CZ288417B6 - Vaccine against hepatitis B and process for preparing thereof - Google Patents
Vaccine against hepatitis B and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288417B6 CZ288417B6 CZ19972674A CZ267497A CZ288417B6 CZ 288417 B6 CZ288417 B6 CZ 288417B6 CZ 19972674 A CZ19972674 A CZ 19972674A CZ 267497 A CZ267497 A CZ 267497A CZ 288417 B6 CZ288417 B6 CZ 288417B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vaccine
- hepatitis
- hbsag
- antigen
- mpl
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 33
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 33
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 13
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 claims description 7
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 6
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 5
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 claims description 5
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 3
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 claims description 2
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 claims description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 claims description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims 1
- 108700017737 hepatitis B virus L Proteins 0.000 claims 1
- 229940001007 aluminium phosphate Drugs 0.000 abstract 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 6
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229940124884 Engerix-B Drugs 0.000 description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- -1 monophospholyl lipid A Chemical compound 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 206010057212 Hepatitis viral infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940124915 Infanrix Drugs 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007689 endotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vakcína proti hepatitidě B a způsob její výroby
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových vakcín a způsobu jejich přípravy. Vynález se zvláště týká nových prostředků pro léčení hepatitidových infekcí a kombinovaných vakcín, obsahujících složku vakcíny hepatitidy B.
Dosavadní stav techniky
Virová hepatitida, způsobená viry hepatitidy A, B, C, D a E je velmi běžné virové onemocnění. Zvláště díky virům B a C je odpovědná také za mnoho případů nádorů jater. Vývoj účinných vakcín je proto kritický úkol a přes významné úspěchy zbývá ještě udělat mnoho práce. Přehled moderních vakcín proti hepatitidě včetně množství klíčových referencí je možno nalézt v: Lancet, 12. května 1990 na str. 1141 a dále (prof. A. L. W. F. Eddleston), viz také „Viral Hepatitis and Liver Disease“ (Vyas, B. N., Dienstag, J. L., a Hoofnagle, J. H., red., Grune and Stratton, lne. (1984) a „Viral Hepatitis and Liver Disease“ (Proceedings of the 1990 Intemational Symposium, red. F. B. Hollinger, S. M. Lemon a H. Margolis, publikováno firmou Williams and Wilkins).
Výraz „antigen hepatitidy B“ se zde používá ve vztahu k jakémukoliv antigennímu materiálu, odvozenému z viru hepatitidy B, který může být použit pro indukci imunity vůči viru u člověka.
Infekce virem hepatitidy B (HBV) je široce rozšířený problém, avšak dnes jsou k dispozici vakcíny, kterých je možno použít pro masovou imunizaci, například produkt „Engerix-B“ (SmithKline Beecham plc), který se získává technikami genetického inženýrství.
Příprava povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) je velmi dobře popsána; viz například Harford a další v Develop. Biol. Standard 54, str. 124 (1983), Gregg a další v Biotechnology, 5, str. 479 (1987), EP A 0 226 846, EP A 0 299 108 a tam uvedené reference.
Výraz „povrchový antigen hepatitidy B“ nebo „HBsAg“ zahrnuje jakýkoliv antigen HBsAg nebo jeho fragment, který má antigenní účinek povrchového antigenu HBV. Rozumí se, že navíc k sekvenci 226 aminokyselin antigenu HBsAg S (viz Tiollais a další, Nátuře, 317, 489 (1985) a tam uvedené reference), může HBsAg, jak je zde popisován, obsahovat v případě potřeby celou nebo část pre-S sekvence, jak je popsáno ve výše uvedených pramenech a v EP A 0 278 940. HBsAg může obsahovat zvláště polypeptid obsahující sekvenci aminokyselin, která obsahuje zbytky 12 - 52, následované zbytky 133 - 145, následované zbytky 175 - 400 L-proteinu HBsAg vzhledem k otevřenému čtecímu rámci na viru hepatitidy B sérotypu ad (tento polypeptid se označuje jako L*; viz EP 0 414 374). HBsAg v rámci vynálezu může obsahovat také polypeptid preSl-preS2-S, popisovaný vEP 0 198 474 (Endotronics) nebo jeho analogy, jako polypeptidy popsané v EP 0 304 578 (Mc Cormick and Jones). HBsAg, jak se zde popisuje, se může také vztahovat k mutantům, například k „únikovému mutantu“ (escape mutant), popisovanému ve WO 91/14703 nebo zveřejněné evropské patentové přihlášce EP 0 511 855 Al, zvláště HBsAg, kde je přítomna substituce aminokyseliny v poloze 145 z glycinu na arginin.
HBsAg bude normálně ve formě částic. Částice mohou obsahovat například samotný protein S nebo může jít o kompozitní částice, například (L*, S), kde L* je jak definováno výše a S označuje S-protein HBsAg. Uvedená částice je s výhodou v té formě, ve které je exprimována kvasinkami.
Zatímco experimentálně a komerčně dostupné vakcíny proti hepatitidě, například Engerix-B, dosahují vynikajících výsledků, je uznávanou skutečností, že optimální vakcína potřebuje pro stimulaci nejen neutralizační protilátku, ale potřebuje také stimulovat co nejůčinněji buněčnou
-1 CZ 288417 B6 imunitu, zprostředkovanou T-buňkami. Mezinárodní patentová přihláška WO 93/19780 popisuje kombinované vakcíny se složkou hepatitidy B, založené na povrchovém antigenu hepatitidy B, hydroxidu hlinitém a 3-de-O-acylovaném monofosforyllipidu A. Prostředek s obsahem fosforečnanu hlinitého nebyl navrhován.
Předkládaný vynález překvapivě poskytuje prostředek až čtyřikrát účinnější, než prostředek popisovaný v WO 93/19780.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje vakcínu obsahující antigen hepatitidy B ve spojení s 3-O-deacylovaným monofosforyllipidem A (zkracovaným zde jako MPL) a fosforečnanem hlinitým.
3-O-deacylovaný monofosforyllipid A (nebo 3-de-O-acylovaný monofosfoiyllipid A) byl dříve nazýván 3D-MPL nebo d3-MPL pro označení, že poloha 3 redukujícího konce glukosaminu je de-O-acylována. Přípravu je možno nalézt v GB 2 220 211 A. Chemicky jde o směs 3-deacylovaného monofosfoiyllipidu A s 4, 5 nebo 6 acylovanými řetězci. Zde se termín 3D-MPL (nebo d3-MPL) zkracuje jako MPL, protože „MPL“ je registrovaná obchodní známka firmy Ribi Immunochem., Montana, která je používána firmou Ribi pro jednoznačné označení jejich produktu 3-O-deacylovaného monofosforyllipidu A.
S výhodou je ve vakcínách podle předkládaného vynálezu používán MPL ve formě malých částic. MPL ve formě malých částic má velikost částic obecně menší než 120 nm. Tyto prostředky se popisují v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/21292.
V GB 2 220 211 A se uvádí, že endotoxicita dříve používaných enterobakteriálních lipopolysacharidů (LPS) se sníží, zatímco imunogenní vlastnosti jsou zachovány. GB 2 220 211 však citovala tato zjištění pouze ve spojení s bakteriálními (gramnegativními) systémy. Překvapivě však bylo zjištěno, jak se zde popisuje, že vakcínové prostředky obsahující virové antigeny hepatitidy B podle vynálezu mají zvláště výhodné vlastnosti.
Zvláště výhodné je, že vakcíny podle vynálezu jsou velmi účinné při indukování ochranné imunity i při velmi nízkých dávkách antigenu.
Nové vakcíny dovolují zvýšení imunogenicity ekvivalentní běžně dostupným prostředkům proti hepatitidě B po dvou dávkách. Ekvivalentních hladin protilátek bylo zvláště dosaženo v klinickém pokusu na lidech při dvou dávkách vakcíny ve srovnání se třemi dávkami vakcíny Engerix-
B.
Vakcíny podle vynálezu poskytují vynikající ochranu proti primární infekci a výhodně stimulují jak specificky humorální (neutralizační protilátky), tak i efektorovými buňkami zprostředkované (DTH) imunologické odpovědi.
Další důležitou výhodou je, že vakcíny podle vynálezu mohou být také použity jako terapeutické vakcíny. MPL, jak je definováno výše, bude normálně přítomen v dávkách v rozmezí 10100 pg, s výhodou 25 - 50 pg na dávku, kde antigen hepatitidy B bude typicky přítomen v dávce v rozmezí 2 - 50 pg a fosforečnan hlinitý bude přítomen v množství v rozmezí 500 mg (Al3*) na dávku.
Výhodné provedení podle vynálezu je antigen HBsAgS (například jako v Engerix-B) ve směsi s MPL a fosforečnanem hlinitým, jak se zde popisuje dále.
-2CZ 288417 B6
Dalším specifickým provedením vynálezu je antigen HBsAg jako částice (L*, S), které jsou definovány výše, ve směsi s MPL a fosforečnanem hlinitým.
Vakcína je vhodná zvláště pro použití při léčení nebo profylaxi hepatitidových virových infekcí. Ve výhodném provedení je vakcína podle vynálezu terapeutická vakcína, použitelná pro léčení nastupujících infekcí hepatitidyB. V dalším provedení obsahuje hepatitidová vakcína podle vynálezu jiné antigeny, takže je účinná při léčbě a prevenci jedné nebo více dalších bakteriálních, virových nebo houbových infekcí.
Vakcína proti hepatitidě B podle jednoho provedení vynálezu tedy obsahuje alespoň jednu další složku, zvolenou z jiných hepatitidových antigenů, zvláště antigenu hepatitidy A, nebo nehepatitidových antigenů, které jsou známy v oboru jako poskytující ochranu proti jednomu nebo více z následujících onemocnění: záškrt, tetanus, černý kašel, Haemophilus influenzaeb (Hib) a dětská obrna. Mohou být rovněž zahrnuty antigeny proti meningitidě A, B nebo C.
Vakcína podle vynálezu s výhodou zahrnuje HBsAg, jak je definován výše.
Konkrétní kombinované vakcíny v rámci vynálezu zahrnují kombinovanou vakcínu DTP (diftérie-tetanus-pertusis) - hepatitida B; vakcínu Hib-Hepatitida B, vakcínu DTP-Hib-Hepatitida B a vakcínu IPV (inaktivovaná vakcína proti dětské obrně) - DTP - Hib - Hepatitida B.
Hepatitidová vakcína nebo výše uvedené kombinace mohou s výhodou obsahovat složku, která chrání proti hepatitidě A, zvláště usmrcený oslabený kmen, odvozený z kmene HM-175, jak je přítomen ve vakcíně Havrix.
Vhodné složky pro použití v takových vakcínách jsou již komerčně dostupné a podrobnosti lze získat od Světové zdravotnické organizace (WHO). Například složkou IPV může být Salkova inaktivovaná vakcína proti dětské obrně. Vakcína proti černému kašli může obsahovat celé buňky nebo bezbuněčný produkt, spojený s antigenem záškrtu a tetanu, jako je Infanrix DTPa, který obsahuje tři antigeny B. pertusis: 69kDa, toxin černého kašle (inaktivovaný) a FHA.
V jednom hledisku může být vakcína proti hepatitidě nebo kombinovaná vakcína podle vynálezu pediatrická vakcína.
Příprava vakcín se obecně popisuje v New Trends and Developments in Vaccines, red.Voller a další, University Park Press, Baltimore, Maryland; USA, 1978. Zapouzdření do lipozomů se například popisuje v: Fullerton, US patent 4 235 877. Konjugace proteinů s makromolekulami se například popisuje v: Likhite, US patent 4 372 945 a v: Armor a další, US patent 4 474 757.
Množství antigenu v každé dávce vakcíny se v typické vakcíně volí jako množství, které indukuje imunoprotektivní odpověď bez výrazných nepříznivých vedlejších testů. Toto množství se bude lišit v závislosti na tom, jakých specifických antigenů se použije. Obecně se očekává, že každá dávka bude obsahovat 1 - 1000 pg celkového antigenu, s výhodou 2-200pg. Optimální množství pro konkrétní vakcínu je možno stanovit standardními studiemi, které zahrnují pozorování titrů protilátek a dalších reakcí v pacientovi. Po počáteční vakcinaci může pacient dostat jednu nebo více posilujících dávek například po dvou a šesti měsících.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby vakcíny účinné při prevenci nebo léčení hepatitidové infekce, kde způsob zahrnuje míšení hepatitidového antigenu tak, jak je zde definován ve správném pořadí s fosforečnanem hlinitým a MPL.
S použitím tohoto způsobu se s výhodou přimísí k HBsAg jedna nebo více dalších složek za poskytnutí kombinované vakcíny. Je možno použít několika způsobů míšení. V jednom způsobu může být každý antigen odděleně absorbován na fosforečnan hlinitý a po určité době může být před přídavkem ředícího roztoku přidán MPL.
-3CZ 288417 B6
Je zřejmé, že vakcína podle vynálezu je použitelná pro indukci titrů neutralizační protilátky hepatitidyB u člověka, vnímavého k nebo trpícího infekcí hepatitidyB v rozmezí lOmU, podáním prostředku jak je zde definován v jedné nebo ve dvou dávkách.
Vynález a jeho výhody ilustrují následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vakcína proti hepatitidě B
MPL (3 de-O-acylovaný monofosforyllipid A) byl získán od firmy Ribi Immunochem Research lne. Fosforečnan hlinitý byl získán od firmy Superphos (Dánsko).
MPL byl resuspendován ve vodě pro injekce v koncentraci od 0,2 do 3 mg/ml pomocí sonikace, dokud částice nedosáhly velikosti mezi 80 - 200 nm, měřeno pomocí fotokorelačního rozptylu světla.
Při pokojové teplotě se za míchání po dobu 1 h absorbuje na 5 - 1000 pg fosforečnanu hlinitého (roztok při 3 - 6 Al3+ mg/ml) 1 - 20 pg HBsAg (antigen S jako v Engerix-B) ve fosfátovém pufřu při 0,5-3 mg/ml). Směs byla 15 dnů skladována při pokojové teplotě a potom před dalším zpracováním udržována při 4 °C. Potom bylo k roztoku přidáno 5 - 200 pg MPL (roztok 0,2- 10 mg/ml). Objem a osmolarita byly vodou pro injekce a roztokem soli nastaveny na 500 - 1000 pl. Byl přidán thiomersal (1 % hmotnost/objem) a konečnou koncentraci 0,005 %, čímž vznikl konečný produkt.
Podobný prostředek byl připraven s použitím směsného (L*, S) antigenu jako složky HBsAg, jak je definováno výše. V tomto prostředku byl použit jako bakteriostatický prostředek 2-fenoxyethanol.
Příklad 2
Klinické studie povrchového antigenu hepatitidy B, použitého v prostředku s 3-deacylovaným monofosfoiyllipidem A a fosforečnanem hlinitým
Při klinickém testování byly porovnávány různé vakcíny obsahující povrchový antigen hepatitidy B. Jde o následující skupiny:
Skupina 1 HBsAg (20pg)/MPL (50 pg)/A!PO4 (Al: 500 pg)/thiomersal (50pg)/150mM NaCl/pH 6,1 v objemu 1 ml připraveno jako příklad 1.
Skupina 2 HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/Al(OH)3 (Al: 100 pg)/thiomersal (50pg)/10mM fosfátový pufr +150 mM NaCl/pH 6,8 v objemu 1 ml.
Skupina 3 HBsAg (20pg)/MPL (50 pg)/Al(OH)3 (Al: 500 mg)/thiomersal (50pg)/10mM fosfátový pufr + 150 mM NaCl/pH 6,8 v objemu 1 ml.
-4CZ 288417 B6
Skupina 4 jako Engerix
HBsAg (20pg)/MPL (0 pg)/Al(OH)3 (Al: 500 pg)/thiomersal (50pg)/10mM fosfátový pufr + 150 mM NaCl/pH 6,8 v objemu 1 ml.
Skupina 5 HBsAg (20 pg)/MPL (0 pg)/AlPO4 (Al: 500 pg)/thiomersal (50pg)/150mM NaCl/pH 6,1 v objemu 1 ml.
Pro test byl proveden nábor dobrovolníků ve věku 18-40 let. Každá skupina (v den 0 měla přibližně 60 dospělých) byla intramuskulámě do deltoidní oblasti vakcinována v den 0 a o 2 měsíce později. Před první injekcí byl odebrán vzorek krve stejně jako 2 měsíce po první injekci a 1, 2 a 4 měsíce po druhé injekci. Protilátky anti-HBs byly měřeny s použitím kitu AUSAB (Abbott) a standardu WHO, kalibrovaném v mlU/ml. Účastníci měli titr > 1 ml U/ml. Pro každý bod byla pro osoby se zvýšením titru vypočtena hodnota GMT (Geometrie Mean Titre).
Výsledky
Hodnoty GMT se pro každou vakcínu udávají v tabulce 1 a rozdělení titrů protilátky v každé skupině očkovaných podle velikosti se udává v tabulce 2.
Výsledky GMT (tabulka 1) jasně ukazují, že po dvou dávkách je u vakcíny obsahující AIPO4 + MPL (skupina 1) pozorován více než desetinásobný vzrůst titrů po druhé dávce ve srovnání s titrem dosaženým s pomocí komerční vakcíny Engerix B (skupina 4). Odpověď protilátek anti-HBs je rovněž rychlejší a 51 a 70 % očkovaných má ochranný titr (10 ml U/ml) 1 a 2 měsíce po první dávce (ve srovnání s 34 a 16% pro Engerix B) (tabulka 2). Přídavek 3D-MPL k vakcíně Engerix B (skupina 3) a použití pouze A1PO4 (skupina 5) mírně zvýší odpověď protilátek anti-HBs (ve srovnání s Engerix B), ale titry jsou stále 4 - 5 x nižší než u prostředků s AIPO4 + MPL. Adsorpce HBsAg na sníženou dávku A1(OH)3 + MPL poskytuje titry podobné titrům, dosahovaným s vakcínou Engerix B. Tyto výsledky ukazují, že pro optimální přírůstek odpovědi protilátek anti-HBs u vakcín po pouhých dvou dávkách je nutný jak A1PO4, tak i MPL.
Tabulka 1
Procento osob se zvýšením titru a geometrická střední hodnota titru protilátky anti-HBs (GMT) u osob se zvýšeným titrem: předběžná analýza
| Skupina | Čas podání | N | S+ | % | GMT | CL 95% dolní | CL 95% horní | Min. titr | Max. titr |
| 1 | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0 | 0 | ||
| PI (ml) | 53 | 46 | 86,8 | 12 | 9 | 8 | 1 | 410 | |
| PI (m2) | 53 | 50 | 94,3 | 18 | 13 | 26 | 1 | 140 | |
| PII (m3) | 53 | 53 | 100,0 | 2092 | 1356 | 3227 | 43 | 60 000 | |
| PII (m4) | 39 | 39 | 100,0 | 1613 | 1074 | 2423 | 40 | 19 620 | |
| PII (m6) | 25 | 25 | 100,0 | 890 | 582 | 1363 | 42 | 3900 | |
| 2 | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0 | 0 | ||
| PI(ml) | 53 | 31 | 58,5 | 17 | 10 | 32 | 1 | 1000 | |
| PI (m2) | 53 | 35 | 66,0 | 9 | 6 | 16 | 1 | 860 | |
| PII (m3) | 53 | 35 | 100,0 | 215 | 128 | 360 | 1 | 25 000 | |
| PII (m4) | 40 | 40 | 100,0 | 122 | 74 | 201 | 2 | 2808 | |
| PII (m6) | 22 | 22 | 100,0 | 85 | 50 | 145 | 2 | 900 |
-5CZ 288417 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Skupina | Čas podání | N | S+ | % | GMT | CL 95% dolní | CL 95% horní | Min. titr | Max. titr |
| 3 | Pre PI (ml) | 59 53 | 0 43 | 0,0 81,1 | 0 9 | 6 | 15 | 0 1 | 0 720 |
| PI(m2) | 53 | 44 | 83,0 | 7 | 4 | 10 | 1 | 1040 | |
| PH(m3) | 53 | 53 | 100,0 | 527 | 332 | 838 | 3 | 10100 | |
| PII (m4) | 40 | 40 | 100,0 | 363 | 225 | 586 | 3 | 5638 | |
| PH(m6) | 24 | 24 | 100,0 | 177 | 99 | 316 | 9 | 2196 | |
| 4 | Pre PI(ml) | 59 50 | 0 30 | 0,0 60,0 | 0 11 | 6 | 19 | 0 1 | 0 290 |
| PI (m2) | 50 | 34 | 68,0 | 4 | 3 | 6 | 1 | 45 | |
| ΡΠ (m3) | 50 | 50 | 100,0 | 187 | 107 | 329 | 1 | 9500 | |
| PII (m4) | 42 | 42 | 100,0 | 211 | 127 | 350 | 5 | 10 584 | |
| ΡΠ (m6) | 25 | 25 | 100,0 | 226 | 132 | 386 | 20 | 2595 | |
| 5 | Pre PI (ml) | 59 52 | 0 30 | 0,0 57,7 | 0 12 | 6 | 25 | 0 1 | 0 1060 |
| PI(m2) | 52 | 41 | 78,8 | 9 | 6 | 14 | 1 | 420 | |
| PII (m3) | 52 | 52 | 100,0 | 294 | 168 | 515 | 1 | 18 000 | |
| PII (m4) | 41 | 41 | 100,0 | 287 | 158 | 521 | 2 | 15 764 | |
| ΡΠ (m6) | 24 | 22 | 91,7 | 353 | 188 | 660 | 10 | 7701 |
Tabulka 2
Předběžná analýza distribuce jednotlivých titrů protilátky anti-HBs
| Skupina | Čas odběru | N | >=10 n | % | >=100 n | % | >+1000 N | % |
| 1 | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| PI (ml) | 53 | 27 | 50,9 | 2 | 3,8 | 0 | 0,0 | |
| PI(m2) | 53 | 37 | 69,8 | 2 | 3,8 | 0 | 0,0 | |
| ΡΠ (m3) | 53 | 53 | 100,0 | 49 | 92,5 | 40 | 75,5 | |
| PII(m4) | 39 | 39 | 100,0 | 37 | 94,9 | 27 | 69,2 | |
| PII(m6) | 25 | 25 | 100,0 | 24 | 96,0 | 15 | 60,0 | |
| 2 | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| PI(ml) | 53 | 20 | 37,7 | 3 | 5,7 | 1 | 1,9 | |
| PI (m2) | 53 | 14 | 26,4 | 3 | 5,7 | 0 | 0,0 | |
| ΡΠ (m3) | 53 | 50 | 94,3 | 38 | 71,7 | 11 | 20,8 | |
| ΡΠ (m4) | 40 | 38 | 95,0 | 24 | 60,0 | 3 | 7,5 | |
| PII (m6) | 22 | 21 | 95,5 | 8 | 36,4 | 0 | 0,0 | |
| 3 | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| PI (ml) | 53 | 17 | 32,1 | 7 | 13,2 | 0 | 0,0 | |
| PI (m2) | 53 | 17 | 32,1 | 1 | 1,9 | 1 | 1,9 | |
| PII (m3) | 53 | 51 | 96,2 | 45 | 84,9 | 20 | 37,7 | |
| ΡΠ (m4) | 40 | 39 | 97,5 | 34 | 85,0 | 10 | 25,0 | |
| ΡΠ (m6) | 24 | 23 | 95,8 | 18 | 75,0 | 3 | 12,5 |
-6CZ 288417 B6
Tabulka 2 - pokračování
| Skupina | Čas odběru | N | >=10 n | % | >=100 n | % | >+1000 N | % |
| 4 | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| PI (ml) | 50 | 17 | 34,0 | 3 | 6,0 | 0 | 0,0 | |
| PI (m2) | 50 | 8 | 16,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
| PII (m3) | 50 | 46 | 92,0 | 35 | 70,0 | 11 | 22,0 | |
| PII (m4) | 42 | 40 | 95,2 | 30 | 71,4 | 5 | 11,9 | |
| Pn(m6) | 25 | 25 | 100,0 | 18 | 72,0 | 4 | 16,0 | |
| 5 | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| PI (ml) | 52 | 15 | 28,8 | 5 | 9,6 | 1 | 1,9 | |
| PI (m2) | 52 | 20 | 38,5 | 3 | 5,8 | 0 | 0,0 | |
| PII (m3) | 52 | 48 | 92,3 | 39 | 75,0 | 14 | 26,9 | |
| PII (m4) | 41 | 39 | 95,1 | 31 | 75,6 | 9 | 22,0 | |
| ΡΠ (m6) | 24 | 22 | 91,7 | 18 | 75,0 | 5 | 20,8 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vakcína proti hepatitide B, vyznačující se tím, že obsahuje antigen hepatitidy B ve spojení s 3-O-deacylovaným monofosforyllipidem A a fosforečnanem hlinitým.
- 2. Vakcína podle nároku 1, vyznačující se tím, že antigen obsahuje povrchový antigen hepatitidy B neboli HBsAg, nebo jeho variantu.
- 3. Vakcína podle nároku 2, vyznačující se tím, že HBsAg obsahuje S antigen HBsAg o délce 226 aminokyselin.
- 4. Vakcína podle nároku 3, vyzn ačuj í cí se tí m, že HBsAg navíc obsahuje sekvenci pre-S.
- 5. Vakcína podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se t í m, že HBsAg je složená částice vzorce L*, S, kde L* označuje modifikovaný protein L viru hepatitidy B se sekvencí aminokyselin, obsahující zbytky 12 až 52, následované zbytky 133 až 145 následované zbytky 175 až 400 proteinu L, a S znamená S-protein HBsAg.
- 6. Vakcína podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více antigenů hepatitidy B a alespoň jednu další složku zvolenou z antigenu hepatitidy A nebo nehepatitidového antigenu, poskytující ochranu proti jednomu nebo více z následujících onemocnění: záškrt, tetanus, černý kašel, Haemophilus influenzae b, neboli Hib, dětská obrna a meningitida A, B nebo C.
- 7. Vakcína podle nároku 6, vyznačující se tím, že je zvolena z kombinace DTP, neboli záškrt - tetanus - černý kašel, - HBsAg; kombinace Hib - HBsAg, kombinace DTP - Hib HBsAg a kombinace IPV, neboli inaktivovaná vakcína proti dětské obrně, - DTP - Hib - HBsAg.
- 8. Vakcína podle nároku 7, vyznačující se tím, že navíc obsahuje antigen hepatitidy A.
- 9. Vakcína podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že 3-Odeacylovaný monofosforyllipid A je přítomen v rozmezí 10 pg až 100 pg na dávku.-7CZ 288417 B6
- 10. Vakcína podle některého z předcházejících nároků pro použití v lékařství.
- 11. Způsob výroby vakcíny podle některého z nároků 2 až 9, vyznačující se tím, že5 zahrnuje následující kroky: provede se absorpce povrchového antigenu hepatitidy B na fosforečnan hlinitý, a potom se přidá 3-O-deacylovaný monofosforyllipid A.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9503863.4A GB9503863D0 (en) | 1995-02-25 | 1995-02-25 | Vaccine compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ267497A3 CZ267497A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ288417B6 true CZ288417B6 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=10770292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972674A CZ288417B6 (en) | 1995-02-25 | 1996-02-15 | Vaccine against hepatitis B and process for preparing thereof |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5972346A (cs) |
| EP (1) | EP0810877B1 (cs) |
| JP (1) | JP3881015B2 (cs) |
| KR (1) | KR100365373B1 (cs) |
| CN (1) | CN1101225C (cs) |
| AP (1) | AP766A (cs) |
| AR (1) | AR002279A1 (cs) |
| AT (1) | ATE209045T1 (cs) |
| AU (1) | AU695921B2 (cs) |
| BG (1) | BG101851A (cs) |
| BR (1) | BR9607458A (cs) |
| CA (1) | CA2212552C (cs) |
| CZ (1) | CZ288417B6 (cs) |
| DE (1) | DE69617211T2 (cs) |
| DK (1) | DK0810877T3 (cs) |
| EA (1) | EA199700126A1 (cs) |
| ES (1) | ES2166879T3 (cs) |
| FI (1) | FI118118B (cs) |
| GB (1) | GB9503863D0 (cs) |
| HU (1) | HU224832B1 (cs) |
| IL (1) | IL117249A (cs) |
| MA (1) | MA23814A1 (cs) |
| MX (1) | MX9706450A (cs) |
| MY (1) | MY113428A (cs) |
| NO (1) | NO319394B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ302674A (cs) |
| OA (1) | OA10612A (cs) |
| PL (1) | PL182679B1 (cs) |
| PT (1) | PT810877E (cs) |
| SA (1) | SA96160633B1 (cs) |
| SK (1) | SK115097A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700849T1 (cs) |
| TW (1) | TW467745B (cs) |
| WO (1) | WO1996026741A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA961460B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6620414B2 (en) * | 1992-03-27 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A |
| FR2711670B1 (fr) | 1993-10-22 | 1996-01-12 | Pasteur Institut | Vecteur nucléotidique, composition le contenant et vaccin pour l'immunisation à l'encontre d'une hépatite. |
| US6488934B1 (en) * | 1995-02-25 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Hepatitis B vaccine |
| US20010014331A1 (en) * | 1996-11-07 | 2001-08-16 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Acellular pertussis vaccine with diphthriae-and tetanus-toxoids |
| GB9809507D0 (en) * | 1998-05-01 | 1998-07-01 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| US20030049268A1 (en) | 1998-05-01 | 2003-03-13 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Novel composition |
| DK1077722T3 (da) | 1998-05-22 | 2006-11-27 | Ottawa Health Research Inst | Fremgangsmåder og produkter til induktion af mukosaimmunitet |
| US6306404B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-10-23 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| ES2284287T3 (es) | 1998-10-16 | 2007-11-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Sistemas adyuvantes y vacunas. |
| CU22871A1 (es) * | 1998-12-02 | 2003-10-21 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones conteniendo partículas semejantes a virus como inmunopotenciadores por vía mucosal |
| CA2355680A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Qinjian Zhao | Improved recombinant hepatitis b surface antigen |
| DK1187629T3 (da) | 1999-04-19 | 2005-01-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Adjuvanssammensætning omfattende saponin og et immunostimulerende oligonucleotid |
| US6635261B2 (en) | 1999-07-13 | 2003-10-21 | Wyeth Holdings Corporation | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| CU23031A1 (es) * | 2002-01-24 | 2005-02-23 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes |
| AU2006215419B2 (en) * | 2005-02-16 | 2012-03-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Adjuvant composition comprising aluminium phosphate and 3D-MPL |
| BRPI0614254A2 (pt) * | 2005-08-02 | 2011-03-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | redução de interferência entre adjuvantes contendo óleo e antìgenos contendo tensoativos |
| WO2007052055A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| CA2628424A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| ES2377884T3 (es) | 2005-11-04 | 2012-04-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Vacunas contra la gripe que incluyen combinaciones de adyuvantes particulados e inmunopotenciadores |
| NZ594482A (en) | 2005-11-04 | 2012-11-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| CN100415294C (zh) * | 2005-12-23 | 2008-09-03 | 中国农业大学 | 一种治疗和/或预防乙肝的药物 |
| PL2478916T3 (pl) | 2006-01-27 | 2020-11-16 | Seqirus UK Limited | Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy |
| ATE539079T1 (de) | 2006-03-23 | 2012-01-15 | Novartis Ag | Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren |
| WO2007110776A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| EP1862176A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-05 | Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung |
| EP1862177A1 (de) * | 2006-06-01 | 2007-12-05 | Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung |
| DK2054431T3 (da) | 2006-06-09 | 2012-01-02 | Novartis Ag | Konformere af bakterielle adhæsiner |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| NZ575271A (en) | 2006-09-11 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| JP2011506264A (ja) | 2006-12-06 | 2011-03-03 | ノバルティス アーゲー | インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン |
| PT2185191E (pt) | 2007-06-27 | 2012-11-27 | Novartis Ag | Vacinas contra a gripe com baixo teor de aditivos |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| EP2235532B1 (en) | 2007-12-24 | 2013-04-24 | Novartis AG | Assays for adsorbed influenza vaccines |
| EP4183412B1 (en) | 2009-07-15 | 2024-08-14 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Rsv f protein compositions and methods for making same |
| ES3018416T3 (es) | 2011-01-26 | 2025-05-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Régimen de inmunización del VRS |
| US9452212B2 (en) | 2011-04-14 | 2016-09-27 | Dynavax Technologies Corporation | Methods and compositions for eliciting an immune response against hepatitis B virus |
| RS56748B1 (sr) | 2011-05-13 | 2018-03-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pre-fuzioni rsv f antigeni |
| KR20180035807A (ko) | 2015-06-26 | 2018-04-06 | 세퀴러스 유케이 리미티드 | 항원적으로 매치된 인플루엔자 백신 |
| WO2020099927A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Variation Biotechnologies Inc. | Immunogenic compositions for treatment of hepatitis b |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| DK0414374T3 (da) * | 1989-07-25 | 1998-03-09 | Smithkline Beecham Biolog | Hidtil ukendte antigener og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
| CA2109714A1 (en) * | 1991-05-29 | 1992-12-10 | Frederic H. Moll | Retraction apparatus and methods for endoscopic surgery |
| MY111880A (en) * | 1992-03-27 | 2001-02-28 | Smithkline Beecham Biologicals S A | Hepatitis vaccines containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid a |
| JP3626996B2 (ja) * | 1992-05-23 | 2005-03-09 | グラクソスミスクライン・バイオロジカルス・ソシエテ・アノニム | Ｂ型肝炎表面抗原および他の抗原からなる複合ワクチン |
| KR100310510B1 (ko) * | 1993-03-23 | 2002-07-04 | 장 스테판느 | 3-0-탈아세틸화모노포스포릴지질a를함유하는백신조성물 |
| GB9311536D0 (en) * | 1993-06-04 | 1993-07-21 | Unilever Plc | Hot soluble low density extractable food product |
-
1995
- 1995-02-25 GB GBGB9503863.4A patent/GB9503863D0/en active Pending
-
1996
- 1996-02-14 MY MYPI96000567A patent/MY113428A/en unknown
- 1996-02-15 SK SK1150-97A patent/SK115097A3/sk unknown
- 1996-02-15 DE DE69617211T patent/DE69617211T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 JP JP52598896A patent/JP3881015B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 PL PL96321966A patent/PL182679B1/pl unknown
- 1996-02-15 DK DK96904814T patent/DK0810877T3/da active
- 1996-02-15 AT AT96904814T patent/ATE209045T1/de active
- 1996-02-15 CA CA002212552A patent/CA2212552C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 HU HU9801242A patent/HU224832B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 PT PT96904814T patent/PT810877E/pt unknown
- 1996-02-15 NZ NZ302674A patent/NZ302674A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 WO PCT/EP1996/000681 patent/WO1996026741A1/en not_active Ceased
- 1996-02-15 EP EP96904814A patent/EP0810877B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 EA EA199700126A patent/EA199700126A1/ru unknown
- 1996-02-15 CZ CZ19972674A patent/CZ288417B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 AP APAP/P/1997/001060A patent/AP766A/en active
- 1996-02-15 KR KR1019970705880A patent/KR100365373B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 US US08/894,643 patent/US5972346A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 BR BR9607458A patent/BR9607458A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 AU AU48780/96A patent/AU695921B2/en not_active Ceased
- 1996-02-15 ES ES96904814T patent/ES2166879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 TR TR97/00849T patent/TR199700849T1/xx unknown
- 1996-02-15 CN CN96192146A patent/CN1101225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-22 AR ARP960101469A patent/AR002279A1/es active IP Right Grant
- 1996-02-23 MA MA24171A patent/MA23814A1/fr unknown
- 1996-02-23 IL IL11724996A patent/IL117249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-23 ZA ZA961460A patent/ZA961460B/xx unknown
- 1996-02-26 TW TW085102154A patent/TW467745B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-02 SA SA96160633A patent/SA96160633B1/ar unknown
-
1997
- 1997-08-02 OA OA70066A patent/OA10612A/en unknown
- 1997-08-22 FI FI973457A patent/FI118118B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 NO NO19973873A patent/NO319394B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 MX MX9706450A patent/MX9706450A/es unknown
- 1997-08-25 BG BG101851A patent/BG101851A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP766A (en) | A vaccine based on hepatitis B antigen. | |
| JP3470719B2 (ja) | ３−ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質ａ含有の肝炎ワクチン | |
| US6620414B2 (en) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A | |
| US6488934B1 (en) | Hepatitis B vaccine | |
| KR20010043224A (ko) | 백신 조성물 | |
| US7144703B2 (en) | Composition | |
| HK1004117B (en) | Hepatitis b vaccine | |
| HK1003218B (en) | Hepatitis vaccins containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid a | |
| HK1011930C (en) | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a | |
| HK1011930B (en) | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a | |
| HK1011930A1 (en) | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160215 |