PL182679B1 - Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents

Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL182679B1
PL182679B1 PL96321966A PL32196696A PL182679B1 PL 182679 B1 PL182679 B1 PL 182679B1 PL 96321966 A PL96321966 A PL 96321966A PL 32196696 A PL32196696 A PL 32196696A PL 182679 B1 PL182679 B1 PL 182679B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hepatitis
hbsag
vaccine
antigen
virus
Prior art date
Application number
PL96321966A
Other languages
English (en)
Other versions
PL321966A1 (en
Inventor
Pierre Hauser
Nathalie M.J.C. Garcon
Pierre Desmons
Original Assignee
Smithkline Beecham Biolog
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10770292&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL182679(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Biolog filed Critical Smithkline Beecham Biolog
Publication of PL321966A1 publication Critical patent/PL321966A1/xx
Publication of PL182679B1 publication Critical patent/PL182679B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Kompozycja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu watroby typu B, zna- mienna tym, ze zawiera antygen wirusa zapalania watroby typu B w polaczeniu z 3-0-deacy- lowanym monofosforylolipidem A i fosforanem glinu. 7. Sposób wytwarzania kompozycji szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu watroby typu B, znamienny tym, ze obejmuje absorbowanie antygenu powierzchniowego wirusowego zapalenia watroby typu B na fosforanie glinu a nastepnie dodawanie 3-0-de- acylowanego monofosforylolipidu A. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, zawieraj ąca antygen wirusa zapalania wątroby typu B w połączeniu z 3-0-deacylowanym monofosforylolipidem A i fosforanem glinu.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku antygen obejmuje antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub jego odmianę, a zwłaszcza antygen S HbsAg (226 aminokwasów).
W innym korzystnym wykonaniu HBsAg dodatkowo obejmuje sekwencję pre-S.
Korzystnie HBsAg jest złożoną cząsteczką o wzorze (L*, S), w którym L* oznacza zmodyfikowane białko L dla wirusa zapalenia wątroby typu B posiadające sekwencję aminokwasową zawierającą reszty 12-52, po których następują reszty 133-145, po których następująreszty 175-400 białka L i S oznacza białko S HBsAg.
Szczególnie korzystnie w kompozycji szczepionki według wynalazku 3-0-deacylowany monofosforylolipid A występuje w stężeniu w zakresie 10 pg - 100 pg na dawkę.
3-0-deacylowany monofosforylolipid A (lub 3 de-0-acylowany monofosforylolipid A) był dawniej nazywany 3D-MPL lub d3-MPL w celu podkreślenia, że pozycja 3 redukującego końca glukozaminy jest de-0-acylowana. Celem wykonania, tego związku patrz publikacja patentowa GB-2220211 A. Chemicznie jest to mieszanina 3-deacylowanego monofosforylolipidu A z 4, 5 lub 6 acylowanymi łańcuchami. Tutaj termin 3D-MPL (lub d3-MPL) został skrócony do MPL od kiedy „MPL”jest zarejestrowanym znakiem towarowym Ribi Immunochem., Montana, który
182 679 jest używany przez Ribi do wskazania niedwuznacznie ich produktu, 3-0-deacylowanego monofosforylolipidu A.
Korzystnie w kompozycji według niniejszego wynalazku używane są małe cząsteczki MPL. Małe cząsteczki MPL mają wielkość cząsteczek generalnie mniejszą niż 120 nm. Takie wykonanie jest opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/21292.
GB-2220211A wzmiankuje, że endotoksyczność wcześniej stosowanych lipopolisacharydów enterobakterii (LPS) jest zmniejszona podczas, gdy właściwości immunogenne sązachowane. Jednak GB-2220211 przytacza te stwierdzenie jedynie w związku z układem bakteryjnym (Gram ujemnym).
Nieoczekiwanie, odkryto iż kompozycja według wynalazku obejmująca antygeny wirusowego zapalenia wątroby typu B ma szczególnie korzystne właściwości jak dalej opisano.
Szczególnie korzystne jest to, że kompozycje szczepionki według wynalazku są bardzo skuteczne w wywoływaniu zabezpieczającej odpowiedzi odpornościowej, nawet przy bardzo niskich dawkach antygenu.
Nowe kompozycje szczepionki pozwalają na zwiększenie równoważnika immunogenności do uzyskiwanego po dwóch dawkach obecnie dostępnych kompozycji przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typy B. Szczegółowo równoważnik poziomu przeciwciał uzyskiwany w badaniach klinicznych na ludziach po dwóch dawkach szczepionki był porównywalny z poziomem po trzech dawkach Engerix-B.
Zapewniająone doskonalą.ochronę przeciwko pierwotnemu zakażeniu i stymulują korzystnie zarówno specyficzną humoralną (przeciwciała neutralizujące) jak również wywoływaną przez komórki efektorowe (DTH) odpowiedź odpornościową.
Następnie istotną korzyściąjest to, że kompozycje szczepionki według wynalazku mogą być zastosowane w leczeniu.
MPL jak zdefiniowano powyżej będzie zwykle występował w zakresie od 10 do 100 pg, korzystnie 25-50 pg na dawkę, gdy antygen wirusowego zapalenia wątroby typu B będzie zazwyczaj występował w zakresie od 2 do 50 pg na dawkę i fosforan glinu w zakresie 500 pg (Al3+) na dawkę.
Wykonanie wynalazku odnosi się do antygenu S HBsAg (np. jak w Engerix-B) z domieszką MPL i fosforanu glinu jak opisano poniżej.
Dalszym specyficznym wykonaniem wynalazkujest antygen HBsAg w postaci cząsteczek (L*, S), opisanej powyżej, z domieszką MPL i fosforanu glinu.
Wynalazek dostarcza kompozycji szczepionki, do zastosowania w leczeniu, szczególnie do zastosowania w leczeniu i profilaktyce wirusowego zapalenia wątroby. W korzystnym aspekcie szczepionka według wynalazku jest szczepionką leczącą użyteczną do leczenia toczącego się wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Kompozycja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby może być łączona z innym antygenem tak, że jest skuteczna w leczeniu lub profilaktyce jednej lub więcej innych bakteryjnych, wirusowych lub grzybiczych chorób.
Kompozycja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby według wynalazku może być połączona z przynajmniej jednym innym składnikiem wybranym z innych antygenów wirusowych zapaleń wątroby, szczególnie antygenem wirusowego zapalenia wątroby typu A lub antygenem nie-wirusowego zapalenia wątroby, który jest znany w stanie techniki jako wywołujący ochronę przeciwko jednej lub więcej następujących chorób: błonica, tężec, krztusiec, Haemofilus influenzae b (Hib) i polio. Mogą one być łączone również z antygenami przeciwko zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych typu A, B lub C.
Szczególne kombinacje takich szczepionek zawierają kombinacje szczepionek DTP (błonica-tężęc-krztusiec)-wirusowe zapalenie wątroby typu B, kompozycję szczepionek Hib-wirusowe zapalenie wątroby typu B, DTP-Hib-wirusowe zapalenie wątroby typu B i IPV (inaktywowana szczepionka przeciwko polio)-DTP-Hib-wirusowe zapalenie wątroby typu B.
Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby lub powyższe kombinacje mogą korzystnie zawierać składniki, które są zabezpieczające przeciwko wirusowemu zapaleniu
182 679 wątroby typu A, szczególnie zabite, atenuowane szczepy pochodzące ze szczepu HM-175 takie jak są obecne z Havrix.
Potrzebne składniki do zastosowania w takich szczepionkach sąjuż dostępne komercyjnie i szczegóły można uzyskać od Światowej Organizacji Zdrowia. Na przykład, składnik IPV, może być inaktywowaną szczepionką przeciwko polio Salka. Szczepionka przeciwko krztuściowi zawiera całe komórki lub składniki nie-komórkowe, skomponowane z antygenem błonicy i tężca w szczepionkę Infarix DPTa, która obejmuje trzy antygeny B. pertussis: 69 KDa, toksynę krztuścową (inaktywowaną) i FHA.
Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby według wynalazku lub kompozycja szczepionki ją zawierająca może być szczepionką pediatryczną.
Wytwarzanie szczepionki jest ogólnie opisane w New Trends and Developments in Vaccines, wyd. Voller i wsp., University Park Press, Baltimore, Maryland USA 1978. Zamknięcie w liposomach zostało opisane na przykład przez Fullertona, w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki US-4235877. Sprzęganie białek w makrocząsteczki zostało ujawnione przez Likhite'a, US-4372945 i przez Armora i wsp., US-4474757.
Ilość antygenu w każdej dawce szczepionki jest ustalana jako ilość, która wywołuje obronną odpowiedź odpomościowąbez znaczących charakterystycznych dla szczepionek efektów ubocznych. Ta ilość może być bardzo różna zależna od tego jaki specyficzny antygen został użyty. Ogólnie należy się spodziewać, że każda dawka będzie zawierać 1 -1000 pg pełnego antygenu, korzystnie 2-200 pg. Optymalną ilość dla poszczególnej szczepionki można ocenić standardowymi badaniami obejmującymi obserwację mian przeciwciał i inne odpowiedzi u badanych. Po szczepieniu wstępnym, badani mogą otrzymywać jedną lub więcej dawek przypominających, na przykład po 2 i 6 miesiącach.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, obejmujący absorbowanie antygenu powierzchniowego wirusowego zapalenia wątroby typu B na fosforanie glinu a następnie dodawanie 3-0-deacylowanego monofosforylolipidu A.
Metoda wytwarzania skutecznej szczepionki do zapobiegania i leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby obejmuje mieszanie opisanego tu antygenu wirusowego zapalenia wątroby z fosforanem glinu i MPL.
Stosując ten sposób jeden lub więcej dodatkowych składników są korzystnie domieszane do HBsAg celem uzyskania kombinacji szczepionek. Może być zastosowane wiele sposobów mieszania składników. Jednym sposobemjest oddzielne absorbowanie każdego antygenu na fosforanie glinu, a po pewnym czasie do każdego może być dodany MPL przed dodaniem zmieszanego roztworu.
Szczepionka według wynalazku ma zastosowanie w sposobie indukowania miana przeciwciał neutralizujących wzakresie 10 mU dla wirusowego zapalenia wątroby typu B u osobników wrażliwych lub chorujących na wirusowe zapalenie wątroby przez podawanie zdefiniowanej tu kompozycji w nie więcej niż dwóch dawkach.
Szczepionka według wynalazku może być użyta do wytworzenia szczepionki indukującej miano przeciwciał neutralizujących dla wirusowego zapalenia wątroby w zakresie 10 mU u osobników korzystnie po nie więcej niż dwóch dawkach.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek i jego zalety.
Przykład 1: Kompozycja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.
MPL (3 de-0-acylowany monofosforylo lipid A) uzyskano od Ribi Immunochem Research Inc. Fosforan glinu uzyskano od Superphos (Dania).
MPL ponownie zawieszono przez sonifikację w wodzie do wstrzyknięć do uzyskania stężenia wahającego się od 0,2 do 3 mg/ml i do uzyskania cząsteczek o wielkości między 80 a 200 nm jak zmierzono przez korelację rozproszenia światła.
do 20 pg HBsAg (S-antygen jak w Engerix B) w roztworze buforu fosforanowego (od 0,5 do 3 mg/ml) adsorbowano przez wytrząsanie na 5 do 1000 pg fosforanu glinu (roztwór
182 679 do 3-6 Al+3 mg/ml) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przechowywano w temperaturze pokojowej przez 15 dni, a następnie utrzymywano w 4°C przed dalszą.obróbką. Następnie 5 do 200 pg MPL (roztwór 0,2 do 10 mg/ml) dodawano do roztworu. Objętość i osmolarność były ustalone na 500 do 1000 pl przy użyciu wody do wstrzyknięć i soli fizjologicznej. Tiomersal (1% w/v) dodano w stężeniu końcowym 0,005% uzyskując produkt ostateczny.
Podobne kompozycje przygotowywano używając jako składnika HBsAg złożonego antygenu (L*, S) jak opisano powyżej. W tej kompozycji czynnikiem bakteriostatycznym był 2-fenoksyetanol.
Przykład 2: Badania kliniczne antygenu powierzchniowego wirusowego zapalenia wątroby typuB w kompozycji z 3-deacylowanym monofosforylo lipidem A i fosforanem glinu.
W badaniach klinicznych porównywano różne szczepionki zawierające antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B. Brano pod uwagę następujące grupy:
Grupa 1 HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/AlPO4 (Al:500 pg)/Tiomersal (50 pg) /150 mM NaCl/ pH 6,1 w 1 ml skomponowane jak w przykładzie 1.
Grupa 2 HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/Al (OH)3 (Al: 100 pg)/Tiomersal (50 pg)/10 mM bufor fosforanowy +150 mM NaCl/pH 6,8 w 1 ml
Grupa 3 HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/Al (OH)3 (Al:500 pg)/Tiomersal (50 pg)/10 mM bufor fosforanowy +150 mM NaCl/pH 6,8 w 1 ml
Grupa 4 Podobny do Engerix
HBsAg (20 pg)/MPL (0 pg)/Al (OH)3 (Al:500 pg)/Tiomersal (50 pg)/10 mM bufor fosforanowy +150 mM NaCl/pH 6,8 w 1 ml
Grupa 5 HBsAg (20 pg)/MPL (0 pg)/AlPO4 (Al:500 pg)/Tiomersal (50 pg)/150 mM NaCl/pH 6,1 w 1 ml.
Ochotnicy w wieku od 18 do 60 lat byli rekrutowani do udziału w badaniu. Każdą grupę (około 60 dorosłych w grupie w dniu 0) szczepiono domięśniowo w okolicę naramienną w dniu 0 i 2 miesiące później. Próbki krwi pobierano przed pierwszym wstrzyknięciem, jeden lub dwa miesiące po pierwszym wstrzyknięciu i w 1, 2 i 4 miesiące po drugim wstrzyknięciu. Przeciwciała przeciwko HBs mierzono używając zestawu AUSAB (Abbott) i według zaleceń WHO kalibrowane w ml U/ml. Osobnicy reagujący mieli miano > 1 ml U/ml. W każdym punkcie czasu obliczano GMT (średnia geometryczna miana) dla osobników, u których doszło do serokonwersji.
Wyniki
Wartość GMT dla każdej szczepionki podano w tabeli 1, tabela 2 podaje uszeregowanie mian przeciwciał w każdej grupie szczepionych.
Wyniki GMT (tabela 1) jasno pokazują, że po 2 dawkach szczepionki zawierającej AlPO4 + MPL (grupa 1) więcej niż 10-krotne zwiększenie miana obserwowano po drugiej dawce w porównaniu z mianem osiąganym po zastosowaniu dostępnej w sprzedaży Engerix B (grupa 4). Odpowiedź przeciwko HBs jest również szybsza, a 51% i 70% szczepionych posiada miano zabezpieczające (10 ml U/ml) po 1 i 2 miesiącach po pierwszej dawce (w porównaniu do 34 i 16% dla Engerix B) (tabela 2). Dodanie 3D-MPL do Engerix B (grupa 3) i użycie jedynie AlPO4 (grupa 5) nieznacznie poprawiło odpowiedź przeciwko HBs (w porównaniu z Engerix B) lecz miano było ciągle 4,5-krotnie niższe niż dla kompozycji AlPO4 + MPL. Adsorpcja HBsAg na redukowanej dawce Al(OH)3 + MPL daje miano podobne do osiąganego przy użyciu Engerix B. Reasumując, wyniki wskazują, że oba AlPO4 + MPL są niezbędne do osiągnięcia optymalnego zwiększenia odpowiedzi szczepionych przeciwko HBs już po dwóch dawkach.
182 679
Tabela 1
Współczynnik serokonwersji i średnia geometryczna miana przeciwciał przeciwko HBs (GMT) u osobników, u których doszło do serokonwersji: Analiza wstępna
Grupa Czas N S+ % GMT CL 95% dolny CL 95% górny Min miano Max miano
1 Pre 59 0 0.0 0 0 0
PI (ml) 53 46 86.8 12 9 8 1 410
PI (m2) 53 50 94.3 18 13 26 1 140
PII (m3) 53 53 100.0 2092 1356 3227 43 60000
PII (m4) 39 39 100.0 1613 1074 2423 40 19620
PII (m6) 25 25 100.0 890 582 1363 42 3900
2 Pre 59 0 0.0 0 0 0
PI (m1) 53 31 58.5 17 10 32 1 1000
PI(m2) 53 35 66.0 9 6 16 1 860
PII (m3) 53 35 100.0 215 128 360 1 25000
PII (m4) 40 40 100.0 122 74 201 2 2808
PU (m6) 22 22 100.0 85 50 145 2 900
3 Pre 59 0 0.0 0 0 0
PI (m1) 53 43 81.1 9 6 15 1 720
PI (m2) 53 44 83.0 7 4 10 1 1040
PII (m3) 53 53 100.0 527 332 838 3 10100
PII (m4) 40 40 100.0 363 225 586 3 5638
PII (m6) 24 24 100.0 177 99 316 9 2196
4 Pre 59 0 0.0 0 0 . 0
PI (m1) 50 30 60.0 11 6 19 1 290
PI(m2) 50 34 68.0 4 3 6 1 45
PII (m3) 50 50 100.0 187 107 329 1 9500
PII (m4) 42 42 100.0 211 127 350 5 10584
PII (m6) 25 25 100.0 226 132 386 20 2595
5 Pre 59 0 0.0 0 0 0
PI (ml) 52 ' 30 57.7 12 6 25 1 1060
PI (m2) 52 41 78.8 9 6 14 1 420
PII (m3) 52 52 100.0 294 168 515 1 18000
PII (m4) 41 41 100.0 287 158 521 2 15764
PII (m6) 24 22 91.7 353 188 660 10 7701
182 679
Tabela 2
Rozmieszczenie indywidualnych mian przeciwciał przeciwko HBs. Analiza wstępna
Grupa Czas N >=10 n % >=100 n % >+ 1000 n %
1 PTe 59 0 0.0 0 0.0 0 0.0
PI (m1) 53 27 50.0 2 3.8 0 0.0
PI (m2) 53 37 69.8 2 3.8 0 0.0
PII (m3) 53 53 100.0 49 92.5 40 75.5
PII (m4) 39 39 100.0 37 94.9 27 69.2
PII (m6) 25 25 100.0 24 96.0 15 60.0
2 Pre 59 0 0.0 0 0.0 0 0.0
PI (m1) 53 20 37.7 3 5.7 1 1.9
PI (m2) 53 14 26.4 3 5.7 0 0.0
PII (m3) 53 50 94.3 38 71.7 11 20.8
PII (m4) 40 38 95.0 24 60.0 3 7.5
PII (m6) 22 21 95.5 8 36.4 0 0.0
3 Pre 59 0 0.0 0 0.0 0 0.0
PI (m1) 53 17 32.1 7 13.2 0 0.0
PI (m2) 53 17 32.1 1 1.9 1 1.9
PII (m3) 53 51 96.2 45 84.9 20 37.7
PII (m4) 40 39 97.5 34 85.0 10 25.0
PII (m6) 24 23 95.8 18 75.0 3 12.5
4 Pre 59 0 0.0 0 0.0 0 0.0
PI (m1) 50 17 34.0 3 6.0 0 0.0
PI (m2) 50 8 16.0 0 0.0 0 0.0
PII (m3) 50 46 92.0 35 70.0 11 22.0
PII (m4) 42 40 95.2 30 71.4 5 11.9
PII (m6) 25 25 100.0 18 72.0 4 16.0
5 Pre 59 0 0.0 0 0.0 0 0.0
PI (m1) 52 15 28.8 5 9.6 1 1.9
PI (m2) 52 20 38.5 3 5.8 0 0.0
PII (m3) 52 48 92.3 39 75.0 14 26.9
PII (m4) 41 39 95.1 31 75.6 9 22.0
PII (m6) 24 22 91.7 18 75.0 5 20.8
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, znamienna tym, że zawiera antygen wirusa zapalania wątroby typu B w połączeniu z 3-0-deacylowanym monofosforylolipidem A i fosforanem glinu.
  2. 2. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1, znamienna tym, że antygen obejmuje antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub jego odmianę.
  3. 3. Kompozycja szczepionki według zastrz. 2, znamienna tym, że HBsAg obejmuje antygen S HbsAg (226 aminokwasów).
  4. 4. Kompozycja szczepionki według zastrz. 3, znamienna tym, że HBsAg dodatkowo obejmuje sekwencję pre-S.
  5. 5. Kompozycja szczepionki według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, że HBsAg jest złożoną cząsteczką o wzorze (L*, S), w którym L* oznacza zmodyfikowane białko L dla wirusa zapalenia wątroby typu B posiadające sekwencję aminokwasową zawierającą reszty 12-52, po których następują reszty 133-145, po których następują reszty 175-400 białka L i S oznacza białko S HBsAg.
  6. 6. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1, znamienna tym, że 3-0-deacylowany monofosforylolipid A występuje w stężeniu w zakresie 10 pg-100 pg na dawkę.
  7. 7. Sposób wytwarzania kompozycji szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, znamienny tym, że obejmuje absorbowanie antygenu powierzchniowego wirusowego zapalenia wątroby typu B na fosforanie glinu a następnie dodawanie 3-0-deacylowanego monofosforylolipidu A.
    Niniejszy wynalazek dotyczy nowych kompozycji szczepionki i sposobu jej wytwarzania. W szczególności wynalazek dotyczy nowych kompozycji szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Ta kompozycja może być łączona w kombinacje kompozycji szczepionek obejmuj ących składniki szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.
    Wirusowe zapalenie wątroby powodowane przez wirusy typu A, B, C, D i E jest bardzo powszechną chorobą wirusową. Poprzez szczególnie wirusy typy B i C jest odpowiedzialne za wiele przypadków nowotworu wątroby. Tak więc wytworzenie efektywnych szczepionek jest krytycznym i mimo wartych odnotowania sukcesów, ciągle aktualnym zagadnieniem. Przegląd nowoczesnych szczepionek przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby, obejmujący wiele kluczowych pozycji piśmiennictwa można znaleźć w Lancet, 12 maja 1990, str. 1142, (Prof. A.L. W.F. Eddelston). Jak również w „Viral Hepatitis and Liver Disease” (Vyas, B.N., Dienstag, J.L. i Hoofnagle, J.H., wyd. Grune and Stratton, Inc. (1984) i w „Viral Hepatitis and Liver Disease” (Proceedings of the 1990 International Symposium, wyd. F.B. Hollinger, S.M. Lemon i H. Margolis, opublikowana przez Wiliams i Wilkins).
    Użyte tutaj wyrażenie „antygen wirusowego zapalenia wątroby typu B” odnosi się do każdego materiału antygenowego pochodzącego do wirusa zapalenia wątroby typu B, który może być użyty do wywołania odpowiedzi odpornościowej względem tego wirusa u ludzi.
    Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) jest powszechnym problemem choć szczepionki używane do powszechnej immunizacji są obecnie dostępne, na przykład produkt „Engerix-B” (SmithKline Beecham plc), który jest otrzymywany technikami inżynierii genetycznej.
    182 679
    Przygotowanie antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) jest dobrze udokumentowane. Patrz np. Harford i wsp. w Develop. Biol. Standard 54, strona 125 (1983), Gregg i wsp. w Biotechnology, 5, strona 479 (1987), EP-A-0226846 i EP-A-0299108 i zamieszczone tam piśmiennictwo.
    Użyte tutaj wyrażenie „antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B”” lub „HBsAg” obejmuje każdy antygen HBsAg lubjego fragment wykazujący antygenowość antygenu powierzchniowego HBV. Stanie się zrozumiałe, że po dodaniu do sekwencji 226 aminokwasów HBsAg antygenu S (patrz Tiollais i wsp., Nature, 317, 489 (1985) i zamieszczone tam piśmiennictwo) HBsAg jak tu opisano może, jeśli jest wymagane, zawierać wszystkie lub część sekwencji pre-S jak opisano w powyższym piśmiennictwie i w EP-A-0278940. Szczególnie HBsAg może zawierać polipeptyd zawierający sekwencję aminokwasową obejmującą reszty 12-52, po których następująreszty 133-145,po których następująreszty 175-400 białka L HBsAg względem otwartej ramki odczytu wirusa zapalenia wątroby typu B sero-typu ad (ten polipeptyd określany jest jako L*, patrz EP 0 414 374). HBsAg objęty zakresem wynalazku może również zawierać polipeptydy preS1 - preS2-S opisane w EP0198474 (Endotronics) lub ich analogi takie jak opisane w EP 0 304 578 (Mc Cormick i Jones). HBsAg jak tam opisano może również odnosić się do mutantów, np. „mutanta ucieczki” opisanego w WO 91/14703 lub w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego EP-0511855A1, specjalnie HBsAg, w którym zastąpiono aminokwas w pozycji 145 glicyną na argininę.
    Zwykle HBsAg będzie występował w formie cząsteczki. Cząsteczki mogą obejmować np. jedynie białko S lub mogą być cząsteczkami złożonymi, np. (L*, S) gdzie L* jest określone powyżej i S odnosi się do białka S HBsAg. Wzmiankowana cząsteczka jest korzystna w postaci, w której jest ekspresjonowana w drożdżach.
    Chociaż doświadczalnie i komercyjnie dostępne szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby, na przykład Engerix-B, zapewniają doskonałe rezultaty, jest uznanym faktem, że optymalna szczepionka powinna pobudzać nie tylko przeciwciała neutralizujące, ale również pobudzać tak skutecznie jak jest to możliwe odporność komórkową poprzez limfocyty T. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 93/19780 ujawnia kompozycję szczepionek z komponentami wirusa zapalenia wątroby typu B opartą na antygenie powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B, wodorotlenku glinu i 3-de-0-acylowanym monofosforylolipidzie A. Kompozycja obejmująca fosforan glinu nie jest proponowana.
    Nieoczekiwanie niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji ponad cztery razy bardziej skutecznej niż opisana w WO 93/19780.
PL96321966A 1995-02-25 1996-02-15 Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B oraz sposób jej wytwarzania PL182679B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9503863.4A GB9503863D0 (en) 1995-02-25 1995-02-25 Vaccine compositions
PCT/EP1996/000681 WO1996026741A1 (en) 1995-02-25 1996-02-15 Hepatitis b vaccine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL321966A1 PL321966A1 (en) 1998-01-05
PL182679B1 true PL182679B1 (pl) 2002-02-28

Family

ID=10770292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96321966A PL182679B1 (pl) 1995-02-25 1996-02-15 Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B oraz sposób jej wytwarzania

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5972346A (pl)
EP (1) EP0810877B1 (pl)
JP (1) JP3881015B2 (pl)
KR (1) KR100365373B1 (pl)
CN (1) CN1101225C (pl)
AP (1) AP766A (pl)
AR (1) AR002279A1 (pl)
AT (1) ATE209045T1 (pl)
AU (1) AU695921B2 (pl)
BG (1) BG101851A (pl)
BR (1) BR9607458A (pl)
CA (1) CA2212552C (pl)
CZ (1) CZ288417B6 (pl)
DE (1) DE69617211T2 (pl)
DK (1) DK0810877T3 (pl)
EA (1) EA199700126A1 (pl)
ES (1) ES2166879T3 (pl)
FI (1) FI118118B (pl)
GB (1) GB9503863D0 (pl)
HU (1) HU224832B1 (pl)
IL (1) IL117249A (pl)
MA (1) MA23814A1 (pl)
MX (1) MX9706450A (pl)
MY (1) MY113428A (pl)
NO (1) NO319394B1 (pl)
NZ (1) NZ302674A (pl)
OA (1) OA10612A (pl)
PL (1) PL182679B1 (pl)
PT (1) PT810877E (pl)
SA (1) SA96160633B1 (pl)
SK (1) SK115097A3 (pl)
TR (1) TR199700849T1 (pl)
TW (1) TW467745B (pl)
WO (1) WO1996026741A1 (pl)
ZA (1) ZA961460B (pl)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6620414B2 (en) * 1992-03-27 2003-09-16 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A
FR2711670B1 (fr) 1993-10-22 1996-01-12 Pasteur Institut Vecteur nucléotidique, composition le contenant et vaccin pour l'immunisation à l'encontre d'une hépatite.
US6488934B1 (en) * 1995-02-25 2002-12-03 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Hepatitis B vaccine
US20010014331A1 (en) * 1996-11-07 2001-08-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Acellular pertussis vaccine with diphthriae-and tetanus-toxoids
GB9809507D0 (en) * 1998-05-01 1998-07-01 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
US20030049268A1 (en) 1998-05-01 2003-03-13 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Novel composition
DK1077722T3 (da) 1998-05-22 2006-11-27 Ottawa Health Research Inst Fremgangsmåder og produkter til induktion af mukosaimmunitet
US6306404B1 (en) 1998-07-14 2001-10-23 American Cyanamid Company Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A
ES2284287T3 (es) 1998-10-16 2007-11-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Sistemas adyuvantes y vacunas.
CU22871A1 (es) * 1998-12-02 2003-10-21 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones conteniendo partículas semejantes a virus como inmunopotenciadores por vía mucosal
CA2355680A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-29 Qinjian Zhao Improved recombinant hepatitis b surface antigen
DK1187629T3 (da) 1999-04-19 2005-01-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Adjuvanssammensætning omfattende saponin og et immunostimulerende oligonucleotid
US6635261B2 (en) 1999-07-13 2003-10-21 Wyeth Holdings Corporation Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A
CU23031A1 (es) * 2002-01-24 2005-02-23 Ct Ingenieria Genetica Biotech Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes
AU2006215419B2 (en) * 2005-02-16 2012-03-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Adjuvant composition comprising aluminium phosphate and 3D-MPL
BRPI0614254A2 (pt) * 2005-08-02 2011-03-15 Novartis Vaccines & Diagnostic redução de interferência entre adjuvantes contendo óleo e antìgenos contendo tensoativos
WO2007052055A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
ES2377884T3 (es) 2005-11-04 2012-04-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas contra la gripe que incluyen combinaciones de adyuvantes particulados e inmunopotenciadores
NZ594482A (en) 2005-11-04 2012-11-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
CN100415294C (zh) * 2005-12-23 2008-09-03 中国农业大学 一种治疗和/或预防乙肝的药物
PL2478916T3 (pl) 2006-01-27 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy
ATE539079T1 (de) 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
WO2007110776A1 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg Storage of influenza vaccines without refrigeration
EP1862176A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-05 Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung
EP1862177A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-05 Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung
DK2054431T3 (da) 2006-06-09 2012-01-02 Novartis Ag Konformere af bakterielle adhæsiner
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
NZ575271A (en) 2006-09-11 2011-09-30 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
JP2011506264A (ja) 2006-12-06 2011-03-03 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン
PT2185191E (pt) 2007-06-27 2012-11-27 Novartis Ag Vacinas contra a gripe com baixo teor de aditivos
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EP2235532B1 (en) 2007-12-24 2013-04-24 Novartis AG Assays for adsorbed influenza vaccines
EP4183412B1 (en) 2009-07-15 2024-08-14 GlaxoSmithKline Biologicals SA Rsv f protein compositions and methods for making same
ES3018416T3 (es) 2011-01-26 2025-05-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Régimen de inmunización del VRS
US9452212B2 (en) 2011-04-14 2016-09-27 Dynavax Technologies Corporation Methods and compositions for eliciting an immune response against hepatitis B virus
RS56748B1 (sr) 2011-05-13 2018-03-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pre-fuzioni rsv f antigeni
KR20180035807A (ko) 2015-06-26 2018-04-06 세퀴러스 유케이 리미티드 항원적으로 매치된 인플루엔자 백신
WO2020099927A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Variation Biotechnologies Inc. Immunogenic compositions for treatment of hepatitis b

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4912094B1 (en) * 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
DK0414374T3 (da) * 1989-07-25 1998-03-09 Smithkline Beecham Biolog Hidtil ukendte antigener og fremgangsmåder til fremstilling deraf
CA2109714A1 (en) * 1991-05-29 1992-12-10 Frederic H. Moll Retraction apparatus and methods for endoscopic surgery
MY111880A (en) * 1992-03-27 2001-02-28 Smithkline Beecham Biologicals S A Hepatitis vaccines containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid a
JP3626996B2 (ja) * 1992-05-23 2005-03-09 グラクソスミスクライン・バイオロジカルス・ソシエテ・アノニム Ｂ型肝炎表面抗原および他の抗原からなる複合ワクチン
KR100310510B1 (ko) * 1993-03-23 2002-07-04 장 스테판느 3-0-탈아세틸화모노포스포릴지질a를함유하는백신조성물
GB9311536D0 (en) * 1993-06-04 1993-07-21 Unilever Plc Hot soluble low density extractable food product

Also Published As

Publication number Publication date
IL117249A (en) 2000-11-21
SA96160633B1 (ar) 2005-10-15
PL321966A1 (en) 1998-01-05
DK0810877T3 (da) 2002-02-25
HK1004117A1 (en) 1998-11-20
MY113428A (en) 2002-02-28
CZ267497A3 (cs) 1998-02-18
NZ302674A (en) 1999-01-28
DE69617211D1 (en) 2002-01-03
CZ288417B6 (en) 2001-06-13
TW467745B (en) 2001-12-11
OA10612A (en) 2002-08-29
DE69617211T2 (de) 2002-07-25
JPH11501018A (ja) 1999-01-26
IL117249A0 (en) 1996-06-18
HU224832B1 (en) 2006-03-28
BG101851A (en) 1998-04-30
FI973457A0 (fi) 1997-08-22
GB9503863D0 (en) 1995-04-19
SK115097A3 (en) 1998-02-04
ZA961460B (en) 1996-08-29
CN1101225C (zh) 2003-02-12
AP9701060A0 (en) 1997-10-31
FI973457L (fi) 1997-08-22
NO319394B1 (no) 2005-08-08
BR9607458A (pt) 1998-06-30
AR002279A1 (es) 1998-03-11
EP0810877B1 (en) 2001-11-21
HUP9801242A3 (en) 2000-08-28
MA23814A1 (fr) 1996-10-01
ATE209045T1 (de) 2001-12-15
US5972346A (en) 1999-10-26
TR199700849T1 (xx) 1998-01-21
CN1176604A (zh) 1998-03-18
EA199700126A1 (ru) 1998-02-26
PT810877E (pt) 2002-04-29
EP0810877A1 (en) 1997-12-10
KR100365373B1 (ko) 2003-07-07
AP766A (en) 1999-09-17
WO1996026741A1 (en) 1996-09-06
CA2212552A1 (en) 1996-09-06
MX9706450A (es) 1998-07-31
NO973873L (no) 1997-08-22
HUP9801242A1 (hu) 1998-08-28
AU695921B2 (en) 1998-08-27
ES2166879T3 (es) 2002-05-01
AU4878096A (en) 1996-09-18
JP3881015B2 (ja) 2007-02-14
NO973873D0 (no) 1997-08-22
FI118118B (fi) 2007-07-13
CA2212552C (en) 2006-07-11
KR19980702480A (ko) 1998-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP766A (en) A vaccine based on hepatitis B antigen.
CA2132833C (en) Hepatitis vaccines containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a
US6620414B2 (en) Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A
US6488934B1 (en) Hepatitis B vaccine
KR20010043224A (ko) 백신 조성물
HK1004117B (en) Hepatitis b vaccine
HK1003218B (en) Hepatitis vaccins containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid a