CZ267497A3 - Prostředek pro vakcinaci a popužití antigenu hepatitidy B - Google Patents
Prostředek pro vakcinaci a popužití antigenu hepatitidy B Download PDFInfo
- Publication number
- CZ267497A3 CZ267497A3 CZ972674A CZ267497A CZ267497A3 CZ 267497 A3 CZ267497 A3 CZ 267497A3 CZ 972674 A CZ972674 A CZ 972674A CZ 267497 A CZ267497 A CZ 267497A CZ 267497 A3 CZ267497 A3 CZ 267497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hepatitis
- hbsag
- vaccine
- antigen
- vaccine composition
- Prior art date
Links
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims abstract description 35
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 35
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 title claims description 11
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title claims description 11
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 title claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 31
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 14
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 3
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 claims description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 claims description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 claims description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 2
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 108700017737 hepatitis B virus L Proteins 0.000 claims 1
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 description 6
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 6
- 229940124884 Engerix-B Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 4
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 2
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 2
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010084884 GDP-mannose transporter Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 206010057212 Hepatitis viral infections Diseases 0.000 description 1
- 229940124915 Infanrix Drugs 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007689 endotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Prostředek pro vakcinaci a použití antigenu hepatitidy B
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových vakcín, způsobu jejich přípravy a jejich použití při léčení. Vynález se zvláště týká nových prostředků pro léčení hepatitidových infekcí a kombinovaných prostředků pro vakcinaci, obsahujících složku vakcíny hepatitidy B.
Dosavadní stav techniky
Virová hepatitida, způsobená viry hepatitidy A, B, C, D a E je 10 velmi běžné virové onemocnění. Zvláště díky virům B a C je odpovědná také za mnoho případů nádorů jater. Vývoj účinných vakcín je proto kritický úkol a přes významné úspěchy zbývá ještě udělat mnoho práce. Přehled moderních vakcín proti hepatitidě včetně množství klíčových referencí je možno nalézt v: Lancet, 12. května ís 1990 na str. 1141 a dále (prof. A. L. W. F. Eddleston), viz také „Viral Hepatitis and Liver Disease“ (Vyas, Β. N., Dienstag, J. L., a Hoofnagle, J. H., red., Grune and Stratton, lne. (1984) a „Viral Hepatitis and Liver Disease“ (Proceedings of the 1990 International Symposium, red. F. B. Hollinger, S. M. Lemon a H. Margolis, publikováno firmou Williams and Wilkins).
Výraz „antigen hepatitidy B“ se zde používá ve vztahu k jakémukoliv antigennímu materiálu, odvozenému z viru hepatitidy B, který může být použit pro indukci imunity vůči viru u člověka.
Infekce virem hepatitidy B (HBV) je široce rozšířený problém, 25 avšak dnes jsou k dispozici vakcíny, kterých je možno použít pro masovou imunizaci, například produkt „Engerix-B“ (SmithKline
Beecham plc), který se získává technikami genetického inženýrství.
• · · ·
- 2 Příprava povrchového antigenů hepatitidy B (HBsAg) je velmi dobře popsána; viz například Harford a další v Develop. Biol. Standard 54, str. 124 (1983), Gregg a další v Biotechnology, 5, str. 479 (1987), EP-A-0 226 846, EP-A- 0 299 108 a tam uvedené reference.
Výraz „povrchový antigen hepatitidy B“ nebo „HBsAg“ zahrnuje jakýkoliv antigen HBsAg nebo jeho fragment, který má antigenní účinek povrchového antigenů HBV. Rozumí se, že navíc k sekvenci 226 aminokyselin antigenů HBsAg S (viz Tiollais a další, Nátuře, 317, io 489 (1985) a tam uvedené reference), může HBsAg, jak je zde popisován, obsahovat v případě potřeby celou nebo část pre-S sekvence, jak je popsáno ve výše uvedených pramenech a v EP-A-0 278 940. HBsAg může obsahovat zvláště polypeptid obsahující sekvenci aminokyselin, která obsahuje zbytky 12 - 52, následované is zbytky 133 - 145, následované zbytky 175 - 400 L-proteinu HBsAg vzhledem k otevřenému čtecímu rámci na viru hepatitidy B sérotypu ad (tento polypeptid se označuje jako L*; viz EP 0 414 374). HBsAg v rámci vynálezu může obsahovat také polypeptid preS1-preS2-S, popisovaný v EP 0 198 474 (Endotronics) nebo jeho analogy, jako polypeptidy popsané v EP 0 304 578 (Mc Cormick and Jones). HBsAg jak se zde popisuje se může také vztahovat k mutantům, například k „únikovému mutantu“ (escape mutant), popisovanému ve WO 91/14703 nebo zveřejněné evropské patentové přihlášce No. 0 511 855 A1, zvláště HBsAg, kde je přítomna substituce aminokyseliny v poloze 145 z glycinu na arginin.
HBsAg bude normálně ve formě částic. Částice mohou obsahovat například samotný protein S nebo může jít o kompozitní částice, například (L*, S), kde L* je jak definováno výše a S označuje
S-protein HBsAg. Uvedená částice je s výhodou v té formě, ve které je exprimována kvasinkami.
• · · · · ·
-3 Zatímco experimentálně a komerčně dostupné vakcíny proti hepatitidě, například Engerix-B, dosahují vynikajících výsledků, je uznávanou skutečností, že optimální vakcína potřebuje pro stimulaci nejen neutralizační protilátku, ale potřebuje také stimulovat co nejúčinněji buněčnou imunitu, zprostředkovanou T-buňkami. Mezinárodní patentová přihláška No. WO 93/19780 popisuje kombinované vakcíny se složkou hepatitidy B, založené na povrchovém antigenu hepatitidy B, hydroxidu hlinitém a 3-de-Oacylovaném monofosforyllipidu A. Prostředek s obsahem fosforečnanu io hlinitého nebyl navrhován.
Předkládaný vynález překvapivě poskytuje prostředek až čtyřikrát účinnější, než prostředek popisovaný v WO 93/19780.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje vakcínu obsahující antigen hepatitidy B ve spojení s 3-0-deacylovaným monofosforyllípidem A (zkracovaným zde jako MPL) a fosforečnanem hlinitým.
3-O-deacylovaný monofosforyllipid A (nebo 3 de-O-acylovaný monofosforyllipid A) byl dříve nazýván 3D-MPL nebo d3-MPL pro označení, že poloha 3 redukujícího konce glukosaminu je de-Oacylována. Přípravu je možno nalézt v GB 2 220 211 A. Chemicky jde o směs 3-deacylovaného monofosforyllipidu A s 4, 5 nebo 6 acylovanými řetězci. Zde se termín 3D-MPL (nebo d3-MPL) zkracuje jako MPL, protože „MPL“ je registrovaná obchodní známka firmy Ribi
Immunochem., Montana, která je používána firmou Ribi pro jednoznačné označení jejich produktu 3-O-deacylovaného monofosforyllipidu A.
S výhodou je v prostředcích podle předkládaného vynálezu používán MPL ve formě malých částic. MPL ve formě malých částic
má velikost částic obecně menší než 120 nm. Tyto prostředky se popisují v mezinárodní patentové přihlášce No. WO 94/21292.
V GB 2 220 211A se uvádí, že endotoxicita dříve používaných enterobakteriálních lipopoiysacharidů (LPS) se sníží, zatímco imunogenní vlastnosti jsou zachovány. GB 2 220 211 však citovala tato zjištění pouze ve spojení s bakteriálními (gramnegativními) systémy. Překvapivě však bylo zjištěno, jak se zde popisuje, že vakcínové prostředky obsahující virové antigeny hepatitidy B podle vynálezu mají zvláště výhodné vlastnosti.
io Zvláště výhodné je, že vakcíny podle vynálezu jsou velmi účinné při indukování ochranné imunity i při velmi nízkých dávkách antigenů.
Nové prostředky pro vakcinaci dovolují zvýšení imunogenicity ekvivalentní běžně dostupným prostředkům proti hepatitidě B po dvou dávkách. Ekvivalentních hladin protilátek bylo zvláště dosaženo v klinickém pokusu na lidech při dvou dávkách vakcíny ve srovnání se třemi dávkami vakcíny Engerix-B.
Vakcíny podle vynálezu poskytují vynikající ochranu proti primární infekci a výhodně stimulují jak specificky humorální (neutralizační protilátky), tak i efektorovými buňkami zprostředkované
2o (DTH) imunologické odpovědí.
Další důležitou výhodou je, že vakcíny podle vynálezu mohou být také použity jako terapeutické vakcíny. MPL jak je definováno výše bude normálně přítomen v dávkách v rozmezí 10 - 100 pg, s výhodou 25 - 50 pg na dávku, kde antigen hepatitidy B bude typicky přítomen v dávce v rozmezí 2 - 50 pg a fosforečnan hlinitý bude přítomen v množství v rozmezí 500 pg (AI3+) na dávku.
Výhodné provedení podle vynálezu je antigen HBsAgS (například jako v Engerix-B) ve směsi s MPL a fosforečnanem hlinitým, jak se zde popisuje dále.
• · · · · ·
Dalším specifickým provedením vynálezu je antigen HBsAg jako částice (L*, S), které jsou definovány výše, ve směsi s MPL a fosforečnanem hlinitým.
Vynález v dalším hledisku poskytuje vakcinu pro použití při 5 léčení v medicíně, zvláště pro použití při léčení nebo profylaxi hepatitidových virových infekcí. Ve výhodném provedení je prostředek pro vakcinaci podle vynálezu terapeutická vakcína, použitelné pro léčení nastupujících infekcí hepatitidy Β. V dalším hledisku obsahuje hepatitidový prostředek pro vakcinaci podle vynálezu jiné antigeny, takže je účinná při léčbě a prevenci jedné nebo více dalších bakteriálních, virových nebo houbových infekcí.
Prostředek pro vakcinaci proti hepatitidě podle jednoho provedení vynálezu tedy obsahuje alespoň jednu další složku, zvolenou z jiných hepatitidových antigenů, zvláště antigenu hepatitidy is A, nebo nehepatitidových antigenu, které jsou známy v oboru jako poskytující ochranu proti jednomu nebo více z následujících onemocnění: záškrt, tetanus, černý kašel, Haemophilus influenzae b (Hib) a dětská obrna. Mohou být rovněž zahrnuty antigeny proti meningitidě A, B nebo C.
2o Vakcína podle vynálezu s výhodou zahrnuje HBsAg, jak je definován výše.
Konkrétní kombinované vakciny v rámci vynálezu zahrnují kombinovanou vakcinu DTP (diftérie-tetanus-pertusis) - hepatitida B, vakcinu Hib-Hepatitida B, vakcinu DTP-Hib-Hepatitida B a vakcinu
IPV (inaktivovaná vakcína proti dětské obrně) - DTP - Hib - Hepatitida B.
Hepatitidová vakcína nebo výše uvedené kombinace mohou s výhodou obsahovat složku, která chrání proti hepatitidě A, zvláště usmrcený oslabený kmen, odvozený z kmene HM-175, jak je přítomen
3o ve vakcíně Havrix.
• · · • «· · · *· 9 · ·· ·· · • · · · 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 θ « · · · 9 999 999
Vhodné složky pro použití v takových vakcínách jsou již komerčně dostupné a podrobnosti lze získat od Světové zdravotnické organizace (WHO). Například složkou IPV může být Salkova inaktivovaná vakcina proti dětské obrně. Vakcina proti černému kašli může obsahovat celé buňky nebo bezbuněčný produkt, spojený s antigenem záškrtu a tetanu, jako je Infanrix DTPa, který obsahuje tři antigeny B. pertusis: 69kDa, toxin černého kašle (inaktivovaný) a FHA.
V jednom hledisku může být vakcina proti hepatitidě nebo io kombinovaná vakcina podle vynálezu pediatrická vakcina.
Příprava vakcín se obecně popisuje v New Trends and Developments in Vaccines, red. Voliér a další, University Park Press, Baltimore, Maryland, USA, 1978. Zapouzdření do lipozomů se například popisuje v: Fullerton, US patent 4,235,877. Konjugace is proteinů s makromolekulami se například popisuje v: Likhite, US patent 4,372,945 a v: Armor a další, US patent 4,474,757.
Množství antigenů v každé dávce vakcíny se v typické vakcině volí jako množství, které indukuje imunoprotektivní odpověď bez výrazných nepříznivých vedlejších testů. Toto množství se bude lišit v závislosti na tom, jakých specifických antigenů se použije. Obecně se očekává, že každá dávka bude obsahovat 1 - 1000 pg celkového antigenů, s výhodou 2 - 200 pg. Optimální množství pro konkrétní vakcínu je možno stanovit standardními studiemi, které zahrnují pozorování titrů protilátek a dalších reakcí v pacientovi. Po počáteční vakcinaci může pacient dostat jednu nebo více posilujících dávek, například po dvou a šesti měsících.
V dalším hledisku předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby vakcíny účinné při prevenci nebo léčení hepatitidové infekce, kde způsob zahrnuje míšení hepatitidového antigenů jak je zde
3o definován s fosforečnanem hlinitým a MPL.
- 7 S použitím tohoto způsobu se s výhodou přimísí k HBsAg jedna nebo více dalších složek za poskytnutí kombinované vakcíny. Je možno použít několika způsobů míšení. V jednom způsobu může být každý antigen odděleně absorbován na fosforečnan hlinitý a po určité s době může být před přídavkem ředícího roztoku přidán MPL.
Je zřejmé, že vynález také poskytuje způsob indukce titrů neutralizační protilátky hepatitidy B u člověka, vnímavého k nebo trpícího infekcí hepatitidy B v rozmezí 10 mU, podáním prostředku jak je zde definován v jedno nebo ve dvou dávkách.
ίο V dalším hledisku poskytuje vynález použití prostředku jak je zde definován pro výrobu vakcíny pro indukci neutralizačních protilátek pro hepatitidu B u člověka v rozmezí 10 mU s výhodou po ne více než dvou dávkách. Vynález a jeho výhody ilustrují následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Prosttředek pro vákcinaci proti hepatitidě B
MPL (3 de-O-acylovaný monofosforyllipid A) byl získán od firmy
2o Ribi Immunochem Research lne. Fosforečnan hlinitý byl získán od firmy Superphos (Dánsko).
MPL byl resuspendován ve vodě pro injekce v koncentraci od 0,2 do 3 mg/ml pomocí sonikace, dokud částice nedosáhly velikosti mezi 80 - 200 nm, měřeno pomocí fotokorelačního rozptylu světla.
Při pokojové teplotě se za míchání po dobu 1 hod absorbuje na
- 1000 pg fosforečnanu hlinitého (roztok při 3 - 6 Al3+ mg/ml) 1 - 20 pg HBsAg (antigen S jako v Engerix-B) ve fosfátovém pufru při 0,5 - 3 mg/ml). Směs byla 15 dnů skladována při pokojové teplotě a potom před dalším zpracováním udržována při 4 °C. Potom bylo k roztoku ·· ···· přidáno 5 - 200 pg MPL (roztok 0,2-10 mg/ml). Objem a osmoiarita byly vodou pro injekce a roztokem soli nastaveny na 500 - 1000 pl. Byl přidán thiomersal (1 % hmotnost/objem) na konečnou koncentraci 0,005 %, čímž vznikl konečný produkt.
Podobný prostředek byl připraven s použitím směsného (L*, S) antigenu jako složky HBsAg, jak je definováno výše. V tomto prostředku byl použit jako bakteriostatický prostředek 2fenoxyethanol.
io Příklad 2
Klinické studie povrchového antigenu hepatitidv B, použitého v prostředku s 3-deacylovanym monofosforvllipidem A a fosforečnanem hlinitým
Při klinickém testování byly porovnávány různé vakcíny is obsahující povrchový antigen hepatitidy B. Jde o následující skupiny:
Skupina 1 HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/AIPO4 (AI: 500 pg)/thiomersal (50 pg)/150 mM NaCI/pH 6,1 v objemu 1 ml připraveno jako příklad 1.
Skupina 2 HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/AI(OH)3 (Al: 100 pg)/ thiomersal (50 pg)/10 mM fosfátový pufr + 150 mM NaCI/pH 6,8 v objemu 1 ml.
Skupina 3 HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/AI(OH)3 (Al: 500 pg)/ thiomersal (50 pg)/10 mM fosfátový pufr +150 mM NaCI/pH 6,8 v objemu 1 ml.
• · · · · ·
Skupina 4 jako Engerix
HBsAg (20 pg)/MPL (0 pg)/AI(OH)3 (Al: 500 pg)/ thiomersal (50 pg)/10 mM fosfátový pufr +150 mM NaCI/pH 6,8 v objemu 1 ml.
Skupina 5 HBsAg (20 pg)/MPL (0 pg)/AIPO4 (Al: 500 pg)/thiomersal (50 pg)/150 mM NaCI/pH 6,1 v objemu 1 ml.
Pro test byl proveden nábor dobrovolníků ve věku 18-40 let.
Každá skupina (v den 0 měla přibližně 60 dospělých) byla io intramuskulárně do deltoidní oblasti vakcinována v den 0 a o 2 měsíce později. Před první injekcí byl odebrán vzorek krve stejně jako 2 měsíce po první injekci a 1, 2 a 4 měsíce po druhé injekci. Protilátky anti-HBs byly měřeny s použitím kitu AUSAB (Abbott) a standardu
WHO, kalibrovaném v mlU/ml. Účastníci měli titr > 1 ml U/ml. Pro 15 každý bod byla pro osoby se zvýšením titru vypočtena hodnota GMT (Geometrie Mean Titre).
Výsledky
Hodnoty GMT se pro každou vakcínu udávají v tabulce 1 a 2o rozdělení titrů protilátky v každé skupině očkovaných podle velikosti se udává v tabulce 2.
Výsledky GMT (tabulka 1) jasně ukazují, že po dvou dávkách je u vakcíny obsahující AIPO4 + MPL (skupina 1) pozorován více než desetinásobný vzrůst titrů po druhé dávce ve srovnání s titrem dosaženým s pomocí komerční vakcíny Engerix B (skupina 4). Odpověď protilátek anti-HBs je rovněž rychlejší a 51 a 70 % očkovaných má ochranný titr (10 ml U/ml) 1 a 2 měsíce po první dávce (ve srovnání s 34 a 16 % pro Engerix B) (tabulka 2). Přídavek 3D-MPL k vakcíně Engerix B (skupina 3) a použití pouze AIPO4 (skupina 5)
3o mírně zvýší odpověď protilátek anti-HBs (ve srovnání s Engerix B), ale titry jsou stále 4 - 5 x nižší než u prostředků s AIPO4 + MPL. Adsorpce ·· ····
HBsAg na sníženou dávku AI(OH)3 + MPL poskytuje titry podobné titrům, dosahovaným s vakcínou Engerix B. Tyto výsledky ukazují, že pro optimální přírůstek odpovědi protilátek anti-HBs u vakcín po pouhých dvou dávkách je nutný jak AIPO4, tak i MPL.
·· ···· ··
-11 Tabulka 1
Procento osob se zvýšením titru a geometrická střední hodnota titru protilátky anti-HBs (GMT) u osob se zvýšeným titrem: předběžná analýza
| Sku- pina | Čas po- dání | N | S+ | % | GMT | CL 95% dolní | CL 95% horní | Min. titr | Max. titr |
| 1 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 | ||
| PI (ml) | 53 | 46 | 86.8 | 12 | 9 | 8 | 1 | 410 | |
| PI (m2) | 53 | 50 | 94.3 | 18 | 13 | 26 | 1 | 140 | |
| PII (m3) | 53 | 53 | 100.01 2092 | 1356 | 3227 | 43 | 60000 | ||
| PII (m4) | 39 | 39 | ÍOO.O) 1613 | 1074 | 2423 | 40 | 19620 | ||
| PII (mó) | 25 | 25 | 100.01 890 | 582 | 1365 | 42 | 3900 | ||
| 2 | Pre | 59 | 0 | o.ol 0 | 0 | 0 | |||
| PI (ml) | 53 | 31 | 58.5 | 17 | 10 | 32 | 1 | 1000 | |
| PI (m2) | 53 | 35 | óó.OÍ 9 | 6 | 16 | 1 | 860 | ||
| PII (m3) | 53 | 35 | 100.0 | 215 | 128 | 360 | 1 | 25000 | |
| ΡΠ (m4) | 40 | 40 | 100.0 | 122 | 74 | 201 | 2 | 2808 | |
| ΡΠ (m6) | 22 | 22 | 100.0 | 85 | 50 | 145 | 2 | 900 | |
| Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 | |||
| PI (mil | 53 | 43 | 81.1 | 9 | 6 | 15 | 1 | 720 | |
| PI (m2) | 53 | 44 | 83.0 | 7 | 4 | 10 | 1 | 1040 | |
| PII (m3) | 53 | 53 | 100.0 | 527 | 332 | 838 | 3 | 10100 | |
| PII (m4) | 40 | 40 | 100.0 | 363 | 225 | 586 | 3 | 5638 | |
| PII (mó) | 24 | 24 | íoo.ol 177 | 99 | 316 | 9 | 2196 | ||
| 4 | Pre | 59 | 0 | o.ol 0 | 0 | 0 | |||
| PI (ml) | 50 | 30 | 60.0 | 11 | 6 | 19 | 1 | 290 | |
| PI (m2) | 50 | 34 | 68.0 | 4 | 3 | 6 | 1 | 45 | |
| PII (m3) | 50 | 50 | íoo.ol 187 | 107 | 329 | 1 | 9500 | ||
| PII (m4) | 42 | 42 | 100.0 | 211 | 127 | 350 | 5 | 10584 | |
| PII (mó) | 25 | 25 | 100.0 | 226 | 132 | 386 | 20 | 2595 | |
| 5 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 | ||
| PI (ml) | 52 | 30 | 57.7 | 12 | 6 | 25 | 1 | 1060 | |
| PI (m2) | 52 | 41 | 78.8 | 9 | 6 | 14 | 1 | 420 | |
| ΡΠ (m3) | 52 | 52 | 100.0 | 294 | 168 | 515 | I | 18000 | |
| PII (m4) | 41 | 41 | 100.0 | 287 | 158 | 521 | 2 | 15764 | |
| PII (mó) | 24 | 22 | 91.7 | 353 | 188 | 660 | 10 | 7701 |
t · ··· ·
-12• ·· 4 ·· · · ·4 4 • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ··· · • · · • 44 ··· · • 4
4
Tabulka 2
Předběžná analýza distribuce jednotlivých titrů protilátky anti-HBs
| Sku- pina | Čas odběru | N | >=10 n | % | >=100' n | % | >+1000 N | % |
| 1 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| PI (ml) | 53 | 27 | 50.9 | 2 | 3.8 | 0 | 0.0 | |
| PI (m2) | 53 | 37 | 69.8 | 2 | 3.8 | 0 | 0.0 | |
| ΡΠ (m3) | 53 | 53 | 100.0 | 49 | 92.5 | 40 | 75.5 | |
| PII (m4) | 39 | 39 | 100.0 | 37 | 94.9 | 27 | 69.2 | |
| ΡΠ (mó) | 25 | 25 | 100.0 | 24 | 96.0 | 15 | 60.0 | |
| 2 | Pře | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| PI (ml) | 53 | 20 | 37.7 | 3 | 5.7 | 1 | 1.9 | |
| PI (m2) | 53 | 14 | 26.4 | 3 | 5.7 | 0 | 0.0 | |
| PII (m3) | 53 | 50 | 94.3 | 38 | 71.7 | 11 | 20.8 | |
| PII (m4) | 40 | 38 | 95.0 | 24 | 60.0 | 3 | 7.5 | |
| ΡΠ (mó) | 22 | 21 | 95.5 | 3 | 36.4 | 0 | 0.0 | |
| 3 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| PI (ml) | 53 | 17 | 32.1 | 7 | 13.2 | 0 | 0.0 | |
| PI (m2) | 53 | 17 | 32.1 | 1 | 1.9 | 1 | 1.9 | |
| ΡΠ (m3) | 53 | 51 | 96.2 | 45 | 84.9 | 20 | 37.7 | |
| ΡΠ (m4) | 40 | 39 | 97.5 | 34 | 85.0 | 10 | 25.0 | |
| ΡΠ (mó) | 24 | 23 | 95.8 | 18 | 75.0 | 3 | 12.5 | |
| 4 | Pře | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| PI (ml) | 50 | 17 | 34.0 | 3 | 6.0 | 0 | 0.0 | |
| PI(m2) | 50 | 8 | 16.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | |
| ΡΠ (m3) | 50 | 46 | 92.0 | 35 | 70.0 | 11 | 22.0 | |
| ΡΠ (m4) | 42 | 40 | 95.2 | 30 | 71.4 | 5 | 11.9 | |
| ΡΠ (mó) | 25 | 25 | 100.0 | 18 | 72.0 | 4 | 16.0 | |
| 5 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| PI (ml) | 52 | 15 | 28.8 | 5 | 9.6 | 1 | 1.9 ' | |
| PI(m2) | 52 | 20 | 38.5 | 3 | 5.8 | 0 | 0.0 | |
| ΡΠ (m3) | 52 | 48 | 92.3 | 39 | 75.0 | 14 | 26.9 | |
| ΡΠ (m4) | 41 | 39 | 95.1 | 31 | 75.6 | 9 | 22.0 | |
| PII (mó) | 24 | 22 | 91.7 | 18 | 75.0 | 5 | 20.8 |
Zastupuje:
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostředek pro vakcinaci, vyznačující se tím, ž e obsahuje antigen hepatitidy B ve spojení s 3-05 deacylovaným monofosforyllipidem A a fosforečnanem hlinitým.
- 2. Prostředek pro vakcinaci podle nároku 1, vyznačující se tím, že antigen obsahuje povrchový antigen io hepatitidy B, tj. HBsAg, nebo jeho variantu.
- 3. Prostředek pro vakcinaci podle nároku 2, vyznačující se tím, že HBsAg obsahuje S antigen HBsAg o délce 226 aminokyselin.
- 4. Prostředek pro vakcinaci podle nároku 3, vyznačující se tím, že HBsAg navíc obsahuje sekvenci pre-S.
- 5. Prostředek pro vakcinaci podle nároku 3 nebo 4,20 vyznačující se tím, že HBsAg je složená částice vzorce (L*, S), kde L* označuje modifikovaný protein L viru hepatitidy B se sekvencí aminokyselin, obsahující zbytky 12-52 následované zbytky 133 až 145 následované zbytky 175 až 400 proteinu L, a S znamená S-protein HBsAg.
- 6. Prostředek pro vakcinaci podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více antigenů hepatitidy a alespoň jednu další složku zvolenou z antigenů hepatitidy A nebo nehepatitidového ·· ····- 14 antigenu, poskytující ochranu proti jednomu nebo více z následujících onemocnění: záškrt, tetanus, černý kašel,Haemophilus influenzae b, tj. Hib, dětská obrna a meningitidaA, B nebo C.
- 7. Prostředek pro vakcinaci podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e je zvolen z kombinace DTP, tj. záškrt tetanus - černý kašel, - HBsAg; kombinace Hib - HBsAg, kombinace DTP - Hib - HBsAg a kombinace IPV, tj.io inaktivovaná vakcína proti dětské obrně, - DTP - Hib - HBsAg.
- 8. Prostředek pro vakcinaci podle nároku 7, vyznačující se tím, že navíc obsahuje antigen hepatitidy A.15
- 9. Prostředek pro vakcinaci podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že 3-Odeacylovaný monofosforyllipid A je přítomen v rozmezí
- 10 pg až 100 pg na dávku.2o 10. Prostředek pro vakcinaci podle některého z předcházejících nároků pro použití v lékařství.
- 11. Použití antigenu hepatitidy B ve spojení s 3-0-deacylovaným monofosforyllipidem A a fosforečnanem hlinitým při výrobě25 farmaceutického prostředku pro prevenci a léčení hepatitidových infekcí.
- 12. Způsob indukce titrů neutralizační protilátky proti hepatitidě B v rozmezí 10 mU u člověka, který je vnímavý infekci nebo trpící ·· ····- 15 infekcí hepatitidy B, podáváním vakcíny podle některého z nároků 1 až 10.
- 13. Použití prostředku pro vakcinaci podle některého z nároků 1 až5 10 pro výrobu vakcíny pro indukci neutralizačních protilátek v rozmezí 10 mU proti hepatitidě B u člověka.
- 14. Způsob léčení člověka trpícího nebo vnímavého k infekci hepatitidy B, který zahrnuje podávání účinného množství io vakcíny podle některého z nároků 1 až 10.
- 15. Způsob léčení člověka trpícího nastupující infekcí hepatitidy B, který zahrnuje podávání účinného množství terapeutické vakcíny podle některého z nároků 1 až 10.
- 16. Způsob výroby vakcíny podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že zahrnuje absorpci povrchového antigenů hepatitidy B na fosforečnan hlinitý a potom přidání 3-O-deacylovaného monofosforyllipidu A.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9503863.4A GB9503863D0 (en) | 1995-02-25 | 1995-02-25 | Vaccine compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ267497A3 true CZ267497A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ288417B6 CZ288417B6 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=10770292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972674A CZ288417B6 (en) | 1995-02-25 | 1996-02-15 | Vaccine against hepatitis B and process for preparing thereof |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5972346A (cs) |
| EP (1) | EP0810877B1 (cs) |
| JP (1) | JP3881015B2 (cs) |
| KR (1) | KR100365373B1 (cs) |
| CN (1) | CN1101225C (cs) |
| AP (1) | AP766A (cs) |
| AR (1) | AR002279A1 (cs) |
| AT (1) | ATE209045T1 (cs) |
| AU (1) | AU695921B2 (cs) |
| BG (1) | BG101851A (cs) |
| BR (1) | BR9607458A (cs) |
| CA (1) | CA2212552C (cs) |
| CZ (1) | CZ288417B6 (cs) |
| DE (1) | DE69617211T2 (cs) |
| DK (1) | DK0810877T3 (cs) |
| EA (1) | EA199700126A1 (cs) |
| ES (1) | ES2166879T3 (cs) |
| FI (1) | FI118118B (cs) |
| GB (1) | GB9503863D0 (cs) |
| HU (1) | HU224832B1 (cs) |
| IL (1) | IL117249A (cs) |
| MA (1) | MA23814A1 (cs) |
| MX (1) | MX9706450A (cs) |
| MY (1) | MY113428A (cs) |
| NO (1) | NO319394B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ302674A (cs) |
| OA (1) | OA10612A (cs) |
| PL (1) | PL182679B1 (cs) |
| PT (1) | PT810877E (cs) |
| SA (1) | SA96160633B1 (cs) |
| SK (1) | SK115097A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700849T1 (cs) |
| TW (1) | TW467745B (cs) |
| WO (1) | WO1996026741A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA961460B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6620414B2 (en) * | 1992-03-27 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A |
| FR2711670B1 (fr) | 1993-10-22 | 1996-01-12 | Pasteur Institut | Vecteur nucléotidique, composition le contenant et vaccin pour l'immunisation à l'encontre d'une hépatite. |
| US6488934B1 (en) * | 1995-02-25 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Hepatitis B vaccine |
| US20010014331A1 (en) * | 1996-11-07 | 2001-08-16 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Acellular pertussis vaccine with diphthriae-and tetanus-toxoids |
| US20030049268A1 (en) | 1998-05-01 | 2003-03-13 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Novel composition |
| GB9809507D0 (en) * | 1998-05-01 | 1998-07-01 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| SI1077722T1 (sl) | 1998-05-22 | 2007-02-28 | Ottawa Health Research Inst | Metode in produkti za induciranje sluznicne imunosti |
| US6306404B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-10-23 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| KR100629028B1 (ko) | 1998-10-16 | 2006-09-26 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 애쥬번트 시스템 및 백신 |
| CU22871A1 (es) * | 1998-12-02 | 2003-10-21 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones conteniendo partículas semejantes a virus como inmunopotenciadores por vía mucosal |
| AU2212100A (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-12 | Merck & Co., Inc. | Improved recombinant hepatitis b surface antigen |
| PT1187629E (pt) | 1999-04-19 | 2005-02-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicao adjuvante que compreende saponina e um oligonucleotido imunoestimulador |
| US6635261B2 (en) | 1999-07-13 | 2003-10-21 | Wyeth Holdings Corporation | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| CU23031A1 (es) * | 2002-01-24 | 2005-02-23 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes |
| NZ560930A (en) * | 2005-02-16 | 2011-06-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Hepatitis B virus vaccine comprising a hepatitis B virus surface antigen, aluminium phosphate, 3-O-deacylated monophosphoryl lipid A and a triethylammonium ion |
| DK1909830T3 (da) * | 2005-08-02 | 2011-12-19 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Formindskelse af interferens mellem olieholdige adjuvanser og antigener indeholdende overfladeaktivt middel |
| CA2628152C (en) | 2005-11-04 | 2016-02-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| NZ568211A (en) | 2005-11-04 | 2011-11-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
| NZ594482A (en) | 2005-11-04 | 2012-11-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| CN102755645A (zh) | 2005-11-04 | 2012-10-31 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 佐剂配制的包含细胞因子诱导剂的流感疫苗 |
| CN100415294C (zh) * | 2005-12-23 | 2008-09-03 | 中国农业大学 | 一种治疗和/或预防乙肝的药物 |
| PL2478916T3 (pl) | 2006-01-27 | 2020-11-16 | Seqirus UK Limited | Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy |
| ES2536426T3 (es) | 2006-03-23 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores |
| CN101448523A (zh) | 2006-03-24 | 2009-06-03 | 诺华疫苗和诊断有限两合公司 | 无需冷藏储存流感疫苗 |
| EP1862176A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-05 | Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung |
| EP1862177A1 (de) * | 2006-06-01 | 2007-12-05 | Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung |
| PT2054431E (pt) | 2006-06-09 | 2011-11-03 | Novartis Ag | Confórmeros de adesinas bacterianas |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| EP4585610A3 (en) | 2006-09-11 | 2025-09-24 | Seqirus UK Limited | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| PT2121011E (pt) | 2006-12-06 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Vacinas compreendendo um antigénio a partir de quatro estirpes do vírus da gripe |
| KR20100045437A (ko) | 2007-06-27 | 2010-05-03 | 노파르티스 아게 | 첨가물이 적은 인플루엔자 백신 |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| AU2008339631B2 (en) | 2007-12-24 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Assays for adsorbed influenza vaccines |
| CA2768186A1 (en) | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Novartis Ag | Rsv f protein compositions and methods for making same |
| WO2012103361A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Novartis Ag | Rsv immunization regimen |
| US9452212B2 (en) | 2011-04-14 | 2016-09-27 | Dynavax Technologies Corporation | Methods and compositions for eliciting an immune response against hepatitis B virus |
| CA2835644C (en) | 2011-05-13 | 2021-06-15 | Novartis Ag | Pre-fusion rsv f antigens |
| US11013795B2 (en) | 2015-06-26 | 2021-05-25 | Seqirus UK Limited | Antigenically matched influenza vaccines |
| WO2020099927A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Variation Biotechnologies Inc. | Immunogenic compositions for treatment of hepatitis b |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| EP0414374B1 (en) * | 1989-07-25 | 1997-10-08 | Smithkline Biologicals S.A. | Novel antigens and methods for their preparation |
| DK0637223T3 (da) * | 1991-05-29 | 1999-04-26 | Origin Medsystems Inc | Tilbageholdelsesanordning til endoskopisk kirurgi |
| MA22842A1 (fr) * | 1992-03-27 | 1993-10-01 | Smithkline Beecham Biolog | Procede de preparation de compositions de vaccin. |
| SG48365A1 (en) * | 1992-05-23 | 1998-04-17 | Smithkline Beecham Biolog | Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens |
| US5776468A (en) * | 1993-03-23 | 1998-07-07 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Vaccine compositions containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid A |
| GB9311536D0 (en) * | 1993-06-04 | 1993-07-21 | Unilever Plc | Hot soluble low density extractable food product |
-
1995
- 1995-02-25 GB GBGB9503863.4A patent/GB9503863D0/en active Pending
-
1996
- 1996-02-14 MY MYPI96000567A patent/MY113428A/en unknown
- 1996-02-15 PT PT96904814T patent/PT810877E/pt unknown
- 1996-02-15 WO PCT/EP1996/000681 patent/WO1996026741A1/en not_active Ceased
- 1996-02-15 BR BR9607458A patent/BR9607458A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 ES ES96904814T patent/ES2166879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 AT AT96904814T patent/ATE209045T1/de active
- 1996-02-15 KR KR1019970705880A patent/KR100365373B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 TR TR97/00849T patent/TR199700849T1/xx unknown
- 1996-02-15 HU HU9801242A patent/HU224832B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 SK SK1150-97A patent/SK115097A3/sk unknown
- 1996-02-15 EP EP96904814A patent/EP0810877B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 DE DE69617211T patent/DE69617211T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 NZ NZ302674A patent/NZ302674A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 US US08/894,643 patent/US5972346A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 CN CN96192146A patent/CN1101225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 CZ CZ19972674A patent/CZ288417B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 DK DK96904814T patent/DK0810877T3/da active
- 1996-02-15 JP JP52598896A patent/JP3881015B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 AU AU48780/96A patent/AU695921B2/en not_active Ceased
- 1996-02-15 PL PL96321966A patent/PL182679B1/pl unknown
- 1996-02-15 AP APAP/P/1997/001060A patent/AP766A/en active
- 1996-02-15 EA EA199700126A patent/EA199700126A1/ru unknown
- 1996-02-15 CA CA002212552A patent/CA2212552C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-22 AR ARP960101469A patent/AR002279A1/es active IP Right Grant
- 1996-02-23 MA MA24171A patent/MA23814A1/fr unknown
- 1996-02-23 ZA ZA961460A patent/ZA961460B/xx unknown
- 1996-02-23 IL IL11724996A patent/IL117249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-26 TW TW085102154A patent/TW467745B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-02 SA SA96160633A patent/SA96160633B1/ar unknown
-
1997
- 1997-08-02 OA OA70066A patent/OA10612A/en unknown
- 1997-08-22 FI FI973457A patent/FI118118B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 NO NO19973873A patent/NO319394B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 MX MX9706450A patent/MX9706450A/es unknown
- 1997-08-25 BG BG101851A patent/BG101851A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP766A (en) | A vaccine based on hepatitis B antigen. | |
| CA2132833C (en) | Hepatitis vaccines containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a | |
| EP2066344B2 (en) | Inactivated Poliovirus combination vaccine | |
| IL105770A (en) | Combined vaccine composition comprising hepatitis b surface antigen (hbsag) | |
| JP4523164B2 (ja) | ワクチン | |
| US6488934B1 (en) | Hepatitis B vaccine | |
| US6620414B2 (en) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A | |
| KR20010043224A (ko) | 백신 조성물 | |
| US7144703B2 (en) | Composition | |
| HK1004117B (en) | Hepatitis b vaccine | |
| HK1011930C (en) | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a | |
| HK1011930B (en) | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a | |
| HK1011930A1 (en) | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160215 |