CZ266299A3

CZ266299A3 - Holicí strojek s rukojetí a výměnnou hlavicí

Info

Publication number: CZ266299A3
Application number: CZ19992662A
Authority: CZ
Inventors: William C. Carson Iii; Alejandro C. Lee; Stephen C. Metcalf; Paul Nowak; Robert A. Trotta; Charles B. Worrick
Original assignee: The Gillette Company
Priority date: 1997-02-19
Filing date: 1998-02-18
Publication date: 2000-03-15
Also published as: MX9907651A; CN1494999A; DE69805292T2; BR9807414A; EP1182015A1; US5890296A; AU750437B2; WO1998036878A2; CN1133527C; JP2001513006A; RU2212996C2; JP2005185856A; WO1998036878A3; ZA981292B; EP0969951A2; JP4526973B2; CN1254305A; AU6656498A; TW378174B; HK1044310A1

Description

Deriváty l-aryl-2-acylaminoethanu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká l-aryl-2-acylaminoethanových sloučenin, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.

Podstata vynálezu

Predmetem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I--uyj

R_?

II I

-C—N0 \II _XCH—X—c—Am

R₃CH „I Λ1.9 i N i S VIA

0Η3Λ(VS ÁLAi Qtid α ·/ϋ Q

i.

L 6 HA 0 Z

M H

Ί

Oi$oo ₅ l 1 I 9 ’ ’ ’(’2 ve kterém

R-j. znamená aryl nebo heteroaryl;

R-2 ^znamen-á atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo arylnižší alkylovou skupinu;

R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl nebo heteroaryl;

R₄ znamená aryl nebo heteroaryl;

X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkandienyleno vou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku a

Am znamenená nesubstituovanou nebo mono- nebo disubstituovanou aminoskupinu, ve které disubstituovaná aminoskupina také zahrnuje aminoskupinu, ve které je atom dusíku vázán do kruhu, a jejich solí, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin k terapeutickému ošetření lidského nebo zvířecího těla nebo k výrobě farmaceutických prostředků.

Obecné výrazy použité v předcházejím a následujícím textu mají v rámci této patentové přihlášky výhodně následující významy:

Jak bylo již uvedeno, disubstituovaná aminoskupina Am také zahrnuje aminoskupinu, ve které je atom dusíku vázán do kruhu. Tento kruh může být například nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický kruh. Tento kruh obsahuje, včetně aminového dusíku, výhodně 3 až 8 kruhových členů. Kromě toho, vedle aminového dusíku může tento kruh obsahovat další heteroatomy, například atomy dusíku, kyslíku a/nebo atomy síry a je nesubstituovaný nebo je substituovaný.

Am je zejména aminoskupina -NR⁵R⁶, kde R⁵ znamená atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkinylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, částečně hydratovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo (nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkyl, nesubstituovanou nebo substituo vanou nižší alkenyl, aryl nebo heteroaryl)-sulfonylovou skupinu; a Rg znamená atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo acylovou skupinu,· nebo

- když zbytky R₅ Rg společně s aminovým dusíkem tvoří kruh, Am může také znamenat aza-(cykloalkylový, cykloalkenylový, cykloalkinylový, částečně hydrogenovaný heteroarylový nebo heteroarylový) zbytek, vázaný přes kruhový atom dusíku, který kromě aminového dusíku může obsahovat další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje atomy dusíku, kyslíku a síry a který je nesubstituovaný nebo substituovaný.

Výraz nižší označuje zbytek obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů a zejména nejvýše 4 uhlíkové atomy.

Nižší alkylovou skupinou je například n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, n-pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina nebo n-heptylová skupina, výhodně ethylová skupina nebo methylová skupina.

Substituovaná nižší alkylová skupina je nižší alkylová skupina která je substituována jednou nebo vícekrát jakýmkoliv požadovaným substituentem nebo substituenty.

Jako příklad substituentů se uvádí: arylová skupina, částečně hydrogenovaná heteroarylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylová skupina, benzo-(aza, oxa, thia)-cykloalkylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, nižší alkylkarbamoylová skupina, di-nižší alkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, di-nižší alkylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu, nižší alkanoylová skupina a benzoylová skupina.

Substituovaná nižší alkenylová skupina je nižší alkenylová skupina, která je substituována jednou nebo vícekrát, zejména jednou, požadovaným substituentem nebo subsituenty. Jako příklad substituentů se uvádí: arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina a nižší alkoxykarbonylová skupina.

Substituovaná nižší alkinylová skupina je nižší alkinylová skupina, která je substituována jednou nebo vícekrát, zejména jednou, požadovaným substituentem nebo subsituenty. Jako příklad substituentů se uvádí: arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina a nižší alkoxykarbonylová skupina.

Halogen znamená například atom chloru, bromu nebo fluoru, může však být také atom jodu.

Acylová skupina je například nižší alkanoylová skupina, substituovaná nižší alkanoylová skupina, například halogen-nižší alkanoylová skupina, aryl-karbonylová skupina, aryl-nižší alkanoylová skupina nebo heteroaryl-nižší alkanoylová skupina, zejména acylová skupina je nižší alkanoylová skupina.

Nižší alkanoylová skupina je například acetylová skupina, propionylová skupina nebo pivaloylová skupina, ale může být například formylová skupina.

Karbamoylová skupina je -C0NH₂ skupina. Oxo je skupina =0.

Arylová skupina je například fenyl nebo naftyl, přičemž každý z nich je nesubstituovaný nebo je subsituovaný, například jak je uvedeno dále pro fenyl. Arylová skupina je výhodně fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více, zejména 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, (hydroxy nebo nižší alkanoyloxy)-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu, (amino nebo nižší alkanoylamino)-nižší alkylovou skupinu, nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu, (piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl nebo thiomorfolinyl)-nižší alkylovou skupinu, (imidazolyl nebo pyridyl)-nižší alkylovou skupinu, merkapto-nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl-(thio, sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, karboxy-nižší alkylovou skupinu nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylovou skupinu, karbamoyl-nižší alkylovou skupinu, nižší alkylkarbamoyl-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoyl-nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, (hydroxy nebo nižší alkyl)-cykloalkylovou skupinu, cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl-nižší alkoxyskupinu, karboxy-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkoxyskupinu, karbamoyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylkarbamoyl-nižší alkoxiskupinu, di-nižsí alkylkarbamoyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, merkaptoskupinu, nižší alkyl-(thio, sulfinyl nebo sulfonyl) skupinu, karboxy-nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylthioskupinu, fenylthioskupinu, fenyl-nižší alkylthioskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu a benzoylovou skupinu. Fenylové a benzylové skupiny obsažené v seznamu fenylových substituentů shora jsou výhodně nesubstituované, ale mohou být substituované, například 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu. Piperazinylové skupiny obsažené v seznamu fenylových substituentů jsou výhodně nesubstituované, ale mohou být substituované, například na atomu dusíku nižší alkylovou skupinou, fenyl-nižší alkylovou skupinou, fenylovou nebo nižší alkanoylovou skupinou. Zejména arylová skupina je fenylová skupina, která je nesubstituované nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu.

Heteroarylová skupina je například 5- nebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus nebo bicyklus, který je 5- nebo 6-členný, monoaromatický heterocyklus a kondenzovaný na benzenový kruh, například pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl nebo isochinolinyl. Heterocyklické zbytky jsou nesubstituované nebo jsou substituované, například jedním nebo více substituentů zejména 1 až 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halo-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu a kyanoskupinu.

Částečně hydrogenovaná heteroarylová skupina je například heterocyklický zbytek, jak je definován shora, který obsahuje alespoň jednu hydrogenovanou vazbu. Příklady takových skupin zahrnují dihydropyrrolyl, dihydropyrazolyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydrothienyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydropyrimidinyl. Částečně hydrogenovaný heteroarylový zbytek múze být nesubstituovaný nebo je substituovaný například 1 až 5, zejména 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylovou skupinu a oxoskupinu.

Alkylenová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku je například nerozvětvená alkylenová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, například 1,2-ethylenová skupina, 1,3-propylenová skupina nebo 1,4-butylenová skupina, ale může být také rozvětvená, například 1,1-ethylenová skupina, 1,2-propylenová skupina nebo 1,2- nebo 1,3-butylenová skupina. Alkylenová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku je zejména 1,2-ethylenová skupina, 1,3-propylenová skupina nebo 1,2-propylenová skupina.

Alkenylenová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku je například nerozvětvená alkenylenová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, například 1,2-ethenylenová skupina, 1,3-propenylenová skupina nebo 1,4-butenylenová skupina, ale může být také rozvětvená, například 1,2-propenylenová skupina nebo 1,3-butenylenová skupina. Alkylenová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku je zejména 1,2-ethenylenová nebo 1,2-propenylenová skupina a zejména 1,2-ethenylenová skupina.

Alkandienylenová skupina s 4 až 7 atomy uhlíku je výhodně nerozvětvená alkandienylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, například 1,4-butadienylenová skupina nebo 1,5-pentadienylenová skupina, ale může být také rozvětvená, například 1,4-pentadienylenová skupina. Alkandienylenová skupina se 7 až 7 atomy uhlíku je zejména 1,4-butadienylenová skupina.

Halogen-nižší alkylová skupina je například halogenmethylová skupina, například chlormethylová skupina nebo například trifluormethylová skupina. Halogen-nižší alkylová skupina je zejména trifluormethylová skupina.

Halogen-nižší alkanoylová skupina je například trifluoracetylová skupina.

Nižší alkenylová skupina je například ethenylová skupina (=vinylová skupina), allylová skupina, isopropenylová skupina, 2- nebo 3- methylallylová skupina nebo 3-butenylová skupina.

Nižší alkinylová skupina je například ethinylová skupina, propargylová skupina nebo 2-butinylová skupina.

Alkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku a alkinylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku ve významu nebo Rg jsou výhodně vázány k amidovému dusíku přes sp²-uhlík a jsou potom například allylová skupina, 2-methylallylová skupina nebo propargylová skupina.

Cykloalkylová skupina obsahuje například 3 až 8, výhodně 3 až 7 kruhových atomů a příklady takových skupin zahrnují například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl. Cykloalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku znamená, že cykloalkylový zbytek obsahuje indikovaný počet kruhových uhlíkových atomů. Cykloalkylová skupina je výhodně nesubstituovaná nebo je substituovaná například substituenty uvedenými shora pro nižší alkylovou skupinu nebo výhodněji jedním nebo více substituentů vybraných ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu.

(Aza, oxa, thia)-cykloalkylová skupina mže obsahovat například jeden nebo dva, zejména jeden kruhový heteroatom. Obsahuje například 3 až 8, výhodně 5 až 7 kruhových atomů, včetně heteroatomů. (Aza, oxa, thia)-cykloalkylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná je například pyrrolidin-(2 nebo 3)-ylová skupina, tetrahydrofuran-(2 nebo 3)-ylová skupina, tetrahydrothien-(2 nebo 3)-ylová skupina, piperidin-(2,3 nebo 4)-ylová skupina, 1-fenyl-nižší alkyl-4-nižší nižší alkoxykarbonyl-piperidin-4-ylová skupina, morfolin-(2 nebo 3)-ylová skupina, thiomorfolin-(2 nebo 3)ylová skupina, piperazin-2-ylová skupina, azacykloheptan-2on-3-ylová skupina, tetrahydrofuran-2-on-3-ylová skupina nebo tetrahydrothien-2-on-3-ylová skupina (=thiolan-2-on-3-ylová skupina) . Zvlášť: výhodná (aza, oxa nebo thia) -cykloalkylová skupina je azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina (=hexahydroazepin-2-on-3-ylová skupina).

Benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylová skupina je například (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylový zbytek, jak je definován shora, který obsahuje dále například jeden nebo dva, výhodně jeden kondenzovaný benzenový kruh, který může být nesubstituovaný nebo je substituovaný např. jak je uvedeno shora pro arylové zbytky. Zejména vhodná benzo10 (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylová skupina je 1,3,4,B-tetrahydrobenzazepin-ž -on-3-ylová skupina.

Azacykloalkan-l-ylová skupina je například aziridinová skupina, pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, hexahydro-IH-azepinová skupina (7-členný kruh) nebo azocinová skupina (8-členný kruh).

Azacykloalkan-l-ylová skupina substituovaná spiro-indolonem, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou je například l-methyl-spiro(indol2-on-3,4'-piperidin)ová skupina.

Aza-(cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkinyl)ový zbytek vázaný přes kruhový atom dusíku je zejména azacykloalkan-l-ylová skupina (viz. shora) nebo azacykloalken-1-ylová skupina, například 2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-ylová skupina, ale může být také azacykloalkin-1-ylová skupina.

Diazacykloalkan-l-ylová skupina je například piperazinová skupina.

Azaheteroaryl-l-ylová skupina je například pyrrol-1ylová skupina, pyrazol-1-ylová skupina, imidazol-1-ylová skupina, triazol-l-ylová skupina, tetrazol-l-ylová skupina, indol-l-ylová skupina, benzimidazol-l-ylová skupina nebo benzotriazol-l-ylová skupina.

Soli sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bazické skupiny, například aminoskupinu, mohou tvořit například kyselé adiční soli s vhodnými minerálními kyselinami, jako jsou kyseliny halogenvodíkové, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, hydrogensírany nebo fosfáty; soli s vhodnými alifatickými nebo aromatickými sulfonovými kyselinami nebo N-substituovanými sulfamovými kyselinami, například methansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty nebo N-cyklohexylsulfamáty (cyklamáty); nebo soli se silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou nižší alkankarboxylové kyseliny nebo nasycené nebo nenasycené nebo hydroxylované alifatické dikarboxylové kyseliny, například acetáty, oxaláty, malonáty, maleináty, fumaráty, maleáty, tartaráty nebo citráty.

Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje kyselou skupinu, mohou vznikat také například odpovídající soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, například sodné, draselné nebo horečnaté soli, soli s farmaceuticky přijatelnými přechodovými kovy, jako jsou zinečnaté nebo měďnaté soli nebo soli s amoniakem nebo organickými aminy, jako jsou cyklické aminy, jako jsou mono-, di- nebo tri-nižší alkylaminy, jako jsou hydroxy-nižší alkylaminy, například mono- di- nebo tri-hydroxy-nižší alkylaminy, hydroxy-nižší alkyl-nižší alkylaminy nebo polyhydroxy-nižší alkylaminy. Cyklické aminy jsou například morfolin, thiomorfolin, piperidin nebo pyrrolidin. V úvahu přicházejí jako mono-nižší alkylaminy například ethylamin a terč.butylamin; di-nižší alkylaminy, například diethylamin a diisopropylamin; a jako tri-nižší alkylaminy například trimethylamin a triethylamin. Odpovídající hydroxy-nižší alkylaminy jsou například mono-, di- a triethanolamin; a hydroxy-nižší alkyl-nižší alkylaminy jsou například N,N-dimethylamino- a N,N-diethylaminoethanol. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou skupinu, například karboxyskupinu a bázickou skupinu, například aminoskupinu mohou také tvořit vnitřní soli, to znamená že se mohou vyskytovat ve formě zwitterionu. Rovněž je možné, že se jedna část molekuly vyskytuje ve formě vnitřní soli a druhá část ve formě normální soli. Mezi výše uvedené soli patří také soli nevhodné pro farmaceutické použití, které mohou být použity například pro izolaci, popřípadě čištění volných sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí .

Sloučeniny obecného vzorce I, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou rovněž zahrnuty dále, mají cenné farmakologické vlastnosti. Obzvláště působí jako antagonisty neurokininu-1 (antagonisty NK1) a jsou tudíž schopné zabránit symptomům které jsou způsobeny mezi jiným sekrecí substance P a neurokininu A [=NKA].

Dýchací trakt je vybaven citlivými nervy, které obsahují řadu neuropeptidů, zejména tachykininy a CGRP (= calcitonin gene-related peptide). Aktivace citlivých nervů vede k místnímu uvolnění neuropeptidů v plicích. Obzvláště substance P a neurokinin A jsou uvolňovány, což způsobuje akutní zánětlivou reakci nazývanou neurogenní zánět. Tato zánětlivá reakce probíhá zejména cestou aktivace receptoru NK1 a zahrnuje zejména vasodílataci, mikrovaskulární únik, recruitment zánětlivých leukocytů a nadměrnou sekreci hlenu a také bronchokonstrikci [hlavně cestou aktivace receptoru neurokininu 2 (NK2 receptor)]. Tyto tachykininové efekty jsou typickými příznaky astmatu.

Farmakologický účinek sloučenin obecného vzorce I je založen zejména na antagonizaci receptoru NK1 a některé sloučeniny obecného vzorce I dále působí také na antagonizaci receptoru NK2. Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto schopné inhibovat neurogenní zánět a tachykininem indukovanou bronchokonstrikci.

Výhodné účinky sloučenin obecného vzorce I mohou být demonstrovány různými in vitro a in vivo testy. Například in vitro inhibují přísun vápenatých iontů indukovaných [betaAla8]NKA(4-10) do vaječníkových buněk čínských křečků, které exprimují receptory rekombinantního lidského neurokininu 2 s hodnotami IC^q okolo 1 μΜ. Navíc jsou účinné například in vivo v bronchospasmických testech NK1 u morčat s hodnotami EDgQ mezi 0,05 až 1 mg/kg perorálně, přičemž testované sloučeniny jsou podávány 2, 4 nebo 24 hodin před intravenózním podáním 3,0 pg/kg [Sar9,Met(02)11]- substance P [SarSP].

Exposice způsobená SarSP indukuje nárůst intracheálního tlaku u morčat. Navíc, některé sloučeniny obecného vzorce I jsou také účinné v in vivo NK2 bronchospasmických testech morčat s hodnotami ED^q okolo 1 mg/kg perorálně. V tomto případě nárůst intracheálního tlaku je indukován intravenózním podáním 0,8 pg/kg [beta-Ala8] NK (4-10) ,- testovaná sloučenina je podána například 2 hodiny před exposicí.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné zejména jako antagonisty receptorů NK1. Jejich působení na tuto třídu receptorů, jejich působení na příbuzné receptorové systémy, například NK2 a ostatní účinky nejsou spojovány s NK receptory a činí tyto sloučeniny obecného vzorce I terapeuticky užitečné při prevenci, léčbě nebo diagnose řady nemocí, například horních a dolních cest dýchacích, například bronchiálního astmatu, alergického astmatu, nealergického astmatu, alergické hypersensitivity a hypersekrečních stavů, jako je například chronická bronchitida, cystická fibrosa; pulmonární fibrosa různého původu; nemoci pulmonárního a oběhového systému, jako je pulmonární vysoký krevní tlak, angiogenese, metastázy,· nemoci gastrointestinálního traktu, jako je Crohnova nemoc, Hirsprungova nemoc, průjem, poruchy vstřebávání, zánětlivé stavy; traumatické nebo zánětlivé nemoci centrálního a periferního nervového systému, jako je deprese, stavy úzkosti, migréna a ostatní formy kraniální bolesti, mrtvice, zvracení, nemoci krevních cév, jako jsou kraniální cévy; nemoci mající vztah k mikrocirkulaci v různých tkáních, jako je kůže a oči; nemoci imunitního systému a retikulohystiocytárního systému, jako například ve slezinných a lymfatických tkáních; bolesti a jiné choroby u nichž účinek neurokininů, tachykininů a jiných příbuzných substancí je součástí patogenéze, patologie a aetiologie.

Jak bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I také působí jako antagonisty substance P. Substance P hraje důležitou roli v různých chorobách, například ve stavech bolesti, při migréně a některých chorobách centrálního nervového systému, jako jsou stavy úzkosti, zvracení, schizofrénie a deprese a při některých pohybových nemocech, jako je Parkinsonova nemoc a také při zánětlivých nemocech, jako je jako je revmatická atritida, iritida a konjuktivitida, v nemocích dýchacích orgánů, jako je astma a chronická bronchitida, v nemocích gastrointestinálního systému, jako je ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc a hypertenzi.

Antagonistické účinky substance P mohou být demonstrovány například následovně: například in vitro vazba ³H-substance P na hovězí sítnici v radioreceptorovém testu podle H. Bittigera, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196199, je inhibována s hodnotami IC₅q od okolo 1 nM.

Změna chování je produkována v gerbilech i.c.v. podáním methylesteru substance P. Tento účinek může být inhibován in vivo po perorálním podání sloučenin obecného vzorce I. Testovací metoda použitá v pokusu podle A. Vassouta a kol., byla přednesena na kongresu Substance P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology ve Worchesteru, Mass, 1990. V této proceduře byly získány hodnoty v rozmezí 1 až 5 mg/kg při perorálním podání, což naznačuje možnost použití sloučenin obecného vzorce I k léčbě nemocí centrálního nervového systému.

Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená fenyl nebo pyridyl, které jsou nesubstituo vány nebo jsou substituovány 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu a nitroskupinu;

R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl, naftyl nebo indolyl, kde fenyl, naftyl nebo indolyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

R₄ znamená fenyl, naftyl nebo indolyl, přičemž každý je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, akenylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkandienylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, a

Am znamená aminoskupinu -NR^Rg, ve které

R₅ znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halo-nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halo-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, N-nižší alkyl-N-fenyl-nižší alkylkarbamoylovou skupinu a (fenyl nebo pyridyl)-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kde fenylová nebo pyridylová skupina je nesubstituována nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu;

aryl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě zbytku R₅ a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou v části nižšího alkylu;

heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, chinolinyl a isochinolinyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl a oxoskupinu;

heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je definována stejným způsobem jako v případě heteroarylového zbytku ;

částečně hydrogenovaný heteroarylový zbytek který je vybrán ze souboru který zahrnuje dihydropyrrolyl, dihydropyrazolyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydrothienyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydropyridyl a dihydropyrimidinyl, přičemž částečně hydrogenovaný heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl a oxoskupinu; částečně hydrogenovanou heteroaryl-nižší alkylskupinu, kde částečně hydrogenovaná heteroarylová skupina je definována stejným způsobem jako v případě heteroarylového zbytku R$; nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nižší alkanoylovou skupinu a benzoylovou skupinu;

alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou; cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu ve které je cykloalkylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě cykloalkylové skupiny R₅;

(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou, nižší alkylovou skupinou, fenyl-nižší alkylovou skupinou, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)fenyl-nižší alkylovou skupinu, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

benzo-(aza, oxa, thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou v cykloalifatickém kruhu a je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou v benzenovém kruhu;

nižší alkylsulfonylovou skupinu;

arylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R₅;

aryl-nižší alkylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R$;

nižší alkenylsulfonylovou skupinu;

aryl-nižší alkenylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R$;

pyridylsulfinylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, fenyl-nižší alkoxyskupinou, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylnižší alkoxyskupinou, fenyloxyskupinou nebo (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyloxyskupinou;

Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)-nižší alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nižší alkanoylovou, halo-nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-nižší alkanoylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou ve fenylovém kruhu nebo benzoylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou;

nebo kde -NR^Rg znamená cyklickou aminoskupinu vybranou souboru který zahrnuje azacykloalkan-1-ylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, fenyl-nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl-nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)nižší alkylovou skupinu, fenyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylovou skupinu a spiro-indolonovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;

diazacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylem, pyrimidinylem, (fenyl, nižší alkyl-fenyl, trifluormethyl-fenyl, halo-fenyl, hydroxy-fenyl nebo nižší alkoxyfenyl)-nižší alkylovou skupinou, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižsí alkylkarbamoyl nebo kyano)-nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-l-yl)-karbony1-nižší alkylovou skupinou;

morfolinoskupinu;

thiomorfolinoskupinu; a azaheteroaryl-l-ylovou skupinu, která je vybrána ze souboru který zahrnuje pyrrol-l-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl, triazol-l-yl, tetrazol-1-yl, indol-l-yl, benzimidazol-l-yl a benzotriazol-l-yl, kde azaheteroaryl-1-ylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo atom halogenu;

a jejich solí.

Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;

R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl, naftyl nebo indolyl, kde fenyl, naftyl nebo indolyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo akenylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku; a

Am znamená aminoskupinu -NR^Rg, ve které

R₅ znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halo-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halo-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu a kyanoskupinu; aryl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě zbytku a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou v části nižšího alkylu;

heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl a isochinolinyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu a kyanoskupinu,·, heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je definována stejným způsobem jako v případě heteroarylového zbytku R₅;

nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nižší alkanoylovou skupinu a benzoylovou skupinu;

(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou; arylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R₅/

Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)-nižší alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo, alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

nebo kde -NR₅Rg znamená cyklickou aminoskupinu vybranou souboru který zahrnuje azacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylovou skupinu; diazacykloalkan-1-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylem, (fenyl, nižší alkylfenyl, trifluormethylfenyl, halofenyl, hydroxyfenyl nebo nižší alkoxyfenyl)-nižší alkylovou skupinou, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)-nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-1-yl)-karbonyl-nižší alkylovou skupinou; morfolinoskupinu; thiomorfolinoskupinu; a azaheteroaryl-l-ylovou skupinu, která je vybrána ze souboru který zahrnuje pyrrol-l-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl, triazol-1-yl, tetrazol-l-yl, indol-l-yl, benzimidazol-l-yl a benzotriazol-l-yl, kde azaheteroaryl-l-ylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo atom halogenu;

a jejich solí.

Vynález se obzvlášč týká sloučenin obecného vzorce I ve kterém

R-]_ znamená fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a nitroskupinu nebo znamená pyridyl ,·

R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl nebo naftyl kde fenyl nebo naftyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo akenylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku; a

Am znamená aminoskupinu -NR₅Rg, ve které

R₅ znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, morfolinoskupinu, nitroskupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu;

aryl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina vybrána ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl a indolyl a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná na arylové části 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu a aminoskupinu a je nesubstituovaná nebo je substituovaná v části nižšího alkylu hydroxyskupinou;

heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, atom halogenu a halogen-nižší alkanoylovou skupinu; díhydropyrazolyl, který je substituován oxoskupinou a který je dále nesubstituován nebo je substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu a fenyl;

heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je vybrána ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl; benzopyranon-nižší alkylovou skupinu;

nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, hydroxyskupinu, a benzoylovou skupinu; alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou,· cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou v cykloalkylové části;

(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou, nižší alkylovou skupinou, fenyl-nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou;

nižší alkylsulfonylovou skupinu;

fenyl-nižší alkylsulfonylovou skupinu, ve které fenylový kruh je nesubstituován nebo je substituován nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

nižší alkenylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem nebo halogenfenylem;

fenylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkylkarbamoylovou skupinou, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinou, N-nižší alkyl-N-fenyl-nižší alkylkarbamoylovou skupinou, (fenyl nebo nižší alkoxy-fenyl)-nižší alkylkarbamoylovou nebo pyridyl-nižší alkylkarbamoylovou skupinou;

nebo pyridylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenyloxylovou skupinou;

Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

nebo kde -NR₅Rg znamená cyklickou aminoskupinu vybranou ze souboru který zahrnuje piperidinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkanoylaminoskupinu, fenyl, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylaminovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karbamoylovou skupinu, fenylsulfinyl-nižší alkylovou nebo spiro-indolonovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou; azocanovou skupinu; aziridinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou; piperazinoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, nižším alkoxyfenylem, pyrimidinylem, halogenfenyl nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-1yl)-karbonyl-nižší alkylovou skupinou; morflinoskupinu;

indol-1-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, di-nižší alkylamino-nižsí alkylovou skupinou nebo fenyl-nižší alkoxyskupinou;

benzimidazol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylthioskupinou nebo kyano-nižší alkylovou skupinou;

imidazol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou,· 1,2,4-triazol-1-ylovou skupinu; a benzotriazol-1-ylovou skupinu;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Vynález se nejvíce týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

R₁ znamená fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;

R₂ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl nebo naftyl kde fenyl nebo naftyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

Am znamená aminoskupinu -NRgRg, ve které

Rg znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, morfolinoskupinu, nitroskupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu;

aryl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina vybrána ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl a indolyl a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná na arylvé části 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu a atom halogenu a je nesubstituovaná nebo je substituovaná v části nižšího alkylu hydroxyskupinou;

heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indonyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 nebo 2 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, atom halogenu a halogen-nižší alkanoylovou skupinu;

heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je vybrána ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl; nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, hydroxyskupinu a benzoylovou skupinu;

alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou;

cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou v cykloalkylové části;

(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou; nebo (fenyl nebo nižší alkyl-fenyl)-sulfonylovou skupinu;

nebo kde -NR₅R_g znamená cyklickou aminoskupinu vybranou souboru který zahrnuje piperidinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkanoylaminoskupinu, fenyl, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylaminovou skupinu a hydroxyskupinu; azocanovou skupinu;

aziridinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;

piperazinoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, nižším alkoxyfenylem, halogen-fenyl nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-1- yl)-karbonylnižší alkylovou skupinou;

morflinoskupinu;

indol-1-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinou nebo fenyl-nižší alkoxyskupinou;

benzimidazol-1-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylthioskupinou nebo kyano-nižší alkylovou skupinou;

imidazol-1-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;

1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu; a benzotriazol-1-ylovou skupinu;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí solí.

Zvlášú důležité jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R-^ znamená 3,5-bistrif luormethylf enyl, R₂ znamená methylovou skupinu, skupina -CHR₃R₄ znamená benzylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu,

1H-indol- 3-ylmethylovou skupinu nebo 1-methyl- indol- 3-ylmethylovou skupinu, X znamená 1,2-ethylenovou skupinunebo 1,2-ethenylovou skupinu a Am znamená aminoskupinu -NR₅Rg, ve které R₅ znamená pyridyl-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou; cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy kruhovými atomy uhlíku; (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy, včetně heteroatomů a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou; benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy kruhovými atomy, včetně heteroatomů v heterocyklickém kruhu a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou; a Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zvláštní pozornost by měla být věnována následujícím podskupinám skupiny sloučenin obecného vzorce I:

a) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R-]_ znamená fenyl, který je disubstituován ve 3 a 5 poloze,· b) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_q znamená 3,5-bistrifluormethylfenyl, 3,5-dimethyl fenyl nebo 3,5-dihalogenfenyl; sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₁ znamená 3,5-bistrifluormethylfenyl; d) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená nižší alkylovou skupinu; e) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená methylovou skupinu; sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina -CHR^R^ znamená benzylovou skupinu, 4-chlorbenzylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, 1H-indol-3-ylmethylovou skupinu nebo 1-methyl-indol-3methylovou skupinu; (g) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená -CH=CH-, -CH₂-, -(CH₂)₂- nebo -(CH₂)₃-; h) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená -CH=CH-, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -CH₂-CH(-CH₃)- [kde CH(-CH₃)- je vázaná k -C(=O)-Am a CH₂ je vázaná k >CH ve vzorci I], -CH=C(-CH₃)32

[kde C(-CH₃)- je vázaná k -C(=)-Am a -CH je vázaná k >CH ve vzorci I] nebo -(CH₂)₃-; i) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Am znamená aminoskupinu -NR₅Rg, kde R₅ znamená pyridyl-nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, azacykloheptan-2-on-3-ylovou skupinu (= hexahydro-azepin-2-on-3-ylovou skupinu), 1-hydroxymethyl-2methyl-propylovou skupinu nebo 1-hydroxymethyl-3-methylbutylovou skupinu a Rg jak je definováno pro tuto skupinu ve sloučeninách obecného vzorce I; j) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Am znamená aminoskupinu -NR^Rg, kde R₅ znamená azacykloheptan-2-on-3-ylovou skupinu ( = hexahydroazepin-2-on3-ylovou skupinu), nebo cyklohexylovou skupinu a Rg znamená vodík; k) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 az 4 atomy uhlíku; i) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Am znamená necyklickou aminoskupinu -NR_CR,- kde Rg ma ]iny vyznám nez vodík a R_g má význam jak je definováno pro tuto skupinu ve sloučeninách obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit známými způsoby, například (A) N-acylací sloučeiny obecného vzorce II

T²

Η — No ^CH—X—C—Am

R₃CH ^R4 ⁴(Π) s karboxylovou kyselinou R₁-C(=O)-OH nebo s jejím reaktivním derivátem, nebo (B) kondenzací karboxylové kyseliny obecného vzorce III

FL

II I

R.----C--N 0 \ II _ZCH—X—C—OH R₃—CH

D ⁴ (III), nebo jejího reaktivního derivátu s amoniakem nebo s mononebo di-substituovaným aminem, nebo (C) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkandienylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku - jako poslední stupeň při kterém vzniká dvojná vazba nebo jedna z dvojných vazeb Wittigovou reakcí nebo jednou z jejích variant, například Wittig-Hornerovou reakcí;

načež se v případě, že je to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo v případě, že je to žádoucí, se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo v případě, že je to žádoucí se volná sloučenina obecného vzorce I se solitvornými vlastnostmi převede na sůl a/nebo v případě, že je to žádoucí se rozdělí vzniklá směs stereoisomerů, diastereoisomerů nebo enantiomerů na jednotlivé stereoisomery, diastereoisomery nebo enantiomery.

V následujícím, podrobnějším popisu postupů, pokud není uvedeno jinak, mají symboly R₁ až R₄, X a Am význam jak je definováno pro obecný vzorec I.

Postup (A):

Reakce podle postupu (A) odpovídá o sobě známé

N-acylaci primárních nebo sekundárních aminů. Při tomto postupu vznikjí amidy (hetero)arylkarboxylových kyselin z odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich derivátů a primárních nebo sekundárních aminů. Jeden z řady možných způsobů spočívá v acylaci sloučeniny obecného vzorce II s chloridem karboxylové kyseliny R-j^-COCl, například v přítomnosti triethylaminu a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP).

Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku se připraví například následovně: jako výchozí materiál se použije sloučenina obecného vzorce IV

BOC—N

CH---CH 'COO-Alk

R₃--CH

R₄ (IV) ve kterém BOC znamená amino-chránící terč.butoxykarbonylovou skupinu (-COO-terč.butyl), alk¹ znamená přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku. Prvně se hydrogenuje dvojná vazba, potom se hydrolyzuje alkylester za vzniku karboxylové kyseliny, potom se zavede reakcí s aminem HNRgRg skupina -N(-Rg)-R₅ [vznik skupiny -C(=0)-N(-Rg)-R₅] a konečně se odstraní chránící skupina -BOC.

Sloučenina obecného vzorce IV se může připravit například tak, že se použije jako výchozí materiál derivát alfa-aminokyseliny obecného vzorce V ^H2^N\ _XCH--COOH

R₃--CH (například R₃=H, R₄=fenyl: fenylalanin), chráněním volné aminoskupiny chránící skupinou Pr [například BOC reakcí s (BOC)₂0], případně zavedením skupiny R₂, například N-alkylací a esterifikací skupiny karboxylové kyseliny (výhodně za vzniku nižšího alkylesteru, zejména methylesteru) . V případě, že je to žádoucí, zavedení skupiny R₂ a esterifikace karboxylové skupiny se muže provést v jednom stupni například methyl jodidem a Ag₂O ^v DMF. Ester karboxylové kyseliny se redukuje na odpovídající aldehyd obecného vzorce Va

Pr— N ^CH--CHO ^R3—<^H ^R4 (Va) (například diisobutylaluminiumhydridem v toluenu při teplotě -78 °C) a nakonec reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV Wittig-Hornerovou reakcí. Tato reakce se muže provést například s trialkylesterem fosfonalkanové kyseliny vzorce (AlkO)₂P(=0)-alk'-COOAlk.

Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu s 1 atomem uhlíku (= -CH₂~) se připraví například následovně: použije se sloučenina obecného vzorce VI jako výchozí materiál (viz. dále), hydrolyzuje se alkylester za vzniku karboxylové kyseliny za vzniku karboxylové kyseliny a skupina -N(-Rg)-Rg se zavede reakcí s aminem HNRgRg [vznik skupiny -C(=0)-N(-Rg)-Rg].

Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku se připraví například následovně: použije se sloučenina obecného vzorce IV jako výchozí materiál, hydrolyzuje se alkylester za vzniku karboxylové kyseliny a potom se zavede reakcí s aminem HNRgRg skupina -N(-Rg)-R₅ [vznik skupiny -C(=0)-N(-Rg)-Rg] a konečně se odstraní chránící skupina -BOC.

Postup (B) :

Reakce podle postupu (B) odpovídá o sobě známému vzniku amidů karboxylových kyselin z odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejích derivátů a amoniaku nebo primárních a sekundárních aminů. Z velkého počtu možných způsobů uvádíme: (1) reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce III s amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem HNR^Rg, například v přítomnosti hydrochloridu N-ethyl-N'-(3 dimethylaminopropyl)-karbodiimidu (EDC) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP); (2) reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce III nejprve s N-hydroxysukcinimidem a hydrochloridem N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem v přítomnosti DMAP, za vzniku odpovídajícího esteru N-hydroxysukcinimidu a potom s odpovídajícím aminem HNR^Rg; (3) reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce III s aminem HNRgRg, zejména s anilinem v přítomnosti anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny.

Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku se připraví například následovně: použije se sloučenina obecného vzorce IV jako výchozí materiál, odstraní se amino-chránící skupina, například v případě skupiny BOC reakcí s kyselinou trifluoroctovou, aminoskupina se acyluje karboxylovou kyselinou R-^-COOH nebo s jejím reaktivním derivátem [analogicky k postupu (A)], dvojná vazba se redukuje například za použití H₂/palladia na uhlí v THF a 1,2-dichlorbenzenu a konečně se hydrolyzuje alkylesterová skupina, například s LiOH v methanolu a THF.

Další způsob přípravy sloučeniny vzorce III, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku spočívá v reakci aldehydu vzorce Va s 1,3-dioxan-2-yl-alkyltrifenyl fosfoniumhalogenidem, například 2-(1,3-dioxan-2-yl)-ethyltrifenylfosfoniumbromidem Wittigovou reakcí, hydrogenaci vzniklé dvojné vazby, například za použití Raneyova niklu, oxidaci koncové 1,3-dioxan-2-ylové skupiny na 3-hydroxypropylester odpovídající karboxylové kyseliny, například ozonem, odstranění amino-chránící skupiny, acylaci aminoskupiny s karboxylovou kyselinou R₁-COOH nebo s jejím reaktivním derivátem [analogicky k postupu (A)] a konečně hydrolýze 3-hydroxypropylesteru za vzniku karboxylové kyseliny.

Sloučenina obecného vzorce III, ve které X znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku se připraví například analogickým způsobem jak je uvedeno v případě, že X znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, tj. ze sloučeniny obecného vzorce IV, přičemž rozdíl spočívá v tom, že se dvojná vazba neredukuje.

Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu s 1 atomem uhlíku (=-CH₂) se připraví například následovně: použije se sloučenina obecného vzorce VI jako výchozí materiál

T²

HN

CH—CH₂—COO-Alk R₃---CH ^R< (VI) ve kterém Alk znamená nižší alkylovou skupinu, aminoskupina se acylu j e karboxylovou kyselinou R-^COOH nebo s jejím reaktivním derivátem [analogicky k postupu (A)] a esterová skupina se hydrolyzuje za vzniku karboxylové kyseliny III.

Sloučenina obecného vzorce VI se připraví například následovně: jako výchozí materiál se použije karboxylové kyselina R^R^CH-COOH a ta reaguje s derivátem kyseliny malonové, například s horečnatou solí monoethylesteru kyseliny bismalonové, například v přítomnosti karbonyldiimidazolu.

Vzniklý ketoester vzorce R₃R₄CH-C(=0)-CH₂-COO-Alk se převede například reakcí s aminem R₂NH₂ ^a P^{otom s} kyanborohydridem na žádanou sloučeninu obecného vzorce VI.

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI je také možné použít například následující postup: použije se sloučenina obecného vzorce V jako výchozí materiál, aminoskupina se chrání amino-chránící skupinou, například BOC, karboxylová kyselina se esterifikuje na methylester, methylester se redukuje na hydroxymethyl (například LiBH₄), hydroxymethylová skupina se mesyluje a reakcí s tetraethylamoniumkyanidem se získá odpovídající kyanomethylová sloučenina. Ta může být hydrolyzována za vzniku karboxylové kyseliny a převedena esterifikací na sloučeninu obecného vzorce VI.

Sloučenina vzorce obecného III, ve které X znamená C-^alkylen [ - (CH₂) 3 -1 se připraví například následovně: jako výchozí materiál se použije sloučenina obecného vzorce IVa

BOC—/CH=CH /CH CH₂ ^COO-Alk R₃--CH

R.

(IVa), dvojná vazba se redukuje, například H₂/palladium na uhlí, amino-chránící skupina se odstraní, například v případě BOC reakcí s kyselinou trifluoroctovou, aminoskupina se acyluje karboxylovou kyselinou R-^-COOH nebo s jejím reaktivním derivátem [analogicky k postupu (A)] a nakonec se alkylesterová skupina hydrolyzuje, například použitím KOH.

Sloučenina obecného vzorce VA se připraví například ze sloučeniny obecného vzorce VI následovně: nižší alkylaminoskupina se chrání zavedením chránící skupiny, například reakcí s benzylesterem kyseliny chlormravenčí, nižší alkylesterová skupina se redukuje, například použitím diisobutylaluminiumhydridu, na aldehyd a ten potom reaguje, například s triethylesterem kyseliny fosfonooctové Wittig-Hornerovou reakcí za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVa.

Postup (C) :

Možnou výchozí sloučeninou pro Wittig-Hornerovu reakci je například aldehyd obecného vzorce Va, ve kterém se odstraní amino-chránící skupina která se potom N-acyluje za použití karboxylové kyseliny R-^-COOH nebo jejího reaktivního derivátu [analogicky k postupu (A)]. Tento aldehyd může pak reagovat například s amidem dialkylesteru fosfonoalkanové kyseliny vzorce (AlkO)₂P(=0)-alk'-CO-Am Wittig-Hornerovou reakcí za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převedeny o sobě známým způsobem na jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Například sloučenina obecného vzorce I, ve které R₂znamená nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší alkylovou skupinu se může získat N-alkylací sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R₂ znamená vodík sloučeninou vzorce Y₂-R₂, ^vekterém Y₂ znamená hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu. Další možný způsob zahrnuje rekci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená vodík se sloučeninou Y₄-R₂', kde Y₄ znamená formylovou skupinu a R₂' znamená zbytek R₂ méně CH₂ skupina [R₂= -CH₂-R₂'] při reduktivních podmínkách (reduktivní aminace).

Je také možné například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, převést hydrogenací (redukcí) na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená H se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I ve kterém Rg znamená acylovou skupinu, například nižší alkanoylovou skupinu použitím obvyklých acylačních metod, výhodně v přítomnosti silné báze, například hydridu sodného.

V případě, že některé meziprodukty obsahují rušivé reaktivní skupiny, jakými jsou například karboxylové skupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny nebo aminoskupiny, mohou být tyto skupiny dočasně chráněny lehce odlučitelnými skupinami. Volba vhodných ochranných skupin, jejich zavedení a opětovné odštěpení jsou známé a popsané například v J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londýn, New York 1973.

Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být připraveny o sobě známým způsobem. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se například získají reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodnou iontoměničovou reakční složkou, zatímco soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi se získají reakcí s vhodnou bází nebo vhodným iontoměničovým činidlem. Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být obvyklým způsobem převedeny na volné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž adiční soli s kyselinami se za tímto účelem uvedou do reakce například s vhodným bázickým činidlem nebo s vhodným iontoměničovým činidlem a soli s bázemi se uvedou do reakce například s vhodnou kyselinou nebo s vhodným iontoměničovým činidlem.

Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být o sobě známým způsobem převedeny na jiné soli sloučenin obecného vzorce I, přičemž se za tímto účelem adiční soli s kyselinami převedou na jiné adiční soli s kyselinami, například reakcí soli s anorganickou kyselinou, jako je hydrochlorid, s vhodnou solí kovu kyseliny, jakou je sodná, barnatá nebo stříbrná sůl, například s octanem stříbrným, ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je vytvořená anorganická sůl, například chlorid stříbrný, nerozpustná, v důsledku čehož se vyloučí z reakční směsi.

Podle zvoleného způsobu, popřípadě podle reakčních podmínek mohou být sloučeniny obecného vzorce I se solitvornými vlastnostmi získány ve volné formě nebo ve formě solí.

Vzhledem k těsnému vztahu mezi sloučeninami obecného vzorce I ve volné formě a ve formě jejich solí, rozumí se v předcházejícím a následujícím textu pod volnými sloučeninami obecného vzorce I případně pod jejich solemi účelně případně také odpovídající soli, případně volné sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, včetně solí solitvorných sloučenin obecného vzorce I mohou být také získány ve formě jejich hydrátů nebo/a mohou obsahovat jiné rozpouštědlo, například rozpouštědlo, které bylo případně použito ke krystalizaci sloučenin vyskytujících se v pevné formě.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být v závislosti na podstatě a odpovídajícím počtu asymetrických center a také na výchozích materiálech a na pracovním postupu být získány ve formě směsí stereoisomerů, například směsí diastereoisomerů nebo směsí enantiomerů, jako jsou racemáty nebo ve formě čistých stereoisomerů. V závislosti na použitém způsobu nebo jinak získané směsi diastereoisomerů mohou být rozděleny na směsi enantiomerů, například racemáty nebo individuální diastereoisomery, například na základě rozdílných fyzikálněchemických vlastností těchto složek o sobě známým způsobem, například frakční krystalizací, destilací a/nebo chromatografií. Výhodně se takto izoluje aktivnější izomer.

Směsi enantiomerů, zejména racemátů, které se získají v souladu s uvedeným postupem nebo jinak získané směsi mohou být rozděleny v jednotlivé enantiomery o sobě známými postupy, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů, chromatograficky a/nebo reakcí s opticky aktivní pomocnou sloučeninou, například bází, kyselinou nebo alkoholem za vzniku směsí diastereomerních solí nebo funkčních derivátů, jako jsou estery, jejich separací a uvolněním žádaného enantiomerů. Výhodně se takto izoluje aktivnější enantiomer.

Vynález se také týká těch forem provedení způsobu podle vynálezu, při kterých se vychází ze sloučeniny, která byla získána v některém stupni jako meziprodukt, přičemž se provedou chybějící stupně, nebo se použije výchozí látka ve formě derivátu, případně soli nebo se zejména výchozí látka vytvoří za reakčních podmínek.

Při způsobu podle vynálezu se výhodně použijí takové výchozí látky a meziprodukty a to ve volné formě nebo ve formě soli, které vedou ke sloučeninám obecného vzorce I, případně k jejím solím, které byly zpočátku popsány jako velmi cenné. Předmět vynálezu tvoří rovněž výchozí látky a meziprodukty a to ve volné formě nebo ve formě solí pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, případně jejích solí, jejich použití a způsob jejich přípravy, přičemž obecný symbol R má význam uvedený pro sloučeniny obecného vzorce I.

Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných solí pro léčení alergických stavů a onemocnění, výhodně ve formě farmaceuticky použitelných prostředků, zejména při způsobu terapeutického ošetření zvířecího nebo lidského těla, jakož i způsobu takového ošetření.

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou sůl jako účinnou látku, jakož i způsobu přípravy těchto farmaceutických prostředků. U těchto farmaceutických prostředků se jedná o prostředky pro enterální, jako perorální a dále rektální podání, o prostředky pro parenterální podání, o prostředky pro lokální podání a především o prostředky pro inhalační aplikaci teplokrevným živočichům, především lidem, přičemž ve farmaceutickém prostředku je obsažena samotná účinná látka nebo farmakologicky účinná látka společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Tyto farmaceutické prostředky obsahují (v procentech hmotnosti) například asi 0,001 až 100 %, výhodně 0,1 až 50 % účinné látky.

Farmaceutickými prostředky pro enterální, případně parenterální podání jsou například prostředky v jednotkových dávkových formách, jakými jsou dražé, tablety, kapsle nebo čípky a dále ampulky. Takové farmaceutické prostředky se připraví o sobě známým způsobem, například za použití konvenčních směšovacích, dražírovacích, rozpouštěcích a lyofilizačních postupů. Tak mohou být farmaceutické prostředky pro perorální podání připraveny tak, že se účinná látka smísí s pevnou nosičovou látkou, získaná směs se případně granuluje a takto získaný granulát se v případě, že je to žádoucí nebo nutné, po přidání vhodných pomocných látek zpracuje na tablety nebo dražé.

Vhodnými nosičovými látkami jsou zejména plniva, jako cukr, například laktosa, sacharosa, manit nebo sorbit, celulosové preparáty nebo/a fosforečnan vápenatý, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá jako je škrobový maz při použití například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulosa nebo/a polyvinylpyrrolidon, a v případě, že je to žádoucí, bubřidla, jako výše uvedené škroby, dále karboxymethylškroby, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými látkami jsou v prvé řadě prostředky regulující kluznozt a maziva, například kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé se opatří vhodnými povlaky, které jsou případně rezistentní proti žaludeční šťávě, přičemž se mezi jinými použijí cukerné roztoky, které případně obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlechnebo směsích rozpouštědel nebo za účelem přípravy povlaků odolných vůči žaludeční šťávě roztoky vhodných celulosových prostředků, jakými jsou acetylcelulosoftalát nebo hydroxypropylmethylcelulosoftalát. K tabletám nebo povlakům dražé mohou být přidány barviva nebo pigmenty, například k označení a rozlišení jednotlivých dávek účinné látky.

Dalšími perorálně použitelnými farmaceutickými prostředky jsou násuvné tobolky ze želatiny, jakož i měkké uzavřené tobolky ze želatiny a změkčovadla, jakým je glycerin nebo sorbit. Uvedené násuvné tobolky mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnivy, jakým je laktosa, pojivý, jakým je škrob, nebo/a kluznými prostředky, jakými jsou talek nebo stearát hořečnatý, a případně stabilizátory. V měkkých tobolkách je účinná látka výhodně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jakými jsou mastné oleje, parafinový olej nebo tekuté polyethylenglykoly, přičemž mohou být případně přidány stabilizátory.

Jako rektálně použitelné farmaceutické prostředky přichází v úvahu například čípky, které jsou tvořeny kombinací účinné látky s čípkovým základem. Jako čípkové základy jsou vhodné například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále mohou být použity také rektální želatinové kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou látkou. Jako základové látky přichází v úvahu například tekuté triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

K parenterálnímu podání se v prvé řadě hodí vodné rozpustné účinné látky ve vodě rozpustné formě, například ve formě ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jakými jsou odpovídající olejové injekční suspenze, přičemž se použijí vhodná lipofilní rozpouštědla nebo vehikula, jakými jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát, nebo nebo triglyceridy nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulosu, sorbit a/nebo dextran, a případně také stabilizátory.

Farmaceutickými prostředky pro lokální podání jsou například přípravky pro topické ošetření kůže tvořené lotiony, krémy a mastmi, tzn. kapalné nebo polopevné emulze olej-ve-vodě nebo voda-v-oleji, mastné masti, které jsou bezvodé, pasty, tzn. krémy a masti s pudrovými složkami absorbujícími sekreci, gely, které jsou vodné s malým obsahem vody nebo bezvodé a jsou tvořeny zbobtnatelnými gel- tvořícími látkami, pěny, tzn. v aerosolové formě se vyskytující kapalné emulze olej-ve-vodě, které jsou aplikovány z tlakových nádobek, a tinktury na vodně-ethanolovém základě, přičemž uvedené prostředky vždy obsahují další obvyklé farmaceutické látky, jakými jsou například konzervační prostředky. Výroba farmaceutických prostředků pro lokální podání se provádí o sobě známým způsobem smíšením účinné látky s farmaceutickými pomocnými látkami, například rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky v základu nebo v případě, že je to nutné, v jeho části. Za účelem přípravy emulzí, ve kterých je účinná látka rozpuštěna v jedné z kapalných fází, se zpravidla účinná látka v této kapalné fázi rospustí ještě před emulgováním. Za účelem přípravy suspenzí, ve kterých je účinná látka suspendována v emulzi, se účinná látka po emulgování smísí s částí základu, načež se přidá ke zbytku formulace.

Dávkování účinné látky bude záviset na různých ukazatelech, jakými jsou účinnost a doba účinku účinné látky, závažnost a intenzita léčené nemoci, případně její symptomy, způsob podání, druh, pohlaví, věk a hmotnost teplokrevného jedince a/nebo jeho individuální stav. V normálním případě se se u teplokrevného jedince s tělesnou hmotností asi 75 kg předpokládá například perorální dávka asi 1 mg až 1000 mg, zejména asi 5 mg až 200 mg. Tato dávka může být podána například jako jednorázová dávka nebo ve formě několika dílčích dávek, například dávek obsahujících 10 až 100 mg.

Vynález bude v následující části popisu blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétních provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a které nijak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Teplota se udává ve stupních Celsia; pikolyl = pyridylmethyl; karbamoyl = -CONH2; hexan indikuje isomerní směs různých hexanů (například od firmy Fluka); TLC = chromatografie na tenké vrstvě.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl) pent - 2-enové kyseliny

- 47 R-OZtok J. 25 CT TJ- /o v.

amino-5-(4-chlorfenyl)_pen|. ₂ °^{Xybenzyl) anll}'^ju 4-(N. -methyl) _ εη1ηηο^^γ1^ηζο/\Χ^ηχ-;74ζ^^η^γ. 2,06 ₃ 3,S-_bis.

^m9 ⁴’^N'^N-dimethylaminopyridinu .. ^{9 rieth}ylaminu a 50 míchá pod argonem při teplotě θ srnes se zředí 300 ml e_thv1, nálevce O,in linou chl ^{V 80 ml met}hylenchloridu se °^{C P}°.^{dobu 18} hodin. _ReaMnItu. Směs se promyje _v dělící ^{roztokem hyd}“ -^d^o, _vodou, ₀,_{1N kys}-;_rnasyceny™ roztokem chloridu sodného, —-ruje se odpařením ^{Ζθ Smesi n}Pentanu a ethvi^u.

orovodíkovou a susí se „ _Rp. ^{an horec}^tý) a koncent

Rekrystalizací zbytku ¹H-NMR, (s, 1H), (t, 1H), tání 163

400 MHz,

7,56 (s, uvedená v názvu f ~ vxauecacu se až 168 o_C. ^f°^{rme bíl}^h krystalů,

DMSO, 2H) ,

2H) , ⁶'70 (dd, 1H), ¹²°°, delta (pp_m).

7,3-7,18 (_m, , ³ ' ⁸¹ (s, 3H) , ⁶'21 (dd, 1H),

8,02 (s, 1H) , _7z87 ⁶'⁹⁸ (d, 1H), 6,90 ³'06 (m, 2H) , ⁴,9 (šs, 1H), ²'⁸² (s, 3H).

4,37 (_d,

Výchozí materiály _{se mohou při} . , připravit následovně:

a) N-(2-Methoxybenzyl)amid 4 fenyl)_pent.₂._enov. _kyseliny -m®thyl)amino-5-(4-chlorRoztok l_z 3 q- άτ_ / 9 _ terč ._butyl_{0xykarbonyl) am}._n®_₅7^b®hVi) amidu 4- (Ν' -methyl-„i .

yselmy _{a 10 ml kyseliny trif}, ^eny ’P^ent-2-enové chloridu se míchá při teplotě - ^CC°^{Ve V 30 ral} methylenReakční směs se koncentrace P° ^d°bu 5 hodin, ethylacetátu. Ethylacetátový roztokT ^{3 rOZPUS}“ ^{Se ve 200} ml hydroxidu sodného a nasyceným roztok °'°^{5Ν r}°^Zt°^te· se (síran sodný) , “°' ^{β 21Uty} °^lej· ^kterY reaguje ihned dále“¹ ³

b) N-(2-Methoxy_be_n2yl)amid , harbonyl) amino-5-(4-chlorfenyl) pent 2 -θ'^b“^tyloxy’

-t > penc-2-enovp irvr.„i·

Směs 2,104 /mi ' g 4- (N¹-methyl-N¹ - terr b, _b i terc.butyloxykarbonyl) amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny, 0,85 g 2-methoxybenzylaminu, 1,31 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3 dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,83 g 4-dimethylaminopyridinu a 80 ml methylenchloridu se intenzivně míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu po dobu 16 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 1:1). Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky. ¹H-NMR, 200 MHz, CDC1₃, delta (ppm): 7,3-7,0 (m, 4H), 6,95-6,7 (m, 5H) , 6,0 (s, 1H) , 5,77 (d, 1H) , 5,0 (Š, 1H) , 4,5 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, 5H), 1,3 (ŠS, 9H) .

c) 4-(N¹-Methyl-Ν'-terč.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl) pent -2 -enová kyselina

Roztok 4,0 g ethylesteru 4-(Ν'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl) amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny a 2,3 g hydroxidu litného ve směsi tetrahydrofuran/methanol/voda = 2/2/1 se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, okyselí se na pH = 2 pomocí 0,1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran horečnatý) a koncentrují se odpařením a získá se světle žlutý olej. ¹H-NMR_/ 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 7,30 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 2,75 (d, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).

d) Ethylester 4-(N'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl) amino-5(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny

1,44 g hydridu sodného (přibližně 55% v oleji) se přidá po částech při teplotě 0 °C k roztoku 6,72 g triethylesteru fosfonoctové kyseliny ve 120 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Potom se po kapkách přidá roztok 5,0 g Ν'-methyl-N'terc.butyloxykarbonyl(4-chlorfenyl)alaninalu (v 20 ml THF) . Po skončení přidávání se směs míchá ještě další 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se potom vlije do vody a extrahuje se dvakrát pokaždé za použití 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí třikrát vodou a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran horečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 3:1). Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.

¹H-NMR, 200 mHz, CDC1₃, delta (ppm) : 7,35-7,05 (m, 4H) , 6,90 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,15 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 4,17 (q, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (m, 12H).

e) Ν'-Methyl-Ν'-terč.butyloxykarbonyl(4-chlorfenyl)alaninal

Roztok 10 g methylesteru Ν'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl (4 -chlorf enyl) alaninu v 25 ml toluenu se ochladí pod argonem na teplotu -78 °C. Při této teplotě se pomalu a po kapkách přidá 7 ml 1M diisobutylaluminiumhydridu (v toluenu). Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá 1 ml methanolu a 22 ml (6 g) roztoku tartarátu sodno-draselného. Směs se míchá intenzivně při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Fáze se pak rozdělí a vodná fáze se extrahuje jedenkrát diethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran sodný) a koncentrují se odpařením. Zbytek reaguje dále bez dalšího čištění. ¹H-NMR, 20 MHz, CDC1₃, delta (ppm): 7,30-7,05 (m, 4H) , 4,16 (m, 0,5 H) , 3,93 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 2H) , 2,90 (m, 1H) , 2,70 a 2,62 (2s, 3H), 1,40 (2s, 9H).

f) Methylester Ν'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl(4-chlorfenyl)alaninu g oxidu stříbrného se přidá za míchání k roztoku 20 g terč .butyloxykarbonyl(4-chlorfenyl)alaninu v 300 ml N,Ndimethylformamidu. Potom se přidá po kapkách 10,2 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě 45 ° po dobu 2 hodin a při teplotě místnosti 3 dny, potom se zředí 600 ml ethylacetátu, filtruje se a koncentruje se odpařením. Zbytek se čistí chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 5:1). Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého olej e.

¹H-NMR, 200 mHz, CDCl-j, delta (ppm) : 7,52 (d, 2H) , 7,11 (d, 2H), 4,90 (šs, 0,5H), 4,47 (ŠS, 0,5H), 3,72 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).

Stejným způsobem jak je popsáno v příkladech la)-f), použitím vhodných aminů ve stupni 1b), je také možné připravit následující sloučeniny:

Příklad 1/1

N,N-Dimethylamid 4- [Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny, jako bílé krystaly, teploty tání 152 až 153 °C.

Příklad 1/2

N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bístrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny

Roztok 1,20 g N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amidu 4-(Ν'-methyl)amino-4-(5-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny, 1,06 g 3,5bistrifluormethylbenzoylchloridu, 1,41 g triethylaminu a 50 mg 4-N,N-dimethylaminopyridinu v 80 ml methylenchloridu se míchá pod argonem při teplotě 0 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí 300 ml ethylacetátu. Směs se promyje v dělící nálevce 0,1N roztokem hydroxidu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran horečnatý) a koncentruje se odpařováním. Zbytek se chromatografuje (silikagel, methanol/ethylacetát 1:10). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfní pevné látky. R_f = 0,17 (ethylacetát).

¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm) : 8,47 (d, 1H) , 8,02 (S, 1H), 7,68 (Šs, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,3-7.17 (m, 6H), 6,67 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,9 (b, 1H), 3,56 (m,

2H), 3,06 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,81 (s, 3H).

Výchozí materiály se mohou připravit následovně:

N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amid 4-(Ν'-methyl)amino-4-(5-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny

Roztok 1,8 g N-[2-(2-pyridyl)ethylamidu 4-(Ν'-methylΝ'-terč.butyloxykarbonyl)amino-4-(5-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny a 10 ml kyseliny trifluoroctové v 30 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Reakční směs se koncentruje odpařením a rozpustí se ve 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 0,05N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran sodný), koncentruje se odpařením a získá se světle žlutý olej, který reaguje ihned dále.

b) N-(N-[2-(2-pyridyl)ethylimid 4-(Ν'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl )amino-4-(5-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny

Směs 2,1 g 4 -(N'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl) amino-4-(5-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny (viz. příklad 1c), 0,85 g 2-(2-pyridyl)ethylaminu, 1,31 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,83 g 4-dimethylaminopyridinu a 80 ml methylenchloridu se intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, ethylacetát). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvý olej; R^ = 0,2 (ethylacetát) .

Příklad 1/3

N-(l-methyl-3-trifluoracetylindol-5-yl)amid 4-[Ν'-methylΝ' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny: bílé krystaly, teploty tání 138 až 140 °C.

Příklad 2

N-(2-methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny

Tato sloučenina je sloučeninou příkladu 1. Může se připravit následující syntézní metodou: směs 0,493 g 4-[Ν'methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny, 0,137 g 2-methoxy-benzylaminu, 0,21 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,134 g 4-dimethylaminopyridinu a 10 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti pod argonem po dobu 16 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 1:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.

¹H-NMR, 200 MHz, CDC1₃, delta (ppm): 7,3-7,0 (m, 4H), 6,95-6,7 (m, 5H), 6,0 (s, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,0 (b, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, 5H), 1,3 (šs, 9H).

Výchozí látky se mohou připravit následovně:

a) 4-[Ν'-Methyl-Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]5-(4-chlorfenyl)pent-2-enová kyselina

Roztok 20 g ethylesteru 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny a 15 g monohydrátu hydroxidu litného ve 100 ml směsi THF/methanol/voda 3:3:1 se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a potom se přidá 200 ml vody a 1N kyselina chlorovodíková (pH přibližně 2). Směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvého oleje, který se může použít bez dalšího čištění.

b) Ethylester 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny g 3,5-bis-trifluormethylbenzoylchloridu, 16 g triethylaminu a 1 g 4-dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě 0 °C pod argonem k roztoku 30 g ethylestertrifluoracetátu 4-(Ν'-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny v 250 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 18 hodin a potom se vlije do vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí 0,01N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 1:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.

¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120 °, delta (ppm): 8,01 (s, 1H), 7,59 (S, 2H), 7,30 (td, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,0 (š, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,25 (t, 3H).

c) Ethylestertrifluoracetát 4-(Ν'-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny ml kyseliny trifluoroctové se přidá po kapkách k roztoku 50 g ethylesteru 4-(Ν'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny v 200 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti hodiny a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v 300 ml toluenu a opět se koncentruje odpařením. Tento stupeň se opakuje více než dvakrát. Takto získaný produkt se může zpracovat dále bez čištění.

Analogickým způsobem jako v příkladu 2, za použití vhodných aminů (místo 2-methoxybenzylaminu) je také možné připravit následující sloučeniny:

Příklad 2/1

N-(l-Methylindol-5-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny: bílé krystaly, teploty tání 232 až 234 °C.

Příklad 2/2

N-(Pyridylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny: amorfní pevná látka.

¹H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm): 8,50 (d, 1H), 8,12 (šs, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,3-7,21 (m, 6H) , 6,76 (dd, 1H) , 6,23 (dd, 1H) , 4,9 (šs, 1H) , 4,49 (d, 2H) , 3,08 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).

Příklad 2/3

N-[2-Ethoxykarbonyl-2-ethylbutyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2enové kyseliny: amorfní bílá pevná látka.

Příklad 2/4

N-(3-methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny: amorfní pevná látka. R^ - 0,25 (hexan/ethylacetát 1:1)

Příklad 3

N-(2-methoxybenzyl) amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se získá za použití postupu popsanému v příkladu 1, vycházeje z N-(2-methoxy-benzyl)amidu 4-(Ν'-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny. Získá se ve formě bezbarvé amorfní pevné látky. ¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm) : 7,95 (s, 1H) , 7,50 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 4,23 (d, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,9-2,7 (m, 5H) , 2,25 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) .

Výchozí materiály se mohou připravit následovně:

a) N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-(Ν'-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu analogickému tomu, který je popsán v příkladu la) z N-(2-methoxybenzyl)amidu 4 -(N'-methyl-N'- terč.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.

b) N-(2Methoxybenzyl)amid 4-(Ν'-methyl-N'-terč.butyl oxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu analogickému tomu, který je popsán v příkladu 1b) z 4 -(N'-methyl-N'- terč . butyloxykarbonyl)amino-5-(4 -chlorfenyl) pentanové kyseliny.

¹H-NMR, 200 MHz, CDC1₃, delta (ppm): 7,25 (m, 4H), 7,05 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,68 a 2,55 (2s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,2-1,7 (m, 4H), 1,35 a 1,22 (2s,

9H) .

c) 4- (N'-Methyl-N'- terč . butyloxykarbonyl) amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu analogickému tomu, který je popsán v příkladu 1c) z ethylesteru 4-(Ν'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl)amino-5(4 - chlorfenyl)pentanové kyseliny.

¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm) : 7,25 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 2,70 (2s, 2H), 2,58 (s, 3H) , 2,11 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).

d) Ethylester 4-(Ν'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl)amino-5(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.

Roztok 1,0 g ethylesteru 4-(N'-methyl-N'-terč.butyloxykarbonyl) amino-5- (4-chlorfenyl)penten-2-enové kyseliny (viz. příklad Id) v 30 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje 0,5 hodiny v přítomnosti 0,1 g systému palladium/aktivní uhlí a 0,2 g 1,2-dichlorbenzenu. Reakční směs se potom filtruje a koncentruje odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu v čisté formě.

¹H-NMR, 200 MHz, CDC1₃, delta (ppm): 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H) , 4,12 (q, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 2,68 a 2,60 (2s, 3H) , 2,26 (d, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,35 (m, 12H).

Stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 3, za použití vhodných aminů uvedených ve stupni 3b) je také možno připravit následující sloučeniny [při přípravě příkladu 3/3 se použije 2-methylbenzensulfonamid místo aminu ve stupni 3/3b)]:

Příklad 3/1 (4-Fenyl-4-acetylaminopiperidinamid) 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové

- 57 kyseliny .

¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm) : 7,98 (s, 1H) , 7,50 (S, 2H) , 7,41 (s, 1H) , 7,38 (2s, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,12 (m, 3H), 4,2 (b, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,8 (m, 2H).

Příklad 3/2

N-Benzyl-N-methylamid 4-[Ν'-methyl-Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.

¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,98 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,25-7,05 (m, 9H), 4,50 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,02 a 1,91 (2m, 2H).

Příklad 3/3

N-(2-Methylfenylsulfon)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.

¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,99 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,25-7,08 (m, 9H), 4,46 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 1,9 a 1,78 (2m, 2H).

Příklad 3/4

N-(4-Chinolinyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.

¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 8,74 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,99 (2d, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,30 a 7,20 (2d, 4H), 4,5 (b, 1H), 2,9 (m, 2H) , 2,82 (s, 3H) , 2,65 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) .

Příklad 3/5

N-(4-Ethoxykarbonylfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5 -(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny: bílé krystaly, teploty tání 159 až 160 °C.

Příklad 4

N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5 -(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

Toto je sloučenina příkladu 3. Může se také připravit následujícím postupem: směs 0,495 g 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny, 0,137 g 2-methoxybenzylaminu, 0,21 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,134 g 4dimethylaminopyridinu a 10 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 1:1). Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfní pevné látky. ¹H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,95 (s, 1H), 7,50 (s, 2H) , 7,43 (s, 1H) , 7,3-7,1 (m, 6H) , 6,95 (d, 1H) , 4,23 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,9-2,7 (m, 5H), 2,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).

Výchozí materiály se mohou připravit následovně:

a) 4-[Ν'-Methyl-Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]5-(4-chlorfenyl)pentanová kyselina

Roztok 25 g ethylesteru 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny a 18 g monohydrátu hydroxidu litného ve 120 ml směsi THF/methanol/voda 3:3:1 se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a potom se přidá 200 ml vody a 1N kyselina chlorovodíková (pH přibližně 2). Směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran horečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se rekrystaluje ze směsi diethylether/petrolether. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílé krystaly, teploty tání 125 až 127 °C.

b) Ethylester 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

Roztok 29 g ethylesteru 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny (viz. příklad 2b)] v 300 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje po dobu 0,5 hodiny v přítomnosti soustavy palladium/aktivní uhlí (10 %) a 6 g 1,2-dichlorbenzenu. Reakční směs se potom filtruje a koncentruje se odpařováním. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 3:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.

¹H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm) : 7,99 (s, 1H) , 7,51 (s, 2H), 7,30 (td, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,06 (q, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,8 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,19 (t, 3H).

Analogicky k příkladu 4, za použití vhodných aminů (místo 2-methoxybenzylaminu) je možné získat následující sloučeninu:

Příklad 4/1

N-(1-Methylindol-5-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny: amorfní pevná bílá látka.

¹H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm): 9,20 (šs, 1H) , 7,96 (S, 1H), 7,73 (S, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,3-7,15 (m, 7H), 6,32 (d, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 2,99-2,76 (m, 5H) , 2,40 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 1,99 (m, 1H) .

Příklad 5

N-Isopropylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

13,2 mg triethylaminu se přidá k roztoku 50 mg hydroxysukcinimidesteru 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny a 5,6 g isopropylaminu v 1,5 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin. K roztoku se přidá 0,5 ml 1N uhličitanu draselného a směs se intenzivně třepe. Po rozdělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna. R_f = 0,36 (ethylacetát).

a) Hydroxysukcinimidester 4 -[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

Roztok 5 g 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny, 1,255 g N-hydroxysukcinimidu a 2,335 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 250 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se filtruje, převede se do etheru, opět se filtruje a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pěna.

Způsobem analogickým ke způsobu popsaném v příklad 5 je také možné připravit následující sloučeniny:

Příklad 5/1

N,N-Dipropylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny Rf = 0,29 (hexan/ethylacetát 1:1).

Příklad 5/2

N-Allylamid 4-[N'-methyl-Ν' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny Rf = 0,15 (hexan/ethylacetát 1:1).

Příklad 5/3

N-(2-N,N-Diethylaminoethyl) amid 4 -[N'-methyl-N'- (3,5 bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

Rf = 0,1 (hexan/ethylacetát 1:1) .

Příklad 5/4

N-(2-hydroxyethyl)-amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlorfenyl)-pentanové kyseliny Rf = 0,11 (methylenchlorid:methanol 95:5).

Příklad 5/5

Piperidinamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny Rf = 0,27 (methylenchlorid:methanol 95:5).

Příklad 5/6

N-Methyl-N-(3-chlorbenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-amino]-5-(4 -chlorfenyl)pentanové kyseliny

Rf = 0,8 (methylenchlorid:methanol 95:5).

Příklad 5/7

N-(2-Chlorbenzyl) amid 4-[N'-methyl-Ν' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny Rf = 0,26 (methylenchlorid:methanol 95:5).

Příklad 5/8

Azocan-l-amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

Příklad 5/9 ^N-<l.l-Dimethyl-2-hydroxy)ethylamid 4-(Ν' -methyl-N' - (3 5brstrrfluormethylbenzoyllamino]-5-(4-chlorfen_yl)pentanóvé kyseliny

R_f = 0,2 (methylenchlorid: methanol 95:5).

Příklad 5/10

N-(2-Pyridylmethyl)amid 4-(Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl )amlno]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

R_f - 0,15 (methylenchloridzmethanol 95:5).

Příklad 5/11 (4-Dimethylaminopiperidinamid) 4 -[N'-methyl-N'-(3,5-bistri£luormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

Rf = 0,05 (methylenchlorid:methanol 95:5).

Příklad 5/12

N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

R_f = 0,05 (methylenchlorid:methanol 95:5).

Příklad 5/13 <4-Fenylpiperazin-l-amid) 4-(Ν'-methyl-N'-(3,5-bistri fluormethylbenzoyl) amino]- 5 -(4 - chiorfenyl) pentanové kyseliny

Rf = 0,32 (ethylacetát).

Příklad 5/14

N-(3-Diethylaminopropyl) amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

Rf = 0,05 (methylenchlorid:methanol 95:5) .

Příklad 5/15

N-(3-Methoxy-4-hydroxybenzyl) amid 4 -[N'-methyl-N'- (3,5 bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

Rf = 0,27 (methylenchlorid:methanol 95:5).

Příklad 5/16

N- [2-(Piperidin-1-yl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

Rf = 0,08 (methylenchlorid:methanol 95:5).

Příklad 5/17

N-(4-Hydroxycyklohexyl) amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

R_f = 0,15 (methylenchlorid:methanol 95:5).

Příklad 5/18

N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl) amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3, 5-bistrif luormethylbenzoyl) amino] -5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny ^Rf °'4 (ethylacetát^{y acet}at:methanol _5;1) ^N-<2-Hy_droxyechyl)__N__(i_ methy! -_H. . ₍₃ , ₅ ) _{amid 4} _ ₍„, _ „ ^nypenCan°^vé kyseliny ^sn2°yDamino)-5.₍₄._chlor ^f * θ'” ^(eth^-«_C.._{methanol 5;i)}.

Příklad 5/20 y 1pentanová ^Rf = 0,25 (ethv7=^... ,

Příklad 5/21

M-[2-(₄-chlorfe_ny_{1} eth} .

R - n ^{7 Xi}y -L) ^f ' ^<mech“^p~i_{d:mecIlanol 95}

Příklad 5/22 ^N’^C2'⁽2-Pyr_idyl)ethylJmethylbe_n2Oyl)_amino]_₅ ^Rf = 0,21 (et-hvi = amid 4 -_[N.__methyl__n,_ ' ^-chl_Orfenyl) ' ^5-bls-trifluor^:methanol 95.5) °^V® ^kyseliny

Příklad 5/23 ^N-<3-Me_Cho_xyben2yl) ^m^hylben2oyl; am.noj .5 ,4 L7^mS-N’ - <3,5 -bis. _trif, ^f ’ °'^{25 íhexan}/etlVlacetát ’^pentan°vé ky_seliny

Reakce anil_{inú s} ^{4 lN} -meth_yl-_N uor65 methylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanovou kyselinou za vzniku odpovídajících amidů se provádí například v přítomnosti anhydridu propanfosfonové kyseliny.

Příklad 6

N-(4-Isopropylfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3, 5-bis-trifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

Směs obsahující 41,6 mg 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny, 12,8 mg 4-isopropylanilinu, 36,65 mg anhydridu kyseliny propanfosfonové, 37 mg triethylaminu a 1,5 ml methylenchloridu se nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin. Potom se přidá 0,5 ml 1N roztoku uhličitanu draselného a směs se intenzivně míchá. Po oddělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny. Rf = 0,26 (ethylacetát).

Způsobem analogickým ke způsobu popsaném v příkladu 6 je také možné připravit následující sloučeniny:

Příklad 6/1

N-Ethyl-N-fenylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny R_f = 0,66 (methylenchlorid: methanol 95:5).

Příklad 6/2

N-(3-Methoxyfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny R_f = 0,76 (methylenchlorid:methanol 95:5).

Příklad 6/3

N-(3-Nitrofenyl)amid 4 -[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifiuormethylbenzoyl) ammo] -5-(4-chlorfenyl) pentanové kyseliny ^Rf = 0,66 (methylenchlorid:methanol 95:5).

Příklad 6/4

N (2 Methoxy-4-nitrofenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)aminol-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny ^Rf - 0,60 (methylenchlorid.-methanol 95:5).

Příklad 6/5 (3-Acetylindol-l-amid) 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl) amino] -5- (4-chlorfenyl)'pentanové kyseliny Rf = 0,40 (ethylacetát).

Příklad 6/6

N-(3-Bromfenyl)amid) 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethyl benzoyl) ammo] -5- (4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

R_f = 0,58 (ethylacetát).

Příklad 7

N-Cyklohexyl-N-isopropylamid 3-[Ν'-methyl-N'-(3 5-bis-tri fluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(l-H-indoL-3-yl)butanové kyseliny

N-cyklohexylisopropylamin (10,4 mg, 1,2 ekv.) a triethylamin (10,4 ul i ? dv \ ,, ,, . .4 μι, 1,2 ekv.) se rozpustí v diohlormethanu ml) a prida se ester hydroxysukcinimidu z příkladu 7(c) <35 mg, 0,06 mmol). Roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Roztok se potom promyje 1N roztokem uhličitanu draselného (0,5 ml) a rozpouštědlo se koncentruje odpařením.

R_f (ethylacetát/methanol 1:1) = 0,68.

Reakce (1H-indol-3-yl)octové kyseliny za vzniku ethylesteru 4-(lH-indol-3-yl)-3-methylaminobutanové kyseliny je popsána v příkladu 14(a) a (b).

a) Ethylester 3 -[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(1H-indol-3-yl)butanové kyseliny

Ethylester 4-(IH-indol-3-yl)-3-methylaminobutanové kyseliny (24,2 g, 93 mmol) se umístí do dichlormethanu v ledové lázni a přidá se 3,5-bistrifluormethylbenzoylchlorid (16,7 ml, 1,0 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se přidá 1N kyselina chlorovodíková. Směs se extrahuje dichlormethanem, suší se přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením. Krystalizací zbytku z hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle béžové krystaly. R_f (ethylacetát/hexan 1/2) = 0,56.

b) 3-[Ν' -(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4(1H-indol-3-yl)butanová kyselina

Ester z příkladu 7(a) (48,2 g, 96 mmol) se vloží do tetrahydrofuranu (600 ml) a vody (440 ml) a přidá se 3M roztok hydroxidu litného (160 ml, 5 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin. Potom se přidá 1N kyselina chlorovodíková a extrakce se provede ethylacetátem. Sušením přes síran hořečnatý a koncentrací odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě slabě hnědé pevné pěny, R_f (ethylacetát) = 0,64.

c) (N-Hydroxysukcinimid)ester 3-[Ν'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(1H-indol-3-yl)butanové kyseliny

Kyselina z příkladu 7(b) (45 g, 95 mmol),

N,N-dimethylaminopyridin (2,33 g, 0,2 ekv.) a hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-Ν'-ethylkarbodiimidu (20,1 g, 1,1 ekv.) se vloží do dichlormethanu a v ledové lázni se přidá N-hydroxysukcinimid (11,9 g, 1,05 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do směsi 5% kyseliny citrónové v ledu. Extrakcí dichlormethanem, sušením přes síran horečnatý a koncentrací odpařením se získá žlutý olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát 1/9. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pevné pěny.

R_f (ethylacetát) = 0,54.

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 7:

Příklad 7/1

[2-(2-Hydroxyethyl)piperidinamid] 3- [Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(1H-indol-3-yl)butanové kyseliny R_f (ethylacetát) = 0,50.

Příklad 7/2

N-(Karbamoylmethyl)amid 3- [N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)Ν'-methylamino]-4-(1H-indol-3-yl)butanové kyseliny R_f (ethylacetát/methanol 1:1) = 0,73.

Příklad 7/3

N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 3- [Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(lH-indol-3-yl)butanové kyseliny R_f (ethylacetát/methanol 1:1) = 0,06.

Příklad 7/4 (4-Dimethylaminopiperidinamid) 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethyl69 benzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(1H-indol-3-yl) butanové kyseliny R_f (ethylacetát) = 0,02.

Příklad 7/5

[4- (2-Methoxyfenyl)piperazinamid 3- [Ν' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl )-N'-methylamino] -4-(1H-indol-3-yl)butanové kyseliny R_f (ethylacetát) = 0,39.

Příklad 7/6 (2-Methylaziridinamid) 3 -[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)Ν'-methylamino]-4-(1H-indol-3-yl)butanové kyseliny

R_f (ethylacetát) = 0,71.

Příklad 7/7

N-(1-Fenylethyl)amid 3- [Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)W-methylamino]-4-(lH-indol-3-yl)butanové kyseliny

Rf (ethylacetát/methanol 1:1) =0,86.

Příklad 8

N-Fenylamid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino] -4-(1H-indol-3-yl)butanové kyseliny

Anilin (8,3 mg, 1,2 ekv.) se vloží do dichlormethanu (0,5 ml) a přidá se triethylamin (52 μΐ, 5 ekv.) _a přidá se 3[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(ΙΗ-indol3-yl),butanová kyselina [Příklad 7(b)] (35 mg, 0,07 mmol) . Potom se prida anhydrid kyseliny propanfosfonové (31,6 mg, 4 ekv v ^cml směsi ethylacetát/methan) a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se promyje 1N roztokem uhličitanu draselného (0,5 ml) a rozpouštědlo se koncentruje odpařením. Vzniklá sloučenina uvedená v názvu má hodnotu R_f(ethylacetát) 0,69. ¹

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 8:

Příklad 8/1

N-Ethyl-N-fenylamid 3 - [N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)Ν'-methylamino]-4-(1H-indol-3-yl)butanové kyseliny (ethylacetát) = 0,58.

Příklad 8/2

N-(2-Hydroxyfenyl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)Ν'-methylamino]-4-(1H-indol-3-yl)butanové kyseliny R_f (ethylacetát) = 0,41.

Příklad 9

N-Cyklohexyl-N-isopropylamid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(4-chlorfenyl)butanové kyseliny

N-cyklohexylisopropylamin (10,5 mg, 1,2 ekv.) a triethylamin (10,4 μ.1, 1,2 ekv.) se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a přidá se ester hydroxysukcinimidu z příkladu 9(e) (35 mg, 0,06 mmol). Roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Směs se potom promyje 1N roztokem uhličitanu draselného (0,5 ml) a rozpouštědlo se koncentruje odpařením. R_f (ethylacetát/methanol) 1:1) = 0,64.

a) Ethylester 4-(4-chlorfenyl)-3-oxobutanové kyseliny

4-chlorfenyloctová kyselina (34,1 g, 0,2 mol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (260 ml). Potom se v ledové lázni přidá karbonyldiimidazol (38,8 g, 1,1 ekv.) a potom dalších 100 ml tetrahydrofuranu. Bílá suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Teplota směsi se zvýší na teplotu místnosti a přidá se horečnatá sůl monoethylesteru kyseliny malonové (68,6 g, 1,15 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a rozpouštědlo se koncentruje odpařením. Přidá se 6N kyselina chlorovodíková a diethylether. Organická fáze se promyje hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se přes síran horečnatý a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje, Rf (dichlormethan/methanol 19:1) = 0,83.

b) Ethylester 4-(4-chlorfenyl)-3-methylaminobutanové kyseliny

Ketoester z příkladu 9(a) se vloží do dichlormethanu (345 ml) a přidá se methylamin (27% roztok v ethanolu, 71 ml, 5 ekv.), bezvodý síran hořečnatý (121 g, 8 ekv.) a ledová kyselina octová (1,5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 3 dnů a potom se filtruje a zbytek se promyje dichlormethanem a spojené filtráty se koncentrují odpařením. Zbytek se rozpustí v methanolu (150 ml) a přidá se směs acetát sodný/pufr v ledové kyselině octové (100 ml, 1M v methanolu). Potom se přidá kyanborohydrid sodný (85 %, 10,2 g, 1,1 ekv.) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po přidání 1N kyseliny chlorovodíkové se reakční směs koncentruje a přidá se diethylether. Extrakce se provede 1N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje. R_f (ethylacetát) = 0,1.

c) Ethylester 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(4-chlorfenyl)butanové kyseliny

Amin z příkladu 9(b) (23,8 g, 93 mmol) se vloží do dichlormethanu v ledové lázni a přidá se bistrifluorbenzoylchlorid (16,8 ml, 1,0 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se přidá 1N kyselina chlorovodíková. Směs se extrahuje dichlormethanem, suší se

Přes síran hořečnatý a koncentruje s- odr^o ' uvedená v názvu se získá ve f — ^? ’ Sloučenina

-aguje dále v surové forme

Rf (ethylacetát/hexan 1/2) = 0,59 r^enzoyi’-——

Ester z příkladu 9(c) (52,2 g, tetrahydrofuranu (600 ml) a vody (₄₃ó 3M hydroxidu litného (176 ml, 5 ekv ) q_mx

J““·“

0,1 mol) se vloží do a přidá se roztok

e) Ester (N-hydroxysukcinimidu) ₃.r_N, , _h. .

-toy» __N. ._methylaminol _₄_ ₍₄._chi

Kyselina z příkladu 9(d) (49 _{α 1ης}dimethylaminopyridin (2,_{56 g}, ₀ ' Jj a _h ” dimethylaminopropyl)-Ν'._e,._hv]'. ^hydrochlorid N ^{1 w} etuylkarbodiimidu (22 8 vloží do dichlormethanu

- (3hydroxysukcinimid (13, i a v ledové lázni

9< 1,1 ekv.)

9, se přidá teplotě místnosti přes noc.

i'05 ekv.). směs se míchá

Reakční směs se vlije do kyseliny citrónové v ledu , přes Síran hn’ - - ’ ^trakci dichlormethanem,

Olei ^S6t7?^OreCna^ ^a Centrad odpařením se

J, který se chromatografuje na hexan/ethylacetát 1/9. Sloučenina formě pevné pěny.

Rf (ethylacetát) = 0,62.

Npři 5% směsi sušením získá žlutý silikagelu směsí uvedená v názvu se získá ve

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 9_:

Příklad 9/1 t2 <2-Hydro_{Xyethyl)piperidinam}._d ben_zoyi)-Ν'-_raethyi_aminoI_₄.₍ ‘ (3.5-bxstr ^Rf (ethylacatát) _{= 0} 06 ^fenyljbutanové

Příklad 9/2

N-(Karbamoylmethyl)amid 3-[Ν'-(3 _s__h·

N'-methylamino]-4-(4-chlorf« istrifluormethylbenzoyl)R i ^chlorfenyl)butanové kyselinv

Rf ^thylacetát/methanol i.-i) _{= 0},_δ7 ^^sellny

Příklad 9/3

N [3-^(M°rfolln-4-_yl)_propyl]_amid benzoyl )._N'.m_ethylamino]_ ' ^rnnfltmeUiylRf ^thylacetát/methanol l_:i) _ j^{enyl)butanové} kyseliny

Příklad 9/4

M-(2-_{Methoxyfenyl)p}._peraz._{namid 3}__m .

benzo_yi)-N'-_methylami j ' istrifluormethyl^Rf <eth_ylace_{tat) = 0},₁₃ ‘^^nyDbutanové kyseliny

Příklad 9/5 (2-Methylaziridinamid) 3-[Ν'-(3 5-bistri

R'7_eTí^aminoi’^4_(4‘^chlorfenyl)

Rf (ethylacetát) = o,62

Příklad 9/6 »-(l-Pen_{yiethyl)amld 3}._WH3,₅._{blstri£1 R} a⁶ h ^amÍnO1 ⁴~ ^⁴'^Clllorfen^¹^^ucanové f hylacetat/methanol i;1) _{= 0 86}

Příklad 10

- 74 N-Fenylamid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino] -4-(4-chlorfenyl)butanové kyseliny

Anilin (8,4 mg, 1,2 ekv.) se vloží do dichlormethanu (.0,5 ml) a přidá se triethylamin (52 μΐ, 5 ekv.) a kyselina z příkladu 9(d) (35 mg, 0,07 mmol). Potom se přidá anhydrid kyseliny propanfosfonové (31,6 mg, 4 ekv., v 0,5 ml směsi ethylacetát/dichlormethan) a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se promyje 1N roztokem uhličitanu draselného (0,5 ml) a rozpouštědlo se koncentruje odpařením.

R_f (ethylacetát) = 0,52.

Následující sloučenina se připraví analogicky k příkladu 10:

Příklad 10/1

N-Ethyl-N-fenylamid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν' methylamino]-4-(4-chlorfenyl)butanové kyseliny R_f (ethylacetát) = 0,62.

Příklad 10/2

N-(2-Hydroxyfenyl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)Ν'-methylamino]-4-(4-chlorfenyl)butanové kyseliny R_f (ethylacetát) = 0,57.

Příklad 11

N-Benzyl-N-methylamid 3 -[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny

Roztok 0,01 ml (0,0724 mmol) triethylaminu v 0,4 ml methylenchloridu a roztok 35 mg (0,0603 mmol) N-xydroxysukcinimidesteru 3 -[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)75

Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)_butanové _k ^methylenchloridu se přidá následně k 8 8 mc, ϊο ₀₇'₄, , benzylmethylaminu a směs se nechá srá/ PO dobu _{16 hodin ReakfinI} ^{ΡΓ1 tSP1Otě mISCn0SEÍ} ^oku uhličitanu d^LU“ ΖΓΖ“ í-“““· _SM„

TLC: methylenchlorid/aceton (7:3) R_{f = 0},48

Výchozí sloučeniny se připraví následovně:

a) Ethylester 3-oxo-4-(2-n_aftyl)_butanové _kyseliny bílá suspenze. Po teplotu místnosti í⁶'^{8 9 (103 mmol}> karbonyldiimidazolu dávce pri teplotě 0 °C k roztoku 17 5

Nyselrny v 180 ml tetrahydrofuranu. ' _2a pěnění se tvoří hustě 2 hodinách se reakční směs zahřeje na

Angew. Chem. 91, _{76 (1979)}. _D '_u ’ ^{& S}' ^Masa™ne;

bepxocě místnosti se pZ Z “ ”

Chlorovodíkové; přidá se ether θ °^{Chlé>2sne 6N} kyseliny Organická « ^{3 or}9^anickí se oddělí tbLčitanu^ZoTZjZrZ-^ ^r°^{2tOkSm hy}— -skě ve formě sl_abě íluZZie ^V se přidá v jedné (94 mmol) naftyloctové

b) Ethylester 3-methylamino-4-(2-naftyl)-but 9 dLcyi) out-2-enove kyseliny ml (462 mmol) 27,3

100 g síranu horečnatého roztoku methylaminu roztoku 23,7 g (92,5 mmol) a 1 ml kyseliny octové v ethanolu, se přidají k ethylesteru 3-oxo-4-naftylbutanové . _Ί . ^methylenchloridu a směs se míchá oři tep ote 40 «c po dobu 18 hodin. Směs se potom fritZ a (95-5) “ ^{UtrU SS PrOmyje 1,5 1 SměSÍ} ^y^hlorid/ethanol <^.5> . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě surového kyseliny v 250 ml produktu .

G-NMR, 200 MHz, CDC1₃ (směs E/z neb ZE 1_:3>. delta (ppm)_;8,6 (b, 1H) , 7,9 - 7,3 (m, 7H) , 4,53, 4,42 (2s, 1H) , 4,17, 4,11 (2q, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,83, 2,68 (2d, 3H), 1,27 (t, 3H) .

c) Ethylester 3-methylamino-4-(2-naftyl)butanové kyseliny ml (17,6 mmol) 27,3% roztoku methylaminu v ethanolu a 5,5 ml kyseliny octové se přidá k 24,9 g (92,5 mmol) ethylesteru 3-methylamino-4-(2-naftyl)but-2-enové kyselině v 250 methanolu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se k suspenzí přidá 6,4 g (87 mmol) 85% kyanborohydridu sodného a dalších 5,5 ml kyseliny octové. Teplota reakční směsi se nechá stoupnout na teplotu místnosti za míchání a během dvou hodin. Potom se k čirému roztoku přidá dalších 0,64 g (8,7 mmol) kyanborohydridu sodného a míchání pokračuje při teplotě místnosti další 2 hodiny. Přidá se 400 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se odpaří ethanol na rotační odpařovačce. Vodná fáze se promyje dvakrát etherem a etherová fáze se extrahuje 1N kyselinou chlorovodíkovou. Ke spojeným vodným fázím se přidá ethylacetát a směs se alkalizuje pevným uhličitanem draselným. Organická fáze se oddělí a promyje se solankou. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě slabě hnědého oleje.

Ič: 1725 cm’¹; ¹H-NMR, 200 MHz, CDC1₃, delta, (ppm): 7,86 7,32 (m, 7H), 4,12 (q, 2H), 3,26 (kvint., 1H), 3,05 - 2,82 (ABxd, 2H), 2,53 - 2,33 (ABxd, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,25 (t 3H) .

[N (3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4 (2-naftyl)butanová kyselina

25,3 g (91,4 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu a potom 13,3 ml (95,6 mmol) triethylaminu se přidá po kapkách během 5 minut k roztoku 22,5 g (83,1 mmol) ethylesteru 3methylamino-4-(2-naftyl)butanové kyseliny v 500 ml terč.butylmethyletheru. Po 12 hodinách se při teplotě místnosti přidá během 10 minut 16,6 g (415 mmol) hydroxidu sodného rozpuštěného ve 150 ml methanolu a směs se míchá po dobu 5 hodin. Potom se přidá při teplotě 0 °C 275 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 300 ml ethylacetátu. Po koncentrování na rotační odparce krystaluje sloučenina uvedená v názvu ze směsi terč . butylmethylether/hexan ve formě bílích jehliček.

Teplota tání: 128 - 130 °C, IČ: 3400 - 2500 (b), 1710, 1635 cm¹, ¹H-NMR, 200 MHz, CDC1₃, delta, (ppm): 7,9 - 6,93 (m, 10H) , 5,01, 4,30 (2m, rotamer, 1H) , 3,9 - 2,6 (m, 4H) , 3,18, 2,68 (2s, rotamer, 3H).

e) N-Hydroxysukcinimidester 3 -[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny

3,75 g (32,6 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 0,76 g (6,2 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 15 g (31 mmol) 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4(2-naftyl)butanové kyseliny ve 100 ml methylenchloridu a směs se ochladí na 0 °C. Potom se přidá 6,54 g (34,1 mmol) hydrochloridu N-ethyl-Ν' -(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a potom se reakční směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin. Směs se promyje 5% kyselinou citrónovou, suší se přes síran sodný a koncentruje se odpařením v rotační odpařovačce. Sloučenina uvedená v názvu krystaluje z diethyletheru ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 131 °C; FD-MS: M⁺ = 580; ¹H-NMR, 200 MHz, CDC1₃, delta, (ppm): 7,9 - 6,95 (m, 10H), 4,89, 4,36 (2m, rotamer, 1H) , 3,6 - 2,7 (m, 8H) , 2,84, 2,69 (2s, rotamer, 3H) .

Příklad 12

N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny

Roztok 0,055 ml (0,393 mmol) triethylaminu a 38 mg (0,0786 mmol) 3 -[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny v 0,5 ml methylenchloridu a roztok 33,3 mg anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny v 0,4 ml methylenchloridu se přidá postupně k 10,3 mg (0,0943 mmol) 4-chlor-2-methylanilinu a směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc (>16 hodin). Reakční směs se potom promyje 0,5 ml vodného roztoku 1N uhličitanu draselného. Vodná fáze se extrahuje dalšími 0,8 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se koncentrují odstředěním ve vakuové odstředivce. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny.

TLC: methylenchlorid/aceton (7:3) R_f = 0,48.

Příklad 13

Způsobem analogickým způsobům popsaným v příkladech 11 a 12 se získají následující sloučeniny:

Příklad 13/1

Azocan-1-amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,37.

Příklad 13/2

4,4-Dihydroxypiperidinamid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,06.

Příklad 13/3

N-(Karbamoylmethyl)amid 3- [Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,11.

Příklad 13/4

N-(3-Chlorbenzyl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny

TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,30.

Příklad 13/5

2-Methylpiperidinamid 3 -[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny

TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,32.

Příklad 13/6

N-(2-Fenyl-2-hydroxyethyl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) -Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,10.

Příklad 13/7

N,N-Bis(2-hydroxyethyl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl )-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,48.

Příklad 13/8

N-Benzyl-N-isopropylamid 3- [Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,26.

Příklad 13/9

2-Methylaziridinamid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) Ν' -methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny

TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,35.

Příklad 13/10

4-Methylpiperidinamid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny

TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,38.

Příklad 13/11

N-[2-(3,4-Dihydroxyfenyl)ethyl]amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) -Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,59.

Příklad 13/12

N-(2,5-Dimethoxy-4-nitrofenyl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl )-N¹-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny

Příklad 13/13

N-(4-Methylpyrimidin-2-yl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) -Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,30.

Příklad 13/14 (2-Merkaptobenzimidazol-l-ylamid) 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) -Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,67.

Příklad 13/15 (2-Kyanomethylbenzimidazol-1-ylamid) 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl) butanové kyseliny TLC: ethylacetát/aceton (1:1) Rf = 0,74.

Příklad 13/16

N-(4-Chlor-6-methylpyrimidin-2-yl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) -Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl) butanové kyseliny TLC: ethylacetát/aceton (1:1) Rf = 0,77.

Příklad 13/17

N-(2-Ethylfenyl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν' methylamino]-4-(2-naftyl) butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) R_f = 0,33.

Příklad 13/18

N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/aceton (1:1) Rf - 0,80.

Příklad 13/19

N-(4-Diethylaminofenyl) amid 3-[Ν' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl) butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,25.

Příklad 13/20 (2-Methylindol-l-ylamid) 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl) butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,89.

Příklad 13/21

N-(2-Chlor-5-nitrofenyl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,22.

Příklad 13/22

N-(Pyrazin-2-yl)amid 3 -[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) -N' methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,41.

Příklad 13/23

N-(4 -Dimethylaminofenyl)amid 3 - [N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,16.

Příklad 14

[4(4-Methoxyfenyl)piperazinamid 5-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-6-(1H-indol-3-yl)hexanové kyseliny mg (0,134 mmol) N-hydroxysukcinylesteru 5-[Ν'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-6-(lH-indol-3-yl) hexanové kyseliny se rozpustí v 5 ml methylenchloridu a potom se postupně přidá 68 ml (0,48 mmol) triethylaminu a 42,5 mg (0,16 mmol) dihydrochloridu 1-(4-methoxyfenyl)piperazinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin a potom se promyje dvakrát vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem a organické fáze se spojí, suší se přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením. Zbytek se koncentruje na silikagelu za použití ethylacetátu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny.

MS (El): 674 (M⁺), 544, 403, 241, 213, 130. TLC: ethylacetát, R_f = 0,25.

a) Ethylester 4- (1H-indol-3-yl) -3-oxobutanové kyseliny

24,95 g (154 mmol) karbonyldiimidazolu se přidá při teplotě 0 °C k roztoku 24,5 g (140 mmol) 3-indolyloctové kyseliny v 250 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá 46 g (161 mmol) hořečnaté soli bis monoethylesteru kyseliny malonové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se koncentruje odpařením a přidá se ledem chlazená 6N kyselina chlorovodíková. Přidá se diethylether a organická fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodným 10% hydrogenuhličitanem sodným a solankou a suší se přes síran horečnatý a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje.

¹H-NMR (200 MHz): 8,22 (Š.S, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,28 - 7,10 (m, 3H) , 4,23 (q, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,22 (t, 3H).

b) Ethylester 4 -(1H-indol-3-yl)- 3-methylaminobutanové kyseliny ml (680 mmol) přibližně 30% roztoku methylaminu v ethanolu, 132 g (1,1 mol) monohydrátu síranu hořečnatého a 1,5 ml kyseliny octové se přidá k roztoku 33,4 g (136 mmol) ethylesteru 4-(1H-indol-3-yl)-3-oxobutanové kyseliny v 350 ml methylenchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti 66 hodin. Směs se filtruje a zbytek na filtru se promyje 1,1 1 methylenchloridu. Filtrát se koncentruje odpařením. Ke zbytku (hnědý olej) se přidá 250 ml methanolu, 22,33 g (272 mmol) octanu sodného, 7,8 ml (136 mmol) kyseliny octové a 12,08 g (163 mmol, 85% v oleji) kyanborohydridu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se koncentruje odpařením. Přidá se 1N kyselina chlorovodíková a směs se promyje dvakrát diethyletherem. Diethyletherová fáze se extrahuje třikrát 1N kyselinou chlorovodíkovou. Spojené vodné fáze se ochladí a alkalizují se vodným 50% roztokem hydroxidu sodného. Potom se přidá ethylacetát. Organická fáze se oddělí a promyje se solankou, suší se přes síran horečnatý a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje.

¹H-NMR (200 MHz): 8,21 (Š.S, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,28 - 7,04 (m, 3H), 4,12 (q, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,95 (d, 2H), 2,48 (m, 5H), 1,27 (t, 3H).

c) Ethylester 3-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl)amino-4-(1Hindol-3-yl)butanové kyseliny

6,7 ml (48 mmol) triethylaminu a 235 mg (1,92 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě 0 °C k roztoku 5 g (19,2 mmol) ethylesteru 4-(lH-indol-3-yl)-3-methylaminobutanové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se přidá po kapkách při teplotě 0 °C během 20 minut 96 ml (42,3 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje odpařením. Ke zbytku se přidá diethylether a směs se filtruje přes silikagel. Filtrát se koncentruje odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje.

MS (El): 394 (M⁺), 229, 220, 130, 91. TLC: ethylacetát/petrolether (1:1), R_f = 0,41.

d) 3-(N-Benzyloxykarbonyl-N-methyl)amino-4-(lH-indol-3-yl) butanal

34,8 ml (41,6 mmol) 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu se přidá při teplotě -70 °C v průběhu jedné hodiny k roztoku 8,8 g (19,2 mmol) ethylesteru 3-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl)amino-4-(1H-indol-3-yl)-3-methylaminobutanové kyseliny ve 100 ml toluenu. Potom se při teplotě 0 °C přidá po kapkách v průběhu 1 hodiny roztok 51 g vinanu sodno draselného v 200 ml vody. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 18 hodin a zředí se diethyletherem. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se přes síran horečnatý a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje.

MS (El): 350 (M⁺), 185, 176, 130, 91. TLC: ethylacetát/petrolether (1:1), R_f = 0,32.

e) Ethylester 5-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl)amino-6(1H-indol-3-yl) hex-2 -enové kyseliny

684 mg (15,7 mmol) 55% hydridu sodného v oleji se přidá při teplotě 0 °C ve čtyřech dávkách k roztoku 3,76 ml (18,8 mmol) triethylesteru fosfonooctové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se po kapkách při teplotě 0 °C a v průběhu jedné hodiny přidá 7,6 g (19,21 mmol) 3-(Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl)amino-4-(1H-indol-3-yl)butanalu v 50 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se směs vlije do ledu a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje ledovou vodou a solankou, potom se koncentruje odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/petrolether (1:2, potom 1:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě nažloutlého oleje.

MS (El): 420 (M⁺), 290, 246, 130, 91. TLC: ethylacetát/petrolether (1:1), R_f = 0,67.

f) Ethylestertrifluoroctová sůl 6-(IH-indol-3-yl)-5-methylaminohexanové kyseliny

Roztok 1,0 g (2,38 mmol) ethylesteru 5 - (N-benzyloxykarbonyl-N-methy1) amino-6-(1H-indol-3-yl) hex-2 -enové kyseliny v 20 ml ethanolu a 0,38 ml (5 mmol) kyseliny trifluoroctové se hydrogenuje 200 mg 5% palladia na uhlíku při teplotě 22 °C pod 1 atm. vodíku. Po třech hodinách se suspenze filtruje a promyje se ethanolem a filtrát se koncentruje odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje. MS (El): 243 (M⁺-EtO), 173, 158, 130, 112, 70. TLC: ethylacetát, R_f = 0,11.

g) Ethylester 5 -[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-6-(1H-indol-3-yl)hexanové kyseliny

1,16 ml (8,32 mmol) triethalaminu a potom roztok 947 mg (2,38 mmol) soli ethylesteru trifluoroctové kyseliny 6-(1H-indol-3-yl)-5-methylaminohexanové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu se přidají po kapkách a při teplotě 0 °C během 30 minut k roztoku 0,49 ml (2,61 mmol) 97% 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom se filtruje a promyje 10 ml tetrahydrofuranu. Filtrát se koncentruje odpařením a přidá se diethylether. Směs se potom filtruje přes silikagel a filtrát se koncentruje odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje. MS (El): 528 (M⁺), 483, 398, 257, 241, 130. TLC: ethylacetát, R_f = 0,66.

h) 5 -[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-6-(1Hindol-3-yl)hexanová kyselina

Roztok 108 mg (1,93 mmol) hydroxidu draselného v 1 ml vody se přidá při teplotě místnosti k roztoku 970 mg (1,84 mmol) ethylesteru 5-[(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Nmethylamino]-6-(1H-indol-3-yl)hexanové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se 20 ml diethyletheru. Vodná fáze se oddělí a okyselí se 6N kyselinou chlorovodíkovou. Potom se přidá ethylacetát a produkt se extrahuje. Spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se přes síran hořečnatý a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v nadpisu krystaluje ze směsi diethylether/hexan ve formě bílých krystalů.

Teplota tání: 152 - 157 °C; MS (El): 500 (M⁺), 370, 241, 229, 130, TLC: (ethylacetát/kyselina octová 99:1) R_f = 0,49.

i) N-Hydroxysukcinimidylester 5-[Ν'-(3,5-bistrifluormethyl- benzoyl)-Ν'-methylamino]-6-(1H-indol-3-yl)hexanové kyseliny mg (0,15 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 92 mg (0,798 mmol) N-hydroxysukcinimidu se přidá k 380 mg (0,759 mmol) 5-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino] -6(1H-indol-3-yl)hexanové kyseliny v 5 ml methylenchloridu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a potom se přidá 160 mg (0,835 mmol) hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 15 minut a potom při teplotě místnosti 20 hodin. Směs se promyje 10% kyselinou citrónovou a solankou. Organická fáze se suší přes síran horečnatý a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu krystaluje ze směsi diethylether/hexan ve formě bílých krystalů. Teplota tání: 159 - 160 °C; MS (El): 597 (M⁺), 483, 467, 326, 241, 130, 44. TLC: ethylacetát, Rf = 0,57.

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 14:

Příklad 14/1

N-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)amid 5- [Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-6-(1H-indol-3-yl)hexanové kyseliny.

Příklad 14/2

N,N-bis(2-Kyanoethyl)amid 5-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-6-(1H-indol-3-yl)hexanové kyseliny.

Příklad 14/3

4-Morfolinamid 5-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν' methylamino]-6-(1H-indol-3-yl)hexanové kyseliny.

Příklad 14/4

1,2,4-Triazol-1-amid 5-[N'- (3,5-bistrifluormethylbenzoyl) -Ν' methylamino]-6-(1H-indol- 3-yl)hexanové kyseliny.

Příklad 14/5

N-Methylamid 5-[Ν' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'methylamino]-6-(1H-indol-3-yl)hexanové kyseliny.

Příklad 15

N-(2-Chlor-4-methylfenyl)amid 5-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-6-(lH-indol-3-yl)hexanové kyseliny.

160 mg (0,268 mmol) 5-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino] - 6 - (1H-indol - 3-yl) hexanové kyseliny se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a potom se přidá 222 ml (1,34 mmol) triethylaminu, 48 ml (0,382 mmol) 2-chlor-4methylanilinu a 271 ml 50% roztoku anhydridu propylfosfonové kyseliny v ethylacetátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin a potom se promyje dvakrát vodným roztokem uhličitanu draselného. Vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem a organické fáze se spojí, suší se přes síran horečnatý a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetát/petrolether (prvně 1:2, potom 3:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalů.

MS (El): 352, 241, 222, 213, 130. TLC: ethylacetát, R_f = 0,59.

Následující sloučeniny se připraví postupem analogickým k příkladu 15.

Příklad 15/1

N-(2,5-Dichlorfenyl)amid 5-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-6-(1H-indol-3-yl)hexanové kyseliny.

Příklad 15/2 3-Acetylindol-l-amid 5-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)Ν'-methylamino]-6-(lH-indol-3-yl)hexanové kyseliny.

Příklad 15/3

N-(Pyrazin-2-yl)amid 5-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)Ν'-methylamino]-6-(lH-indol-3-yl)hexanové kyseliny.

Příklad 16

N-Propylamid 5-(N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl) amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny.

Roztok 0,51 g (1,03 mmol) 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl -N-methyl ) amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny, 0,08 ml (0,98 mmol) propylaminu a 0,592 g (3,09 mmol) hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu v 15 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti pod argonem po dobu 24 hodin. Reakční směs se převede do ethylacetátu, promyje se 1N kyselinou chlorovodíkovou, solankou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a opět solankou, suší se síranem sodným a koncentruje se na rotační odpařovačce. Surový produkt se může chromatografovát na 50 g silikagelu (ethylacetát/methanol 1:0 - 1:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě čirého olej e.

TLC: ethylacetát, R_f = 0,51.

a) N-terc. Butyloxykarbonyl-4-chlorfenylalanin

Roztok 54,6 g (250 mmol) di-terč.butyldikarbonátu v 250 ml n-butanolu se přidá k roztoku 50 g (250 mmol) (R,S)-4-chlorfenylalaninu v 750 ml 0,65N hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Roztok se promyje dvakrát etherem, pH se upraví na hodnotu 2 pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou a solankou, suší se síranem sodným a koncentrují se odpařením. Surový produkt krystaluje z hexanu.

Teplota tání: 145 - 146 °C.

b) Methylester N-terc.butyloxykarbonyl-N-methyl-4-chlorfenylalaninu

Roztok N-terc.butyloxykarbonyl-4-chlorfenylalaninu ve 150 ml dimethylformamidu se přidá po kapkách při teplotě 0 až 5 °C pod atmosférou argonu a během 30 minut k suspenzi 6,9 g (273 mmol) hydridu sodného (95%) ve 100 ml toluenu, přičemž dochází ke slabému pěnění. Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 30 minut a pak se po kapkách při teplotě 0 °C přidá 22,8 ml (365 mmol) methyljodidu rozpuštěného v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Suspenze se filtruje odssátím a potom se promyje ethylacetátem a organická fáze se koncentruje v rotační odpařovačce. Zbytek se převede do ethylacetátu a malého množství methanolu, promyje se vodou a solankou a organická fáze se koncentruje v rotační odpařovačce. Surový produkt se filtruje přes silikagel (hexan/ethylacetát 9:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pěny nebo čirého oleje. TLC: hexan/ethylacetát 4:1, R^ = 0,42.

c) 2-(N-terc.Butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-3-(4-chlorfenyl )propionaldehyd ml (67 mmol) diisobutylaluminiumhydridu (1,2M v toluenu) se přidá po kapkách při teplotě -70 °C během 45 minut k roztoku 11,0 g (33,5 mmol) methylesteru N-terc.butyloxykarbonyl -N-methyl -4 -chlorf enylalaninu v 220 ml toluenu a směs se míchá 40 minut. Po skončení reakce se pomalu a po kapkách přidá 7 ml methanolu a roztok se zahřívá na teplotu 0 °C. Za intenzivního míchání se přidá roztok 55 g vinanu draselného ve 200 ml vody. Suspenze se převede do ethylacetátu, promyje se vodou a pětkrát solankou. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje se na rotační odpařovačce. Mžikovou chromatografií (hexan/ethylacetát 9:1) ze získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje.

TLC: hexan/ethylacetát 4:1, R_f - 0,40.

d) 2-[4-(N-terč.Butyloxykarbonyl-N-methyl) amino-5-(4-chlorfenyl) pent-2-enyl]-1,3-dioxan

69,7 ml (108,9 mmol) butyllithia (1,6M) se přidá při teplotě -25 °C k suspenzi 49,8 g (108,9 mmol) 2- (1,3-dioxan2-yl)ethyltrifenylfosfoniumbromidu v 330 ml THF. Roztok se míchá při teplotě -25 °C po dobu 30 minut, potom se ochladí na -75 °C a po kapkách se přidá roztok 16,6 g (55,7 mmol) 2-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-methyl) amino-3-(4-chlorfenyl)propionaldehydu ve 165 ml THF. Reakční směs se udržuje na teplotě -75 °C po dobu 30 minut a potom se směs zahřívá na teplotu místnosti po dobu 1 hodiny a míchá se při teplotě místnosti další 2,5 hodiny. K oranžovému roztoku se přidá 200 ml vody a směs se převede do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se v rotační odpařovačce. Surový produkt se filtruje přes 600 g silikagelu směsí hexan/ethylacetát (1 liter 95:5, 1 litr 4:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě čirého oleje. TLC: hexan/ethylacetát 4:1, = 0,32.

e) 2-[4-(N-terc.Butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl) pentyl] -1,3-dioxan

Roztok 11,0 g (27,8 mmol) 2 -[4 -(N-terč.butyloxykarbonylN-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enyl]-1,3-dioxanu v 250 ml ethylacetátu se hydrogenuje vodíkem 3 g Raneyova niklu při teplotě místnosti za normálního tlaku. Po 2 hodinách se suspenze filtruje a filtrát se koncentruje. Získá se produkt ve formě čirého oleje.

TLC: hexan/ethylacetát 4:1, Rf = 0,29.

f) 3-Hydroxypropylester 5-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny

Do roztoku 17,2 g (43,2 mmol) 2-[4-(N-terc.butyloxykarbonyl -N-methyl) amino-5-(4-chlorfenyl)pentyl]-1,3-dioxanu v 320 ml ethylacetátu se zavádí ozon při teplotě -75 °C po dobu 7,5 hodiny. Po skončení reakce se přebytek ozonu odstraní argonem. Roztok se zahřeje na teplotu místnosti, převede se do ethylacetátu, extrahuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a promyje se vodou a solankou. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje se na rotační odpařovačce. Surový produkt se chromatografuje přes silikagel (hexan/ethylacetát 7:3). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě čirého oleje. TLC: hexan/ethylacetát 1:1, Rf = 0,30.

g) 3-Hydroxypropylester 5-methylamino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny

11,2 g (27,1 mmol) 3-hydroxypropylesteru 5-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny se rozpustí v 60 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se koncentruje na rotační odpařovačce. Po trojnásobném rozpuštění v toluenu a koncentrováním na rotační odpařovačce se získá surový produkt ve formě čirého oleje, který se použije bez dalšího čištění.

h) 3-Hydroxypropylester 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoylN-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny.

28,9 ml (208,5 mmol) triethylaminu a 0,618 g (5,1 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu k roztoku 16,15 g (51,5 mmol) 3-hydroxypropylesteru 5-methylamino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny v 290 ml methylenchloridu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Po přidání po kapkách 17,54 g (63,4 mmol) (3,5)-bistrifluormethylbenzoylchloridu v 23 ml methylenchloridu se reakční směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 16 hodin, potom se přidá ethylacetát a směs se promyje vodou a solankou. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje se na rotační odpařovačce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (hexan/ethylacetát 7:3). Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje.

TLC: hexan/ethylacetát 3:7, R_f = 0,45.

5-(N-(3,5)-Bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4chlorfenyl)hexanová kyselina.

Roztok 3,08 g hydroxidu draselného v 6,25 ml vody se přidá k roztoku 7,2 g (13,0 mmol) 3-hydroxypropylesteru 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4chlorfenyl)hexanové kyseliny v 26,5 ml ethanolu a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 45 minut. Při teplotě 0 °C se přidá 31,2 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí solankou, suší se přes síran sodný a koncentrují se na rotační odpařovačce. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě nažloutlé pěny. TLC: ethylacetát, Rf = 0,49.

Analogicky k příkladu 16 se připraví následující sloučeniny

Příklad 16/1

N-(Cyklohexylmethyl)amid 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoylN-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny

TLC: hexan/ethylacetát 3:7, R_f = 0,39.

Příklad 16/2

N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoylN-methyl) amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny

TLC: ethylacetát/methanol 9:1, Rf = 0,47.

Příklad 16/3

N-(2-Methoxybenzyl) amid 5- (N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoylN-methyl) amino-6- (4-chlorfenyl)hexanové kyseliny

TLC: hexan/ethylacetát 3:7, Rf = 0,34.

Příklad 16/4

N-(2-Pyridylmethyl)amid 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoylN-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny

TLC: ethylacetát/methanol 9:1, R_f = 0,50.

Příklad 16/5

Piperidinamid 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl) amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny

TLC: hexan/ethylacetát 3:7, R_f = 0,23.

Příklad 17

N, N-Dialylamid 5 -(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl) amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny

Roztok 12,6 ml (0,18 mmol) triethylaminu v 0,4 ml methylenchloridu a roztok 45 mg (0,076 mmol) N-hydroxysukcinimidesteru 5 -(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-Nmethyl) amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny se přidá postupně při teplotě místnosti k 8,85 mg (0,091 mmol) diallylaminu a směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc (>16 hodin). Potom se přidá 0,5 ml 1N roztoku uhličitanu draselného a směs se protřepává a krátce odstředúje k oddělení fází. Organická fáze se koncentruje. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě čirého oleje.

TLC: methylenchlorid/methanol 95:5, Rj = 0,70.

a) N-Hydroxysukcinimidester 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl) amino-6 - (4-chlorfenyl)hexanové kyseliny

Roztok 10,41 g (21 mmol) 5- (N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny, 2,53 g (22 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 4,72 g (23 mmol) N,N'dicyklohexylkarbodiimidu a 500 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční roztok se filtruje a koncentruje se na rotační odpařovačce. Zbytek se dvakrát vylouží v etheru, filtruje se a koncentruje se v rotační odpařovačce. Surový produkt se suší ve vysokém vakuu. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě nažloutlé pěny. TLC: hexan/ethylacetát 2:3, R_f = 0,54.

Analagicky k příkladu 17 se připraví následující sloučeniny:

Příklad 17/1

N-Cyklohexylamid 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoylN-methyl)amino-β-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol 95:5, Rf = 0,70.

Příklad 17/2

N-(2-Kyanethyl)-N-methylamid 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny TLC: ethylacetát, Rf = 0,70.

Příklad 18

N-(3-Chlorbenzyl) amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

26,4 μΐ triethylaminu se přidá k roztoku 108,5 mg Nhydroxysukcinimidesteru 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny a 27 mg 3-chlorbenzylaminu v 1 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se potom koncentruje odpařením a zbytek se převede do ethylacetátu a promyje se postupně 2N roztokem uhličitanu draselného, vodou, O,1N kyselinou chlorovodíkovou a solankou, suší se přes síran sodný a opět se koncentruje odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny. R_f = 0,40 (ethylacetát).

Výchozí materiály se připraví následovně:

a) N-Hydroxysukcinimidester 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Roztok 13,49 g 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny, 3,23 g N-hydroxysukcinimidu a 6,05 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 500 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční roztok se filtruje a filtrát se koncentruje odpařením. Zbytek se převede do etheru a opět se filtruje a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá bílá pěna. Rf = 0,15 (ethylacetát/hexan 1:1).

b) 4 -[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]- 5 -(1methylindol-3-yl)pentanová kyselina

Roztok 15 g ethylesteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny a 1,78 g hydroxidu litného ve 102,5 ml směsi tetrahydrofuran/methanol/voda = 2/2/1 se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí ve 150 ml vody, extrahuje se etherem, okyselí se na pH = 2 přidáním 0,1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát etherem. Spojené organické fáze z extrakce kyselou vodnou fází se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (MgSO₄) a koncentrují se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pěny.

Rf = 0,10 (ethylacetát/hexan 1:1).

c) Ethylester 4 -[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Roztok 16,82 g ethylesteru 4 -[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny ve 170 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje 70 minut při teplotě 20 °C v přítomnosti 1,7 g katalyzátoru palladium/aktivní uhlí (10%) a 0,2 g 1,2-dichlorbenzenu. Reakční směs se potom filtruje a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědozelené pryskyřice.

Rf = 0,265 (ethylacetát/hexan 2/3).

d) Ethylester 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl) pent-2-enové kyseliny

28,05 g 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu, 51,15 ml triethylaminu a 2,25 g 4-dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě 0° C pod argonem k roztoku 26,74 g ethylesteru 4-(N-methyl) amino-5(1-methylindol-3-yl) pent-2-enové kyseliny v 320 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 18 hodin a potom se vlije do vody. Organická

Spojené or_9anické°f“_e9e^eprom^eX-^{rahUje tílkríC eth}yiacecátem. kovon, vodou a nasycen^ _roztJ^ '“^1N kyselinou chlorovodíhorečnatý) _a koncentrují se ort - ' ^E® ^(síran tuiiy (silikagel, hexanLchyiX™^²^^ ^onategrazíská sloučenina uvedená v ná ' ^Tlmt° ^zP^us°bem se

Pryskyřice která ř ^bez^rvé y n-e, Která časem hnědne p a ²/³) ‘ ^{f 0,29} (ethyl_aCetát/hex_an ^{e) Eth}^^lester 4-(N-methyl) enové kyseliny amrno-5 -(1-methylindol-3-yl)p_ent-2 během minut k roztoku 35 j ^{? Se} ř^řid« P° kapkách terc.butylOXykarbonyl)^o⁵;|_⁷ S/^lesteru 4-(N.methyl.N. enové kyseliny v 284 m) ^ylindol ³yi)pent-2-há Při tepLz: s: _o: “^ioridu-^{Rak&í s}-^s koncentruje odp_ařením. ^{1 a} se opět se koncentruje odpařením. Tento^y ^{V ml}.^{tOluenu a}Takto získený surový produkt ( π - ^ro se op_akuj_e dvakrát, hec dalšího čištěnr hnědly olej) se zpracuje dále ^Rf 0/01 (ethylacetát/hexan i_:i) ^f) Ethylester 4-(N-methyl-N-terč but i , (¹-methylindol-3-yl)_Dení- ? - oxyk_arbonyl)_ami_no_₅_ ⁷pent-2-enove kyseliny teplotě 0 °c k

5/71 g hydridu sodného (100%) se přidá no — roztoku 53,9 α _tri^_{h Ί} ^P * ^P° ^castech při kyseliny v 686 ml absolutná ^esteru fosfonoctové míchá při téže teplete p“ _{a sraSs se} kapkách během 70 minut ηοζ^ΛΓΓΤ' ^{S<5 PMdí} ^oxykarbonyl_amino-3 - < i -methyl „d ] 3 ~ ^T*F· Po skončení přidávání\ Propanalu v 686 ml dobu dalších 30 minut. Reakční ^tepl°^{tě 0} °^C P° extrahuje se třikrát za no ~^P°^{tom vli}íe do vody _aSpojené organické _faze ³°° ^eth«u.

se promyjí třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran horečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 3:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje. Rf = 0,405 (ethylacetát/hexan 1:1).

g) N-Metylester-N-terč.butyloxykarbonylamino-3 -(1-methylindol- 3-yl)propanal

Roztok 44,24 g methylesteru N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino- 3 -(1-methylindol-3-yl)propankarboxylové kyseliny v 1000 ml toluenu se ochladí na -78 °C pod argonem. Při téže teplotě se pomalu po kapkách přidává 293,3 ml 20% diisobutylaluminiumhydridu. Po skončení přidávání se směs míchá při téže teplotě po dobu 30 minut. Potom se při stejné teplotě přidá k reakční směsi 42 ml methanolu a při teplotě 0 °C 1674 ml roztoku 490 g vinanu sodnodraselného ve vodě. Směs se míchá intenzivně při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Fáze se potom rozdělí a vodná fáze se extrahuje třikrát použitím pokaždé 1,5 litru etheru. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran horečnatý) a koncentrují se odpařením. Takto získaná sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje se použije k reakci dále bez čištění.

R_f = 0,325 (ethylacetát/hexan 1/2).

h) Methylester N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(1methylindol-3-yl)propankarboxylové kyseliny

303,1 g oxidu stříbrného se přidá za míchání k roztoku 77 g terč.butyloxykarbonyl-D,L-triptofanu v 770 ml N,N-dimethylformamidu. Potom se po kapkách přidá 78,9 ml methyljodidu. Reakční teplota směsi se zvýší na teplotu 45 °C a směs se míchá při této teplotě 1 den. Po přidání dalších 78 ml methyljodidu se směs míchá při teplotě místnosti dalších 18 hodin a potom se zředí 800 ml ethylacetátu, filtruje se a

100 koncentruje se odpařením. Zbytek se čistí chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 3:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje Rf = 0,31 (ethylacetát/hexan 1/2).

Způsobem analogickým způsobu popsaném v příkladu 18 se získají následující sloučeniny:

Příklad 18/1

N-(3,4-Dichlorbenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny Rf (ethylacetát) = 0,38.

Příklad 18/2

N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny R_f (ethylacetát) = 0,42.

Příklad 18/3

N- [2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny R_f (ethylacetát) = 0,07.

Příklad 18/4

N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny R_f (ethylacetát) = 0,37.

Příklad 18/5

N-(2-Pyridylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

- 101 Rf (ethylacetát) = 0,13.

Příklad 18/6

t wk'°*

N-([3-(Morfolin-4-yl)propyl]) amid trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1 kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,05.

4-[Ν'-methyl-N'-(^,5-bis- ~

-methyl indol -3 -yl) perít^n^vé

Příklad 18/7

N-Propylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino] 5-(1 methylrndol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,315.

Příklad 18/8

N-(5-Hydroxypentyl) amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bastrifluormethylbenzoyl)amino] -5- (l-methylindol-3-yDpentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,17.

Příklad 18/9

N-(Karbamoylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5- <l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,04.

Příklad 18/10

N-(1-Methylethyl)amid 4-(Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-<l-methyllndol-3-yl)pen_tanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,46.

Příklad 18/11

2-Methylaziridinamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluor

102 methylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny Rf (ethylacetát) = 0,48.

Příklad 18/12

N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

R_f (ethylacetát) = 0,57.

Příklad 18/13

N-(Bezoylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,39 [použitý amin: fenacylamin].

Příklad 18/14

N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,19.

Příklad 18/15

N-(5-Thiazol-2-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,46.

Příklad 18/16

N-(3-Dimethylaminopropyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,04.

103

Příklad 18/17

N-[2-(3,4-Dihydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,37.

Příklad 18/18

N-(D,L-Homocystein thiolakton)amid 4 -[N'-methyl-N'-(3,5 bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,42, [použitý amin: D,L-homocysteinthiolakton].

Příklad 18/19

N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,11, [použitý amin: D,L-3-aminoepsilonkaprolaktam = 3-aminoazacykloheptan-2-on].

Příklad 18/20

N-(1-Naftylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,48.

Příklad 18/21

N-(3-Methylisothiazol-5-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrif luormethylbenzoyl ) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,33.

104

Příklad 18/22

N-[2-Morfolin-4-yl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-Ν' -(3,5-bistrif luormethylbenzoyl) amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

R_f (ethylacetát) = 0,06.

Příklad 18/23

N-(4-Pyridylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,09.

Příklad 18/24 (5-Kyanopentyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5 - (1-methy1indol-3 -yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,31.

Příklad 18/25

N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,47.

Příklad 18/26

N- [2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]amid 4- [Ν' -methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,43.

Příklad 18/27

105 ^tN' '^methyl-^N' - 5-biStrifluo *77^y o Ν-Η_1Ε)-₂!,Χ77---3-ζυ_{ΡβηΕ3ηον}Τ“^θΓ ⁽³'5-bistrifluo ^y fenylethyi)amid 4_r_N,_

V^pentanové ky_Seliny θ^η2ο^1) amino]-5_ (l-methyH^^¹’ f (ethylacetát) = q28

106

Příklad 19 použití ^3s^_nX^OX^^OPSa°^{éra V} P»*l_adu ₁₈, _{ale za} ^methyl-^N,-<³'5-bistrifluorraethw '^dlchl°n>enzyl)ami_d 4__[n,_ ^oi-3-yDp^.,.^. _kyseii ^yyý^nZo^inO)-5-₍₁._methyl.

Výchozí materiály se nřin

Připraví následovně:

^{a) H}ydroxy_sukcinimi »uo_{raethylbenzoyl)} / _- -^'-<3._S._blstr, snové kyseliny ^thylmdol-3-yi) _pent _₂ _

Roztok 10,n σ 4_ ΓΜ.

^fluo™ethylben2oyl) amiM : <3,5-bzstrionové kyseliny, 2,42 g / Otnylmdol-i-yUp^.,, ^ducykloheXyi_karbodi._{midu v} Vsukcmimidu a 4,54 g _H,_N,_ ^{PH te}P^lotd Místnosti 18 hodin „ ^tatrahy^d-^ranu se raíchí citrát se koncentruje _odpařen._m ^\^r°^Zt°X - filtruje a a,opet _{se filtruje a kQncent} Wtok se převede do _etherutiská sloučenina uvedená v náz™ _ve ^ZPŮS°^be” ^se ^Rt = °-17 <-hylacetá_t/he_Xan 1 bílé p_ěny.

6) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bi ^ethyli_ndol_₃__yl)pent_₂_ ^Strifluormethyl_ben2oyl)snová kyselina amino]-5-(i

Roztok 9,5i σ t-b trifluo™ethylbenzoyl)^eaJnor5^eói⁴'^tN'^methyl‘^N‘⁽³-⁵’^bis*y-liny a !,í4 g bydno.idn'jL’X^T¹“⁰¹·³’^^“-²uran/methanol/voda = 2/2/1 ' ^{5 Směsi te}trahydro*-in a potora se končený ™.^Ρ?1 Matnosti 15

150 _rai vody _{2a zahfívínI} ^nim' a® rozp_{ustI ve} ²⁰ °C, okyselí se _{na pH} _ ₂ A se e_{therem přl} a extrahuje se t_ři_teát ^Chl^^é ^SP°lene organické fá_{2e 2}

107 extrakce kyselé vodné fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran horečnatý) a koncentrují se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pěny.

R_f = 0,13 (ethylcetát).

Analogicky k příkladu 19 se získají následující sloučeniny:

Příklad 19/1

N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]- 5 -(1-methylindol- 3-yl) pent-2-enové kyseliny

Příklad 19/2

N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1-methylindol-3-yl) pent-2-enové kyseliny

TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,19.

Příklad 19/3

N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 19/4

N-(2-Pyridylmethyl)amid 4- [Ν' -methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1-methylindol- 3-yl) pent-2 -enové kyseliny

Příklad 19/5

N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4- [Ν'-methyl-N'-(3,5-bis

108 trifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol- 3-yl) pent - 2 enové kyseliny

TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,07.

Příklad 19/6

N-Propylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl) pent-2-enové kyseliny

Příklad 19/7

N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 19/8

N-(Karbamoylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5- (1-methylindol-3-yl) pent-2-enové kyseliny

Příklad 20

N- (3-Chlorbenzyl) amid 4- [Ν' -methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny

11,7 μΐ triethylaminu se přidá k roztoku 45,42 mg hydroxysukcinimidesteru 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5- (naft-2-yl) pentanové kyseliny a 11,9 mg 3-chlorbenzylaminu v 1 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin. Potom se přidá 0,5 ml 1N roztoku uhličitanu draselného a směs se intenzivně protřepe. Po rozdělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny.

109

Výchozí msřpriói ⁷ ^{PMpraVl n}ésledujícím způsobem· ^{3) HydrOxysu}^cinlmidester 4-r_N.

-thylbenzoyi) amino] -5 - _(naf Λ ’ ¹³'⁵’bistr.

^(nař2’2-yl)pentanové kyseliny

Roztok 10,0 a 4 ΓΜ ^_{ZOyl) ami}n_o] -₅. <⁸^ls_trí_fluormethyl.

“-hy_drox_{ysukciniIIlidu} ζ pentanové kyseliny, ₂,₄ ^{400 ml} — > se -odlimide se ^pat:r;^{dObu 18 h}°dln. ReakčnI konce„_traje odpařením.

Zbytek se sloučenina nu je uvedená v

Pevné látky.

^Rf ~ 0,52 (hexan/ 2860, 1810, 17₄₅, 1070 cm^-1 ~ e-ij-Liat se převede do etheru . ~ ^Se odpařením. Tí_{mto 7} . °^{pet se} názvu ve formě slabě ? θ' ^{se 2l}ská ^lab® bloudě amorfní —y^cecat i_:4) . _IČ

1640, ₁₃₄₀ ^{2 2}'^{: 2}°⁶⁰' ««O.

^-'ethyl-N.o ⁽ⁿ«b-₂.y_1)pentanov. ^^““^ylbenzoy!) amino] -₅

Roztok 19 5 ₇ ^fl8^U°™ethylbenzOyl_)am3-TX7^N’^methyl-“-<³.5-bis_tri.

^7,8 g hydroxidu litnéhn < ^ínaft-2-yl)pentanové kyselí ^raiS-W ř- dobu 75 mí,,., . ⁵⁶ 7755,55 ^{7 1 r}°ztokem Naci koncentrují se nH ^J se odpařením.

^7,8 ST hydroxidu

Wtek se ¹ se na pH = 2 extrahuje se třikrát uvedená v názvu ve formě suší se (sí ^Pr°^{myjí V}°^dOU * ^ran bořečnatý) _aTímto způsobem se zí_ska , .

žluté pěny. ^sl°ucenina ^Rf θ,50 (hexan/ethylcetát i zm ²«⁸- 1406, 1₃₄₁, ₁₂ζΛ\₈₃ ' ^IC '“W’: ¹¹⁸³· 1141, 1108, 904, ^c) Ethyl_ester

8053, 1712, 849, 821 cm'¹

4’IN-methyl._N.(_3|5 ^crifluormethyi_ben2oyl).

110 amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny

Roztok 20,0 g ethylesteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny v 200 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje při teplotě 20 °C po dobu 2 hodin v přítomnosti 1,0 g systému palladium/aktivní uhlí (10%). Reakční směs se potom filtruje a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.

R_f = 0,50 (hexan/ethylacetát 1:1). IČ (CH₂C1₂) cm'¹: 2978, 1729, 1639, 1405, 1339, 1278, 1183, 1141, 903, 849, 820.

d) Ethylester 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny

9,7 ml 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu, 27,2 ml triethylaminu a 1,2 g 4-dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě 0 °C pod argonem k roztoku 13,8 g ethylesteru (N-methyl)amino-5-naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny ve 170 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 100 minut a potom se vlije do vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dále třikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí 0,01N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 7:3). Tímto zůsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě nažloutlého oleje.

R_f = 0,16 (methylenchlorid/methanol 9:1). IČ (CH₂C1₂) cm^-1: 2979, 1717, 1644, 1446, 1403, 1369, 1311, 1277, 1183, 1141, 905, 849, 820.

e) Ethylester 4-(N-methyl) amino-5-naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

24,1 ml kyseliny trifluoroctové se přidá k roztoku ill ethylesteru ₄-(_N-_meth j (naf t-2-yl;_pent.₂ _ _en ®rc.bu tyloxykarbonyl) amino- 5 H-kčni směs se míchá ^—Lu “^{y a} PO-™ se koncentru-i a ^1Stnosti P° dobu 1, 5

00 ml etheru m °^P^ařením zhvt^ir ieru, promyje sa n cm ^zcytek se Γοζουςί-ί ζ,:;γ' v”X“X“;

krystalů teploty tání ₁₁₅ ^ZÍSki - -rmě bezbarvv κ

R_ _{= n} , ^{1 115} az 117 o_C ^ezoarvych

2973, 1722 ^ethyl_enchlorid/me °· nřM- ^{2,73 3 * *} hy—idu sodného (an·trieth^PÍ ^{ČÍStSCh te}P^lotě » · 7 “mim ole^z) _se^ethylesteru fosfonoctavs ..... . . ^rozt°ku 18,2 ml

Potom se přidá po kank' », —Plote místnosti 30 ^{16,8 3 N}-”«hyl.N.terc but ^{aC V} Průběhu 60 minut roztok Propanalu v 230 ml THF. Po <“«-2-₇₁.

- p° da r:;^přias— ΛζηΗ ^{n 90 m}mut.

Spo \^extrahu^ se třikrát Spoiene organická fá_ze ^nasyceným roztokem

Při teplotě o potom vlij_e do 150 ml etheru, vodou a jednou ^{se Sm}ěs míchá

Reakční směs se ^2a Pažití pokaždé se promyjf třikrát _h a koncentrují sToT“ ^{SUSí Se}

Chromatografií (silika_{3el he} 7“' ^Zb^^Cek se čistí spusobem se tiská sloučeniněθ-Ve-ylacetát _4:1). slutého oleje.

horečnatý) uvedená v

Tímto

X °X ^(hr^an/et^— 8S6, j“⁸⁶' ¹⁴⁷⁸' 1391, názvu ve forme _sv._cle

4--¹) - IČ (CH Cl ) cm-1. 2976 ¹³⁶⁷· “θ’- 1169, 1044.²9⁹ ₇ ⁷⁸·

3) N-Methyl-_N__{terc h}

V °xyk_arbonyl_amino.₃__(na ^z yl-propanal

112

Roztok 5,0 g methylesteru N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3 -(naft-2-yl)propankarboxylové kyseliny ve 110 ml toluenu se ochladí na teplotu -78 °C pod argonem. Potom se přidá po kapkách během 45 minut 17,5 ml 20% diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti dalších 45 minut. Potom se při téže teplotě přidá 5 ml methanolu a při teplotě 0 °C se přidá 180 ml roztoku 54 g tetrahydrátu vinanu sodno draselného ve vodě. Směs se míchá intenzivně při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran horečnatý) a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutozeleného oleje a dále reaguje bez čištění. R_f = 0,42 (methylenchlorid/methanol 19:1). IČ (CH₂C1₂) cm^-1: 2972, 1735, 1693, 1454, 1392, 1367, 1247, 1156, 858, 818.

h) Methylester N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3(naft-2-yl)propankarboxylové kyseliny

85,9 g oxidu stříbrného se přidá za míchání k roztoku 22,6 g N-terč.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propankarboxylové kyseliny v 215 ml N,N-dimethylformamidu. Potom se přidá po kapkách 14 ml methyljodidu. Teplota reakční směsi se zvýší na 38 °C a míchá se při teplotě místnosti 2 dny. Potom se zředí 300 ml ethylacetátu, filtruje se a koncentruje se odpařením. Zbytek se čistí chromatograficky (silikagel, hexan/ethylacetát 3:2). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje.

Rf = 0,40 (hexan/ethylacetát 3:2). IČ (CH₂C1₂) cm'¹: 3052, 2973, 1741, 1689, 1601, 1508, 1479, 1436, 1392, 1367, 1327, 1226, 1154, 1082, 998, 964, 857, 816.

Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým způsobu popsaném v příkladu 20:

113

Příklad 20/1 ^N- (3,4-Dichlorbenzyl)amid

4-[Ν'-methyl-N' ^meehylbentoyi)amino] .₅. ₍ <3,5-bi_strifluor.

^{TLC: hexa}n/eehylaceeát (ι·₄₎ „ ^{? penta}n°vé kyseliny ' ^x · / K.

f = 0,47.

Příklad 20/2 ⁴-Methoxybenzyl)amid _{4 η} methylbenzoyl) amino) -5-(naft-2 ,/ ’^N'’ ⁽³'⁵’^bistrlf luor^{TLC: hexan}/ethylacetát ₍₁.₄₎ p’⁷ ’^Pentanov« kyseliny '^x = 0,51.

Příklad 20/3

N-_([2-(₂._{Pyridyl)echyi])}^ m-thylbenzoyl)aminoj-5-(naft ^{TLC: hexan}/®thylacetát (_1;4)

4- [Ν' -2-yl) R_f =

-methyl-N' Pentanové 0,40.

^_ (3,5-bi kyseliny strifluorPříklad 20/4

N- [2-⁽4-Hydroxyfenyl)ethvii

Uuonrnethylbenzoy^amino^X^'^'-^^-'-^.S-bistii methyienohlorid/methanol (i₉ ^Y ’^PentanOT« kyseliny

R_f = 0,29.

Příklad 20/5 »-(Pyridylmethyl)amid 4-_[N., benzoyl) amino) -₅. _(na_{ft 2},

ΤΤΓ . (naft-2-yl)pentanové ^LC- ^“-id/methanol (3,5 bistrifluormethylkyseliny f = 0,25.

Příklad 20/6 ^N~ Í3- (Morfolin-4-izi «--chylbenzoXXTsXrr'r^^-'m«hyle_nchlorid/methanol

Rf = 0,50.

(3,5-bistrikyseliny

114

Příklad 20/7

N-Propylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny 1 TLC: hexan/ethylacetát (1:4) Rf = 0,23.

Příklad 20/8

N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (19:1) Rf - 0,27.

Příklad 20/9

N-(Karbamoylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'- (3 ,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (19:1) Rf = 0,16.

Příklad 21

N-(1-Ethoxykarbonyl-cyklopent-l-ylmethyl)amid 4-[Ν'-methylΝ' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2enové kyseliny

26,5 μΐ triethalaminu se přidá k roztoku 102,4 mg hydroxysukcinimidesteru 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5- (naf t-2-yl) pent-2-enové kyseliny a 35,5 mg ethylesteru 1-aminomethyl-1-yl-karboxylové kyseliny v 1 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin. Potom se přidá 0,5 ml 1N roztoku uhličitanu sodného a směs se intenzivně protřepe. Po rozdělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Zbytek se čistí chromatograficky (silikagel, hexan/ethylacetát 1:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje, která krystaluje ze směsi hexan/terc.- 115 butylmethylether. Teplota tání 136 až 138 °C.

Výchozí materiály se mohou připravit následovně:

a) Hydroxysukcinimidester 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl) pent-2-enové kyseliny

Roztok 1,0 g 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5 -(naft-2-yl) pent - 2-enové kyseliny, 0,24 g N-hydroxysukcinimidu a 0,45 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu ve 40 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční roztok se potom filtruje a filtrát se koncentruje odpařením. Zbytek se převede do etheru a opět se filtruje a koncentruje odpařením. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě slabě nažloutlé pěny.

R_f = 0,23 (hexan/ethylacetát = 1:1). ič KBr) cm'¹: 2935, 1744, 1646, 1365, 1278, 1204, 1184, 1142, 1068, 905.

b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5(naft-2-yl)pent-2-enové kyselina

Roztok 23,0 g ethylesteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny [viz. příklad 20d)] a 9,23 g monohydrátu hydroxidu litného v 240 ml methanolu, 175 ml tetrahydrofuranu a 72 ml vody se míchá při teplotě místnosti 120 minut a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v 200 ml vody, okyselí se na pH = 2 pomocí 0,1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát za použití pokaždé 200 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Filtrací zbytku přes silikagel směsí hexan/ethylacetát 1:1 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pěny.

Rf = 0,41 (methylenchlorid/methanol 19:1). IČ (CH₂C1₂) cm’¹: 3050, 1709, 1644, 1402, 1337, 1277, 1183, 1142, 905, 849, 821.

116

Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 21:

Příklad 21/1

N-(3,4-Dichlorbenzyl)amid 4 -[N'-methyl-N'- (3,5 -bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 21/2

N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 21/3

N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 21/4

N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrif luormethylbenzoyl ) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 21/5

N-(2-Pyridylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 21/6

N-[3-(Morfolin-4-yl) propyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

117

Příklad 21/7

N-Propylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 21/8

N-(5-Hydroxypentyl)amid 4 -[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 21/9

N-(Karbamoylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 22

N-Propyl-N-fenylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny

Směs obsahující 100 mg 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)-pentanové kyseliny, 29,9 mg N-propylanilinu, 85,3 mg anhydridu kyseliny propanfosfonové, 154 μΐ triethylaminu a 2 ml methylenchloridu se nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin. Potom se přidá 0,5 ml 1N roztoku uhličitanu sodného a směs se intenzivně protřepe. Po rozdělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Chromatografií zbytku přes silikagel směsí methylenchlorid/methanol 19:1 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pěny. Rf = 0,63 (methylenchlorid/methanol 19:1).

Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 22:

Příklad 22/1

118

N-(4-Chlor-2-methylfenyl) amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny R_f = 0,70 (methylenchlorid/methanol 19:1).

Příklad 22/2

N- (3,4-Dimethoxyfenyl) amid 4- [Ν' -methyl-N' - (3,5-bxstnfluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny Rf - 0,63 (methylenchlorid/methanol 95:5)

Příklad 22/3

N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4 -[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino 1-5-(natt-2-yl)pentanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (19:1) R_{f =} o, 12

Příklad 22/4

N-Ethyl-N-fenylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethvlbenzoyl)amino)-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny

TLC: hexan/ethylacetát (1:4) Rf = 0,73

Příklad 22/5

N (2 Methyl-3-nitrofenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny TLC: hexan/ethylacetát (1:4) R_f = 0,63.

Příklad 22/6

N-(3-Methyl-6-methoxyfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino)-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny Rf - 0,70 (methylenchlorid/methanol 95:5).

Příklad 22/7

119

N-(4-Methylpyrimidin-2-yl)amid 4-[Ν'-methyl-Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny Rf = 0,25 (methylenchlorid/methanol 95:5).

Příklad 22/8

N-(Pyrimidin-2-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny R_f = 0,23 (methylenchlorid/methanol 95:5).

Příklad 22/9

N-(4-Chlor-6-methylpyrimidin-2-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny

TLC: methylenchlorid/methanol (19:1) R_€ = 0,13.

Příklad 22/10

N-[4-(Morfolin-4-yl)fenyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny TLC: hexan/ethylacetát (1:4) R^ - 0,31.

Příklad 23

N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny se také připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 22, ale použije se 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-enová kyselina.

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 23:

Příklad 23/1

120

N-(3,4-Dimethoxyfenyl) amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(naft-2-yl) pent - 2-enové kyseliny

Příklad 23/2

N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4 -[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 23/3

N-Ethyl-N-fenylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 23/4

N-(2-Methyl-3-nitrofenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 24

N-Fenylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Směs obsahující 43,2 mg 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny, 8,9 mg anilinu, 36,65 mg anhydridu kyseliny propanfosfonové, 60 μΐ triethylaminu a 1,5 ml methylenchloridu se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Potom se přidá 0,5 ml 1N roztoku uhličitanu draselného a směs se intenzivně protřepe. Po rozdělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny. Rf = 0,547 (ethylacetát).

Následující sloučeniny se také připraví způsobem analogickým

- 121 tomu, který je popsán v příkladu 24:

Příklad 24/1

N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

R_f = 0,55 (ethylacetát).

Příklad 24/2

N-(3,4-Dimethoxyfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf = 0,63 (methylenchlorid/methanol 95:5).

Příklad 24/3

N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf = 0,37 (ethylacetát).

Příklad 24/4

N-Ethyl-N-fenylamid 4- [Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf = 0,43 (ethylacetát).

Příklad 24/5

N-(2-Methyl-3-nitrofenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf = 0,74 (ethylacetát).

122

Příklad 24/6

N-(3-Methyl-6-methoxyfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

R_f = 0,70 (methylenchlorid/methanol 95:5).

Příklad 24/7

N-(4-Methylpyrimidin-2-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'- (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf = 0,25 (methylenchlorid/methanol 95:5).

Příklad 24/8

N-(Pyrimidin-2-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny Rf = 0,23 (methylenchlorid/methanol 95:5).

Příklad 24/9

N-[4-(Morfolin-4-yl)fenyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny Rf = 0,36 (ethylacetát).

Příklad 25

N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1-methylindol-3-yl) pent-2-enové kyseliny se také připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 5, ale použije se 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pent-2-enová kyselina.

Následující sloučeniny se připraví také analogicky k příkladu

123 :

Příklad 25/1 f - 0,21 (hexan/ethylacetát i-i) ^{PSnt 2 enove} kyseliny

Příklad 25/2 methylbenzoyl) aminZ-aZhyl 'dZ ^N' ^{H 3}'⁵’^bÍStrÍflU°^r‘ ^Rf = 0.14 (™ethylenchlorid/methanol^O95³57^1,Pent’²'^enOVé

Příklad 25/3

N-_Ethyl-_N-_{fenylamid 4}._[N,_ _Σ__Ν, ben₂o_yl)amino]_₅.₍₁__methyl._n(ioi ZZe T^ethy1’ ^Rf = 0.29 (hexan/_ethyl_{acetac τ} ?^ent-2-enove kyseliny

Příklad 25/4 kyseliny ⁾‘⁵’⁽¹-^met^¹“^d°l-3-yl)_Pent-2-enové ^Rf = 0,23 (hexan/ethylacetát i;i).

Příklad 26

N- (3-Chlorbenzyl)amid 4-[_N-_methyl__N .

methylbenzoyl)_amino]_₅_₍ '⁵ bistrifl_uor_ (ÍH mdol-3-yi)^^ kyseliny μΐ triethylaminu se přidá k . . , stkcinimidesteru 4-_W. __meth ^2E°^{ku 106 m}9 hydroxyyl)amino]-5-(iH-indol-3-vi)n, h ' ^1Strifluo™thylbenzohenzylarnmn y 4 eakcni směs se nechá

124 stát při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom koncentruje odpařením a zbytek se převede do ethylacetátu a promyje se postupně 2N roztokem uhličitanu draselného, vodou, O,1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou a suší se nad síranem sodným a opět se koncentruje odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.

Výchozí materiály se mohou připravit následovně:

a) Hydroxysukcinimidester 4 -[N'-methyl-N3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Roztok 27,0 g N-hydroxysukcinimidu 4-[Ν'-methyl-N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny, 6,5 g N-hydroxysukcinimidu a 12,2 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 800 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční roztok se potom filtruje a filtrát se koncentruje odpařením. Zbytek se převede do etheru a opět se filtruje a koncentruje odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny.

b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5(lH-indol-3-yl)pentanová kyselina

Roztok 30 g ethylesteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny a 3,7 g hydroxidu litného v 210 ml směsi tetrahydrofuran/methanol/voda = 2/2/1 se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v 300 ml vody, extrahuje se etherem, okyselí se na pH = 2 pomocí 0,1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát etherem. Spojené organické fáze z extrakce kyselé vodné fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v

125 ^{nizTO se získí} - žluté pěny.

Ethylester 4-[N-methyl-N-(3 5 _h^no]-5-(_1H-i_ndol_₃ J '³'⁵'Uistrifi_uyi)Pentanové kyseliny ^uhlí (10%)

Roztok 34,3 cr trifluormethyl^^yý^⁸^™ ⁴; W->ethyl-_N. (₃,₅-_bls.

byseUny v _{340 ml} tetrahydrofuran “^'^'Ρ-^-βηονό ° ^P° ^d°^{bU 80 miaa}t v pritomnostflT^r°^{SenUje PH tepl}°« — V ná_{2w ve formě} nahX^X- —

d) Ethylester 4-[]\j_ methyl-_N_(3,5-bi amino]-₅__(1H__indol

-i-yDpent-i-enové _kysel._ny dobu 16 hodin ^7/1 3” triethylamlnu a 52 g dimethy™Zino^lfaenZ°^Y1ChlOrÍdU· ^{104 ral}teplotě o oC poa argonem k rZ Γ““ ^přifethyllamino-S-flH-indol-l-yDo '^{2 9 eth}ylesteru 4-(N-tkylenokloriču. Reakčnl Celiny _{y 595 ml} ^a potom se vlije ^{Pri teplot}ě 20 extrah «extrahuje dále třikrát ethv,a„„.

°C po se em.

oddělí _a vodná _fázg θθ Spojené organické fáze chlorovodíkovou, vodou (síran hořeč“ '

-Ptomyji 0,_01Nkyselinoý ^e«^c “ženatý) _a konoentXrf^{1 Nacl}- suší se chromatografuje (silikaoel ^β °^dparenIm· Zbytek se ý^ůs°^be” se získá sloučenina Tímto ezbarvé pryskyřice která čas ^{Ve formě} *-^Lera časem hnědne.

Lít“'.

i yenc - 2 _ enové ^Mhe^{m 88} -ut k roztoku ^P° ^kdp^^b

-t_hyl._N._terc._{butyloxykarbOT} «st k_{u ethylesceru 4}_ _(n_

O (l-terc.butviri_V,,

126 terbon_yi_ind_ol._{3 y}

Chioridu. Peakění ^R(^Seli^ -0 - methylena potom _se koncentruje Odra⁵-¹ « ^akrát. Surový _Pr_odu_kt (/hnědl/Tj' ^{krOk aa} “Pakuje ^P°-Me v d_alš£m kroku _bez X^{ly Ole}2) “^akto získaný se ^jP^ent-2-enové kyseliny

11,S g hydridu sodného (ion^ teplete o «c k roztoku los ₂ , _t ^Pri<3á P° «stech při ^f°^Sf°noctové v _{1200 ml} abs^utn-h ”^{1CM PH} opište místnosti 30 a směs _se kápkách v průběhu _{90 mlnut} roztok“ /⁰'? ^{36 PHdí p}° “‘«ta»taX:xx_“ta butyloxykarbonyl_ami_no

Propanalu v 1200 ml

-3THF.

Při teplotě o ^víije do vody _{a exřr},_h, .

etheru. Spojené organické ‘“^krát ta»,,,,,,”“· »« * - “»«..... xxx ^Za P°^užití pokaždé 500 Prom_yj£ třikrát vodou a ^SS (^síran horečnatý) _a získá

S> ^M-^Me2hyl-N-ter_c.but_yi_oxykaroxykarbon_yUnd_ol.₃._yl)propanai ^amino-3-(l._terc._butyl_

Roztok 88,! meth_yi_esterii „ karbonyl_araino.₃.₍₁__terc θζζθ™ »-^^-terc ._buty_loXy. karboxylové kyseiiny v i₈₀₀ / ^“^^-yUpropanpod argonem. Při této teplotě s -θ™ °^chladI a -78 °c ^r°^zt°k 585,2 ml 20t dii_SObuey_lal/^{ridí POn,alU P}° ^kaPk«ch skončení přidávání se smě ^alumini™hydridu - — 30 minut. Polm —^methanolu a přl teplQtě θ stejné tepiotě ₄₂ ^sodn° ^draseipsh° - vodě. _Reak::^ω ^v toluenu. p_o ml roztoku 910 g vinanu ^{1 Se} řntenzivně míchá

127 při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát za použití pokaždé 2 litrů diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (sírám horečnatý a koncentrují se odpařením. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje, která reaguje dále bez čištění.

h) Methylester N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(1terč.butyloxykarbonylindol-3-yl)propankarboxylové kyseliny

295 g oxidu stříbrného se přidá za míchání k roztoku 75 g methylesteru N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(1terc.butyloxykarbonylindol-3-yl)propankarboxylové kyseliny v 770 ml dimethylformamidu. Potom se přidá po kapkách 75 ml methyljodidu. Teplota reakční směsi se zvýší na 40 °C a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 dnů a potom se zředí 800 ml ethylacetátu, filtruje se a koncentruje odpařením. Zbytek se čistí chromatograficky (silikagel, hexan/ethylacetát 3:2). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje.

Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 26:

Příklad 26/1

N-(3,4-Dichlorbenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 26/2

N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(lH-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 26/3

128

N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 26/4

N-[2-(4-Hydroxyfenylethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 26/5

N-(2-Pyridylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 26/6

N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'- (3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny Rf = 0,21 (methylenchlorid/methanol 9:1)

Příklad 26/7

N-Propylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 26/8

N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 26/9

N-(Karbamoylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 27

129

N-(3,4-Dichlorbenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny se připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 26, ale použije se hydroxysukcinimidester 4-[Nmethyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3yl)pent-2-enové kyseliny.

Výchozí materiály se připraví následovně:

a) Hydroxysukcinimidester 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(1H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Roztok 12,2 g 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny, 2,85 g N-hydroxysukcinimidu a 5,12 g N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 380 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční roztok se filtruje a filtrát se koncentruje odpařením. Zbytek se převede do etheru a opět se filtruje a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé bílé pěny.

b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1Hindol-3-yl) pent-2-enová kyselina

Roztok 8,5 g ethylesteru 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny a 1,2 g hydroxidu litného v 70 ml směsi tetrahydrofuran/methanol/voda = 2/2/1 se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí ve 150 ml vody za zahřívání na 50 °C, extrahuje se etherem při teplotě 20 °C, okyselí se na pH = 2 0,1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát etherem. Spojené organické fáze z extrakce kyselé vodné fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina

130 uvedená v názvu ve formě žluté pěny.

Následující sloučeniny se také připraví analogicky k příkladu 27 :

Příklad 27/1

N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1H-indol- 3-yl) pent -2 -enové kyseliny

Příklad 27/2

N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'- (3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5 -(1H-indol-3-yl) pent-2 -enové kyseliny Rf = 0,083 (ethylacetát).

Příklad 27/3

N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5 -(1H-indol-3-yl) pent-2 -enové kyseliny

Příklad 27/4

N-(2 - Pyridylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1H-indol-3-yl) pent-2 -enové kyseliny

Příklad 27/5

N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1H-indol-3-yl) pent-2 -enové kyseliny

Rf = 0,71 (methanol/voda 3:1).

Příklad 27/6

131

N Propylamid 4 [N'-methyl-N¹-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1H-indol-3-yl) pent-2-enové kyseliny

Příklad 27/7

N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(lH-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 27/8

N-(Karbamoylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(lH-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 27/9

N (1 Fenylethyl)amid 4-[N'-methyl-Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny R_f = 0,125 (methylenchlorid/methanol 19:1).

Příklad 28

N-Fenylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Směs obsahující 42,9 mg 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrif luormethylbenzoyl ) amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny, 8,9 mg anilinu, 36,65 mg anhydridu propanfosfonové kyseliny, 60 μΐ triethylaminu a 1,5 ml methylenchloridu se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Potom se přidá 0,5 ml 1N roztoku uhličitanu draselného a směs se intenzivně protřepe. Po rozdělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny.

Rf = 0,26 (ethylacetát).

132

Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým tomu, jak je uvedeno v příkladu 28:

Příklad 28/1

N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 28/2

N-(3,4-Dimethoxyfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 28/3

N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 28/4

N-Ethyl-N-fenylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 28/5

N-(2-Methyl-3-nitrofenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Příklad 29

N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny se také připraví způsobem analogickým tomu, který je

133 popsán v příkladu 28, ale použije se 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrif luormethylbenzoyl ) amino]-5-(1H-indol-3-yl) pent-2-enová kyselina

Následující sloučeniny se také připraví analogicky k příkladu 29 :

Příklad 29/1

N-(3,4-Dimethoxyfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1H-indol-3-yl) pent-2-enové kyseliny

Příklad 29/2

N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1H-indol- 3-yl) pent - 2-enové kyseliny

Příklad 29/3

N-Ethyl-N-fenylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1H-indol-3-yl) pent-2-enové kyseliny

Příklad 29/4

N-(2-Methyl-3-nitrofenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 29/5

N-(3-Methyl-6-methoxyfenyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1H-indol-3-yl) pent-2-enové kyseliny

Příklad 29/6

134

N-(4-Methylpyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1H-indol-3-yl) pent-2-enové kyseliny

Příklad 29/7

N-(Pyrimidin-2-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(1H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 29/8

N-Fenylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Příklad 29/9

N-[(4-Morfolin-4-yl)fenyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1H-indol-3-yl) pent-2-enové kyseliny

Příklad 30

N-(2-Methoxybenzyl)amid (4S)-4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-fenylpentanové kyseliny

Tato sloučenina se připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladech 1 a 3, ale použije se jako výchozí materiál terč.butyloxykarbonyl-D-fenylalanin.

Rf = 0,35 (hexan/ethylacetát 1:1).

Příklad 31

N-(2-Methoxyfenyl) amid (4S)-4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-fenylpentanové kyseliny

Tato sloučenina se připraví způsobem analogickým tomu,

135 který je popsán v příkladech 1 a 3, ale použije se jako výchozí materiál terč.butyloxykarbonyl-D-fenylalanin. R_f = 0,41 (hexan/ethylacetát 1:1).

Příklad 32

N-Cyklopropylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5,5-difenylpentanové kyseliny mg (0,0693 mmol) N-hydroxysukcinimidyl esteru 4-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino] -5,5difenylpentanové kyseliny se přidá k roztoku 5,0 mg (0,083 mmol) cyklopropylaminu a 11,6 ml (0,083 mmol) triethylaminu v 1 ml methylenchloridu a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom promyje 0,5 ml 1N vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se koncentruje odpařenímve vakuové odstředivce. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny.

TLC: ethylacetát R_f = 0,62.

Výchozí sloučeniny se připraví následovně:

a) Methylester 2-(N-terč.butoxykarbonyl-N-methyl)amino3,3-difenylpropanové kyseliny

K roztoku 34,2 g (0,10 mol) 2-terc.butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropanové kyseliny [J. Med. Chem. 35 (1992) 3364] v 250 ml N,N-dimethylformamidu se přidá postupně 121,9 g (0,52 mol) oxidu stříbrného v jedné dávce a 26 ml (0,41 mol) methyljodidu po kapkách a v průběhu 20 minut. Po 26 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs zředí ethylacetátem a oxid se odfiltruje přes Hyflo a potom se promyje ethylacetátem. Organická fáze se koncentruje odpařením poprvé na rotační odpařovačce a potom ve vysokém vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se třikrát vodou a jednou solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se

136 odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky.

TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,28; R_t(HPLC) = 20,8 min.

¹H-NMR (300 MHz, dg-DMSO, 20 °C) d 7,38 - 7,13 (m, 10H), 5,57/5,35 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 3,48/3,44 (s, 3H), 2,65/2,62 (S, 3H), 1,39/1,27 (s, 9H); FAB-MS (M+H)⁺ = 370.

b) terč.Butylester (l-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny

K roztoku 32,0 g (86,6 mmol) methylesteru 2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl)amino-3,3-difenylpropanové kyseliny v 400 ml etheru a potom se postupně přidá 3,0 g (130,0 mmol) lithiumborohydridu v dávkách a 5,3 ml (130 mmol) po dávkách (pění). Reakční směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom se ochladí v ledové lázni; přidá se 40 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové (pění). Po dalším zředění vodou se směs extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší přes síran sodný a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,46; R_t (HPLC) = 18,0 min.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3, teplota místnosti) d 7,38 - 7,14 (m, 10H), 4,93 (š, 1H), 4,19/4,02 (d, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,70/2,60 (S, 3H), 2,08 (š, 1H), 1,50/1,38 (s, 9H); FAB-MS (M+H⁺) = 342.

c) terč . Butylester (l-formyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamidové kyseliny

17,8 ml (127 mmol) triethylaminu a roztok 22,8 g (127 mmol) komplexu pyridinu a oxidu sírového ve 100 ml dimethylsulfoxidu se přidá postupně k roztoku 14,5 g (42,5 mmol) terč.butylesteru (1-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny v 80 ml dimethylsulfoxidu. Po 45 minutách

137 se reakční směs vlije do ledové vody a extrahuje se etherem. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 1M hydrogensíranem draselným, dvakrát vodou a jednou 1M hydrogenuhličitanem sodným, suší se přes síran sodný a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,88; R_t(HPLC) = 20,1 min.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg, tepolota místnosti) d 9,53 (s, 1H) , 7,42 - 7,16 (m, 10H), 5,35/5,00 (d, 1H), 4,57/4,55 (d, 1H), 2,62/2,54 (s, 3H), 1,50/1,40 (s, 9H).

d) Ethylester 4-(N-terč.butoxykarbonyl-N-methyl)amino-5,5 difenylpent-2-enové kyseliny

Roztok 14 ml (68 mmol) triethylesteru fosfonoctové kyseliny ve 130 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 0 °C k roztoku 3,7 g (84 mmol) 55 až 65% disperzi hydridu sodného (promytá třikrát pentanem) ve 130 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se přidá po kapkách 13,6 g (40 mmol) terč.butylesteru (l-formyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny ve 130 ml tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách se reakční směs neutralizuje 1M hydrogensíranem draselným a potom se zředí vodou a ethylacetátem. Organická fáze se promyje třikrát vodou, suší se přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid/methanol (99:1 až 98:12). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje. TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) Rf = 0,45; R_t(HPLC) = 21,8 min.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg, teplota místnosti) d 7,38 - 7,16 (m, 10H), 6,77 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,78/5,49 (m, 1H), 1,43 (q, 2H), 4,13 (Μ, 1H), 2,64/2,55 (s, 3H), 1,50/1,36 (s, 9H), 1,24 (m, 3H).

e) Ethylester 4-methylamino-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny

138 ml (0,28 mol) kyseliny trifluoroctové se přidá po kapkách k roztoku 14,2 g (34,7 mmol) ethylesteru 4-(terč.butoxykarbonylmethylamino)-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny ve 100 ml methylenchloridu. Po 5 hodinách se reakční směs koncentruje odpařením a potom se přidá dvakrát toluen a směs se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se přes síran sodný a opět se koncentruje odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje.

TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,26; R_t(HPLC) = 12,5 min.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃, teplota místnosti) d 7,38 - 7,15 (m, 10H), 6,66 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,97 (d, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 1,33 (š, 1H) , 1,24 (t, 3H) .

f) Ethylester 4-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny

Roztok 10,6 g (34,3 mmol) ethylesteru 4-methylamino5,5-difenylpent-2-enové kyseliny ve 110 ml methylenchloridu se přidá kanylou k roztoku 6,7 ml (36,0 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu ve 110 ml methylenchloridu. Potom se přidá 5,8 ml (41,1 mmol) triethylaminu a 0,4 g (3,4 mmol) dimethylaminopyridinu. Po 1 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se dvakrát vodou a jednou solankou. Vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší přes síran horečnatý a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid/methanol (100:0 až 98:2). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pěny.

TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) Rf = 0,38,- R_t (HPLC) = 22,4 min.

¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO, 120 °) d 8,00 (š., 1H), 7,47 - 7,29 (m, 10H) , 7,26 - 7,20 (m, 2H) , 6,83 (dd, 1H) , 5,96 (d, 1H) , 5,89 (š, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,10 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,18

139 (t, 3H); FAB-MS (M+H)⁺ = 550.

g) Ethylester 4-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5, 5-difenylpentanové kyseliny

Roztok 15,0 g (27,3 mmol) ethylesteru 4-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny ve 400 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje 1,5 g 10% palladia na aktivním uhlí pod 1 atm. vodíku. Po 4 hodinách se suspenze filtruje přes Hyflo a promyje se tetrahydrofuranem a filtrát se koncentruje odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje.

TLC: ethylacetát/hexan (1:2) Rf = 0,50; R_t (HPLC) = 22,4 min. ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO, 120 °C) d 7,96 (š, 1H), 7,48 7,18 (m, 12H), 5,44 (š, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,05 (q, 2H) , 2,56 (ŠS, 3H) , 2,44 - 2,27 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H) , 1,76 (m, 1H) , 1,17 (t, 3H); FAB-MS (M+H)⁺ = 552.

h) 4-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5difenylpentanové kyselina ml 1N hydroxidu sodného se přidá k roztoku 15,2 g (27,6 mmol) ethylesteru 4-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)N-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny ve 160 ml směsi tetrahyrdofuran/methanol (2:1). Po 2 hodinách se reakční směs koncentruje odpařením, zředí se vodou a okyselí se 2N studenou kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se odfiltruje, potom se promyje vodou a suší se ve vysokém vakuu při teplotě 50 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.

TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,21; R_t(HPLC) = 18,5 min.

¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO, 120 °C) d 7,96 (Š, 1H), 7,48 7,18 (m, 12H), 5,43 (Š, 1H), 4,31 (d, 1H), 2,55 (ŠS, 3H), 2,36 - 2,19 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 1H); FAB-MS (M+H)⁺ = 524.

140

i) Hydroxysukcinimidylester 4-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny

143 mg (1,2 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 28 mg (0,23 mmol)4-dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 600 mg (1,15 mmol) 4 -[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5difenylpentanové kyseliny v 9 ml methylenchloridu a směs se ochladí na 0 °C. Potom se přidá 247 mg (1,26 mmol) hydrochloridu N-ethyl-Ν'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a potom se reakční směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 22 hodin. Směs se vlije do ledem ochlazené 5% kyseliny citrónové a vodná fáze se extrahuje třikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se přes síran sodný a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pěny.

TLC: methylenchlorid/methanol(95:5) Rf = 0,83; R_t(HPLC) = 20,8 min.

¹H-NMR (400 MHz, d_g-DMSO, teplota místnosti) d 8,08 (š, 1H), 7,54 - 7,12 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 4,32 (šd, 1H), 2,95 - 2,65 (m, 2H) , 2,77 (s, 4H) , 2,52 (ŠS, 3H) , 1.95 (m, 1H) , 1,67 (m, 1H); FAB-MS (M+H)⁺ = 621.

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 32:

Příklad 32/1

N-(Prop-2-ynyl)amid 4-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν' methylamino]-5, 5-difenylpentanové kyseliny TLC: ethylacetát Rf = 0,72.

Příklad 32/2

N-(2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 4-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) -Ν'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny

141

TLC: ethylacetát R_{f =} 0,54.

Příklad 32/3 benzoyl)“N'-methylamino] 5 ς _H'f ' '^blStrif^ormethylTLC: ethylacetát R . ₀ 11 ’ ^enylpentan°^vé Vseliny

Příklad 32/4

N-(3,4-oichlorbenzyl)amid 4-(Ν'-(3 ₅._{bi T}™’'^methylamin°l - = ⁸-dif enylpent. TLC. ethylacetát R_f - o , 69

Příklad 32/5 {4- [2-0XO-2-(Pyrrolidin-i-yi)_ethvlc <3,5-_{bistrlf luormethylbenzoyl)}. ⁴- w pentanové kyseliny ^{y m}mo]-5,5-difenylTLC: ethylacetát R_{f =} 0,11.

Příklad 33 (Benzotnazol-l-amid) 4-W-n 5 _h· . · ethylaminol e - .·« <3.5-bistnflu

S-difenylpentanové kyseliny

Roztok 0,05 ml (c\ o < n (0.0726 mmol) 4-[N-(3 s 1 ^{mraO11 triet}hylaminu a 3a mg nethylamind-s.aJi;' Γ “^^“^nzoyD-n.

’0,5.! -íh/lencMoXrrXokXT⁷ ' anhydride 1-propanfosfonové kyselin 7 “°¹’ ndu se postupně přidají k 10 4 ^{= mechylen}chloazolu a směs se nechá stát c/ ™^{O1) 1H}-^b™zo_Crií směs t J/^{1 teP1}°^tě P° bohu 24 hodí _Reakčn. _{směs se potM} — uhličitanu draselného.

ve vakuové odstředivce.

vodného in roztoku z!“ T³-^{36 koncentr}uje odpařením íska se sloučenina uvedená v názvu

- 142 ve formě bílé pěny.

TLC: ethylacetát R_f = 0,80.

^sledující Příklady _se p_{řiprav£ anaiQgicky k pMkiadu}

Příklad 33/1

N-(4-Metylfenyl)amid 4-[Ν' -(3,5-bxstrifluo methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny TLC: ethylacetát R_f = o, 74.

Příklad 33/2 (3-Dxmethylaminomethylindol-l-amid) 4-[Ν'-(3 5 hi st e, methylbenzoyl)-Ν'-methylaminol-5 5 _dife , '⁵’^blstrifl“°rTLC: ethylacetát R_f = 0,57. ' ⁿylpentanove kyseliny

Příklad 33/3

N- (2-Hydroxynaft-l-yl)_amid 4benzoyl)-Ν'-methylamino]-5,5TLC: ethylacetát R_f = 0,80.

[Ν' -(3,5-bistrifluormethyldifenylpentanové kyseliny

Příklad 34

N-Butylamid 4-[Ν'-(3 5-bi^t-r-iFi ^-I-4'4-di_fenylbutanov::;:ÍX^{methylbenZOyl)}-—VI mg (0,0693 mmol) N-hydroxysukcinimidylesteru 4 [Ν'

OiS-bistrifluQrmprhinhon^.K ... y^esceru 4- [N butann ' v —^^roenzoyi) -N'-methylamino]-4,4-dífenvl butanové kyseliny [Příklad 34(g)] fenyl(0,083 mmol) butylaminu a 11,_{6 ml} v 1 ml methylenchloridu a směs se se přidá k roztoku 6,1 mg (0,083 mmol) triethylaminu nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin - ml 1N vodného roztoku uhliaitanuZ^X. '⁵ koncentruje odpařením ve vakuové odstředivce slouLZ

143 uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny. TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) Rf = 0,24.

Výchozí sloučeniny se připraví následovně:

a) 2-(N-terc.Butoxykarbonyl-N-methyl)amino-3,3-difenylpropylester methansulfonové kyseliny

Roztok 3,6 ml (46,1 mmol) methansulfonylchloridu v 20 ml methylenchloridu se přidá při 0 °C kanylou k roztoku 14,9 g (43,7 mmol) terč.butylesteru (1-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny a 7,3 ml (52,1 mmol)triethylaminu v 80 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 80 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a vlije se do ledové vody. Organická fáze se promyje dvakrát ledem chlazenou 1M kyselinou citrónovou, jednou solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,77; R_t(HPLC) = 19,4 min.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl^, teplota místnosti) d 7,39 - 7,15 (m, 10H) , 5,59 - 5,21 (m, 1H) , 4,16 (m, 3H) , 2,90 (s, 3H) , 2,71/2,62 (s, 3H), 1,52/1,38 (s, 9H).

b) terč .Butylester 1-kyanomethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny

Roztok 18,3 g (43,7 mmol) 2- (N-terč.butoxykarbonylN-methyl)amino-3,3-difenylpropylesteru methansulfonové kyselinyve 140 ml acetonitrilu se přidá kanylou k roztoku 8,6 g (52,3 mmol) tetraethylamoniumkyanidu v 50 ml acetonitrilu. Po 84 hodinách se přidá dalších 4,3 g (26,1 mmol) tetraethylamoniumkyanidu. Po celkem 10 dnech se reakční směs koncentruje odpařením a zbytek se zředí směsí ethylacetát/hexan (1:4) a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se

144 opět koncentruje odpařením a zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetát/hexan (1:4). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny.

TLC: ethylacetát/hexan (1:4) R_f = 0,35; Rf(HPLC) = 19,8 min. ¹H-NMR (300 MHz, CDClg, teplota místnosti) d 7,39 - 7,17 (m, 10H), 5,60 - 5,15 (m, 1H), 4,36 - 3,96 (m, 1H), 2,73/2,68 (s, 3H) , 2,05 (m, 2H) , 1,55/1,41 (s, 9H) .

Alternativně se meziprodukt příkladu 34(b) múze připravit následovně:

bl) terč.Butylester (l-kyanomethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny

5,2 ml (82,9 mmol) methyljodidu se přidá k roztoku 18,5 g (54,9 mmol) terč.butylesteru (l-kyanomethyl-2,2difenylethyl)karbamové kyseliny ve 100 ml N,N-dimethylformamidu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se přidá v několika dávkách 2,6 g (60,6 mmol) 55% hydridu sodného. Po 1 hodině se směs ohřeje na teplotu místnosti a přidá se 75 ml N,N-dimethylformamidu k dalšímu ředění. Po celkem 3,5 hodinách se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu s získá ve formě oranžovo-hnědé hmoty.

TLC: ethylacetát/hexan (1:4) R_f = 0,35; R_t(HPLC) =20,0 min. 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃, teplota místnosti) d 7,39 - 7,17 (m, 10H), 5,60 - 5,15 (m, 1H), 4,36 - 3,96 (m, 1H), 2,73/2,68 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,55/1,41 (s, 9H).

Následující výchozí materiály se připraví následovně:

bil) 2-N-terc.Butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropylester methansulfonové kyseliny

Roztok 4,6 ml (58,9 mmol) methansulfonylchloridu v 25

145 ^{ml meth}ylenchlori_{du se přidá} . _Ί

-I) terč.butylesteru <l-h_ydrox ' ^{2 3 (SS}·⁵ karbanové kyseliny _(v· _wo.,„„]™^ethy1'²'2-difenyl ethyl)Viz. WO-A-94/03429)

---—nu v ao ni methylenchloridu se _do l_ed ^1S-^{nOStÍ 8β reaMní} zředí e do ledove vody. Or_ganická _fSze chlazenou 1_M kyselinou _citrPres síran sodný uvedená v názvu se zí^ká _TTP iska ve formě ]

C: methylenchlorid/methanol _(g

18,3 min. ’ ^Rf ~ 0/77,· R_t(HPLC) ^a9-³ml (66,4 mmol) ^Po 3,5 hodinách při ethylacetátem a vliH se promyje dvakrát ledem

SOltAnkfm ^v ' a koncentruje se odn^ ~ °^U' _{SUS1 se} se odpařením. Sloučenina béžové pevné látky.

1H-NMR (3 00 MHz, CDC1 · XOH), 4,₇₈ _ _{<56 (m}/-_HP biova teplota) d ₇,₃₄ . ₇,_{19 (m}, “), 2,91 _(s, _3H)/ ⁴'¹⁴ <d, 1H) , 4,01 ^12) terč.Butylester (i lkarbamové kyseliny Y^nomethyl-2,2-difenylethyl) amino-3,3 -di^nyIpropylÍšte^^1} ’ ^buto^rbonyl - acetonitrilu se P^ — ^elmy ve ₁₅₀ tetraethylamoniumkyanidu _v roztoku 14,1 _{g (85}._{5 mmol}, -akční smés koncentruje odp_ařen- ^P° ^{5 dl}-ch se acetátem _{a promyje se dva]}? ^{a 2by}-k se zředí ethyl^faze se extrahuje jednou ethylacetát* ^S°^lankou' ^Vodaá ^fazese suší přes slran SQd a ^em- ^sPo3ene organické sloučenina uvedená v názvu s - ^ncentrujr se odpařením.

^C: nethylenchlorid/mechanol <9^5 ^P&ly·

18,9 min. ‘^{5) R}f = 0,79,- Rf (HPLC) =

H-NMR (3 00 MHz, CDC1 t-_o i ^10H>· 4. as (š, 2H)> 4;;5 ^P1Ota Matnosti) d ?,3S - 7,_{19 (m}, 1H), 1,34 (s, 9H). ' ' ’^{82 <Sd}' ^1H>. 2,31 (dd.

O Hydrochlorid 3-methyl_araino-4 4-diřen _lh ' ^dlfenylbutanové kyseliny

Suspenze 7 2 o nn » '^{Z 3} (20,4 mmol) terč bm-wi erc.butylesteru (1-kyano

146 methyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny a 80 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se míchá pod refluxem po dobu 14 hodin. Reakční směs se koncentruje odpařením a potom se přidá dvakrát toluen a směs se koncentruje opět odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky.

R_t(HPLC) =10,1 min.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl-j, teplota místnosti) d 8,62 (š, 2H) , 7,57 - 7,19 (m, 10H), 4,53 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,94 - 2,72 (m, 2H), 2,37 (šs, 3H).

d) Hydrochlorid methylesteru 3-methylamino-4,4-difenylbutanové kyseliny ml (40,9 mmol) thionylchloridu se přidá po kapkách při teplotě 0 °C k jemné suspenzi 6,2 g (20,4 mmol) hydrochloridu 3-methylamino-4,4-difenylbutanové kyseliny v 70 ml methanolu. Po celkem 88 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje odpařením a přidá se ether. Béžová sraženina se odfiltruje, potom se promyje etherem a suší se ve vysokém vakuu. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky. R_t(HPLC) = 11,2 min.

¹H-NMR (300 MHz, d^-DMSO, pokojová teplota) d 9,41 (š, 1H) , 8,56 (Š, 1H) , 7,59 - 7,18 (m, 10H) , 4,56 (m, 1H) , 4,43 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H) .

e) Methylester 3-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny

Roztok 6,8 g (21 mmol) hydrochloridu methylesteru 3methylamino-4,4-difenylbutanové kyseliny ve 100 ml methylenchloridu se přidá k roztoku 4,2 ml (22 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu ve 100 ml methylenchloridu. Potom se přidá při teplotě 0 °C 6,6 ml (46 mmol)triethylaminu a 0,26 g (2,1 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Po 6 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se dvakrát vodou a jednou

147 solankou. Organická fáze se suší p_řesse odpařením. Zbytek se síran sodný a koncentruje methylenchlorid/methanol („ ý j “ ^Sllil<agelu směsí názvu se získá ve formě světle žluté' ^S1°^UCenína vedená TLC, methvlenohl„^,—, ^{Ute P}®^{Vne lítk}y21,4 min.

^1h-NMR (400 MHz, D^-DMSO, l₅₀

05.5) R_f _ 0,88; R_t (HPLC) (^m' 22H) , 5,46 (š, 1H) , °C) d 7,97 (š, 1H), 7,45 ^1H) / 2,72 (s, 3H) , ⁴'46 (d, 1H),

2/47 (dd, 1H)_; ³'⁵⁴ (s, 3H),

7,19

FAB-MS (M+H)⁺ =

2,87 (dd, ml in hydroxidu sodného se nřiHá v (15 mmol) methylesteru 3-[N-(3 5__h· ^r°^{2toku 7}'⁸ methylamino]-4,4-difenvlbnt ' ' ^lstriflu°rmethylbenzoyl)-N^Cetrahydrofuran/methanol 2 koncentruje odpařením, zředí se vod ^S”^ěs ™ kyselinou chlorovodíkovou BílTs^ ““ potom se _promyje zenrna se odfiltruje,

- -C. Sloučenina uvedená v^ázX _e/_s° ““ pevne látky. získá ve forme bílé

TLC: methylenchlorid/methanol 19,2 min.

bH-NMR _{(400 MHz}, _d6._DMS0, _i5(j <” 12H), 5,42 (š, 1H), 4 45 (d 1_H) ^?‘ ^?'¹⁹

«). 2,37 (dd, 1H) ,- _FAB._{ms (m+H)}L _ ₅₁ ²)^{79 <dd}' “> ²-’2 (s.

(95:5) R_{f =} 0,14; R_t(HpLC)

S) N-Hydroxysukcinimidylester 3-[Ν' (, . _h. benzoyl) -N' -methylamino)-₄, ™^O1) ^-dineLyla^oZrídi/srpHdáŤ¹“^ * ” ‘°'²⁴mmol) 3-[N-(3 5-bistr(fi ^{P d} * ^roztoku 600 mg (i,₁₅ ^Venylbutanové “hy^-yl) -N-methylamino) -4 4ochladí na teplotu o _{c Po} ^meth^“chloridu a směs se

C· Potom se přidá 253 mg (1,30 mmol)

148 hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 10 minut a potom při teplotě místnosti 22 hodin. Reakční směs se vlije do ledem chlazené 5% kyseliny citrónové a vodná fáze se extrahuje třikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se přes síran sodný a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.

TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,85; R_t(HPLC) = 20,6 min.

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 34:

Příklad 34/1

N,N-Bis(2-hydroxyethyl)amid 3 -[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,32.

Příklad 34/2

N-Benzyl-N-methylamidamid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) Rf - 0,38.

Příklad 34/3

N- [2-(2-Pyridy)ethyl]amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,32.

Příklad 34/4

N-(Karbamoylmethyl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,48.

149

Příklad 34/5

[4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-1-amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) -Ν'-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,28.

Příklad 34/6

N-Kyanomethyl-N-methylamid 3 - [Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R_f = 0,44.

Příklad 35

N-(4-Cyklohexylfenyl)amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny

Roztok 0,05 ml (0,362 mmol) triethylaminu a 37 mg (0,0726 mmol) 3-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny v 0,5 ml methylenchloridu a roztok 30,6 mg (0,289 mmol) anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny v 0,5 ml methylenchloridu se přidá postupně k 15,2 mg (0,087 mmol) 4-cyklohexylanilinu a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom promyje 0,5 ml 1N roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se koncentruje odpařením ve vakuové odstředivce. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny. TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) R^ = 0,44.

Příklad 35/1

5-Benzyloxyindol-l-amid 3-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) -Ν'-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,85.

150

Příklad 35/2

4-Methylimida benzoyl)-n ^z°l-l-amid 3-[Ν'

TLC:

methylamino]-4 ₄_ ^thyl_{enchlorid/metha}'_oi (3,5 bistrifluormethylifenylbutanové kyseliny ⁽⁹⁵··5) R_{f =} 0,50.

Příklad 36 ^N (1(S)-Hydroxymethvl-2_ ^flUOrmethylbenzoyl) _met^{e ylbUtyl,amid 4}- IN' - (3,5-bistrikyseliny [. N-(t,__leuci ^y “ý-f-S-difenylpentanové ^b-zoyl) -N· -methylamino] _ ^a” ^d - - <3, =-bistri_fluormechyl.

-^{5 d}lfenylp_{entanové Ry}

Roztok 120 mq (Ci 71 ^b-oyl) _N. -methylam⁹/o/²5³ - <3,5-bi_Strifluorrae (přiklad 32h) _{a 45} j ₍ ' ^enyl_pentanové kyseliny ^N-^N-^di^hylformamidu se- ™^O1> ^tri®thylaminu ^se opracuje _přl teplotě — a _Po_{tOm 45 μ1} ?₀ J se nlc_{hi 4} hodiny _p.. _tepiQtězredi se ethylacetát ve 4 ml (⁰ / 2 8 mmol) ^drethyl_kyanutuBratU· _Směs“Stnosti, koncentruje se

P-_myje nasyceným roztokem hydrogenuh'n'e;-:^“ - ³⁶ extrahuje ethyl_{acetStem (3} ,““ ^s°^dneho. Vodná ri t-- ^{SS sdran}em sodným a > ^r9^anické vrstvy

-Stí mžikovou chromatografii ” ' ^se. _{2bytek se} získá se sloučenina ⁹⁵-5 ^mothylenchlorid/~

Pevná l_{átka (směs} diastereoisomer^^ ^{V bílá} ^{TLC: methyl}“^dM°ri_d/methanol ^merU) ' vrstva se dále ^se spojí, suší methanol) a ^-e^iici sl_{oučeniny 8}θ _připravj (55:5) _{Rf = 0},22, _o,_ig.

Příklad 36/1

N-Propyiamid 4-[n'-í3 q _K.

amino] .5, 5-difenv,„„ ' ‘ ^1Striflu°™e _methylenchi-rd-Xr-“^y \ .O/ thylben_Zoyl)._N,._methyl_ ^Rf = 0,31.

151

Příklad 36/2 ^N'^Butyia_mid 4-_[Ni_₍₃ _ _h.

for_{ld/methanol (}

Příkl f ⁼ °'31.

^Friklad 35/3 ^N ⁽²~^Hydroxy_{eth n} nt > . r = Lnyi) _amid

-niethylamino] _ς _ς ,. ' ³'^5-faistrifi,

Příklad 35/4 ^{:5) R}f = 0,16.

^N’^il-Hydroxy_{meth 2} ^flUO^hylbenzQyl) _N^m_^etWropyl} amid 4_ _[N, kyseliny ^meti7ylaniino]-5 ς__Η· ^,5~bistri

TLC: methyiencbi ^fenylP^entanové ^{y ench}lor_ld/methanoi ^(95;5) R_{f =} η _1Q ^f °'¹⁹' 0,16.

*-^cykol_hex_{ylamid 4}__fN ^methyi_amf . (3,⁵~bistrlfii,„ ^TLC' ethyle^ '^dÍfenWpe«^anové ^Xenchlor_ld/mechanoi ^=¹ -2) R _ _n

Příklad 36/6 benzoyl) __N,__m^^^yl)ethylJ amid 4 ^TLC·· methyienchl ^^nOj ’⁵'⁵'dife] nylpenf-^m - -^Lu°rmethyiP ntanove _kyseliny ^{J R}f = 0,i₉.

^»y 4-_(n,._{(3 5 b},

-- X:xr*”⁰¹-s.s- '⁵’^bi ^Chlorid/me_thanol ⁽⁹5:5) _R

Tuormethyl_ ^mtan°vé ky_Selinyf = 0,23.

152

Příklad 36/8 ^N Γ3-(Morfolin-4-vl benzoyl) n- ^{? )pro}Pyl]amid 4-[_N--/3 _R , .

oyl) N ->®th_yi_aminoJ ⁽³'^s-^b«trifi_uo ^{: methy}“-wmethai;ol π kyseliny ^yiRf = 0,23.

Příklad 36/9

TLC: methylenchl

-methylamino]-5_z5

4- [N

Příklad 36/10 orid/methanol (95 •5) p ⁿ°^Ve kyseliny ^Rf = 0,20.

^N í ⁽¹'^Ethoxykarbonyl_Cyk7n ^trifluormethylbenzoyl) Pentyl)methyl]amid 4-[_N'-(_{3 5 b}X^seliny _{(95:5) Rf} . θ , ®-A-4« _9S3). ^{e arai}^

Příklad 36/11 methylbenzoyl) __N, -methylamino] -s^d'f ' ' ⁵’^bistrifluor^oC:xTt^o\T^ethano1 C^yo^psT^an°^{vé kyseiiny ylam}“°-^enylplperidinu

Príklad 36/12 ‘ ^^Str;''^^^Uormethyrbenz^eo^tyl'^_'N''^met^^)X^'''^^ier:''^'*’^naikyseliny ^metílylamino]-5 5.

s^^C _pZ^{hylenCMOrld/meth}-« O-D R ^{p tol}~^ř°-_{é kyseliny 4}^_π;°:²::

mid) 4-[N'-(3_z5_

-difenyi_pentanové výchozí amin.· ⁿylmethyl-₄_

153 ^methoxypiperidin_u

Příklad 36/13 ^fB1OOr9' ^Med- Chen. _Lett. ₄ (1994) 1951]

.. «ΧΤ;”“-“'·““=·* . . ₄

Příklad 36/14

Í4*_thy_lspiro(indol_₂__on_₃ ^{1 ri}«u_O™e_thylben2oyl)__w; -p4_Peridin)am._{d 4}__(n,__{(3 s}_

Pentanové kyseliny ^{Ηγ1Μ11ηο}·>-5.5-dlfeny!

Příklad 37

NN'

Rutylamíd 4(pi .

’ W nebo 4 (s) γλτι ,

Roztok 100 mg (n iq

L^rifl“hylben2oyl)^⁹/^Ο1> nebo 4_(S)._[N,._{(3 5 h}.

-Xtié:rr^{ns 2} :^s_

Pii teplotě o ^ml '^^θ^ΐΊίΡ^όπ,ι^ζ^ν⁰'²⁷.

tX Γ°ΐ' _t ^dleth^XoX ™^O1 Xo^yd^{laminu a} ppXi ?^cui^e •lit “X eodneho. _{Vodní v} otokem hy_dro.

vrstvy _se s_pojl X^Ls^rahUZbytek se íistí θ ^Slran™

- ^-5 -^Pbeblorié^t^X⁰“ o^a získá se y -^La^ecatem genuhliči_tanu^cetátem (3x).

Ovganické ^S°^{dným a} toncentrují _segrafií (98-2 _až -154 sloučenina uvedená Při stání tuhne.

v názvu

ThC: methylenchlorid/methanol ^lc - 1, methanol).

jako bezbarvý olej, _který

[aJ_D

Pomalu

- 20,5

Výchozí materiály ^se Připraví následovně .·

a) Ethylester 4(R) _{nebo 4}benzoyl)-Ν'-methylamino]_₅,₅ (3,5-bistrifluormethyldlfenylpentanové kyseliny ^4,0 3 (7,2 mmol) 4ίρςι Γχτ , benzoyl) -N-methylamino] -5 5. ' ’ ' ⁵‘^blstrifluormethylchromatografuje na nosiči 'chiralZ ^kyseliny se pottiti _[(980:20 hexan/isopropanol) ⁵° * ^{5 cm}- ™ fluoroctová] jako eluent _Ns J „ ⁺ ' ^kyselina tri^dva čisté enantiomery _{(>99l e}J “’^1C ^kon«ntracl se získají C/T^{21até o1}^·^v — opropanol (930:20) R _fena . ^{250 x 4}·⁶ mm):

(enantimer 2) . ₉,_{36 mln} t (enantiomer 1) _{= 8},₆₃ ^{b) 4<R) neb}° ⁴<S)-[N-(3,₅-bi aminol.s.s.,^^^^ strifluormethyl_benzoyl)kyselina

-N-methylmístnosti^ rozto°kuToT(3°Tm ^PH ^4(sWN-(3,5-bistrifi ⁹ ' ^etI1ylesteru 4 (R) _nb ^lstrifluormet.hi/i^------- ^4(R) nebo v^ncanove kyseliny (_enanthydrofuran/methanol 2-1 Δ koncentruje zředí ' ^S® ”^ICháJS, zředí se vodou kyselinou chlorovodíkovou, promyje se vodou iomer i) ~methylamino]-5_z5.

^v 21 ml směsi t etrase

2N hodiny a potom ^a okyselí _{se ledem chl}a_2enouPřes noc ve vakuu™°f^Stvím hexanů^ -edená v náz™ jekoZTpZZtka ^S1OUČea«^a

D J- / X potom se suší

155

Násle_duj£c£ sloučeniny se připraví _analogicky

Příklad 37/1 ^N í¹(S)-Hydroxymethyl-2(3,5-bistrifluormethylbe pentanové kyseliny methylpropyl]amid 4(R) _nebo 4(S)-[N'nzoyl)-Ν'-methylamino]-5,5-difenylTLC: methylenchlorid/methanol (95:5) 2(S)-amino-3-methyl-i-butanol.

^Rf - 0,34; výchozí amin:

Příklad 37/2 pentanové kyseliny ylamino]-5,5-difenyl^TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) _{R =} „ .

(R)-amino-3-methyl-i-butanol ^f ' ' amin:

Příklad 38

N-Butylamid 4- [Ν' - (3,5-bist-rí fi, amino) -5, S-difenylpent-2-enové kZlÍny

Roztok 100 mg (0,19 mmol) 4-[Ν' Í3 ς κ· · methylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-₅ 5 _dif \ ' ^{1 lfluor}~ kyseliny a 37 «1 _{(0 ?7} ' ^fenylpent-2-enové

N.N-dimethylfo^amidu se ’ ³ ml (0,23 mmol) butylaminu a při teplotě 0 °C zpracuje 23 _μ1 Směs se míchá 4 hodiny'ρίίζ ^(Ο'²³.™⁰¹’ ^dl^hylkyan tv„4„ ^{y pri} teplotě místnosti, potom fosfátu.

zředí se oethylacetátem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného Vnd extrahuje ethylacetátem (_3x). _Or ’ ^{VrStVa Se dále}síranem sodným a koncentrují se úbytek ^{SS SP}°^jí' ^Suší chromatografií (95:5 ^{C±Stl mžik}°™u sloučenina uvedená v náz™ jako _{b la} ™ rp_T n , jajco Pila pevná látka

LC: methylenchlorid/methanol (95:5).

156 ^Rf = 0,23.

Výchozí materiál * ^{ai Se} P^Praví následovně:

^{a) 4}~ IN- (3,5-Bistrifi, ^difenylpent-2-enová k °™^e“^ylben2°^yl) ’“-'«hylMino] _5,₅. x •L-Lllct «•ti A,¹' X°“^a “ ^M1“ ^Mi “·

Shodinovém míchání ^v 60 ml 2:1

- '_Posměs koncentruje, zředí se vodou a okyselí ςρ -—-.Ui kovou. Vzniklé\ ^Chla— 2N kyše!

«znikia sraženina “alým množstvím hexanů a teplotě 50 o_{c a z}._sk.

inou chlorovodíPevná látka.

Pomyje se vodou potom ss sn?í Tm-^· ^{S1 pres n}°c ve vakuu _Dř sloučenina uvedená při

TLC:

“ethylenchlorid/methanol ^{v náz}vu jako bílá ^{í95:5) R}f = 0,08.

^N-le_{dujIci slouáenlny se př}._praví

Příklad 38/1

N-Allyi_{amid 4}__fN,__f3 , aminoj .5,5 -dif enylpent -2 ““““'“^θηζο)

TLC “thylenchlorid/methaX^r“¹¹⁷

R_{f =} 0,31.

Příklad 38/2 '-methyl^w (i(S)-Hydroxymethvl-3-_m luormethylbenzoyl) -_N. -methylT“^¹¹ ’ ⁽³' ⁵Mistřikyseliny {= ť-(L-leucinol)amid 4ⁿ?N'⁵;⁵ ^dÍfenylPent’^2-en°^vébenzoyl).N,._methylam._{no]5 s} ^d « - (3, 5-bistrifluo^ethyiTLC^ethylenchlorid/methanjl ₍₉ “ζ ^kySelÍM ^{k R}f = 0,50.

Příklad 38/3

157

N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) Ν'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny

TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,39.

Příklad 38/4

N-[2-(Morfolin-4-yl)ethyl]amid 4-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,38.

Příklad 38/5

N-(2-Pyridylmethyl)amid 4-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)Ν'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) R_f = 0,42.

Příklad 38/6

N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) R_f = 0,42.

Příklad 38/7

N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) -Ν'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,40.

Příklad 38/8

N-[3 -(Morfolin-4-yl) propyl]amid 4 -[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Ν'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) R_f = 0,37.

Příklad 38/9

158 «-(D.L-Epsilonkaprolaktam-3-yDamid 4-[N'-(3 5 _h· _b methylbenzoyl) -Ν'-methylamino)-5 5 . ' -—ifluorTLC: methylenchlorid/methanol (95-5) _R Pý-^-ové kyseliny ) Kf = 0,33.

Příklad 38/10 ^N Cyklohexylamid 4-[Ν'-(3 ς-hicb · ¢-, methylamino] -5,5-difenylpin ylbenzoyl) -Ν' TIC. 1 ^nyipent-2-enove kyseliny

TLC. methylenchlorid/methanol (95.5) _Rf . ₀,40.

Příklad 1 (pokračování) tající sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 1.

Příklad 1/4

N-[2-(3-Pyridyl)ethyl]amid 4-(N'-methvl n. ,, methylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfen ' ^blStrifluorkyseliny ^chlor-nyl)pe_nt-2-enové

C · ΓΠΘtL·.V1 i^nrl-i 1 /-w/____ , ^{:5) R}f = 0,08.

Příklad 1/5 ^{N p}y^ridyD ethyl] amid 4-[Ν'-methvl_ ra methylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfen ,) ' ’ '⁵'^blstri£1“«kvsel-inv chlorfenyl)p_ent-₂-_enové

TLC.methylenchlorid/methanol (95.5) _Rf = 0,09.

Příklad 1/6

N-(4-Chinolinylmethyl)amid 4-[Ν'-methvl _M. ,, methylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfen >> ’ ' ⁵’^bistrifluorkyseliny chlorf enyl) pent-2-enové

TLC. methylenchlorid/methanol (95.5) _{Rf = 0}.₃₅

159

Příklad 1/7

N-[2-(4-Chinolinyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny

TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,38.

Příklad 1/8

N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny

TLC: ethylacetát Rf = 0,16.

Příklad 1/9

N-[1,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[Ν'-methylΝ' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2enové kyseliny

TLC: ethylacetát Rf = 0,44, (výchozí amin, 3-amino-1,3,4,5tetrahydroazepin-2-on je popsán například v Chem. Abstr.

99:53621d P.)

Příklad 1/10 (4-Acetylamino-4-fenylpiperidinamid) 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny

TLC: ethylacetát R_f = 0,14, [výchozí amin, 4-fenyl-4-acetylaminopiperidin (=N-(4-fenylpiperidin-4-yl)acetamid] je popsán například v Chem. Abstr. 117:26590d P].

Příklad 1/11 (4-Karbamoyl-4-fenylpiperidinamid) 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové

160 kyseliny

TLC: ethylacetát R_F _ ₀ ,_{4 r} , ^amoylpiperidin _{(=amld 4}i_ani,?^{ChOZl amin}' «-fenyd.4.^.

kyselinv) ^c^Piperidi popsán například v chem.

Příklad 1/12 ^1-4 karboxylové Abstr. 84:180165yJ .

^N’-(3,5-bistrifl

-4-me ^TLC: ethyle methyl-4-mg Chern. Lett.

namid) 4-[Ν'-methyl^5_(4'CMorfenyl)p_ent.₂.

f 0,14, [výchozí amin 4 _hehoxypiperidin j_{e poDS}« “ ⁴’^benz®hsulfinyl. « <1994) 1951] ^{P PSan na}P^ríklad v Bior3. _Med

Příklad 1/13 ®thylb_e/?/^{1,PrOPylIamid 4} ^[M’ -methyl-N' - (3 s b· ^Z°yl^)amino]-5-(4-_ch1nr._{F Ί} ^{7 (3}'5-bistrifi_u

TLC: ethylacetát R_{f = 0} ^{eny }}P^ent-2-enové kyseliny

Příklad 1/14

N-[2 (3-Methoxyfenyi)ethvii trifl_Uorme_thyl_benzoyl) ^{amid 4}ζί^^1._Ν, . ₍₃ , (4-chlorfenyl_)pent_₂ kyseliny ^TLC: ethylacetát R_f „ _{0 44}

5-bis-enové

Příklad 1/15

N-Cyklohexyl_amid 4-_[N-__methyl__N, benzoyl) amino]-5-(4-chlorů _Ί > ' ⁵'^blS'^trifluorme

TLC: ethylacetát R_f - ₀ 6 ^Pent-2’^enové kyseliny f ~ V _z o . ^J

Příklad ι/ie

N-Cyklohe_Pty_lamid4._[N,._methyl__N,_₍₃ ⁵-bis-trifi_UOrmethyl_

161 benzoyl) amino]- 5 - (4 -chlorfenyl) pent -2 -enové kyseliny TLC: ethylacetát Rf = 0,6.

Příklad 1/17

N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid (4R)- a (4S)-4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny

Příprava spočívá v chromatografii racemického N-[22-pyridyl)ethyl]amidu 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny (viz příklad 1/2) na koloně Chiracel^R OD (50 x 5 cm) za použití směsi hexan/ethanol 95:5 jako eluentu. Následující koncentrací se získají dva čisté enantiomery (ee>99 %) jako bezbarvé oleje. HPLC (Chiracel^R OD- 250 x 4,6 mm, hexan/ethanol 95:5, průtok 1 ml/min, 3,03 kPa): R_t (enantiomer 1) = 30,26 min, R_t(enantimer 2) = 38,09 min.

Příklad 5 (pokračování)

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 5:

Příklad 5/24

N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,1.

Příklad 5/25

N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl) amino] -5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,34.

Příklad 5/26

162

N-(2-Methylallyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl) amino] -5- (4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,3.

Příklad 5/27

N-[2-(4-Aminofenyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,2.

Příklad 5/28

N-[1,5-Dimethyl-2-fenyl-1,2-dihydropyrazol-3-on-4-yl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny

TLC: ethylacetát R_f = 0,08; výchozí amin: 4-amino-1,5-dimethyl2-fenyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (= 4-aminoantipyrin, například Fluka).

Příklad 5/29

N-5-Kyanopentylamid 4- [Ν'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: ethylacetát Rf = 0,17.

Příklad 5/30

N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: ethylacetát Rf = 0,16.

Příklad 5/31

N-[l-Methyl-2-(2-pyridyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: ethylacetát Rf = 0,1.

163

Příklad 5/32

N-[l-Isopropyl-2-(2-pyridyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: ethylacetát R_f = 0,2.

Příklad 4 (pokračování)

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 4:

Příklad 4/2

N-[4-(Ethoxykarbonyl)fenylsulfon]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: ethylacetát Rf = 0,45.

Příklad 4/3

N- [2-(Methoxykarbonyl)fenylsulfon]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: ethylacetát R_f = 0,62.

Příklad 4/4

N-(Methylsulfon)amid 4-[N¹-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: ethylacetát Rf = 0,35.

Příklad 4/5

N-(Methoxyfenylsulfon)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: hexan/ethylacetát (1:1) Rf = 0,16.

Příklad 4/6

164

N-(2-Fenyloxy-3-pyridylsulfon)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

TLC: hexan/ethylacetát (1:1) Rf = 0,25.

Příklad 4/7

N-[2-(Chlorfenyl)ethanylsulfon]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

TLC: methylenchlorid/methanol 95:5 R_f = 0,27.

Příklad 4/8

N-[4-(N-Methylkarbamoyl)fenylsulfon]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

Roztok 0,1 g N-[4-karboxyfenylsulfon]amidu 4-[N'methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl) pentanové kyseliny, 0,01 g hydrochloridu methylaminu, 0,038 g hydrochloridu Ν',N'-3-dimethylaminopropyl-N-ethylkarbodiimidu a 0,048 g 4-dimethylaminopyridinu v 8 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Po koncentraci reakční směsi ve vakuu a čištění chromatografií na silikagelu (ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní bílá pevná látka.

TLC: ethylacetát R_f = 0,14.

a) Příprava výchozího meteriálu:

N-[4-Karboxyfenylsulfon]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny

165

Příprava spočívá ve zpracování roztoku 2,5 g N-[4(ethoxykarbonyl)fenylsulfon]amidu 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny (toto je sloučenina z příkladu 4/2) v 60 ml směsi THF/methanol (1:1) roztokem 2,2 g hydroxidu litného (v 15 ml H₂O) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 200 ml 0,05N HC1 a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, nasyceným roztokem NaCl a suší se (MgSO^). Po odpaření rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní bílá pevná látka. TLC: ethylacetát Rf = 0,05.

Analogicky k příkladu 4/8 - reakcí karboxylové kyseliny příkladu 4/8(a) s odpovídajícími aminy - se připraví následující sloučeniny:

Příklad 4/9

N-[4-(N,N-Dimethylkarbamoyl)fenylsulfon]amid 4-[Ν'-methylΝ' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: ethylacetát Rf = 0,12.

Příklad 4/10

N-[[4-{N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]karbamoyl}fenylsulfon]amid 4[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny

TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,4.

Příklad 4/11

N-[4-(N-Benzyl-N-methylkarbamoyl)fenylsulfon]amid 4[N*-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny TLC: ethylacetát R_f = 0,26.

166

Příklad 4/12

N-{4- [N- (2-Methoxybenzyl) karbamoyl) fenylsulfon}amid 4. (N -methyl-N' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino)-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny

TLC: ethylacetát R_f = 0,43.

Příklad 39

N- 12-(2-Pyridyl)ethyl) _{amid 4}. _[N, . _

ΖΧ^ηΖ“^ηΟ] - nyl) -2-methyipent-2-enov^^r . Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 1/12 s tím, ze ve stupni es eru LT’^{6 trÍethyl}-²-^fOS‘°ⁿ<™onát místo triethyL získá ve řo ^kySelÍny- ^S1°^UČe™ v názvu se získá ve forme amorfní bílé pevné látky.

TLC: ethylacetát R_f = 0,09.

Příklad 39/1

N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4 bistrifluormethylbenzoyl) amino]

-[Ν'-methyl-N'-(3,52-enové kyseliny TLC: ethylacetát 39 .

(4 chlorfenyl)-2-methylpentRf - 0,16; připraven analogicky k příkladu

Příklad 39/2

N-Cyklohexylamid 4-[Ν'-methyl-N' benzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)TLC: hexan/ethylacetát (1:1) r k příkladu 39.

methylpent-2-enové kyseliny f - 0,34; připraven analogicky

167

Příklad 40

N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(4-chlorfenyl)-2-methylpentanové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným postupem jak je uvedeno v příkladech 1 a 3 s tím, že se použije ve stupni ld) triethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru fosfonoctové kyseliny. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako amorfní bílá pevná látka. TLC: ethylacetát R_f = 0,07.

Příklad 1 (pokračování)

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 1. Místo 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu se použije odpovídající benzoylchlorid nebo chlorid pyridinkarboxylové kyseliny.

Příklad 1/18

N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-dichlorbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny bílé krystaly, teplota tání 189 až 191 °C.

Příklad 1/19

N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3-methoxybenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny TLC: ethylacetát R_f = 0,39.

Příklad 1/20

N-(2-Methoxybenzyl)amid 4- [N' -methyl-N'-(3,5-dimethylbenzoyl)

168 amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny bílé krystaly, teplota tání 189 až 191 °C.

Příklad 1/21

N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(2,4-dimethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny TLC: hexan/ethylacetát (1:1) Rf = 0,2.

Příklad 1/22

N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(nitrobenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny bílé krystaly, teploty tání 166 až 168 °C.

Příklad 1/23

N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(2-pyridylkarbonyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny TLC: ethylacetát Rf = 0,16.

Příklad 18 (pokračování)

Následující příklady se připraví analogicky k příkladu 18:

Příklad 18/28

N-(D-Leucinol)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny Rf (ethylacetát) = 0,17; výchozí amin: D-leucinol [= (R)-2amino-4-methyl-l-pentanol].

Příklad 18/29

N-(2-Fenylethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino] -5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny

169

Rf (ethylacetát) = 0,40.

Příklad 18/30

N-[1,3,4,5-Tetrahydrobenzazepin-2-on-3-yl]amid 4-[Ν'-methylΝ' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,025.

Příklad 19 (pokračování)

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 19:

Příklad 19/9

N-Benzylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát/hexan 3:1) = 0,46.

Příklad 19/10

N-(2-Fenylethyl)amid 4- [Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,38.

Příklad 19/11

N-[1,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-methylΝ' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3yl)pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát) - 0,425.

Příklad 19/12

N-Benzoylmethylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

170

Rf (ethylacetát) = 0,38; výchozí amin: fenacylamin.

Příklad 19/13

N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,29; výchozí amin: D,L-3-aminoepsilonkaprolaktam [= (R,S)-3-aminohexahydroazepin-2-on].

Příklad 19/14

N-(1-Naftylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,41.

Příklad 19/15

N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,47.

Příklad 19/16

N-Cyklohexylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,39.

Příklad 26 (pokračování)

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 26:

Příklad 26/10

171

N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny {= N-(hexahydroazepin-2-on-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

R_f (ethylacetát) = 0,19.

Příklad 26/11

N-[1,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[Ν'-methylΝ' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,42.

Příklad 26/12

N-Cyklohexylamid 4- [Ν' -methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino] -5-(1-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny Rf (ethylacetát) = 0,44.

Příklad 26/13

N-(D-Leucinol)amid 4- [N' -methyl-N' - (3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) - 0,26.

Příklad 26/14

N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,025.

Příklad 26/15

N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluor

172 methylbenzoyl) amino]-5-(1-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny R_f (ethylacetát) = 0,48.

Příklad 26/16

N-Benzylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

R_f (ethylacetát) = 0,61.

Příklad 26/17

N-(2-Fenylethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

R_f (ethylacetát) = 0,61.

Příklad 26/18

N-[1-(1-Naftyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(l-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny R_f (ethylacetát) = 0,595; výchozí amin: 1-(1-aminoethyl)naftalen.

Příklad 26/19

N,N-Dimethylamid 4- [Ν' -methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny

Rg (ethylacetát) = 0,30.

Příklad 27 (pokračování).

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 27:

Příklad 27/10

N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2

173 enové kyseliny

R_f (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,29.

Příklad 27/11

N- [1,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[Ν'-methylN -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5 -(1-H-indol-3-yl) pent- 2 enové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,33.

Příklad 27/12

N-Benzylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,45.

Příklad 27/13

N-(2-Fenylethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5 -(1-H-indol-3-yl) pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,52.

Příklad 27/14

N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-H-indol-3-yl) pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,51.

Příklad 27/15

N-Cyklohexylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny Rf (ethylacetát) = 0,42.

Příklad 27/16

174 (4-Acetylamino-4-fenylpiperidinamid) 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2enové kyseliny

Rf (methylenchlorid/methanol 5:1) = 0,725.

Příklad 27/17

N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)amid 4 -[N'-methyl-N'-(3,5 bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2enové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,015.

Příklad 27/18

N-(D-Leucinol)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny Rf (ethylacetát) = 0,125 a 0,20 (diastereomer).

Příklad 27/19

N-(L-Leucinol)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny Rf (ethylacetát) = 0,14 a 0,24 (diastereomer).

Příklad 27/20

N-Ethylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny Rf (ethylacetát) = 0,29.

Příklad 27/21

N-Butylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny Rf (ethylacetát) - 0,35.

175

Příklad 27/22

N,N-Diethylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny R_f (ethylacetát) = 0,27.

Příklad 27/23

4-Dimethylaminopiperidinamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

R_f (ethylacetát) = 0,015.

Příklad 27/24

N-[1-(1-Naftyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(1-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny

R_f (ethylacetát) = 0,49 a 0,56 (diastereomery).

Příklad 20 (pokračování)

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 20:

Příklad 20/10

N-[1,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[Ν'-methylΝ' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny

Rf (methylenchlorid/methanol 15:1) = 0,20.

Příklad 20/11

N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,20.

176

Příklad 20/12

N-Kyanomethylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3 5-bistrif) benzoyl)amino]-5-(naft 2 > btstrifluormethylP 1 ²-yl) pentanové kyseliny

R_f Methylenchlorid/methanol 15-i) - _{0 53}

Příklad 20/13 t4-(2-Methoxytenyl)_{pipera2inamid] 4}._[N,_ _N, tnfluormethylbenzoyl) amino] -5-(naft-2-v! 1 <3,5-bis^Rf <ethylacetát/hexan 4:1) = o,43 ^? Pentanové kyseliny

Příklad 20/14

N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N' methylbenzoyl) amino]-5-(naf t-2''^'^straflnorP (o.t-1-, i yl) pentanové kyselinv ^Rf (ethylacetát/hexan 1:1) _{= 0},i₆. ^Y

Příklad 20/15

- - . bi “f ^methyl-⁴-^meth^¹Peridmam1d) 4- [N'-methylkyséuny ^{lflUOrmethylbSn2}°^yl)™->-<natt-2-yl)pen_ta^yn_0vé

Ol 15:1) = 0,68.

Příklad 20/16

N-(l-Benzyl-4-methoxykarbonyl_pi_periain

Ν'-(3 5-biqf-r.,· ^{ť P} ridin 4-yl)_amid 4-[N'-methvl (3,5 brstrrfluormethylbenzoyl)amino]_₅_₍ \ ^methyl~ kysehny matt-2-yl) pentanové ¹⁵ :1) =0,08.

Příklad 20/17

- (2- (N''-Methylkarbamoyl>_{propyl] amid 4}. _[N,

177 bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny

R_f (methylenchlorid/methanol 15:1) = o,14; výchozí amin: 3-amino-2,N-dimethylpropionamid.

Příklad 20/18

N-(1,1-Dimethyl-1-karbamoylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5 bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny

R_f (ethylacetát) - 0,15; výchozí amin: 2-amino-2-methylpropionamid.

Příklad 20/19

N-Cyklohexylamid 4-[Ν'-methyl-Ν' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]- 5 -(naf t-2-yl)pentanové kyseliny

Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = o, 44

Příklad 20/20

N-Cyklopentylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny

Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = o, 44

Příklad 20/21

N-Cyklopropylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) ammo] -5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny

Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = o,33

Příklad 20/22

N-(2-Methylfenylsulfon)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyllamino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny

Rf (methylenchlorid/methanol 15:1) = 0,42

178

Příklad 21 (pokračování)

Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 21:

Příklad 21/10

N-[1,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[Ν'-methylΝ' -(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2enové kyseliny

R_f (ethylacetát/hexan 4:1) = 0,18.

Příklad 21/11

N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát/hexan 4:1) - 0,12.

Příklad 21/12

N-Cyklohexylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát/hexan 1:1) = 0,30.

Příklad 21/13

N-Cykloheptylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát/hexan 1:1) =0,23.

Příklad 21/14

N-Cyklopentylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny R_f (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,125.

179

Příklad 21/15

N-Cyklobutylamid 4-[Ν'-methyl-N¹-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny R_f (ethylacetát/hexan 1:1) = 0,40.

Příklad 21/16

N-Cyklopropylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,195.

Příklad 21/17

N-(Chromon-3-ylmethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny Rf (methylenchlorid/methanol 15:1) =0,27; výchozí amin: 3-aminomethyl-1-benzopyran-4-on.

Příklad 21/18

[4-(2-Pyrimidyl)piperazinamid] 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,44.

Příklad 41

N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-2-yl)-2-methylpent2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,31.

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití přesně stejného postupu jak je popsáno v příkladu 19, s tím, že ve stupni (f) příkladu 18 se použije triethyl-2-fosfo180 nopropionát místo triethylesteru fosfonoctové kyseliny.

Příklad 42

N-Cyklohexylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-2-yl)-2-methylpent-2-enové kyseliny

R_f (ethylacetát) = 0,45.

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití přesně stejného postupu jak je popsáno v příkladu 19, s tím, že ve stupni (f) příkladu 18 se použije triethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru fosfonoctové kyseliny.

Příklad 43

N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-2-yl)-2-methylpent-2-enové kyseliny

Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) =0,33.

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití přesně stejného postupu jak je popsáno v příkladu 27, s tím, že ve stupni f) příkladu 26 se použije triethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru kyseliny fosfonoctové.

Příklad 44

N-Cyklohexylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-2-yl)-2-methylpent-2-enové kyseliny

Rf (ethylacetát) = 0,46.

181

Příklad 45

N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové kyseliny

R_f (ethylacetát/hexan 4:1) =0,15.

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití přesně stejného postupu jak je popsáno v příkladu 21, s tím, že ve stupni f) příkladu 20 se použije triethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru kyseliny fosfonoctové.

Příklad 46

N-Cyklohexylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino] -5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové kyseliny Rf (ethylacetát/hexan 1:1) =0,36.

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití přesně stejného postupu jak je popsáno v příkladu 21, s tím, že ve stupni f) příkladu 20 se použije tríethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru kyseliny fosfonoctové.

Příklady A až E: Farmaceutické přípravky

Příklad A

Tablety obsahující po 50 mg účinné látky

Složení (10 00 tablet)

aktivní složka	500,0	9
laktóza	500,0	g
bramborový škrob	352,0	g
želatina	8,0	g
talek	60,0	g
stearát horečnatý	10,0	g

182 oxid křemičitý (vysoce disperzní) ethanol

20,0 g q.s.

Účinná látka se promísí s laktózou a 292 g bramborového škrobu a tato směs se zvlhčí ethanolovým roztokem želatiny a granuluje se přes síto. Po vysušení se přimísí zbytek bramborového škrobu, stearát hořečnatý, talek a oxid křemičitý a získaná směs se lisuje na tablety, které mají hmotnost 145 mg a které obsahují 50 mg účinné látky, přičemž tyto mohou být případně opatřeny dělícími drážkami za účelem jemnějšího dávkování účinné látky.

Příklad B

Lakované tablety obsahující po 10 mg účinné látky

Složení (1000 lakovaných tablet účinná látka 100,0g laktóza 100,0g kukuřičný škrob 70,0g talek8,5 g stearát vápenatý1,5 g hydroxypropylmethylcelulóza 2,36 g šelak 0,64 g vodaq.s.

dichlormethanq.s.

Smísí se účinná látka, laktóza a 40 g kukuřičného škrobu. Tato směs se zvlhčí mazem, připraveným z 15 g kukuřičného škrobu, vody (za zahřívání), a granuluje. Granulát se vysuší, načež se přimísí zbytek kukuřičného škrobu, talek a stearát vápenatý. Získaná směs se lisuje na tablety (hmotnost tablety: 280 mg) a takto získané tablety se lakují roztokem hydroxypropylmethylcelulózy v šelaku a dichlormethanu (konečná hmotnost lakovaných tablet: 283 mg).

183

Příklad C

Želatinové násuvné tobolky obsahující po 100 mg účinné látky:

Složení (1000 tobolek)

aktivní složka	100,0	g
laktóza	250,0	g
mikrokrystalická celulóza	30,0	g
laurylsulfát sodný	2,0	g
stearát hořečnatý	8,0	g

Laurylsulfát sodný se přidá k liofilizované účinné látce přes síto s velikostí ok 0,2 mm. Obě tyto složky se potom intenzivně promísí. Potom se přidá nejdříve laktóza přes síto s velikostí ok 0,6 mm a potom mikrokrystalická celulóza přes síto s velikostí ok 0,9 mm. Tyto čtyři složky se potom intenzivně mísí po dobu 10 minut. Nakonec se přidá stearát horečnatý přes síto s velikostí ok 0,8 mm. Po dalším (3 minuty) se do želatinových násuvných tobolek plní vždy 390 mg získané formulace, přičemž se použijí tobolky velikosti 0.

Příklad D

Injekční nebo infuzní roztok obsahující vždy 5 mg účinné látky v každé 2,5 ml ampuli:

Složení (1000 ampulí) účinná látka 5,0 g chlorid sodný 22,5 g fosfátový pufrovací roztok (pH: 7,4) 300,0 g demineralizovaná voda do 2500,0 ml

Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v 1000 ml demineralizované vody. Získaný roztok se zfiltruje přes mikrofiltr. K filtrátu se přidá fosfátový pufrovací roztok a směs se doplní demineralizovanou vodou na objem 2500 ml. Za

184 účelem přípravy jednotkových dávkových forem se vždy 2,5 ml směsi naplní do skleněné ampule, která takto obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad E

Inhalační suspenze obsahující hnací prostředek a tvořící aerosol na bázi pevné fáze, která obsahuje 0,1 % hmotnosti účinné látky:

složení% /hmotnosti účinná látka, mikromletá0,1 sorbitantrioleát0,5 hnací prostředek A (trichlortrifluorethan) 4,4 hnací prostředek B (dichlordifluormethan a 15,0 1,2-dichlortetrafluorethan)80,0

Účinná látka se suspenduje za nepřístupu vlhkosti pomocí obvyklého homogenizátoru za přidání sorbitantrioleátu v trichlortrifluorethanu a takto získaná suspenze se naplní do aerosolové nádobky opatřené dávkovacím ventilem. Nádobka se uzavře a pod tlakem se naplní hnacím prostředkem B.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Arylacylaminoethan obecného vzorce I o f?2

II I ._R,--C—Ν_χ O ýcH—X—C—Am

R3—CH ^R< (I) ve kterém

R₄ znamená aryl nebo heteroaryl;

R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo arylnižší alkylovou skupinu,

R₃ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl nebo heteroaryl,

R₄ znamená aryl nebo heteroaryl,

X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkandienylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku a

Am znamenená nesubstituovanou nebo substituovanou mono- nebo disubstituovanou aminoskupinu, ve které disubstituovaná aminoskupina také zahrnuje aminoskupinu, ve které je atom dusíku vázán do kruhu, nebo jeho soli.
2. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1 ve kterém

186

Am znamená aminoskupinu -NR⁵R⁶, kde R⁵ znamená atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkinylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, částečně hydrogenovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo (nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkyl, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkenyl, aryl nebo heteroaryl)-sulfonylovou skupinu; a Rg znamená atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo acylovou skupinu; nebo

- když zbytky R₅ Rg společně s aminovým dusíkem tvoří kruh, Am může také znamenat aza-(cykloalkylový, cykloalkenylový, cykloalkinylový, částečně hydrogenovaný heteroarylový nebo heteroarylový) zbytek, vázaný přes kruhový atom dusíku, který kromě aminového dusíku může obsahovat další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje atomy dusíku, kyslíku a síry a který je nesubstituovaný nebo substituovaný.
3. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém

Rf znamená fenyl nebo pyridyl, které jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu a nitroskupinu;

187

R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

^R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl, naftyl nebo indolyl, kde fenyl, naftyl nebo indolyl je nesubstituovan nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

R₄ znamená fenyl, naftyl nebo indolyl, přičemž každý je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, akenylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkandienylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, a

Am znamená aminoskupinu -NR₅R_g/ ve které ^R5 znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halo-nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halo-nižší

188 alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, N-nižší alkyl-N-fenyl-nižší alkylkarbamoylovou skupinu a (fenyl nebo pyridyl)-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kde fenylová nebo pyridylová skupina je nesubstituována nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu;

aryl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě zbytku R₅ a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou v části nižšího alkylu;

heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, chinolinyl a isochinolinyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl a oxoskupinu;

heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je definována stejným způsobem jako v případě heteroarylového zbytku R₅;

částečně hydrogenovaný heteroarylový zbytek který je vybrán

189 ze souboru který zahrnuje dihydropyrrolyl, dihydropyrazolyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydrothienyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydropyridyl a dihydropyrimidinyl, přičemž částečně hydrogenovaný heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl a oxoskupinu; částečně hydrogenovanou heteroaryl-nižší alkylskupinu, kde částečně hydrogenovaná heteroarylová skupina je definována stejným způsobem jako v případě heteroarylového zbytku R$; nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nižší alkanoylovou skupinu a benzoylovou skupinu; alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou,·

190 cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu ve které je cykloalkylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě cykloalkylové skupiny R₅;

(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou, nižší alkylovou skupinou, fenyl-nižší alkylovou skupinou, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)fenyl-nižší alkylovou skupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

benzo-(aza, oxa, thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou v cykloalifatickém kruhu a je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou v benzenovém kruhu;

nižší alkylsulfonylovou skupinu;

arylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě arylového zbytku ^r ₅ ^; aryl-nižší alkylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R₅;

nižší alkenylsulfonylovou skupinu;

aryl-nižší alkenylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R₅;

pyridylsulfinylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, fenyl-nižší alkoxyskupinou, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylnižší alkoxyskupinou, fenyloxyskupinou nebo (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyloxyskupinou ;

Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu,

191 hydroxy-nižší alkylovou skupinu, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)-nižší alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nižší alkanoylovou, halo-nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-nižší alkanoylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou ve fenylovém kruhu nebo benzoylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou;

nebo kde -NR^Rg znamená cyklickou aminoskupinu vybranou souboru který zahrnuje azacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, fenyl-nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl-nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)nižší alkylovou skupinu, fenyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylovou skupinu a spiro-indolonovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;

192 diazacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylem, pyrimidinylem, (fenyl, nižší alkyl-fenyl, trifluormethyl-fenyl, halo-fenyl, hydroxy-fenyl nebo nižší alkoxyfenyl)-nižší alkylovou skupinou, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)-nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-l-yl)-karbony1-nižší alkylovou skupinou;

morfolinoskupinu;

thiomorfolinoskupinu; a azaheteroaryl-l-ylovou skupinu, která je vybrána ze souboru který zahrnuje pyrrol-l-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl, triazol-l-yl, tetrazol-l-yl, indol-l-yl, benzimidazol-l-yl a benzotriazol-l-yl, kde azaheteroaryl-l-ylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo atom halogenu,· nebo jeho soli.
4. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém

Rf znamená fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;

R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu,

193 trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

R₃ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl, naftyl nebo indolyl, kde fenyl, naftyl nebo indolyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

R₄ znamená fenyl, naftyl nebo indolyl, přičemž každý je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo akenylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku; a

Am znamená aminoskupinu -NR^Rg, ve které

R₅ znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halo-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halo-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu a kyanoskupinu; aryl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě zbytku R₅ a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou v

194 části nižšího alkylu;

heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl a isochinolinyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu a kyanoskupinu;, heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je definována stejným způsobem jako v případě heteroarylového zbytku R₅;

nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nižší alkanoylovou skupinu a benzoylovou skupinu; alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

195 cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou; cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu ve které je cykloalkylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě cykloalkylové skupiny R₅;

(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou; arylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R₅;

Rg znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)-nižší alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo, alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

nebo kde -NRgRg znamená cyklickou aminoskupinu vybranou souboru který zahrnuje azacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylovou skupinu; diazacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylem, (fenyl, nižší alkyl-fenyl, trifluormethyl-fenyl, halo-fenyl, hydroxy-fenyl nebo nižší alkoxyfenyl)-nižší alkylovou skupinou, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)-nižší alkylovou skupinou

196 nebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonyl-nižší alkylovou skupinou; morfolinoskupinu;

thiomorfolinoskupinu; a azaheteroaryl-l-ylovou skupinu, která je vybrána ze souboru který zahrnuje pyrrol-l-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl, triazol-l-yl, tetrazol-l-yl, indol-l-yl, benzimidazol-l-yl a benzotriazol-l-yl, kde azaheteroaryl-l-ylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo atom halogenu;

a jeho soli.
5. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém

Rf znamená fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a nitroskupinu nebo Rf znamená pyridyl;

R₂ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

R₃ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl nebo naftyl kde fenyl nebo naftyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

R₄ znamená fenyl, naftyl nebo indolyl, přičemž každý je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu,

197 trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo akenylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku; a

Am znamená aminoskupinu -NR₅R_g, ve které

R₅ znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, morfolinoskupinu, nitroskupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu;

aryl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina vybrána ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl a indolyl a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná na arylové části 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu a aminoskupinu a je nesubstituovaná nebo je substituovaná v části nižšího alkylu hydroxyskupinou;

heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, atom halogenu a halogen-nižší alkanoylovou skupinu;

dihydropyrazolyl, který je substituován oxoskupinou a který je dále nesubstituován nebo je substituován 1,2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu a fenyl;

heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je vybrána ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl; benzopyranon-nižší alkylovou skupinu;

198 nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, hydroxyskupinu, a benzoylovou skupinu; alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,· alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxy skupinou ,· cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou v cykloalkylové části;

(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou, nižší alkylovou skupinou, fenyl-nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou;

nižší alkylsulfonylovou skupinu;

fenyl-nižší alkylsulfonylovou skupinu, ve které fenylový kruh je nesubstituován nebo je substituován nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

nižší alkenylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem nebo halogen-fenylem;

fenylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkylkarbamoylovou skupinou, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinou, N-nižší alkyl-N-fenyl-nižší alkylkarbamoylovou skupinou, (fenyl nebo nižší alkoxy-fenyl)-nižší alkylkarbamoylovou nebo pyridyl-nižší alkylkarbamoylovou skupinou;

nebo pyridylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenyloxylovou skupinou;

199

R_r znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, O hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

nebo kde -NR_gR_g znamená cyklickou aminoskupinu vybranou souboru který zahrnuje piperidinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkanoylaminoskupinu, fenyl, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylaminovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karbamoylovou skupinu, fenylsulfinyl-nižší alkylovou nebo spiro-indolonovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou; azocanovou skupinu; aziridinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou; piperazinoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, nižším alkoxy-fenylem, pyrimidinylem, halogen-fenyl nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-1yl)-karbony1-nižší alkylovou skupinou; morflinoskupinu;

indol-1-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinou nebo fenyl-nižší alkoxyskupinou;

benzimidazol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylthioskupinou nebo kyano-nižší alkylovou skupinou;

imidazol-1-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;

1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu; a benzotriazol-l-ylovou skupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

200 kteX^{laCylaraínOeChan} °^beCnéh° ^VZ°^{rCe 1 podle} nároku 1. ve substi/¹ -^{namení feny1}' ^{který je nesubst}ituován nebo je sub_Stltuova^ _{az 2 substltuenty ze souboru};

at // ^{1ZS1 alkyl}°^VOU skupinu, trifluormethylovou skupinu atom halogenu, hydroxyskupinu ’ ^P nebo nižší alkoxyskupinu;

R₂ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,·

R3 znamená atom vodíku, nebo naftyl kde fenyl nebo naftuí^^{1 alkyl}°^V°^{U Skuplnu}' substituován 1 až 2 substituent b ^nesubstituovan nebo je substituenty vybranými ze souboru kterv at /Ú ^{12S1 alkyl}°^{VOU sku}Pinu, trifluormethylovou skupinu atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;

R₄ znamená fenyl, naftyl nebo indolyl, přičemž kažď i““ “ ¹ ^! “ a nižší alkoxyskupinu; yuroxyskupmu nebo akenylenovou

X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku - - -a skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku; a

Am znamená aminoskupinu -NR₅Rg, _ve které

R₅ znamená zahrnuje fenyl a na'itv/ ^ktery , ^y ' P^ricemz tento arylový zbytek -je “1.“*°’' “'..y.VM.., á“*:t aryl-nižší alkylskupinu, ve která -i. = ί , ~ ........

201 je nesubstituovaná nebo je substituovaná na arylové části 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu a atom halogenu a je nesubstituovaná nebo je substituovaná v části nižšího alkylu hydroxyskupinou;

heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 nebo 2 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, atom halogenu a halogen-nižší alkanoylovou skupinu;

heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je vybrána ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl; nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, hydroxyskupinu a benzoylovou skupinu;

alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou;

cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou v cykloalkylové části;

(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou; nebo (fenyl nebo nižší alkyl-fenyl)-sulfonylovou skupinu;

r, znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, 6 hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

nebo kde -NR^Rg znamená cyklickou aminoskupinu vybranou

202 souboru který zahrnuje piperidinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkanoylaminoskupinu, fenyl, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylaminovou skupinu a hydroxyskupinu; azocanovou skupinu;

aziridinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;

piperazinoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, nižším alkoxy-fenylem, halogen-fenyl nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-1- yl)-karbonylnižší alkylovou skupinou;

morflinoskupinu;

indol-1-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinou nebo fenyl-nižší alkoxyskupinou;

benzimidazol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylthioskupinou nebo kyano-nižší alkylovou skupinou;

imidazol-1-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;

1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu; a benzotriazol-1-ylovou skupinu;

a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém znamená 3,5-bistrifluormethylfenyl, R₂ znamená methylovou skupinu, skupina -CHR₃R₄ znamená benzylovou skupinu, 4-chlorbenzylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, 1H-indol-3-ylmethylovou skupinu nebo 1-methylindol-3-yl-methylovou skupinu, X znamená

203

1,2-ethylenovou skupinu nebo 1,2-ethenylovou skupinu a Am znamená aminoskupinu -NR^Rg, ve které R₅ znamená pyridyl-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou; cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy kruhovými atomy uhlíku; (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy, včetně heteroatomů a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou; benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy, včetně heteroatomů v heterocyklickém kruhu a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou; a Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. N-(3-Methoxybenzyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) amino] -5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. N-Cyklohexyl-N-isopropylamid 3-[Ν'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl ) -Ν'-methylamino]-4-(1H-indol-3-yl)butanové kyseliny podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. N-(1-NaftyImethyl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(1-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. N-(D,L-epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5

204 bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl) pent-2-enové kyseliny podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. N-Cyklohexylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(4-chlorfenyl)-2-methylpent-2-enové kyseliny podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
14. N-Cyklohexylamid 4-[Ν'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl) amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje arylacylaminoethanovou sloučeninu podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
16. Arylacylaminoethanová sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 pro použití pro therapeutickou léčbu zvířecího nebo lidského těla.
17. Arylacylaminoethanová sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 14, která se použije pro léčení nemocí, které jsou reakcí na antagonizaci NK1 receptoru.
18. Použití arylacylaminoethanové sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 14 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu nemocí, které jsou reakcí na antagonizaci NK1 receptoru.
19 . Způsob přípravy arylacylaminoethanové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje (A) N-acylaci sloučeniny obecného vzorce II

205 ^CH—X—C—Am

R₃— CH ^R4 (II) s karboxylovou kyselinou 1^-0(=0)-011 nebo s jejím reaktivním derivátem, nebo (B) kondenzaci karboxylové kyseliny obecného vzorce III

0 Ft,

II I

R,--c—Ν_χ 0 ^CH—X—C—OH

R—CH ^R« (III), nebo jejího reaktivního derivátu s amoniakem nebo s mononebo di-substituovaným aminem, nebo (C) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkandienylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku - jako poslední stupeň při kterém vzniká dvojná vazba nebo jedna z dvojných vazeb Wittigovou reakcí nebo jednou z jejích variant, například Wittig-Hornerovou reakcí;

načež se v případě, že je to žádoucí, získaná sloučenina vzorce I převede na jinou sloučeninu vzorce I a/nebo v případě, že je to žádoucí, se získaná sul převede na volnou sloučeninu nebo na jinou súl a/nebo v případě, že je to žádoucí se volná sloučenina vzorce I se solitvornými vlastnostmi převede na sul a/nebo v případě, že je to žádoucí se rozdělí vzniklá směs stereoisomerú, diastereoisomerú nebo

- 206 enantiomerů na jednotlivé stereoisomery, diastereoisomery nebo enantiomery.