4336758A1 (ja)
HU (1) HUT69179A (ja)
NO (1) NO944093L (ja)
PL (1) PL305632A1 (ja)
RU (1) RU94039288A (ja)
SK (1) SK130094A3 (ja)
ZA (1) ZA948479B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
IL123164A (en) 1995-08-30 2001-03-19 Searle & Co Meta-guanidine urea thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE19534016A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Biotinderivate
AU2592600A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
ES2436170T3 (es) * 2003-12-03 2013-12-27 The Scripps Research Institute Anticuerpos y péptidos específicos de la integrina alfa II beta3
CN108203465B (zh) * 2016-12-20 2022-09-02 山西医科大学 一种双重靶向抑制肿瘤细胞和肿瘤血管且性质稳定的多肽

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799670A (en) * 1954-04-13 1957-07-16 Laufer Louis Method of preparing cysteinylglycine
US4177277A (en) * 1977-01-17 1979-12-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for alleviating hypertension
JP2945680B2 (ja) * 1988-09-09 1999-09-06 旭硝子株式会社 ペプチド誘導体およびその用途
JPH02275899A (ja) * 1989-02-09 1990-11-09 Merck & Co Inc ポリペプチド合成
AU5939890A (en) * 1989-06-07 1991-01-07 Genentech Inc. Platelet aggregation inhibitors and related molecules

Also Published As

Publication number Publication date
CN1107159A (zh) 1995-08-23
SK130094A3 (en) 1995-05-10
PL305632A1 (en) 1995-05-02
EP0655462A1 (de) 1995-05-31
HU9403100D0 (en) 1994-12-28
US5747457A (en) 1998-05-05
HUT69179A (en) 1995-08-28
AU7750194A (en) 1995-05-18
NO944093D0 (no) 1994-10-27
ATE165837T1 (de) 1998-05-15
NO944093L (no) 1995-05-02
AU690923B2 (en) 1998-05-07
DE59405893D1 (de) 1998-06-10
ZA948479B (en) 1995-06-20
DE4336758A1 (de) 1995-05-04
CZ265594A3 (en) 1995-07-12
CA2134418A1 (en) 1995-04-29
RU94039288A (ru) 1996-09-10
KR950011466A (ko) 1995-05-15
EP0655462B1 (de) 1998-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68928321T2 (de) Antiaggregative Peptide
EP0246753B1 (en) Fibroblast growth factor antagonists
US5100875A (en) Novel peptides having plateler aggregation inhibitory activity
EP0422938B1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
US5446131A (en) Thrombin receptor antagonists
EP0422937B1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
JP3711154B2 (ja) 一般式ｉのシクロペプチド
TWI226890B (en) Cyclic peptide derivatives as inhibitors of integrin alphavbeta6
EP0410540A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
CZ61893A3 (en) Cyclopeptides, process of their preparation and their use as medicaments
EP0410541A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
HU207525B (en) Process for producing radioactive marked anticoagulative peptides and pharmaceutical composition containing them
SK283718B6 (sk) Derivát cyklopeptidu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
JPH06321988A (ja) 新規直鎖状ペプチド
US5252718A (en) Fibroblast growth factor antagonists
JPH01501391A (ja) 新規ペプチド
JPH07149794A (ja) 直鎖状付着阻害剤
EP0291999A2 (en) Novel ANF derivatives
HU207103B (en) Process for producing anticoagulant peptides and pharmaceutical compositions comprising same
JP4127325B2 (ja) ビオチン誘導体
KR20020015704A (ko) 인테그린 α브이β6의 저해제
KR100330465B1 (ko) 삼관능성항트롬빈및항혈소판펩티드
US5710244A (en) Derivatized calcitonins
CA2153071C (en) Derivatized calcitonins
KR20010101178A (ko) αｖβ６ 인테그린 저해제