RS20050532A - Derivati 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma za profilaksu i tretman poremećaja povezanih sa njim, kao što su dijebetes i hiperglikemija - Google Patents

Derivati 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma za profilaksu i tretman poremećaja povezanih sa njim, kao što su dijebetes i hiperglikemija

Info

Publication number
RS20050532A
RS20050532A YUP-2005/0532A YUP20050532A RS20050532A RS 20050532 A RS20050532 A RS 20050532A YU P20050532 A YUP20050532 A YU P20050532A RS 20050532 A RS20050532 A RS 20050532A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
nitro
pyrimidin
ethyl ester
piperidine
piperidin
Prior art date
Application number
YUP-2005/0532A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Jones
Graeme Semple
Beatriz Fioravanti
Guilherme Pereira
Imelda Calderon
Jane Uy
Kameshwari Duvvuri
Jin Sun Karoline Choi
Yifeng Xiong
Vibha Dave
Mihai Azimioara
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arena Pharmaceuticals Inc., filed Critical Arena Pharmaceuticals Inc.,
Publication of RS20050532A publication Critical patent/RS20050532A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na neke derivate 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila Formule (Ia) koji su modulatori metabolizma.U skladu sa tim, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u profilaksi ili tretmanu metaboličkih poremećaja i njihovih komplikacija, kao što su dijabetes i gojaznost.

Description

DERIVATI 1,2,3-TRISUPSTITUISANOG ARILAI
HETEROARILA KAO MODULATORI METABOLIZMA ZA
PROFILAKSU I TRETMAN POREMEĆAJA POVEZANIH
SA NJIM, KAO ŠTO SU DIJABETES I HIPERGLIKEMJIJA
Ovaj pronalazak se odnosi na neke derivate 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila koji su modulatori metabolizma glukoze. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u profilaksi ili tretmanu metaboličkih poremećaja i njihovih komplikacija, kao što su dijabetes i gojaznost.
Dijabetes melitus je ozbiljna bolest koja ugrožava preko 100 miliona ljudi širom sveta. U SAD više je od 12 miliona dijabetičara, sa 600.000 hiljada novih dijagnoza svake godine.
Dijabetes melitus je dijagnostički naziv za grupu poremećaja koje karakteriše abnormalna homeostaza glukoze, što dovodi do povišenog šećera u krvi. Postoje mnoge vrste dijabetesa, ali dve najčešće su Tip I (takođe se naziva dijabetes melitus zavisan od insulina ili IDDM) i Tip II (takođe se naziva dijabetes melitus nezavisan od insulina, ili NIDDM).
Etiologija raznih vrsta dijabetesa nije ista; međutim svako sa dijabetesom ima dve stvari zajedničke: prekomernu proizvodnju glukoze u jetri i malu ili nikakvu mogućnost da se glukoza prebaci iz krvi u ćelije, gde predstavlja primarno gorivo tela.
Ljudi koji nemaju dijabetes oslanjaju se na insulin, hormon koji pravi pankreas, za prebacivanje glukoze iz krvi u ćelije tela. Međutim, ljudi koji imaju dijabetes, ili ne proizvode insulin, ili ne mogu efikasno da iskoriste insulin koji stvore; prema tome, oni ne mogu da prebace glukozu u njihove ćelije. Glukoza se akumulira u krvi, stvarajući stanje koje se naziva hiperglikemija, koja vremenom može da izazove ozbiljne zdravstvene probleme.
Dijabetes je sindrom sa međupovezanim metaboličkim, vaskularnim i neuropatskim komponentama. Metabolički sindrom, koji obično karakteriše hiperglikemija, sastoji se od izmena u ugljenim hidratima, mastima i metabolizmu proteina, koje su izazvane odsustvom ili znatnim smanjenjem lučenja insulina i/ili neefikasnim delovanjem insulina. Vćiškularni sindrom se sastoji od abnormalnosti u krvnim sudovima što vodi kardiovaskularnim, retinalnim i renalnim komplikacijama. Abnormalnosti u perifernom i autonomnom nervnom sistemu takođe su deo dijabetičkog sindroma.
Ljudi sa IDDM, koji čine oko 5% do 10% onih koji imaju dijabetes, ne proizvode insulin, pa stoga moraju da ubrizgavaju insulin da bi održavali normalane sadržaje glukoze u krvi. IDDM karakterišu niski ili neodredivi sadržaji endogeno proizvedenog insulina, izazvani uništenjem p ćelija pankreasa koje proizvode insulin, što je karakteristika koja najjednostavnije pravi razliku ismeđi IDDM i NIDDM. IDDM, koji je ranije nazivan juvenilni dijabetes, pogađa jednako i mlade i odrasle.
Približno 90 do 95% ljudi sa dijabetesom ima Tip II (ili NIDDM). Osobe sa NIDDM proizvode insulin, ali ćelije u njihovim telima su rezistentne prema insulinu: ćelije ne odgovaraju ispravno na taj hormon, tako da im se glukoza akumulira u krvi. NIDDM karakteriše relativan nesklad izmeđi proizvodnje endogenog insulina i potreba za insulinom, što vodi povećanim sadržajima glukoze u krvi. Nasuprot IDDM, kod NIDDM uvek postoji nešto endogeno proizvedenog insulina; mnogi pacijenti sa NIDDM imaju normalne ili čak povišene sadržaje insulina, dok drugi pacijenti sa NIDDM imaju neadekvatnu proizvodnju insulina (Rotwein, R. et al.,N. Engl. J. Med.1983, 308, 65-71). Većina ljudi sa dijagnozom NIDDM su u dobu 30 godina ili starijem, a polovina novih slučajeva je u dobu 55 ili starijem. U poređenju sa belcima ili azijatima, NIDDM je uobičajeniji među američkim domorocima, Afro-ameirkancima, Latinoamerikancima i Hispanosima. Pored toga, početak je podmukao ili čak i klinički nejasan, što otežava postavljanje dijagnoze. ^
Primamo patogeno oštećenje kod NIDDM ostalo je nejasno. Mnogi su predlagali da je početak događanja primarna rezistentnost prema insulinu perifernih tkiva. Genetska epidmiološka ispitivanja su potvrdila ovo gldište. Slično, primamim defektom kod NIDDM tumačene su Abnormalnosti u lučenju insulina. Verovatno obe ove pojave značajno doprinose procesu bolesti (Rimoin, D.L. et al., "Emerv and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics", 3. izdanje, 1996, I, 1401-1402).
Mnogi ljudi sa NIDDM vode nepoketan život i debeli su; njihova masa je približno 20% veća od preporučene mase za njihovu visinu i telesnu građu. Pored toga, gojaznost je karakteristika hiperinsulemije i rezistentosti prema insulinu, karakteristika koja prati NIDDM, hipertenziju i aterosklerozu.
Gojaznost i dijabetis spadaju u najčešće probleme zdravlja ljudi u industrijalizovanim društvima. U SAD procenat gojaznih ljudi je porastao od 25% krajem 1970-ih, na 33% početkom 1990-ih. Gojaznost je jedan od najčešćih faktora rizika za NIDDM. Definicje gojaznosti se razlikuju, ali obično, osoba čija je masa najmanje 20% veća nego preporučena masa za njegovu/njenu visinu i telesnu građu, smatra se gojaznom. Rizik od pojave NIDDM je utrostručen kod osoba sa prekomernom masom od 30%, a tričetvrtine osoba sa NIDDM imaju prekomemu masu.
Gojaznost, koja je rezultat debalansa između unetih kalorija i potrošnje energije, usko je povezana sa rezistentnošću prema insulinu i dijabetesom, i kod eksperimentalnih životinja i kod humaih bića. Međutim, molekulski mehanizmi, koji su uključeni u sindrom gojaznost-dijabetes, nisu jasni. Tokom rane faze razvoja gojaznosti, povećanje lučenja insulina uravnoteževa rezistentnost prema insulinu i štiti pacijenta od hiperglikemije (Le Stunff et al.,Diabetes,1989, 43, 696-702). Međutim posle nekoliko decenija, pogoršava se funkcija p ćelija i razvija se dijabetes nezavisan od insulina kod oko 20% populacije gojaznih (Pederson, P.,Diab. Metab, Rev.1989, 5, 505-509; i Brancati, F.L. et al.,Arch. Intem. Med.,1999, 159. 957-963). Zahvaljujući visokoj dominaciji u modernim društvima, gojaznost je tako postala vodeći faktor rizika za NIDDM (Hill, J.O. et al.,Science,1998, 280, 1371-1374). Međutim, ostali su nepoznati faktori koji predstavljaju predispoziciju za onaj*aeo pacijenata kod kojih izmena u lučenju insulina nalazi odgovor u nagomilavanju masti.
Da li će neko biti svrstan u one sa prekomernom masom, ili gojazne, obično se određuje na osnovu njihovog telesnog indeksa mase (BMI, od eng. body mass index), koji se izračunava deljenjem telesne mase (kg) sa kvadratom visine (m<2>). Dakle jedinica BMI je kg/m<2>, i moguće je izračunati opseg BMI koji je povezan sa minimalnom smrtnošću u svakoj deceniji života. Prekomerna masa se definiše preko BMI u opsegu 25-30 kg/m<2>, a gojaznost sa BMI većim od 30 kg/m<2>(videti Tabelu, niže). Postoje problemi sa ovom definicijom, koji su u tome da ona ne uzima u obzir proporciju telesne mase koja je mišićna u odnosu na masnoću (adipozno tkivo). Ako se ovo uzme u obzir, gojaznost se može takođe definisati na osnovu telesnog sadržaja masti: višeg od 25% i 30%, kod muškaraca i žena, respektivno.
Sa porastom BMI raste rizik od smrti zbog raznih uzroka, nezavisno od drugih faktora rizika. Najčešće bolesti zbog gojaznosti su: kardiovaskularna bolest (naročito hipertenzija), dijabetes (gojaznost pogoršava razvoj dijabetesa), bolest žučne kese (naročito kancer) i bolesti reprodukcije. Istraživanje je pokazalo da čak i skromno smanjenje'telesne mase može odgovarati značajnom smanjenju razvoja rizika od koronarne srčane bolesti.
Jedinjenja koja su na tržištu kao agensi protiv gojaznosti, su Orlistat (XENICAL™) i Sibutramine. Orlistat (inhibitor lipaze) direktno inhibira absorpciju i teži javljanju neprijatnih (mada relativno neškodljivih) sporednih efekata, kao što je dijarea. Sibutramine (mešoviti inhibitor resorpcije 5-HT/noradrenalina) može kod nekih pacijenata da poveća krvni pritisak i ritam srca. Objavljeno je da inhibitori oslobađanja/resorpcije serotonina fengluramine (Pondimin™) i dexfenfluramine (Redux™) smanjuju potrebu za unošenjem hrane i telesnu masu tokom dužeg perioda vremena (duže od 6 meseci). Međutim, oba proizvoda su povučena, nakon izveštaja o preliminarnim dokazima abnormalnosti srčanih ventila, povezano sa njihovim korišćenjem. Pema tome, postoji potreba za razvijanjem sigurnijeg agensa protiv gojaznosti.
Gojaznost, isto tako, znatno povećava rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti. Koronama insuficijencija, ateromatozna bolest i srčana insuficijencija su na čelu kardiovaskularnih komplikacija izazvanih sa gojaznošću. Procenjuje se da ukoliko bi celokupno stanovništvo imalo idealnu masu, da bi rizik od koronarne insuficijencije bio smanjen za 25%, a rizik od srčane insuficijncije i cerebralnih vaskulamih slučajeva za 35%. Pojava koronarnih bolesti je udvostručena kod osoba ispod 50 godina života koje imaju prekomernu težinu za 30%. Pacijent od dijabetesa je suočen sa 30% smanjenjem trajanja života. Posle 45 godine života, za ljude sa dijabetesom je oko tri puta verovatnije, nego za ljude bez dijabetesa, da će imati značajnu srčanu bolest, a do pet puta je verovatnije da će imati moždani udar. Ovi nalazi ukazuju na međupovezanost između faktora rizika za NIDDM i koronarne srčane bolesti, i na potencijalnu vrednost integralnog pristupa prevenciji ovih stanja zasnovanog na prevenciji tih stanja od gojaznosti (Perry, I. J., et al.,BMJ,1995, 310, 560-564).
Dijabetes je takođe impliciran kod razvoja bolesti bubrega, bolesti oka i problema sa nervnim sistemom. Bojest bubrega, koja se takođe naziva nefropatija, dešava se kada se ošteti "mehanizam filtriranja" bubrega, pa proteini prelaze u mokraću u povećanoj razmeri, i konačno otkažu bubrezi. Dijabetes je takođe vodeći uzrok oštećenja mrežnjače u zadnjem delu oka i povećanog rizika od katarakte i glaukoma. Konačno, dijabetes je povezan sa oštećenjem nerava, naročito u nogama i stopalima, što interferira'sa sposobnošću osećanja bola i dorpinosi ozbiljnim infekcijama. Uzete zajedno, komplikacije od dijabetesa su jedan od vodećih uzroka smrti stanovništva.
Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja koja se vezuju i modulišu aktivnost GPCR, koji se ovde navodi kao RUP3, i njihovu upotrebu. Naziv RUP3, kako se ovde koristi, obuhvata humane sekvencije koje se nalaze u GeneBank, pod pristupnim brojem XM-066873, varijante alela koje se nalaze u prirodi, ortologe sisara i njihove rekombinantne mutante. Poželjan humani RUP3 za upotrebu u ispitivanju i testiranju jedinjenja iz ovog pronalaska dat je u sekvencji nukleotida Seq. ID. No:1 i odgovarajućoj sekvenciji aminokislina Seq. ID: No:2.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata derivate 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila, prikazane Formulom (la):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat,
gde su:
A i B nezavisno, su Ci.3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 metil grupe;
D je 0, S, S(0), S(0)2, CR2R3ili N-R2;
V se bira iz grupe koju čine C1-3alkilen, etinilen i C1-2heteroalkilen, gde je svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci-3alkil, Ci^alkoksi, kartjpksi, cijano, C1-3 haloalkil i halogen; ili je V odsutno; W je NR4, 0, S; S(0) ilii S(0)2, ili je W odsutno;
X je N ili CR5;
Y je N ili CR6;
Z se bira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C-malkiltiokarfco<k>Samid, C1-4alkilsulfonamid, C1.4alkilsulfinil, Ci^alkilsulfonil, C1-4alkiltio, Ci^alkiltiorueil, C1-4alkilueril, amino, C1-2alkilamino, Oi- i dialkilamino, karbo-Ci-ealkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C4-8diacilamino, C2-6dialkilkarboksamid, Ci^dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, C1-4 dialkilsulfonamino, formil, d-4 haloalkoksi, C1-4 haloalkil, Ci^thaloalkilkarboksamid, C1-4haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, C-m haloalkiltio, halogen, aril, heterociklil, heteroaril, hidroksi, hidroksilamino, nitro i tetrazolil, gde su C1-8 alkil i Ci-sacil, svaki opciono, supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 grupe koje se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C1.4alkilsulfonil, C1.4alkiltio, Ci^alkilureil, amino, Ci-2alkilamino, C2-4dialkilamino, karbo-Ci-ealkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, d^haloalkksi, d-4haloalkilsulfinil, d-4haloalkilsfonil, C1-4 haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro: ili
Z predstavlja grupa Formule (A):
gde su:
R<7>je H, d-salkil ili cikloalkil; i
R8je H, nitro ili nitril;
An je aril ili heteroaril, gde je svaki opciono supstituisan sa R9-R13;
R1se bira iz grupe koju čine H, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, d^t alkoksi, d-s alkil, d-4 alkilkarboksamid, C2-ealkinil, C1-4alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, Ci^alkilureil, amino, C1.4alkilamino, C2-8dialkilamino, karboksamid, cijano, C^ecikloalkil, C2.6 dialkilkarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, halogen, d^ haloalkoksi, C1-4haloalkil, Ci-4haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, d^thaloalkiltio i hidroksil;
R2se bira iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, d-8 alkil, C1-4alkilkarboksamid, d^ alkiltiokarboksamid, d^talkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, d^talkiltio, amino, larbo-d-6-alk«ksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^e cikloalkil, C2* dialkilkarboksamid, C1-4haloalkoksi, d^ haloalkil, halogen, heteroaril, hidroksil i fenil; i gde su C1-8alkil, heteroaril i fenil svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Ci-4 alkoksi, d-«alkil, Ci-4 alkilamino, d-4alkilkarboksamid, d-4 alkiltiokarboksamid, d^talkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, C1-4alkiltio, d^ alkiltioureil, d^alkilureil, amino, karbo-d-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3«-cikloalkil, C^6-cikloalkil-d-3-alkilene, C3«-cikloalkil-d-3-heteroalkilen, C2-8 dialkilamino, C2-6 dialkilkarboksamid, C1-4dialkiltiokarboksamid, d-e dialkilsulfonamid, C1-4alkiltioureil, C1-4haloalkoksi, d-4haloalkil, d-4 haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, d-4 haloalkil, C1-4haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili R2predstavlja -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3nezavisno, aril ili heteroaril svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, d-5 acil, C1-5aciloksi, d-4 alkoksi, d -8alkil, d-4 alkilkarboksamid, d^ alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, Ci-e-cikioalkiI, C2-6dialkilkarboksamid, Cmhaloalkoksi, C^t haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2predstavlja grupu Formule (B):
gde su:
R14je Ci^ alkil ili C^ecikloalkil; i
R15je F, Cl, Br ili CN; ili
R2 je grupa Formule (C):
gde su:
G je C=0, CR16R17, 0, S, S(0), S(0)2; gde su Ri6 i R17, nezavisno, H ili C1-8alkil; i
Ar4je fenil ili heteroaril, opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi , C1-8alkil, Ci? alkilkarboksamid, d^alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C-malkilsulfonil, C-malkiltio, C1.4alkiltioureil, C-malkilureil, amino, karbo-Ci-6alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, C1-4dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, C-malkiltioureil, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, d-4 haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, C1-4haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro;
R3je H, C1-8alkil, Cm alkoksi, halogen ili hidroksil;
R4je H ili C1-8 alkil;
R5i R6su, nezavisno, H, C1-8alkil ili halogen;
Rg se bira iz grupe koju čine Ci-sacil, C1-5 aciloksi, C2^alkenil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, d-4 alkilkarboksamid, C2-ealkinil, dialkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, d-4 alkilureil, amino, arilsulfonil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^e cikloalkil, C2-edialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, halogen, Cm haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, C1-4haloalki^fonil, Cm haloalkiltio, heterociklil, heterociklilsulfonil, heteroaril , hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid i sulfonska kiselina, i gde su C1-5acil, Cm alkoksi, C-i-s alkil, Cm alkilsulfonamid, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, fenoksi i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cm alkilureil, karbo-C-i-6-alkoksi , karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil; ili
R<g>je grupa Formule (D):
gde su
"p" i "r" nezavisno, 0, 1, 2 or 3; i
Risje H, C1-5acil , C2-6alkenil, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, Cm alkilsulfonamid, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, i gde su heteroaril i fenil, svaki nezavisno, opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4 alkoksi, amino, Cmalkilamino, C2-ealkinil, C2-8 dialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil; a
R10-R13se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-ealkenil, Cmalkoksi, Cm alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkilureil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3- 6 cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, C-m haloalkil, C1.4haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dve susedne R10-R11grupe, zajedno sa Ar, formiraju 5, 6 ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, gde je ova 5, 6 ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogen.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju postupke za profilaksu ili tretman metaboličkog poremećaja kod pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja tom pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegovog preparata.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju postupke za kontrolu ili smanjenje dobijanja na masi pojedinca, koji se sastoje od ordiniranja tom pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegovog preparata.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju postupke za modulisanje receptora RUP3, koji se sastoje od dovođenja u kontakt tog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju postupke za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koji se sastoje od dovođenja u kontakt tog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. U nekim realizacijama ovo jedinjenje je agonist. U nekim realizacijama ovo jedinjenje je inverzni agonist.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju postupke za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koji se sastoje od dovođenja u kontakt tog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptroa RUP3 predstavlja profilaksu ili tretman metaboličkog poremećaja.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju postupke za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koji se sastoje od dovođenja u kontakt tog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu se modulisanjem receptora RUP3 kontroliše ili smanjuje dobitak na masi tog pojedinca.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava u profilaksi ili tretmanu nekog metaboličkog poremećaja.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za kontrolisanje ili smanjenje dobitka na masi pojedinca.
Jedan aspekt ovog pronalaska pripada jedinjenjima iz ovog pronalaska, kako su ovde opisana, koja se upotrebljavaju u postupcima tretmana terapijom humanog ili animalnog tela.
Jedan aspekt ovog pronalaska pripada jedinjenjima iz ovog pronalaska, kako su ovde opisana, koja se upotrebljavaju u postupcima profilakse i tretmana metaboličkog poremećaja, terapijom humanog ili animalnog tela.
U nekim realizacijama metabolički<**>poremećaj je Tip I, Tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, sindrom X ili metabolički sindrom.
Jedan aspekt ovog pronalaska pripada postupcima za dobijanje farmaceutskih preparata, koji se sastoje u mešanju najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska sa farmaceutski prihvatjivim nosačem.
Kratak opis crteža
Slika 1A pokazuje RT-PCR analizu izlučivanja RUP3 u humanim tkivima. Analizirana su ukupno 22 humana tkiva.
Slika 1B pokazuje Dot-Blot analizu cDNK izlučivanja RUP3 u humanim tkivima.
Slika 1C pokazuje analizu RUP3 pomoću RT-PCR, sa izolovanim humanim Langerhaus-ovim ostrvcima.
Slika 1D pokazuje analizu izlučivanja RUP3 sa cDNK pacovskog porekla, pomoću
RT-PCR.
Slika 2A pokazuje poliklonalno anti-RUP3 antitelo dobijeno u zečevima.
Slika 2B pokazuje izlučivanje RUP3 u p ćelijama koje izlučuju insulin u ostrvcima pankreasa.
Slika 3 pokazuje funkcionalne aktivnosti RUP3in vitro.
Slika 4A pokazuje RNK blot RUP3.
Slika 4B pokazuje agonist RUP3, jedinjenje B84 stimuliše stvaranje cAMP u ćelijama HIT, na nivou koji je uporedan sa viđenim kod forskolina, aktivatora adenil ciklaze.*
Slika 4C pokazuje agonsit RUP3, jedinjenje B84, stimuliše izlučivanje insulina u ćelijama HIT, izloženim 15 mM glukozi, na nivou koji je uporedan sa viđenim kod forskolina, aktivatora adenil cikJaze.
Slika 4D pokazuje da jedinjenja RUP3, Jedinjenja A48 i A51, (koncentracije 10 uM) pojačano oslobađaju insulin zavIŠno od glukoze, u poređenju sa kontrolom. Slika 5A pokazuje efektein vivoagonista RUP3 (jedinjenja B70) na homeostazu glukoze kod miševa i specifično efekt agonista RUP3, zavisan od doze, na sniženje glukoze u krvi posle izlaganja glukozi.
Slika 5B pokazuje akutni odgovor db miševa na agonst RUP3 i Ex-4. Slika 5B pokazuje da Jedinjenje B70 i Ex-4 značajno smanjuju sadržaje glukoze, u poređenju sa tečnim nosačem kao kontrolom.
Slika 6 pokazuje reprezentativnu shemu sinteze jedinjenja iz ovog pronalaska.
Definicije
Naučna literatura koja je nastala oko receptora prilagodila je brojne nazive da se odnose na ligande koji imaju razne efekte na receptore. Jasnoće i konzistentosti radi, koristiće se sledeće definicije kroz ceo ovaj patentni dokument.
Agonist će označavati ostatke koji aktiviraju unutarćelijski odgovor, kada se vežu za receptor, ili pojačavaju vezivanje GTP za membrane.
Skraćenice aminokiselina, koje se ovde koriste, date su u Tabeli 1:
Hemijska grupa, ostatak ili radikal
Naziv "C1-5acil" označava alkil radikal spojen sa karbonilom, pri čemu je definicija alkila ista kao definicija koja je opisana ovde; neki primeri su formil, acetil, propionil, butanoil,/zo-btanoil, pentanoil, heksanoil, heptanoil i slično.
Naziv "C1-5aciloksi" označava acil radikal spojen sa atomom kiseonika, pri čemu acil ima istu definiciju koja je opisana ovde; neki primeri su acetiloksi, propioniloksi, butanoiloksi,/zo-butanoiloksi i slično.
Naziv "C2-6alkenil" označava radikal koji sadrži 2 do 6 atoma ugljenika, u kome je prisutna najmanje jedna dvoguba veza, neke realizacije su sa 2 do 4 ugljenika, neke realizacije su sa 2 do 3 ugljenika, a neke realizacije imaju 2 ugljenika. Nazivom "alkenil" obuhvaćeni su iEi Z izomeri. Pored toga, naziv "alkenil" obuhvata i di- i trilalkenile. Prema tome, ukoliko je prisutna više od jedne dovgube veze, tada veze mogu biti sveEili Z, ili smešeEi Z. Primeri alkenil su vinil, alil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2,4-heksadienil i slično.
Naziv "C1-4alkoksi", kako se ovde koristi, označava alkil radikal , kako je ovde definisan, spojen direktno sa atomom kiseonika. Primeri su metoksi, etoksi,n-propoksi,/zo-propoksi, n-butoksi, f-butoksi,/zo-butoksi i slično.
Naziv "Ci^alkil" označava ravan ili račvast ugljeničnii radikal koji sadrži 1 do 8 atoma ugljenika, u nekim realizacijama 1 do 6 ugljenika, u nekim realizacijama 1 do 3 ugljenika, a u nekimRealizacijama 1 ili 2 ugljenika. Primeri alkila su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, f-butil, amil, t-amil, n-pentil i slično.
Naziv "Cmalkilkarboksamido" označava jednu alkil grupu spojenu sa amidom, gde alkil ima istu definiciju koja se ovde nalazi. Cm alkilkarboksamido se može predstaviti kao što sledi:
Primeri su /V-metilkarboksamid, A/-etilkarboksamid, A/-(/zo-propil)karboksamid i slično.
Naziv "C1-C3alkilen" odnosi se na dvovalentnu ugljeničnu grupu, kao što je -CH2-,
-CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-.
Naziv "Cm alkilsulfinil" označava alkil radikal spojen sa sulfoksidnim radikalom formule -S(O)-, gde alkil radikal ima isto značenje koje je opisano ovde. Primeri su metilsulfinil, etilsulfinil i slično.
Naziv "Cm alkilsulfonamid" odnosi se na grupe
Naziv "O-4 alkilsulfonil" označava alkil radikal spojen sa sulfonskim radikalom formule -S(0)2-, gde alkil radikal ima isto značenje koje je opisano ovde. Primeri su metilsulfonil, etilsulfonil i slično.
Naziv "Cm alkiltio" označava alkil radikal spojen sa sulfidnim radikalom formule: -S-, gde alkil radikal ima isto značenje koje je opisano ovde. Primeri su metilsulfanil (tj. CH3S-), etilsulfanil, izopropilsulfanil i slično.
Naziv "Cm alkiltiokarboksamid" označava tioamid sledećih formula:
Naziv "Cm alkiltioureil" označava grupu formule: -NC(S)N- u kojoj su jedan ili oba azota supstatiusani sa istom ili različitom alkil grupom, a alkil ima isto značenje koje je opisano ovde. Primeri alkiltioureil su CH3NHC(0)NH-, NH2C(0)NCH3-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)2N(0)NCH3-, CH3CH2NHC(0)NH-, CH3CH2NHC(0)NCH3- i slično.
Naziv "CMalkilueril" označava grupu formule: -NC(0)N- u kojoj su jedan ili oba azota supstitusani sa istom ili različitom alkil grupom, a alkil ima isto značenje koje je opisano ovde. Primeri alkilureil su CH3NHC(0)NH-, NH2C(0)NCH3-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)2N(0)NCH3-, CH3CH2NHC(0)NH-, CH3CH2NHC(0)NCH3- i slično.
Naziv "C2.6 alkinil" označava radikal koji sadrži 2 do 6 ugljenika, a najmanje jedna veza ugljenik-ugljenik je troguba veza, neke realizacije imaju 2 do 4 ugljenika, neke realizacije 2 do 3 ugljenika, a neke realizacije imaju 2 ugljenika. Primeri alkinil su: etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i slično. Naziv "alkinil" obuhvata di- i tri-ine.
Naziv "amino" označava grupu -NH2.
Naziv "Cm alkilamino" označava jedan alkil tadikal spojen sa amino radikalom, pri čemu alkil radikal ima isto značenje koje je opisano ovde. Neki primeri su metilamino, etilamino, propilamino i slično.
Naziv "aril" označava aromatični prstenasti radikal koji sadrži 6 do 10 ugljenika u prstenu. Primeri su fenil i jjaftil.
Naziv "arilalkil" definiše C1-C4alkilen, kao što je -CH2-, -CH2CH2- i slično, koji je još supstituisan sa aril grupom. Primeri "arilalkil" su benzil, fenentilen i slično.
Naziv "arilkarboksamido" označava Jednu aril grupu spojenu sa aminom amida, gde aril ima isto značenje koje se ovde nalazi. Primerje A/-fenilkarboksamid.
Naziv "arilureil" označava grupu -NC(0)N-, ukojoj je jedan od azota supstituisan sa aril.
Naziv "benzil" označava grupu -CHbCeHs).
Naziv "karbo-Ci-6alkoksi" odnosi se na alkil estar karboksilne kiseline, gde je alkil grupa C1-6. Primeri su karbometoksi, karboetoksi, karboizopropoksi i slično.
Naziv "karboksamid" odnosi se na grupu -CONH2.
Naziv "karboksi" ili "karboksil" označava grupu -C02H, a navodi se takođe i kao karboksilna kiselina.
Naziv "cijano" označava grupu -CN.
Naziv "C3-7cikloalkenil" označva ne-aromatični prstenasti radikal, koji sadrži 3 do 6 ugljenika u prstenu i najmanje jednu dvogubu vezu; neke realizacije sadrže 3 do 5 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika. Primeri su ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil i slično.
Naziv "C3-7cikloalkil" označava zasićeni prstenasti radikal koji sadrži 3 do 6 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 5 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika. Primeri su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično.
Naziv "C3-6 cikloalkil-Ci-3-^lkilen" označava zasićeni prstenasti radikal koji sadrži 3 do 6 ugljenika vezanih za C1-3alkilen, kao što je opisan ovde: neke realizacije sadrže 3 do 5 ugljenika; neke realizacije sadrže 3 do 4 ugljenika. Primeri su ciklopropil-CH2-, ciklopropil-CH2CH2-, ciklobutil-CH2-, ciklopentil-Chb-, cikloheksil-CH- i slično.
Naziv "C4-8diacilamino" označava amino grupu vezanu za dve acil grupe, gde ove acil grupe moqu biti iste ili različite, kao što ie:
Reprezentativne diacilamino grupe su diacetilamino, dipropionilamino, acetilpropionilamino i slično.
Naziv "C2-6dialkilamino" označava amino supstituisan sa dva ista ili različita alkil radikala, gde alkil radikal ima isto značenje koje je opisano ovde. Neke realizacije su C2-4dialkilamino grupe. Neki primeri su dimetilamino, metiletilamino, dietilamino i slično.
Naziv "Cm dialkilkarboksamido" ili "Cm dialkilkarboksamid" označava dva alkil radikala, ista ili različita, spojena sa amidnom grupom, pri čemu alkil ima isto značenje koje je opisano ovde. Cm dialkilkarboksamido može se predstaviti sledećim grupama:
Primeri dialkilkarboksamida su /V,A/-dimetilkarboksamid, A/-metil-/V-etilkarboksamid i slično.
Naziv "C2-4dialkilsulfonamid" odnosi se na jednu od sledećih grupa prikazanih niže:
Naziv "Cmdialkiltiokarboksamido" i!T"CM dialkiltiokarboksamid" označava dva alkil radikala, ista ili različita, spojena sa tioamidnom grupom, gde alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde. Cm dialkiltiokarboksamido se može predstaviti sledećim grupama:
Primeri dialkiltiokarboksamida su A/,A/-dimetiltiokarboksamid, A/-metil-A/- etiltiokarboksamid i slično.
Naziv "Cm dialkilsulfonilamino" označava amino grupu vezanu za dve Cm alkilsulfonil grupe, kako su definisane ovde.
Naziv "etinilen" odnosi se na grupu sa trogubom vezom ugljenik-ugljenik, kao što je predstavljena niže:
Naziv "formil" odnosi se na grupu -CHO.
Naziv "Cm haloalkoksi" označava haloalkil, kako je ovde definisan, koji je direktno spojen sa kiseonikom, formirajući difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, pentafluoroetoksi i slično.
Naziv "Cm haloalkil" označava alkil grupu, definisanu ovde, pri čemu je taj alkil supstituisan sa, od jednog halogena, pa do potuno supstituisanog, koji predstavlja formula CnF2«*i; kada je prisutno više od jednog halogena, oni mogu biti isti ili različiti, a biraju se između F, Cl, Br ili I. Neke realizacije su sa 1 do 3 ugljenika. Primeri su fluorometil, difluorometil, tifluorometil, hlorodifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil i slično.
Naziv "Cm haloalkilkarboksamid" ozhačava alkilkarboksamidnu grupu, definisanu ovde, u kojoj je alkil supstituisan sa od jednog halogena do potpune supstitucije, predstavljene formulom CnF2n+i, gde je n 1, 2, 3 ili 4. Kada je prisutno više od jednog halogena, oni mogu biti isti ili različiti, a biraju se između F, Cl, Br ili I. Primeri su 2-fluoroacetil, 2,2-drfluoroacetil, 2,2,2-trifluoroacetil, 2-hloro-2,2-difluoroacetil, 3,3,3-trifluoropropionil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropionil i slično.
Naziv "Cm haloalkilsulfinil" označava haloalkil radikal spojen sa sulfoksidom, formule -S(O)-, gde alkil radikal ima istu definiciju koja je opisana ovde. Primeri su trifluorometilsurfinil, 2,2,2-trifluoroetilsulfinil, 2,2-difluoroetilsulfinil i slično.
Naziv "Cm haloalkilsulfonil" označava haloalkil spojen sa sulfonom formule -S(0)2-, gde halo alkil ima istu definiciju koja je opisana ovde. Primeri su trifluorometilsuffonil, 2,2,2-trifluoroetilsulfonil, 2,2-difluoroetilsulfonil i slično.
Naziv "Cm halalkiltio" označava alkiltio radikal supstituisan sa jednim ili više halogena. Primeri su trifluorometiltio, 1,1-difuoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio i slično.
Naziv "halogen" ili "halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo grupu.
Naziv "C1.2heteroalkilen" odnosi se na C1-2alkilen vezan za heteroatom, koji se bira između 0, S; S(0), S(0)2i NH. Neki reprezentativni primeri su grupe sledećih formula:
i slično.
Naziv "heteroaril" označava aromatični prstenasti sistem koji može imati jedan prsten, dva spojena prstena ili tri spejena prstena, koji sadrže atome ugljenika i najmanje jedan heteroatom u prstenu, koji se bira između O, S i N. Primeri heteroaril grupa su, ali bez ograničavanja, piridil, benzofuranil, pirazinil, piridazinil, piriimidinil, triazinil, hinolin, benzoksazol, benzotiazol, 1H-benzimidazol, izohinolin, hinazolin, hinoksalin, 1H-imidazolil, [1,2,4]tirazolil, [1,2,3]tirazolil, [1,2,4]tirazolil, pirolil, pirazolil, 1 H-pirazolil, imidazolil, oksazolil, [1,3,4jokadiazolil, [1,3,4]tiadiazolil, [1,2,4]oksadiazolil, [1,2,4]tiadiazolil, tetrazolil, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindolil, [1,2,3]tiadiazol-4-il i slično.
Naziv "heterociklil" označava ne-aromatični ugljenični prsten (tj. cikloalkil ili cikloalkenil, kako su definisani ovde) u kome su jedan, dva ili tri ugljenika u prstenu zamenjena heteroatomom, kao što su O, S, N, gde N može opciono biti supstituisan sa H, C1-4acil ili Cm alkil, a ugljenikovi atomi u prstenu mogu opciono biti supstituisani sa okso ili tiookso, formirajući tako karbonil ili tiokarbonil grupu. Heterociklil grupa je 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten. Primeri heterociklil grupe su, ali bez ograničavanja, aziridin-1-il, aziridin-2-il, azetidin-1-il, azetidin-2-il, azetidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, piperazin-1-il, piperazin-4-il, pirolidin-1-il, pirolidin-3-il, [1,3]-dioksolan-2-il i slično. Dodatni primeri heterociklil grupa su pokazani u Tabelama 2B, 2C, 2D, 2E, 2F i 2G, videti niže.
Naziv "heterociklilkarboksamido" označava heterocikličnu grupu sa azotom u prstenu, gde je ovaj azot u prstenu direktno vezan za karbonil, formirajući amid. Primeri su:
Naziv "heterociklilsurfonir označava heterocikličnu grupu sa azotom u prstenu, gde je ovaj azot u prstenu vezan direktno za SO2grupu, formirajući sulfonamid. Primeri su:
Naziv "hidroksil" odnosi se na -OH grupu.
Naziv "hidroksilamino" odnosi se na grupu -NHOH.
Naziv "nitro" odnosi se na N02grupu.
Naziv "C4-7okso-cikloalkil" odnosi se na C4-7cikloalkil, kako je definisan ovde, u kome je jean od ugljenika u prstenu zamenjen sa karbonil. Primeri C4-7okso-cikloalkila su, ali bez ograničavanja, 2-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklobutil, 3-okso-ciklopentil, 4-okso-ckloheksil i slično, a predstavljaju sledeće strukture, respektivno:
Naziv "perfluoroalkil" označava grupu formule —CnF2n+i, ili drugim rečima perfluoroalkil je alkil, kako je definisan ovde, gde je taj alkil poptuno supstituisan sa atomima fluora, pa se stoga smatra podvrstom haloalkila. Primeri perfluoroalkila su CF3, CF2F3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3i slično.
Naziv "fenoksi" odnosi se na grupu C6H5O-.
Naziv "fenil" odnosi se na grupu. CeH5-.
Naziv "sulfonska kiselina" odnosi se na grupu -SOH.
Naziv "tetrazolil" odnosi se na petočlani heteroaril sledećih formula:
U nekim realizacijama tetrazolil grupa je još supstituisana, bilo u 1 ili 5 položaju, respektivno.
Naziv "tiol" označava grupu -SH.
Kodon, će označavati grupaciju od tri nukleotida (ili ekvivalenta nukleotida), koji obično predstavljaju nukleozid (adenozin (A), gvanozin (G), citidin (C), uridin (U) i timidin (T)) kuplovan sa fosfatnom grupom i koji, kada se translira, kodira aminokiselinu.
Preparat će označavati materijal koji se sastoji od dva jedinjenja ili dve komponente; na primer, ali bez ograničavanja, farmaceutski preparat je preparat.
Efikasnost jedinjenja, će označavati merenje sposobnosti jedinjenja da inhibira ili stimuliše funkcionalnost receptora, u suprotnosti sa afinitetom vezivanja receptora.
Konstitutivno aktivirani receptor, će označavati receptor podvrgnut konstitutivnoj aktivaciji receptora.
Konstitutivna aktivacija receptora, će označavati stabilizaciju receptora u aktivnom stanju, drugačijem načinom od vezivanja receptora sa njegovim endogenim ligandom ili njegovim hemijskim ekvivalentom.
Kontakt ili dovođenje u kontakt, će označavati dovođenje najmanje dva ostatka zajedno, bilo u sistemuin vitro,ili u sistemuin vivo.
Endogen će označavati materijal koji sisar prirodno proizvodi. Endogeno u navođenju, na primer, ali bez ograničavanja, naziva "receptor" će označavati onaj koji je prirodno proizveden od strane sisara (na primer, ali bez ograničavanja, humanog bića) ili virusa.
Suprotno ovom, naziv ne-endogen, u ovom kontekstu će označavati onaj koji nije prirodno proizveden od strane sisara (na primer, ali bez ograničavanja, humanog bića) ili virusa. Na primer, ali bez ograničavanja, receptor koji nije konstitutivno aktivan u njegovom endogenom obliku, nego manipulacijom postaje konstituitivno aktivan, najpoželjnije je da se ovde navodi kao "ne-endgeni, konstitutivno aktivirani receptor". Mogu se koristiti oba naziva za opisivanjesistema i in vivo i in vitro.Na primer, ali bez ograničavanja, u traženju pristupa, endogeni ili ne-endogeni receptor može da bude u vezi sa sistemom za ispitivanjein vitro.Kao sledeći primer, ali bez ograničavanja, ako se manipiliše genomom sisara da se ubaci ne-endogeni konstituitivno aktivirani receptor, valjano je ispitivanje jedinjenja-kandidata pomoću sistemain vivo.
Individualan ili pojedinačan, se ovde odnosi na bilo koje animalno biće, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, krave, ovce, konje ili primate, a najpoželjnije na humana bića.
Inhibirati ili inhibirajući, u vezi sa nazivom "odgovor", će označavati da je odgovor umanjen ili sprečen u prisustvu jedinjenja, za razliku kada je jedinjenje odsutno.
Inverzni agonist, će označavati ostatak koji vezuje endogeni oblik receptora ili konstitutivno aktivirani ob(jk receptora i koji inhibira osnovni intraćelijski odgovor iniciran aktivnim oblikom receptora, ispod normalnog osnovnog nivoa aktivnosti,
koji se opaža u odsustvu agonista, delimičnog agonista, ili smanjuje vezivanje GTP za membrane. Poželjno je da se osnovni intraćelijski odgovor inhibira u prisustvu inverznog agonista za najmanje 30%, poželjnije za najmanje 50%, a najpoželjnije za najmanje 75%, u poređenju sa osnovnim odgovorom u odsustvu inverznog agonista.
Ligand, će označavati neki endogeni, molekul koji se nalazi u prirodi, koji je specifičan za endogeni receptor koji se nalazi u prirodi.
Kako se ovde koriste, nazivi modulisati ili modulisanjem, će se označavati povećanje ili smanjenje količine, kvaliteta, odgovora ili efekta posmatrane aktivnosti, funkcije ili molekula.
Farmaceutski preparat, će označavati preparat koji se sastoji od najmanje jednog aktivnog sastojka, pri čemu je taj preparat podložan ispitivanju na neki specifičan, efikasan ishod kod sisara (na primer, ali bez ograničavanja, humano biće). Oni koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike shvataju da tehnike koje odgovaraju određivanju da ii aktivni sastojak ima željeni efikasan ishod, su zasnovane na potrebama stručnjaka.
Detaljan opis
Jedinjenje ovog pronalaska
Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na neke derivate 1,2,3-trisupstituisanih arili heteroarila, kao što pokazuje Formula (la):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat, gde su A, B, D; V, W, X, Y, Z, An i Riranije definisani, videti gore i dole.
Smatra se da neke karakteristike ovog pronalaska, koje su, jasnoće radi, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, rrtogu da se daju kao kombinacija u jednoj realizaciji. Obrnuto, razne karakteristike ovog pronalaska koje su, kratkoće radi, opisane u kontekstu jedne realizacije, mogu se takođe dati odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj sub-kombinaciji.
Jedan aspekt ovog pronalaska obhvata N-okside derivata 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila Formule (la)
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata derivate 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila, pokazane Formulom (la), gde W predstavlja NR4, a jedinjenja se mogu predstaviti formulom (lb), pokazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (b) ima isto značenje kao što je ranije opisano. U nekim realizacijama R4je H. U nekim realizacijama R4 je CH3il CH2CH3.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata derivate 1,2,3-supstituisanih arila i heteroarila, pokazane Formulom (la), gde W predstavlja 0 (tj. atom kiseonika), a ta jedinjenja se mogu predstaviti Formulom (Ic), pokazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Ic) imaranije opisano značenje.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata derivate 1,2,3-supstituisanih arila i heteroarila, prikazane Formulom (la), gde W predstavlja S, S(O) ili S(0)2, i ta jedinjenja se mogu predstaviti Formulama (Id), (le) i (If), respektivno, koje su prikazane niže:
gde svaka varijabla u Formulama (Id), (le) i (If) ima ranije opisano značenje.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata derivate 1,2,3-supstituisanih arila i heteroarila, prikazane Formulom (la), gde je W odsutno, pa se ta jedinjenja mogu predstaviti Formulom (Ig), pokazanom niže: gde svaka varijabla u Formuli (Ig) ima ranije opisano značenje. U nekim realizacijama jedinjenja iz ovog pronalaska imaju Formulu (Ig) u kojoj je i V odsutno, pa se ta jedinjenja mogu predstaviti Formulom (Ih), pokazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Ih) ima ranije opisano značenje.
Jedan aspekt ovog pronalaska obuhvata derivate 1,2,3-supstituisanih arila i heteroarila, prikazane Formulom (la)^gde je W odsutno, a V predstavlja etinilen. Jedinjenja se mogu predstaviti Formulom (li), pokazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (li) ima ranije opisano značenje.
U nekim realizacijama V je C1.3alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci-3alkil, C^alkoksi i halogen. U nekim realizacijama V je metilenska grupa (tj. -CH2-). U nekim realizacijama V je etilenska grupa (tj. -CH2CH2-). U nekim realizacijama V je metilen, a W je atom kiseonika. U nekim realizacijama V je metilen, a W je NR4grupa. U nekim realizacijama V je etilen, a W je NR4grupa. U nekim realizacijama V je etilen, a Wje NH grupa.
U nekim realizacijama V je C1-2heteroalkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine Ci-3alkil, C^alkoksi i halogen. U nekim realizacijama V je -OCH2CH2-. U nekim realizacijama V je -OCI-feCHr, a W je atom kiseonika, pa se može predstaviti formulom: -OCH2CH20-. U nekim realizacijama V je -OCH2CH2-, a W je NH grupa, pa se mogu predstaviti formulom: -OCH2CH2NH-.
U nekim realizacijama V je odsutno, pa se može predstaviti Formulom (Ij), pokazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Ij) ima ranije opisano značenje.
U nekim realizacijama A i B su ffba metilen, pri čemu su A i B opciono supstituisani sa 1 do 2 metil grupe, pa stoga formiraju četvoročlani prsten koji sadrži azot. U nekim realizacijama jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulom (Ik), pokazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Ik) ima ranije opisano značenje. U nekim realizacijama D je -CHR2-.
U nekim realizacijama A je etilen a B je metilen, pri čemu je A opciono supstituiisan sa 1 do 4 metil grupe, a B je opciono supstituisan sa 1 do 2 metil grupe. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se predstaviti Formulom (Im), pokazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Im) ima ranije opisano značenje. U nekim realizacijama D je -CHR2- U nekim realizacijama R2 je Cm alkilsulfonil.
U nekim realizacijama A je propilen, a B je metilen, pri čemu je A opciono supstituisan sa 1 do 4 metil grupe, a B je opciono supstituisan sa 1 do 2 metil grupe. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu predstaviti Formulom (In), pokazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (In) ima ranije opisano značenje. U nekim realizacijama D je -CHR2-
U nekim realizacijama A i B su oba etilen, pri čemu su A i B opciono supstituisani sa 1 do 4 metil grupe. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti predstavljena Formulom (lo), pokazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (lo) ima ranije opisano značenje. U nekim realizacijama D je -CHR2-.
U nekim realizacijama A je propilen, a B je etilen, pri čemu A i B mogu opciono biti supstituisani sa 1 do 4 metil grupe. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti predstavljena Formulom (lp), pokazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (lp) ima ranije opisano značenje. U nekim realizacijama D je -CHR2-
U nekim realizacijama A i B su oba propilen, pri čemu A i B mogu opciono biti supstituisani sa 1 do 4 metil grupe. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti predstavljena Formulom (lq), pokazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (lq) ima ranije opisano značenje. U nekim realizacijama D je -CHR2-
U nekim realizacijama D je O, S; S(O) ili S(0)2. U nekim realizacijama D je 0, S; S(0) ili S(0)2, a A i B nezavisno, su opciono supstituisani sa 1 ili 2 metil grupe. U nekim realizacijama A i B su etilenske grupe. U nekim realizacijama A i B su etilenske grupe, supstituisane sa 2 metil grupe, a D je atom kiseonika (tj. formira 2,6-dimetil-morfolin-4-il grupu).
U nekim realizacijama D je CR2R3.
U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine H, C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C-i-salkil, C14alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Ci-4alkilsulfinil, C-m alkilsulfonil, C1-4alkiltio, amino, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksil, Cs« cikloalkil, C1-4 haloalkoksi, Cw haloalkil, halogen i hidroksil.
U nekim realizacijama R2se bira iz grupe koju čine: C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, OC(0)CH3, OC(0)CH2CH3, OC(0)CH2CH2CH3, OCH3)OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH^CH^CHa, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2, C(0)NHCH2(CH2)2CH3, C02CH3, C02CH2CH3, C02CH2CH2CH3, C02CH(CH3)2 i C02CH2(CH2)2CH3.
U nekim realizacijama, F? se bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, OC(0)CH3, OC(0)CH2CH3, OC(0)CH2CH2ĆH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, CH3, CH2CH3, Cr-feCf-feCI-b, CH(CH3)2) CH(CH3)(CH2CH3), CH^CH^Hs, CH2(CH2)3CH3, C(0)NH2, C02CH3, C02CH2CH3, C02CH2CH2CH3, C02CH(CH3)2, C02CH2(CH2)2CH3i COH.
U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine SCH3, SCH2CH3,SCH2CH2CH3, SCHtCHsfe SCH2(CH2)2CH3, S(0)CH3, S(0)CH2CH3, S(0)CH2CH2CH3, S(0)CH(CH3)2, S(0)CH2(CH2)2CH3, S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2, S(0)2CH2(CH2)2CH3, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2i F.
U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine S(0)2CH3, SfOfeOfeCHa, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2, SfOjzChfefCHzJzChb, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, hidroksil i F.
U nekim realizacijama, R2is C1-8alkil, ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5aciloksi, C14alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilsulfonil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, C^-cikloalkil, 0?
-cikloalkil-Ci^-alkilen, C^-cikloalkil-Ci-rheteroalkilen, i hidroksil.
U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2C02H, CH2CH2C02H, CH2OH, CH2CH2OH i CH2CH2CH2OH.
U nekim realizacijama, R2je C1-8alkil, heteroaril ili fenil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C1-4 alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, C1-4alkiltio, C1-4alkiltioureil, C1.4alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, Cs-6-cikloalkil-Ci-rheteroalkilen, C2^dialkilamino, C2-6dialkilkarboksamid, Cmdialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, C1-4alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cmhaloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CHsOCHCCHa^, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2C02H, CH2CH2C02H, CH2OH, CH2CH2OH i CH2CH2CH2OH.
U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3, CH2SCH(CH3)2, CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2S(0)CH3, CH2S(0)CH2CH3, CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2S(0)CH(CH3)2, CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)CH3, CH2CH2S(0)CH2CH3, CH2CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)CH(CH3)2lCH2CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2S(0)2CH3, CH2S(0)2CH2CH3, CH2S(0)2CH2CH2CH3lCH2S(0)2CH(CH3)2, CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3lCH2CH2S(0)2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH(CH3)2i CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3.
U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine CH2OCH2ciklopropil, CH2OCH2-ciklobutil, CH2OCH2-ciklopentil, CH2OCH2-cikloheksil, CH2OCH2CH2-ciklopropil, CH2OCH2CHz-ciklobutil, CH2OCH2CH2-ciklopentil, CH2OCH2CH2-cikloheksil, CH2CH2OCH2-ciklopropil, CH^^OCI^-ciklobutil, CH2CH2OCH2-ciklopentil, CH2CH2OCH2-cikloheksil, CH2CH2OCH2CH2-ciklopropil, CH2CH2OCH2CH2-ciklobutil, C^C^OCH^H^ciklopsntil i CH2CH2OCH2CH2-cikloheksil.
U nekim realizacijama, R2 se bira iz grupe koju čine 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,2,4-triazol-5-il i 1,2,4-tirazoM-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5 -il, 5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-metil-1,3^4-oksadiazol-2-il, 5-etil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 3-metil-1,2,4-triazol-5-il, 3-etil-1,2,4-triazol-5-il, 3-metil-1,2,4-triazol-1-il, 3-etil-1,2,4-triazol-1-il, 5-metil-1,2,4-triazol-1-il i 5-etil-1,2,4-triazol-1-il.
U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju činel ,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-propil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-t-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il, i 3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il.
U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine 3-metil-1,2,4oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-propil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-izoprop/l-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il, i 3-(t-butil)-1,2,4-oksadiazol-5-il.
U nekim realizacijama, R2je heteroaril koji sadrži 5-atoma u aromatičnom prstenu i predstavljen je sledećim formulama:
gde je 5-člani heteroaril vezan u bilo kom dostupnom položaju u prstenu, na primer, imidazolil prsten može biti vezan na jednom od azota u prstenu (tj. imidazol-1-il grupa) ili na jednom od ugljenika u prstenu (tj. imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imiadazol-5-il grupa).
U nekim realizacijama, R2je 5-člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe fcoju čine C-i-sacil, C1-5 aciloksi, Gwalkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, C1-4 alkilsulfnil, Ci-4alkilsulfonil, Ci-4alkiltio, C1-4 alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil-Ci-3heteroalkilene, C2-8dialkilamino, C2^ dialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfnil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, C1-4haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju sledeću formulu:
gde je R25-člani heteroaril, opcono supstituisans a 1 do 4 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, Ci^alkil, Cm alkilamino, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci^alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6-cikloalkil-C1.3-heteroalkilen, C2-sdialkilamino, C2-edialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C1-6dialkilsulfonamid, C1-4alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; a R3 je vodonik ili Cm alkil.
U nekim realizacijama, R2 je 5-člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta koji se birajujz grupe koju čine C1-8 alkil, Cm haloalkil i halogen; a R3je vodonik.
U nekim realizacijama, R2je 5-člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 ili 2 C1-8alkil supstituenta; a R3je vodonik.
U nekim realizacijama, R2je 5-člani heteroaril opciono supstituisan sa CH3, CH2CH3, CH(CH3)2;CH2CH2CH3)C(CH3)3; a R3 je vodonik.
U nekim realizacijama, R2je pripojena heteroaril grupa koja sadrži aromatični prsten, gde je najmanje jedan heteroaril prsten, kao što su benzofuranil, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, indol, benzotiofenil. U nekim realizacijama, R2je grupa benzofuran-2-il.
U nekim realizacijama, R2je heterociklil predstavljen, na primer formulama u Tabeli 2B.
Podrazumeva se da bilo koja od heterocikličnih grupa prikazanih u Tabelama 2B do 2E može biti vezana za bilo koji dostupan ugljenik u prstenu ili azot u prstenu, kako to dozvoljava respektivna fopmula. Na primer, 2,5-diokso-imidazolidinil grupa se može vezati za ugljenik u prstenu ili za bilo koji od dva azota u prstenu, dajući sledeće formule, respektivno:
U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2C:
U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2D:
U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2E:
U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2F, gde C1-6alkil grupe na atomima azota u respektivnom prstenu, mogu biti iste ili različite.
U nekim realizacijama R2je heterociklil, predstavljen na primer, formulama u Tabeli 2F, gde C1-6alkil grupe na atomima azota u respektivnom prstenu, mogu biti iste ili različite.
U nekim realizacijama D je CR2R3, a R2je -AR2-AR3-, gde su Ar2i Ar3, nezavisno, aril ili heteroaril, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se bira iz grupe koju čine C1-5acil, Ci^aciloksi, C^aalkoksi, C1-8alkil, Ci-4alkilkarboksamid, CM alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbo-Ci^-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^-cikloalkil, C2-6-dialkilkarboksamid, CMhaloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro. U nekim realizacijama Ar2je heteroaril, a Ar3je fenil. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska mogijuse predstaviti Formulom (Ir), pokazanom niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Ir) ima značenje opisano ranije. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju Formulu (Ir), gde R3predstavlja H.
U nekim realizacijama Ar2je heteroaril, koji sadrži 5 atoma u aromatičom prstenu, predstavljen sledećim formulama:
gde je 5-člani heteroaril vezan u bilo kom dostupnom položaju u prstenu, na primer, imidazolil prsten može biti vezan na jednom od azota u prstenu (tj. imidazol-1-il grupa), ili na jednom od ugljenika u prstenu (tj. imidazol-2-il, imidazol-4-il ili imidazol-5-il grupa), a£r3 je vezan za bilo koji od preostalih atoma u prstenu.
U nekim realizacijama Ar2je heteroaril, a Ar3je fenil. U nekim realizacijama heteroaril i fenil su opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C-malkoksi, Ci.s alkil, Cmalkilkarboksamid, C1-4alklsulfinil, Ci^alkilsulfonil, C-Malkiltio, C1-4haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro.
U nekim realizacijama D je CR2R3, a R2ima Formulu (B):
gde su: Ru je C1-8alkil ili C^e cikloalkil; a Ri5je F, Cl, Br ili CN. U nekim realizacjama Ruje Ci^alkil, a R15je F, Cl ili CN.
U nekim realizacijama D je CR2R3, a R2ima Formulu (C):
gde su
G je C=0, CR16R17, 0, S, S(0), S(0)2; a R16i R17su, nezavisno, H ili C1-8alkil; a Ar4je fenil ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C-m alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil,
w
CMalkilsulfonil, CMalkiltio, Cmalkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, CMcikloalkil-Ci-3heteroalkilen, C2-6dialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-sdialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, C1-4* haloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim realizacijama, R2je Formula (C) gde je G C=0, CRi6Ri7, 0, S, S(0), S(0)2; gde su R16i R17nezavisno H ili C1-2alkil; i Ar4je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, i halogen.
U nekim realizacijama, G je C=0, CH2ili 0. U nekim realizacijama, G je S, S(0) ili S(0)2.
U nekim realizacijama, Ar4se bira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama, Ar4je 2-piridil.
U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska su predstavljena Formulom (Is), kao što je pokazano niže:
gde svaka varijabla u Formuli (Is) ima značenje opisano ranije.
U nekim realizacijama, D je CR2R3, R2 je Formula (C), a G je C=0, CR16R17ili 0. U nekim realizacijama, Ar4je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Ci-s aciloksi, Cwalkoksi, Cvs alkil, C1.4alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cm alkiltioureil, C-malkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-edialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, C1-4haloalkoksi, Om haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cwhaloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim realizacijama, Ar4je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C^ alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.
U nekim realizacijama, Au je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Ci.5acil, Cm alkoksi, d-salkil, Cm alkilsulfinil, Ci-4alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.
U nekim realizacijama, Ar4je heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-6dialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cmalkiltioureil, C1-4haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cmhaloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim realizacijama, Ar4je heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cmalkilkarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cmhaloalkilsulfnil, Cmhaloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.
U nekim realizacijama, Ar4je heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1.5 acil, Cmalkoksi, C1-8alkil, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmhaloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.
U nekim realizacijama, Ar4je 5-člani heteroaril, na primer, kao što je pokazano u Tabeli 2A, gore. U nekim realizacijama, Ar4je a 6-člani heteroaril, na primer, 6-člani heteroarili, prikazani u Tabeli 4:
gde je heteroaril grupa vezana za bilo koji ugljenik u prstenu. U nekim realizacijama, Ar4se bira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama, Ar4je 2-piridil. U nekim realizacijama, D je CR2R3, R2 je Formula (C), G je CRi6Ri7a Ri6i R17SUnezavisno H ili C1-2 alkil.
U nekim realizacijama, D je CR2R3, R2je Formula (C) i G je S, S(O) Ili S(0)2.
U nekim realizacijama, Ar4je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1.5acil, C1-5aciloksi, Cmalkoksi, 0-8 alkil, Cmalkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, Cu alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cmalkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3e-cikloalkil-Ci.3-heteroalkilen, C2-edialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Ci.4haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cmhaloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
i<*>'
U nekim realizacijama, Ar4 je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Ci-4alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Ci-4alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Ci_4haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cmhaloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.
U nekim realizacijama, Ar4je fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cmalkoksi, C1-8alkil, Cm alkilsulfinil, Ci.4alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.
U nekim realizacijama, Ar4je heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cmalkilsulfonil, C1-4 alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano,C$ e-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-6dialkilkarboksamid, Ci-4dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim realizacijama, Ar4je heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid,. Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, halogen i hidroksil.
U nekim realizacijama, Ar4je heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Ci-4haloalkoksi, Cm haloalkil, C1-4haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama, Ar4je 5-člani heteroaril, na primer, kao što su pokazani u Tabeli 2A, gore.
U nekim realizacijama, Ar4je 6-člani heteroaril, na primer, kao što su pokazani u Tabeli 4, gore.
U nekim realizacijama, Ar4se bira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama, Ar4je 2-piridil.
U nekim realizacijama, R3je H.
U nekim realizacijama, D je N-R2. U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine H, C1-5acil, C« alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonil, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, C^e-cikloalkil i Cm haloalkil. U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH3)3CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3lC(0)NHCH(CH3)2, C(0)NHCH2(CH2)2CH3, C02CH3, C02CH2CH3, C02CH2CH2CH3, C02CH(CH3)2i C02CH2(CH2)2CH3. U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2S(0)2CH2(CH2)2CH3, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil, CH2CF3, CF3i CHF2.
U nekim realizacijama, D je N-R2, a R2je H, ili karbo-Ci-e-alkoksi. U nekim realizacijama, R2se bjra iz grupe koju čine C02CH3, C02CH2CH3, C02CH2CH2CH3, C02CH(CH3)2i C02CH2(CH2)2CH3. U nekim realizacijama, R2je C1-8alkil opciono supstituisan sa 1 do 5 substituenata koji se bira iz grupe koju čine C1-4alkilsulfonil, karbo-Ci-6-alkoksi, i karboksi. U nekim realizacijama, R2je CH2C02Et, ili CH2CH2C02H. U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine CFf2CH2S(0)2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH(CH3)2i CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3.
U nekim realizacijama, D je N-R2, gde je R2Ci^alkil, heteroaril ili fenil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cmalkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilamino, C1-4alkilkarboksamid, C1.4alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, Cs-e-cikloalkil-Ci-s-heteroalkilen, C^ dialkilamino, C2.edialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-e dialkilsulfonamid, C1.4alkiltioureil, Cm haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1-4 haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, C1-4haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH3, C^CH^CH^ChfeCHa, CH2C02H, CH2CH2CO2H, CH2CH2OH i CH2CH2CH2OH. U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)CH3, CH2CH2S(0)CH2CH2, CH2CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)CH(CH3)2, CH2CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH(CH3)2i CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3. U nekim realizacijama, R2se bira iz grupe koju čine 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 1,2,4-triazol-5-il i 1,2,4-triazol-1-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazoL5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 5-etil-1,3,4-oksadiazol-2-il, 3-metil-1,2,4-triazol-5-il, 3-etil- 1,2,4-triazol-5-il, 3-metil-1,2,4-trjazol-l-il, 3-etil-1,2,4-triazol-1-il, 5-metil-1,2,4-triazol-1-il i 5-etil-1,2,4-triazol-1-il.
U nekim realizacijama, D je N-R2, a R2je -Ar2-Ar3gde su Ar2i Ar3nezavisno, aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine H, C1.5acil, Cts aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska predstavlja Formula (It) kao što je pokazano niže:
gde svaka varijabla u Formuli (It) ima značenje opisano ranije. U nekim realizacijama, Ar2je heteroaril, a Ar3je fenil. U nekim realizacijama, heteroaril i fenil su opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju
čine H, C1-4alkoksi, Ci^ alkil, C1-4alkilkarboksamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen, hidroksil i nitro.
U nekim realizacijama, D je N-R2gde R2predstavlja Formula (C):
gde su:
G je C=0 ili CRieRu; gde su Ri6i R17nezavisno, H ili Ci^alkil; a Ar4 je fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Ci^alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil-Ci^-heteroalkilen, C2-6dialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-e dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi,
C1-4haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama, jedinjenja iz ovog pronalaska predstavlja Formula (lu) kao što je pokazano niže:
gde svaka varijabla u Formuli (lu) ima značenje opisano ranije.
U nekim realizacijama, D je N-R2, R2je Formula (C), a G je C=0. U nekim realizacijama, Ar4je fenil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, O-s alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, C1-4alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3^rCikloalkil-Ci-3-heteroalkilen, C2-6dialkilkarboksamid, Cw dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, C1-4alkiltioureil, C1-4haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama, Ar4je fenil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1.5acil, Cm alkoksi, O-s alkil, Cmalkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, C-malkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama, Ar4je fenil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama, Ar4je heteeoaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1.5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, Ci^alkil, Cmalkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, Cae-cikloalkil-Ci^-heteroalkilen, C2-6dialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokfrboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama, Ar4je heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cmalkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Ci-4haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama Ar4je heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine 0-5 acil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Ci-4alkiltio, Ci-4haloalkoksi, Cmhaloalkil, Ci-4haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama, Ar4 je 5-člani heteroaril, na primer, kao sto je pokazan u Tabeli 2A, gore. U nekim realizacijama, Ar4je 6-člani heteroaril, na primer, kao sto je pokazan u Tabeli 4, gore. U nekim realizacijama, Ar4se bira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama, Ar4je 2-piridil.
U nekim realizacijama, D je N-R2gde R2predstavlja Formula (C), a G je CRi6Ri7-U nekim realizacijama, Ar4je fenil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1.5aciloksi, Cm alkoksi, Ci^alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltiotureil, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3e-cikloalkil-Ci-3-heteroalkilen,C2-6dialkilkarboksanude, Cm dialkiltiokarboksamid, C2-edialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama, Ar4je fenil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama, Ar4je fenil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, Ci^ alkil, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama, Ar4je heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5alkiloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm alkiltioureil, Cmalkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3^-cikloalkil-Ci.3-heteroalkilen, C2-6dialkilkarboksamid, Cm dialkiltiokarboksamid, Cm dialkilsulfonamid, Cm alkiltioureil, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, d-4haloalkil, Cm haloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro. U nekim realizacijama, Ar4je heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Cmalkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cmhaloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama, Ar4je heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1.5 acil, Cmalkoksi, O-ealkil, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cm alkiltio, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil, Cm haloalkil, halogen i hidroksil. U nekim realizacijama, Ar4je 5-člani heteroaril, na primer, kao sto su pokazani u Tabeli 2A, gore. U nekim realizacijama, Ar4je 6-člani heteroaril, na primer, kao sto je pokazan u Tabeli 4, gore. U nekim realizacijama, Ar4se bira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil. U nekim realizacijama, Ar4je 2-piridil. U nekim realizacijama D je N-R2gde R2predstavlja Formula (C), G je CRi6Ri7 a Ri6i R17su nezavisno H ili 0-2 alkil.
U nekim realizacijama, Z se bira iz grupe koju čine O-5acil, O-s alkil, Cm alkilkarboksamid, amino, cijano, d-8 diacilamino, C2-6dialkilsulfonamid, formil, halogen, heterociklil, i nitro, gde su C1-8alkil i C1.5acil svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 grupe, koje se biraju iz grupe koju čine C24dialkilamino, hidroksi, i halogen.
U nekim realizacijama, Z se bira iz grupe koju čine nitro, amino, formil, NHC(0)CF3, Br, NHC(0)CH3, N(C(0)CH3)2, N(S(0)2CH3)2, CH3, [1,3]dioksolan-2-il, CH2OH, CH2N(CH3)2, i C(0)CH3.
U nekim realizacijama, Z se bira iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cmalkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cmalkiltioureil, Cmalkilureil, karboksamid, karboksi, cijano, aril, Cm haloalkil, Cm haloalkilkarboksamid, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tetrazolil, gde je C1-8alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 grupe koje se biraju iz grupe koju čine Ci^acil, C1-5 aciloksi, C14 alkoksi, Cm alkilkarboksamid, Cm alkilsulfonamid, Ci-4alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, d-4 alkiltio, Cm alkilureil, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, Cmhaloalkoksi, Ci-4haloalkilsulfinil, Cwhaloalkilsulfonil, CMhaloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro.
U nekim realizacijama, Z se bira iz grupe koju čine C1-5aci, Cm alkoksi, O-s alkil, Cm alkilkarboksamid, Cm alkiltiokarboksamid, Cm alkiltioureil, C1-4alkilureil, karboksamid, karboksi, cijano, aril, C1-4haloalkil, Cm haloalkilkarboksamid, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tetrazolil.
U nekim realizacijama, Z je heterociklil grupa. U nekim realizacijama, Z je 5 člana heterociklil grupa koja ima dva atoma kiseonika.
U nekim realizacijama, Zje alkil grupa opciono supstituisana sa C2-4-dialkilamino ili hidroksi.
U nekim realizacijama, Z se bira iz grupe koju čine formil, NHC(0)CH3, NHC(0)CH2CH3, N<->HC(0)CH(CH3)2, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, Cr^Cr-bChkCHa, NHC(0)CF3, karboksi, CF3, CF2CF3, rtftro i 1 H-tetrazol-5-il.
U nekim realizacijama Z se bira iz grupe koju čine karboksi, CF3, nitro i 1H-tetrazol-5-il.
U nekim realizacijama Z je [1,3]dioksolan-2-il.
U nekim realizacijama Z je formil grupa.
U nekim realizacijama Z je karboksi grupa.
U nekim realizacijama Z je -CH2OH grupa.
U nekim realizacijama Z je -CH2N(CH3)2grupa.
U nekim realizacijama Z je Formula (A):
gde su:
R7je H, Ci-a alkil ili C^e cikloalkil; a Rsje H, nitro ili nitril. U nekim realizacijama R7je H ili C1-8 alkil.
U nekim realizacijama R1se bira iz grupe koju čine H, C1-4 alkoksi, C1-8alkil, C2-6 alkinil, amino, Cs« cikloalkil i C1.4haloalkil. U nekim realizacijama R1je H ili amino.
U nekim realizacijama R1se bira iz grupe koju čine H, Ci.« alkil i amino.
U nekim realizacijama An je aril, opciono supstituisan sa R9-R13. U nekim realizacijama An je fenil.
U nekim realizacijama Anije fenil. U nekim realizacijama An je heteroaril, opciono supstituisan sa Rg-Ri3. U nekim realizacijama An je heteroaril koji se bira iz Tabele 2A. U nekim realizacijama An je heteroaril koji se bira iz Tabele 4, ili njegov N-oksid. U nekim realizacijama jedinjenja iz ovog pronalaska imaju Formulu (Iv):
gde A, B, D, V, W, X; Y, Z, R1, R9, R-m, Rn i R12imaju značenja opisana ranije, videti gore, i u nastavku.
U nekim realizacijama An je heteroaril, a R9se bira iz grupe koju čine H, Ci-sacil, Cm alkoksi, C1-8alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-4alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, karboksamid i sulfonamid.
U nekim realizacijama, Rg se bira iz grupe koju čine Ci-sacil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-4alkilsulfonamid, C2^ dialkilsulfonamid, C1.4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, Ci?t alkiltio, amino, arilsulfonil, C2-6 dialkilamino, C2.« dialkilsulfonamid, i karboksamid.
U nekim realizacijama, Rg se bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3iC(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCI-KCkkk, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2, C=CH, S(0)2NHCH3, S(0)2NHCH2CH3, S(0)2NHCH2CH2CH3, S(0)2NHCH(CH3)2, S(0)2NHCH2(CH2)2CH3, S(0)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(0)2N(CH3)2, S(0)2N(Et)(CH3), S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2, S(0)2CH2(CH2)2CH3, S(0)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, SCH^CH^Hs, amino, S(0)2Ph, N(CH3)2, N(CH3)(Et), N(Et)2i C(0)NH2.
U nekim realizacijama, Rg se bira iz grupe koju čine cijano, C3-6cikloalkil, halogen, Cm haloalkoksi, C^ haloalkil, Cm haloalkilsulfonil i C1-4haloalkiltio.
U nekim realizacijama, R9se bira iz grupe koju čine ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2i SCH2CF3.
U nekim realizacijama, R9se bira iz grupe koju čine CN, C02Me, C02Et, S(0)2CH3, S(0)2CF3, N(CH3)2, N(Et)2, C(0)NHCH3, C(0)NHEt, C(0)N(CH3)2, OH, OCH3, iOEt.
U nekim realizacijama, Rg se bira iz grupe koju čine heterociklil, heterociklilsulfonil, heteroaril, hidroksi, C^okso-cikloalkil, i fenil.
U nekim realizacijama, R9se bira iz grupe koju čine O-s acil, d-4 alkoksi, C1-8alkil, Cmalkilkarboksamid, C2-ealkinil, Cm alkilsulfonamid, Cm alkilsulfinil, 0-4 alkilsulfonil, Cm alkiltio, karboksamid, halogen i sulfonamid.
U nekim realizacijama, R9se bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3lC(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3,
OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2) CH(CH3)(CH2eH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3,CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(0)NHChj3, C(0)NHCH2CH3. C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2, C(0)NHCH2(CH2)2CH3. CCH, S(0)2NHCH3, S(0)2NHCH2CH3, S(0)2NHCH2CH2CH3) S(0)2NHCH(CH3)2, S(0)2NHCH2(CH2)2CH3, S(0)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(0)CH3, S(0)CH2CH3, S(0)CH2CH2CH3, S(0)CH(CH3)2,<*>S(0)CH2(CH3)3CH3, S(0)CH(CH3)CH2CH3, S(0)2CH3, S(0)2CH,CH3, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2, S(0)2CH2(CH2)2CH3iS(0)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2i
SCH^CH^Hs.
U nekim realizacijama, R9se bira iz grupe koju čine amino, arilsulfonil, karboksi, cijano, C^6 cikloalkil, halogen, C1.4haloalkoksi, Cm haloalkil i Cm haloalkiltio.
U nekim realizacijama, R9se bira iz grupe koju čine fenilsulfonil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2i SCH2CF3.
U nekim realizacijama, R9se bira iz grupe koju čine heterociklil, heteroaril, C4-7okso-cikloalkil, fenoksi i fenil. U nekim realizacijama, Rg se bira iz grupe koju čine morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 1-okso-U<4->tiomorfolin-4il, 1,1-Diokso-U<6->tiomorfolin-4-il, piperazin-1 -il, 4-metil-piperazin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 4-propil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, pirolidin-1-il, 2,5-dioksoimidazolidin-4-il, 2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 4-okso-2-tiookso-tiazolidin-5-il, 3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 3-metil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-4-okso-2-tioksotiazolidin-5-il, 3-etil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 3-etil-2,4-diokso4iazolidin-5-il, i 3-etiW-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il.
U nekim realizacijama, R9se bira iz grupe koju čine 1H-imidazoM-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidirMi-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-dioksol,3-dihidroizoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il.
U nekim realizacijama, Rg je O-s alkil ili Cm alkoksi opciono supstituisan sa 1 do
5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, Cm alkilkarboksamid, C1.4alkilsulfonamtd, Cm alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, C1-4alkiltio, kartoo-Ci-6-alkoksi; karboksamid, karboksi, cijano, heterociklil, hidroksil i fenil.
U nekim realizacijama, Rg je Cmalkilsulfonil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, karboksamid, heteroaril, heterociklil i fenil.
U nekim realizacijama, R9je Cm alkilsulfonil supstituisan sa heteroaril grupom. U nekim realizacijama, heteroaril se bira iz grupe koju čine 1 H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-l,3-dihidroizoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazoM-il.
U nekim realizacijama, R9je arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cih5acil, Cm alkoksi, O-s alkil, Cm alkilsulfonamid, C1-4alkilsulfinil, O-4 alkilsulfonil, C-m alkiltio, karboksamid, karboksi, cijano, halogen, Cmhaloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkiltio i hidroksil.
U nekim realizacijama, Rg je arilsulfonil, heteroaril, fenoksi ili fenil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1-4alkoksi, O-s alkil, cijano, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil.
U nekim realizacijama, R9je heterociklil grupa opisana ovde.
U nekim realizacijama, Rg je heterociklil grupa predstavljena formulama prikazanim u Tabeli 2B, gore. U nekim realizacijama, Rg je heterociklil grupa predstavljena formulama prikazanim u Tabeli 2C, gore. U nekim realizacijama, R9je heterociklil grupa predstavljena formulama prikazanim u Tabeli 2D, gore. U nekim realizacijama, Rg je heterociklil grupa predstavljena formulama prikazanim u Tabeli 2E, gore. U nekim realizacijama, Rg je heterociklil grupa predstavljena formulama prikazanim u Tabeli 2F, gore. U nekim realizacijama, R9je heterociklil grupa predstavljena formulama prikazanim u Tabeli 2G, gore.
U nekim realizacijama, Rg predstavlja Formula (D):
gde su:
"p" i "r" nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; a R18je H, 0-5acil, C2-6alkenil, O-s alkil, Cm alkilkarboksamid, C2-6alkinil, 0.4 alkilsulfonamid, karbo-O-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, i gde heteroaril ili fenil mogu biti opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-ealkinil, C2-sdialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil.
U nekim realizacijama, Rg predstavlja Formula (D) gde su "p" i " t" nezavisno, 0, ili 1; a R-isje H, karbo-O-6-alkoksi, heteroaril ili fenil, i gde su heteroaril i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju i grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-6 alkinil, C2-8 dialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil i hidroksil.
U nekim realizacijama, p= 0 i r= 0.
U nekim realizacijama, RUsje fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cmalkilamino, C2^ alkinil, C2-8dialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil i hidroksil.
U nekim realizacijama, p = 0 i r = 1.
U nekim realizacijama, Ri8 je karbo-O-e-alkoksi ili karboksi.
U nekim realizacijama, p= 0 i<p>= 0.
U nekim realizacijama, Risje heteroaril ili fenil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Cm alkoksi, amino, Cm alkilamino, C2-ealkinil, C2^ dialkilamino, halogen, Cm haloalkoksi, Cmhaloalkil i hidroksil. U nekim realizacijama, heteroaril se bira iz grupe koju čine 1 H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol1-il, 1 H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il.
U nekim realizacijama, p= 2 i r = 1. U nekim realizacijama, Ri8je H, Ci-sacil ili Cte alkil.
U nekim realizacijama, R10-R13su nezavisno, Ci-sacil, C1-4alkoksi, O-salkil, C1-4alkilkarboksamid, Cmalkilureil, karbo-O-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3« cikloalkil, halogen, Cm haloalkoksi i Cm haloalkil.
U nekim realizacijama, jedna ili dve R10-R13grupe su ezavisno halogen.
U nekim realizacijama, jedna od R10-R13grupa je halogen.
U nekim realizacijama, Ar, je fenil, a R9je supstituisan u para položaju fenila.
U nekim realizacijama, Ar, je fenil, opciono supstituisan sa Rg, Rioi Rn.
U nekim realizacijama, jedinjenja ovog pronalaska predstavlja Formula (lw):
gde A, B, D, V, W, X, Y, Z, R1imaju ranije data značenja, videti gore i u nastavku, a R9je cijano, karbo-O-e-alkoksi, karboksi, C2-6 dialkilamino, C1-4
alkilkarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Cm alkilsulfonil, hidroksil, Cm alkoksi, 5-člani heteroaril, 6-člani heteroaril, ili heterociklil, gde je 6-člani heteoaril opciono N-oksid; a R10i Rnsu nezavisno, H ili halogen. U nekim realizacijama, R9je cijano, karbometoksi, karboetoksi, karboizopropoksi, karboksi, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, C(0)NHCH3,
C(0)NHCH2CH3, C(0)NH(CH3)2, S(0)2CH3, S(0),CH2CH3, hidroksil, OCH3, [1,2,4]triazol-4-il, tiazol-2-il, 3H-imidazol-4-il, 1 H-imidazol-2-il, 1 H-imidazol-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 1-oksi-piridin-2-il, 1 -oksi-piridin-3-il, 1-oksi-piridin-4-il, ili 2-okso-oksazolidirM-il. U nekim realizacijama, Rioje H, a Rn je
F.
U nekim realizacijama, An is fenil, a dve susedne R10-R11grupe formiraju 5, 6 ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu sa fenil grupom, gde je 5, 6 ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom.
U nekim realizacijama, An je fenil, a dve susedne R10-R11grupe formiraju 5, 6 ili 7-članu cikloalkil grupu sa fenil gupom, sa dole pokazanim formulama:
gde je "a" jednako 1, 2 ili 3, dajući 5, 6 ili 7-člani cikloalkil spojen zajedno sa fenil grupom, gde se dva ugljenika iz prstena dele između cikloalkil i fenil grupe. U nekim realizacijama, cikloalkil je optaono supstituisan sa halogenom. U nekim realizacijama, halogen je fluor.
U nekim realizacijama, An je fenil, a dve susedne R10-R11grupe formiraju 5, 6 ili 7-članu cikloalkenil grupu sa fenil grupom, sa formulama pokazanimu Tabeli 5 i imaju u prstenu najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, koja nije deo fenil grupe (tj., cikloalkenil), na primer, 1 H-indenil i dihidro-naftil. U nekim realizacijama, cikloalkenil je opciono supstituisan sa halogen. U nekim realizacijama, halogen je fluor.
U nekim realizacijama, An is fenil, a dve susedne R10-R11grupe formiraju 5, 6 ili 7-članu heterociklil grupu sa fenil grupom, i sa formulama iz Tabele 5, gde su jedan ili više ugljenika iz prstena cikloalkila zamenjeni sa 0, S, S(0), S(0)2, NH ili N-Ci-4-alkil grupom. U nekim realizacijama, heterociklil grupa je opciono supstituisana sa halogenom. U nekim realizacijama, halogen je fluor.
U nekim realizacijama, An je fenil, dve susedne R10-R11grupe formiraju 5-članu heterociklil grupu sa fenil grupom. U nekim realizacijama, 5-člana heterociklil grupa sa fenil grupom zajedno formira 2,3-dihidro-benzofuran-5-il ili benzo[1,3]dioksol-5-il grupu. U nekim realizacijama, dve susedne grupe formiraju 6- članu heterociklil grupu sa fenil grupom. U nekim realizacijama, 6-člana heterociklil grupa sa fenil grupom zajedno formira 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksn-6-il ili 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-2-il grupu. U nekim realizacijama, dve susedne grupe formiraju 7-članu heterociklil grupu sa fenil grupom. U nekim realizacijama, 7- članu heterociklil grupu sa fenil grupom, zajedno formirajući 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il grupu.
U nekim realizacijama, A&je heteroaril, a dve susedne R«rRn grupe formiraju 5, 6 ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu sa heteroaril grupom, gde je 5, 6 ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom. U nekim realizacijama, An je heteroaril koji se bira iz Tabele 2A. U nekim realizacijama, An je heteroaril koji se bira iz Tabele 4. U nekim realizacijama, dve susedne grupe gormiraju 5-članu heterocikllf grupu sa heteroaril grupom. U nekim realizacijama, dve susedne grupe formiraju 6-članu heterociklil grupu sa heteroaril grupom. U nekim realizacijama, dve susedne grupe formiraju 7-članu heterociklil grupu sa heteroaril grupom.
U nekim realizacijama, R5je H, C1-5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, C1-4alkoksi, Ci-8 alkil, C1-4 alkilkarboksamid, C2.6 alkinil, Cm alkilsulfonamid, 0-4 alkilsulfinil, Cm alkilsulfonil, Cmalkiltio, Cmalkilureil, amino, arilsulfonil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C^ cikloalkil, C2-edialkilkarboksamid, halogen, Cm haloalkoksi, Cm haloalkil, Cm haloalkilsulfinil, Cm haloalkilsulfonil, Cm haloalkiltio, heterociklil, hidroksil, nitro, C4-7okso-cikloalkil, sulfonamid i nitro.
U nekim realizacijama, R5 i R6su nezavisno H ili F.
U nekim realizacijama, X je N, a Y je CH.
U nekim realizacijama, X je N, a Yje CF.
U nekim realizacijama, X je CH, a Y je N.
U nekim realizacijama, X i Y su N.
U nekim realizacijama, X i Y su CH.
U nekim realizacijama, X je CH, a Y je CF.
Neke realizacije iz ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja ilustrovana u Tabelama A, B, C, D i E. Ove Tabele su date u nastavku.
Neke realizacije ovog pronalaska su farmaceutski preparati koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema bilo kojoj realizaciji jedinjenja opisanih ovde, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Pored toga, jedinjenja Formule (la) obuhvataju sve njihove farmaceutski prihvatljive solvate, a naročito hidrate. Ovaj pronalazak obuhvata takođe dijastereomere, kao i sve optičke izomere, npr. smeše enantiomera, uključujući racemske smeše, kao i pojedinačne enantiomere i dijastereomee, koji nastaju kao posledica strukturne asimetrije u nekim jedinjenjima Formule (la). Razdvajanje pojedinačih izomera ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera obavlja se primenom raznih metoda, koje su dobro poznate stručnjacima u stanju tehnike.
Indikacije
Pored prethodnih korisnih upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska, koje su ovde opisane, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za profilasku ili tretman i drugih bolesti. Bez ograničavanja^to su kao što sledi.
Najznačajnije patologije kod Tipa II dijabetesa su neusklađena signalizacija insulina u ciljanim tkivima ("rezistentnost prema insulinu") i greška u ćelijama pankreasa koje proizvode insulin, da izlučuju odgovarajući sadržaj insulina, kao odgovor na hiperglikemijski signal. Današnje terapije za tretiranje ovoga obuhvataju inhibrtore ATP-osetljivog na kalijumov kanal, da u B-ćelijama pokrenu oslobađanje endogeno uskladištenog insulina, ili ordiniranje egzogenog insulina. Ni jednom od ovih aktivnosti se ne postiže ispravna normalizacija sadržaja glukoze u krvi, i obe nose rizik izazivanja hipoglikemije. Iz tih razloga postoji intenzivno interesvanje za razvoj farmaceutskih proizvoda koji funkcionišu delovanjem koje zavisi od glukoze, tj. pojačavača signalizacije glukoze. Fiziološki sistemi signalizacije, koji funkcionišu na ovaj način, dobro su karakterisani i obuhvataju peptide utrobe GLP1, GIP i PACAP. Ovi hormoni deluju preko receptora kuplovanog sa srodnim G-proteinom da se stimuliše proizvodnja cAMP u p-ćelijama pankreasa. Povećanje cAMP izgleda da ne dovodi do stimulacije oslobađanja insulina tokom gladovanja ili stanja pred uzimanje hrane. Međutim, niz biohemijskih ciljeva signalizacije cAMP, uključujući kalijumov kanal osetljiv na ATP, kalijumove kanale osetljive na napon i egzocitotičku mašineriju, je tako modifikovan, da je odgovor na izlučivanje insulina na stimulans glukoze posle unošenja hrane značajno povećan. Prema tome, novi agonisti, GPCRs p-ćelija, uključujući RUP3, koji slično funkcionišu, mogli bi takođe stimulisati oslobađanje endogenog insulina, pa kao posledica toga podržati normoglikemiju kod Tipa II dijabetesa.
Utvrđeno je takođe, da porast cAMP, na primer kao rezultat stimulacije GLP1, podržava prolrferaciju p-ćelija, inhibira smrt p-ćelija i na taj način povećava masu ostrvaca. Ovaj pozitivni efekt na masu p-ćelija, očekuje se da je koristan i kod Tipa II dijabetesa, kod koga se proizvodi nedovoljno insuliina, a i kod Tipa I dijabetesa, gde su p-ćelije uništene neodgovarajućim autoimunim odgovorom.
Takođe, dobro je poznato da metaboličke bolesti imaju negativan uticaj na druge fiziološke sisteme. Tako, "postoji često istovremeni razvoj višestrukih stanja bolesti (npr. hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, gojaznost ili kardiovaskularne bolesti u "Sindromu X"), ili sekundarnih bolesti, koje se jasno dešavaju sekundarno uz dijabetes (npr. bolest bubrega, perfema neuropatija). Stoga se očekuje da efikasan tretman dijabetičkog stanja bude za uzvrat od koristi i za ova uzajamno povezana stanja bolesti.
Neke realizacije iz ovog pronalaska su postupak profilakse ili tretmana metaboličkog poremećaja ili njegovih komplikacija kod pojedinca, koji se sastoji od ordiniranja tom pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog preparata. U nekim realizacijama, metabolički poremećaj ili njegove komplikacije, predstavlja Tip I, Tip II djabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija Sindroma X ili metabolički sindrom. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je Tip II dijabetesa. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je hiperglikemija. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je hiperliidemija. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je hipertrigilceridemija. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je Tip I dijabetesa. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je dislipidemija. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je sindrom X. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.
Neke realizacije ovog pronalaska su postupak za kontrolu ili smanjenje telesne mase kod pojedinca, koji se sastoji od ordiniranja tome pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama, humano biće ima indeks mase od oko 35 do oko 45.
Jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje Formule (la), kako je ovde opisano, koje se upotrebljava u postupku za treman humanog ili anmalnog tela terapijom.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju postupak za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koji se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. U nekim realizacijama ovo jedinjenje je agonist. U nekim realizacijama ovo jedinjenje je inverzni agonist
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju postupak za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koji se sastoji od dovođenja u kontakt ovog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulacija receptora RUP3 predstavlja profilaksu ili tretman nekog metaboličkog poremećaja i njegovih komplikacija. U ovim realizacijama metabolički poremećaj je Tip I dijabetesa, Tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipem'gliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija sindroma X ili metabolički sindrom. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je Tip II dijabetesa. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je hiperglikemija. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je hiperliidemija. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je hipertrigilceridemija. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je Tip I dijabetesa. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je dislipidemija. U nekim realizacijama metabolički poremećaj je sindrom X. U nekim realizacijama pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju postupak za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, koji se sastoji od dovođenja u kontakt tog receptora sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, pri čemu modulisanje receptora RUP3 kontroliše ili smanjuje telesnu masu kod tog pojedinca. U nekim realizacijama, pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama humano biće ima indeks tejesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama, humano biće ima indeks mase od oko 35 do oko 45.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava u profilaksi ili tretmanu metaboličkog poremećaja. U nekim realizacijama, metabolički poremećaj je Tip I dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipem'gliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija sindroma X ili metabolički sindrom.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za kontrolu ili smanjenje mase kod pojedinaca. U nekim realizacijama, pojedinac je sisar. U nekim realizacijama sisar je humano biće. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 18,5 do oko 45. U nekim realizacijama humano biće ima indeks telesne mase od oko 30 do oko 45. U nekim realizacijama, humano biće ima indeks mase od oko 35 do oko 45.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se identifikuju kao agonisti ili inverzni agonisti, korišćenjem metoda koje su poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike, kao što je test opisan u Primeru 1.
Prema tome, reprezentativni primeri jedinjenja iz ovog pronalaska, koja su agonisti, su kao što sledi: [6-(4-Benzensulfonil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4H'l]-(4-metansulfonil-fenil)-amin; {4-[6-(4-Metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperazin-1-il}-sirćetna kiselina etilestar; (2-Fluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1 -il]-pirimidin-4-il}-amin; 1 -[6-(4-lmidazol-1 -il-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoksi)-pirimidin-4-il]i3ipejidin-4-karboksilna kiselina etilestar; {6-[4-(4-fluoro-fenoksi)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-{4-metansulfonil-fenil)-amin; {6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5H'l)-pipeirdin-lH'l]-5-nitro-pirimidin-4H'l}-(4-metansulfonil-fenil)-amin; {6-[4-(3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazoI-5-il)-piperidin-1 -il]-5- nitro-pirimidin-4-il}-<4-metansulfonil-fenil)-amin; (4^etansulfonil-fenil)-(5-nitro-6- {4-[3-(3-trifluorometil-fenilH1,2,4]ol^adiazol-5-il]i)iperidin-1-il}iDirimidin^H amin; {6-[4-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-fenil)-amin; (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-5-nitno-pirimidin-4-il}-amin; {6-[4-(3-Etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-pipeirdin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-amin; (4-metansulfonil-fenilH5-nitro-6-[4-{3-propil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; {6-[4-(3-Ciklopropilmetil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)i)iperidin-1-il]-5-nitrc)-pirimidin-4-ilH4-metansulfonil-fenil)-amin; (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-{piridin-4-iloksi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(pirimidin-2-iloksi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; 1-[6-(4-karbamoilmetil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-{4-(1,3-diokso-1,3-dihydro-izoindol-2-il)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 4'-[4-(2-metoksikarbonil-acetil)-fenoksi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etilestar; {6-[4-(2-metoksi-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amin; 4'-{2-amino-4-etansulfonil-fenoksi)-3'-nitro-3 A5,64etrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etilestar; 4'-(4-imidazol-l-il-fenoksO-S'-nitro-S^.S.e-tetrahidro^H-tl^'lbipiridiniM-karboksilna kiselina etilestar; (4-metoksi-2-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1 -il]-pirimidin-4-iloksi}-fenil)-fenil-metanon; 4-{4-[6-(4-ciklopropilmetoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil)-butan-2-one; 4-{4-[5-nitro-6-(4-propoksimetil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-one; 4-{4-[6-(4-Butoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on; 4-{4-[6-(4-izobutoksimetil-piperidin-1 Hl)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on; {1 -[6-(benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-5-nitro-piirmidin^-il]-piperidin^-ilH4-fluoro-fenil)-metanon; (2,3-difluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1 -il]-pirimidin-4-il}-amin; (2,4^difluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsurfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; 1-{2-nitro-3-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-fenil}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-{4-acetil-fenoksi)-5-nitro-piirmidin-4Hl]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 3'-nitro-2'-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-S^.S.e-tetrahidro^H-tl^'jbipiridiniM-karboksilna kiselina etilestar; 4-(4-[5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-p1rimidin-4-iloksi}-fenil)-butan-2-on; 4-<4-{5-nitro-6-[4-(2-trifluorometil-fenoksi)-piperidin-1-il]i3irimidin-4-iloksi}-fenil)-butan-2-on; 4-(4-{6-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-5-nitro-<p>irimidin-4-iloksi}-fenil)-butan-2-on; 4-(2,4-difluoro-fenoksi)-5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1 -il]-pirimidine; 4-(4-{6-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1 -il]-5-nitro-pirimidin-4-iloksi}-fenil)-butan-2-on; 4-(4-metansulfonil-fenoksi)-5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-cikloheksil]-pirimidin; 4-(4-metansulfonil-fenoksi)-5-nitro-6-[4-(piridin-4-ilsulfanil)-cikloheksil]-pirimidin; 4-(4-metansulfonil-fenoksi)-5-nitro-6-(4-fenilsulfanil-cikloheksil)-pirimidin; 1 -(6-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -{6-[4-(1,1 -diokso-1X6-tiomorfolin^-ilmetil)-fenilami kiselina etilestar; 1 -[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-{4-dimetilsulfamoil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -[6-(3-metoksi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -{6-(2-metoksi-fenilamino)-5-nitro^ kiselina etilestar; 1- [6-(4-metansurfonil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin^-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -{6-[4-(2-metoksikarbonil-acetil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-amino-4-etansurfonil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin^4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2,5-dimetoksi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-kart)oksilna kiselina etilestar; (4-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)^ metanon; 1-[6-(4-Cikloheksil-fenilamino)-5-nitro-piirmidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 1-[5-Nitro-6-{4-[1,2,4]triazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin^-karboksilna kiselina etilestar; 1-{5-nitro-6-(4-trifluorometarisulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -[5-nitro-6-(4sr[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; [6-{4-etoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)-amin; [5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amin; {5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1 -il]-pirimidin-4-il}-<4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amin; (2-fluoro-fenil)-(6-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-5?hitro-pirimidin-4-il}-amin; (4-metansulfonil-fenilH644-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4H'l}-amin; {6-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-5-nitro-pirimidin-4Hl}-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)-amin; (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4H'l}-amin; (3-metoksi-fenil)-{5-nitro-6-[4-{piridin-2- ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin^4-il}-amin; 1-[6-(benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-kart30ksilna kiselina etilestar; 1-[6-{2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -{6-(3-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 1-[6-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7Hlamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-5-nitro-piirmidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; benzo[1,3]dioksol-5-il-[5-nitro-6-{4-propil-piperidin-1 -il)-pirimidin-4-il]-amin; (4-fluoro-fenil)-{1 -[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il)-metanon; [5-nitro-6-(4-fenilsurfanil-piperidin-1 -il)-pirimidin-4-il]-(4-[1,2,4]tirazol-1 -il-fenil)-amin;
(4-fluoro-fenil)-{1-[6-(2-fluoro metanon; (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(4-fenilsulfanil-pipeirdin-lH'0 4-il]-amin; (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-{piridin-2H'loksi)-piperidin-lH'l]-pirimidin-4-il}-amin; (4-metansuffonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-4-ilsu[fanil)-piperidin-1-il]-piirmidin-4-il}-amin; (4-metansulfonil-fenil)-{6-{4-(4-metoksi-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amin; 2-metoksi-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-pipeirdin-1 -il]-pirimidin-4-il)-amin; (4-metansulfonil-fenil)-(5-nitro-6-{4-t3-(3-trifluorometil-fenil)^1,2,4]oksadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-p il)-amin; {6-[4-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-5-nitro-pirimidin-4-ilH4-metansurfonil-fenil)-amin; (6-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-I1,3,4]oksadiazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-nitro-pirimidin^-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amin; (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(4-piridin-2-ilmetil-pjpeirdin-1 -il)-pirimidin-4-il]-amin; 1 -[6-[4-(2,5-diokso-imidazolidin-4-il)-fenoksi]-5-nitro-pirimidi^^ kiselina etilestar; 1-[5Hiitro-6^4-propionil-fenoksi)-piirmidin-4-il]-pipeirdin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -{5-nitro-6-(4-[1,2,3]tiadiazoM-il-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; H6-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-5-(2,2,2-trffluoro-acetilamino)-pirimidin-4-il]-pip^ridin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(24)enzoil-5-metoksi-fenoksi)-5-nitroi3irimidin^-il]-piperidin^-karboksilna
kiselina etilestar; S'-nitro^'-^^-okso-butilJ-fenoksiJ-S^.S.e-tetrahidro^H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-dimetil sulfamoil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -{6-[4-(4,5KJichloroH'midazol-1-il)-fenilam
karboksilna kiselina etilestar; benzo[1,3]dioksol-5-il-{5-nrtro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1 -il]-pirimidin-4-il}-amin; (4-fluoro-fenil)-{1 -[6-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin^H'l]-piperidin^-il}-rnetanon; (2,5-difluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1 -il]-piirmidin-4-il}-amin; 1 -{5-nitro-6-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-pirimidin-4H'l}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-5-karbonitril; 5-{1,3]dioksolan-2H'l-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-5-
karbaldehid; 5-[1,3]dioksolan-2-il-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoksi)-pirimidin; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazoWH'l-fenoksi)-pirimidin-5-karbaldehid; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-pipeirdin-1 -il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazoW-il-fenoksi)-pirimidin-5-karboksilna kiselina; [4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoksi)-pirimidin-5-il]-metanol; [4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-pipeirdin-1 -il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoksi)-pirimidin-5Hlmetil]<lirnetil-amin; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin karbonitril; 4-{4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-pipeirdin-1 -il]-6-(4-metansulfinil-fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril; (4-metansulfonil-fenil)-{5-nrtro-6-[4-(4-tirfluorometoksi-fenoJjsi)-piperidin-1-il]-piirmidin^-il}-amin; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansufo^
karbonitril; 1 -{1 -[6-(2-fluoro^-metansurfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4Hl]-piperidin-4-il}-heksan-1 -on; 1 -{1 -[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-heksan-1 -on; {6-[4-(3-terc-butil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-piirmidin^-il}-(2-fluoro^-rfretansulfonil-fenil)-amin; {6-[4-(3-terc-butil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-<4-metansulfonil-fenil)-amin; [6-(4-benzofuran-2-il-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-rnetansulfonil-fenil)-amin i 5-nitro-4-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilsulfanil)-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin.
Reprezentativni primeri jedinjenja iz ovog pronalaska, koja su inverzni agonisti, su kao što sledi: 1-{6-[4-(2-karboksi-etil)-fenil]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(2-metoksikarbonil-etil)-fenil]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina metilestar; 1-{6-[4-{2-metoksikarbonil-etil)-fenil]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -[5-nitro-6-(2-trifluorometil-feniletinil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -
(5-nitro-6-feniletinil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-kart30ksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometil-feniletinil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina
etilestar, 1 -(5-nitro-6-m-toliletinil-pm^ kiselina etilestar 1-[6-(2-metil-5-tirfluorometil-2H^ piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;1-{6-(benzo[1,2,5]oksadiazol-5-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -[6-(2-metil-5-trifluorometil-2Hi)irazol-3-ilo^
kiselina metilestar; 2,6Hdimetil-4-[6-(2-metil-54rifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-morfolin; 1-{6-[4-(5-hidroksi-pirimidin-2-il)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;1-[5-nitro-6-(4-sulfo-fenoksi)-piirmidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4'-metoksi-bifeniMH'loksi)-5HiitroiDirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 4-(4,4<irfluoro-piperidin-1-il)-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3^loksi)-5-n
pirimidin; l-fS-nitro-S^^-okso-cikloheksilJ-fenoksij-pirimidin^-ilJ-piperidin^-karboksilna kiselina etilestar;1-{6-{4-(2-hidroksi-etil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-3-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin^-il]-pi
karboksilna kiselina etilamid; 1^[6-{2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 4-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-6-piperidin-1 -il-pirimidin; 1 -[5-acetilamino-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;1-[5-diacetilamino-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksiln
kiselina; H5-nitro-6-[2-(2-tirfluorometil-fenil)-etoksi]-pirimidin-4-il}-pi<p>eridin^-karboksilna kiselina etilestar; 1 ~(5-nitro-6-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etoksi]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-di-(metansulfonil)amino-6-(2-metil-5-trifluo^
piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -[5-nitro-6-(3-trifluorometil-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -[5-metil-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin^-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(2-trifluorometil-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-
karboksilna kiselina etilestar;1-[5-nitro-6-(4-trifluorometil-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-(4-fluoro-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4- il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2,5<iimetjl-2H-pirazol-3-iloksi)^5- nitro-piirmidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(2-okso-benzo[1,3]oksatiol-6-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar 1-[6-(9H-karbazol-2-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-pipeirdin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -[5-nitro-6-(9-okso-9H-fluoren-2-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 1-{5-amino-6-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{5-Amino-6-[4-(hidroksi-fenil-metil)-fenoksi]iDirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;1 -[6-(6-hlor6-piirdin-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-pipeirdin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -[6-(be/izo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;1-[6-(4-benziloksi-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;1-[6-{4-bromo-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4- il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;1-[6-(4-hloro-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-karbamoil-fenoksi)-5- nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbđRsilna kiselina etilestar, 1-(6-{4-(2-metoksi-etil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin^-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-benzoil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;H6-{4-(4-hidroksi-benzensulfonil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin^4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;1-[5-amino-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-piirmidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2Hi3irazol-3-iloksi)-5-(2,2,2-tirfluoro-acetilamino)-pirimid piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; propionska kiselina 1-[2-amino-5-formil-6- (2-metil-54rifluorometil-2H-pirazo estar ; 4-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin^-il]-piperazin-1-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4'-cijano-bifenil-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; {4-{6-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-fenil-metanon; 3-{4-{6-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-3-okso-propionska kiselina metilestar; 2-[6-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-5-etansulfonil-fenilamin; 4-(4-ciklopentil-fenoksi)-6-(4,4-difluoro-pipeirdin-1 -il)-5-nitro-pirimidin; 1 -[6-{2,6-dihloro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-nitro-piirmidin^-il]-pipeirdin4-karboksilna kiselina etilestar, 1-[6-[4-(4-hloro-benzoil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(4-hidroksi-benzoil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-{4-cijanometil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;(4-{6-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-5-nitro-pirimidin^-iloksi}-fenil)-fenil-metanon; 4-(4^6-[4-{2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-5-nitro-pirimidin^-iloksi}-fenil)-buta
2-on; 3-(4^6-[4-{2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-5HiitroiDirimidin-4-iloksi}-fenil)-3-okso-propionska kiselina metilestar, 4-(4-metil-piperidin-1-il)-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin; 4-(4-bromo-pipetrdin-1-il)-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-p^azol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin; 4-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1 -il)-pirimidin; 1 -[5-nitro-6-(2-trifluorometil-^^ kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(3-trifluorometil-benziloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 1-[5-n'rtro-6-(4-trifluorornetil-benziloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina efitestar; 1-{5-bromo-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3H'loksi)-pirimidin-4H'l]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin^-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina amid; 1 -[5-nitro-6-(2-okso-2H-hromen-6-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3-morfolin^-il-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometilsulfanil-fenoksi)-piirmidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;1-[5-nitro-6-(4-tr1fluorometoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-{4-benzoil-fenoksi)-5-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; {4-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-lH'l)-pirimidin-4Hloksi]-fenil}-fenil-metanon; {4-metoksi-2-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-piirmidin-4-iloksi]-fenil}-fenil-metanon; 4-{4-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on; 5-nitro-4-(4-propil-piperidin-1-il)-6-(4-[1,2,3]tiadiazoM-il-fenoksi)-pirimidin; 3-(4-[5-nrtro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-3-okso-propionska kiselina metilestar; 5-
etansulfonil-2-[5-nitro-6-(4-propil-p^ benzo[1,3]dioksol-5-il-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1 -il)-pirimidin-4-il]-amin; 1 -[6-(4-bifluorometoksi-benziloksi)-5-^itro-pm^ kiselina etilestar, 1 -[6-(3-etinil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-hloro-2-fluoro-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2,4-difluoro-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 1-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 4-(3-etinil-fenoksi)-5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin; 4-(4-hloro-2-fluoro-fenoksi)-5-nitro-6-(4-propil-pipeirdin-1-il)-pirimidin; 4-(2,4-difluoro-fenoksi)-5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1 -il)-pirimidin; 1 -[6-(3-difiuorometoksi-benziloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilqa kiselina etilestar; 4-[4-(4-metil-benzil)-piperidin-1-il]-6-(2wrietil-5-tn7luorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin; 4-(3-metansulfonil-pirolidin-1-il)-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5Hiitro-pirim 4-(2-metil-54rilfuorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-6-[4-(2-trifluorometil-fenoks
piperidin-1-il]-pirimidin; 4-(2<netil-5-tirfluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1 -il]-pirinffldin; 1 -[6-{4-ciklopentil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-pirol-1-il-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 4'-(4-benzoil-fenoksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etilestar; 4-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-6-(4-trifluorornetil-piperidin-1-il)-pirimidin; 4-(2HTietil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-6-(4-fenilsulfanil-piperidin-1-il)-pirimidin; 4-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin; 4-[4-(3,-nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l^'jbipiridinil^'-iloksij-fenilj-butan^-on; 2'-(4-benzoil-fenoksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etilestar; (5-nitro-6-piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-{3-trifluorometil-benzil)-amin; 1-[5-nitro-6-{2-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin^4-il]-pipeirdin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(3-tirfluorometil-benzilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; (5-nitro-6-piperidin-1-il-pirimidin-4-il)-(2-
trifluorometil-benzil)-amin; ^-(S'-nitro^-propil-S^.S.e-tetr^hidro^H-[1 ,<4>']bi<p>iridinil-<2>Mloksi)-fenil]-fenil-metanon; (4-{6-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin^H'loksi>fenil)-fenil-metanon; 1-{6-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; (4-fluoro-fenil)-{4-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-metanon; 4-[4-(3-metil-t1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin; 4-(4-metoksimetil-piperidin-1 - il)-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin; 4-{4-[6-(4-metoksimetil-piperidin-1 H'l)-5-nitro-pirimidin-4-itoksi]-fenil}-butan-2-on; 1 -{5-nitro-6-[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-piperidin-44xarboksilna kiselina etilestar; 1-(5-nitro-6-fenil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 1-(6-naftalin-2sil-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 4-[4-(2-metoksi-etil)iDiperidin-1-il]-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pira^ 3-iloksi)-5-nitro-pirimidin; 4-{4-[6-(4-etoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on; 4-[4-{3,-nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-iloksi)-fenil]-butan-2-on; 3'-nitro-4-propil-4'-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenoksi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'jbpridinil; 1 -{3-(4-benzoil-fenoksi)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; {4-{6-(4-etoksi-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-(4-fluoro-fenil)-metanon; 1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-ol; 2-(1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5^^^ 3-{1-[6-(2-metil-5-trilfuorometil-2H-pi^ propionska kiselina; (1 -{6-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-metanon; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometilsulfanil-fenoksi)-piirmidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(3,4,5-trimetoksi-benzilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; (5-nitro-6-piperidin-lH'l-pirimidin^-il)-(4-trifluorometil-benzil)-ami 1-[5-amino-6-(3-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-amino-6-(44rifluorometil-benzilamino)i3irimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -[6-(4-bromo-fenilamino)-5-nitro-pirimidin^-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(metil-fenil-amino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometoksi-fenilamino)-pirimidin^-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 1-[6-{4-fluoro-fenilamino)-5-nitro-piirmidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 1-{6-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-ilmetil)-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-2-ilmetil)-amino]-5-nitroi3irimidin-4-il}-piperidin^-karboksilna
kiselina etilestar; 1 -{6-[(2,3<Iihidro-benzo1liran-5-ilmetil)-amino]-5-nitro-piirrnidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[(6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioksin-8-ilmetil)-amino]-5-nitroi3irimidin^-il}-piperidin^-kart>oksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4- il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; l-te^^-difluoro-benzolI.Sldioksol-5- ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(1,1 -diokso-1 H-1X<6->benzo[b]tiofen-6-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-[(furan-3-ilmetil)-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[2-(4-metoksi-fenoksi)-etilamino]-5-nitro-pirimidin^-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-{2-(5-metoksi-1H-indol-3H'l)-etilamino]-5-nitro^ kiselina etilestar; (3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il)-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1 -il)-pirimidin-4-il]-amin; (3-fluoro-fenil)-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1 -il)-pirimidin-4-il]-amin; (3-metoksi-fenil)-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amin; H6-[(3-fluoro-fenil)-metil-amino]-5-nitro-pirimidin^-il)-piperidin^-karboksilna
kiselina etilestar; 1 -[6-(4-benzoil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-dimetoksi-benzilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 1-[6-(4-heptil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-pipeirdin-4-karboksilna kiselina etilestar 2,-(4-benzoil-fenilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-pentil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -(6-[4-(3-karboksi-propil)-
fenilamino]-5-nitro-pirimi^ kiselina etilestar; [5-nitro-e^-propil-piperidin-lH'O-pirimidin^-ilHS^.S-trimetoksi-benziO-amin; (3,5-dimetoksi-benzil)-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-piirmidin-4-il]-amin; (4-{5-nitro-6-[4-(2-tirfluorometil-fenoksi)-piperidin-1-il]-piirmidin^-ilamino}-fenil)-fenil-metanon; 1-[6-(3,5-difluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-dihloro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-{2-bromo-4-trifluorometoksi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[(2-Fluoor-fenil)-metil-amino]-5-nito^ kiselina etilestar; 1-[6-{etil-fenil-amino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 ^6-[(4-hloro-fenil)-metil-am 4- karboksilna kiselina w etilestar; 1-[6-(4-difluorometil-benzilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-{4-cijano-fenilamino)-5- nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-dimetoksi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-kart3oksilna kiselina etilestar, 1 -[6-(4-sek-butil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-pipeirdin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-[4-(djano-fenil-metiTf-fenilamino]-5-nitro-pirimi^ karboksilna kiselina etilestar; 1-{5-nitro-6-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 1-[6-(4-benzensulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna
kiselina etilestar; 1 -[5-nitro-6-{2-trifluorometil-3H-benzoimidazol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 1-[6-(4-metansulfonil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -(6-benzofuran-5-il-5-nitro-pirimidin-4H'l)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -
[5-nitro-6-(3-trifluorornetil-fenil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-metoksi-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 4-(4-butil-piperidin-1-il)-6-furan-3-il-5-nitro-pirimidin; 1-[6-(3-hloro-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2,6-dimetoksi-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -(6-naftalin-1 -il-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina
etilestar; 1-[6-{4-metilsulfanil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-pipeirdin-4-kartoksilna kiselina etilestar; 1 ^^'-dihidroksi-S-nitro-^.S'lbipirimidinil-SH'IJ-piperidin^-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-metansulfonil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-(6-dibenzotiofen-4-il-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-kartDOksilna kiselina etilestar; 4-(2,4-difluoro-fenoksi)-6-(4-etoksimetil-piperidin-1 -il)-5-nitro-pirimidin; 1 -{4-[6-{4-metoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-etanon; 4-{4-[2-nitro-3-(4-propil-piperidin-1 -il)4enoksi]-fenil)-butan-2-on; 1 -{4-[2-nitro-3-(4-propil-piperidin-1 -il)-fenoksi]-fenil}-etanon; {4-{2-nitro-3-{4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi]-fenil}-fenil-metanon; 3^4-[2-nitro-3-(4-propil-piperidin-1-il)-fenoksi]-fenil}-3-dkso-propionska kiselina metilestar, ^4-fluoro-fenil)-[4-(3'-nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinM4loksi)-fenil]-metanon; 1 -[6-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-(5-nitro-6-tiofen-2-il-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-dihloro-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-(6-dibenzofuran-4-il-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karĐbksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-dimetil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-acetil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, 1-{6-(4-etansulfonil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-fluoro-bifeniM-il)-5-nitro-piirmidin-4-il]-pipeirdin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3-metansulfonil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-pipeirdin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -[6-(2-fluoro-feniletinil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin^-karboksilna kiselina etilestar i 1-{5-nitro-6-(3-trifluorometil-feniletinil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar.
Farmaceutski preparati
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji se sastoji u mešanju najmanje jednog jedinjenja u skladu sa bilo kojom realizacijom jedinjenja koja je ovde opisana, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu formulisati u farmaceutske preparate korišćenjem dobro poznatih tehnika u stanju tehnike. U stanju tehnike dostupni su farmaceutski prihvatljivi nosači, i izvan onh koji su pomenuti ovde; na prmer, videti "Remington's Pharmaceutical Sciences", 16. izdanje, 1980, Mack Publishing Co., (uredn. Oslo i dr.) i poslednju verziju.
Mada je moguće kod upotrebe u profilaksi i tretmanu da se jedinjenje iz ovog pronalaska može u alternativi koristiti kao sirova, čista hemikalija, poželjno je ipak, da se ovo jedinjenje ili aktivni sastojak, daje kao farmaceutska formulacija ili preparat, koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak daje još farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili profilaktičkih sastojaka. Nosač(i) mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da ne pokazuje štetnost za onog ko ga primah
Farmaceutske formulacije su one koje su pogodne za oralno, rektalno, nazalno, površinsko (uključujući bukalno i sub-lingvalno), vaginalno ili parenteralno (ukljjučujući intramuskulamo, subkutano i intravenozno) ordiniranje, ili u obliku pogodnom za ordiniranje inhalacijom ili insuflacijom.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, zajedno sa konvencionalnim adjuvantom, nosačem ili razblaživačem, mogu se staviti u oblik farmaceutske formulacije i njene jedinične doze, a u tom obliku se mogu koristiti kao čvrsti, npr. tablete ili punjene kapsule, ili tečni, kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, gelovi ili kapsule punjeneistima, sve za oralnu upotrebu, ili u obliku supozitorija za rektalno ordiniranje; ili u obliku sterilnih injektibilnih rastvora za parenteralnu (uključujud subkutanu) upotrebu. Ovakvi farmaceutski preparati i oblici jedinične doze mogu da sadrže konvencionalne sastojke u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja ili agenasa, i ti oblici jedinične doze mogu da sadrže bilo koju pogodnu količinu aktivnog sastojka, koji odgovara namenjenom dnevnom ospegu doze koja treba da se koristi.
Za oralno ordiniranje, farmaceutski preparat može biti u obliku, na primer, tablete, kapsule, suspenzije ili tečnosti. Poželjno je da se farmaceutski preparat pravi u obliku jedinične doze, koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Primeri ovakvih jediničnih doza su kapsule, tablete, prahovi, granule ili suspenzije, sa konvencionalnim aditivima, kao što su laktoza, manitol, kukuruzni škrob ili škrob iz krompira; sa vezivima, kao što su kristalna celuloza, derivati celuloze, akacija, kukuruzni škrob ili želatini; sa dezintegrantima, kao što su kukurzni škrob, škrob iz krompra ili natrijum-karbojksimetilceluloza; i sa lubrikantima, kao što su talk ili magnezijum-stearat. Aktivni sastojak se može takođe ordinirati injekcijom, kao preparat u kome se, na primer, kao pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač koristi slani rastvor, rastvor dekstroze ili voda.
Kada se koriste jedinjenja Formule (laf doza može da varira u širokim granicama, a uobičajeno je, i poznato lekarima, da se ona kroji prema pojedinačnim uslovima u svakom pojedinačnom slučaju To zavisi, na primer, od prirode i ozbiljnosti bolesti koja treba da se tretira, od stanja pacijenta, od upotrebljenog jedinjenja ili, da li se ili ne sprovodi tretiranje akutnog ili hroničnog stanja ili profilaksa, ili da li se ordinira još aktivnih jedinjenja, pored jedinjenja Formule (la).
Reprezentativne doze iz ovog pronalaska su oko 0,01 mg do oko 1000 mg, ili oko 0,01 do oko 750 mg, ili oko 0,01 do oko 500 mg, od 0,01 do oko 250 mg, od 0,01 mg do oko 200 mg, od oko 0,01 mg do oko 150 mg, od oko 0,01 mg do oko 100 mg i od oko 0,01 mg pa do oko 75 mg. Tokom dana mogu se dozirati višestruke doze, naročito kada se smatra da su iste potrebne, na primer 2, 3 ili 4 doze. Ako treba, zavisno od pojedinačnog ponašanja i u skladu sa pacijentovim lekarom ili negovaocem, može se od ove doze odstupati nagore ili nadole, od ove dnevne doze.
Količina aktivnog sastojka, ili njegove aktivne soli ili derivata, potrebna za upotrebu u ovom tretmanu variraće ne samo sa odabranom određenom solju, nego i sa putem ordiniranja, prirodom stanja koje treba da se tretira i starošću i stanjem pacijenta, a konačno je to u domenu vodećeg lekara ili medicinskog osoblja. Obično, onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata kako da podatke dobijene na modeluin vivo,tipično na animalnom modelu, ekstrapoliše na druge, na primer na humano biće. Tipično, animalni modeli su, ali bez ograničavanja, modeli dijabetesa na glodarima, kao što su opisani u Primeru 6, videti dole, (druge animalne modele su objavili Reed i Scriber uDiabetes, Obesity and Metabolism,1999,1, 75-86). U nekim okolnostima ove ekstrapolacije mogu da se zasnivaju samo na masi jednog animalnog modela u poređenju sa drugim, kao što je sišar, poželjno humano biće, međutim, mnogo češće^ove ekstrapolacije se ne zasnivaju jednostavno na masama, nego obuhvataju razne faktore. Reprezentativni faktori su tipa starost, masa, pol, dijeta i medicinsko stanje pacijenta, ozbiljnost bolesti, put ordiniranja, farmakološka razmatranja, kao što su aktivnost, efikasnost, fanmakokinetički i toksikološki profili, da li je stanje bolesti akutno ili hronično, da li je u pitanju tretman ili profilaksa, ili da li se i druga aktivna*jedinjenja ordiniraju pored jedinjenja Formule (la), kao deo kombinacije lekova. Režimi doziranja za tretiranje stanja bolesti sa jedinjenjima i/ili preparatima iz ovog pronalaska, biraju se u skladu sa mnoštvom faktora navedenih gore. Dakle, stvarni režim doziranja koji se koristi može široko da varira, pa stoga može da odstupa od poželjnog režima doziranja, a onaj ko je verziran u stanje tehnike, shvata da se doze i režimi doziranja izvan ovih tipičnih opsega mogu isprobati, a kada odgovara, i koristiti u postupcima iz ovog pronalaska.
Pogodno je da se željena doza daje u obliku jedne doze ili u podeljenim dozama koje se oridniraju u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četri ili više sub-doza na dan. Same sub-doze se mogu dalje deliti, naročito kada odgovara da se ordiniraju relativno velike koliane, u nekoliko, na primer 2, 3 ili 4 dela ordiniranja. Ako odgovara, zavisno od individuanog ponašanja, može biti neophodno da se odstupa naviše ili naniže od naznačene dnevne doze.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u raznovrsnim oblicima za doziranje oralnim ili parenteralnim putem. Onome ko je verziran u stanje struke je očigledno da sleded oblici doze mogu da sadrže, kao aktivnu komponentu, ili jedinjenje iz ovog pronalaska ili farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja iz ovog pronalaska.
Za dobijanje farmaceutskih preparata iz jedinjenja iz ovog pronalaska izbor oblika pogodnog farmaceutski prihvatljivog nosača može biti ili čvrst ili tečan, ili smeša oba. Preparati u čvrstom obliku su prahovi, tablete, pilule, kapsule, kasete, supozitorije i granule. Čvrst nosač može biti jedna ili više supstanci, koje mogu takođe da deluju kao razređivači, agensi za aromatizovanje, solubilizatori, lubrikanti, agensi za suspe/idovanje, veziva, prezervativi, agensi za dezintegraciju
tableta ili kao materijal za kapsulinanje.
Kod prahova, nosač je fino usitnjena čvrsta supstanca, koja je pomešana sa fino usitnjenom aktivnom komponentom.
Kod tableta, aktivna komponenta je pomešana sa nosačem, koji ma potreban kapacitet vezivanja, u pogodnoj proporciji, pa kompaktirana u željeni oblik i veličinu.
Prahovi i tablete mogu da sadrže razne procente aktivng jedinjenja, od 0,5 do 90 procenata; međutim, stručnjak zna kada su neophodne količine izvan ovog opsega. Pogodni nosači za prahove i tablete su magnezijum-karbonat, magnezijum-stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragant, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, vosak niske temperature topljenja, kakaobuter i slično. Naziv "preparat" namera je da obuhvati formulaciju aktivnog jedinjenja sa materijalom za kapsuliranje kao nosačem, koji daje kapsulu u kojoj je aktivna komponenta sa ili bez nosača, okružena nosačem, pa je tako povezana sa njom. Slično, obuhvaćene su kašete i pastile. Tablete, prahovi, kapsule, pilule, kašete i pastile se mogu koristiti kao čvrsti oblici, pogodni za oralno ordiniranje.
Za dobijanje supozitorija, nisko-topivi vosak, kao smeša glicerida masnih kiselina ili kakaobutera, prvo se otopi, pa se u njemu disperguje aktivna komponenta, na primer mešanjem. Rastopljena homogena smeša se zatim presipa u kalupe pogodne veličine, ostavi da se ohladi i očvrsne.
Formulacije pogodne za vaginalno ordiniranje mogu biti prisutne kao pesarije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprejovi, koji sadrže, pored aktivne komponente i takve nosače, kao što su oni koji su poznati kao odgovarajući za tu svrhu.
Tečan oblik preparata obuhvata rastvore, suspenzije i emulzije, na primer rastvore u vodi ili vodi-propilenglikoju. Na primer, tečni preparati za parenteralne injekcije se mogu formulisati kao rastvori, npr. u rastvoru vode i polietilenglikola. Preparati za injekcije, na primer, sterilne injekcije u vodi ili uljanim suspenzijama, mogu se formulisati u skladu sa upotrebom pogodnih agenasa za dispegovanje ili vlaženje i agenasa za supendovanje, poznatih u stanju tehnike. Preparat za sterilne injekcije može takođe biti sterilan rastvor ¥ suspenzija za injekcije, u netoksičnom, parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim tečnim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti, su voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum-hlorida. Pored toga, sterilna, fiksirana ulja se mogu pogodno koristiti kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu, može da se koristi bilo koje odgovarajuće fiksirano ulje, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, u preparatima za injekcije nalaze upotrebu i masne kiselina, kao što je oleinska kiselina.
Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se formulisati za parenteralno ordiniranje (npr. injekcijama, kao bolus injekcija ili kontinualna infuzija), a mogu se pripremati u obliku jedinične doze u ampulama, prethodno napunjenim špricevima, kontejnerima za infuziju male zapremine ili za višestruke doze, uz dodatak prezervativa. Farmaceutski prparati mogu biti u oblicima kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u ulju ili vodenom tečnom nosaču, a mogu da sadrže agense za formulisanje, kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili dispegovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha, dobijen aseptičkim izolovanjem sterilne čvrste supstance ili liofilizovanjem iz rastvora, za konstituisanje sa pogodnim tečnim nosačem, npr. sterilnom, apirogenom vodom, pred samu upotrebu.
Rastvori u vodi za oralnu upotrebu mogu se dobiti rastvaranjem aktivne komponente u vodi, pa dodavanjem pogodnih agenasa za bojenje, aromatizovanje, stabilizovanje i zgušnjavanje, prema potrebi.
Suspenzije u vodi, pogodne za oralnu uptrebu, mogu da se prave dispergovanjem fino usitnjene aktivne komponente u vodi, sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetske gume, smole, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza ili drugi dobro poznati agensi za suspendovanje.
Obuhvaćen je takođe čvrst oblik preparata namenjen, neposredno pred upotrebu, konverziji u tečni oblik preparata, za Oralno ordiniranje. Ovi tečni oblici su rastvori, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu da sadrže, pored aktivne komponente, agense za bojenje, aromu, stabilizaciju, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, disperzante, zgušnjivače, agense za solubilizaciju i slično.
Za površinsko ordiniranje po koži, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu formulisati kao masti, kreme, losioni ili transdermalni flasteri.
Masti i kreme mogu, na primer, da se formulišu na bazi vode ili ulja, uz dodatak pogodnih agenasa za zgušnjavanje i/ili geliranje. Losioni se mogu formulisati u vodenoj ili uljanoj osnovi, a obično sadrže jedan ili više agenasa za emulgovanje, agenasa za stabilizovanje, agenasa za dispergovanje, agenasa za suspendovanje, agenasa za zgušnjavanje ili agenasa za bojenje.
Formulacije pogodne za površinsko ordiniranje u ustima, su hostije, koje sadrže aktivni agens u aromatizovanoj osnovi, obično saharozi ili akaciji ili tragantu; pastile, koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj osnovi, kao što je želatin i glicerin ili saharoza i akacija; vodice za ispiranje usta sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
Rastvori ili suspenzije se primenjuju direktno u nosnu šupljinu na konvencionalne načine, na primer, kapalicom, pipetom ili sprejom. Ove formulacije se mogu datiu obliku jedne ili više doza. U slučaju kapalice ili pipete, to postiže pacijent ordiniranjem odgovarajuće, unapred određene zapremine rastvora ili suspenzije. U slučaju spreja, to se može postići na primer, pomoću pumpe za atomiziranje sa odmerenom dozom. ^
Ordiniranje u respiratorni trakt može se takođe postići pomoću formulacije aerosola. gde se aktivni sastojak daje u pakovanju pod pristiskom, sa pogodnim propelantom. Ako se jedinjenja Formule (la), ili farmaceutski preparati koji ih sadrže, ordiniraju kao aerosoli, na primer, kao nazalni aerosoli, ili inhalacijom, to se može obaviti, na primer, korišćenjem spreja, nebulizatora, nebulizatora sa pumpom, inhalacionog aparata, odmerenog inhalatora ili inhalatora suvog praha. Farmaceutski oblici za ordiniranje jedinjenja formule (la) u obliku aerosola mogu se dobiti procesima koji su dobro poznati osobi verziranoj u stanje tehnike. Za dobijanje, na primer, rastvora ili disperzija jedinjenja Formule (la) u vodi, smešama voda/alkohol ili pogodnim slanim rastvorima, mogu se koristiti uobičajeni aditivi, na primer, benzilalkohol ili drugi pogodni prezervativi, poboljšivači absorpcije za povećanje biodostupnosti, solubilizatori, disperzanti i drugi, i ako je potrebno, uobičajeni propelanti, naprimer ugljen-dioksid, razni CFC, kao što su dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan ili dihlorotetrafluoroetan i slično. Pogodno je da aerosol sadrži takođe surfaktant, kao što je lecitin. Doza leka se može kontrolisati pomoću ventila za odmereavanje.
U formulacijama namenjenim ordiniranju u respiratorni trakt, uključujući intranazalne formulacije, jedinjenje obično ima malu veličinu čestica, na primer reda veličina 10 pm, ili manje. Ovakva veličina čestica može se dobiti načinima koji su poznati u stanju tehnike, na primer mikronizacijom. Ako se želi, mogu se koristiti formulacije prilagođene za uzdržano oslobađanje aktivnog sastojka.
Alternativno, aktivni sastojci se mogu dati u obliku suvog praha, na primer smeše jedinjenja u pogodnoj praškastoj osnovi, kao što je laktoza, škrob, derivati celuloze, kao što je hidroksipropilmetilceluloza i polivinilpirolidon (PVP). Pogodno je da praškasti nosač formira gel u nosnoj šupljini. Preparat praha se može dati u obliku jedinične doze, na primer u kapsuli ili kartrdžu, od npr. želatina, ili u blister pakovanju, iz kojih se prarynože ordinirati uz pomoć inhalatora.
Poželjno je da su farmaceutski preparati u oblicima jedinične doze. U takvom obliku preparat se deli u jedinične doze, koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Oblik jedinične doze može biti pakovani preparat, pakovanje koje koristi diskretne količine preparata, kadšto su pakovane tablete, kapsule i prahovi u fiolama ili ampulama. Takođe, oblik jedinične doze može biti sama kapsula, tableta, kašeta ili hostija, ili to može biti odgovarajući broj bilo kog od ovih pakovanih oblika.
Tablete ili kapsule za oralno ordiniranje i tečnosti za intravenozno ordiniranje, su poželjni preparati.
Naziv "prolek" odnosi se na jedinjenja koja se brzo transformišuin vivo,dajući polazno jedinjenje gornje formule, na primer, hidrolizom u krvi. Potpuna diskusija je data u T. Higuchi i V. Stella, "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems", Vol.14., u A.C.S. Svmposium Seires, i u "Bioreversible Carriers in Drug Design", uredn. Edward B. Roche, American Pharmaceutic Association i Pergamon Press, 1987, oba navoda priključena su ovde kroz citat.
Kombinovana terapiia/ profilaksa
lako se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu ordinirati kao čist aktivni farmaceutski agens, kao što je opisano gore, ona se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa, koji pripadaju klasi lekova poznatih kao inhibftori a-glukozidaze, inhibitori reduktaze aldoze, bigvanidi, inhibitori reduktaze HMG-CoA, inhibitori sinteze skvalena, fibratna jedinjenja, pojačavači katabolizma LDL i inhibitori enzima za konvertovanje angiotenzina (ACE).
Inhibitori a-glukozidaze pripadaju klasi lekova koji kompetitivno inhibiraju digestivne enzime, kao što su a-amilaza, maltaza, a-dekstrinaza, saharaza itd., u pankeasu i u tankom crevu. Reversibilna inhibicija pomoću zaustavljanja inhibitora <x-glukozidaze, smanjuje ilr* na drugi način redukuje sadržaje glukoze u krvi, odlaganjem digestije škroba i.šećera. Neki reprezentativni primeri inhibitora a-glukozidaze su acarbose, N-(1,3-dihidroksi-2-propil)valiolamin (genričko ime: Voglibose), miglitol i inhibitori a-glukozidaze koji su poznati u stanju tehnike.
Klasa inhibitora reduktaze aldoze su lekovi koji inhibiraju prvi korak enzima koji ograničava brzinu duž puta poliola, koji sprečava ili zaustavlja komplikacije od dijabetesa. U hiperglikemičkom stanju dijabetesa, iskorišćenje glukoze duž puta poliola je povećano, pa se unutar ćelija akumulira višak sorbitola, kao posledica delovanja toksina tkiva i tako izaziva početak komplikacija, kao što je dijabetska neuropatija, retinopatija i nefropatija. Primeri inhibitora reduktaze aldoze su tolurestat, epalrestat, 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tiookso-2H-1,4-benzoksazin-4-sirćetna kiselina; 2,7-difluorospiro(9H-fluoen-9,4'-dion (generičko ime: imirestat), 3-[(4-bromo-2-fIuorenil)metil-7-hloro-3,4-dihidro-2,4-diokso-1(2H)-hinazolin sirćetna kiselina (generičko ime: zenarestat), 6-fluoro-2,3-dihidro, 2',5'-diokso-spiro[4H-1]-1-benzopiran-4,4'-imidazolidin]-2-karboksamid (SNK-860); zopolrestat; sorbinil, i 1-[(3-bromo-2-benzofuranil)sulfonil]-2,4-imidazolidindion (M-16209), i inhibitori reduktaze aldoze koji su poznati u stanju tehnike.
Bigvanidini su klasa jedinjenja koja stimuliše anaerobnu glikolizu, povećava oseljivost prema insulinu u perifernim tkivima, inhibira absorpciju glukoze iz creva, suzbija jetrenu glukoneogenezu i inhibira oksidaciju masnih kiselina. Primeri bigvanidina su phenformin, metformin, buformin i bigvanidini poznati u stanju tehnike.
Jedinjenja statina pripadaju klasi lekova koji snižavaju sadržaj holestrola u krvi, preko inhibiranja reduktaze hidroksimetilglutalil CoA (HMG-CoA). Reduktaza HMG-CoA je enzim koji ograničava brzinu biosinteze holesterola. Statin, koji inhibira ovu reduktazu, snižava koncentracije LDL u serumu, preko nadregulisanja aktivnosti receptora LDL i odgovoran je za čišćenje LDL iz krvi. Primeri jedinjenja statina su rosuvastatin, ravastatin ^i njegova natrijumova so, simvastatin, lovastatin atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin i inhibitori reduktaze HM-CoA poznati u stanju tehnike.
Inhibitori sinteze skvalena pripadaju klasi lekova koja snižava sadržaje holesterola u krvi, preko inhibiranja skvalena. ^Primeri inhibitora sinteze skvalena su (S)-<x[bis[2,2<limetil-1<»ksopropoksi)metoksi]fosfinirj-3-fenoksibenzenbutansurfonska kiselina mono-kalijumova so (BMS-188494), i inhibitori sinteze skvalena koji su poznati u stanju tehnike.
Jedinjenja fibrata pripadaju klasi lekova koja snižava sadržaje holesterola u krvi inhibiranjem sinteze i lučenja triglicerida u jetri i aktiviranja lipaze lipoproteina. Poznato je da fibrati aktiviraju receptore proliferatore peroksizoma i indukuju izlučivanje lipaze lipoproteina. Primeri jedinjenja fibrata su bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciplofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibrinska kiselina, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pirifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrate i fibrati poznati u stanju tehnike.
Pjačavači kaatabolizma LDL (lipoproteina niske gustine) pripadaju klasi lekova koja snižava sadržaje holesterola u krvi, preko povećavanja receptora LDL (lipoproteina niske gustine), a primeri su pojačavači katabolizma LDL poznati u stanju tehnike.
Inhibitori enzima konverzije angiotenzina (ACE) pripadaju klasi lekova koja delimično snižava sadržaj glukoze u krvi, a isto tako snižava krvni pritisak, preko inhibiranja enzima konverzije angiotenzina. Primeri inhibitora enzima konverzije angiotenzina su captopril, enalapril, alacepril, delapril; ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril, i inhibitri enzima konverzije angiotenzina koji su poznati u stanju tehnike.
Pojačavači izlučivanja insulina pripadaju klasi lekova koji imaju svojstvo da promovišu izlučivanje insulina iz p-ćelija pankreasa. Primeri pojačavača izlučivanja insulina su sulfoniluree (SU). Suifoniluree (SU) su lekovi koji promovišu izlučivanje insulina iz p-ćelija pankreasa prenošenjem signala za izlučivanje insulina preko receptora SU u ćelijskim membranama. Primeri sulfonilurea su: tolbutamid; chlorpropamid; tolazamid; acetohexamid; 4-hloro-N-[(1-pirolidinilamino) karbonil]-benzenesulfonamid (generičko ime: glycopyramid) ili njegova amonijumova so; glibenclamid (glyburide); gliclazide; 1-butil-3-metanililurea; carbutamid; glibonuride; glipizide; gliquidon; glizoxepid; glybutiazole; glibuzole; glyhexamid; glymidine; glypinamid; phenbutamid; tolcyclamid, glimepiride, i drugi pojačavači izlučivanja insulina poznati u stanju tehnike. Drugi pojačavači izlučivanja insulina su N-[[4-(1-metiletil)cikloheksil)karbonil]-D-fenilalanine (Nateglinide); kalcijum (2S)-2-benzil-3-(cis-neksahidro-2-izoindolinilkarbonil)propionat dihidrat (Mitiglinide, KAD-1229); i drugi pojačavači izlučivanja insulina poznati u stanju tehnike.
Tiazolidindioni pripadaju klasi lekova uobičajeno poznatih kao TZD-ovi. Primeri tiazolidindiona su rosiglitazon, pioglitazon i tiazolidindioni poznati u stanju tehnike.
Neke realizacije ovog pronalaska predstavljaju farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje Formule (la) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa najmanje jednim članom iz grupe koju čine inhibitor a-glukozidaze, inhibitor reduktaze aldoze, bigvanid, inhibitor reduktaze HMG-CoA, inhibitor sinteze skvalena, jedinjenje fibrata, pojačavač katabolizma LDL i inhibitor enzima konverzije angiotenzina. U drugoj realizaciji, farmaceutski preparat je jedinjenje Formule (la), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa inhibitorom reduktaze HMG-CoA. U još jednoj realizaciji inhibitor reduktaze HMG-CoA se bira iz grupe prevastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin i lipitor.
U skladu sa ovim pronalaskom, ova kombinacija se može upotrebiti mešanjem respektivnih aktivnih komponenata, ili zajedno ili nezavisno sa fiziološki prihvatljivim nosačem, dodatkom, vezivom, razblaživačem itd., kao što je opisano gore, pa ordiniranjem ove smeše ili smeša kao farmaceutskog preparata, oralno ili ne-oralno. Kada se jedinjenje ili smeša jedinjenja Formule (la) ordinira kao kombinaciona terapija ili profilaksa sa drugim aktivnim jedinjenjem, ovi terapeutski agensi se mogu formulisati kao odvojeni farmaceutski preparati, koji se daju istovremeno ili u različitim vremenima, ili se ovi terapeutski agensi mogu davati kao jedan preparat.
Druge upotrebe
Sledeci predmet ovog pronalaska se odnosi na radioaktivno obeležena jedinjenja Formule (la), koja bi bila korisna ne samo za radioaktivne imidže, već takođe u testovima, iin vitiviin vivo,za lokalizovanje i kvantitativno određivanje RUP3 u uzorcima tkiva, uključujući humana bića, i za identifikaciju liganda RUP3, preko vezivanja radioaktivno obeleženog jedinjenja. Dalje, predmet ovog pronalaska je razvijanje novih testova za RUP3 u kojima su sadržana ova radioaktivno obeležena jedinjenja.
Pogodni radioaktivni nuklidi koji mogu biti ugrađeni u ovaj pronalazak su, ali bez ograničavanja 3H (obeležava se takođe i kao T),<1>1C,14C,1<8>F,<125>l, 8<2>Br,<123>l,<124>l, 125| 131| 75Br 76Br<15>Q<13>^35gj7<7>gr Radioaktivni nuklid, koji je ugrađen u na primer uzeto radioaktivno obeleženo jedinjenje, će zavisiti od specifične primene tog radioaktivno obeleženog jedinjenja. Tako, za obeležavanje RUP3in vitroi u kompeticionim testovima, obično su najkorisnija jedinjenja u koja se ugrađuju<3>H, uq i2<5>j<131>1^35g ^ 82gr £a ap|jkacye radioaktivnih prikaza obično su najkorisniji 1<1>Cj1<8>F)125|i123|(124|)131()75Br|<76>Br ffi 77gr
Podrazumeva se da "radioaktivno-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" predstavlja jedinjenje Formule (la) u koje je ugrađen najmanje jedan radioaktivni nuklid. U nekim realizacijama radioaktivni nuklidi se biraju iz grupe koju čine<3>H, uq125|355,•8<2>Br; u nekim realizacijama radioaktivni nukliidi su<3>H ili 14C. Pored toga, treba shvatiti da svi atomi predstavljeni u jedinjenjima iz ovog pronalaska mogu biti ili izotop tog atoma koji se najčešće nalazi u prirodi, ili rede radiaktivni ili ne-radioaktivni izotop.
Sintetski postupci za ugradnju radioaktivnih izotopa u organska jedinjenja, uključujući ona koja su primenjiva u^vom pronalasku, dobro su poznati u stanju tehnike, a uključivanje nivoa aktivnosti tricijuma u ciljane molekule, obuhvata: (A) katalitičko redukovanje sa gasovitim tricijumom. Ova procedura normalno daje proizvode visoke specifične aktivnosti i zahteva halogenovanje nezasićenih prekursora. (B) redukcija sa natrijum-borohidridom [<3>H]. Ova procedura nije skupa i zahteva prekursore koji sadrže reduktibilne funkcionalne grupe, kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično. (C) Redukcija sa litijum-aluminijum-hidridom [<3>H]. Ova procedura nudi proizvode sa skoro teorijskim specifičnim aktivnostima. Ona takođe zahteva prekursore koji sadrže reduktibilne funkcionalne grupe, kao što su aldehidi, ketoni, laktoni, estri i slično. (D) Izlaganje obeležavanju sa gasovitim tricijumom. Ova procedura se sastoji od izlaganja prekursora, koji sadrže izmenljive protone, gasovitom tricijumu, u prisustvu pogodnog katalizatora. (E) N-metilovanje, korišćenjem metiljodida [<3>HJ. Ova procedura se obično koristi za dobijanje O-metil ili N-metil [<3>H]produkata, tretiranjem odgovarajućih pekursora sa metiljodidom [<3>H] visoke specifične aktivnosti. Ova metoda obično dopušta visoke specifične aktivnosti, kao što je oko 8,0-8,7 Ci/mmol.
Metode sinteze za ugrađivanje aktivnosti<125>l u ciljane molekule obuhvata: (A) Sandmeyer-ovu i slične reakcije. Ova procedura transformiše aril ili heteroaril amin u diazonijumovu so, kao što je tetrafluoroboratna so, pa zatim u jedinjenje obeleženo sa<125>l, korišćenjem Na<125>l. Reprezentativna procedura je objavljena: Zhu, D.G. i saradnici,J. Org. Chem.2002, 67, 943-948. (B). Orto-1<25>jodovanje fenola. Ova procedura dopušta ugradnju<125>l u orto položaj fenola, kao što su objavili Collier, T.L. i saradnici, uJ. Labelled Compd. Radiopharm.1999, 42, S264-S266. (C) Izmena bromida sa<125>l u arilu i heteroarilu. Ova metoda obično predstavlja dvostepeni proces. Prvi korak je konverzija aril ili heteroaril bromida u odgovarajući intermedijarVialkil-kalaja, koristeći na primer, reakciju katalizovanu sa Pd [tj. Pd(Ph3P)4], ili preko aril- ili heroaril-litijuma, u prisustvu tri-alkil-kalaj-halida ili heksalakil-dikalaja [npr. (CH3)3SnSn(CH3)3]. Prikazanu proceduru su objavili Bas, M.D. i saradnici uJ. Labelled Compd. Radiopharm.2001, 44, S280-S282.
Radioaktivno obeležena jedinjenja RUP3, kako su ovde opisana, mogu se koristiti u testiranju identifikaciji/ocenjivanju jedinjenja. Uopšteno, novo-sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. testirano jedinjenje) se može oceniti u pogledu njegove sposobnosti da smanjuje vezivanje "radioaktivno obeleženog jedinjenja Formule (la)" za receptor RUP3. U skladu sa tim, svojstvo testiranog jedinjenja da se nadmeće sa "radioaktivno-obeleženim jedinjenjem Formule (la) u vezivanju za receptor RUP3, u direktnoj je korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja.
Obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska vezuju se za receptor RUP3. U jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima vrednost IC50manju od oko 500 uM, u drugoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima vrednost IC50manju od oko 100 uM, u još jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima vrednost IC50manju od oko 10 pM, u još jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima vrednost IC50manju od oko 1 uM, a u još jednoj realizaciji obeleženo jedinjenje ima vrednost IC50manju od oko 0,1 uM.
Druge upotrebe opisanih receptora i metoda biće jasne onima koji su verziranu u stanje tehnike, između ostalog, iz pregleda ovog patentnog dokumenta.
Ova patentna prijava štiti pravo U.S: Provisional Application Number 60/440,394, podenete 14. januara 2003; U.S. Provisional Patent Application Number 60/449,829, podnete 24. februara 2003; U.S. Provisional Patent Application Number 60/453,390, podnete 6. marta 2003; U.S. Nbn-Provisional Patent Application Number 60/4J0.875, podnete 14. maja 2003; sve su ovde, u celini priključene, kroz citat.
Primeri koji slede daju se da ilustruju ovaj pronalazak, a nije im namera da na bilo koji način budu sveobuhvatni.
Primeri
Jedinjenja iz ovog pronalaska i njihove sinteze su dalje ilustrovani u primerima koji slede. Ovi primeri se daju da dodatno definišu ovaj pronalazak, međutim, bez ograničavanja ovog pronalaska specifičnostima ovih primera.
Primer 1
Test RUP3 pomoću membrana ciklične AMP. u 96 bazenčića
Materijali:
1) Komplet testa Flashplate za aktiviranje adenil ciklaze, iz Perkin Elmer-a - 96 bazenčića (SMP004B) i 125l obeleživača (NEX130), koji dolazi u kompletu. Drži se u frižideru, u kutiji, a ploče Flashpate se ne izlažu svetlosti.
2) Phosphocreatine - Sigma P-7936
3) Creatine Phosphokinase - Sigma C-3755
4) GTP - Sigma G-8877
5) ATP- Sigma A-2383
6) IBMX-Sigma 1-7018
7) Hepes - 1M rastvor u destilovanoj vodi - Gibco #15630080
8) MgCI2- Sigma M-1028- 1M rastvor
9) NaCI - Sigma - S6546 - 5M rastvor
10) komplet Bradford Protein Assay Kit - Biorad # 5000001
11) Proclin 300- Sigma #4-8126
Puferza vezivanje
Filtrira se kroz filter od Nalgen-a, od 45 pm; drži se u frižideru. Za veme obavljanja testa svi puferi i membrane treba da budu hladni (drže se u kofi sa ledom). 20 mM Hepes, pH 7,4 „
1 mM MgCb
100 mM NaCI
2x puferza regeneraciju (pravi se u puferu za vezivanje):
20 mM fosfokreatin (1,02 g/200 ml_ pufera za vezivanje)
20 jedinica Kreatin fosfokinaze (4 mg/2D0mL)
20 pM GTP (pravi se 10,46 mg/mL u puferu za vezivanje, pa se doda 200 pL /200 mL)
0,2 mM ATP (22,04 mg/200 mL)
100 mM IBMX (44,4 mg IBMX prvo se rastvori u 1 mL 100% DMSO, pa sve zajedno doda u 200 mL pufera)
Pufer za regeneraciju razdeli se na alikvote u 40-45 porcija ( u sterilnim epruvetama od 50 mL), pa se drži smrznut do 2 meseca. Na dan testa, jednostavno se stavi epruveta u vodu sobne temperature, da se otkravi puferza regeneraciju.
A.Procedura testa
1) Pipetira se 50 pL pufera za regeneraciju u svaki od 96 bazenčića, koristeći 8-kanalni pipetor Matrix 1250.
2) Pipetira se 5 pL DMSO u kolonu 1 i kolone 11 i 12.
3) Pipetira se 50 pL cAMP standarda u kolone 11 i 12, u ovom formatu: 50 pmol/bazenčić u red A, 25 pmol/bazenčić u red B, 12,5 pmol/bazenčić u red C, 5 pmol/bazenčić u red D, 2,5 pmol/bazenčić u red E, 1,25 pmol/bazenčić u red F, 0,5 pmol/bazenčić u red G i 0 pmol/bazenčić (samo pufer) u red H. 4) Pipetira se 5 pL jedinjenja iz svakog bazenčića ploče za razblaživanje jedinjenja, za IC50, koristeći sledeću shemu razblaživanja: Bazenčić H: 400 pM jedinjenja (konačna koncentracija jedinjenja u reakđonoj
smeši = 5/100 * 400 pM = 20 pM)
Bazenčić G: razblaženje 1:10 bazenčića H (tj. 5 pL jedinjenja iz bazenčića H + 45
pL 100% DMSO) (konačna koncentracija = 2 pM)
Bazenčić F: razblaženje 1:10 bazenčića G (konačna koncentracija = 0,2 pM) Bazenčić E: razblaženje 4:10 bazenčića F (konačna koncentracija = 0,02 pM) Bazenčić D: razblaženje 1:10 bazenčića E (konačna koncentracija = 0,002 pM) Bazenčić C: razblaženje 1:10 bazenčića D (konačna koncentracija = 0,0002 pM) Bazenčić B: razblaženje 1:10 bazenčića C (konačna koncentracija = 0,00002 pM)
Bazenčić A: razblaženje 1:10 bazenčića B (konačna koncentracija= 0,000002 pM)
IC50i EC50se rade u triplikatu: Prema tome, jedna ploča Flashplate može da se upotrebi za 3 jedinjenja (tj. kolone 2, 3 i 4 su za jedinjenje #1, kolone 5, 6, i 7 su za jedinjenje #2, i kolone 8, 9 i 10 su za jedinjenje #3). 5) Doda se 50 pL membrana RUP3 u sve bazenčiće kolona 2 do 10. (Pre početka testa, pelete smrznutih membrana za RUP3 i za CMV (ćelije transficirane sa plazmidom za izlučivanje koji sadrži sekvencije RUP3) se suspenduju u puferu za vezivanje, obično 1 mL pufera za vezivanje za membrane 1 ploče. Membrane se sve vreme drže na ledu, a za dobijanje homogene suspenzije membrana korisiti se politron (Brinkman polvtron, model #PT-3100) (skala 6-7, 15-20 s)). Koncentracija proteina se određuje pomoću kompleta Bradford protein assay kit, koristeći iunstrukcije date u kompletu, i koristeći standard koji se isporučuje sa kompletom, kao referentni. Podesi se koncentracija proteina membrana pomoću pufera za vezivanje, tako da u 50 pL membrana ima 15 pg proteina (tj. 0,3 mg/mL proteina). 6) U kolonu 1, u bazenčiće A, B, C i D, doda se 50 uL membrana RUP3. U bazenčiće E, F, G i H, doda se 50 uL membrana CMV (membrane CMV imaju istu koncentraciju proteina kao membrane RUP3). 7) Inkubiranjel h na sobnoj temperaturi, uz agitaciju na mućkalici sa rotacionom platformom. 8) Posle 1 h se doda (u svih 96 bazenčića) 100 pL obeleživača<125>l u puferu za detekciju, koji se isporučuje sa kompletom Flashplate plus Proclin, koji se pravi na sledeći način: Na 10 mL po ploči Flashpalte, pipetira se: 100mL pufera za detekciju + 1 mL<125>l + 0,2 mL Proclin-a (Proclin pomaže da se zaustavi proizvodnja cAMP). Ukoliko imate manje ploča, napravite manje smeše pufera za detekciju. 9) Mućkaju se ploče 2 £ na mućkalici sa rotacionom platformom, a ploče su poklopljene sa odgovarajućim poklopcima. 10) Hermetički se zatvore ploče sa plastičnim filmom koji se isporučuje sa kompletom za Flashplate. 11) Broje se ploče u brojaču Trilux 1450 Mbrobeta Counter. Paziti daje ulazni otvor brojača usklađen sa upotrebljenim protokolom za brojanje. 12) Podaci se analiziraju pomoću Area Database usklađeni sa ne spajanjem RUP3, IC50, EC50u testu membrana cAMP u 96 bazenčića, a brojeve jedinjenja i koncentracije jedinjenja mora uneti korisnik.
B . Kriteriiumi membrane ciklaze
1) Odnos signala i šuma:
Prihvatljiv odnos signala prema šumu za RUP3 može da varira od 4 do 6. Dobijeni imp/min su 1800 do 2500 za RUP3, a 3500-4500 za CMV. Vrednosti imp/min (ili konačno pmol cAMP/bazenčić) ne mogu biti izvan standardne krive i ne treba da se približe bazenčiću A na standardnoj krivoj (50 pmol/bazenčić) ni bazenčiću H (bez cAMP). Obično pmol cAMP proizvedenog pomoću receptora RUP3 su oko 11 do 13 pmol/bazenčić (za 15 pg proteina/bazenčić) i sa CMV između 2 i 3 pmol/bazenčić (za 15 pg proteina/bazenčić).
2) Standardna kriva:
Nagib treba da je linearan a opseg greške za duplikat treba da je vrlo mali. Kontrole za receptor i CMV ne mogu biti izvan skale standardne krive, kao što je gore opisano. Ukoliko su kontrole receptora izvan sa visokog kraja standardne krive, tj. 50 pmol/bazenčić ili više, eksperiment se mora ponoviti korišćenjem manje proteina. Međutim, ovaj slučaj nije opažen sa prolazno transficiranim membranama RUP3 (10 pgDNK/15 cm ploče, koristeći 60 pL Lipofectamine-a i pripremajući membrane posle 24 h od transficiranja).3)
Kriva IC50ili EC50treba da bude 100% (±20%) za kontrolne membrane RUP3 na vrhu, i treba da ide nadole do 0 (±20%) na dnu. Standardna greška određivanja u triplikatu treba da je ±10%.
C. Stimulacija cAMP u ćelijama HIT - T15
HIT-T15 (ATCC CRL#1777) je večiti soj ćelija hrčka koje proizvode insulin. Ove ćelije izlučuju RUP3, pa se stoga mogu koristiti za ocenjivanje svojstva liganada RUP3 da stimulišu ili inhibiiraju akumulaciju cAMP preko njihovih endogeno izlučenih receptora. U ovom testu ćelije se gaje do 80% konfluencije, a zatim se raspodele na ploču Fishplate sa 96 bazenčića (50.000 ćelija po bazenčiću) za detekciju cAMP preko testa "cAMP Flashplate Assay" (NEN broj kataloga SMP004). Ukratko, ćelije se stave u bazenčiće obložene sa anti-aAMP antitelom, koji sadrže ili tečni nosač, testirani ligand (ili ligande) pri željenoj koncentraciji, ili 1 pM forskolin. Poslednji je direktni aktivator adenil ciklaze i služi kao pozitivna kontrola sa stimulaciju cAMP u ćelijama HIT-T15. Svi uslovi se tretiraju u triplikatu. Posle 1 h inkubacije, da se dozvoli stimulacija cAMP, u svaki bazenčić se doda smeša za detekciju koja sadrži<125>l-cAMP, pa se ploča ostavi da se inkubira još 1 h. Bezenčići se zatim usisaju, da se ukloni nevezani<125>l-cAMP. Vezani<125>l-cAMP se detektuje korišćenjem brojača VVallac Microbeta Counter. Količina cAMP u svakom uzorku se određuje poređenjem sa standardnom krivom, dobijenom stavljanjem poznatih koncentracija cAMP u neke od bazenčića ploče.
D . Stimulacija izlučivanja insulina u ćelijama HIT - T15
Poznato je da stimulisanje cAMP u ćelijama HIT-T15 izaziva porast izlučivanja insulina, kada se koncentracija glukoze u medijumu kulture promeni sa 3 mM na 15 mM. Stoga, ligandi RUP3 se mogu takođe testirati u pogledu njihove sposobnosti da stimulišu izlučivanje insulina zavisno od glukoze (GSIS) u ćelijama HIT-T15. U ovom testu 30.000 ćelija/bazenčić, na ploči sa 12 bazenčića, se inkubira u medijumu kulture koji sadrži 3 mM glukozu, bez seruma, tokom 2 h. Zatim se promeni medijum; bazenčići dobiju medijum koji sadrži ili 3 mM ili 15 mM glukozu, a u oba slučaja medijum sadrži ili tečni nosač (DMSO) ili ligand RUP3, pri željenoj koncentraciji. Neki bazenčići dobiju medijum koji sadrži 1 pM forskolin, kao pozitivnu kontrolu. Svi uslovi se testiraju u triplikatu. Ćelije se 30 min inkubiraju, a količina izlučenog insulina, u medijum se određuje pomoću testa ELISA, koristeći komplet ili iz Peninsula Laboratories (broj kataloga ELIS-7536) ili iz Crvstal Chem. Inc. (broj kataloga 90060).
E . Stimulacija izlučivanja insulina u izobvanim ostrvcima pacova
Kao i sa ćelijama HIT-T15, poznato j£ da stimulacija cAMP u izolovanim ostrvcima pacova izaziva porast izlučivanja insulina kada se koncentracija glukoze u medijumu kulture promeni sa 60 mg/L na 300 mg/L. RUP3 je endogeno izlučeni GPCR u ćelijama koje proizvode insulin ostrvaca pacova. Stoga, ligandi RUP3 se mogu akođe testirati u pogledu njihove sposobnosti da stimulišu GSIS u kulturama ostrvaca pacova. Ovaj test se obavlja kao što sledi: A. Odabere se 75-150 ekvivalenata ostrvaca (IEQ) za svaki uslov testa, korišćenjem mikroskopa za seciranje. Inkubiraju se preko noći u kulturi medijuma sa niskim sadržajem glukoze (opciono). B. Ravnomemo se podele ostrvca u uzorke u triplikatu, sa 25-40 ekvivalenata ostrvaca po uzorku. Prebace se u sterilna cedila ćelija sa mrežicom od 40 pm, u bazenčiće ploče sa 6 bazenčića, sa 5 mL niskog sadržaja glukoze (60 mg/L) Krebs-Ringer-ovog pufera (KRB) kao medijuma za testiranje. C. Inkubira se 30 min (1 h, ukoliko se izostavi korak preko noći), na 37°C i 5% C02. Ukoliko se želi pozitivna kontrola sa RIA, sačuva se gornji bistri sloj. D. Prebace se cedila sa ostrvcima u nove bazenčiće sa 5 mUbazenčić KRB sa niskim sadržajem glukoze . Ovo je drugo pred-inkubiranje i služi da se ukloni zaostali ili preneti insulin iz medijuma kulture. Inkubiranje 30 min. E. Prebace se cedila u sledeće bazenčiće (Niski 1) sa 4 ili 5 mL KRB sa niskim sadržajem glukoze. Inkubiranje 30 minna 37°C. Bistri slojevi se sakupe u polipropenske epruvete sa niskim vezivanjem, prethodno obeležene radi identifikacije, i drže se na hladnom. F. Prebace se cedila u bazenčiće sa visokim sadržajem glukoze (300mg/L, što je ekvivalentno 16,7 mM). Inkubiraju se i sakupe bistri slojevi, kao i pre. Operu se ostrvca u njihovim cedilima sa niskim sadržajem glukoze, da se ukloni zaostali insulin. Ukoliko se ova tečnost od ispiranja treba da uzme za analizu, koristi se ispiranje iz jednog bazenčića za svaki uslov (tj. set u triplikatu). G. Prebace se cedila u bazeUčiće sa medijumom za testiranje sa niskim sadržajem glukoze (Niski 2). Inkubiraju se i sakupe bistri slojevi, kao i ranije. H. Držeći ih hladnim, centrifugiraju se 5 min bistri slojevi sa 1800 o/min, na 4-8°C, da se uklone mala ostrvca, odnosno komadići ostrvaca, koji su prošli kroz mrežicu od 40 pm. Ukloni se sve izuzev donjih 0,5-1 mL, pa se raspodeli u duplikatu u prethodno obeležene epruvete sa niskim vezivanjem. Zamrznu se i čuvaju na <-20°C, dok se ne bude određivala koncentracija insulina. I. Određivanje insulina se obavlja kao i gore, ili pomoću usluge Unco Lab.,
koristeći njihov insulin pacova RIA (broj kataloga RI-13K).
Primer 2
A . Analiza RT - PCR izlučivanja RUP3 u humanim tkivima ( Slika 1A )
Primeni se RT-PCR za određivanje raspodele RUP3 u tkivu. Oligonukleotidi, koji se koriste za PCR, imaju sledeće sekvencije: ZC47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (forvvard primer), (SEQ ID NO:3); ZC48: 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (reverse primer), (SEQ ID N0:4); a paneli cDNK humanog višestrukog tkiva (MTC, Clontech) se koriste kao modle (1 ng cDNK po amplifikaciji PCR). Analizirana su 22 humana tkiva. PCR je obavljan korišćejem Platinum PCR User Mix (Life Technologies, Inc., slede se uputstva proizvođača) u 50 pL reakcije, sa sledećim redosledom: 1. korak, 4 min na 95°C ; 2. korak, 1 min na 95°C; 3. korak, 30 s na 60°C; 4. korak 1 min na 72°C; i 5. korak
7 min na 72°C. Koraci 2 d<*4 se ponove 35 puta.
Dobijene reakcije PCR (15 pL) se šaržiraju u gel sa 1,5% agaroze, da se analiziraju proizvodi RT-PCR, a specifični fagment DNK sa 466 osnovnih parova, koji predstavlja RUP3, specifično se pojačava iz cDNK, poreklom iz pankreasa. Nisko izlučivanje je vidljivo takođe u sub-regifrnima mozga.
B . Dot - Blot Analiza cDNK izlučivanja RUP3 u humanim tkivima ( Slika 1B )
Rezultati RT-PCR analize se dalje potvrđuju dot-blot analizom cDNK. U ovom testu dot-blot membrane, koje sadrže cDNK iz 50 humanih tkiva (Clontech), se hibridizuju sa ^P-obeleženom probom DNK, koja ima sekvencije izvedene iz humanog RUP3. Signali hibridizacije se vide u pankreasu i u jetri fetusa, što ukazuje da ova tkiva izlučuju RUP3. Beznačajna signalizacija je detektovana u drugim analiziranim tkivima.
C. Analiza RUP3 pomoću RT - PCR sa izilovanim humanim Langerhaus - ovim
ostrvcima pankreasa ( Slika 1C )
Dalja analiza RUP3, pomoću RT-PCR sa izolovanim humanim Langerhaus-ovim ostrvcima pankreasa, pokazala je snažno izlučivanje RUP3 u ćelijama ostrvaca, ali ne i u kontrolnim uzorcima.
D . Analiza izlučivanja RUP3 sa cDNK pacovskoa porekla ,
pomoću RT ( PCR ) Slika 1D )
Izlučivanje RUP3 je dalje analizirano sa cDNK pacovskog porekla, tehnikom RT-PCR. Tkiva cDNK, upotrebljena u ovom testu, dobijena su iz Clontech, izuzev hipotalamusa i ostrvaca, koja su pripremljena kod kuće. Koncentracije svakog uzorka cDNK su normalizovane preko analize kontrole RT-PCR gena GAPDH, koji se održava u kući, pre testiranja izlučivanja RUP3. Oligonukleotidi, koji su korišćeni za PCR, imali su sledeće sekvencije:
PCR je obavljan korišćenjem Platinum Super Mix (Life Technologies Inc., sledeile su se instrukcje proizvođača) u reakciji od 50 pL, sa sledećim redosledom: 1. korak, 4 min na 95°C ; 2. korak, 1 min na 95°C; 3. korak, 30 s na 60° C; 4. korak 1 min na 72°C; i 5. korak 7 min na 72°C. Koracf2 do 4 se ponove 35 puta.
Dobijene reakcije PCR (15 pL) se šaržiraju u gel sa 1,5% agaroze, da se analiziraju proizvodi RT-PCR, a specifični fagment DNK sa 547 osnovnih parova, koji predstavlja RUP3, specifično se pojačava iz cDNK poreklom iz pankreasa, otkrivajući sličan profil izlučivanja kao kod humanih bića. Treba naročito naglasiti, da je opaženo snažno izlučivanje u izolovanim ostrvcima i hipotalamusu.
Pimer3
Izlučivanje proteina RUP3 je o<g>raničeno na lozi p- ćelija ostrvaca pankreasa
( Slika2 )
A . Poliklonalno anti - RUP3 antitelo dobijeno iz zečeva ( Slika 2A )
Imunizuju se zečevi sa antigenskim peptidom, sa sekvencijom koja se izvodi iz RUP3 pacova (("rRUP3"). Sekvencija peptida je bila RGPERTRESAYHIVTISHPELDG, i delila je 100% identitet sa RUP3 miševa, u odgovarajućem regionu. Sa kraja N-završetka ovog antigenskog peptida ugrađen je cisteinski ostatak, da olakša umrežavanje KLH, pre injektiranja zečevima. Dobijeni antiserumi ("anti-rRUP3") i odgovarajući preimuni serumi ("pre-rRUP3") testirani su na imuno reaktivnost prema RUP3 miša, u testovima imunobloting (redovi 1 do 4). U ovom testu lako se prepoznaje fuzioni protein GST-RUP3, pomoću seruma antir-RUP3 (red 4), ali ne i pomoću preimunih seruma (red 2). Imunoaktivni signal se može efikasno eliminisati kada se test imunobloting-a obavi u prisustvu viška antigenskog peptida (red 6).
B . Izlučivanje RUP3 u p - ćeliiama ostrvaca pankreasa koje proizvode insulin
( Slika 2B )
Pankreas pacova je ispiran sa 4% paraformaldehidom (PFA) u PBS, pa zatopljen u medijum za zatapanje OCT. Pripreme se sekcije od 10 pm, fiksiraju na staklene pločice, pa se imuno-oboje ili sa serumima pre-rRUP3 (Slika 2B, panel a), ili sa anti-rRUP3 (Slika 2B, paneli c i e), pa sledi sekundarno bojenje sa magarećim anti-zečjim IgG, konjigovanim sa bojom fluorochrome Cy-3. Svaka sekcija je takođe istovremeno imuno obojena sa mofibklonalnim anti-insulinskim antitelom (Santa Cruz, Slika 2B, paneli b i d) u primarnom bojenju, a zatim je usledilo sekundarno bojenje sa magarećim anti-mišjim IgG, konjugovanim sa FITC, ili sa kozjim anti-glukagonskim antitelom (Santa Cruz, Slika 2B, panel f) i magarećim anti-kozjim IgG, kuplovanim sa FITC. Imunofluorescentni signali se ispituju pod fluorescentnim mikroskopom. Nađeno je da se RUP3 izlučuje u ćelijama koje proizvode insulin (paneli c i d), ali i u ćelijama koje proizvode glukagone (paneli e i f). Ovi podaci pokazuju da se RUP3 izlučuje u p-ćelijama, ali ne i u a-ćelijama ostrvaca pankreasa pacova. Analogni rezultati su dobijeni kada su ispitivane sekcije mišjih pankreasa na izlučivanje RUP3.
Primer 4
Funkcionalne aktivnosti RUP3in vitro( Slika 3)
Utvrđeno je da RUP3 stimuliše prizvodnju cAMP, ko-transficiranjem 293 ćelije sa: (1) reporterom CRE-luciferaze, gde svojstvo za stimulisanje proizvodnje luciferaze svitca zavisi od povećanja cAMP u ćelijama, i (2) izlučivanjem plazmida koji kodira humani oblik RUP3 (Slika 3A). Treba zapaziti da ćelije koje su ko-transficirane sa plazmidom izlučivanja koji ne sadrži sekvencije RUP3 ("CMV" na Slici 3A), stvaraju vrlo malu aktivnost luciferaze, dok ćelije transficirane sa plazmidom izlučivanja koji kodira RUP3 ("RUP3" na Slici 3A) imaju najmanje 10-struko povećanje aktivnosti luciferaze. Ovo ukazuje da RUP3 stimuliše proizvodnju cAMP, kada je unet u ćelije 293. Ovo svojstvo RUP3 je sačuvano kroz nekoliko vrsta, zato što RUP3 hrčka stimuliše aktivnost luciferaze, kada se unese u ćelije 293, analogno načinu opisanom za humani RUP3 (Slika 3B).
Utvrđeno je da kada se poveća cAMP u ćelijama pankreasa koje proizvode insulin, da te ćelije pokazuju poboljšano svojstvo izlučivanja insulina pri povećanju koncentracije glukoze. Da bi se testiralo da li RUP3 može da pokaže pojačano oslobađanje insulina zavisno od glukoze, korišćen je retrovirus humanog RUP3 za generisanje Tu6 ćelija koje izlučuju visoke sadržaje RUP3. Ćelije Tu6 proizvode insulin, ali ne izlučuju značajne sadržaje RUP3 i normalno ne pokazuju porast osobađanja insulina kada je u medijumu kulture prisutan povećan sadržaj glukoze. Kao što pokazuje Slika 3C, ćelije Tu6 prenete u kontrolni virus, koji ne sadrži receptor, još uvek su u stanju da proizvode insulin, ali ne pokazuju povećanje izlučivanja insulina kada se koncentracija glukoze u medijum kulture promeni sa 1 mM na 16 mM. Nasuprot, ćelije Tu6 transducirane sa retrovirusom koji sadrži RUP3, pokazuju značajno izlučivanje insulina zavisno od glukoze (Slika 3C).
Primer 5
Funkcionalne aktivnosti a<g>onista RUP3in vitro( Slika 4)
Da bi se pokazalo da agonisti RUP3 stimulišu endogeno izlučeni RUP3 u ćelijama koje proizvode insulin, korišćena su dva modelain vitro.U prvom, korišćeni su agonsiti RUP3 za stimulisanje ćelija HIT-T15, koji izlučuju RUP3 u snačajnim sadržajima, kao što pokazuje Northern blot, na Slici 4A. Pored toga, ove ćelije poznato je da pokazuju pojačano oslobađanje insulina zavisno od glukoze, kada se unutarćelijske koncentracije cAMP povećaju. U primeru pokazanom na Slici 4B, agonist RUP3, Jedinjenje B84, stimuliše proizvodnju cAMP u ćelijama HIT, u sadržaju koji je uporedan onom koji je opažen za forskolin, aktivator adenil ciklaze. Ovo pokazuje da je jedinjenje B84 vrlo snažan stimulator cAMP u ćelijama HIT-T15. U primeru pokazanom na Slici 4C, jedinjenje B84 takođe stimuliše izlučivanje insulina u ćelijama HIT, izloženim 15 mM glukozi, ponovo u sadržaju koji je uporediv sa onim koji je opažen kod forskolina, aktivatora adenil ciklaze. Ovo pokazuje da je Jedinjenje B84 vrlo snažan pojačavač izlučivanja insulina u ćelijama HIT-T15.
Drugiin vitromodel su izolovana ostrvca pacova, koji je korišćen da se pokaže efikasnost agonista RUP3. U ovom modelu, ne očekuje se da agensi koji indukuju cAMP, stimulišu izlučivanje insulina, kada su koncentracije glukoze niske (npr. 60 mg/L). Međutim, kada se koncentracije glukoze povećaju (npr. na 300 mg/L), očekuje se da ovi agensi pojačaju izlučivanje insulina do sadržaja iznad onih koji su viđeni samo sa glukozom. U primeru pokazanom na Slici 4D, oba agonista RUP3 (Jedinjenja 48 i 51, pri koncentraciji 10 pM) povećala su oslobađanje insulina zavisno od gluKbze. Pored toga, nivo ovog povećanja je bio uporedan sa onim koji je viđen sa 25 nM GLP-1, hormonom utrobe, za koji se zna da na ovaj način deluje na ostrvca.
Primer 6
Efektiin vivoaaonsita RUP3 na homeostazu glukoze kod miševa
A . Test oralne tolerancije glukoze ( oGTT ) ( Slika 5A )
Mužjaci miševa C57bl/6N, starih 8 nedelja, izgladnjivani su 18 h, pa nasumice grupisani (n=11) za primanje agonista RUP3 (Jedinjenje B70), sa naznačenim dozama, ili sa kontrolom Extendin-4 (ex-4, 1 pg/kg), analogom GLP-1 peptida, za koji je poznato da stimuliše izlučivanje insulina zavisno od glukoze. Jedinjenje B70 se daje oralno, pomoću igle za kljukanje (p.o., zapremina 100 pL). Kontrola ex-4 je davana intraperitonealno. Trideset minuta posle ordiniranja testiranog jedinjenja i kontrole ex-4, miševima se oralno ordinira dekstroza, sa dozom 5 g/kg. Sadržaji glukoze u krvi su određivani u naznačenim vremenima, korišćenjem aparata Glucometer Elite XL (Bayer). Slika 5A pokazuje srednje koncentracije glukoze, uprosečene za 11 životinja u svakoj tretiranoj grupi. Ovi rezultati pokazuju da agonist RUP3, Jedinjenje B70, snižava glukozu u krvi kod miševa, na način zavisan od doze, posle napajanja glukozom.
B . Akutni odgovor db miševa na aaonist RUP3 ( Slika 5B )
Mužjaci db miševa (C57BL/KsOlahsd-Leprdb, dijabetičari, Harian), starosti 10 nedelja, nasumice su grupisani (n=6) radi primanja tečnog nosača (oralno kljukanje), Jedinjenja B70 (60 mg/kg, oralno kljukanje) ili E*4 (1 pg/kg, intraperitonealno). Posle ordiniranja jedinjenja, ukloni se hrana, a sadržaji glukoze u krvi se određuju u naznačenim vremenima, kao što pokazuje Slika 5B. Smanjenje glukoze u krvi u svakoj vremenskoj tački iskazuje se procentom od originalnog sadržaja glukoze, uprosečeno za šest životinja u svakoj grupi. Ove životinje su imale sadržaje glukoze u krvi (u sitom stanju) od 300-400 mg/L, značajno veće nego ne-dijabetičarska divlja vrsta životinja. Tretman sa Jedinjenjem B70 ili Ex-4 značajno snižava sadržaje glukoze, u poređenju sa kontrolom (tečninosač), kao što pokazuje Slika 5B. Ovi podaci pđKazuju sa agonst RUP3 ima efikasnost u poboljšanju homeostaze gluoze kod životinja dijabetičara.
Primer 7
Test CRE- luciferaze u ćelijama 293
Ćelije 293 se zaseju u ploče sa 96 bazenčića u kulturu tkiva, sa koncentracijom od 20.000 ćelija po bazenčiću. Sledećg dana ćelije se transficiraju sa smešom pCRE-Luc (Stratagene, broj kataloga 219076), naznačenim plazmidom izlučivanja i pEGFP-N1 (Clontech, broj kataloga 6085-1) u odnosu 5:1:0,25, koristeći reagens Lipofectamine Reagent (Invitrogen, broj kataloga 18324-020), prema uputstvima proizvođača. pEGFP-N1 kodira "zeleni fluorescentni protein" i koristi se kao konrola za određivanje da je većina ćelija uspešno transficirana. Posle 24-48 h ćelije se lizujuin situ,sa 100 pL/bazenčić rekonstituisanog pufera Luclite (Luclite Reporter Gene Assay Kit, Packard, broj kataloga 6016911), u skladu sa uputstvima
poizvođača). Posle 10 min inkubacije u mraku, luminiscencija se meri korišćenjem brojača TRILUX1450 Microbeta Counter (VValac).
Primer 8
Generisanje stabilnih sojeva Tu6/ RUP3
Da bi se dobile ćelije Tu6 koje izlučuju RUP3 u visokim sadržajima, generisan je retrovirus koji nosi kasetu izlučivanja za RUP3. Ukratko, sekvencija koja kodira RUP3 se klonira u retrovirusni vektor pLNCX2 (Clontech, broj kataloga 6102-1). Zatim se transficira amfotropni soj pakovanih ćelija PT-67 (Clontech, K 1060-D) ili sa roditeljskim vektorom pLNCX2 ili sa pLNCX2/RUP3, koristeći Lipofectamine i stabilne sojeve, nastale koristeći uputstva koja daje prodavač PT-67. Bistri slojevi koji sadrže retrovirus dobiju se sakupljanjem medijuma iz nastalih stabilnih uzgajališta, prema uputstvima proizvođača. Zatim se inficiraju ćelije Tu6, u šolji od 10 cm, sa retrovirusom, 24 satnom inkubacijom u rastvoru 1 mL bistrog sloja virusa / 9 mL medijuma kulture, koji sadrži 40 pg/mL Polybrene-a. Zatim se ovaj medijum zameni medijumom kulture, koji sadrži 300 pg/mL G418. Odmah se stvaraju kloni rezistentni na G418, uz pomoć kasete gena rezistentnog na neomicin, prisutne u vektoru pLNCX2, pokazujući time uspešnu integraciju retrovirusa u genom Tu6. Izlučivanje RUP3 u kolonijama Tu6/RUP3, rezistentnim prema G418, potvrđeno je sa testom Northern blot.
Primer 9
Izlučivanje insulina.<g>rupacija Tu6
Da bi se merilo izlučivanje insulina iz sojeva ćelija glodana koje proizvode insulin, ćelije se prvo preko noći kultivišu u medijumu bez seruma, kome nedostaje glukoza. Sledećeg jutra ćelije se stave u isti medijum, sa dodatkom ili 1 mM ili 16 mM glukoze. Posle 48 h inkubacije, sakupi se medijum i analizira na sadržaj insulina, koristea sistem Rat Insulin Enzyme-lmmunoassay (EIA) (Amersham Pharmacia Biotch, broj kataloga RPN 2567). Tipično, test se obavlja korišćenjem višestrukog razblaženja prostog medijuma, kako bise obezbedilo da merenja uzoraka padaju unutar granica standardne krive (koja se generiše korišćenjem poznatih koncentracija insulina), prema preporukama proizvođača.
Primer 10
RUP3 RNK Blot
Da bi se odredilo izlučivanje RUP3 u ćelijama koje proizvode insulin, ili u ćelijama koje nisu ostrvca, dobijeni su sledeći sojevi ćelija, i kultivisani prema uputstvima iz American Type Culture Collection, ili od naznačenog dobavljača.
Ukupna RNK se izoluje iz svakog od ovih sojeva ćelija, koristeđi TRIZOL (Invitrogen, broj kataloga 15596-018), podvrgne elektroforezi kroz gel agaroza/formaldehid, pa se korišćenjem standardnih tehnika molekularne biologije pripemi blot RNK. Radioaktivno obeležena proba RUP3, koja odgovara celokupnoj dužini kodirajuće sekvencije RUP3, pripremi se korišćenjem kompleta Prime-lt II Random Primer Labeling Kit (Stratagene, broj kataloga 300385). Denaturisana proba, rastvor 10 mL ExpressHyb (Clontech, broj kataloga 8015-2) i RNK blot-a, se inkubira u sušnici za hibridizaciju, opere i prenese na film, koristeći standardnu praksu molekularne biologije.
Primer 11
Test vezivanja za receptor
Poreci ovde opisanih postupaka, sledeći način za vrednovanje testiranog jedinjenja je određivanje afiniteta vezivanja za receptor RUP3. Ova vrsta testa obično zahteva radioaktivno obeleženi ligand receptora RUP3. U odsustvu upotrebe poznatih liganada receptora RUP3 i njegovih radioaktivnih obeleživača, jedinjenja Formule (la) se mogu obeležiti radioaktivnim izotopom, pa koristiti u testu za vrednovanje afiniteta testiranog jedinjenja prema receptroru RUP3.
Radioaktivno obeleženo jedinjenje RUP3, kao što je ovde opisano, može se korisititi za ispitivanje testa za identifikaciju/vrednovanje jedinjenja. Uopšteno, novo-sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. testirano jedinjenje) može se vrednovati u pogledu njegovog svojstva da smanjuje vezivanje "radioaktivno obeleženog jedinjenje Formule (la)" za^neceptor RUP3. U skladu sa svojstvom da se takmiči sa "radioaktivno obeleženim jedinjenjem Formule (la)", ili ligandom radioaktivno obeleženog RUP3, za vezivanje na receptor RUP3, direktno stoji u zavisnosti prema afinitetu vezivanja testiranog jedinjenja za receptor RUP3.
Protokol testa za određivanje vezivanja* za receptor RUP3:
A . Pobijanje receptora RUP3
Ćelije 293 (humani bubreg, ATCC), prolazno transficirane sa 19 pg humanog receptora RUP3 i 60 pL Lipofectamine-a (na sud od 15 cm), gaje se u sudu 24 h (75% konfluencija), sa pramenom medijuma i uklanjanjem sa 10 mL/sud Hepes-EDTA pufera (20 mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7,4). Ćelije se zatim 20 min centrifugiraju u centrifugi Beckman Coultier, sa 17.000 o/min (rotor JA-25.50). Posle toga, peleta se resuspenduje u 20 mM Hepes + 1 mM EDTA, pH 7,4, pa homogenizuje sa 50 mL Dounce-ovog homogenizatora, pa ponovo centrifugira. Posle uklanjanja bistrog sloja, pelete se čuvaju na -80°C, do upotrebe u testu vezivanja. Kada se koriste u testu, membrane se otkravljuju 20 min na ledu, pa se zatim doda 10 mL pufera za inkubaciju (20 mM Hepes, 1 mM MgCI2, 100 mM NaCI, pH 7,4). Membrane se zatim snažno agituju da se resuspenduje sirova peleta od membana, pa se 15 s homogenizuju u homogenizatoru Brinkmann PT-3100
Polvtron, sa položajem na skali 6. Koncentracija proteina membrane se određuje korišćenjem testa za proteine BRL-Bradford.
B. Test vezivanja
Za ukupno vezivanje, dodaje se ukupna zapremina od 50 pL odgovarajuće razblaženih membrana (razblaženih u puferu za testiranje, koji sadrži 50 mM Tris HCI (pH 7,4), 10 mM MgCb i 1 mM EDTA; 5-50 pg proteina) na polipropilenske mikrotitarske ploče sa 96 bazenčića, posle čega sledi dodavanje 100 pL pufera za testiranje i 50 pL radioaktivno obeleženog liganda RUP3. Za nespecifično vezivanje doda se 50 pL pufera za testitanje umesto 100 pL i još 50 pL 10 pM hladnog RUP3, pre 50 pL radioaktivno obeleženog liganda RUP3. Ploče se zatim inkubiraju 60-120 min na sobnoj temperaturi. Reakcija vezivanja se završava filtriranjem testitranih ploča kroz Microplate Devices GF/C Unifilter filtration plate, sa sakupljačem za 96 bazenčića Brandell, pa sledi pranje haldnim 50 mM Tris HCI, pH 7,4, koji sadrži 0,9% NaCI. Zatim se zaptiju dna ploče za filtriranje, pa se u svaki bazenčić doda 50 pL Optiphase Supermix, vrh ploča se zaptije i ploče se broje u scintilacionom brojaču Trilux MicroBeta. Za isptivaflja kompetitivnosti jedinjenja, umesto da se doda 100 pL pufera za testiranje, doda se 100 pL odgovarajuće razblaženog testiranog jedinjenja u odgovarajuće bazenčiće, posle čega sledi dodavanje 50 pL radiaokativno obeleženog liganda RUP3.
C ). Izračunavanja
Testirana jedinjenja se prvo ispituju pri 1 i 0,1 pM koncentracijama, a zatim se odabere opseg koncentracija tako da srednja doza izaziva oko 50% inhibicije vezivanja radio-liganda RUP3 (tj. IC50). Specifično vezivanje u odsustvu testitranog jedinjenje (B0) je razlika između ukupnog vezivanja (Bt) umanjena za nespecifično vezivanje (NSB), i slično, specifično vezivanje (u prisustvu testiranog jedinjenja) (B) je razlika u vezivanju premeštanja (BD) i nespecfičnog vezivanja (NSB). IC50se određuje iz krive inhibicija-odgovor, log-log grafik %B/B0prema koncentraciji testiranog jedinjenja.
Kjse izračunava iz Cheng-Prustoff-ove transformacije:
gde je [L] koncentracija radioaktivno obeleženogliganda RUP3, koja se koristi u testu, a Kđje konstanta disocijacije radioaktivno obeleženog liganda RUP3. određena nezavisno, pod istim uslovima za vezivanje.
Hemiia
Sinteza iedinienia iz ovog pronalaska
Primer 12
llustrovane sinteze jedinjenja Formule (la) su pokazane na Slici 6 gde simboli imaju iste definicije, koje su korišćene kroz ovaj opis. Dobijanje N-oksida je dobro poznato u stanju tehnike,J<oje obuhvata, ali bez ograničavanja, piridine, pirimidine islično. Na primer, N-oksidi se mogu dobiti na normalnom ili povišenom pritisku, u prisustvu oksidacionog sredstva, kao što je vodonik-peroksid, persirćetna kiselina, perbenzoeva kiselina, m-hloroperbenzoeva kiselina (mCPBA), ozon, kiseonik i slično, u prisustvu ili u odsustvu rastvarača, kao što su hloroform, dihlorometan, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselifta i slično, ili njihovih smeša.
Hernija:Spektri nukleane magnetne rezonance protona (<1>H NMR) registrovani su na spekrometru Varian Mercury Vx-400, opremljenom sa 4 probe sa automatskim prebacivanje jezgra i gradijentom z, ili na spektrometru Bruker Avance-400, opremljenom sa QNP (kvad. proba jezgra) ili BBI (od engl. Broad Band Inverse) i gradijentom z. Hemijska pomeranja su data u delovima na milion (ppm), sa zaostalim signalom rastvarača kao referencom. Koriste se skraćenice u NMR, kao što sledi: s = singlet, d = dublet, t = triplet; m = multiplet, br = širok. Mikrotalasna zračenja su korišćena upotrebom Smith Svnthesizer (Personal Chemistrv). Tankoslojna hromatografija (TLC) je obavljana na silikagelu 50 F254(Merck), preparativna tankoslojna hromatografija (prepTLC) je obavljana na PK6F silikagelu 60 A i poločama sa 1 mm (VVhatman), a hromatografija na kolonije obavljana na koloni sa silikagelom, koristeći Kieselgel 60 , 0,063-0,200 mm (Merck). Isparavanja su obavljana pod vakuumom, na rotouparivaču Buchi. Tokom filtriranja paladijuma korišćen je Celite<®>.
LCMS spektri: 1) HPLC-pumpe: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; HPLC system controller SCL-10A VP, Shimadzu Ine; UV-detektor SPD-10A VP, Shimadzu Inc., Autosampler CTC HTS, PAL, Leap Scientiiific; Maseni spektrometar API 150EX sa izvorom Turbo Ion Spray, AB/MDS Siex; Softver Analyst 1.2 2) Mac: HPLC-pumpe: LC-8A VP, Shimadzu Inc.; HPLC system controller SCL-10A VP, Shimadzu Inc. UV.detektor SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Autosampler 215 Liquid Handler, Gilson Ine; Maseni spektrometar API 150EX, sa izvorom Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Softver Masschnom 1.5.2.
Jedinienie A1
1- f6-( 4- imidazoH- il- fenoksi)^ itro- pirm kiselina
etilestar Opšti postupak 1
Smeša 1-(6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidin^4-karboksilna kiselina etilestra (63 mg, 0.2 mmol), 4-imidazol-1-il-fetiola (42 mg, 0.26 mmol) i kalijum-karbonata (36 mg, 0.26 mmol, 1 ekviv.) u anhidrovanom DMF (1 mL) zagreva se preko noći na 90 °C. Dobijeni ostatak se prečisti fleš hromatografijom (heksanhetilacetat = 1:1) dajući 1 -[6-(4-lmidazol-1 -il-fenoksi)-5-nitro-piirmidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar [A1] kao žutu čvrstu supstancu (80 mg, 92 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.96^.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.55-7.59 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.90-8.92 (m, 1H). Tačna masa izračunata za C21H22N6O5438.17, nađena 439.2 (MH<+>).
Intermedijar 1 -(6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar dobija se u skladu sa opštim postupkom 2.
Opšti postupak 2: Adiciia supstituisanih pi<p>eridina dihloro- 5- nitropirimidinu
Compound 2,6-dihloro-5-nitropirimidin (500 mg, 2.57 mmol) rastvori se u dihlorometanu (40 mL) i ohladi na 0 °C. Ovom se doda diizopropiletilamin (0.54 mL, 3.08 mmol), pa u kapima rastvor piperidin-4-etilestra (3.69 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Ova smeša se 1 h meša na 0 °C pa zatim koncentriše pod vakuumom . Fleš hromatografija (heksanhetilacetat =1:1) daje Jedinjenje A1a, 1-(6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar, kao žutu čvrstu supstancu (466 mg, 60 %).<1>H NMR (DMSO, 400 MHz) d 1.57-1.63 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.72-2.74 (m, 1H), 3.17 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.84-3.89 (m, 2H), 8.46 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C11H13CIN4O4300.06, nađeno 301.2 (MH*).
Jedinjenja A2-A155 se^dobijaju analogno načinu opisanom za Jedinjenje A1, gore.
Jedinjenje A2
1- f6-( 2- Metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksn- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar. Opšti Ptfctupak 3:
Rastvore se 4,6-dihloro-5-nitro pirimidin (5.00 g, 25.7 mmol) i diizopropiletilamin (7.66 mL, 43.9 mmol) u dihlorometanu (17.0 mL). Ova smeša se meša u kupatilu sa ledom, pa se u kapima dodaje 4-etilestar piperidin (3.33 mL, 43.9 mmol) rastvoren u dihlorometanu (17.0 mL). Smeša se zagreje na sobnu temperaturu i posle 30 min željeni proizvod se registruje pomoću LCMS m/z 315 (M+H<+>). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, sirovi materijal rastvori u dioksanu (20 mL), pa se dodaju redom, diizopropiletilamin (6.31 mL, 36.22 mmol) i 2-metil-5-trifluorometil-2H-3-hidroksipirazol (3.60 g, 21.73 mmol), a smeša 18 h zagreva na 90 °C. Obrada daje sirovo crveno ulje. Prečišćavanje fleš hromatografijom (0-35% dietiletar/heksan). Prinos 58.47 % žute čvrste supstance.<1>H NMR 400 MHz DMSO 5 (ppm): 8.34 (s, 1H); 6.71 (s, 1H); 4.07 (m, 2H); 3.88 (d, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.27 (m, 2H); 2.72 (m, 1H); 1.94 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.18 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 444.3 (M+H<+>, 100%)
Jedinjenje A3
1- f6-( 4- Metansutfonil- fenoksiV5- nito
kiselina etilestar
Kada se sledi opšta procedura [postupak 1] dobije se Jedinjenje A3 kao žuta čvrsta supstanca (52%).<1>H NMR (CDCfe, 400 MHz) 6 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.35-4.05 (m, 16H), 4.15 (q, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.95 (s, 1H ). Tačna masa, izračunata za C24H32N6O6S 532.21, nađeno 533.3 (MH<+>).
Jedinienie A4
1- r6-( Benzof1. 2. 51oksadiazol- 5- iloksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar
Kada se sledi opšta procedura, [postupak 1] dobije se Jedinjenje A4 kao mrka čvrsta supstanca (65 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.16 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za Ci8H18N606414.13, nađeno 415.3 (K)lH<+>).
Jedinienie A5
W6- f4-( 2- Metoksikarbonil- aceti0- fenoksn- 5- nitro- pirimidin- 4- il}- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: fpostupak 11
Fleš hromatografija (heksani:etilacetat = 2:1) daje JedinjenjeA5kao žutu čvrstu supstancu (250 mg, 65 %).<1>H NMR (CDCI3) 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.02-4.08 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.22 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C22H24N408 472.16, nađeno 473.4 (MH<+>).
Jedinienie A6
1-[ 5- Amino- 6-( 2- metii- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- pirimidin- 4- iH- piperidin
4- karboksilna kiselina etilestar Opšti postupak 4:
Rastvori se A2 (100 mg, 0.225 mmol) u etanolu (8.0 mL), pa se u reakcioni sud, uz mešanje, doda 5% Pd/C (0.1 mmol). Ova smeša se produvava vodonikom, a posle 15 min željeni proizvod A6 se registruje sa LCMS. Filtriranje, koje sledi posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, daje čvrstu supstancu koja se prečisti filtriranjem kroz sloj silicijum-dioksida, koristeći 50% etilacetat/heksan kao rastvarač. Prinos 32.13%.<1>H NMR 400 MHz DMSO 8 (ppm): 8.34 (s, 1H); 6.71 (s, 1H); 4.07 (m, 2H); 3.88 (d, 2H); 3.70 (s, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.23 (m, 2H); 2.72 (m, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.17 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 415.3
(M+H\ 100%)
Jedinienie A7
146-( 2- Metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- 5-( 2. 2. 2- trifluoro- acetilamino)-pirimidin^- in- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina etilestar Opšti postupak 5: Rastvore se A6 (50 mg, 0.12 mmol) i diizopropilamin (0.83 mL, 0.476 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (2.0 mL), pa se u kapima dodaje višak (CF3CO)20 na 0 °C. Meša se 12 h na sobnoj temperaturi. Prečišćavanje pomoću RP-HPLC. Prinos 46 % bele čvrste supstance^H NMR 400 MHz DMSO 8 (ppm): 8.36 (s, 1H); 6.73 (s, 1H); 4.06 (m, 2H); 3.89 (d, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.23 (m, 2H); 2.73 (m, 1H); 1.97 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.17 (t, 3H).LCMS (ESI) m/z 511.3 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie A8
Propionska kiselina 1 - r2- amino- 5- formil- 6-( 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3-
iloksi)- pirimidin- 4- il]- pipeirdin- 4- il estar Opšti postupak 6:
Rastvore se 4,6-dihloro-2-amino-5-fonmilpirimidin (1.90 g, 9.89 mmol) i diizopropiletilamin (3.30 mL, 18.95 mmol) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (25.0 mL). Smeša se meša u kupatilu sa ledom, pa se u kapima dodaje 4-etilestar piperidin (1.46 mL, 9.47 mmol) rastvoren u dioksanu (25.0 mL). Smeša se dovede na sobnu temperaturu, a posle 30 min željeni proizvod se registruje pomoću LCMS m/z 313 (M+H<+>). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a sirovi ostatak rastvori dioksanu (20 mL), kome je dodat diizopropiletilamin (6,31 mL, 36.22 mmol) i 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ol (3.95 g, 23.77 mmol). Smeša se 18 h zagreva na 90 °C. Obrada u vodenoj sredini daje svetlooranž čvrstu supstancu. Rekristalizacija iz etra i heksana, zatim filtriranje taloga daje bele kristale. Prinos 50.28%,<1>H NMR 400 MHz DMSO 8 (ppm): 9.90 (s, 1H); 7.42 (d, 2H); 6.76 (s, 1H); 4.09 (m, 2H); 3.95 (d, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.09 (m, 2H); 2.63 (m, 1H); 1.90 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 1.19 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 443
(M+H<+>, 100 %)
Jedinjenje A9
4- r6-( 2- Metil- 5- trifluorometil- 2H- p^
karboksilna kiselina etilestar: foostupak 31.
Prečišćavanje fleš hromaiografijom (5-30% etilacetat/heksan). Prinos 33 % žuto ulje.<1>H NMR 400 MHz DMSO 8 (ppm): 8.38 (s, 1H); 6.71 (s, 1H); 4.04 (m, 2H); 3.88 (d, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.54 (m, 2H); 3.42 (m, 2H); 3.29 (m, 2H) 1.18 (t, 3H).
LCMS (ESI) m/z 446,2 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie A10
1- f6-( 2- Metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro- pirimidin^ 4- il1- piperidin- 4-
karboksilna kiselina metilestar fpostupak 31.
Fleš hromatografija (heksani:etilacetat = 2:1) daje Jedinjenje A10 kao žutu čvrstu supstancu (173 mg, 30 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.80-1.88 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.72-2.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). 3.94-4.06 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za CieH^FsNeOs430.12, nađeno 431.4 (MH<+>).
Jedinienie A11
2, 6- Dimetil- 4- f6-( 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro- piirmidin^- in-
morfolin: [ postupak 3j.
Prečišćavanje fleš hromatografijom (0-30% etilacetat/heksan).
Prinos 57 % žuto ulje.<1>H NMR 400 MHz DMSO 8 (ppm): 8.37 (s, 1H); 6.71 (s, 1H); 3.83 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.62 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 1.12 (t, 6H). LCMS (ESI) m/z 403 (M+H+, 100%)
Jedinienie A12
1- r6-( 2- Metil- 5- trifluorometil- 2H- Pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro- Dirimidin- 4- ill- piperidin- 3-
karboksilna kiselina etilestar: fpostupak 31.
Prečišćavanje fleš hromatografijom (0-50% etilacetat/heksan).
Prinos 50 % žuto ulje.<1>H NMR 400 MHz DMSO 8 (ppm): 8.36 (s, 1H); 6.72 (s, 1H); 4.08 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.58 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.76 (m, 2H); 1.57 (m, 1H); 1.17 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 445(M+H\ 100%) *
Jedinienie A13
1- f6-( 2- Metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksn- 5- nitro- pirimidin- 4- ill- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilamid: [ postupak 11.
Purification by HPLC. Prinos 16 %? 1H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.17 (s, 1H); 6.43 (s, 1H); 4.06 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.12 (m, 2H); 2.58 (m, 3H); 1.88 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 416.1 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A14
1- r6-( 2- Metil- 5- fenil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar fpostupak 11.
Proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silicijum-dioksidom (Biotage), koristeći heksan/etilacetat (7:3).<1>H NMR 400 MHz CDCI3 5 (ppm): 8.23 (s, 1H, pirimidin); 7.78 (d, 2H), 7.40-7.35 (dd, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 1.30 (t, 3H). LCMS (ESI) za C22H24N6O5: m/z 453.2
(M + H+, 100%)
Jedinjenje A15 4-( 2- Metil- 54rifluorometil- 2HH3irazol- 3- iloksiV5- nitro- 6- piperidin
fpostupak 31.
Proizvod se pečišćava preparativnom TLC, koristeći heksan/etilacetat (7:3).<1>H NMR 400 MHz CDCb o" (ppm): 8.20 (s, 1H, pirimidin); 6.45 (s, 1H); 3.80 (s, 3H, CH3), 3.60-3.50 (m, 4H); 1.75-1.60 (m, 5H). LCMS (ESI) za Ci4H15F3N603: m/z 373 (M + H\ 100%)
Jedinienie A16
1- f5- Nitro- 6-( 2- trifluorometil- benziloksi) H3irimidin- 4- in- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar Opšti postupak 7:
Rastvore se 1 -(6-hloro-5-nitropirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar 1 (0.22 g, 0.63,8^01) i 2-(tritluorometanol) benzil alkohol (0.11 g, 1.26 mmol) u DMF na sobnoj temperaturi. Doda se natrijum-hidrid (30 mg, 1.26 mmol) pa se smeša 30 min meša na 40 °C. Smeša se razblaži sa 10 % aq. HCI, pa dva puta ekstrahuje sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se operu vodom i rastvorom soli, osuše izna anhidrovanog Na2S04, i koncentrišu pod vakuumom . Ostatak se prečisti preparativnom ČCMS.<f>H NMR, 400 MHz, CDCI3> 5 (ppm): 8.20 (s, 1H); 7.63 (t, 2H); 7.55 (t, 1H); 7.39 (t, 1H); 5.63 (s, 2H); 4.13 (q, 2H); 3.95 (d, 2H); 3.14 (t, 2H); 2.54 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.24 (t, 3H).
LCMS (ESI) za C2oH2iF3N405: m/z 454 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A17
1- f5- Nitro- 6-( 3- trifluorometil- benziloksi)- pirimidin- 4- in- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: fpostupak 71.
Ostatak se prečisti preparativnom TLC koristeći heksan/etilacetat (3/1, v/v).<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (ppm): 8.22 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.58 (t, 2H); 7.49 (t, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.15 (q, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.15 (t, 2H); 2.60 (m, 1H); 2.00 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.27 (t, 3H). LCMS (ESI) za C^HzsF^Os: m/z 469 (M+H<+>, 100%)
Jedinienie A18 145- Nitro- 6-( 4- trifl^
kiselina etilestar; fpostupak 71.
Ostatak se prečisti preparativnom TLC koristeći heksan/etilacetat (3/1, v/v).<1>H NMR, 400 MHz, CDCfe, 5 (ppm): 8.20(s, 1H); 7.62(d, 2H); 7.52(d, 2H); 5.52(s, 2H); 4.11(q, 2H); 3.96(m, 2H); 3.15(t, 2H); 2.58(m, 1H); 2.01 (m, 2H); 1.81(m, 2H); 1.25(t, 3H). LCMS (ESI) za C20H21F3N4O5: m/z 454 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A19
1- f5- Bromo- 6-( 2- metil- 5- trifluorometil- 2HH3irazol- 3- iloksi)- piirmidin- 4- in- piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar Opšti postupak 8.
Smeša of 1 -[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilgstra (150 mg, 0.37 mmol) i NBS (65 mg, 0.37 mmol) u DMF (3 mL) meša se 2 dana na 60 °C. Smeša se tretira natrijum-tiosulfatom, i ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se osuše anhidrovanim natrijum-sulfatom i koncentrišu pod vakuumom. Fleš hromatografija (heksani:etilacetat = 3:1) daje Jedinjenje A19 kao belu čvrstu supstancu (100 mg, 57 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz)^ 1.28 (t, 3H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 1H), 3.17 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.22-4.33 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za Ci7H19BrF3N503477.06, nađeno 478.0 (MH<+>).
Jedinienie A20
1- f5- Acetilamino- 6-( 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- Pirimidin- 4- il1-piperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar
i
Jedinjenje A21
1- f5- Diacetilamino- 6-( 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- pirimidin- 4- il1-piperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar
Opšti postupak 9:
Smeša Jedinjenja A6 (100 mg, 0.24 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (0.1 mL, 1 mmol) u piridinu (5 mL) zagreva se 3 dana na 60 °C. Smeša se koncentriše pod vakuumom . Fleš hromatografija (heksani.etilacetat = 1:1) daje Jedinjenje A20a (7 mg, 7 %) i A20b (40 mg, 34 %), oba kao žuto ulje. Jedinjenje A20a<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.33 (t, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.06-4.22 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C19H24F3N6O4456.17, nađeno 457.2 (MH<*>). Jedinjenje A20b<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.25 (t, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.55-2.62 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.06^.22 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C21H25F3N6O5498.18, nađeno 499.4 (M+H<*>).
Jedinienie A22
1- r6-( 2- Metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro- Dirimidin- 4- il1- Diperidin- 4-
karboksilna kiselina: fpostupak 31.
Prečišćavanje dela sirovog materijala sa HPLC. Prinos 8.58 %. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR 400 MHz DMSO 8 (ppm): 8.33 (s, 1H); 6.71 (s, 1H); 3.88 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.22 (m, 2H); 2.63 (m, 1H); 1.93 (m, 2H); 1.59 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 417 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A23
1- l5- Nitro- 6- f2-( 2- tirfluorometil- fenil)- etoksi1- pirimidin- 4- ilVpiperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: f<p>ostu<p>ak 71.
Ostatak se prečisti preparativnom TLC koristeći heksan/etilacetat (9/1,v/v).<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (ppm): 8.63 (s,1H); 7.45 (m, 4H); 4.16 (q,2H); 4.03 (m, 2H); 3.89 (t, 2H); 3.08 (t, 2H); 3.20 (t, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za C21H23F3N405: m/z 468 (M+H<+>, 100 %)
Jedinjenje A24
H5- Nitro- 6- f2-( 3- trifluorometil- fenil)- etoksi1- pirimidin- 4- il}- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: [ postupak 7].
Ostatak se prečisti preparativnom TLC koristeći heksan/etilacetat (9/1, v/v).<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (ppm): 8.63 (s,1H); 7.45 (m, 4H); 4.16 (q,2H); 4.03 (m, 2H); 3.89 (t, 2H); 3.08 (t, 2H); 3.20 (t, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za C21H23F3N4O5: m/z 468 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A25
1- f5- Di-( metansulfonil) amino- 6-( 2- metil- 54rifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)-pirimidin- 4- il]- piperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar Opšti Postupak 10: Jedinjenje A6 (150 mg, 0.36 mmol) se rastvori u dihlorometanu (5 mL). Ovom se doda DIEA (0.125 mL) i anhidrid metansulfonske kiseline (94 mg, 0.54 mmol). Ova mseša se meša na sobnoj temperaturi 24 h, tretira vodom i ekstrahuje dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi se osuše pod vakuumom, pa prečiste pomoću HPLC dajući Jedinjenje A25 kao žutu čvrstu supstancu (24 mg, 12 %).<1>H NMR (CDCI3*400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 1H), 3.38 (t, 2H), 3.50 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 4.17(q, 2H), 4.44-4.55 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C19H25F3N6O5S2570.12, nađeno 571.3 (MH<+>).
Jedinienie A26 ^
1- f5- Nitro- 6-( 3- trifluorometil- fenoksi)- pirimidin- 4- in- Piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 11.
Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (Biotage) koristeći 10 % heksan/etilacetat.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (ppm): 8.16 (s, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 4.16 (q, 2H); 4.01 (m, 1H); 3.21 (t, 2H); 2.97 (s, 9H); 2.90 (s, 9H); 2.63 (m, 1H); 2.02 (m, 2H); 1.85 (m, 4H); 1.27 (t, 3H). LCMS (ESI) za Ci9H19F3N405: m/z 440 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A27
1- f5- Metil- 6-( 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksiVpirimidin- 4- ill- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: Opšti postupak 11.
Smeša A19 (100 mg, 0.21 mmol), metilborne kiseline (25 mg, 0.42 mmol), dihloro-bis(trifenilfosfin)paladijuma(ll) (15 mg, 0.021 mmol) i kalijum-karbonata (87 mg, 0.62 mmol) u suvom DMF (5 mL) zagreva se preko noći na 100 °C, pod azotom. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, tretira vodom i ekstrahuje etilacetatom. Sjedinjeni organski slojevi se osuše anhidrovanim natrijum-sulfatom i koncentrišu pod vakuumom . Fleš hromatografija (heksani:etilacetat = 3:1) daje Jedinjenje A27 kao ulje (20 mg, 23 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 6.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C18H22F3N503 413.17, nađeno 414.4 (MH<*>).
Jedinienie A28
1- f5- Nitro- 6-( 2- trilfuorometil- fenoksi)- pirimidin- 4- in- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 11.
Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (Biotage) koristeći 10 % heksan/etilacetat. Prinos 74 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 6 (ppm): 8.14 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.26 (d, 1H); 4.17 (q, 2H); 4.03 (m, 2H); 3.23 (t, 2H); 2.63 (m, 1H); 2.04 (m, 2H); 1.85 (m,2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za C19H19F3N4O5: m/z 440 (M+H<*>, 100 %)
Jedinienie A29
1- l1- f5- Nitro- 6-( 4- tirfluorometil- fenoksi)- pirimidin^- il)- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar fpostupak 1|.
Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (Biotage) koristeći 10 % heksan/etilacetat. Prinos 58 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 6 (ppm): 8.01 (s, 1H); 7.47 (d, 2H); 6.93 (d, 2H); 4.16 (q, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.23 (t, 2H); 2.66 (m, 1H); 2.09 (m, 2H); 1.93 (m ,2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za C19HU1F3N4O5: m/z 440 (M+H*, 100%)
Jedinienie A30
1- f6-( 4- Fluoro- fenoksi)- 5- nitro- piirmidin~ 4- in- piperidin^ 1- karboksilna kiselina
etilestar [ postupak 1].
Prinos 0.016 g, 16 %. Žuta čvrsta supstanca. 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.17 (s, 1H); 7.10 (m, 4H); 4.18 (q, 2H); 4.03 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 2.63 (m 1H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.29 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 391 (M+H<+>,100%)
Jedinienie A31
1-[ 6-( 2. 5- Dimetil- 2H- Pirazol- 3- iloksi)- 5- n^^
kiselina etilestar fpostupak 31.
Proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silicijum-dioksidom (Biotage) koristeći heksan/etilacetat (7:3).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.23 (s,1H, pirimidin); 5.97 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.10^.00 (m,2H), 3.50 (s,3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (m,2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
LCMS (ESI) za drH^NeOs: m/z 391.3 (M + H\ 100 %)
Jedinienie A32
1- f6-( 4- Bromo- fenoksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- Piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 11.
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti tanskoslojnom hromatografijom [Si02; EtOAc/heksan; 50:50]. Prinos 0.010 g, 9 %. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR 400 MHz CDCb 6 (ppm): 8.17 (s, 1H); 7.52 (d, 2H); 7.03 (d, 2H); 4.17 (q, 2H); 4.02 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 2.63 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.29 (m, 3H)
LCMS (ESI) m/z 452, 453 (M+H<+>,100%)
Jedinienie A33
1- f6-( 4- Hloro- fenoksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- ilj- piperidin- 4- kair3oksilna kiselina
etilestar fpostupak 1j.
Prinos 0.009g, 9%. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.17 (s, 1H); 7.37 (d, 2H); 7.08 (d, 2H); 4.17 (m, 2H); 4.03 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 2.64 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.29 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 407
(M+H<+>,100%)
Jedinienie A34
1- f644- Karbamoil- fenoksi)- 5- nitroH3irimidin- 4- il1- oiperidin- 4- kan^ oksilna kiselina
etilestar Opšti postupak 1a:
Smeša Jedinjenja 7 (63 mg, 0.2 mmol), 4-hidroksibenzen karboksamida (35 mg, 0.26 mmol) i kalijum-karbonata (36 mg, 0.26 mmol) u DMF (1 mL) zagreva se mikrotalasno 2 min na 80 °C. Sledeći opštu proceduru, Jedinjenje A34 se dobija kao žuta čvrsta supstanca (65 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.19 (t, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.82-3.96 (m, 2H), 4.07 (q, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.20 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C19H21N5O6415.15, nađeno 416.2 (MH<+>).
Jedinjenje A35*
146- f4- f2- Metoksi- etilMenoksi1- 5- nitro- pirimidin- 4- il>- piperidin- 4- karpoksilna
kiselina etilestar fpostupak 1a1.
Sledeći opštu proceduru dobije se Jedinjenje A35 kao žuta čvrsta supstanca (71 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.94 (t, 2H),<*>3.22 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.17 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C21H26N4O6430.19, nađeno 431.4 (MH<+>).
Jedinienie A36
1- f6-( 4- Ciklopentil- fenoksi)- 5- nitro- Pirimidin- 4- in- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar.fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, Jedinjenje A36 se dobije kao žuta čvrsta supstanca (58%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.58-1.92 (m, 8H), 1.98-2.15 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.00 (quintet, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.18 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C23H28N4O5440.21, nađeno 441.2 (MH<+>).
Jedinienie A37
1- f5- Nitro- 6-( 4- pirol- 14l- fenoksi)- piirmidin- 4- il1- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 1 al.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A37 kao žuta čvrsta supstanca (77 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 6.36 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.18 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C22H23N5O5 437.17, nađeno 438.2 (MH<+>).
Jedinienie A38
1- f6-( 4- Benzoil- fenoksi)- 5- nitro- pirimidin- 4Hl1- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 1a].
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A38 kao žuta čvrsta supstanca (70 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C25H24N4O6476.17, nađeno 477.2 (MH<+>).
Jedinienie A39
1-{ 6- f4-( 4- Hidroksi- benzensulfonil)- fenoksi]- 5- nitro- pirimidin- 4- iri- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A39 kao žuta čvrsta supstanca (51 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.96^.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.13 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H24N408S 528.13, nađeno 529.2 (MH<+>).
Jedinienie A40
1- f6-( 4'- Ciiano- bifenil- 4- iloksn- 5- nitro- pirimidin- 4- in- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: fpostupak 1a).
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A40 kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.61-7.78 (m, 6H), 8.19 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C25H23N5O5473.17, nađeno 473.3 (MH<+>).
Jedinienie A41
1- f6-( 2- Amino- 4- etansulfonil- fenoksiV5- nitro- pirimidin- 4- il]- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar f<p>ostupak 1a).
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A41 kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.14 (q, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 10.35 (s, 2H). Tačna masa, izračunata ja C20H25N5O7S 479.15, nađeno 480.0 (MH<+>).
Jedinienie A42
1-( 6- f4-( 5- Hidroksi- pirimidin- 2- in- fenoksn- 5- nitro- pirimidin^- ilH) iperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A42 kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCfe, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.14 (q, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.96^.03 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 7.36 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.77 (s, 2H). Tačna masa, izračunata za C22H22N6O6466.16, nađeno 467.2 (MH<+>).
Jedinienie A43
1- f5- Nitro- 6-( 4- sulfo- fenoksi)- piirmidin- 4- in- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 1a].
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A43 kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.14 (q, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.70-3.82 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.20 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za Ci8H19N408SNa 474.08, nađeno 475 (M+H<+>).
Jedinjenje A44
1 - f5- Nitro- 6-( 4- H. 2. 4ftriazol- 1 Hl- fenoksi)- pirimidin- 4- in- piperidin^- karboksilna
kiselina etilestar. fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A44 kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.17 (s, 2H), 8.69 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C20H21N7O5 439.16, nađeno 440.4 (MH<+>).
Jedinjenje A45
1- f6-( 4- Karbamoilmetil- fenoksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar; [ postupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A45 kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.17(d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.17 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C2oH23N506 429.16, nađeno 430.3 (1vlH<+>).
Jedinjenje A46
1 - f6- T4-( 1. 3- Diokso- 1. 3- dihidro- izoindol- 2- il)- fenoksi1- 5- nitroH3irimidin- 4- il>-
piperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar fpostupak 1 a).
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A46 kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.96^.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.82 (dd, 2H), 7.94 (dd, 2H), 8.19 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za 0^2^507 517.16, nađeno 518.3
(MH<+>).
Jedinienie A47
1- f6-( 4'- Metoksi- bifenil- 4- iloksi)- 5- nitro- pirimidin- 4Hn- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar; fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A47 kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCfe, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.17 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C25H26N4O6478.19, nađeno 479.2 (MH<+>).
Jedinienie A48
1- l6- f4-( 2. 5- Diokso- imidazolidin^- il)- fenoksn- 5- nitro- pirimidin- 4- il}- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A48 kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 ^m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.96^.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 8.16 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C21H22N6O7470.15, nađeno 471.1
(MH<+>).
Jedinienie A49
4-( 4. 4- Difluoro- piperidin- 1- il)- 6-( 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro-pirimidin: [ postupak 2. pa sledi postupak 3].
Pečišćavanje pomoću HPLC daje žutu čvrstu supstancu.
Prinos 54.71%.<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.29 (s, 1H); 6.52 (s, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.71 (m, 2H); 2.11 (m, 2H); 2.01 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 409.2
(M+H\ 100%)
Jedinienie A50
1- l5- Nitro- 6- f4-( 4- okso- cikloheksil)- fenoksil- pirimidin- 4- ilVpiperidin^- karooksilna
kiselina etilestar: fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A50 kao žuta čvrsta supstanca (45 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-2.05 (m, 6H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.96^.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 8.17 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H283N4O6468.2, nađeno 469.2 (MH<*>).
Jedinienie A51
1- l5- Nitro- 6- f4-( 3- okso- butil)- fenoksi1- Dirimidin- 4- il>- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar; [ postupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A51 kao žuta čvrsta supstanca (61 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.96^.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 8.17 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C22H26N4O6442.19, nađeno 443.0 (MH*). w
Jedinienie A52
1- r5- Nitro- 6-( 4- propionil- fenoksi)- piirmidin- 4- il1- pipeirdin- 4- katr) oksilna kiselina
etilestar fpostupak 1al.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A52 kao žuta čvrsta supstanca (70 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.01 (q, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.96^.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.17 (s, 2H). Tačna masa, izračunata za C2iH24N406428.17, nađeno 429.3 (MH<*>).
Jedinjenje A53
1- f5- Nitro- 6-( 4- f1, 2. 31tiadiazol- 4- il- fenoksi)- pirimidin- 4- ill- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A53 kao žuta čvrsta supstanca (57 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.28 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C20H20N6O5S 456.12, nađeno 457.2 (MH<*>).
Jedinjenje A54
1-( 6- f4-( 2- Hidroksi- etil)- fenoksfl- 5- nitro- piri^
kiselina etilestar: fpostupak 1a).
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A54 kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCI3l400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 3.05 (t, 0.5H), 3.22 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.96^.03 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.55 (t, 0.5H), 7.07(d, 2H), 7.22 (d, 2H), 8.15 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C20H24N4O6416.17, nađeno 417.3
(MH<+>).
Jedinienie A55
{ 4- f6-( 4, 4- Difluoro- piperidin- 1- in- 5- nitro- pir1midin- 4- iloksi1- fenilHenil- metanon:
Opšta procedura 2. pa sledi postupak 1a.
Fleš hromatografija na koloni [heksan:etilacetat =1:1] daje ovaj intermedijar kao žuto ulje (444 mg, 84 %).<*>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.40 (s, 1H); 3.70 (sb, 4H); 2.1(t, 4H). Tačna masa, izračunata za C9H9CIF2N402 278.04, LCMS (ESI) m/z 279.3(M+H<+>, 100%).
fpostupak 1a].
HPLC daje Jedinjenje A55 kao žutu čvrstu supstancu (26 mg, 59 %).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.25 (s,1H); 7.90 (dd,2H);7.80 (dd, 2H); 7.61 (td, 1H); 7.50 (td, 2H); 7.26 (d,2H); 3.75 (sb, 4H);2.15 (qu,4H). Tačna masa, izračunata za C22Hi8F2N404440.13, LCMS (ESI) m/z 441.3(M+H+, 100 %).
Jedinienie A56
344- f6-( 4. 4- Difluoro- piperidin- 1- in- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksi]- fenilV3- okso-
propionska kiselina metilestar: fpostupak 1a1.
HPLC daje Jedinjenje A56 kao žutu čvrstu supstancu (10 mg, 24 %).
<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8,21 (s,1H); 8,04 (d,2H); 7,24 (d, 2H); 4,01 (s, 2H); 3,75 (sb, 4H); 2,15 (q,4H); 2,00 (sb,3H). Tačna masa, izračunata za C19H18F2N406436.12, LCMS (ESI) m/z 437.3 (M+H<+>, 100 %).
Jedinienie A57
2- r6-( 4. 4- Difluoro- Diperidin- 1- ilV5- nitro- pirimidin- 4- iloksi1- 5- etansulfonil- fenilamin:
fpostupak 1aJ.
HPLC daje Jedinjenje A57 kao žuto ulje (31mg, 70 %). 1H NMR 400 MHz CDCI3 5 (ppm): 10.35 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.19 ( d, 1H); 3.78 (s, 4H); 3.16 (q, 2H); 2.20 (q, 4H); 1.21 (sb, 3H). Tačna masa, izračunata za Ci7H19F2N505S 443.11, LCMS (ESI) m/z444.3 (M+H<+>, 100 %).
Jedinienie A58
4-( 4- Ciklopentil- fenoksi)- 6-( 4. 4- difluoro- Piperidin- 1- il)- 5- nitro- pirimidin:
fpostupak 1a1.
HPLC daje Jedinjenje A68 kao žutu čvrstu supstancu (20 mg, 50 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.21 (s, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.06 (d, 2H); 3.70 (s, 4H); 3.03 (q, 1H); 2.10 (sb, 4H); 1.80 (d, 2H); 1.71 (t, 2H); 1.60 (sb, 4H). Tačna masa, izračunata za C20H22F2N403404.17, LCMS (ESI) m/z 405.2 (M+H<+>, 100%).
Jedinienie A59
1- f6-( 2. 6- Dihloro- 4- metansuffonil- fenoksn- 5- nitro- pirimidin- 4- il|- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A59 kao žuta čvrsta supstanca (52 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.35^.05 (m, 16H), 4.15 (q, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.95 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H32N6O6S 532.21, nađeno 533.3 (MH<+>).
Jedinjenje A60
1-| 6- f4-( 4- Hloro- benzoil)- fenoksi1- 5- nitro- pirimidin- 4- il}- piperidin- 4- karooksilna
kiselina etilestar: fpostupak 1aj.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A60 kao žuta čvrsta supstanca (52 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.35-4.05 (m, 16H), 4.15 (q, 2H), 7.55-7.58
(m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.95 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H32N6O6S 532.21, nađeno 533.3 (MH<+>).
Jedinienie A61
1-( 6- f4-( 4- Hidroksi- benzoilHenoksi1- 5- nitro- pirimidin- 4- il>- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A61 kao žuta čvrsta supstanca (52 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.35-4.05 (m, 16H), 4.15 (q, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.95 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H32N6O6S 532.21, nađeno 533.3 (MH<+>).
*■<<>
Jedinjenje A62
1- f6- f4- Ciianometil- fenoksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 1 al.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A62 kao žuta čvrsta supstanca (52 %).<1>H NMR (CDCI3,<*>400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.35-4.05 (m, 16H), 4.15 (q, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.95 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H32N606S 532.21, nađeno 533.3 (MH<+>).
Jedinienie A63
( 4- f6- f4-( 2- Metansutfonil- etil)- piperazin- lH^
metanon; Opšta procedura 2, pa sledi postupak 1a.
Fleš hromatografija na koloni [metanol:dihlorometan = 1:9] daje intermedijarno monohloro jedinjenje kao crveno ulje (124 mg, 35 %). Tačna masa, izračunata za CiiH16CIN504S 349.06, LCMS (ESI) m/z 350.1 (M+H\ 100 %).
fpostupak 1a]. Fleš hromatografija na koloni [heksan:etilacetat = 2:1, zatim metanol:dihlorometan = 1:9] daje Jedinjenje A63 kao žuto ulje (7 mg, 14 %).<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.13 (d, 2H); 7.91 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.21 (t, 1H); 4.03 (m, 2H); 3.71 (db, 6H); 3.31 (sb, 2H); 3.08
(s,3H); 3.00 (s,2H). Tačna masa, izračunata za C24H25 N506S 511.15, LCMS (ESI) m/z 512.1 (M+H<+>, 100%).
Jedinjenje A64
4-( 4-( 6- f4-( 2- Metansulfonil- etil)- Diperazin- 1- il1- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksiHenil)-butan- 2- on: fpostupak 1al.
Fleš hromatografija na koloni [heksan:etilacetat = 2:1, zatim metanol: dihlorometan = 1:9] daje Jedinjenje A64 kao žuto ulje (6 mg, 13 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.20 (s, 1H); 7.21 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 3.63 (s, 4H); 3.20 (d, 2H); 3.03 (s, 3H); 2.90 (m, 4H); 2.80 (t, 2H); 2.61 (sb, 4H); 2.18 (s, 3H). Tačna masa, izračunata za C2iH27N506S 477.17, LCMS (ESI) m/z 478.1 (M+H<+>, 100%). *
Jedinienie A65
3- ( 4- f6- f4-( 2- Metansulfonil- etil)- piperazin- 1- il1- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksiKenil)- 3-
okso- propionska kiselina metilestar fpostupak 1 al.
Fleš hromatografija na koloni [Mekšan:etilacetat = 2:1, zatim metanol: dihlorometan = 1:9] daje Jedinjenje A65 kao žuto ulje (7 mg, 14 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.20 (s, 1H); 8.02 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 4.01 (d, 2H); 3.73 (s, 7H); 3.10 (sb, 5H). Tačna masa, izračunata za C21H25N5O8S 507.14, LCMS (ESI) m/z 508.2 (M+H<+>, 100%).
Jedinienie A66
4- ( 4- Metil- piperidin- 1- il)- 6-( 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro-pirimidin: fpostupak 2.pa sledi opšti postupak 31.
Prečišćavanje sa HPLC daje A66 kao žutu čvrstu supstancu. Prinos: 18 %.<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.10 (s, 1H); 6.36 (s, 1H); 3.95 (d, 2H); 3.65 (s, 3H); 2.93 (m, 2H); 1.62 (m, 3H); 1.14 (m, 2H); 0.85 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 387
(M+H\ 100%)
Jedinienie A67 4-( 4- Bromo- piperidin- 1- il)- 6-( 2- fnetil- 5- trifluorom
pirimidin: roostupak 2.pa sledi opšti postupak 31.
Konačno prečišćavanje sa HPLC daje oranž čvrstu supstancu. Prinos 22 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.31 (s, 1H); 6.51 (s, 1H); 4.41 (m, 1H); 3.84 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.66 (m, 2H); 2.17 (m, 2H); 1.98 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 453
(M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie A68
4-(, 2- Metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro- 6-( 4- propil- piperidin- 1- il)-<p>irimidin: roostupak 1al
Dobija se Jedinjenje A68 kao žuta čvrsta supstanca (501 mg, 55 % prinos).<1>H NMR 400 MHz CDCb S^ppm): 8.25 (s, 1H); 6.51 (s, 1H); 4.13 (dt, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.07 (td, 2H); 1.82 (d, 2H); 1.63-1.56 (m, 1H); 1.40-1.22 (m, 6H); 0.93(t, 3H). Tačna masa, izračunata za C17H21F3N603414.16, LCMS (ESI) m/z 415.3 (M+H<+>, 100%).
Jedinienie A69
1- f6-( 2- Metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksn- 5- nitro- pirimidin- 4- in- piperidin- 4-
karboksilna kiselina amid: fpostupak 3|.
Prečišćavanje sa HPLC daje žutu čvrstu supstancu. Prinos 16 %.<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.17 (s, 1H); 6.43 (s, 1H); 4.06 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.12 (m, 2H); 2.58 (m, 3H); 1.88 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 416.1 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A70
1- f5- Nitro- 6-( 2- okso- 2H- hromen- 6- iloksi)- pirimidin- 4- il1- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: [ postupak 1 al.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A70 kao žuta čvrsta supstanca (43 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.02-4.05(m, 2H), 4.14 (q, 2H), 6.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.13 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C21H20N4O7440.13, nađeno 441.3 (MH<*>).
Jedinienie A71
1- f5- Nitro- 6-( 2<) kso4) enzof1. 31oksatiol- 6- iloksi)- pirimidin- 4- in- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: [ postupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A71 kao žuta čvrsta supstanca (34 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.02^.05 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.14 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za Ci9H18N407S 446.09, nađeno 447.0 (MH<+>).
Jedinjenje A72
1- f6-( 9H- Karbazol- 2- iloksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- pipendin- 4- katr) oksilna kiselina
etilestar [ postupak 1a]. ^
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A72 kao žuta čvrsta supstanca (89 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.02^.05 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.78-7.82 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H). Tačna masaT izračunata za C24H23N505461.17, nađeno 462.3 (MH<+>).
Jedinienie A73
1- f5- Nitro- 6-( 9- okso- 9H- fluoren- 2- iloksi)- pirimidin- 4- in- piperidin^- karboksilna
kiselina etilestar: fpostupak 1a].
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A73 kao žuta čvrsta supstanca (84 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.02^.05 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.40-7.60 (m, 4H), 8.16 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C25H22N406474.15, nađeno 475.1 (MH<+>).
Jedinienie A74
1- f5- Amino- 6- f4-( 3- okso- butil)- fenoksi1- pirimidin- 4- il)- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: Opšti postupak 12:
Rastvori se A51 (348 mg, 0.786 mmol) u etilacetatu (10 mL), doda paladijum na aktivnom uglju (10 mas% - degussa tip), i smeša produvava sa H2. Reakcja se prati pomoću LCMS, a po završetku sirovi materijal se filtrira kroz Celite i aktivni ugalj. Prečišćavanje pomoću HPLC daje Jedinjenje A74 kao svetložuto ulje. Prinos: 26 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 8.14(s, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 6.38 (s, 2H); 4.19 (m, 2H); 3.88 (d, 2H); 3.17 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2.18 (s, 3H); 2.14 (d, 2H); 1.91 (m, 2H); 1.30 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 413.4 (M<+>H<+>, 100 %).
Jedinienie A75
1- r6- r4-( 3- Okso- butil)- fenoksi1- 5-( 2. 2. 2- trifluoro- acetilamino)- pirimidin- 4- ill-
piperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar Opšti postupak 13:
Rastvore se A74 (61 mg, 0,148 mmol) i diizopropiletilamin (84 mL, 0.484 mmol) u dihlorometanu, pa se doda anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0.51 mL, 0.363 mmol). Smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi, kada LCMS pokaže željeni proizvod. Prečišćavanje sa HPLC daje svetložuto ulje. Prinos 72.97%. 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.21 (s, fti); 8.14 (s, 1H); 7.20 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 4.15 (m, 4H); 3.13 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 2.77 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 1.99 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 1.26 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 509.2 (M+H<+>, 100%)
Jedinienie A76
1-( 5- Amino- 6- f4-( hidroksi- fenil- metin- fenoksil- pirimidin- 4- il>- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: fpostupak 121.
Prečišćavanje sa HPLC daje ulje. Prinos 8 %. 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.05 (s, 1H); 7.38 (m, 8H); 7.12 (d, 2H); 5.86 (s, 1H); 4.18 (m, 2H); 3.99 (s, 2H); 3.80 (d, 2H); 2.94 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 2.09 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 1.29 (t, 3H).
LCMS (ESI) m/z 449.3 (M+H\ 100%)
Jedinjenje A77 1- f6-( 2- Benzoil- 5- metoksi- fenoks^
kiselina etilestar fpostupak 1 al.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A77 kao žuta čvrsta supstanca (52 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.35^.05 (m, 16H), 4.15 (q, 2H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.95 (s, 1H ). Tačna masa, izračunata za C24H32N6O6S 532.21, nađeno 533.3 (MH<+>).
Jedinienie A78
1- f6-( 6- Hloro- pif1din- 3- iloksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- pipeirdin- 4- katr) oksilna kiselina
etilestar fpostupak 1 al.
HPLC daje Jedinjenje A7^5 kao žutu čvrstu supstancu (63 mg, 61 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.20 (d, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.30 (d, 1H); 4.09 (q, 2H); 3.95 (dt, 2H); 3.15 (td, 2H); 2.55 (m, 1H); 1.95 (dt, 2H); 1.77 (td, 2H); 1.19 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za Ci7Hi8CIN5O5407.10, LCMS (ESI) m/z 408.3 (M+H\ 100%).
Jedinienie A79
1 - f6-( Benzof 1. 3| dioksol- 5- iloksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- il]- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar; fpostupak 1 al.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A79 kao ulje (46 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.02^.05 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 8.16 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C19H20N4O7416.13, nađeno 417.0 (MH<+>).
Jedinienie A80
1- f6-( 4- Benziloksi- fenoksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A80 kao žuta čvrsta supstanca (25 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.02^.05 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.94-7.05 (m, 4H), 7.27-7.41 (m, 5H), 8.19 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C25H26N406 478.19, nađeno 479.1 (MH<+>).
Jedinienie A81
1- f6-( 3- Morfolin- 4- il- fenoksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- ill- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 1al.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A81 kao ulje (84 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, 6H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.98-4.05 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 8.17 (s, 1H). Tačna masa, izračunata z£ C22H27N506 457.20, nađeno 458.3 (MH<+>).
Jedinienie A82
1- f5- Nitro- 6-( 4- trifluorometilsufe
kiselina etilestar fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A82 kao žuta čvrsta supstanca (32 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.17 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za CigH^F^UOsS 472.1, nađeno 473.1 (MH<+>).
Jedinienie A83
1- f5- Nitro- 6-( 4- trrlfuorometoksi- fenoksi)- pirimidin- 4- ill- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: fpostupak 1a1.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A83 kao žuta čvrsta supstanca (79 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 8.17 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za Ci9Hi9F3N406456.13, nađeno 457.1 (MH<+>).
Jedinienie A84
1- f6-( 4- Benzoil- fenoksiV5-( 2. 2. 2- trifluoro- acetite^
karboksilna kiselina etilestar fpostupak 131.
Prečišćavanje pomoću HPLC.<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.20 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.79 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.52 (m, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.13 (d, 2H); 4.09 (m, 4H); 3.11 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 1.94 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 1.19 (t, 3H).
LCMS (ESI) m/z 543.5 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A85
M- f5- Nitro- 6-( 4- propilHJiperidin- 1- il) H3irimidin- 4- iloksi1- fenil>- fenil- metanon:
Opšta procdura 2. pa sledi postupak 3.
Intermedijan<1>H NMR 400 MHz CDCI35(ppm): 8.26 (s, 1H); 4.035 (d, 2H); 2.94 (td, 2H); 1.73 (dt, 2H); 1.50 (m, 1H); 1.27 ( m, 2H); 1.18 (m, 2H); 1.12 (dd, 2H); 0.84 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C12H17CIN402284.10, LCMS (ESI) m/z 285.0(M+H<+>, 100%).
f<p>ostu<p>ak 11. HPLC daje Jedinjenje A85 kao žuto ulje (77 mg, 69 % prinos).<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.01& 1H); 7.71 (dd, 2H); 7.62 (dd, 2H); 7.41 (tt, 1H); 7.30 (dt, 2H); 7.07 (dt, 3H); 3.92 (d, 2H); 2.86 (td, 2H); 1.62 (dd, 2H); 1.39 (m, 1H); 1.14 (dt, 2H); 1.06 (t, 2H); 1.06 (q, 2H); 0.72 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C25H26N4O4446.20, LCMS (ESI) m/z 447.2 (M+H<+>, 100%).
Jedinienie A86
l4- Metoksi- 2- f5- nitro- 6-( 4- propil- piperidin- 1- il)- pirimidin- 4- iloksi1- fenilHenil-
metanon: fpostupak 11.
HPLC daje Jedinjenje A86 kao oranž ulje (67 mg, 57 % prinos).
<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 7.88 (s, 1H); 7.50 (dd, 2H); 7.40 (s,1H); 7.37 (tt, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.22 (t, 2H); 6.71 (dd, 1H); 6.625 (d, 1H); 3.81 (d, 2H); 3.71 (s, 3H); 2.81 (td, 2H); 1.58 (dd, 2H); 1.36 (m, 1H); 1.16 (dt, 2H); 1.06 (td, 2H); 1.01 (dd, 2H); 0.73 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C26H28N4O5476.21, LCMS (ESI) m/z 476.9(M+H<+>, 100 %).
Jedinienie A87
44445- Nitro- 6-( 4- propil- pipeirdin- 1- il) H3irimidin- 4- iloksi1- fenil}- butan- 2- on:
[ postupak 11.
HPLC daje Jedinjenje A87 kao žutu čvrstu supstancu (62 mg, 59 % prinos).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.08 (s, 1H); 7.13 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 4.00 (d, 2H); 2.96 (td, 2H); 2.82 (t, 2H); 2.69 (t, 2H); 2.07 (s, 3H); 1.71 (dd, 2H); 1.48 (m, 1H); 1.27 (m, 2H); 1.17 (m, 4H); 0.83 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C22H28N404 412.21, LCMS (ESI) m/z 413.4 (M+H<+>, 100 %).
Jedinjenje A88
5- Nitro- 4-( 4- propilH3iperidin- 1- in- 6-( 4- ri. 2. 3ltiadiazol- 4- il- fenoksi)- pirimidin:
f<p>ostu<p>ak 1). *
HPLC daje Jedinjenje A88 kao žutu čvrstu supstancu (61 mg, 56 % prinos).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.56 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.02 (d, 2H); 7.22 (d,2H); 4.03 (d, 2H); 2.96 (td, 2H); 1.73 (dd, 2H); 1.48 (m, 1H); 1.27 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); 0.84 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C20H22N6O3S 426.15, LCMS (ESI) m/z 427.1 (M+H\ 100 %).
Jedinjenje A89
34445- Nitro- 644- propil- piperidin- 1- in- pirimidin- 4- iloksil- fenil}- 3- okso- propionska
kiselina metilestar: roostu<p>ak 11.
HPLC daje Jedinjenja A89 i A89a [enol] kao žutu čvrstu supstancu (12 mg, 4 mg, 18 % prinos).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): A89: 8.08 (s, 1H); 7.94 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 4.02 (d, 2H); 3.92 (s, 2H); 3.68 (s, 3H); 2.96 (td, 2H); 1.72 (dd, 2H); 1.50 (m, 1H); 1.26 (m, 2H); 1.17 (m, 4H); 0.83 (t, 3H). A89a: 8.08(s, 1H); 7.94(d, 2H); 7.75 (dd, 2H); 7.12 (dd, 2H); 5.57(s, 1H); 4.02 (d, 2H); 3.73 (s, 3H); 2.96 (t, 2H); 1.72 (d, 2H); 1.51(m, 1H); 1.26 (m, 2H); 1.18 (m, 4H); 0.83 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C22H26N406442.19, LCMS (ESI) m/z 443.3(M+H<+>, 100%).
Jedinienie A90 5- Etansutfonil- 245- nitro- 6-( 4H3ropil- piperidin- 1- il)- pirim
fpostupak 11.
HPLC daje Jedinjenje A92 kao žutu čvrstu supstancu (60 mg, 53 % prinos).<1>H NMR 400 MHz CDCfe6 (ppm):10.2 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 3.13 (td, 2H); 3.04 (q, 2H); 1.81 (d, 2H); 1.59 (m, 1H); 1.28 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); 0.84 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C20H27N5O5S 449.17, LCMS (ESI) m/z 450.3 (M+H<+>, 100 %).
Jedinienie A91
4- f4-( 3- lzopropil- f 1, 2. 4| oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1 - ilf- 6-( 4- metansurfonil- fenoksi)-pirimidin- 5- karbonitrir.
Rastvori se 4,6-Dihloro-pjrimidin-5-karbonitril (254 mg, 1.47 mmol) u DMF (3 mL). Dodaju se K2C03(203 mg, 1.47 mmol) i fenoksimetilsulfon (253 mg, 1.47 mmol) u ovaj rastvor, na 0 °C. Reakcija se meša 30 min. Završetak reakcije se ocenjuje pomoću TLC (EtOAc:Hex = 1 : 1,Rr= 0.82). Po završetku reakcije dodaju se oksodiimidazol (340 mg, 1.47 mmol) i K2CO3(406 mg, 2.94 mmol), na 0 °C. Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu (ST), pa meša 30 min. Reakcija se zagreje na 40 °C i tu drži 1 h. Reakcija se ohladi na ST, prespe u H2O (50 mL) 1 ekstrahuje sa EtOAc (2x50 mL). EtOAc se osuši iznad MgS04i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti iznad SiC>2(EtOAc : Hex = 1 : 1, Rf = 0.39) dajući željeno Jedinjenje ( 523 mg; 76.1%).<1>H-NMR (DMSO-d6): 8.32 (1H, s), 8.02 (2H, J = 4.3 Hz, d), 8.00 (2H, J = 4.3 Hz, d), 4.68 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.32 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.05 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.83 (2H, J = 17Hz, d), 1.25 (6H, J = 7 Hz, d) ppm. LCMS: 469.4, 384.9, 357.2.
Polazni materijal, 4,6-Dihloro-pirimidin-5-karbonitril, koji se koristi za dobijanje Jedinjenja A91, dobijen je na sledeći način: Rastvoru 5-fomil-4,6-dihloro-pirimidina (3.6 g, 20.3 mmol) u EtOAc (50 mL), doda se rastvor NH2OH-HCI (1.41 g, 20.3 mmol) u H20 (30 mL), zatim AcONa (1.67 g, 20.3 mmol), na ST. Posle 2h mešanja, reakcija se opere sa H20 (2><50 mL) i osuši iznad MgS04. EtOAc se koncentriše pod vakuumom, dajući sirovo iminohidroksi jedinjenje (3.51 g, 90.2%). Ovo sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Ovo iminohidroksi jedinjenje (3.51 g, 18.3 mmol) se rastvori u SOCI2(20 mL), na 0 °C, pa meša 30 min. Reakcija se zagreje na ST i tu drži 3h. Reakcija se u porcijama prespe u H20 (100 g), pa meša 30 min. Talog se filtrira, opere sa H20 (100 mL) i suši pod vakuumom, dajući 4,6-Dihloro-pirimidin-5-karbonitril (2.99g, 91%).<1>H-NMR (DMSO-d6): 8.53 ppm; LCMS: ne može se detektovati.
Jedinienie A92
1- f644- Pilfuorometoksi- benziloksi)- 5- nitroH3irimidin- 4- il1- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar Postupak 71.
Ostatak se prečisti prepa/ativnom LCMS.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 6" (ppm): 8.19 (s, 1H); 7.38 (d, 2H); 7.08 (d, 2H); 6.47 (m, 1H); 5.43 (s, 2H); 4.12 (q, 2H); 3.93 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 2.56 (m, 1H); 1.96 (m, 2H); 1.76 (m 2H); 1.23 (t, 3H). LCMS (ESI) za C2oH22F2N406: m/z 452 (M+H<+>, 100 %).
Jedinjenje A93
1- f643- Dilfuorometoksi- benziloksn- 5- nitroH3irimidin- 4- il1- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: [ Postupak 71:
Ostatak se prečisti preparativnom LCMS.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (ppm): 8.16 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.11 (s, 1H); 7.00 (d, 1H); 6.45 (m, 1H); 5.40 (s, 2H); 4.08 (q, 2H); 3.89 (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 2.52 (m, 1H); 1.92 (m, 2H); 1.74 (m 2H); 1.19 (t, 3H). LCMS (ESI) za C20H22F2N4O6: m/z 452 (M+H\ 100%).
Jedinjenje A94
2- l1- r6-( 2- Metil- 5- trilfuorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro- piirmidin- 4- il1- piperidin-4- il}- etanol: fpostupak 2, pa sledi 31.
Prečišćavanje sa HPLC daje mrko ulje. Prinos 21 %.<1>H NMR 400 MHz CDCb6 (ppm): 8.50 (s, 1H); 6.76 (s, 1H); 4.37 (d, 2H); 4.04 (s, 3H); 3.99 (m, 2H); 3.33 (t, 2H); 1.82 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z 417 (M+H+, 100 %)
Jedinienie A95
34146-( 2- Metil- 5- tjifluorometi^^^
4- il}- propionska kiselina: [ postupak 2. pa sledi 3].
Prečišćavanje sa HPLC daje mrku čvrstu supstancu. Prinos 21 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.20 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 4.07 (d, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.01 (m, 2H); 2.33 (m, 2H); 2.19 (m, 2H); 1.58 (m, 4H); 1.28 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 459 (M+H\ 100%)
Jedinjenje A96
4- f444- Metil- benzin- piperidin- 1- in^
nitro- pirimidin: [ postupak 2. pa sledi 31.
Prečišćavanje fleš hromatografijom daje žuto ulje. Prinos 29 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.25 (s, 1H); 7.11 (m, 2H); 7.04 (m, 2H); 6.51 (s, 1H); 4.12 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.03 (t, 2H); 2.57 (d, 2H); 2.34 (s, 3H); 1.83 (m, 3H); 1.33 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 477 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A97
4-( 3- Metansulfonil- pirolidin- 1- in- 642- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- 5-nitro- pirimidin: f<p>ostu<p>ci 2 i 3).
Prečišćavanje sa HPLC daje mrko ulje. Prinos 30 %. LCMS (ESI) m/z 438
(M+H\ 100%)
Jedinienie A98
4-( 2- Metil- 5- trifluorometil- 2H- Pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro- 64442- tirfluorometil- fenoksi)-piperidin- l- ill- pirimidin: fpostupci 2 i 3j.
Prečišćavanje sa HPLC daje oranž čvrstu supstancu. Prinos 77 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.29 (s, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.02 (m, 2H); 6.54 (s, 1H); 3.82 (m, 7H); 2.09 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z 533.1 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A99 4-( 2- Metil- 5- trffluorome
piperidin- 1- illH3irimidin: T<p>ostu<p>ci 2 i 31.
Prečišćavanje sa HPLC daje A99 kao mrko ulje. Prinos 12 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 8.31 (s, 1H); 6.54 (s, 1H); 4.22 (d, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.12 (m, 2H); 2.40 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.72 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 482.1 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A100
4'-( 4- Benzoil- fenoksi)- 3'- nitro- 3. 4. 5. 6^
kiselina etilestar fpostupak 1a1.
Prečišćavanje pomoću HPLC daje Jedinjenje A100 kao žutu čvrstu supstancu (43 mg, 41 %).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 7.84 (d, 1H); 7.81 (s, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.52 (t, 1H); 7.44. (q, 2H); 7.17 (d, 2H); 6.57 (d, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.48 (dt, 2H); 3.03 (td, 2H); 2.50 (m, 5H); 1.96 (dd, 2H); 1.81 (td, 2H); 1.21 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C26H25N3O6475.17 LCMS (ESI) m/z 476.0 (M+H<+>, 100%).
Jedinienie A101
3'- Nitro- 4' 44-( 3- okso- butil)- fenoksi1- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiirdinil- 4-
karboksilna kiselina etilestar f<p>ostu<p>ak 11.
Prečišćavanje pomoću HPLC daje Jedinjenje A101 kao žuto ulje (49 mg, 49 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 7.89 (d,1H); 7.21 (d, 2H); 7.05 ( d, 2H); 6.60 (d, 1H); 4.19 (q, 2H); 3.56 (dt, 2H); 3.12 (td, 2H); 2.91 (t, 2H); 2.78 (t, 2H); 2.59 (t, 1H); 2.17 (s, 3H); 2.04 (dd, 2H); 1.89 (m, 2H); 1.30 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C23H27N3O6441.19 LCMS (ESI) m/z 442.5 (M+H<+>, 100%).
Jedinienie A102
4'- f4-( 2- Metoksikarbonil- acetil)- fenoksi1- 3'- nitro- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H-[ 1. 2' 1bipiridinil- 4- karboksilna kiselina etilestar fpostupak 1a].
HPLC daje Jedinjenje A102 kao žutu čvrstu supstancu (28 mg, 27 %).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.03 (d, 2H); 7.92 (d, 1H); 7.24 (d, 2H); 6.65 (d, 1H); 4.19 (q, 2H); 3.57 (dd, 2H); 3.12 (td, 2H); 2.62 (s, 3H); 2.59 (m, 1H); 2.05 (dd, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.30 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C23H25N3O8 471.16 LCMS (ESI) m/z 472.4 (M+H<+>, 100 %).
Jedinienie A103
4'-( 2- Amino- 4- etansurfonil- fenoksi)- 3'- nitro- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 2' 1bipiridinil- 4-
karboksilna kiselina etilestar [ postupak 1a1.
HPLC daje Jedinjenje A103 kao mrku čvrstu supstancu (61 mg, 57 %). 1H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 9.83 (s, 1H); 7.97 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.10 (d,1H); 6.76 (d, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.45 (d, 2H); 3.16 (m, 4H); 2.69 (m, 1H); 1.93 (d, 2H); 1.69 (t, 2H); 1.18 (t, 3H); 1.12 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C2iH26N407S 478.15 LCMS (ESI) m/z 479.2 (M+H\ 100 %).
Jedinienie A104
4'-( 4- lmidazol- 1- il- fenoksn- 3'- nitro- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- ri. 2' 1bipiridiniM-
karboksilna kiselina etilestar: fpostupak 1al.
HPLC daje Jedinjenje A104 kao mrko ulje (64 mg, 65 %).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.85 (s, 1H); 7.90 (o?1H); 7.57 ( d, 1H); 7.53 (dd, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.41 (dd, 2H); 4.20 (q, 2H); 3.56 (d, 2H); 3.13 (td, 2H); 2.60 (m, 1H); 2.06 (dd, 2H); 1.90 (td, 2H); 1.30 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za Cz^sNsOs 437.17 LCMS (ESI) m/z 438.3(M+H+, 100%).
Jedinienie A105
4-( 2- Metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro- 6-( 4- trifluorometil- piperidin-
il)- pirimidin: fpostupak 2.pa sledi 31.
Prečišćavanje sa HPLC daje oranž ulje. Prinos 41 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.31 (s, 1H); 6.54 (s, 1H); 4.22 (d, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.12 (m, 2H); 2.40 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.72 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 481.1 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie A106
4-( 2- Metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro- 6-( 4- fenilsulfanil- piperidin- 1-iO- pirimidin: fpostupak 3j.
Prečišćavanje sa HPLC daje A106 oranž čvrstu supstancu. Prinos 55 %. 1H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.28 (s, 1H);7.47 (m, 2H); 7.34 (m, 2H); 6.53 (s, 1H); 4.03 (d, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.42 (m, 1H); 3.33 (m, 2H); 2.09 (m, 3H); 1.74 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z 481.1 (M+H\ 100 %)
Jedinienie A107
1- f643- Etinil- fenoksn- 5- nitroH3irimidin- 4- il1- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 1a1.
Prečišćavanje semi-preparativnom HPLC daje čist proizvod sa 50 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (ppm): 8.12 (s, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.19 (s, 1H); 7.06 (m, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 3.03 (s, 1H); 2.56 (m, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 1.20 (t, 3H)*LCMS (ESI) za C20H20N4O5: m/z 396 (M+H\ 100 %).
Jedinienie A108
1- f6-( 4- Hloro- 2- fluoro- fenoksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- illH3iperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar f<p>ostu<p>ak 1a1.
Prečišćavanje semi-preparativnom HPLC daje čist proizvod sa 42 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, C (ppm): 8.00 (s, 1H); 7.06 (m, 3H); 4.02 (q, 2H); 3.86 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 2.48 (m, 1H); 1.87 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 1.12 (t, 3H). LCMS (ESI) za Ci8H18CIFN405: m/z 424 (M+H\ 100 %).
Jedinienie A109
1- f6-( 2. 4- Difluoro- fenoksn- 5- nitro- pirimidin- 4- in- Piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fmethodlal
Prečišćavanje semi-preparativnom HPLC daje čist proizvod sa 34 %.
<1>H NMR, 400 MHz, CDCb,0" (ppm): 8.14 (s, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.89 (m, 2H); 4.14 (q, 2H); 3.98 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 2.60 (m, 1H); 2.00 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 1.24 (t, 3H). LCMS (ESI) za Ci8H18F2N405: m/z 408 (M+H<+>, 100 %).
Jedinjenje A110 1- f644- Bromo- 2- fluoro- fenoksi)- 5- nitro- piiim^
kiselina etilestar: fpostupak 1a1.
Prečišćavanje semi-preparativnom HPLC daje čist proizvod sa 41 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (ppm): 8.07 (s, 1H); 7.26 (m, 2H); 7.02 (t, 1H); 4.09 (q, 2H); 3.94 (m, 2H); 3.14 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 1.19 (t, 3H). LCMS (ESI) za Ci8H18BrFN405: m/z 468 (M+H<+>, 100 %).
Jedinienie A111
4-( 3- Etinil- fenoksi)- 5- nitro- 6-( 4- propil- piperidin- 1- il)- pirimidin:
fpostupak 1a].
Prečišćavanje semi-preparativnom HPLC daje čist proizvod sa 28 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (pprq): 8.07 (s, 1H); 7.28 (m, 2H); 7.19 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.01 (s, 1H); 2.93 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.48 (m, 1H); 1.28 (m, 2H); 1.16 (m, 4H); 0.83 (t, 3H). LCMS (ESI) za C20H22N4O3: m/z 366 (M+H<+>, 100%).
Jedinjenje A112
4-( 4- Hloro- 2- fluoro- fenoksi)- 5- nitro- 6-( 4- propil- piperidin- 1- il)- pirimidin:
fpostupak 1a1.
Prečišćavanje semi-preparativnom HPLC daje čist proizvod sa 39 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 6 (ppm): 8.04 (s, 1H); 7.13 (m, 3H); 4.01 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.49 (m, 1H); 1.28 (m, 2H); 1.16 (m, 4H), 0.82 (t, 3H). LCMS (ESI) za C18H20CIFN4O3: m/z 394 (M+H\ 100 %).
Jedinienie A113
4-( 2. 4- Difluoro- fenoksi)- 5- nitro- 6-( 4- propil- piperidin- 1 - il)- pirimidin;
fpostupak 1a],
Prečišćavanje semi-preparativnom HPLC daje čist proizvod sa 54 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (ppm): 8.04 (s, 1H); 7.10 (m, 1H); 6.85 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.49 (m, 1H); 1.28 (m, 2H); 1.16 (m, 4H); 0.82 (t, 3H).LCMS (ESI) za dsHzt^^Cb: m/z 378(M+H<+>, 100 %).
Jedinienie A114
4-( 4- Bromo- 2- lfuoro- fenoksi^
fpostupak 1al.
Prečišćavanje semi-preparativnom HPLC daje čist proizvod sa 62 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, C (ppm): 8.15 (s, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.12 (t, 1H); 4.10 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 1.59 (m, 1H); 1.36 (m, 2H); 1.26 (m, 4H); 0.93 (t, 3H). LCMS (ESI) za CisH^BrF^Cb: m/z 438 (M+H<+>, 100 %).
Jedinienie A115
S'- Nitro^'^- O- okso- bLrtin- fenoksn- S^. S. e- tetrahidro^ H- fl^' lbipiridiniM-
karboksilna kiselina etilestar: Opšta procedura 2:
Monohloro intermedijar kpo žuto ulje (128 mg, 80 % prinos).Tačna masa, izračunata za C15H13CIN204320.06, LCMS (ESI) m/z 320.8(M+H\ 100%). f<p>ostu<p>ak 1a1. HPLC daje Jedinjenje A119 kao žuto ulje (44 mg, 50 %). 1H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.30 (d,1H); 7.42 (d, 2H); 7.18 ( d, 2H); 6.40 (d, 1H); 4.34 (q, 2H); 3.95 (dt, 2H); 3.36 (td, 2H); 3.10(t, 2H); 2.96 (t, 2H); 2.74 (m, 1H); 2.34 (s, 3H); 2.20 (dt, 2H); 2.05 (td, ŽH); 1.44 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C23H27N306441.19 LCMS (ESI) m/z 442.3 (M+H<+>, 100%).
Jedinjenje A116
4- f4-( 3'- Nitro- 4- propil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 4' lbipiridinil- 2'- iloksi)- fenin- butan- 2-
on; fpostupak 1a1.
HPLC daje Jedinjenje A116 kao žuto ulje (34 mg, 32 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.09 (d, 1H); 7.24 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 6.15 (d, 1H); 3.80 (d, 2H); 3.06 (td, 2H); 2.91 (t, 2H); 2.77 (t, 2H); 1.77 (d, 2H); 1.51 (m, 1H); 1.36-1.22 (m, 6H); 0.8 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za 0^9^04 411.22 LCMS (ESI) m/z 412.4 (M+H<+>, 100%).
Jedinienie A117
2'-( 4- Benzoil- fenoksi)- 3'- nitro- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- n. 4' lbipiirdinil- 4- karboksilna
kiselina etilestar: fpostupak 1a1.
HPLC daje Jedinjenje A117 kao žuto ulje (37 mg, 39 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.24 (d, 1H); 7.97 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 7.68 (t, 1H); 7.57 (t, 2H); 7.27 (d, 2H); 6.36 (d,1H); 4.23 (q, 2H); 3.87 (dt, 2H); 3.23 (td, 2H); 2.66-2.60 (m, 1H); 2.08 (dt, 2H); 1.92 (td, 2H); 1.33 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C26H25N306475.17 LCMS (ESI) m/z 476.2(M+H<+>, 100%).
Jedinienie A118
4-( 445- Nitro- 6- f4-( piirdin- 2- ilsulfanin- piperidin- 1- in- pirimidin- 4- iloksi>- fenin- butan-2- on: fpostupak 1al.
Sirovi proizvod se rastvori u dihlorometanu i prečisti preparativnom TLC. [Si02; 20/80 EtOAc/heksani]. Prinos 37 mg, 48 %. Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 6 (ppt») 8.36 (d, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.42 (ddd, 1H); 7.11 (m, 3H); 6.95 (m, 3H); 4.12 (heptet, 1H); 3.94 (tt, 2H); 3.33 (m, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 1.75 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 480
(M+H<+>, 100%)
Jedinienie A119
f4-( 3'- Nitro^- propil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 4' 1bipiridinil- 2'- iloksi)- fenin- fenil-
metanon: Opšta procedura 2:
Monohloro intermedijar kao žuto ulje (142 mg, 80 % prinos). Tačna masa, izračunata za Ci8HnCIN204354.04, LCMS (ESI) m/z 355.2(M+H<+>, 100%). f<p>ostu<p>ak 1aj. HPLC daje Jedinjenje A119 kao žutu čvrstu supstancu (26 mg, 29 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.33 (d, 1H); 8.07 (d, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.77 (m,1H); 7.65 (t, 2H); 7.37 (d, 2H); 6.44 (d, 1H); 3.96 (d, 2H); 3.28 (td, 2H); 1.95 (d, 2H); 1.71-1.65 (m, 1H); 1.51-1.38 (m, 6H); 1.1 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C26H27N3O4445.20 LCMS (ESI) m/z 446.0(M+H<+>, 100 %).
Jedinjenje A120
4-( 4-{ 5- Nitro- 6- f4-( 2- trifluorometil- fenoksiVpiperidin- 1- in- piirmidin- 4- iloksiHenil)-butan- 2- on: fpostupak 2, pa sledi postupak 11.
Prinos 0.173 g, 83 %. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR 400 MHz CDCI3S (ppm): 8.30 (s, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.42 (m, 1H);6.93 (m, 2H); 4.75 (m, 1H); 3.77 (m, 2H); 3.56 (m, 2H); 1.95 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 403 (M+H<+>,100%)
[ postupak 1a1. Jedinjenje A120 se prečisti kroz sloj silicijum-dioksida [Si02, EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.067 g, 85 %. Žuto ulje. 1H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.12 (s, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.15 (m, 2H); 6.97 (m, 4H); 3.72 (m, 2H); 3.60 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 2.70 (m, 3H); 2.08 (m, 4H); 1.97 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 531 (M+H<+>,100 %)
Jedinienie A121
4-( 4- f6- f4-( 3- Metil- f 1, 2, 41oksadiazol- 5- iD- piperidin- 1 - in- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksi)-fenil)- putan- 2- on: [ postupak 1].
Prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos 52 %. Žuta čvrsta supstanca. 1H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.11 (s, 1H);); 7.17 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 4.06 (d, 2H); 3.23 (t, 2H); 3.12 (d, 2H); 3.00 (m, 2H); 2,85 (t, 2H); 2.72 (t, 2H); 2.10 (s, 3H); 1.81 (m, 4H); 1,28 (m, 2H); 0.84 (t, 6H). LCMS (ESI) m/z 453 (M+H<+>, 100 %)
roostu<p>ak 1a]. Prečišćavanje pomoću HPLC daje žutu čvrstu supstancu. Prinos 62 %. 'H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.13 (s, 1H); 7.15 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 4.02 (d, 2H); 3.22 (m, 3H); 2.83 (t, 2H); 2,70 (t, 2H); 2.33 (s, 3H); 2.10 (m, 5H); 1.04 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 453.2 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A122
( 4- l6- r4-( 3- Metil- f1. 2. 41oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1- il1- 5- nitroH3irimidin- 4- iloksi>-
feniD- fenil- metanon:
Prečišćavanje pomoću HPLC daje žutu čvrstu supstancu. Prinos 68 %. 1H NMR 400 MHz CDCI3S (ppm): 8.04 (s, 1H); 7.71 (d, 2H); 7.61 (d, 2H); 7.41 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.08 (m, 2H); 3.92 (d, 2H); 3.13 (m, 3H); 2.21 (s, 3H); 2,02 (m, 2H); 1.83 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 487.1 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A123 146- f4-( 4- Fluoro- benzoil)- fenoksi1- 5- nitro- piri^
kiselina etilestar; [ postupak 11.
HPLC daje Jedinjenje A123 kao žutu čvrstu supstancu (85 mg, 86 % prinos).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.13 (s, 1H); 7.79 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 4.09 (q, 2H); 3.96 (dt, 2H); 3.15 (td, 2H); 2.59-2.52 (m, 1H); 1.96 (dt, 2H); 1.77 (td, 2H); 1.19 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C25H23FN406494.16, LCMS (ESI) m/z 495.1 (M+H<+>, 100 %).
Jedinienie A124
( 4- Fluoro- fenin-( 4-[ 5- nitro- 6-( 4- propil- piperidin- 1- il)- pirimidin- 4- iloksn- fenil)-metanon; fpostupak 11.
HPLC daje Jedinjenje A134 kao žutu čvrstu supstancu (69 mg, 84 % prinos).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.10 (s, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 7.19 (d, 2H); 7.09 (tt, 2H); 4.03 (d, 2H); 2.96 (td, 2H); 1.73 (dd, 2H); 1.51 (m, 1H); 1.37 ( m, 2H); 1.21 (m, 2H); 1.15 (m, 2H); 0.83 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C25H25FN4O4464.19, LCMS (ESI) m/z 465.2 (M+H\ 100%).
Jedinienie A125
4-[ 443- Metil-[ 1. 2. 4foksadiazol- 5- il)- piperidin- 1- il1- 6-( 2- metil- 5- trilfuorometi
pirazol- 3- iloksi)- 5- nitro- pirimidin: fpostupak 31.
Prečišćavanje sa HPLC daje žuto ulje. Prinos 38 %.<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.16 (s, 1H); 6.38 (s, 1H); 3.98 (d, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.21 (m, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.08 (m, 2H); 1.89 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 417 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A126
4-( 4- Metoksimetil- piperidin- 1- in- 6-( 2- metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3- iloksn- 5-nitro- pirimidin; fpostupak 31.
Prečišćavanje sa HPLC daje A126 kao žuto ulje. Prinos 21 %.<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.05 (s, 1H); 6.30 (s, 1H); 3.93 (d, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 3.07 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 1.69 (m, 3H); 1.15 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 417
(M+H<+>, 100%)
Jedinjenje A127
444- f6-( 4- Metoksimetil- piperidin- 1- ilV5- nitro
[ postupak 1a).
Prečišćavanje sa HPLC daje A127 kao žutu čvrstu supstancu. Prinos 19 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.04 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 6.91 (d, 2H); 3.98 (d, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.14 (d, 2H); 2.92 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 2.64 (m, 2H); 2.02 (s, 3H); 1.74 (m, 3H); 1,20 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 414.45 (M+H<+>, 100 %)
Jedinjenje A128
4- f442- Metoksi- etinj3iperidin- 1- il1- 642- m^
nitro- pirimidin; fpostupak 2. pa sledi 1a1.
Prečišćavanje sa HPLC daje oranž čvrstu supstancu. Prinos 41 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI3S (ppm): 8.11 (s, 1H); 6.36 (s, 1H); 3.97 (d, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.33 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 1.69 (m, 3H); 1.43 (m, 2H); 1.16 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z 431.1 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A129
444-[ 6-( 4- Etoksimetil- piperidin- 1- il)-^
fpostupak 1a]
A129 se prečisti pomoću HPLC. 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.30 (q, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.90 (m, 2H),2.70 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.00 (s, 3H) 1.70 (m, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.00 (t, 2H). LCMS (ESI) za C^Has^Os: m/z 429.0 (M + H<+>, 100 %)
Jedinienie A130
4-( 2. 4- Difluoro- fenoksi)- 5- nitro- 6- f4-( piridin- 2- ilsulfanin- pipeirdin- 1- il]- pirimidin:
fpostupak 1 a]
A130 se prečisti semi-preparativnom HPLC, što daje čist proizvod sa 73 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (ppm): 8.67 (d, 1H); 8.10(s, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.31 (t, 1H); 7.11 (m, 1H); 6.88 (m, 2H); 4.12 (m, 1H); 3.99 (m, 2H); 3.29 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 1.76 (m, 2H). LCMS (ESI) za C20H17F2N5O3S: m/z 445 (M+H<+>, 100%).
Jedinjenje A131
( 4- Metoksi- 245- nitro- 6- r4-( piridin-^
fenih- fenil- metanon: fpostupak 1a1
Prečišćavanje semi-preparativnom LCMS daje čist proizvod sa 38 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, o (ppm): 8.55 (d, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.62 (m, 3H); 7.46 (m, 2H); 7.31 (m, 3H); 7.15 (m, 1H); 6.80 (m, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.05 (m, 1H); 3.86 (m, 2H); 3.82 (s, 3H, -OCH3); 3.22 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 1.70 (m, 2H). LCMS (ESI) za C28H25N5O5S: m/z 543 (M+H\ 100 %).
Jedinjenje A132
4-( 2. 4- Difluoro- fenoksi)- 6-( 4- etoksimetil- pipeirdin- 1- 4l)- 5- nitro- pirimidin:
fpostupak 11.
Sirovi proizvod se prečisti pomoću HPLC dajući žuto ulje (35.4 mg, 27 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.20^s, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.80 (d, 2H),7.00-6.90 (m, 2H),4.10 (m, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.20 (t, 3H). LCMS (ESI) za C18H2oFN404: m/z 395.1 (M + H<+>, 100 %)
Jedinienie A133
444- f6-( 4- Ciklopropilmetoksimetil- piperidin- 1- il)- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksi1- fenil}-
butan- 2- on: [ postupak 2.pa sledi postupak 1aj.
Prečišćavanje sa HPLC daje žutu čvrstu supstancu. Prinos 53 %.<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 7.97 (s, 1H);); 7.02 (d, 2H); 6.84 (d, 2H); 3.92 (d, 2H); 3.13 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 2,71 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 1.56 (s, 3H); 1.70 (m, 3H); 1.13 (m, 2H); 0.85 (m, 1H); 0.34 (m, 2H); 0.01 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 455.2 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie A134 44445- Nitro- 644- propoksim^
fpostupak 2, pa sledi 1a].
Prečišćavanje sa HPLC daje žutu čvrstu supstancu. Prinos 22 %.<1>H NMR 400 MHz CDCb 6 (ppm): 8.03 (s, 1H);); 7.08 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 3.98 (d, 2H); 3.24 (t, 2H); 3.16 (d, 2H); 2.92 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 2.63 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 1.74 (m, 3H); 1.45 (m, 2H); 1.19 (m, 2H); 0.78 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 443.3 (M+H<+>, 100%)
Jedinienie A135
1- f4- f6-( 4- Metoksimetil- piperidin- 1- in- 5- nitro- piirmidin- 4- iloksi]- fenil}- etanon:
fpostupak 1a1.
Prinos 12 %. 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.03 (s, 1H);); 7.89 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 3.99 (d, 2H); 3.21 (t, 3H); 3.13 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); 2,47 (s, 3H); 1.75 (m, 3H); 1.19 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 387 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie A136
44442- Nitro- 344- propilH3iperidin- 1- il)^ enoksi1- fenilH) utan- 2- on:
Kada se sledi opšta procedura 1, dobije se Jedinjenje A136 kao žuto ulje (70 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 0.70 (t, 3H), 1.04-1.17 (m, 7H), 1.53 (d, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.54-2.70 (m, 6H), 3.10 (d, 2H), 6.36 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.04(t, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H30N2O4410.22, nađeno 411.2(MH<+>).
Jedinienie A137
1 -( 4- f2- Nitro- 3-( 4- propil- pipeirdin- 1 - in- fenoksil- fenilVetanon:
Kada se sledi opšta procedura 1, dobije se Jedinjenje A137 kao žuta čvrsta supstanca (11 %)<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 0.82 (t, 3H), 1.17-1.28 (m, 7H), 1.64 (d, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 3.20 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.88 (d, 2H). Tačna masa, izračunata za C22H26N204382.19, nađeno 383.3 (MH<+>).
Jedinienie A138
{ 442- Nitro- 3-( 4- propilH3iperidin- 1- in- fenoksil- fenil>- fenil- metanon:
Monofluoro inteimedijar se dobije po postupku 2. Žuta čvrsta supstanca (88 % Prinos).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 0.88 (t, 3H), 1.24-1.33 (m, 7H), 1.71 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.23 (d, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.30 (d, 1H). Tačna masa, izračunata za C14H19FN2O2266.14, nađeno 297.0 (MH<+>).
Kada se sledi opšta procedura 2, dobije se Jedinjenje A138 kao žuto ulje (72 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 0.75 (t, 3H), 1.10-1.24 (m, 7H), 1.59-1.62 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.20 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.34 (t, 2H ), 7.44 (t,1H), 7.63 (d, 2H), 7.68 (d, 2H). Tačna masa, izračunata za C27H28N204444.20, nađeno 445.1 (MH<+>).
Jedinienie A139
3-( 4- f2- Nitro- 3-{ 4- propil- piperidin- 1- il)- fenoksi1- fenil)- 3- okso- propionska kiselina
metilestar fpostupak 11.
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje A139 kao žuta čvrsta supstanca (6 %).<1>H NMR (CDCb, <3u0 MHz) 8 0.71 (t, 3H), 0.99-1.16 (m, 7H), 1.54 (m, 2H), 2.33-2.35 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.83 (d, 2H). Tačna masa, izračunata za C24H28N2O6 440.19, nađeno 399.2 (MH<+>).
Jedinienie A140
444- f6-( 4- Butoksimetil- piperidin- 1- in- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksi1- fenil>- butan- 2- on;
fpostupak 1aj.
Prečišćavanje sa HPLC daje žuto ulje. Prinos 41 %.<*>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.03 (s, 1H); 7.08 (d, 2H); 6.89 (d, 2H); 3.97 (d, 2H); 3.27 (t, 2H); 3.16 (d, 2H); 2.90 (m, 2H); 2,76 (t, 2H); 2.63 (t, 2H); 2.02 (s, 3H); 1.74 (m, 1H); 1,70 (d, 2H); 1,41 (m, 2H); 1,22 (m, 4H); 0.78 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 457 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie A141 44446-( 4- l20butoksimetil- piperidin- 1- il)- 5- nitro- pirimidin- 4- i^
on; fpostupak 1a1.
Prečišćavanje sa HPLC daje žuto ulje. Prinos 45 %.<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.11 (s, 1H);); 7.17 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 4.06 (d, 2H); 3.23 (t, 2H); 3.12 (d, 2H); 3.00 (m, 2H); 2,85 (t, 2H); 2.72 (t, 2H); 2.10 (s, 3H); 1.81 (m, 4H); 1,28 (m, 2H); 0.84 (t, 6H). LCMS (ESI) m/z 457 (M<+>H<+>, 100 %)
Jedinienie A142
( 4- Fluoro- fenilH4-( 3'- nitro- 4- propil- 3. 4. 5. 64etrahidro- 2H- f1. 21bipiridinil- 4' Hloksi)-fenilj- metanon: Opšta procedura 2
Dobije se monohloro intermedijar kao žuti kristal (484 mg, 66 % prinos). 1H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm);*8.21 (d, 1H); 6.91 (d, 1H); 3.62 (d, 2H); 3.09 (td, 2H); 1.89 (d, 2H); 1.61 (m, 1H); 1.50-1.34 (m, 6H); 1.03 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C13H18CIN302 283.11, LCMS (ESI) m/z 284.3(M+H+, 100%). fpostu<p>ak 1a1. HPLC daje Jedinjenje A142 kao smeđu čvrstu supstancu (34 mg, 37 % prinos).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 7.83 (d, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 6<*>58 ( d, 1H); 3.51 (d, 2H); 2.97 (td, 2H); 1.73 (dd, 2H); 1.49-1.42 (m, 1H); 1.31-1.17 (m, 6H); 0.84 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C26H26FN304463.19, LCMS (ESI) m/z 464.0(M+H<+>, 100%).
Jedinienie A143
4- f4-( 3'- Nitro- 4- propil- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 21bipiridinil- 4'- iloksn- fenil1- butan- 2-
on; fpostupak 1a1.
HPLC daje Jedinjenje A143 kao žutu čvrstu supstancu (57 mg, 70 % prinos).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 7.75 (d, 1H); 7.11 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.46 (d, 2H); 3.46 (d, 2H); 2.90 (td, 2H); 2.81 (t, 2H); 2.68 (t, 2H); 2.07 (s, 3H); 1.69 (m, 2H); 1.43-1.38 (m, 1H); 1.29-1.16 (m, 6H); 0.83 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za CasHagN^ 411.22, LCMS (ESI) m/z 412.0 (M+H<+>, 100%).
Jedinienie A144 3'- Nitro^- propil- 4' 44- f1. 2. 41triazol- 1- il- fenoksiV3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H-f 1, 2' 1bipiridinil; [ postupak 1a1.
HPLC daje Jedinjenje A144 kao žutu čvrstu supstancu (46 mg, 56 % prinos).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.62 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.58 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 6.49 (d, 1H); 3.43 (d, 2H); 2.89 (td, 2H); 1.66 (d, 2H); 1.42-1.35 (m, 1H); 1.25-1.11 (m, 6H); 0.79 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C21H24N6O3408.19, LCMS (ESI) m/z 409.0 (M+H\ 100%).
Jedinienie A145
142- Nitro- 3-[ 4-( 3- okso- butin- fenoksi1- fenill- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar
Monofluoro intermedijar S£ dobija postupkom 2, kao žuta čvrsta supstanca (90 % prinos).<1>H NMR (CDCfe, 400 MHz) 5 1.20 (t, 3H), 1.77-1.93 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.73-2.79 (t, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 6.77-6.86 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H). Tačna masa, izračunata za Ci4H17FN204296.12, nađeno 297.2. Kada se sledi opšta procedura 1, dobije se Jedinjenje A145 kao žuto ulje (61 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.19 (F3H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.30-2.33 (m, 1H), 2.66-2.82 (m, 6H), 3.18-3.22 (m, 2H), 4.07 (q, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.16 (t, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H28N2O6440.19, nađeno 441.1 (MH<+>).
Jedinienie A146
1-[ 3-( 4- Benzoil- fenoksi)- 2- nitro- fenin- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar [ postupak 21
Intermedijar kao žuta čvrsta supstanca (90 % prinos).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.20 (t, 3H), 1.77-1.93 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.73-2.79 (t, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 6.77-6.86 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H). Tačna masa, izračunata za Ci4Hi7FN204296.12, nađeno 297.2 (MH<+>). Kada se sledi opšta procedura 1, dobije se Jedinjenje A146 kao žuta čvrsta supstanca (44 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.20 (t, 3H), 1.80-1.91 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.74-2.81 (m, 2H), 3.22-3.25 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.29 (t, 1H ), 7.42 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.76 (d, 2H). Tačna masa, izračunata za C27H26N2O6474.18, nađeno 475.2 (MH<+>).
Jedinienie A147
( 4- f6-( 4- Etoksi- pipeirdin- 1- il)- 5- nitro^^^
metanon: [ postupak 1a1.
Prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos 24 %.<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.03 (s, 1H);); 7.66 (m, 4H); 7.07 (m, 2H); 6.98 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.39 (q, 2H); 3.25 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 1.56 (m, 2H); 1.06 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 467 (M+H+, 100%)
Jedinjenje A148^
1-[ 642- Metil- 5- trifluorometil- 2H- pirazol- 3MloksiV5Hiitro- pirimidin- 4- ill- piperidin- 4-ol: fpostupak 31.
Prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos 35 % žuto ulje. 1H NMR 400 MHz DMSO 8 (ppm): 8.26 (s, 1H); 6.67 (s, 1H); 4.82 (s, 1H); 3.75 (m, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.31 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 1.41 (m, 2H). PCMS (ESI) m/z 389 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinjenje A149
1- f6-( 4- Acetil- fenoksi)- 5- nitro- pirimidin- 4- ill- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar. fpostupak 1al.
Smeša se prečisti pomoću HPLC dajući Jedinjenje A149 kao žutu čvrstu supstancu (57 mg, 70 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.17 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C2oH22N406 414.15, nađeno 415.2 (MH<+>).
Jedinjenje A150
M-( 6- f4- f4- Fluoro- benzoin- fenoksn- 5- nitro- pirimidin- 4- ill- piperidin- 4- il)-( 4- fluoro-
feniD- metanon: fpostupak 1al.
Prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos 40 % žute čvrste supstance u obliku TFA soli.<1>H NMR 400 MHz CDCI3 5 (ppm): 10.0 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.01 (m, 2H); 7.91 (m, 2H); 7.76 (m, 4H); 7.19 (m, 2H); 7.09 (m, 4H); 4.06 (d, 2H); 3.52 (m, 1H); 3.25 (m, 2H); 1.88 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 545.4 (M<+>H<+>, 100 %)
Jedinienie A151
4-( 4-( 6- f4-( 4- Fluoro- benzoil)- piperidin- 1- in- 5- nitro- pirimidin- 4- iloksiHenil)- butan-2- on; Tpostupak 1al.
Prečišćavanje sa HPLC daje žutu čvrstu supstancu. Prinos 62 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.25 (s, 1H); 8.04 (m, 2H); 7.26 (m, 4H); 7.10 (d, 2H); 4.19 (m, 2H); 3.61 (m, 1H); 3.35 (m, 2H); 2.96 (t; 2H); 2.83 (t, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.00 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 493.4 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie A152
4-( 4- Metansulfonil- fenoksi)- 5- nitro- 6- r4-( piridin- 2- ilsulfanil)- piperidin- 1- ill- pirimidin:
fpostupak 1a1.
Sirovi proizvod se rastvori u DMF i prečisti pomoću HPLC. Žuta čvrsta supstanca. Prinos 66 mg, 72 %.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 8.43 (m, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.94 (tt, 2H); 7.49 (ddd, 1H); 7.28 (tt, 2H), 7.15 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 4.10 (heptet, 1H); 3.96 (tt, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 2.15 (m, 2H); 1.75 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 488 (M+H+, 100%)
Jedinienie A153
4-( 4- Metansulfonil- fenoksi)- 5- nitro- 6- r4-( piridin- 4- ilsulfanin- piperidin- 1- in- pirimidin:
fpostupak 1 al.
Sirovi proizvod se rastvori u dihlorometanu i prečisti pomoću HPLC. Žuta čvrsta supstanca. Prinos 85 mg, 87 %.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 8.41 (m, 2H); 8.10 (s, 1H); 7.94 (m, 2H); 7.79 (m, 2H); 7.33 (m, 2H); 4.02 (m, 3H); 3.37 (m, 2H); 3.06 (s, 3H); 2.20 (m, 2H); 1.78 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 488 (M+H<+>, 100 %)
Jedinjenjei A154
4- ( 4- Metansulfonil- fenoksi)- 5- nitro- 6-( 4- fenilsulfanil- piperidin- 1- il)- piriiTiidin
roostupak 1 al.
Sirovi proizvod se rastvori u dihlorometanu i prečisti pomoću HPLC. Žuta čvrsta supstanca. Prinos 80 mg, 83 %.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 7.97 (s, 1H); 7.78 (m, 2H); 7.21 (m, 2H); 7.15 (m, 3H); 7.08 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 3.16 (heptet, 1H); 3.06 (m, 2H); 2.86 (s, 3H); 1.87 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 487 (M+H\ 100%)
Jedinjenjei A155
1- f5- Nitro- 6-( 4- trifluorometilsulfanil- fenoksi)- pirimidin- 4- in- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilester: [ postupak 1 al.
Žuta čvrsta supstanca (92 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.28 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.13 (s, 1H). Točna masa, izračunata za C19H2oF3N504S471.45, nađeno 472.1 (MH<+>).
Jedinjenjei A156
5- f1. 31Dioksolan- 2- il- 4-[ 4-( 3- izopropil-[ 1. 2. 4loksadiazol- 5- il)- piperidin- 1- ill- 6-( 4-
metansulfonil- fenoksO- pirimidin.
Koristeći postupak koji je ovde opisan, dobije se Jedinjenje A156. Sirova smeša se prečisti fleš hromatografijom, i eluira sa 50% etilacetat/heksanom dajući Jedinjenje A156 (316.5mg, 67.8%).<1>H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 8.24 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.17 (q, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.28 (d, 6H). LCMS (ESI) za C24H29N5O-6S: m/z 516.3 (M + H<+>, 100%)
Jedinienie A157
4- f4-( 3- lzopropil- ri, 2, 41oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1- in- 6-( 4- metansulfonil- fenoksi)-pirimidin- 5- karbaldehid
Jedinjenje A156 se hidrolizuje koristeći HCI u vodi, u smeši aceton/acetonitril, dajući Jedinjenje A157 (30.0 mg, 93.72%);<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 10.3 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.00 (q, 1H), 2.06 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.27 (d, 6H). LCMS (ESI) za C22H25N5O5S: m/z 472.2 (M + H<+>, 100%).
Jedinienie A158
5- H , 31Dioksolan- 2- il- 4- f4-( 3- izopropil- f 1. 2. 41oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1- in- 6-( 4-f1. 2. 31tiadiazol- 4- il- fenoksi)- pirimidin
Bela čvrsta supstanca,<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.62 (s, 1H), 8.31 (s,1H), 8.08 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3„p7 (q, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.33 (d, 6H); LCMS (ESI) za C25H27N7O4S: m/z 522.3 (M + H<+>, 100%).
Intermedijar 4-hloro-5-[1,3]dioksolan-2-il-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoksi)-pirimidin se dobija koristeći sledeći postupak: Fosfor-oksihlorid (200 mL, 2184.8 mmol) se ukapava (levak za dodavanje) u DMF, na 0 °C, pa meša 1 h, zatim tretira sa 4,6-dihidroksipiridimidinom (50.Og, 446.1 mmol) i meša 30 min na sobnoj temperaturi. Ova heterogena smeša se refluksuje 3 h. Isparljivi sastojci se uklone pod sniženim pritiskom, a ostatak prespe u vodu ohlađenu ledom i ekstrahuje hloroformom i dietiletrom, opere natrijum-bikarbonatom i koncentriše pod visokim vakuumom. Dobijena smeša se prečisti na silicijum-dioksidu (CH2CI2) dajući 4,6-dihloro-pirimidin-5-karbaldehid kao žutu čvrstu supstancu (54.0 g).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 10.3 (s, 1H, aldehid), 8.7 (s,1H, pirimidin).
Jedinjenje 4,6-Dihloro-pirimidin-5-karbaldehid (8.6 g, 0.049 mmol), anhidrovani etilenglikol (8.2 mL) i p-toluenesulfonska kiselina (150 mg) pomešaju se u benzenu (200 mL) i 3 h zagrevaju pod refluksom. Koncentrisanjeje pod visokim vakuumom, obrada sa hloroformom, vodom, natrijum-bikarbonatom i koncentrovanim natrijum-hloridom. Reakciona smeša se prečisti na silicijum-dioksidu (CH2Cb) dajući 4,6-Dihloro-5-[1,3]dioksolan-2-il-pirimidin (8.86g, 82.5%).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.8 (s, 1H), 6.3 (s,1H), 4.3 (m, 2H,), 4.1 (m, 2H).
U smešu 4,6-dihloro-5-[1,3]dioksolan-2-il-pirimidina (100.0 mg, 0.45mmol) i kalijum-karbonata (80.62 mg, 0.45 mmol) u DMF (5 mL), ohlađenu na 0° C, dodaje se u kapima rastvor 4-[1,2,3]-tiadiazol-4-il-fenola (DMF). Dobijena smeša se 30 min meša na sobnoj temperaturi, dajući 4-hloro-5-[1,3]dioksolan-2-il-6-(4-[1,2,3]tiadiazoM-il-fenoksi)-pirimidin. LCMS (ESI) za C15HHCIN4O3S: m/z 362.9 (M + H+, 100%).
Jedinienie A159^
444-( 3- lzopropiK1. 2. 41oksadiazol- 5- in- piperidin- 1- il1- 6- r4- ri. 2. 31tiadiazol- 4- il-
fenoksi)- pirimidin- 5- karbaldehid
Bela čvrsta supstanca (18.01 mg, 25.9%);<1>H NMR 400 MHz CDCb 0 (ppm): 10.7 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.26 (s,1H), 8.14 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.07 (q, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.33 (d, 6H). LCMS (ESI) za C^^^ OzS: m/z 478.2 (M + H<+>, 100%).
Jedinjenje A160
4- f4-( 3- lzopropil- f 1. 2. 41oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1 - il1- 6-( 4- f 1, 2. 31tiadiazol- 4- il-
fenoksi)- pirimidin- 5- karboksilna kiselina
Bela čvrsta supstanca (3.8 mg, 13.63%); 1H NMR 400 MHz MeOD C (ppm): 9.23 (s, 1H), 8.13 (d, 2H) 8.06 (s,1H), 7.29 (d, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (q, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.32 (d, 6H); LCMS (ESI) za C23H23N7O4S: m/z 494.3 (M + H+, 100%).
Jedinienie A161
f4- r4-( 3- lzopropil- n . 2, 41oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1 - il1- 6-( 4- M . 2. 31tiadiazol- 4- il-
fenoksi)- pirimidin- 5- il1- metanol
Žuta čvrsta supstanca (17.5 mg, 85.03 %);<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.63 (s, 1H), 8.31 (s,1H), 8.11 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (q, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.34 (d, 6H); LCMS (ESI) za C23H25N7O3S: m/z 480.3 (M + H+, 100%)
Jedinienie A162
r4-[ 4-( 3- lzopropil- n . 2. 41oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1 - il1- 6-( 4- f 1. 2. 31tiadiazol- 4- il-
fenoksi)- pirimidin- 5- ilmetin- dimetil- amin
Bela čvrsta supstanca (4.2 mg, 15.83%), LCMS (ESI) za C25H30N8O2S: m/z 507.3 (M + H+, 100%).
Jedinienie A163w
4-[ 4-( 3- terc- Butil- f 1. 2. 4] oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1 - il]- 6-( 6- metansulfonil- piridin- 3-
iloksi)- 5- nitro- pirimidin
Jedinjenje A163 se dobija koristeći opštu proceduru za adiciju amina pirimidinu; Žuta čvrsta supstanca (82 mg, 81 %).<1>H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 8.60 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.18 (d, 1H); 7. 79% d, 1H); 4.12 (db, 2H); 3.39-3.29 (m, 3H); 3.26 (s, 3H); 2.22 (db, 2H); 2.06-2.02 (m, 2H); 1.36 (s, 9H).Tačna masa, izračunata za C21H25N706S 503.16, LCMS (ESI) m/z 504.2(M+H<+>, 100%).
Jedinienie A164
4- r4-( 3- lzopropil- ri. 2. 41oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1- in- 6-( 4- metansurfonil- fenoksi)-2- metil- pirimidin- 5- karbonitril
U rastvor 4-hloro-6-(4-metansulfonil-fenoksi)-2-metil-pirimidin-5-karbonitrila (80.0 mg, 0.25 mmol) i 4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidina (107.1 mg, 0.50 mmol) u DMF (1 mL) doda se kalijum-karbonat (68.3 mg, 0.50 mmol), a dobijena smeša se ostavi da se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Obrada je sa etilacetatom, natrijum-bikarbonatom, sušenje sa magnezium-sulfatom i uparavanje. Sirovi proizvod preko noći kristališe iz etilacetat/heksana, pa se filtrira, dajući Jedinjenje A164 kao žutu čvrstu supstancu (30.6 mg). LCMS (ESI) za C23H26N6O4S: m/z 483.3 (M + H<+>, 100%),<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.00 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.82 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.34 (d, 6H).
Jedinienie A165
1 - f4- f4-( 3- lzopropil- n . 2. 41oksadiazol- 5- ih- pipeirdin- 1 - il1- 6-( 4- metansulfonil-
fenoksi)- pirimidin- 5- il1- etanon
Rastvoru 1 -[4-hloro-6-(4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-5-il]-etanona (0.21 mmol, 70 mg) i 4-(3-izopropil-{1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidina (0.21 mmol, 49 mg) u N,N-dimetilfonmamidu (500 pL) doda se kalijum-karbonat (0.21 mmol, 29 mg). Smeša se podvrgne mikrotalasima 150 s na 100°C, a napredovanje se prati tankoslojnom hromatografijom i sa LCMS. Reakcija se tretira vodom, a željeno jedinjenje ekstrahuje u etilacetat. Organski sloj se ispari pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću HPLC daje Jedinjenje A165 kao belu čvrstu supstancu (20 mg, 20%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 6 (ppm): 8.24 (s, 1H); 8.01 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 4.02 (m, 2H); 3.22 (m, 3H); 3.10 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.69 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.02 (m, 2H); 1.35 (d, 6H). LCMS (ESI), m/z 486.3 (M+H+, 100%).
Primer 13
Sinteza jedinjenja iz ovo<g>pronalaska
Jedinienie B1
1- f6- ffBenzof1. 31dioksol- 5- ilmetil)- amino1- 5- nitro- pirimidin- 4- il)- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar; Opšti postupak 14.
Polazni materijal, {6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar dobija se po opštem postupku 2. Smeša 6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestra (63 mg, 0.2 mmol), amina (1.1 ekviv., 33 mg, 0.22 mmol) i kalijum-karbonata (1.1 ekviv., 31 mg, 0.22 mmol) u DMF (1 mL) meša se 3 min na 100 °C, u Smith-ovom mikrotalasnom sudu za sinteze. HPLC prečišćavanje daje jedinjenje B1 kao žuto ulje (59 mg, 54 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.58 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 6.63 (d, 2H); 6.61 (s, 1H); 5.79 (s, 2H), 4.51 (d, 2H); 3.99 (q, 2H) 3.70 (dt, 2H); 3.10 (td, 2H); 2.48 (m, 1H); 1.88 (dt, 2H); 1.70 (td, 2H); 1.09 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C20H23 N506 429.16, LCMS (ESI) m/z 430.0 (M+H<+>, 100%).
Jedinjenje B2
1- f5- Nitro- 6-( 3A5- trimetoksi- benzilamino)- piri^
kiselina etilestar f<p>ostupak 141.
Filtrira se reakciona smeša, a filtrat prečisti semi-preparativnom HPLC dajuči čist proizvod, u 28 % prinosu.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (ppm): 8.71 (m, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.10 (s, 2H); 6.42 (s, 2H); 4.56 (d, 2H); 4.02 (q, 2H); 3.71 (s, 6H); 3.69 (s, 3H); 3.16 (m, 2H); 2.52 (m, 1H); 1.91 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.12 (t, 3H). LCMS
(ESI) za C22H29N5O7: m/z^75(M+H<+>, 100 %).
Jedinienie B3
( 5- Nitro- 6- piperidin- 1- il- pirimidin- 4- in-( 3- trifluorometil- benzil)- amin:
fpostupak 14],
Proizvod je prečišćen preparativnom TLC koristeći heksan/etilacetat (9:1).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.65 (s); 8.05 (s, 1H, pirimidin); 7.65 (d, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 5.00 (s, 2H); 3.50 (m, 4H), 1.80 (s, NH); 1.75-1.60 (m, 5H)
Jedinienie B4
1- f5- Nitro- 6-( 2- trilfuorometil- benzilamino)- pirimidin- 4- il]- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: fpostupak 14].
Ostatak se filtrira kroz sloj silicijum-dioksida [Si02; EtOAc/heksan; 50:50] i rastvarač ukloni pod vakuumom. Prinos 0.143 g, 50 %. Žuto ulje .<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.63 (m, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.40 (m, 1H); 5.01 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 3.89 (m, 2H); 3.21 (m, 2H); 2.63 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 390 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie B5 1- f5- Nitro- 6-( 4- trifluo^
kiselina etilestar;
[ postupak 14].
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se prečisti preparativnomTLC.
[Si02; EtOAc/heksan; 10:90]. Prinos 0.227 g, 73 %. Žuto ulje . 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.69 (m, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 4.87 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 2.64 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.28 (m, 3H)
Jedinjenje B6
1- r5- Nitro- 6-( 3- trifluorometil^
kiselina etilestar [ postupak 14].
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnomTLC. [Si02; EtOAc/heksan; 10:90. Prinos 0.177g, 65 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.69 (m, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.54 (m, 2H); 7.48 (m, 1H); 4.87 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 2.64 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.28 (m, 3H). '"'
Jedinjenje B7
( 5- Nitro- 6- piperidin- 1- il- pirimidin- 4- ilH2- tirfluorometil- benzil)- amin:
fpostupak 141.
Proizvod je prečišćen preparativnom TLC koristeći heksan/ etilacetat (9:1).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.65 (s); 8.05 (s, 1H, pirimidin); 7.65 (d, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 5.00 (s, 2H); 3.50 (m, 4H), 1.80 (s, NH), 1.75-1.60 (m, 5H).
Jedinjenje B8
( 5- Nitro- 6- piperidin- 1- il- pirimidin- 4- in-( 4- trifluorometil- benzin- amin:
Proizvod je prečišćen preparativnom TLC koristeći heksan/ etilacetat/ dihlorometan (8:1:1).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 9.05 (s); 8.05 (s, 1H, pirimidin); 7.70 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 4.90 (s, 2H); 3.40 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 6H).
Jedinienie B9
1- r5- Amino- 6-( 3- tnTluorometi
kiselina etilestar: Opšti<p>ostu<p>ak 15.
Di-supstituisani-5-fiitropirimidin (180 mg, 0.4 mmol) rastvori se u etilacetatu (5 mL) i produva sa N2. Doda se paladijumov katalizator [5 %, Pd/C], pa se uvede gasoviti vodonik u smešu. Reakciona smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite, a rastvarač ukloni pod vakuumom. Prinos 0.158 g, 94 %. Bela čvrsta supstanca. 1H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.69 (m, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.54 (m, 2H); 7.48 (m, 1H); 4.87 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 2.64 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 424 (M+H<+>,100%)
Jedinjenje B10
145- Amino- 6-( 4- trifluorometil- benzilamino)- pirimidin- 4- illH3iperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar fpostupak 151.
Prinos 0.121 g, 72 %. Bela čvrsta supstanca. 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.13 (s, 1H); 7.58 (d, 2H); 7.46 (d, 2"R); 4.75 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 2.49 (m, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.29 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 424 (M+H+, 100%)
Jedinienie B11
1-[ 6-( 4- Bromo- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- Pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar Opšti postupak 16.
Rastvore se [6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar (415 mg, 1.32 mmol) i 4-bromoaniline (309 mg, 1.80 mmol) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (0.5-1 mL) i ozračavaju 300 s u hermetičnom mikrotalasnom reakcionom sudu, na 250 °C. Reakciona smeša se propusti kroz sloj [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.070 g, 12 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 9.98 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.17 (m, 2H); 4.09 (m, 2H); 3.83 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 2.77 (m, 1H); 1.97 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.20 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 451, 452 (M+H<+>, 100 %)
Jedinjenje B12
1- r5- Nitro- 6-( 4- trifluoro
kiselina etilestar: fPostupak 161.
Prinos 0.010g, 14%. Žut čvrsti ostatak. 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 10.11 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.69 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 4.09 (m, 2H); 3.84 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 2.58 (m, 1H); 1.97 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.20 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 440 (M+H+, 100%)
Jedinienie B13
1- f64Metil- fenil- amino)- 5- nitroH3irimidin- 4- ill- piperidin^ 4- karboksilna kiselina
etilestar roostupak 161
Prinos 0.062 g, 93 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 8.09 (s, 1H); 7.33 (m, 2H); 7.17 (m, 3H); 4.14 (m, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.19 (m, 2H); 2.58 (m, 1H); 1.99 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 1.26 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 386 (M+H+, 100%)
Jedinienie B14
1- r5- Nitro- 6-( 4- trifluorometoksi- fenilamino) H3irimidin^- il1- i) iperidinA- karpoksilna
kiselina etilestar: [ Postupak 16].
Prinos 0.066 g, 92 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 10.09 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 4.17 (m, 2H); 3.91 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.66 (m, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 456 (M+H+,100%)
Jedinjenje B15
1- r6-( 4- Fluoro- fenilamino)- 5- nitro- piirmidin- 4- in- piperidin- 4- katr3oksilna kiselina
etilestar fPostupak 161.
Prinos 0.071 g, 100 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 10.01 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.50 (m, 2H); 7.06 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 2.65 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.27 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 390 (M+H+,100%)
Jedinienie B16
1- r643. 5- Dilfuoro- fenilamino)- 5- nitro- piri^ kiselina
etilestar fPostupak 161.
Prinos 0.066 g, 89 %. Žut čvrsti ostatak. 1H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 10.13 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.29 (m, 2H); 6.60 (m, 1H); 4.16 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 2.64 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.27 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 408 (M+H+,100%)
Jedinienie B17
1-[ 6-( 3, 5- Dihloro- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fPostupak 161.
Prinos 0.023 g, 33 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 10.08 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.15 (m, 1H); 4.17 (m, 2H); 3.91 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 2.66 (m, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 440 (M+H+, 100%)
Jedinienie B18 *~
1- f6-( Benzof1, 31dioksol- 5- ilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4Hll- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar fPostupak 16).
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnom TLC [S1O2; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.063 g, 70 %. Oranž ulje.<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 9.96 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.17 (s, 1H); 6.81 (m, 2H); 5.98 (s, 2H); 4.16 (q, 2H); 3.91 (m, 2H); 3.24 (m, 2H); 2.64 (m, 1H); 2.04 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.27 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 416 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie B19
1- f6-( 2- Bromo- 4- trifluorometoksi- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- ill- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: Postupak 161.
Reakciona smeša se propusti kroz sloj silicijum-dioksida [Si02; EtOAc/heksan; 10:90]. Prinos 0.020 g, 24 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 10.21 (s, 1H); 8.28 (m, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.17 (m, 1H); 4.09
(m, 2H); 3.85 (m, 3.85); 3.18 (m, 2H); 2.55 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.20 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 535, 536 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie B20
1- f6-( 2- Fluoro- fenilamino)- 5- nitro- pirimidinA- il1- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar. fPostupak 161.
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnomTLC [Si02', EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.016 g, 22 %. Žuto ulje . 1H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 10.11 (s, 1H); 8.16 (m, 2H); 7.15 (m, 3H); 4.16 (m, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.65 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z390(M+H<+>,100%)
Jedinienie B21
1- f6-( 3- Fluoro- fenilaminoV5- nitro- pirimidin- 4Hn- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fPostupak 161.
Reakciona smeša se propusti kroz sloj silicijum-dioksida [S1O2; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.034 g, 43 %. Žufcvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 10.12 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.23 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 4.17 (m, 2H); 3.91 (m, 2H); 3.24 (m, 2H); 2.65 (m, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 390 (M+H<+>, 100%)
Jedinienie B22
1-( 6- r( 2- Fluoro- fenil)- metil- amino1- 5- nitroH3irimidin- 4- il>- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar fPostupak 161.
Pečišćavanje peparativnom TLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.018 g, 23 %. Žuto ulje .<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.09 (s, 1H); 7.14 (m, 2H); 7.03 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.93 (m, 2H); 3.51 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 2.60 (m, 1H); 2.00 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 1.27 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 404 (M+H<+>,100%)
Jedinienie B23
1- f6-( Etil- fenil- amino)- 5- nitro- piirmidin- 4- in- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar Postupak 161.
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnomTLC [SiCk; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.008 g, 8 %. Žuto ulje . 1H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 8.13 (s, 1H); 7.32 (m, 2H); 7.20 (m, 2H); 7.12 (m, 1H); 4.14 (m, 4H); 3.86 (m, 2H); 3.14 (m, 5H); 2.57 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 1.24 (m, 4H).
LCMS (ESI) m/z 400 (M+H<+>,100%)
Jedinienie B24
146- r( 4- Hloro- fenin- metil- amino]- 5- nitro- pirimidin- 4- ill- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar fPostupak 161.
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnomTLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Ponos 0.008 g, 8 %. Žuto ulje . 1H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.10 (s, 1H); 7.29 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.93 (m, 2H); 3.52 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 2.56 (m, 1H); 2.01 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.26 (m, 3H) .
LCMS (ESI) m/z 420 (M+H<+>,100%)
Jedinienie B25 ~
1- f6-( 4- Dilfuorometil- benzilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- piperidin- 4- kart3oksilna
kiselina etilestar: [ postupak 14].
HPLC daje jedinjenje B25 kao žuto ulje (58 mg, 64 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.48 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.27 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 4.72 (d, 2H); 4.10 (q, 2H); 3.80 (dt, 2H); 3.25 (td, 2H); 2.60 (m, 1H); 2.00 (dt, 2H); 1.84 (td, 2H); 1.19 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C20H23F2N5O5451.17, LCMS (ESI) m/z 452.1 (M+H<+>, 100%).
Jedinienie B26
1- l6- r( 2. 3- Dihidro- benzori. 41dioksin- 6- ilmetin- amino1- 5- nitro- pirimidin- 4- il>-
piperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar: fpostupak 14].
HPLC daje jedinjenje B26 kao žut čvrsti ostatak (62 mg, 56 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.86 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 6.95 (d,1H); 6.93 (s, 1H); 6.89 (d, 1H); 4.75 (d,2H); 4.25 (q, 2H); 3.96 (dt, 4H); 3.87 (dt, 2H); 3.38 (td, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.15 (dt, 2H); 1.98 (td, 2H); 1.35 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C2iH25N506443.18, LCMS (ESI) m/z 444.6(M+H<+>, 100%).
Jedinienie B27
1-( 6- f( 2. 3- Dihidro- benzori. 41dioksin- 2- ilmetil)- amino1- 5- nitro- pirimidin- 4- il)-piperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar fpostupak 141.
HPLC daje jedinjenje B27 kao žut čvrsti ostatak (62 mg, 56 %).<1>H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 8.86 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.93 (s, 1H); 6.89 (d, 1H); 4.75 (d, 2H); 4.25 (q, 2H); 3.96 (dt, 4H); 3.87 (dt, 2H); 3.38 (td, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.15 (dt, 2H); 1.98 (td, 2H); 1.35 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C21H25N506443.18, LCMS (ESI) m/z 444.6(M+H<+>, 100%).
Jedinienie B28
H64( 2. 3- Dihidro- benzofuran- 5Hlmetil)- amino1- 5- nitro- pirimidin- 4- il)- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: fpostupak 141.
HPLC daje jedinjenje B28 kao žut čvrsti ostatak (62 mg, 57 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb S(ppm): 8.47 (s,1H); 8.02 (s, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 6.68 (d,1H); 4.62 (d, 2H); 4.50 (t, 2H); 4.09 (q, 2H); 3.81 (dt, 2H); 3.15 (d, 2H); 3.12 (t, 2H); 2.55 (m, 1H); 1.95 (dt, 2H); 1.77 (td, 2H); 1.19 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C2iH25N505 427.19, LCMS (ESI) m/z428.1(M+H<+>, 100%).
Jedinienie B29
H6- f( 6- Fluoro- 4H- benzof1. 31dioksin- 8- ilmetil)- amino1- 5- nitro- pirimidin- 4- il)-piperidin- 4- kart»oksilna kiselina etilestar: fpostupak 141.
HPLC daje jedinjenje B29 kao žut čvrsti ostatak (77 mg, 67 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.92 (s,1H); 8.09 (s, 1H); 6.88 (dd, 1H); 6.58 (dd,1H); 5.22 (s, 2H); 4.80 (s, 2H); 4.68 (d, 2H); 4.09 (q, 2H); 3.80 (d, 2H); 3.19 (td, 2H); 2.57 (m, 1H); 1.96 (dt, 2H); 1.79 (td, 2H); 1.19 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C2iH24FN506461.17, LCMS (ESI) m/z 462.3 (M+H<+>, 100 %).
Jedinienie B30 1- r6-( 3. 4- Dihiclro- 2H- benzofb1f1 . 41dioksepin- 7- ilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1-piperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar fPostupak 161.
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnomTLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.069 g, 71 %. Žuto ulje. 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 9.96 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.04 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 4.22 (m, 6H); 3.90 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 2.63 (m, 1H); 2.19 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.26 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 444 (M+H<+>,100 %)
Jedinienie B31
1-( 6- f4-( Morfolin- 4- sulfonil)- fenilamino]- 5- nitro- pirimidin- 4- il}- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar fPostupak 161.
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnomTLC fSi02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.030 g, 29 %. Žuto ulje.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 10.29 (s, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.89 (d, 2H); 7.74 (d, 2H); 4.17 (m, 2H); 3.91 (m, 2H); 3.75 (m, 3.75); 3.27 (m, 2H); 3.02 (m, 6H); 2.66 (m, 1H); 2.07 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 1.28 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 521 (M+H<+>, 100%)
Jedinienie B32
1- f642. 2- Difluoro- benzori. 31dioksol- 4- ilaminoV5- nitro- pirimidin- 4- in- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar [ Postupak 161.
Pečišćavanje preparativnom TLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.069 g, 74 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 10.06 (s, 1H), 8.10 (s, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.04 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 3.91 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.65 (m, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.87 (m. 2H); 1.28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 452
(M+H<+>, 100%)
Jedinienie B33
1- f6-( 2. 2- Difluoro- benzof1. 3] dioksol- 5- ilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: [ Postupak 16].
Preparativna TLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.048g, 50%. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 9.87 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.09 (m, 1H); 6.92 (m, 1H); 4.17 (m, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 2.66 (m, 1H); 2.06 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 1.28 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z 452 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie B34
1 - f6-( 1. 1 - Diokso- 1 H- 1 X6- benzofb1tiofen- 6- ilamino)- 5- nitro- Dirimidin- 4- in- Diperidin-4- karboksilna kiselina etilestar [ Postupak 161.
Preparativna TLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.021 g, 22 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 10.23 (s, 1H); 8.35 (m, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.08 (m, 1H); 6.57 (m, 1H); 4.05 (q, 2H); 3.79 (m, 2H); 3.13 (m, 2H); 2.53 (m, 1H); 1.93 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.15 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z 460 (M+W+,100%)
Jedinienie B35
1- f6- f( Furan- 3- ilmetil)- amino)- 5- nitro- pirimidin- 4- ilVpiperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: [ postupak 141.
HPLC daje jedinjenje B35 kao žut čvrsti ostatak (46 mg, 61 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 8.71 (s,1H); 8.16 (s, 1H); 7.44 (s,1H); 7.37 (d, 1H); 6.35 (d, 1H); 4.59 (d,2H); 4.11 (q,2H); 3.82 (dt, 2H); 3.26 (td, 2H); 2.61 (m, 1H); 2.00 (dt, 2H); 1.84 (td, 2H); 1.20 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C17H21N505 375.15, LCMS (ESI) m/z 376.1 (M+H<+>, 100%).
Jedinienie B36
1- l6- f2-( 4- Metoksi- fenoksi)- etilamino1- 5- nitro- pirimidin- 4- ilV- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: [ postupak 14].
HPLC daje jedinjenje B36 kao žut čvrsti ostatak (77 mg, 69 %).<1>H NMR400MHz CDCb 5 (ppm): 9.22 (s,1H); 8.26 (s, 1H); 6.90 (d,2H); 6.87 (d, 2H); 4.20 (t,2H); 4.19 (t,2H); 4.04 (q, 2H); 3.93 (dt,2H); 3.79 (s,3H); 3.39 (td, 2H); 2.72 (m, 1H); 2.11 (dt, 2H); 1.94 (td, 2H); 1.30 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C21H27N506 445.20, LCMS (ESI) m/z 446.2 (M+H<+>, 100 %).
Jedinienie B37
14642-( 5- Metoksi- 1H- indol- 3H0- etilamino1^
karboksilna kiselina etilestar fpostupak 14].
HPLC daje jedinjenje B37 kao žut čvrsti ostatak (63 mg, 54 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 6 (ppm): 8.47 (s,1H); 8.04 (s, 1H); 7.91 ( s, 1H); 7.19 (d,1H); 7.01 (dd, 2H); 6.80 (dd, 1H); 4.08 (q, 2H); 3.84 (dt, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.13 (td, 2H); 3.03 (t, 2H); 2.54 (m, 5H); 1.94 (dt, 2H); 1.76 (td, 2H); 1.18 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C23H28N6O5 468.21 (ESI) m/z 469.2,100 %).
Jedinjenje B38
( 3, 4- Dihidro- 2H- benzofb1f1. 41dioksepin- 7- iO- f5- nitro- 6-( 4- propilH3ipeirdin- 1- il)-pirimidin- 4- iH- amin; fPostupak 16].
Preparativna TLC [SiCb; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.003 g, 3 %. Žuto ulje .<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 9.78 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 6.85 (m, 1H); 6.74 (m, 1H); 4.00 (m, 4H); 3.71 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 1.97 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 1.12 (m, 2H); 1.03 (m, 6H); 0.69 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 414 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie B39
( 3- Fluoio- fenilH5- nitro- 6-( 4- propil- piperidin- 1- il)- piirmidin- 4- il]- amin:
fPostupak 161.
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnomTLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.007 g, 9 %. Žuto ulje .<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 10.11 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 6.82 (m, 1H); 3.90 (m, 2H); 3.04 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 1.56 (m, 1H); 1.29 (m, 2H); 1.20 (m, 4H); 0.86 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 360 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie B40
( 3- Metoksi- fenil)- f5- nitro- 6-( 4- propil- piperidin- 1- in- pirimidin- 4- il]- amin:
fPostupak 16].
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnomTLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.002 g, 2 %. Žuto ulje . 1H NMR 400 MHz CDCb5
(ppm): 10.04 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.21 (m, 2H); 7.04 (m, 1H); 6.67 (m, 1H); 3.87 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.02 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.49 (m, 1H); 1.27 (m, 2H); 1.19 (m, 4H); 0.84 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 404 (M+H\100%)
Jedinienie B41
1-( 64( 3- Fluoro- fenil)- metil- amino1- 5- nitro- pirimidin^- iryH3iperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: fPostupak 161.
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnomTLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.023 g, 30%. Svetlomrko ulje.<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.13 (s, 1H); 7.26 (m, 1H); 6.88 (m, 3H); 4.13 (q, 2H); 3.91 (m, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.19 (m, 2H); 2.58 (m, 1H); 1.99 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 1.24 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z.404 (M+H\100%)
Jedinienie B42
14644- Benzoil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin^ Hl] H3iperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fPostupak 161
Rastvarač se ukloni pod vakuumom^ ostatak prečisti preparativnomTLC [Si02lEtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.059 g, 65 %. Svetložut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCb 6 (ppm): 10.31 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 7.89 (m, 2H); 7.82 (m, 4H); 7.61 (m, 1H); 7.50 (m, 2H); 4.19 (q, 2H); 3.94 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 2.67 (m, 1H); 2.08 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 1.29 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 476 (M+H\100%)
Jedinienie B43
146- f4-( 1. 1 - Diokso- 1 A. 6- tiomorfolin- 4- ilmetil)- fenilamino1- 5- nitro- pirimidin- 4- il>-
piperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar: fPostupak 16].
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnomTLC [Si02; EtOAc/heksan; 50:50]. Prinos 0.055 g, 56 %. Žuto ulje .<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 10.09 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 5.29 (s, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.89 (m, 2H); 3.63 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 3.01 (m, 6H); 2.64 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.25 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 519 (M+H<+>,100%)
Jedinienie B44
1- f644- Metansurfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin^ Hll- piperidinA4:anjoksilna
kiselina etilestar: fPostupak 161.
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnomTLC [Si02; EtOAc/heksan; 50:50]. Prinos 0.032 g, 37 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 10.21 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.83 (m, 4H); 4.09 (m, 2H); 3.84 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 2.99 (s, 3H); 2.59 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.20 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 450 (M+H<+>,100%)
Jedinjenje B45
14644- Dimetilsulfamoil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- il]- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: fPostupak 161.
Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak prečisti preparativnomTLC [Si02; EtOAc/heksan; 40:60]. Prinos 0.060 g, 57 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 10.20 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.79 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 4.09 (q, 2H); 3.84 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 2.64 (s, 6H); 2.57 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.20 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 479 (M+H<+>,100%)
Jedinienie B46
1- f6-( 3- Metoksi- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4Hl]- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fPostupak 161.
Prečišćavanje preparativnom TLC. [Si02; 2:3 EtOAc/heksani]. Prinos 75 mg, 84 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 10.15 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 7.24 (m, 2H); 7.11 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.82 (s, 1H); 3.17 (m, 2H); 2.62 (heptet, 1H); 2.09 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.25 (t, 3H).
LCMS (ESI), m/z 401 (M+H<+>, 100%)
Jedinienie B47
1- f6-( 2- Metoksi- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- ill- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fPostupak 161.
Prečišćavanje preparativnom TLC. [Si02; 15/85 EtOAc/heksani]. Prinos 56 mg, 63 %. Žut čvrsti ostatak. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 10.57 (s, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.0 (m, 1H); 4.21 (q, 2H); 3.92 (m, 5H); 3.25 (m, 2H); 2.63 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 1.24 (m, 3H). LCMS (ESI), m/z 401 (M+H<+>, 100%)
Jedinienie B48
1- f6-( 3. 5- Bis- trrnuorometil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar fPostupak 161.
Prečišćavanje fleš hromatografijom. [Silikagel 60; 20/80 EtOAc/heksani]. Prinos 89 mg, 80 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, ČDCI3) 5 (ppm): 10.23 (s, 1H); 8.20 (m, 3H); 7.65^, 1H); 4.20 (m, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 2.68 (heptet, 1H); 2.10 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 1.30 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 507
(M+H<+>, 100%)
Jedinienie B49
1- f642. 5- Dimetoksi- fenilamino)- 5- nit^
kiselina etilestar fPostupak 161.
Prečišćavanje preperativnom TLC . [Si02; 20/80 EtOAc/heksani]. Prinos 61 mg, 64 %. Oranž čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 10.61 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 6.84 (d, 1H); 6.62 (dd, 1H); 4.17(q, 2H); 3.92 (m, 5H); 3.80 (s, 3H); 3.23 (m, 2H); 2.63 (heptet, 1H); 2.10 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.25 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 431 (M+H<+>, 100 %)
Jedinjenje B50
1- f6-( 3. 5- Dimetoksi- benzilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: fpostupak 141.
Semi-preparativna HPLC daje čist proizvod u 28 %. 1H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (ppm): 8.85 (m, 1H); 8.32 (s, 1H); 7.50 (s, 1H); 6.73 (d, 2H); 6.63 (t, 1H); 4.96 (d, 2H); 4.40 (q, 2H); 4.13 (m, 2H); 4.03 (s, 6H); 3.45 (m, 2H); 2.86 (m, 1H);
2.26 (m, 2H); 2.08 (m, 2H); 1.50 (t, 3H). LCMS (ESI) za C22H29N5O7: m/z 475(M+H+, 100%).
Jedinienie B51
f5- Nitro- 644- propil- piperidin-^
fpostupak 141.
Semi-preparativna HPLC daje čist proizvod u 16 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 0 (ppm): 8.81 (m, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.07 (s, 1H); 6.39 (s, 2H); 4.53 (d, 2H); 3.76 (m, 1H); 3.67 (s, 6H); 3.66 (s, 3H); 3.01 (m, 2H); 1.68 (d, 2H); 1.12 (m, 6H); 0.72 (t, 3H). LCMS (ESI) za C22H31N5O5: m/z 445 (M+H<+>, 100 %).
Jedinienie B52w
( 3. 5- Dimetoksi- benzil)- f5- nitro- 6-( 4- propil- piperidin- 1- il)- pirimidin- 4- il1- amin:
fpostupak 141.
Semi-preparativna HPLC daje čist proizvod u 20 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3l6 (ppm): 8.66 (m, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 6.54 (d, 2H); 6.43 (t, 1H); 4.76 (d, 2H); 3.96 (m, 1H); 3.83 (s, 6H); 3<*>12 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.38 (m 2H); 1.30 (m 4H); 0.95 (t, 3H). LCMS (ESI) za Cj^NgCU: m/z 415 (M+H<+>, 100 %).
Jedinienie B53
( 4- f5- Nitro- 6- f4-( piirdin- 2- ilsulfanil)- piperidin- 1- in- pirimidin- 4- ilaminoHenin- fenil-
metanon: fPostupak 161.
Prečišćavanje preparativnom TLC. [SiCb; 30/70 EtOAc/heksani].Prinos 42 mg, 51 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 10.3 (s, 1H); 8.44 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.87 (m, 2H); 7.81 (m, 4H); 7.59 (m, 1H); 7.50 (m, 3H); 7.18 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 4.22 (heptet, 1H); 3.92 (m, 2H); 3.45 (dt, 2H); 2.26 (m, 2H); 1.86 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 513 (M+H+, 100%)
Jedinjenje B54
( 4- f5- Nitro- 6- r4-( 2- trifluorometil- fenoksi)- piperidin- 1- in- pirimidin- 4- ilamino)- fenin-
fenil- metanon: fPostupak 161.
Ostatak se prečisti preparativnom TLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.057 g, 68 %. Žut čvrsti ostatak. 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 10.24 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.74 (m, 4H); 7.52 (m, 2H); 7.42 (m, 4H); 6.95 (m, 2H); 4.78 (m, 1H); 3.64 (m, 4H); 2.02 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 564 (M+H\ 100%)
Jedinienie B55
1- f6-( 4- Ciiano- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fPostupak 161.
Ostatak se prečisti preparativnom TLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.035 g, 40 %. Žut čvrsti ostatak. 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 10.19 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.76 (d, 2Hfc 7.58 (d, 2H); 4.09 (q, 2H); 3.83 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 2.58 (m, 1H); 1.97 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.19 (m, 3H) LCMS (ESI) m/z 397
(M+H<+>,100%)
Jedinienie B56
1- f643. 5- Dimetoksi- fenilamino)- 5- nitn^
kiselina etilestar: fPostupak 161.
Ostatak se prečisti preparativnom TLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.070 g, 73 %. Oranž čvrsta supstanca.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 9.84 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 6.60 (d, 2H); 6.10 (t, 1H); 3.954 (q, 2H); 3.69 (m, 2H); 3.58 (s, 6H); 3.01 (m, 2H); 2.42 (m, 1H); 1.82 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.05 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z 432 (M+H<+>,100%)
Jedinjenje B57
1- f6-( 4- sek- Butil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fPostupak 161.
Ostatak se prečisti preparativnom TLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.088 g, 93 %. Oranž ulje.<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 10.10 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.50 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 4.19 (q, 2H); 3.94 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 2.63
(m, 2H); 2.06 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 1.27 (m, 6H); 0.86 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z 428 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie B58
1- r644- Heptil- fenilamino)- 5- nitro- piirmidin- 4- ill- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fPostupak 161.
Ostatak se prečisti preparativnom TLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.092 g, 89 %. Oranž ulje.<1>H NMR 400 MHz CDCb 6 (ppm): 10.05 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.43 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 4.16 (q, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.22 (m, 2H), 2.60 (m, 3H); 2.02 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.27 (m, 13H); 0.87 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 470 (M+H+, 100%)
Jedinienie B59
2'-( 4- Benzoil- fenilamino)- 3,- nitro- 3. 4. 5. 6- tetrahidro- 2H- f1. 4' 1bipiridinil- 4-
karboksilna kiselina etilestar. Opšti postupak 17.
Smeša 2,4-dihloro-3-nitro-piridina (77 mg, 0.4 mmol), 4-benzoil-anilina (1.0 ekviv., 7,9 mg, 0.4 mmol) i kalijum-<*>karbonata (1.4 ekviv., 78 mg, 0.56 mmol) u DMF (1 mL) meša se 30 min u hermetički zatvorenom sudu, na 150 °C, pod mikrotalasnim zračenjem. HPLC daje intermedijamo jedinjenje 2-[4-benzoil-anilino]-4-dihloro-3-nitro-piridin kao mrku čvrstu susptancu (58 mg, 41 % prinos ). Tačna masa, izračunata za Ci8H12CIN303353.06, LCMS (ESI) m/z 353.6(M+H<+>, 100%).
f<p>ostu<p>ak 141. RP-HPLC daje jedinjenje B59 kao oranž čvrstu supstancu (26 mg, 27 % prinos ).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 9.55 (s, 1H); 7.89 (d, 3H); 7.74 (d, 2H); 7.57 (t, 1H); 7.46 (t, 2H); 7.32 (d, 2H); 6.50 (d, 1H); 4.12 (q, 2H); 3.63 (d, 2H); 3.26 (t, 2H); 2.63-2.58 (m, 1H); 2.04 (d, 2H); 1.94 (td, 2H); 1.21(t, 3H). Tačna masa, izračunata za C26H26N4O5474.19, LCMS (ESI) m/z 475.3 (M+H<+>, 100%).
Jedinienie B60 1- r5- Nitro- 6-( 3. 4. 5- trimeto
kiselina etilestar fPostupak 161.
Prečišćavanje preperativnom TLC . [Si02; 30/70 EtOAc/heksani].Prinos 42 mg, 41 %. Oranž ulje.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 9.97 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 6.77 (s, 2H); 4.08 (q, 2H); 3.81 (m, 11H); 3.17 (t, 2H); 2.58 (heptet, 1H); 1.97 (t, 2H); 1.78 (q, 2H); 1.19 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 462 (M+H+, 100%)
Jedinienie B61
1- f5- Nitro- 6-( 4- pentil- fenilamino)- pirimidin- 4- il1- piperidin- 4- kart) oksilna kiselina
etilestar fPostupak 161.
Prečišćavanje preperativnom TLC [Si02; 20/80 EtOAc/heksani]. Prinos 79 mg, 81 %. Žuto ulje .<1>H-NMR^400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 9.99 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.38 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 4.09 (q, 2H); 3.83 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 2.55 (m, 3H); 1.95 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.24 (m, 7H); 0.81 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z442(M+H+, 100%)
Jedinienie B62
146- f4-( 3- Karboksi- propin- fenilamino1- 5- nitro- pirimidin- 4- il}- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar fPostupak 16].
Prečišćavanje preperativnom TLC [Si02; 30/70 EtOAc/heksani]. Prinos 67 mg, 67%. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 6 (ppm): 10.08 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 4.18 (q, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.68 (m, 3H); 2.40 (t, 2H); 2.06 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 1.27 (t, 3H).
LCMS (ESI), m/z 458 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie B63
1-( 6- f4-( Ciiano- fenil- metin- fenilamino1- 5- nitro- pirimidin- 4- il>- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: [ Postupak 16].
Suv, sirovi B63 se prečisti pomoću Biotage Horizon 2 [12+M kolona; 30/70 EtOAc/heksani]. Prinos 93 mg, 87 %. Žuti film.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 10.13 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.64 (tt, 2H); 7.36 (m, 7H); 5.31 (s, 1H); 4.17
(q, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.66 (heptet, 1H); 2.06 (m, 2H); 1.88(m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 486 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie B64
1- f6-( 4- Cikloheksil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- illH3iperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar Postupak 161.
Sirovi B64 se prečisti preparativnom TLC [SiCb; 20/80 EtOAc/heksani]. Prinos 55 mg, 55 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 9.99 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.38 (tt, 2H); 7.16 (m, 2H); 4.09 (m, 2H); 3.84 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 2.56 (heptet, 1H); 2.43(m, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.79 (m, 8H); 1.31 (m, 2H), 1.20 (t, 5H). LCMS (ESI), m/z 453 (M+H<+>, 100%)
Jedinjenje B65
1 - r5- Nitro- 6-( 4- f 1. 2. 4] triazol- 1 - il- fenilamino)- pirimidin- 4Hn- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: Postupak 161.
Sirovi B65 se prečisti fleš hromatografijom [Silikagel 60; 30/70 EtOAc/heksani]. Prinos 53 mg, 55 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 10.42 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.79 (tt, 2H); 7.71 (tt, 2H); 4.17 (q, 2H); 3.93 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 2.66 (heptet, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 1.27 (m, 3H). LCMS (ESI), m/z 438 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie B66
1- r5- Nitro- 6-( 44rifluorometansulfonil- fenilamino)- pirimidin- 4- illH3iperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: Postupak 161.
Prečišćavanje fleš hromatografijom [Silikagel 60; 30/70 EtOAc/heksani]. Prinos 34 mg, 31 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 10.72 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 7.98 (m, 4H); 4.10 (q, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 2.60 (heptet, 1H); 1.99 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 1.19 (m, 3H). LCMS (ESI), m/z 503
(M+H<+>, 100%)
Jedinienie B67 145- Nitro- 6-( 441. 2. 3ltiadiazoM
karboksilna kiselina etilestar: fPostupak 161
Prečišćavanje fleš hromatografijom [Silikagel 60; 30/70 EtOAc/heksani].
Prinos 39 mg, 39 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 10.48 (s, 1H); 8.65 (s,1H); 8.18 (s, 1H); 8.08 (tt, 2H); 7.80 (tt, 2H); 4.16 (q, 2H); 3.94 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 2.66 (heptet, 1H); 2.06 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 1.28 (t, 3H).
Jedinjenje B68
r6-( 4- Etoksimetil- piperidin- 1- in- 5- nitro- pirimidin- 4- ilK4- metansurfonil- fenil)- amin:
fPostupak 161.
Prečišćavanje pomoću HPLC [semi-prep]. Prinos 13 mg, 17 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 10.13 (s, 1H); 7.99 (s,1H); 7.73 (m, 4H); 3.79 (m, 2H); 3.3 (q, 2H); 3.11 (d, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.86 (s, 3H); 1.77(m, 3H); 1.18 (m, 2H); 1.02 (m, 3H). LCMS (ESI), m/z 436 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie B69
f5- Nitro- 6-( 4- propil- piperidin- 1 - il)- pirimidin- 4- ilH4- f1, 2. 4] tirazol- 1 - il- feniD- amin:
fPostupak 161.
Prečišćavanje preparativnom TLC [Si02, 50/50 EtOAc/heksani]. Prinos 27 mg, 27 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 10.17 (s, 1H); 8.47 (s,1H); 8.07 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.73 (tt, 2H); 7.63 (tt, 2H); 3.89 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.24 (m, 6H); 0.85 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 408 (M+H+, 100%)
Jedinienie B70
( 5- Nitro- 6- f4- miridin- 2- ilsulfanih- piperidin- 1 - ill- Pirimidin- 4- ilK4- f 1. 2. 41tirazol- 1 - il-
feniP- amin: fPostupak 16],
Sirovi proizvod se prečisti pomoću HPLC. Prinos 52 mg, 55 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): 10.18 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.37 (m, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.72 (tt, 2H); 7.63 (tt, 2H); 7.43 (ddd, 1H);
7.12 (tt, 1H); 6.94 (m, 1H); 4.15 (heptet, 1H); 3.85 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 2.19 (m, 2H); 1.79 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 476 (M+H<+>, 100 % )
Jedinienie B71
( 2- Fluoro- fenilH6- f4-( 3- metil- f 1, 2. 41oksadiazol- 5- il)- pipeirdin- 1 - ill- 5- nitro-pirimidin- 4- ilVamin: fPostupak 161.
Prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos 33 mg, 38%. Žut čvrsti ostatak. 1H-NMR (400 MHz, CDCb) 8 (ppm): ): 10.01 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.16 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 3.33 (heptet, 1H); 2.36 (s, 3H); 2.23 (m, 2H); 2.05 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 399 (M+H<+>, 100% )
Jedinjenje B72
f4- Metansulfonil- fenilH6- f4-( 3- metil- f1. 2. 41oksadiazol- 5- in- piperidin- 1- in- 5- nitro-pirimidin- 4- il)- amin: fPostupak 161.
Žut čvrsti ostatak. Prinos 15.2%. 1H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 10.5 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.2 (dd, 4H); 4.26 (d, 2H); 3.64 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.33 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 2.5 (d, 2H); 2.33 (m,2\ tf.LCMS (ESI) m/z 460,2 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinjenje B73
( 6- f4-( 3- Metil- f 1. 2, 41oksadiazol- 5- in- piperidin- 1 - in- 5- nitro- pirimidin- 4- ilH4-f1. 2. 41triazol- 1- il- fenil)- amin: fPostupak 161.
Žut čvrsti ostatak. Prinos 11 %.<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 10 (s, 1H); 8.41 (s, 1H);); 8.02 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.64 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 3.84 (d, 2H); 3.24 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2,09 (d, 2H); 1.90 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 449,2 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie B74
1- f5- Nitro- 6- f4-( 4- tirfluorometil- fenoksi)- fenilamino1- pirimidin- 4- il}- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: [ Postupak 16].
Ostatak se prečisti preparativnom TLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.057g, 56 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H NMR 400 MHz CDCL38 (ppm): 10.23 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.72 (m, 4H); 7.20 (m, 4H); 4.30 (q, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 2.78 (m, 1H); 2.18 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 1.40 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 532
(M+H*, 100%)
Jedinienie B75
( 644-( 3- EtiK1. 2. 41oksadiazol- 5- inH3iperidin- 1- in- 5- nitro- piirmidin- 4- ilW2- fluoro-
feniH- amin: fPostupak 161.
Željeni proizvod se registruje pomoću LCMS m/z 414 (M+H<+>). Prečišćavanje pomoću RP-HPLC. Prinos 69 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI3S (ppm): 10.00 (s, 1H); 8.11 (s,1H); 8.09 (m, 1H); 7.12 (m, 3H); 3.97 (d, 2H); 3.29 (m, 2H); 3.26 (m, 1H); 2.69 (m, 2H); 2.18 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 1.29 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 414 (M+H<+>, 100%) «
Jedinienie B76
( 644-( 2- Metoksi- fenilsulfanil)- piperidin- 1- il1- 5- nitro- pirimidin- 4- ilH4- f1. 2. 41triazol-1- il- fenin- amin: fPostupak 161.
Prinos 43 %. Žut čvrsti ostatak. 1H *NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 9.98 (s, 1H); 8.33 (s, 1H);); 7.91 (d, 2H); 7.57 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.09 (m, 2H); 6.70 (m, 2H); 3.69 (s, 3H); 3.33 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.51 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 505 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie B77
( 4- Metansulfonil- fenilH5- nitro- 6- f4-( piridin- 2- ilsulfanil)- piperidin- 1- ill- pirimidin- 4-
ilV- amin
Srovi B77 se prečisti fleš hromatografijom [Silikagel 60; 50/50 EtOAc/heksani].
Prinos 49 mg, 50 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 10.25 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.85 (m, 4H); 7.64 (tt, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.11 (d, 1H); 6.95 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.85 (m, 2H); 3.38 (m, 2H); 2.99 (s, 3H); 2.19 (m, 2H); 1.79 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 487 (M+H\ 100% )
Jedinjenje B78
( 3- Metoksi- fenilW5- nitro- 644-( piridin- 2HlsulfanilVpiperidin-^
amin: fPostupak 161.
Sirova smeša se prečisti preparativnom TLC [Si02; 20/80 EtOAc/heksani].
Prinos 70 mg, 87 %. Žut čvrsti ostatak.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 10.25 (s, 1H); 8.55 (m, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.60 (ddd, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.38 (s, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.12 (m, 1H); 4.33 (heptet, 1H); 4.01 (m, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.54 (m, 2H); 2.36 (m, 2H); 1.98 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 439
(M+H<+>, 100%)
Jedinienie B79
BenzoflSIdioksol- S- il- fS- nitro- e^- propil- pipeirdin- l- iD^ irimidin^- in- amin.
fPostupak 161. *
Ostatak se prečisti preparativnom TLC [Si02; EtOAc/heksan; 20:80]. Prinos 0.005 g, 6 %. Žuto ulje .<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 9.92 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.13 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 5.92 (s, 2H); 3.87 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.48 (m, 1H); 1.27 (m, 2H); 1.18 (m, 4H); 0.84 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z 386 (M+H+,100%). ^
Jedinjenje B80
( 4- Fluoro- fenilH1 - f5- nitro- 6-( 4- f 1. 2. 41triazol- 1 - il- fenilaminoVpirimidin- 4- in-
piperidin- 4- il)- metanon
Prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos 56 %. Žut čvrsti ostatak. TFA so. 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 11.61 (s, 3H); 10.3 (s, 1H); 9.18 (s,1H); 8.39 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.01 (m, 2H); 7.84 (d, 2H); 7.74 (d, 2H); 7.19 (t, 2H); 4.07 (d, 2H); 3.67 (m, 1H); 3.47 (m, 2H); 2.05 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 489.4 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie B81
f5- Nitro- 6-( 4- fenilsurfanil- piperidin- 1 - in- pirimidin- 4- ilH4- f 1. 2. 4ltriazol- 1 - il- fenih-
amin: [ Postupak 16].
Proizvod se taloži iz sirovog materijala, kao žut čvrsti ostatak. Ovaj se filtrira i opere heksanom. Prinos 36 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 10.17 (s, 1H);
8.57 (s, 1H); 8.10 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 7.66 (d, 2H); 7.42 (m, 2H); 7.29 (m, 3H); 3.89 (m, 2H); 3.39 (m, 1H); 3.27 (m, 2H); 2.06 (m; 2H); 1.71 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 475.3 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie B82
( 4- Fluoro- fenilH146-( 2- fluoro- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- pipeirdin- 4- il)-metanon: fPostupak 161.
Prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos 17 %. Crveno ulje.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 9.92 (s, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.79 (m, 2H); 7.46 (m, 1H); 7.17 (m, 1H); 7.02 (m, 4H); 3.86 (d, 2H); 3.46 (m, 1H); 3.31 (m, 2H); 1.86 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 440.4 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie B83
1- f6-( 2- Metil- 5- fenil- 2H- pirazol- 3- ilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: fPostupak 161.
Prečišćavanje pomoću HPLC daje oranž čvrstu supstancu. Prinos 30 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI3S (ppm):, 8.34~(s, 1H); 7.90 (m, 2H); 7.68 (d, 3H); 7.04 (s, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.11 (s, 3H); 4.06 (m, 2H); 3.44 (m, 2H); 2.83 (m, 1H); 2.22 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 1.41 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 452 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie B84
( 4- Metansulfonil- fenilH5- nitro- 6-( 4- fenilsulfanil- piperidin- 1- in- pirimidin- 4- in- amin:
fPostupak 161.
Prečišćavanje pomoću HPLC daje žut čvrsti ostatak. Prinos 9 %.<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 10.0 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.14 (m, 3H); 3.73 (d, 2H); 3.22 (m, 1H); 3.13 (m, 2H); 2.87 (s, 3H); 1.91 (m, 2H); 1.55 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 486 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinjenje B85
( 4- Metansulfonil- fenin45- nitro- 6- f4-( piridin- 2- iloksi)- piperidin- 1- in- pirimidin- 4- il}-
amin: fPostupak 161.
Kao žut čvrsti ostatak (68 mg, 72 %).<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 10.2 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.12 (d, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.83 (d, 2H); 7.60 (t, 1H); 6.87 (t,1H); 6.73 (d,1H); 5.29 (m,1H); 3.76-3.70 (m,2H); 3.56-3.51 (m,2H); 2.99 (s,3H); 2.10-2.05 (m, 2H); 1.95-1.90 (m,2H). Tačna masa, izračunata za C21H22N605S 470.14, LCMS (ESI) m/z 471.4(M+H\ 100%).
Jedinienie B86
( 6- r4-( 4- Fluoro- fenoksi)- piperidin- 1- iN- 5- nitro- pirimidin- 4- ilW4- metansulfonil- fenil)-amin: [ postupak 16]
Dobije se jedinjenje B86 kao žut čvrsti ostatak (58 mg, 60 %).<1>H NMR 400 MHz CDCI3S (ppm): 10.2 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.81 (d, 2H); 6.92 (m, 2H); 6.82 (m, 2H); 4.50^m,1H); 3.71-3.65 (m, 2H); 3.54-3.51 (m, 2H); 2.99 (s, 3H); 1.99-1.91 (m, 2H). Tačna masa, izračunata za C22H22FN5O5S 487.13, LCMS (ESI) m/z 488.3(M+H+, 100%).
Jedinienie B87
f4- Metansulfonil- fenilH5- nitro- 6- f4- fo^
amin
Postupak 16 daje jedinjenje B87 kao žut čvrsti ostatak (56 mg, 60 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 10.2 (s, 1H); 8.68 (d, 2H); 8.17 (s, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.83 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 4.96 (m, 1H); 3.76-3.69 (m, 2H); 3.62-3.57 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 2.21-2.15 (m, 2H); 2.03-1.99 (m, 2H). Tačna masa, izračunata za C21H22N6O5S470.14, LCMS (ESI) m/z 471.2(M+H+, 100%).
Jedinjenje B88
( 4- Metansulfonil- fenil) 45- nitro- 6- f4-( piirmidin- 2- iloksi)- piperidin- lHl1- pirimidin
amin
Postupak 16 daje jedinjenje B88 kao žut čvrsti ostatak (69 mg, 73 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 10.2 (s, 1H); 8.52 (d, 2H); 8.14 (s,1H); 7.88 (d, 2H); 7.83 (d, 2H); 6.96 (t, 1H); 5.34 (m, 1H); 3.79-3.72 (m, 2H); 3.58-3.52 (m, 2H);
2.99 (s, 3H); 2.14-2.08 (m, 2H); 2.02-1.93 (m, 2H). Tačna masa, izračunata za C20H21N7O5S 471.13, LCMS (ESI) m/z 472.0(M+H+, 100%).
Jedinienie B89
( 4- Metansulfonil- fenilH5- nitro- 6- f4-( piridin- 4- ilsulfanih- pipeirdin- lHll- pirimidin- 4-
il)- amin
Postupak 16 daje jedinjenje B89 kao žut čvrsti ostatak (52 mg, 54 %). 1H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 10.1 (s, 1H); 8.56 (d, 2H); 8.17 (s,1H); 7.89 (d, 2H); 7.83 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 3.92-3.89 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 3.44-3.38 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 2.26-2.22 (m, 2H); 1.94-1.88 (m, 2H). Tačna masa, izračunata za C2iH22N604S2486.11, LCMS (ESI) m/z 487.2 (M+H\ 100%).
Jedinjenje B90
( 4- Metansulfonil- fenilH6- f4-( 4- metoksi- fenilsulfanil)- pipeirdin- 1- il1- 5- nitro-pirimidin- 4- ilV- amin
Postupak 16 daje jedinjenje B90 kao žut čvrsti ostatak (50 mg, 49 %).<1>H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 10.2 (s, ffi); 8.11 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 6.79 (d, 2H); 3.86-3.83 (m, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.22-3.12 (m, 3H); 2.99 (s, 3H); 1.99-1.95 (m 2H); 1.66-1.57 (m, 2H). Tačna masa, izračunata za C23H25N5O5S2515.13, LCMS (ESI) m/z 516.1(M+H<+>, 100%).
Jedinienie B91
f6-( 4- Benzensulfonil- piperidin- 1- il)- 5- nitro- pirimidin- 4- in-( 4- metansulfonil- fenil)-amin: fPostupak 161.
Dobija se jedinjenje B91 kao žut čvrsti ostatak (51 mg, 50 %).<1>H NMR 400 MHz CDCb 5 (ppm): 10.2 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.81 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 7.64 (t, 1H); 7.53 (t, 1H); 4.01 m, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.08-3.04 (m, 2H); 2.99 (s, 3H); 2.08-2.04 (m, 2H); 1.82-1.78 (m, 2H). Tačna masa, izračunata za C22H23N5O6S2517.11, LCMS(ESI)m/z518.3(M+H<+>, 100%).
Jedinienie B92
[ 4- r6-( 4- Metansulfonil- fenilaminoV5- nitro- pirimidin- 4- in- piperazin kiselina
etilestar; Postupak 161.
Dobija se jedinjenje B92 kao žut čvrsti ostatak (45 mg, 48 %).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 10.2 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.81 (d, 2H); 4.21 (q, 2H); 3.86-3.83 (m, 6H); 3.46-3.43 (m, 4H); 3.00 (s, 3H); 1.23 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za Ci9H24N606S 464.15, LCMS (ESI) m/z 465.3 (M+H<+>, 100%).
Jedinjenje B93
( 2- Fluoro- fenilH5- nitro- 6- f4-( piridin- 2- ilsulfanil)- piperidin- 1- il1- pirimidin- 4- il>- amin;
fPostupak 161.
Sirovi proizvod se rastvori u dihlorometanu i i prečisti preparativnom TLC. [Si02; 15/85 EtOAc/heksani]. Žut čvrsti ostatak. Prinos 7 mg, 10 %.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 10.07 (s, 1H); 8.37 (d, 1H); 8.13 (m, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.43 (ddd, 1H); 7.07 (m, 4H); 6.94 (m, 1H); 4.15 (heptet, 1H); 3.85 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 2.18 (m, 2H); 1.79 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 427 (M+H\ 100 %)
Jedinienie B94
( 2- Metoksi- fenil)-( 5- nitro- 6- r4-( piridin- 2- ilsulfanil)- piperidin- 1- in- pirimidin- 4- ilVamin:
fPostupak 161.
Prečišćavanje preparativnom TLC. [Si02; 15/85 EtOAc/heksani]. Žut čvrsti ostatak. Prinos 42 mg, 56 %.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 10.51 (s, 1H); 8.36 (d, 2H); 8.10 (s, 1H); 7.42 (ddd, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.03 (ddd, 1H); 6.87 (d, 1H); 4.14 (heptet, 1H); 3.85 (m, 5H); 3.35 (m, 2H); 2.17 (m, 2H); 1.78 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 438 (M+H+, 100%)
Jedinienie B95
( 4- Metansulfonil- fenil)-( 5- nitro- 644- f3-( 3- trifluorometil- fenil)- f1. 2. 4loksadiazol- 5- il1-piperidin- 1- il)- pirimidin- 4- il)- amin
Kada se sledi opšta procedura16, jedinjenje B95 se dobije kao žut čvrsti ostatak (61 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 2.06-2.10 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 3H), 3.96-3.99 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (dd, 4H), 8.16 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C25H22F3N7O5S 589.1, nađeno 590.4 (MH<+>).
Jedinienie B96
f6W3- EtiK1. 2. 41oksadiazol- 5Hl)- piperidin^
metansulfonil- feniD- amin
Kada se sledi opšta procedura 16, jedinjenje B96 se dobija kao žut čvrsti ostatak (31 %).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 1.25 (t, 3H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.70 (q, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 3H), 3.96-3.99 (m, 2H), 7.84 (dd, 4H), 8.14 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C20H23N7O5S 473.1, nađeno 474.2 (MH<+>).
Jedinienie B97
( 644- f5-( 4- Fluoro- fenil)- f1. 3. 41oksadiazol- 2- in- piperidin- 1- ilV5- nitro- pirimidin- 4- il)-( 4- metansulfonil- feniD- amin
Kada se sledi opšta procedura16, jedinjenje B97 se dobija kao žut čvrsti ostatak (93 %).<<>H NMR (CDCb, 400 MHz) £ 2.06-2.10 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 3H), 3.96-3.99 (m, 2H), 7.24 (dd, 2H), 7.96 (dd, 4H), 8.04-8.08 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 10.3 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H22FN7O5S539.I4, nađeno 540.3 (MH<+>).
Jedinienie B98
( 4- Metansulfonil- fenil)- r5- nitro- 6-( 4- piridin- 2- ilmetil- piperidin- 1- in- pirimidin- 4- in-
amin
Kada se sledi opšta procedura16, Jedinjenje B98 se dobija kao žut čvrsti ostatak (95 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.36-1.47 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.00-3.05 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.65 (dt, 1H), 7.85 (dd, 4H), 8.11 (s, 1H), 8.17 (dt, 1H), 8.82 (d, 1H), 10.2 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C22H24N6O4S 468.1, nađeno 469.4 (MH<+>).
Jedinienie B99 4- r443- lzopropil41. 2. 41oksadiazol- 5- il) H3iperidin- 1- il1- 644- metilsulfanil-
fenilamino) H3irimidin- 5- karbonitril
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje B99.<1>H-NMR (DMSO-de): 9.38 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.47 (2H, J = 4.3 Hz, d), 7.23 (2H, J = 4.3 Hz, d), 4.50 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.02 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.18 (2H, m), 1.79 (2H, m) 1.83 (6H, J = 7Hz, d) ppm. LCMS: 436.3, 351.9, 324.4, 270.2.
Jedinienie B100
14644-( 4. 5- Dihloro- imidazol- 1- il)- fenilamino1- 5- nitro- pirimidin- 4- il)- piperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar [ Postupak 161.
Žut čvrsti ostatak (40 mg, 49 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.28 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 10.23 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C2iH2iCI2N704506.34, nađeno 506.2 (MH<+>).
Jedinienie B101
Benzori, 31dioksol- 5Hk5- nttro- 6- f4-( p1n^
ill- amin: fPostupak 161.
Oranž čvrsta supstanca (9 mg, 14 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.78 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.91 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H24N4O8S 452.49, nađeno 453.2 (MH<+>).
Jedinjenje B102
( 4- Fluoro- fenil)^ 1- f6-( 2- fluoro- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- piperidin- 4- il}-
metanon: fPostupak 161.
Žut čvrsti ostatak (16 mg, 44%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.89 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 7.10 (m, 5H), 7.92 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 10.06 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C24H24N408S 439.41, nađeno 440.3 (MH<+>).
Jedinienie B103
( 1- r6-( Benzori, 31dioksol- 5- ilamino)- 5- nitro- pirimidin^- inH3iperidinA- ilH4- fluoro-
feniD- metanon: fPostu<p>ak 16).
Oranž čvrsta supstanca (20 mg, 53 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.89 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.92 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 9.91 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C23H20FN5O5465.43, nađeno 466.3 (MH<+>).
Jedinienie B104
f2. 3- Difluoro- feniP45- nitro- 644-( piridin- 2- ilsulfaniP- piperidin- 1- il1- pirimidin- 4- il}-
amin: fPostupak 161.
Žut čvrsti ostatak (5 mg,*8 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.78 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 10.05 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C20H18F2N6O2S 444.46, nađeno 444.9 (M+H<+>).
Jedinienie B105
( 2. 4- Difluoro- fenil) 45- nitro- 644-( piridin- 2- ilsulfanil)- piperidin- 1- in- Pirimidin- 4- il)-amin: fPostupak 161
Žut čvrsti ostatak (12 mg, 19 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.78 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 9.91 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C20H18F2N6O2S 444.46, nađeno 445.4 (M+H<+>).
Jedinjenje B106
( 2. 5- Difluoro- feniP- f5- nitro- 6- f4-( piridin- 2- ilsulfaniP- piperidin- 1- in- pirimidin- 4- iP-
amin; fPostupak 161.
Žut čvrsti ostatak (3 mg, 5 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.78 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.37 (m,
1H), 10.25 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C20H18F2N6O2S 444.46, nađeno 445.3 (M+H<+>).
Jedinienie B107
1- f644- Benzensulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pii1midin- 4Hll- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar fPostupak 161.
Žut čvrsti ostatak (32 mg, 39 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.22 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.20 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.78 (d, 2H), 7.90 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 10.19 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za ^^NsOeS 511.55, nađeno 512.3 (MH<+>).
Jedinienie B108*
1- f5- Nitro- 6-( 2- trifluorometil- 3H- ben
4- karboksilna kiselina etilestar fPostupak 161
Žut čvrsti ostatak (11mg, 14%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.40 (t, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.39 (t, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.30 (q, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.95 (m, 1^8-26 (m, 2H), 10.40 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C20H20F3N7O4479.41, nađeno 480.3 (MH<+>).
Jedinienie B109
1 -( 5- Nitro- 6- f3-( 1. 1. 2. 2- tetralfuoro- etoksi)- fenilamino1- pirimidin- 4- ilH) iperidin- 4-
karboksilna kiselina etilestar: [ Postupak 161
Žut čvrsti ostatak (65 mg, 84 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.36 (t, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 6.02 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.23 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C20H21F4N5O5487.40, nađeno 488.2 (MH<+>).
Jedinienie B110
( 644-( 4- lodo- fenoksi) <>iperidin- 1- in- 5- nitro- pirimidin- 4HlH4- metansulfonil- fenil)-amin
Žut čvrsti ostatak; Prinos 82.6%.<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 10.2 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.86 (m, 4H); 7.50 (m, 2H); 6.64 (m, 2H); 4.55 (m, 1H); 3.65 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 2.98 (s, 3H); 1.96 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 596 (M<+>H<+>, 100%).
Jedinjenje B111
( 2- Fluoro- 4- metansulfonil- fenilH6-^
1 - in- 5- nitroH3irimidin- 4- iR- amin
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje B111 kao žut čvrsti ostatak (38%).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 10.3 (s, 1H); 8.74 (t, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.67(d, 1H); 3.95-3.92 (m, 2H); 3.33-3.27 (m, 2H); 3.29-3.23 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 3.03-2.96 (m, 1H); 2.19-2.11 (m, 2H); 2.03-1.96 (m, 2H); 1.26 (d, 6H). Tačna masa, izračunata za C2iH24FN7O5S 505.15, LCMS (ESI) m/z 506.2(M+H<+>, 100%).
Jedinienie B112
( 6- f4-( 3- Etil41. 2. 41oksadiazol- 5- in- piperidin- 1- in- 5- nitro- pirimidinA- ilH2- fluoro- 4^
metansulfonil- feniD- amin
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje B112 kao žut čvrsti ostatak (31%).<1>H NMR (CDCI3)400 MHz) 8 1.25 (t, 3H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.70 (q, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 3H), 3.96-3.99 (m, 2H), 7.84 (dd, 4H), 8.14 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za CMH23N7O5S 473.1, nađeno 474.2 (MH<+>).
Jedinjenje B113
( 4- Metansulfonil- fenilH5- nitro- 6- f4-( 3- propil- f1. 2, 4loksadiazol- 5- il)- pipeirdin- 1- ill-
pirimidin- 4- il}- amin
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje B113 kao žut čvrsti ostatak (44%).<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 10.2 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.83 (d, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.32-3.29 (m, 2H); 3.26-3.23 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 2.62 (t, 2H); 2.19-2.15 (m, 2H); 2.01-1.95 (m, 2H); 1.69 (s, 2H); 0.91 (t, 3H). Tačna masa, izračunata za C21H25N7O5S 487.16, LCMS (ESI) m/z 488.2(M+H<+>, 100%).
Jedinienie B114
( 6- f4-( 3- Ciklopropilmetil- ri. 2. 41oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1- il1- 5- nitro- pirimidin- 4- il>-( 4- metansulfonil- fenil)- amin
Kada se sledi opšta procedura, dobije se Jedinjenje B114 kao žut čvrsti ostatak (45%).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 10.2 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.34-3.30 (m, 2H); 3.30-3.27 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 2.57 (d, 2H); 2.21-2.17 (m, 2H); 2.04-1.96 (m, 2H); 1.06-1.02 (m, 1H); 0.53-0.48 (m, 2H); 0.25-0.16 (m, 2H). Tačna masa, izračunata za C22H25N7O5S 499.16, LCMS (ESI) m/z 500.5(M+H<+>, 1Q0%).
Jedinienie B115
f6-[ 4-( 3- lzopropil- ri. 2. 41oksadiazol- 5- in- piperidin- lHl1- 5- nitro- pirimidin- 4HlW4-
metansulfonil- fenin- amin
Kada se sledi opšta procedura , Jedinjenje B115 se dobije kao žut čvrsti ostatak (76%).<1>H NMR 400 MHz CDCI3S 10.2 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.85 (dd, 4H); 3.92 (d, 2H); 3.27 (m, 3H); 3.0 (s, 3H); 2,14 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 1.25 (d, 6H).
LCMS (ESI) m/z 488 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinienie B116
( 6- f4-( 3- Ciklopropil- f1, 2, 41oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1- in- 5- nitro- pirimidin- 4- ilH4-
metansulfonil- feniD- amin
Kada se sledi opšta procedura , Jedinjenje B116 se dobije kao žut čvrsti ostatak (83.6%).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 10.2 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.86 (dd, 4H); 3.90 (d, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.27 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 2.13 (m, 2H); 1.98 (m, 3H); 0.97 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 486 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinjenje B117
( 4- Metansulfonil- fenilH5- nitro- 644- f3-( 3- trifluorometil- fe
il1- piperidin- 1- Hll- pirirnidin- 4- il)- arriin
Kada se sledi opšta procedura , Jedinjenje B117 se dobije kao žut čvrsti ostatak (61%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 2.06-2.10 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 3H), 3.96-3.99 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (dd, 4H), 8.16 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C25H22F3N7O5S 589.1, nađeno 590.4 (MH<+>).
Jedinjenje B118
4- f4- f3- lzopropil- f 1. 2. 41oksadiazol- 5- ifl- pipeirdin- 1 - il1- 6-( 4- metansulfinil-
fenilamino)- pirimidin- 5- karbonitril
Jedinjenje B99 se selektjyno oksidiše koristeći mCPBA i dajući Jedinjenje B118 kao sulfoksid.<1>H-NMR (DMSO-d6): 9.65 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.75 (2H, m), 7.63 (2H, m), 4.52 (2H, m), 3.45 (IH, m), 3.32 (2H, m), 3.04 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.18 (2H, m), 1.79 (2H, m) 1.18 (6H, J = 7Hz, d) ppm. LCMS: 468.4, 384.1, 356.2, 302.1.
Jedinienie B119
( 4- Metansulfonil- fenilH5- nitro- 6- f4-( 4- trifluorometoksi- fenoksn- Piperidin- 1- in-
pirimidin- 4- ilV- amin
Smeša jedinjenja (6-hloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-fenil)-amina (400 mg, 1.22 mmol), 4-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-piperidina (399 mg, 1.34 mmol) i kalijum-karbonata (336 mg, 2.44 mmol) u DMF (8 mL) zagreva se 2 h u uljanom kupatilu, na 60°C. Sirova smeša se ohladi na 0°C i tretira vodom. Talog se odvoji filtriranjem, opere i suši u vakuum sušnici, dajući proizvod B119 kao žut čvrsti ostatak (604 mg, 90%).<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 2.01-2.08 (m, 4H),
3.06 (s, 3H), 3.64-3.66 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 2H), 4.62^.66 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.93 (dd, 4H), 8.21 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C23<H>22<F>3N5O6S 553.1, nađeno 554.3 (MH<+>).
Jedinienie B120
4- f443- lzopropil- f 1. 2. 41oksadiazol- 5- il)- pipeirdin- 1 - W- 6-( 4- metansurfonil-
fenilamino)- pirimidin- 5- karbonitril
Jedinjenje B99 se oksidiše koristeći mCPBA, dajući Jedinjenje B120 kao surfon.<1>H NMR (DMSO-de): 9.86 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.93-7.84 (4H, m), 4.54 (2H, m), 3.50-3.39 (3H, m), 3.21 (3H, s) 3.05 (1H, m), 2.21 (2H, m), 1.83 (2H, m) 1.27 (6H, J = 7 Hz, d) ppm. LCMS: 452.1, 437.2, 368.1, 340.0.
Jedinienie B121
141- f6-( 2- Fluoro- 4- metansulfonil- fenilam
heksan- 1 - on
Opšta procedura za adigiju amina piridinu daje Jedinjenje 121;<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, C (ppm): 10.48 (s, NH); 8.84 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.75 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 3.06 (s, CH3); 2.69 (m, 1H); 2.48 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 1.77 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.89 (t, 3H); LCMS (ESI) za C22H28FN505S: m/z 493(M+H<+>, 100 %).
Jedinienie B122
141 - f6-( 4- Metansulfonil- fenilamino)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- pipeirdin- 4- il)- heksan- 1 -
on
Opšta procedura za adiciju amina piridinu daje Jedinjenje 122;<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (Ppm): 10.2 (s, NH); 8.20 (s, 1H); 7.92 (m, 4H); 3.98 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 3.06 (s, CH3); 2.69 (m, 1H); 2.48 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 1.77 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.89 (t, 3H); LCMS (ESI) za C22H29N5O5S: m/z 476(M+H<+>, 100%).
Jedinienie B123
( 6- f4-( 3- terc- Butil- ri. 2. 4loksadiazol- 5- in- piperidin- 1- ill- 5- nitro- pirimidin- 4- ilW2-fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- amin
Opšta procedura za adiciju amina piridinu daje Jedinjenje B123 kao žuto ulje (40 mg, 51%).<1>H NMR 400 MHz CDCb 6 (ppm): 10.4( s,NH); 8.83 (t, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.76 (t, 2H); 4.01 (d, 2H); 3.41-3.34 (m, 2H); 3.32-3.28 (m, 1H); 3.08 (s, 3H); 2.27-2.22 (m, 2H); 2.11-2.04 (m, 2H); 3.36 (s, 9H). Tačna masa, izračunata za : C23H27FN605S 518.17, LCMS (ESI) m/z 520.4(M+H<+>, 100%).
Jedinienie B124
f6- f4-( 3- terc- Butil- H ^^ loksadiazol- S- iD- piperidin- l- in- S- nitro- piirmidin^ H^-
metansulfonil- fenin- amin
Opšta procedura za adiciju amina piridinu daje Jedinjenje 124 kao žut čvrsti ostatak, Prinos 90%;<1>H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 10.2 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.97 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 4.02 (d, 2H); 3.44 (m, 3H); 3.2 (s, 3H); 2,27 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1.37 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z 502 (M<+>H<+>, 100%)
Jedinjenje B125
r6-( 4- Benzofuran- 2- il- piperidin- 1- in- 5- nitro- pirimidin- 4- in-( 4- metansulfonil- fenin-
amin
Opšta procedura za adiciju amina piridinu daje Jedinjenje B125 kao žut čvrsti ostatak (82 mg, 91%).<1>H NMR (CISCI3, 400 MHz) 8 1.00 (s, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.98 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.66 (m, 4H), 7.97 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C20H21F2N7O3493.53, nađeno 494.4 (M+H<+>).
Jedinienie B126
4-( 3- Fluoro- 4- metansulfonil- fenilamino)- 6- f4-( 3- izopropil- f1. 2. 41oksadiazol- 5- in-
piperidin- 1- in- pirimidin- 5- karbonitril
Jedinjenje B126 se dobija kao čvrsta supstanca (90%).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 8 1.34 (d, 6H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.23-2.27 (m, 2H), 3.06 (heptet, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.46-3.50 (m, 2H), 4.70-4.77 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H). Tačna masa, izračunata za C22H24FN7O3S 485.2, nađeno 486.3 (MH<+>).
Jedinienie B127 f644-( 3- lzopropiK1. 2. 41oksadiazo
metansulfonil- piridin- 2- in- amin
Jedinjenje B127 se dobija po opštoj proceduri za adiciju piridinsulfona pirimidinu, dajući čvrstu supstancu (4 mg, 4%).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 10.5 (s, NH); 8.86 (s, 1H); 8.74 (d, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.20 (d, 1H); 4.02-3.99 (m, 2H); 3.40-3.28 (m, 3H); 3.11 (s, 3H); 3.11-3.06 (m, 1H); 2.26-2.22 (m, 2H); 2.09-2.03 (m, 2H); 1.33 (d, 6H). Tačna masa, izračunata za C20H24N805S 488.16, LCMS (ESI) m/z 489.3(M+H<+>, 100%).
Jedinienie B128
( 3- Fluoro- 4- metansulfonil- fenil)- j^ 6- r4-( 3- izopropil- f1, 2. 41oksadiazol- 5- in- piperidin-1 - in- 5- nitro- pirimidin- 4- il}- amin
Jedinjenje B128 se dobija koristeći opštu proceduru za oksidaciju sulfida u sulfon; Žut čvrsti ostatak (9 mg, 36%).<1>H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 10.3 (s, NH); 8.25 (s, 1H); 8.13 (d, 1H); 7.92 (t, 1H); 7.40 (d, 1H); 4.00 db, 2H); 3.41-3.29 (m, 3H); 3.23 (s, 3H); 3.10-3.07 (m, 1H); 2.26-2.24 (m, 2H); 2.10-2.02 (m, 2H); 1.34 (d, 6H). Tačna masa, izračunata za C21H24FN705S 505.15, LCMS (ESI) m/z 506.3(M+H+, 100%).
Jedinienie B129
( 6- f4-( 3- lzopropil- f1. 2. 41oksadiazol- 5- ilVpiperidin- 1- in- 5- nitro- pirimidin- 4- ilH6-
metansurfonil- piridin- 3- in- amin
Jedinjenje B129 je dobijeno koristeći opštu proceduru za oksidaciju sulfida u sulfon; Žut čvrsti ostatak (6 mg, 67%).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 10.3 (s, NH); 8.93 (s, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 4.00 (db, 2H); 3.41-3.31 (m, 3H); 3.23 (s, 3H); 3.08 (qu, 1H); 2.27-2.23 (m, 2H); 2.10-2.04 (m, 2H); 1.33 (d, 6H).Tačna masa, izračunata za C20H24N805S 488.16, LCMS (ESI) m/z 489.2(M+H<+>, 100%).
Jedinienie B130 4-( 2. 3- Difluoro- fenilamino)- 6W
pirimidin- 5- karbonitril
Rastvoru 4,6-dihloro-pirimidin-5-karbonitrila (254 mg, 1.47 mmol) i 2,3-difluoroanilina (190 mg, 1.47 mmol) u DMF (3 mL), na 0 °C, doda se K2C03(203 mg, 1.47 mmol). Završetak reakcije se prati pomoću TLC (EtOAc:Hex 1:1, R/ = 0.90). Po završetku reakcije dodaju se 4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin (340 mg, 1.47 mmol) i K2C03(406 mg, 2.94 mmol), na 0°C. Reakcija se zagreje na ST, pa se 30 min meša. Reakcija se zagreje na 40°C i tu drži 1 h. Reakcija se ohladi na ST, prespe u H20 (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (50 mL, 2x). EtOAc se osuši iznad MgS04i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti iznad Si02(EtOAc:Hex = 1:1,Rf =0.49) dajući Jedinjenje B130 (501 mg; 76.7 %).<1>H-NMR (Q£/ISO-d6): 9.60 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.45-7.29 (3H, m), 4.64 (2H, m), 3.59-3.52 (4H, m), 3.41-3.49 (2H, m), 2.29-2.25 (2H, b), 1.96-1.86 (2H, m), 1.39 (6H, d) ppm. LCMS: 426.43.
Jedinienie B131
4-( 2. 5- Difluoro- fenilamino)- 6-[ 4-( 3- izopropil-[ 1. 2. 4] oksadiazol- 5- il)- pipeirdin- 1 - ilj-
pirimidin- 5- karbonrtril
Rastvoru 4,6-dihloro-pirimidin-5-karbonitrila (254 mg, 1.47 mmol) i 2,5-difluoroanilina (190 mg, 1.47 mmol) u DMF (3 mL), na 0°C, doda se K2C03(203 mg, 1.47 mmol). Završetak reakcije se prati pomoću TLC (EtOAc: Hex = 1:1, Rf= 0.90). Po završetku reakcije dodaju se 4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin (340 mg, 1.47 mmol) i K2C03(406 mg, 2.94 mmol), na 0°C. Reakcija se zagreje na ST i meša 30 min. Reakcija se zagreje na 40°C i tu drži 1 h. Reakcija se ohladi na ST, prespe u H20 (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2><50 mL). EtOAc se osuši iznad MgS04i koncentriše pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti iznad Si02(EtOAc:Hex = 1:1, Rf= 0.44) dajući željeno Jedinjenje B131 (465 mg; 71.1 %).<1>H-NMR (DMSO-d6): 9.32 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.40-7.08 (3H, m), 4.54 (2H, m), 3.48-3.32 (4H, m), 3.07-3.01 (2H, m), 2.18-2.14 (2H, b), 1.96-1.86 (2H, m), 1.27 (6H, d) ppm. LCMS: 426.43.
Jedinienie B132
4- f443- lzopropil- f 1. 2. 4loksadiazol- 5- il)- piperidin- 1 - il1- 6-( 4- metilsulfanil-
fenilamino)- pirimidin- 5- katr) onitril
Jedinjenje B132 se dobija po opštoj proceduri za adiciju amina pirimidinu, kao što je ovde opisano, koristeći 4-hloro-6-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril i 4-{3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin.<1>H-NMR (DMSO-de): 9.38 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.47 (2H, J = 4.3 Hz, d), 7.23 (2H, J = 4.3 Hz, d), 4.50 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.02 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.18 (2H, m), 1.79 (2H, m) 1.83 (6H, J = 7Hz, d) ppm. LCMS: 436.3, 351.9, 324.4, 270.2.
Intermedijar 4-nloro-6-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-5-kartDonitril se dobija na sličan način, opisan^ovde, koristeći 4,6-dihloro-pirimidin-5-karbonitril i 4-metilsulfanil-fenilamin.<1>H-NMR (DMSO-d6): 10.22 (1H, s), 8.53 (1H, s) 7.43 (2H, m), 7.40 (2H, m), 2.49 (3H, s) p"pm. LCMS: 277.0, 234.0, 149.0.
Jedinienie B133
4- f4-( 3- lzopropil- f 1, 2. 4joksadiazol- 5- il)- pipeirdin- 1 - il]- 6- f4- metansurfonil-
fenilamino)- pirimidin- 5- karbonitril
Rastvoru 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-6-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-5-katr)onitrila (200 mg, 0.46 mmol) u dihlorometanu (5 mL), na 0°C, doda se 216 mg of m-CPBA (0.94 mmol). Reakcija se 10 min meša, pa se zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija se 2 h drži na istoj temperaturi, a o završetku reakcije presuđuje se na osnovu TLC. Reakcija se koncentriše pod vakuumom, pa prečisti iznad Si02(etilacetat/heksan = 1/1,Rf= 0.69) dajući Jedinjenje B133 (167 mg, 80%).<1>H-NMR (DMSO-d6): 9.86 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.93~7.84 (4H, m), 4.54 (2H, m), 3.50~3.39 (3H, m), 3.21 (3H, s) 3.05 (1H, m), 2.21 (2H, m), 1.83 (2H, m) 1.27 (6H, J = 7Hz, d) ppm. LCMS: 452.1, 437.2, 368.1, 340.0.
Jedinienie B134 4-( 4- Heksanoil- piperidin- 1- il)- 6-( 6- metilsulfani^
karbonitril
Pomeša se 4-hloro-6-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril (150.00 mg, 0.54 mmol) u DMF (2ml_) sa kalijum-karbonatom (82.1 mg, 0.59 mmol), pa im se doda 1-piperidin-4-il-heksan-1-on hidrohlorid (237.4 mg, 1.08 mmol) u DMF (1mL) i ostavi da se 1 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se obradi etilacetatom, natrijum-bikarbonatom, suši magnezium-sulfatom, filtrira i koncentriše pod visokim vakuumom, dajući svetložut čvrsti ostatak kao proizvod. Jedinjenje se rekristališe, koristeći heksan u etilacetatu, dajući Jedinjenje B134 (157mg). LCMS (ESI) za C^H^NeOS: m/z 425.4 (M + H<+>, 100%).<1>H NMR 400 MHz CDCI36 (ppm): 8.72 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.97 (q,1H), 7.21 (s, 1H, NH), 4.92 (m, 2H), 3.42 (m, 2HJ, 2.86 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.07 (t, 3H).
Jedinienie B135
4-( 4- Heksanoil- pipeirdin- 1- il)- 6-( 6- metansurfonil- piridin- 3- ilamino)- pirimidin- 5-
karbonitril
Pomeša se 4-(4-heksanoil-piperidin-1 -il)-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-karbonitril (100 mg, 0.236 mmol) u hloroformu sa mCPBA (122.0 mg, 0.71 mmol), na 0° C, uz mešanje, ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i reaguje sledećih 12 h. Obrada sa vodom (pH=10, koristeći amonijum-hidroksid kao bazu), hloroformom i natrijum-bikarbonatom, sušenje magnezijum-sulfatom, koncentrisanje pod visokim vakuumom i kristalizacija, koristeći heksan i etilacetat, daje Jedinjenje B135 kao čvrstu supstancu (90 mg, 84 %). LCMS (ESI) za C22H28N603S: m/z 457.2 (M + H+ , 100%).<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.87 (d, 1H), 8.46 (q, 1H), 8.32 (s,1H), 8.07 (d, 1H), 7.42 (s,1H, NH), 4.74 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.48 (t, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.27(m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Jedinienie B136 4- f443- lzopropil- f 1. 2. 41oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1 - M1- 6-( 6- metilsulfanil- piriclin- 3-
ilamino)- pirimidin- 5- karbonitril
Pomeša se 4-hloro-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-kail3onitril (80.00 mg, 0.29 mmol) u DMF (2mL) sa kalijum-karbonatom (79.62 mg, 0.58 mmol), pa im se doda 4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin hidrohlorid (237.4 mg, 1.08 ili 1.02 mmol) u DMF (1mL) i ostavi da se 1 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se obradi etilacetatom i natrijum-bikarbonatom, suši magnezijum-sulfatom, filtrira i koncentriše pod visokim vakuumom. Jedinjenje se rekristališe, koristeći heksan u etilacetatu, dajući Jedinjenje B136.<1>H NMR 400 MHz DMSO C (ppm): 9.48 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.52(m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.£5 (m, 2H), 1.33 (d, 6H).
Jedinienie B137
4- f4-( 3- lzopropil- f1. 2. 41oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1- il1- 6-( 6- metansu( fonil- piridin- 3-
ilamino)- pirimidin- 5- karbonitril
Pomeša se 4-[4-(3-lzopropil-ff,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-6-(6-metilsulfanil-piirdin-3-ilamino)-pirimidin-5-karbonitril (26.0 mg, 0.06 mmol) u hloroformu, sa mCPBA (41.1 mg, 0.24 mmol), na 0° C, uz mešanje, reakcija ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, gde tokom sledećih 12 h reaguje. Obrada sa vodom (pH=10koristeći amonijum-hidroksid, kao bazu), hloroformom, natrijum-bikarbonatom, sušenje magnezijum-sulfatom, koncentrisanje pod visokim vakuumom i kristalizacija, koristeći heksan i etilacetat, daje Jedinjenje B137 kao čvrstu supstancu (7.5 mg).<1>H NMR 400 MHz DMSO 0 (ppm): 8.88 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.72 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.33 (d, 6H).
Jedinienie B138
1-[ 4-[ 4-( 3- lzopropil-[ 1. 2. 41oksadiazol- 5Hi)- pipeirdin- 1- il1- 6-( 4- metansulfonil-
fenilamino)- pirimidin- 5- il1- etanon
Rastvoru 1 -[44iloro-6-(4HTietansulfonil-fenilamino)iDirimidin-5-il]-etanona (0.21 mmol, 70 mg) i 4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin hidrohlorida (0.21 mmol, 49 mg) u N,N-dimetilformamid (500 uL), doda sed kalijum-karbonat (0.21 mmol, 29 mg). Dobijena smeša se 150 s podvrgava mikrotalasima, na 100°C. Napredovanje se prati pomoću tankoslojne hromatografije i LCMS. Reakcija se tretira vodom, a željeno jedinjenje se ekstrahuje u etilacetat. Organski sloj se ispari pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću HPLC daje jedinjenje B138 kao belu čvrstu supstancu (15 mg, 15%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 10.85 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 7.92 (s, 4H); 4.07 (m, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.29 (h, 1H); 3.09 (m, 1H); 3.07 (s, 3H); 2.47 (s, 3H); 2.18 (m, 2H); 2.03 (m, 2H), 1.33 (d, 6H). LCMS (ESI), m/z 485.3 (M+H+, 100%).
Jedinienie B139
1 - f4- f 4- f 3- lzopropil- f 1. 2. 41oksadiazol- 5- il)- piperidin- 1 - in- 6-( 6- metansulfonil- piridin-3- ilamino)- pirimidin- 5- ill- etanon
Rastvoru 1-[4-hloro-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanona (0.21 mmol, 70 mg) i 4-(3-izoproptfyl,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin hidrohlorida (0.21 mmol, 49 mg) u N,N-dimetilformamidu (500 pL) doda se kalijum-karbonat (0.21 mmol, 29 mg). Smeša se 150 s podvrgava mikrotalasima, na 100°C. Napredovanje se prati tankoslojnom hromatografijom i LCMS. Reakcija se tretira vodom, a željeno jedinjenje se ekstrahuje u etilacetat. Organski sloj se ispari pod vakuumom. Prečišćavanje pomoću HPLC daje jedinjenje B139 kao belu čvrstu supstancu (31 mg, 31%).<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 (ppm): 10.9 (s, 1H); 8.90 (d, 1H); 8.58 (d, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 4.09 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 3.29 (H, 1H); 3.23 (s, 3H); 3.09 (H, 1H); 2.48 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.35 (d, 6H)LCMS (ESI), m/z 486.3 (M+H+, 100%).
Primer 14
Sinteza jedinjenja iz ovog pronalaska
Jedinienie C1
1 -( 5- Nitro- 6- fenil- oirimidin- 4- il)- piperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar
Opšti Postupak 17.
Smeša 1-{6-hloro-5-nrtropirimidin-4-il)-<p>i<p>eridin-4-karboksilna kiselina etilestra (0.157 g, 0.49 mmol), fenilbome kiseline (62.1 mg, 0.50 mmol), tetrakistrifenilfosfinpaladijuma(0) (11.6 mg), 2M Na2C03(375 pL), DME/H20/etanol (7/3/2) (1239 pL) zagreva se 120 s u mikrotalasnoj epruveti na 140 °C, u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša se ohladi i filtrira, a filtrat raspodeli između etilacetata i vode. Organski sloj se opere sa 1M NaOH (2x) i rastvorom soli, osuši (Na2C03) i ispari. Fleš hromatografija na koloni (Biotage, silicijum-dioksid, 20 % EtOAc/heksan) daje željeni proizvod C1 sa 47 % prinosom.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 6 (ppm): 8.63 (s, 1H); 7.45 (m, 5H); 4.16 (q, 2H); 4.07 (m, 2H); 3.20 (t, 2H); 2.62 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za CisHMOa. m/z 356 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie C2
1 -( 6- Naftalin- 2Hl- 5- nitro- pirimidin- 4- in- piperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar
fpostu<p>ak 17).
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću HPLC daje čist proizvod.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 6 (ppm): 8.62 (s, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.80 (m, 3H); 7.50 (m, 3H); 4.10 (q, 2H); 3.99 (m, 2H); 3.16 (t, 2H); 2.58 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 1.21 (t, 3H).
LCMS (ESI) za C^H^N^: m/z 406 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie C3
1- f644- Metansuffonil- fenil)- 5- nitroH3irimidin^- il1- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 171.
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću preparativne LCMS daje čist proizvod sa 7 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (ppm): 8.66 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 4.18 (q, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.27 (t, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.66 (m, 1H); 2.06 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za dgHz^OeS: m/z 434 (M+H<+>, 100%)
Jedinienie C4
1-( 6- Benzofuran- 5- il- 5- nitro- pirimidin- 4- il)- piperidin- 4- karboksilna kiseiina
etilestar [ postupak 171
Fleš hromatografija na koloni (Biotage, silicijum-dioksid, 20 % EtOAc/heksan) daje proizvod sa 61 % prinosom.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 6 (ppm): 8.63 (s, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.57 (s, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.39 (t, 1H); 7.28 (t, 1H); 4.15 (m, 4H); 3.22 (t, 2H); 2.63 (m, 1H); 2.04 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za C22H20N4O5: m/z 396 (M+H<+>, 100 %)
Jedinjenje C5
1- f5- Nitro- 6-( 3- trifluorometil- fenil)- pirimidin- 4- il1- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 171^
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću HPLC daje čist proizvod sa 11 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (ppm): 8.65 (s, 1H); 7.46 (q, 1H); 4.18 (q, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.24 (m, 3H); 2.65 (m, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.27 (t, 3H).
LCMS (ESI) za C19H22N4O4: m/z 370 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie C6
1- f6-( 4- Metoksi- fenil)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- Piperidin- 4- katr30ksilna kiselina
etilestar fpostupak 171
Fleš hromatografija na koloni (Biotage, silicijum-dioksid, 20 % EtOAc/heksan) daje proizvod sa 24 % prinosom.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (ppm): 8.60 (s, 1H); 7.47 (d, 1H); 6.94 (, 2H); 4.15 (q, 2H); 4.03 (m, 2H); 3.84 (s, 2H); 3.17 (m, 2H); 2.61 (m, 1H); 1.96 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 1.27 (t, 3H). LCMS (ESI) za Ci9H22N405: m/z 386 (M+H\ 100 %)
Jedinjenje C7
4-( 4- Butil- piperidin- 1 - il)- 6- furan- 3- il- 5- nitro- pirimidin: fpostupak 171
Fleš hromatografija na koloni (Biotage, silicijum-dioksid, 20 % EtOAc/heksan) daje proizvod sa 35 % prinosom.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (ppm): 8.55 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 7.46 (s, 1H); 6.73 (s, 2H); 4.16 (q, 2H); 3.18 (m, 2H); 2.61 (m, 1H); 2.01 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 1.27 (t, 3H). LCMS (ESI) za C16H18N405: m/z 346(M+H+, 100%)
Jedinienie C8
1 - f643- Hloro- fenil)- 5- nitro- pirimidin^- in- piperidinA- karboksilna kiselina etilestar:
[ postupak 171.
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću HPLC daje čist proizvod sa 14 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 6 (ppm): 8.67 (s, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.32 (m, 1H); 4.18 (q, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.28 (t, 2H); 2.67 (m, 1H); 2.07 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za C18H19CIN4O4: m/z 390 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie C9^
1- f642. 6- Dimetoksi- fenil)- 5- nitro- pirimidin^- il]- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 171.
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću HPLC daje čist proizvod sa 28 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 6 (ppm): 8.79 (s, 1H); 7.95 (s, 3H); 7.40 (t, 1H); 6.59 (d, 2H); 4.18 (q, 2H); 4.07 (m, 2H); 3.74>, 6H); 3.38 (t, 2H); 2.70 (m, 1H); 2.10 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za C18H19CIN4O4: m/z 390 (M+H<+>, 100 %)
Jedinjenje C10
1-( 6- Naftalin- 1 - il- 5- nitroH3irimidin- 4- il) H3iperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar
fpostupak 171.
Reakciona smeša se filtrira kroz Celite i aktivni ugalj i prečisti preparativnom LCMS.<1>H NMR 400 MHz CDCI3 8 (ppm): 8.75 (s, 1H); 7.96 (m, 1H); 7.90 (m, 2H); 7.51 (m, 3H); 7.40 (m, 1H); 4.19 (m, 2H); 4.11 (m, 2H); 3.31 (m, 2H); 2.68 (m, 1H); 2.08 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 1.29 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 407
(M+H<+>,100%)
Jedinjenje C11
1- f6-( 4- Metilsurfanil- fenil)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 171.
Reakciona smeša se filtrira kroz Celite i aktivni ugalj i prečisti preparativnom LCMS.<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.68 (s, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.28 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.07 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 2.66 (m, 1H); 2.52 (s, 3H); 2.03 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.29 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 403 (M+H\100%)
Jedinienie C12
1-( 2\ 4'- Dihidroksi- 5Hiitro44. 5Hbipirimidinil- 6- il) H3ipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 17].
Reakciona smeša se filtrira kroz Celite i aktivni ugalj i prečisti pomoću HPLC w/TFA. Prinos 0.015 g, 11 %. Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR 400 MHz CDCfeS (ppm): 8.48, 7.33 (s, 1H)^8.02 (s, 1H); 4.07 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 3.13 (m, 2H); 2.65 (s, 2H); 2.55 (m, 1H); 1.93 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.18 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 391 (M+H<+>,100%)
Jedinienie C13
14644- Metansulfonil- fenin- 5- nitroH3irimidinA- illH3ipeirdinA- kart) oksilna kiselina
etilestar fpostupak 171
Prinos: 6 mg (4 %).<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (ppm): 8.66 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 4.18 (q, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.27 (t, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.66 (m, 1H); 2.06 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za C19H22N4O6S: m/z 434 (M+H+, 100%)
Jedinienie C14
1- f643. 5- Bis- trifluorometil- fenil)- 5- ni^
kiselina etilestar fpostupak 17j.
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću preparativne LCMS daje čist proizvod sa 23 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (ppm): 8.64 (s, 1H); 7.96 (s, 3H); 4.18 (q, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.25 (t, 2H); 2.65 (m, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.85 (m, 4H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za CM8f6W4: m/z 492 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie C15
1-( 6- Dibenzotiofen^- il- 5- nitroH3irimidin- 4- ilVpiperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 171.
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću preparativne LCMS daje čist proizvod sa 24 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 6 (ppm): 8.72 (s, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.12 (m, 1H); 7.76 (m, 1H); 7.45 (m, 4H); 7.37 (m, 1H); 4.14 (q, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.27 (t, 2H); 2.64 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.25 (t, 3H). LCMS (ESI) za C24H22N4O4S: m/z 462 (M+H<+>, 100 %)
Jedinjenje C16
1- f643. 5- Dimetil- izoksazol- 4- il)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: roostupak 17).
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću preparativne LCMS daje čist proizvod sa 12 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 6 (ppm): 8.64 (s, 1H); 4.18 (q, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.25 (t, 2H); 2.66 (m, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 2.05 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za C17H21N5O5: m/z 375 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie C17
1 -( 5- Nitro- 6- tiofen- 2- il- pirimidin- 4- il)- piperidin- 4- karboksilna kiselina etilestar
f<p>ostupak 17].
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću preparativne LCMS daje čist proizvod sa 23%.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 6 (ppm): 8.56 (s, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.10 (t, 1H); 4.17 (q, 2H); 4.09 (d, 2H); 3.21 (t, 2H); 2.62 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za C^H^CmS: m/z 362 (M+H\ 100 %)
Jedinjenje C18
1- r6-( 3. 5- Dihloro- fenil)- 5- nitro- piirmidin- 4- il1- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 171.
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću preparativne LCMS daje čist proizvod sa 7 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (ppm): 8.59 (s, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.30 (s, 2H); 7.23 (s, 1H); 4.14 (q, 2H); 4.00 (m, 2H); 3.21 (m, 2H); 2.61 (m, 1H); 2.02 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 1.25 (t, 3H). LCMS (ESI) za C16H18N404S: m/z 362 (M+H\ 100%)
Jedinienie C19
1- r6- DibenzofuranAHl- 5- nitro- pirimidin^ Hl)- piperidin- 4- karooksilna kiselina
etilestar fpostupak 171.
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću preparativne LCMS daje čist proizvod sa 17 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (ppm): 8.77 (s, 1H); 8.07 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 7.45 (m, 4H); 7.36 (t, 1H); 4.18 (q, 2H); 4.08 (m, 2H); 3.31 (t, 2H); 2.69 (m, 1H); 2.07 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 1.29 (t, 3H). LCMS (ESI) za C24H22N4O5: m/z 446(M+H+, 100%)
Jedinienie C20
1- f6-( 3. 5- Dimetil- fenin- 5- nitro- pirimidin- 4- in- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 171.
Prečišćavanje sirovog proizvoda ponioću preparativne LCMS daje čist proizvod sa 23 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (ppm):. 8.46 (s, 1H); 6.93 (s, 3H); 4.02 (q, 2H); 3.89 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 2.47 (m, 1H); 2.20 (s, 6H); 1.88 (m, 2H); 1.70 (m, 4H); 1.18 (t, 3H). LCMS (ESI) za C18H18CIN4O4: m/z 384 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie C21
1 - f6-( 4- Acetil- fenil)- 5- nitro- pirimidin- 4- il1- piperidin- 44xarboksilna kiselina etilestar: Filtritra se reakciona smeša, a filtrat se prečisti pomoću semi-preparativne HPLC dajući čist proizvod sa 21 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 6 (ppm): 8.63 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.57 (d, 2H); 4.16 (q, 2H); 4.03 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 2.64 (s, 3H); 2.03 (m, 2H); 1.85 (m, 4H); 1.27 (t, 3H). LCMS (ESI) za C20H22N4O5: m/z 398
(M+H<+>, 100%)
Jedinienie C22
1- f6-( 4- Etansulfonil- fenil)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar. fpostupak 171
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću preparativne TLC, koristeći 20 % EtOAc/heksan, daje čist proizvod sa 21 %. 1H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (ppm): 8.63 (s, 1H); 7.97 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 4.18 (q, 2H); 3.22 (m, 2H); 3.12 (m, 3H); 2.65 (m, 1H); 2.04 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) za C20H24N4O6S: m/z 448 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie C23
1- f6-( 2- Fluoro- bifenil- 4- il)- 5- nitro- pirimidin- 4- in- piperidinA- kart) oksilna kiselina
etilestar fpostupak 17].
Prečišćavanje pomoću semi-preparativne HPLC daje čist proizvod sa 14 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, £ (ppm): 8.54 (s, 1H); 7.35 (m, 8H); 4.07 (q, 2H); 3.96 (m, 2H); 3.13 (t, 2H); 2.53 (m, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 1.19 (t, 3H).
LCMS (ESI) za C20H22N4O5: m/z 398 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie C24
1- f6-( 3- Metansulfonil- fenil)- 5- nitro- pifrm^^ kiselina
etilestar fpostupak 17].
Prečišćavanje sirovog proizvoda pomoću Fleš hromatografije na koloni (Biotage,silicijum-dioksid, 20 % EtOAc/heksan) daje čist proizvod sa 5 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 5 (ppm): 8.67 (s, 1H); 8.07 (m, 2H); 7.69 (m, 2H); 4.18 (q, 2H); 4.09 (m, 2H); 3.29 (t, 2H); 3.08 (s, 3H); 2.71 (m, 1H); 2.06 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 1.27 (t, 3H). LCMS (ESI) za C19H22N4O6S: m/z434(M+H<+>, 100 %)
Jedinienie C25
1-{ 6- f4-( 2- Karboksi- etin- fenin- 5- nitro- pirimidinA- il}- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar: fpostu<p>ak 17].
C25 se prečisti preparativnomHPLC dajući čist proizvod sa 24 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCI3, 6 (ppm): 8.52 (s, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 4.07 (m, 2H); 3.94 (m, 2H); 3.10 (t, 2H); 2.94 (t, 2H); 2.64 (t, 2H); 2.52 (m, 1H); 1.40 (t, 3H). LCMS (ESI) za C21H24N4O6: m/z 428(M+H<+>, 100 %)
Jedinienie C26
14644-( 2- MetoksikaitJonil- etilVf^
kiselina metilestar [ postupak 171.
Prečišćavanje ostatka hromatografijom na koloni (silicijum-dioksid, 20 % EtOAc/heksan) daje čist proizvod sa 14 %.<1>H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (ppm): 8.55 (s, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.19 (d, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.64 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 3.11 (m, 2H); 2.92 (t, 2H); 2.57 (t, 2H); 2.54 (m, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.76 (m, 2H). LCMS (ESI) za C21H24N4O6: m/z 428 (M+H<+>, 100 %).
Jedinjenje C27
1-( 6- f4-( 2- Metoksikarbonil- etil)- feni^
kiselina etilestar; fpostupak 171.
Prečišćavanje ostatka preparativnom TLC (silicijum-dioksid, 20 % EtOAc/heksan) daje čist proizvod sa 16 %. 1H NMR, 400 MHz, CDCb, 5 (ppm): 8.55 (s, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.19 (d, 2H); 4.09 (q, 2H); 3.96 (m, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.11 (m, 2H); 2.92 (t, 2H); 2.57 (t, 2H); 1.94 (s, 3H); 1.77 (m, 2H); 1.19 (t, 3H). LCMS (ESI) za C22H26N4O6: m/z 442 (M+H<+>, 100% J*
Primer 15
Sinteze jedinjenja iz ovo<g>pronalaska
Jedinienie D1
1-[ 5- Nitro- 6-( 2- trilfuorometil- feniletinin- pirimidin^- il1- piperidin- 4- karboksilna
kiselina etilestar. Opšti Postupak 18.
Rastvore se 1-{6-hloro-5-nitro-pirimidin^-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar (100 mg, 0.317 mmol), Pd(PPh3)2CI2(12 mg, 0.017 mmol) i bakar(l)jodid (5 mg, 0.026 mmol) u diizopropiletilaminu, pa se 2 min mešaju. Doda se O-etinil-trifluorometilbenzen (100 ul, 0.072 mmol), a smeša se 18 h meša pod N2, na 70 °C. Žuta suspenzija postane crna. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša se razblaži hloroformom (12 mL), propusti kroz sloj Celite-a i koncentriše pod vakuumom. Prečišćavanje fleš hromatografijom (0-30% etilacetat/heksani) daje Jedinjenje D1. Prinos 35 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.58 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7,56 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.01 (d, 2H); 3.21 (m, 2H); 2.63 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.26 (t, 3H).
LCMS (ESI) m/z 449 (M+H\ 100 %)
Jedinjenje D2
1-( 5- Nitro- 6- feniletinil- piirmidin- 4- il)- pipeirdin- 4- karboksilna kiselina
etilestar fpostupak 181
Prečišćavanje pomoću HPLC daje crveno ulje. Prinos 9 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI3S (ppm): 8.49 (s, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.32 (d, 3H); 4.11 (m, 2H); 3.95 (d, 2H); 3.20 (m, 2H); 2.58 (m, 1H); 2.01 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.21 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 381 (M+H\ 109-%)
Jedinienie D3
1- f5- Nitro- 6-( 4- trifluorometil- feniletinil) H3irimidin- 4- in- piperidinA- karboksilna
kiselina etilestar [ postupak 181
Prečišćavanje pomoću HPLC. PrinosT 30 % mrke čvrste supstance.<1>H NMR 400 MHz CDCI3S (ppm): 8.55 (s, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.65 (d, 2H); 4.17 (m, 2H); 4.00 (d, 2H); 3.24 (m, 2H); 2.64 (m, 1H); 1.96 (m, 4H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 449
(M+H<+>, 100%)
Jedinjenje D4
1-( 5- Nitro- 6- m- toliletinil- pirimidin- 4- in- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar
Prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos 60 % mrke čvrste supstance.<1>H NMR 400 MHz CDCI38 (ppm): 8.55 (s, 1H); 7.44 (d, 2H); 7.27 (d, 2H); 4.18 (m, 2H); 4.00 (d, 2H); 3.24 (m, 2H); 2.64 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.04 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 1.28 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 395 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie D5
1-[ 6-( 2- Fluoro- feniletinin- 5- nitro- pirimidin- 4- in- piperidin- 4- karboksilna kiselina
etilestar
<1>H NMR 400 MHz CDCb 8 (ppm): 8.58 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7,56 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.01 (d, 2H); 3.21 (m, 2H); 2.63 (m, 1H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.26 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 449 (M+H<+>, 100 %)
Jedinienie D6
1- r5- Nitro- 6-( 3- trifluoro
kiselina etilestar: fpostupak 181.
Prečišćavanje fleš hromatografijom (20-30 % etil acetat/heksani). Prinos 42 %.<1>H NMR 400 MHz CDCI35 (ppm): 8.55 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.55 (m, 1H); 4.19 (m, 2H); 4.00 (d, 2H); 3.23 (m, 2H); 2.65 (m, 1H); 2.04 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.27 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 449 (M<+>H<+>, 100%)
Primer 16
Sinteze jedinjenja iz ovog pronalaska
Jedinienie E1
5- Nitro- 4-( 5- fenil- f 1. 3. 4] oksadiazol- 2- ilsulfanil)- 6-[ 4-( piridin- 2- ilsurfanil)- piperidin-1- in- pirimidin: fPostupak 161.
Žuta čvrsta supstanca (56 mg, 80 %).<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 1.61 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.72 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.20 (m, 1H). Tačna masa, izračunato za za C22H19N7O3S2493.56, found 494.5 (MH<+>).
Jedinjenja iz gornjih primera su ispitivana u Testu membrana ciklaze. Reprezentativna jedinjenja su prikazana u tabeli koja sledi:
Ostala jedinjenjenja iz ovih Primera su u ovom testu membrana ciklaze pokazala IC50aktivnosti manje od oko 500 mM.
Oni koji su verzirani u stanje tehnike shvataju da se mogu napraviti razne modifikacije, dodavanja, izmene i varijacije ovih ilustrativnih primera, a bez odstupanja od duha ovog pronalaska, pa se stoga smatra da su unutar obima ovog pronalaska. Svi dokumenti koji su gore navođeni, uključujući, ali bez ograničavanja, štampane publikacije i prethodne i regularne patentne prijave, priključeni su ovde u celini, kroz citat.

Claims (96)

1. Jedinjenje Formule (la): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, naznačeno time, što su: A i B nezavisno, su d-3 alkilen, opciono supstituisan sa 1 do 4 metil grupe ; D je S(O), CR2R3ili N-R2; V se bira iz grupe koju čine C1.3alkilen, etinilen i d-2heteroalkilen, gde je svaki opciono supstituisan sa 1 do 4 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine d-3 alkil, d-4 alkoksi, karboksi, cijano, d-3 haloalkil i halogen; ili V je odsutno; W je NR4, O, S(O) ili S(0)2; ili W je odsutno; X je CR5 ili N i Yje N; ili X je N i Yje CR6 ili N; Z se bira iz grupe koju čine d-5acil, d-5 aciloksi, d-4 alkoksi, d-8alkil, d-4 alkilkarboksamid, d-4 alkiltiokarboksamid, d-4 alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d-4alkiltio, d-4 alkiltioureil, d-4 alkilureil, amino, d-2alkilamino, C2-4dialkilamino, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C4-8diacilamino, C2-6dialkilkarboksamid, d-4 dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, d-4dialkilsulfonilamino, formil, d_4 haloalkoksi, d_4 haloalkil, d-4 haloalkilkarboksamid, d-4haloalkilsulfinil, d-4haloalkilsulfonil, d-4haloalkiltio, halogen, heterociklil, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino, nitro i tetrazolil, gde su d-8 alkil i C1.5acil, svaki opciono, supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 grupe, koje se biraju iz grupe koju čine C1.5acil, C1-5aciloksi, d-4 alkoksi, C1.4alkilkarboksamid, d-4alkilsulfonamid, Ci_4alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, C1.4alkilureil, amino, C1-2alkilamino, C2-4dialkilamino, karbo-d-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, formil, Ci_4haloalkoksi, d-4 haloalkilsulfinil, Ci_4haloalkilsulfonil, d-4 haloalkiltio, halogen, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili Z je grupa Formule (A): gde su: R7je H, C1.8 alkil ili C3.6 cikloalkil; a R8je H, nitro ili nitril; Arije aril ili heteroaril, gde je svaki opciono supstituisan sa R9-R13; R1se bira iz grupe koju čine H, d-5 aciloksi, C2-6alkenil, d-4 alkoksi, d-8 alkil, C1.4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, d-4 alkilsulfonamid, C1.4alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, C1.4alkiltio, d-4alkilureil, C1-4alkilamino, C2-8dialkilamino, karboksamid, cijano, C3.6cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, C2.6dialkilsulfonamid, halogen, d-4 haloalkoksi, d-4 haloalkil, d-4 haloalkilsulfinil, d-4 haloalkilsulfonil, C1.4haloalkiltio i hidroksil; R2se bira iz grupe koju čine C-1.5acil, C-1-5aciloksi, d-4 alkoksi, d-8 alkil, d-4 alkilkarboksamid, d-4 alkiltiokarboksamid, C1.4alkilsulfinil, Ci_4alkilsulfonil, Ci_4alkiltio, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksi, cijano, C3.6-cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, d-4 haloalkoksi, d-4 haloalkil, halogen, heteroaril, hidroksil i fenil; i gde su d-8 alkil, heteroaril i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1.5aciloksi, C1.4alkoksi, Ci_salkil, C1.4alkilamino, d-4 alkilkarboksamid, d-4 alkiltiokarboksamid, Ci.4alkilsulfonamid, d-4 alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d-4 alkiltio, C1.4alkiltioureil, d-4 alkilureil, amino, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, d-6-cikloalkil, C3-6-cikloalkil-Ci.3-alkilen, C3.6-cikloalkil-d.3-heteroalkilen, d-6 dialkilkarboksamid, d-4 dialkiltiokarboksamid, C2-6dialkilsulfonamid, Ci_4alkiltioureil, d_4 haloalkoksi, d-4 haloalkil, Ci_4haloalkilsulfinil, CM haloalkilsulfonil, Ci_4haloalkil, d.4 haloalkiltio, halogen, heterociklil, hidroksil, hidroksilamino i nitro; ili R2predstavlja -Ar2-Ar3, gde su Ar2i Ar3nezavisno, aril ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata, koji se biraju iz grupe koju čine H,
d_5 acil, d-5 aciloksi, Ci_4alkoksi, d.8 alkil, d_4 alkilkarboksamid, Ci_4alkiltiokarboksamid, d-4 alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, d_4 alkiltio, amino, karbo-Ci-e-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6-cikloalkil, C2.6dialkilkarboksamid, d-4haloalkoksi, Ci_4haloalkil, halogen, hidroksil i nitro; ili R2je grupa Formule (B): gde su: R14je C1-8 alkil ili C3-6 cikloalkil; a R15je F, Cl, Brili CN; ili R2je grupa Formule (C): gde su: G je C=0, CRi6R17, 0, S, S(0), S(0)2; gde su Ri6 i R17nezavisno, H ili C1-8 alkil; a Ar4je fenil ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-5acil, C1-5aciloksi, C1.4alkoksi, Ci-salkil, d-4 alkilkarboksamid, C1-4alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfonamid, d-4alkilsulfinil, d-4alkilsulfonil, d-4alkiltio, d_4alkiltioureil, C1-4alkilureil, amino, karbo-Ci_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6-cikloalkil, C2_6dialkilkarboksamid, d-4 dialkiltiokarboksamid, C2.6dialkilsulfonamid, C1.4alkiltioureil, C1-4haloalkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkilsulfinil, Ci_4haloalkilsulfonil, Ci-4haloalkil, C1.4haloalkiltio, halogen, heteroaril, hidroksil, hidroksilamino i nitro; R3je H, C1.8 alkil, C1-4 alkoksi, halogen ili hidroksil; R4je H ili Ci_8 alkil; R5 i R6su nezavisno, H, C1-8alkil ili halogen; R9se bira iz grupe koju čine Ci_5acil, d_5 aciloksi, C2-6alkenil, C1-4alkoksi, Ci_8alkil, C1.4alkilamino, d-4 alkilkarboksamid, C2-6alkinil, d-4 alkilsulfonamid, Ci-4alkilsulfinil, d-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, d-4alkilureil, amino, arilsulfonil, karbo-Ci_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, C2-6 dialkilamino, C2.6dialkilkarboksamid, C2.6dialkilsulfonamid, halogen, d-4 haloalkoksi, C1.4haloalkil, d-4 haloalkilsulfinil, C-i_4 haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, heterociklil, heterociklilsulfonil, heteroaril, hidroksil, nitro, C4_7okso-cikloalkil, fenoksi, fenil, sulfonamid i sulfonska kiselina, i gde su C1.5acil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilsulfonamid, alkilsulfonil, arilsulfonil, heteroaril, fenoksi i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 substituenata koji se nezavisno biraju iz gupe koju čine Ci_5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, C1-4alkoksi, C1-8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1-4alkilsulfonamid, d_4alkilsulfinil, d-4 alkilsulfonil, C1-4alkiltio, d-4 alkilureil, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, d-4 haloalkoksi, Ci.4haloalkil, Ci_4haloalkilsulfinil, Ci.4haloalkilsulfonil, C1.4haloalkiltio, heteroaril, heterociklil, hidroksil, nitro i fenil; ili R9je grupa Formule (D): gde su: "p" i "r" , nezavisno, 0, 1, 2 ili 3; i Risje H, C1-5acil, C2.6alkenil, Ci.8alkil, C1.4alkilkarboksamid, C2.6alkinil, C1.4alkilsulfonamid, karbo-Ci.6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, C2.6dialkilkarboksamid, halogen, heteroaril ili fenil, i gde su heteroaril i fenil, svaki opciono, supstituisani sa 1 do 5 substituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C1.4alkoksi, amino, Ci_4alkilamino, C2-6alkinil, C2-8dialkilamino, halogen, Ci_4haloalkoksi, 61.4haloalkil i hidroksil; i R10-R13se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci_5acil, C1-5aciloksi, C2-6alkenil, Ci.4alkoksi, C1.8alkil, Ci_4alkilkarboksamid, C2-6alkinil, C1.4alkilsulfonamid, Ci_4alkilsulfinil, Ci_4alkilsulfonil, d.4 alkiltio, C-|.4 alkilureil, karbo-Ci_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3_6cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, halogen, CMhaloalkoksi, C1.4haloalkil, Ci_4haloalkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfonil, C1-4haloalkiltio, hidroksil i nitro; ili dve susedne R10-R11 grupe, zajedno sa An, formiraju 5, 6 ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, gde je ova 5, 6 ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što W predstavlja NR4.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što R4 predstavlja H.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što R4predstavlja CH3ili CH2CH3.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što W predstavlja 0.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je W odsutno.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što je W odsutno, a V je etinilen.
8. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, naznačeno time, što V predstavlja -CH2- ili -CH2CH2-.
9. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, naznačeno time, što V predstavlja -OCH2CH2-.
10. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, naznačeno time, što je V odsutno.
11. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 10, naznačeno time, što A predstavlja etilen, a Bje metilen.
12. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 10, naznačeno time, što A predstavlja propilen, a B je metilen.
13. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 10, naznačeno time, što A i B oba predstavljaju etilen, pri čemu su A i B opciono supstituisani sa 1 do 4 metil grupe.
14. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 13, naznačeno time, što D predstavlja S(O).
15. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 13, naznačeno time, što D predstavlja CR2R3.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 15, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine Ci_5acil, Ci_5aciloksi, Ci_4alkoksi, C^a alkil, C-m alkilkarboksamid, C-m alkiltiokarboksamid, Cm alkilsulfinil, C1.4alkilsulfonil, Cm alkiltio, karbo-Ci_6-alkoksi, karboksil, C3-6cikloalkil, d_4haloalkoksi, Cm haloalkil, halogen i hidroksil.
17. Jedinjenje prema Zahtevu 16, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, OC(0)CH3, OC(0)CH2CH3, OC(0)CH2CH2CH3, OCH3,
9. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, naznačeno time, što V predstavlja -OCH2CH2-.
10. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, naznačeno time, što je V odsutno.
11. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 10, naznačeno time, što A predstavlja etilen, a Bje metilen.
12. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 10, naznačeno time, što A predstavlja propilen, a B je metilen.
13. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 10, naznačeno time, što A i B oba predstavljaju etilen, pri čemu su A i B opciono supstituisani sa 1 do 4 metil grupe.
14. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 13, naznačeno time, što D predstavlja S(O).
15. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 13, naznačeno time, što D predstavlja CR2R3.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 15, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine Ci„5acil, C1-5aciloksi, C1.4alkoksi, Ci_8alkil, Ci_4alkilkarboksamid, C1.4alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C1-4alkiltio, karbo-Ci_6-alkoksi, karboksil, C3_6cikloalkil, Ci_4haloalkoksi, C1.4haloalkil, halogen i hidroksil.
17. Jedinjenje prema Zahtevu 16, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, OC(0)CH3, OC(0)CH2CH3, OC(0)CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, C02CH3, C02CH2CH3, C02CH2CH2CH3, C02CH(CH3)2, C02CH2(CH2)2CH3, i C02H.
18. Jedinjenje prema Zahtevu 16, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2, S(0)2CH2(CH2)2CH3, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, hidroksil, i F.
19. Jedinjenje prema Zahtevu 15, naznačeno time, što R2predstavljaju Ci-salkil ili heteroaril, svaki opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1.5aciloksi, C1.4alkoksi, C^s alkil, C1.4alkilsulfonil, karbo-Ci_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, C3_6-cikloalkil, C3_6-cikloalkil-Ci.3-alkilen, C3_6-cikloalkil-Ci_3-heteroalkilen, i hidroksil.
20. Jedinjenje prema Zahtevu 19, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2C02H, CH2CH2C02H, CH2OH, CH2CH2OH i CH2CH2CH2OH.
21. Jedinjenje prema Zahtevu 19, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine CH2S(0)2CH3, CH2S(0)2CH2CH3, CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2S(0)2CH(CH3)2, CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH(CH3)2, CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3, CH2OCH2-ciklopropil, CH2OCH2-ciklobutil, CH2OCH2-ciklopentil, i CH2OCH2-cikloheksil.
22. Jedinjenje prema Zahtevu 19, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-propil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-f-butil-1,2,4-oksadiazol-5-il, i 3- ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il.
23. Jedinjenje prema Zahtevu 15, naznačeno time, što R2predstavlja -Ar2-Ar3gde Ar2i Ar3nezavisno, predstavljaju aril ili heteroaril, svaki opciono, supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1.5acil, C1-5aciloksi, C1-4alkoksi, Ci.8alkil, C1-4alkilkarboksamid, C1.4alkiltiokarboksamid, C1-4alkilsulfinil, C1.4alkilsulfonil, Ci_4alkiltio, amino, karbo-C-i-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3.6-cikloalkil, C2-6dialkilkarboksamid, Ci_4haloalkoksi, C1.4haloalkil, halogen, hidroksil i nitro.
24. Jedinjenje prema Zahtevu 23, naznačeno time, što Ar2predstavlja heteroaril, a Ar3je fenil.
25. Jedinjenje prema Zahtevu 15, naznačeno time, što R2predstavlja Formula (C): gde su: G je C=0, CRi6Ri7, O, S, S(O), S(0)2; gde su R16 i R17 nezavisno, H ili C1-2 alkil; a Ar4je fenil ili heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine Ci_4alkoksi, Ci_8alkil, C-m haloalkoksi, 61.4haloalkil, i halogen.
26. Jedinjenje prema Zahtevu 25, naznačeno time, što G predstavljaju C=0, CH2ili O.
27. Jedinjenje prema Zahtevu 25, naznačeno time, što G predstavljaju S, S(O) ili S(0)2.
28. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 25 do 27, naznačeno time, što se Ar4bira iz grupe koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil.
29. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 25 do 28, naznačeno time, što Ar4predstavlja 2-piridil.
30. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 25 do 29, naznačeno time, što R15 i R17oba predstavlja H.
31. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 15 do 30, naznačeno time, što R3predstavlja H.
32. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 13, naznačeno time, što D predstavlja N-R2.
33. Jedinjenje prema Zahtevu 32, naznačeno time, što R2predstavlja karbo-Ci-6-alkoksi.
34. Jedinjenje prema Zahtevu 33, naznačeno time, što R2se bira iz grupe koju čine C02CH3, C02CH2CH3, C02CH2CH2CH3, C02CH(CH3)2 i C02CH2(CH2)2CH3.
35. Jedinjenje prema Zahtevu 32, naznačeno time, što R2predstavlja C-|.8alkil opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine C1-4alkilsulfonil, karbo-Ci_6-alkoksi, i karboksi.
36. Jedinjenje prema Zahtevu 35, naznačeno time, što R2predstavljaju CH2C02Et, ili CH2CH2C02H.
37. Jedinjenje prema Zahtevu 35, naznačeno time, što se R2bira iz grupe koju čine CH2CH2S(0)2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH(CH3)2i CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3.
38. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 37, naznačeno time, što Z se bira iz grupe koju čine C1.5acil, Ci_8alkil, C1.4alkilkarboksamid, amino, cijano, C4.8diacilamino, C2-6dialkilsulfonamid, formil, halogen, heterociklil, i nitro, gde su Ci_8alkil i C1.5acil, svaki opciono, supstituisani sa 1 ili 2 grupe koje se biraju iz grupe koju čine C2-4dialkilmino, hidroksi, i halogen.
39. Jedinjenje prema Zahtevu 38, naznačeno time, što se Z bira iz grupe koju čine nitro, amino, formil, NHC(0)CF3, Br, NHC(0)CH3, N(C(0)CH3)2N(S(0)2CH3)2, CH3, [1,3]dioksolan-2-il, CH2OH, CH2N(CH3)2, i C(0)CH3.
40. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 39, naznačeno time, što se Fmbira iz grupe koju čine H i Ci_8alkil.
41. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 40, naznačeno time, što Ar? predstavlja fenil opciono supstituisan sa Rg-Ri3.
42. Jedinjenje prema Zahtevu 41, naznačeno time, što se R9bira iz grupe koju čine C1.5acil, C1.4alkoksi, Ci-8alkil, Ci_4alkilkarboksamid, C2.6alkinil, C1-4alkilsulfonamid, C2_6dialkilsulfonamid, Ci_4alkilsulfinil, C1.4alkilsulfonil, Ci_4alkiltio, amino, arilsulfonil, C2.6 dialkilamino, C2-6 dialkilsulfonamid, i karboksamid.
43. Jedinjenje prema Zahtevu 42, naznačeno time, što se Rg bira iz grupe koju čine C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2, OCH, S(0)2NHCH3, S(0)2NHCH2CH3, S(0)2NHCH2CH2CH3, S(0)2NHCH(CH3)2, S(0)2NHCH2(CH2)2CH3, S(0)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(0)2N(CH3)2, S(0)2N(Et)(CH3), S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2, S(0)2CH2(CH2)2CH3, S(0)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, SCH2(CH2)2CH3, amino, S(0)2Ph, N(CH3)2, N(CH3)(Et), N(Et)2i C(0)NH2.
44. Jedinjenje prema Zahtevu 41, naznačeno time, što se Rg bira iz grupe koju čine cijano, C3.6cikloalkil, halogen, Ci_4haloalkoksi, Ci_4haloalkil, Ci_4haloalkilsulfonil, i Ci.4haloalkiltio.
45. Jedinjenje prema Zahtevu 44, naznačeno time, što se R9bira iz grupe koju čine ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2i SCH2CF3.
46. Jedinjenje prema Zahtevu 41, naznačeno time, što se Rg bira iz grupe koju čine heterociklil, heterociklilsulfonil, heteroaril, hidroksi, C4_7okso-cikloalkil, fenoksi i fenil.
47. Jedinjenje prema Zahtevu 46, naznačeno time, što se Rg bira iz grupe koju čine morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 1-okso-1X<4->tiomorfolin-4-il, 1,1-diokso-1X<6->tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-propil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, pirolidin-1-il, 2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 3-metil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il, 3-metil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il, 3-etil-2,5-diokso-imidazolidin-4-il, 3-etil-2,4-diokso-tiazolidin-5-il, i 3-etil-4-okso-2-tiokso-tiazolidin-5-il.
48. Jedinjenje prema Zahtevu 46, naznačeno time, što se Rg bira iz grupe koju čine 1H-imidazol-4-il, [1,2,4]triazol-1-il, [1,2,3]triazol-1-il, [1,2,4]triazol-4-il, pirol-1-il, pirazol-1-il, 1 H-pirazol-3-il, imidazol-1-il, oksazol-5-il, oksazol-2-il, [1,3,4]oksadiazol-2-il, [1,3,4]tiadiazol-2-il, [1,2,4]oksadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, tetrazol-1-il, pirimidin-5-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirazin-2-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il i [1,2,3]tiadiazol-4-il.
49. Jedinjenje prema Zahtevu 41, naznačeno time, što Rg predstavljaju Ci_8alkil ili 61-4alkoksi, opciono supstituisani sa 1 do 5 substituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci_5acil, Ci_4alkoksi, Ci_4alkilkarboksamid, CM alkilsulfonil, karbo-Ci_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, i hidroksil.
50. Jedinjenje prema Zahtevu 49, naznačeno time, što se Rg bira iz grupe koju čine CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2(CH2)2CH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH(CH3)2 i CH2CH2OCH2(CH2)2CH3.
51. Jedinjenje prema Zahtevu 41, naznačeno time, što Rg predstavlja Formula (D): gde su "p" i "r" nezavisno, 0, ili 1; a R18je H, karbo-C-i-6-alkoksi, heteroaril ili fenil, i gde su heteroaril i fenil, svaki opciono supstituisani sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čineC^4alkoksi, amino, Ci-4alkilamino, C2.6alkinil, C2_8dialkilamino, halogen, C-i_4haloalkoksi, Cv4 haloalkil i hidroksil.
52. Jedinjenje prema Zahtevu 51, naznačeno time, što su i p = 0 i r = 0.
53. Jedinjenje prema Zahtevu 52, naznačeno time, što je Ri8fenil, opciono supstituisan sa 1 do 5 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ct_4alkoksi, amino, Cu alkilamino, C2_6alkinil, C2.8dialkilamino, halogen, d_4haloalkoksi, C^. A haloalkil i hidroksil.
54. Jedinjenje prema Zahtevu 51, naznačeno time, što su p = 0, a r = 1.
55. Jedinjenje prema Zahtevu 54, naznačeno time, što R18predstavljaju karbo-Ci_6-alkoksi ili karboksi.
56. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 42 do 55, naznačeno time, što je R9supstituisan u para položaju fenila.
57. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 41 do 56, naznačeno time, što se R10-R13nezavisno biraju iz grupe koju čine d-5 acil, d-4 alkoksi, Ci_8alkil, d-4 alkilkarboksamid, C1-4 alkilureil, karbo-d_6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, halogen, d-4haloalkoksi i d-4 haloalkil.
58. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 41 do 56, naznačeno time, što jedna ili dve R10-R13grupe nezavisno predstavljaju halogen.
59. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 41 do 58, naznačeno time, što dve susedne R10-R11grupe, zajedno sa fenilom formiraju 5, 6 ili 7-članu cikloalkil, cikloalkenil ili heterociklil grupu, gde je ova 5, 6 ili 7-člana grupa opciono supstituisana sa halogenom.
60. Jedinjenje prema Zahtevu 59, naznačeno time, što heterociklil grupa, zajedno sa fenil grupom predstavlja 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, benzo[1,3]dioksol-5-il grupu, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-2-il grupu, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il grupu.
61. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 40, naznačeno time, što Aripredstavlja heteroaril opciono supstituisan sa Rg-Ri3.
62. Jedinjenje prema Zahtevu 61, naznačeno time, što se Rg bira iz grupe koju čine d-4 alkoksi, d-8 alkil, d-4 alkilkarboksamid, d-4 alkilsulfonil, d-4 haloalkil, hidroksi, halogen i fenil.
63. Jedinjenje prema Zahtevu 62, naznačeno time, što se Rg bira iz grupe koju čine OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2, C(0)NHCH2(CH2)2CH3, S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2, Cl, F, Br, CF3, CHF2, CH2CF3, i hidroksi.
64. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 61 do 63, naznačeno time, što R10-Ri3nezavisno, predstavljaju C1-5acil, C1.4alkoksi, Ci_8alkil, Ci-4alkilkarboksamid, C-m alkilureil, karbo-Ci-6-alkoksi, karboksamid, karboksi, cijano, C3-6cikloalkil, halogen, Cm haloalkoksi i Cm haloalkil.
65. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 61 do 63, naznačeno time, što jednu ili dve R10-R13grupe nezavisno predstavlja halogen.
66. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 65, naznačeno time, što X predstavlja N, a Yje CH.
67. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 65, naznačeno time, što X predstavlja N, a Y je CF.
68. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 65, naznačeno time, što X predstavlja CH, a Y je N.
69. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 65, naznačeno time, što X i Y predstavlja N.
70. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 1-[6-(4-imidazol-1-il-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-metansulfonil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(benzo[1,2,5]oksadiazol-5-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(2-metoksikarbonil-acetil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-p^^ karboksilna kiselina etilestar; 145-amino-6-(2-metil-54rifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin- 4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 4-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperazin-1- karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-metil-54rifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina metilestar; 1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-3- karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilamid; 1-[6-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(2-trifluorometil-benziloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(3-trifluorometil-benziloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometil-benziloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-bromo-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin- 4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-acetilamino-6-(2-metil-5-trifluoromet piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-diacetilamino-6-(2-metil-54rifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-pirimidin-4-il]- piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-metil-54rifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina; 1-{5-nitro-6-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etoksi]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{5-nitro-6-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etoksi]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-di-(metansulfonil)amino-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)- pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(3-trifluorometil-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-metil-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-pirimidin-4-il]-pi karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(2-trifluorometil-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometil-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-fluoro-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-bromo-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-hloro-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-karbamoil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(2-metoksi-etil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-ciklopentil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-pirol-1-il-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-benzoil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(4-hidroksi-benzensulfonil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar;
1 -[6-(4'-cijano-bifenil-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-amino-4-etansulfonil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(5-hidroksi-pirimidin-2-il)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-sulfo-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;
1 -[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-karbamoilmetil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;
1 -{6-[4-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}- piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4'-metoksi-bifenil-4-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(2,5-diokso-imidazolidin-4-il)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 4-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro- pirimidin; 1-{5-nitro-6-[4-(4-okso-cikloheksil)-fenoksi]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{5-nitro-6-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-propionil-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;
1- {6-[4-(2-hidroksi-etil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; {4-[6-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-fenil-metanon;
3- {4-[6-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-3-okso-propionska kiselina metilestar;
2- [6-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-5-etansulfonil-fenilamin;
4- (4-ciklopentil-fenoksi)-6-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin; 1-[6-(2,6-dihloro-4-metansulfonil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(4-hloro-benzoil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(4-hidroksi-benzoil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4n'l}-pipen'din-4-karboksi kiselina etilestar; 1-[6-(4-cijanometil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; (4-{6-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-iloksi}-fenil)-fenil- metanon; 4-(4-{6-[4-(2-metansulfonil-etil)-piper butan-2-on;
3- (4-{6-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-iloksi}-fenil)-3-okso-propionska kiselina metilestar;
4- (4-metil-piperidin-1-il)-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro- pirimidin; 4-(4-bromo-piperidin-1-il)-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro- pirimidin; 4-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1- pirimidin; 1-[5-nitro-6-(2-okso-2H-hromen-6-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(2-okso-benzo[1,3]oksatiol-6-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(9H-karbazol-2-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(9-okso-9H-fluoren-2-iloksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{5-amino-6-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-5-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirimidin-4-il]- piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{5-amino-6-[4-(hidroksi-fenil-metil)-fenoksi]-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-benzoil-5-metoksi-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(benzo[1,3]dioksol-5-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-benziloksi-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3-morfolin-4-il-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometilsulfanil-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-benzoii-fenoksi)-5-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin karboksilna kiselina etilestar; {4-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-fenil-metanon; {4-metoksi-2-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-fenil- metanon;
4- {4-[5-nitro-6-(4-propii-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on;
5- nitro-4-(4-propil-piperidin-1-il)-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoksi)-pirimidin; 3-{4-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-3-okso-propionska kiselina metilestar; 5-etansulfonil-2-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloksi]-fenilamin; 1-[6-(4-difluorometoksi-benziloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;
1- [6-(3-difluorometoksi-benziloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;
2- {1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol;
3- {1-[6-(2-metil-54rifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propionska kiselina;
4- [4-(4-metil-benzil)-piperidin-1-il]-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5- nitro-pirimidin; 4-(3-metansulfonil-pirolidin-1-il)-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5- nitro-pirimidin; 4-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-6-[4-(2-trifluorometil-fenoksi)- piperidin-1-il]-pirimidin; 4-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)- piperidin-1-il]-pirimidin; 4'-(4-benzoil-fenoksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etilestar; S'-nitro^'-^-CS-okso-butiO-fenoksO-S^.S.e-tetrahidro^H-fl^'Jbipiridinil^- karboksilna kiselina etilestar; 4'-[4-(2-metoksikarbonil-acetil)-fenoksi]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etilestar; 4'-(2-amino-4-etansulfonil-fenoksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4- karboksilna kiselina etilestar; 4'-(4-imidazol-1-il-fenoksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4- karboksilna kiselina etilestar; 4-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazo il)-pirimidin; 4-(2-metil-54rifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-6-(4-fenilsulfanil-piperidin-1- il)-pirimidin; 1-[6-(3-etinil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-hloro-2-fluoro-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2,4-difluoro-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 4-(3-etinil-fenoksi)-5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin; 4-(4-hloro-2-fluoro-fenoksi)-5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin; 4-(2,4-difluoro-fenoksi)-5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin; 4-(4-bromo-2-fluoro-fenoksi)-5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin; 3'-nitro-2'-[4-(3-okso-butil)-fenoksi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4- karboksilna kiselina etilestar; 4-[4-(3'-nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-2'-iloksi)-fenil]-butan-2- on; 2'-(4-benzoil-fenoksi)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-karboksilna kiselina etilestar; 4-(4-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-iloksi}-fenil)-butan- 2-on; [4-(3'-nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-2'-iloksi)-fenil]-fenil- metanon; 4-(4-{5-nitro-6-[4-(2-trifluorometil-fenoksi)-piperidin-1 -il]-pirimidin-4-iloksi}-fenil)- butan-2-on; 4-(4-{6-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -i!]-5-nitro-pirimidin-4-iloksi}- fenil)-butan-2-on; (4-{6-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-5-nitro-pirimidin-4-iloksi}- fenil)-fenil-metanon; 1-{6-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidinA-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; (4-fluoro-fenil)-{4-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloksi]-fenil}- metanon; 4-[4-(3-metil-[1,24]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(2-metil-54rifluorometil-2H- pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin; 4-(4-metoksimetil-piperidin-1-il)-6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5- nitro-pirimidin; 4-{4-[6-(4-metoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on; 4-[4-(2-metoksi-etil)-piperidin-1-il]-6-(2-metil-54rifluorometi1-2H-^ nitro-pirimidin; 4-{4-[6-(4-etoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on; 4-(2,4-difluoro-fenoksi)-5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin; (4-metoksi-2-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-iloksi}- fenil)-fenil-metanon; 4-(2,4-difluoro-fenoksi)-6-(4-etoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin; 4-{4-[6-(4-ciklopropilmetoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}- butan-2-on; 4-{4-[5-nitro-6-(4-propoksimetil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on; 1-{4-[6-(4-metoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-etanon; 4-{4-[6-(4-butoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2-on; 4-{4-[6-(4-izobutoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-butan-2- on; (4-fluoro-fenil)-[4-(3'-nitro-4-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-iloksi)- fenil]-metanon; ^-[^-(S'-nitro^-propil-S^.S.e-tetrahidro^H-tl ,2,]bipiridinil-4'-iIoksi)-fenil]-butan-2- on; 3'-nitro-4-propil-4'-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenoksi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil; {4-[6-(4-etoksi-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-iloksi]-fenil}-(4-fluoro-fenil)- metanon; 1-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-iloksi)-5-nitro-pirimidin ol; 1-[6-(4-acetil-fenoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; (1-{6-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-il)-(4-fluoro- fenil)-metanon; 4-(4-{6-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-iloksi}-fenil)-butan- 2-on; 4-(4-metansulfonii-fenoksi)-5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin; 4-(4-metansulfonil-fenoksi)-5-nitro-6-[4-(piridin-4-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirirnidin;
4- [4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-5-karbonitril;
5- [1,3]dioksolan-2-il-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin;
4- [4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil-fenoksi)-pirimidin-5-karbaldehid;
5- [1,3]dioksolan-2-il-4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-6-(4- [1,2,3]tiadiazol-4-il-fenoksi)-pirimidin; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il- fenoksi)-pirimidin-5-karbaldehid; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il- fenoksi)-pirimidin-5-karboksilna kiselina; [4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il- fenoksi)-pirimidin-5-il]-metanol; [4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il- fenoksi)-pirimidin-5-ilmetil]-dimetil-amin; 4-(4-metansulfonil4enoksi)-5-nitro-6-(4-fenilsulfanil-piperidin-1-il)-pirim 4-[4-(3-terc-butil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(6-metansulfonil-piridin-3- iloksi)-5-nitro-pirimidin; 4-[4-(3-izopropil-[1,24]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil-fenoksi)- 2-metil-pirimidin-5-karbonitril; i 1-[4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil- fenoksi)-pirimidin-5-il]-etanon; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.
71. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 1-{6-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(3,4,5-trimetoksi-benzilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(24rifluorometil-benzilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksih kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(3-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-amino-6-(3-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-4-iI]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-amino-6-(4-trifluorometil-benzilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-bromo-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(metil-fenil-amino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometoksi4enilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-difluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-dihloro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-bromo-4-trifluorometoksi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[(2-fluoro-fenil)-metil-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(etil-fenil-amino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[(4-hloro-fenil)-rnetil-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-difluorometil-benzilamino)-5^ kiselina etilestar; 1-{6-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-ilmetil)-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}- piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-2-ilmetil)-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}- piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[(6-fluoro-4H-benzo[1,3]dioksin-8-ilmetil)-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}- piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]- piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar;
1 -[6-(1,1 -diokso-1 H-1 X.<6->benzo[b]tiofen-6-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin- 4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[(furan-3H'lmetil)-amino]-5-nitro-pirimidin-4H'l}-piperidin-4-ka kiselina etilestar; 1-{6-[2-(4-metoksi-fenoksi)-etilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)-etilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; (3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-il)-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)- pirimidin-4-il]-amin; (3-fluoro-fenil)-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-piYimidin-4-il]-amin; (3-metoksi-fenil)-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amin; 1-{6-[(3-fluoro-fenil)-metil-amino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-benzoil4enilamino)-5-nitro-pirirriidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;
1-{6-[4-(1,1 -diokso-1 X6-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}- piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-dimetilsulfamoil4enilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-pip kiselina etilestar; 1-[6-(3-metoksi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-metoksi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2,5-dimetoksi-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-dimetoksi-benzilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; [5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(3,4,5-trimetoksi-benzil)-amin; (3,5-dimetoksi-benzil)-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amin; (4-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)-fenil- metanon; (4-{5-nitro-6-[4-(2-trifluorometil-fenoksi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-fenil)- fenil-metanon; 1-[6-(4-cijano4enilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-dimetoksi-fenilarnino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-sek-butil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-heptil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 2'-(4-benzoil-fenilamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-niVo-6-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-piYimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-pentil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(3-karboksi-propil)-fenilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(cijano-fenil-metil)-fenilam karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-cikloheksil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar;
1 -[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; [6-(4-etoksimetil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)-amin; [5-nitro-6-(4-propii-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amin; {5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol-1-il- fenil)-amin; (2-fluoro-fenilH6-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5H'l)-piperidin-1-ii]-5-nrt pirimidin-4-il}-amin; (4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro- pirimidin-4-il}-amin; {6-[4-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4- [1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amin; 1-{5-nitro-6-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; {6-[4-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-ii)-piperidin-1 -il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(2-fiuoro- fenil)-amin; {6-[4-(2-metoksi-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-[1,2,4]triazol- 1-il-fenil)-amin; (4-metansulfonil4enil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4- il}-amin; (3-metoksi-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1 -il]-pirimidin-4-il}- amin; benzo[1,3]dioksol-5-il-[5-nitro-6-(4-propil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amin; (4-fluoro-fenil)-{1-[5-nitro-6-(4-[1 l2,4]tnazol-1-il-fenilamino)-pirimidin-4-il]- piperidin-4-il}-nnetanon; [5-nitro-6-(4-fenilsulfanil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-fenil)- amin; (44luoro-fenil)-{1-[6-(24luoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}- metanon;
1 -[6-(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(4-fenilsulfanil-piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amin; (4-metansulfonil-fenii)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}- amin; {6-[4-(4-fluoro-fenoksi)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)- amin; (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-4-iloksi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}- amin; (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(pirimidin-2-iloksi)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}- amin; (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-4-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4- il}-amin; (4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(4-metoksi-fenilsulfanil)-piperidin-1-il]-5-nitro- pirimidin-4-il}-amin; [6-(4-benzensulfonil-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)- amin; {4-[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iI]-piperazin-1-il}-sirćetna kiselina etilestar; (2-fluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; 2-metoksi-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}-amin; (4-metansulfonil-fenil)-(5-nitro-6-{4-[3-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5- il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-il)-amin; {6-[4-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4- metansulfonil-fenil)-amin; (6-{4-[5-(4-ftuoro-fenil)-[1,3,4]oksadiazol-2-it3-piperidin-1-il}-5-nitro-pirimidin-4-il)- (4-metansulfonil-fenil)-amin; (4-metansulfonil-fenil)-[5-nitro-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperidin-lH amin; 1-{6-[4-(4,5-dihloro-imidazol-1-il)-fenilamino]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; benzo[1,3]dioksol-5-il-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4- il}-amin; (4-fluoro-fenil)-{1-[6-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}- metanon; {1-[6-(benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-(4-fluoro- fenil)-metanon; (2,3-difluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}- amin; (2,4-difluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}- amin; (2,5-difluoro-fenil)-{5-nitro-6-[4-(piridin-2-ilsulfanil)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-il}- amin; 1-[6-(4-benzensulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(2-trifluorometil-3H-benzoimidazol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-piperidin- 4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{5-nitro-6-[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-piperidin-4- karboksilna kiselina etilestar; {6-[4-(4-jodo-fenoksi)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4-metansulfonil-fenil)- amin; (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin- 1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-amin; {6-[4-(3-etil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-tf}-(2-fluoro-4- metansulfonil-fenil)-amin; (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(3-propil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- pirimidin-4-il}-amin; {6-[4-(3-ciklopropiImetil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-5-nitro-pirimidin-4-il} (4-metansulfonil-fenil)-amin; {6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4- metansulfonil-fenil)-amin; {6-[4-(3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4- metansulfonil-fenil)-amin; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metilsulfanil- fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril; 4-[4-(3-izopropil-[1,24]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfinil- fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril; (4-metansulfonil-fenil)-{5-nitro-6-[4-(44rifluorometoksi-fenoksi)-piperidin-1-il]- pirimidin-4-il}-amin; 4-[4-(3-izopropil-[1,24]oksadiazol-5H'l)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil- fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril; 1-{1-[6-(2-fluoro4-metansulfonil-fenN^ heksan-1-on;
1 -{1 -[6-(4-metansulfonil-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperid on; {6-[4-(3-terc-butil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(2- fluoro-4-metansulfonil-fenil)-amin; {6-[4-(3-terc-butil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(4- metansulfonil-fenil)-amin; [6-(4-benzofuran-2-il-piperidin-1-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(4-metansulfonil-fenil)- amin; 4-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenilamino)-6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il piperidin-1 -il]-pirimidin-5-karbonitril; {6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(5- metansulfonil-piridin-2-il)-amin; (34luoro-4-metansulfonil-fenil)-{6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin^ 1-il]-5-nitro-pirirnidin-4-il}-amin; {6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-5-nitro-pirimidin-4-il}-(6- metansulfonil-piridin-3-il)-amin; 4-(2,3-difluoro-fenilamino)-6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- pirimidin-5-karbonitril; 4-(2,5-difluoro-fenilamino)-6-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]- pirimidin-5-karbonitril; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metilsulfanil- fenilarnino)-pirimidin-5-karbonitril; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(4-metansulfonil- fenilamino)-pirimidin-5-karbonitril; 4-(4-heksanoil-piperidin-1-il)-6-(6-metilsulfanil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5 karbonitril; 4-(4-heksanoil-piperidin-1-il)-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirimidin-5- karbonitril; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(6-metilsulfanil-piridin-3- ilamino)-pirimidin-5-karbonitril; 4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-lH'l]-6-(6-metansulfoni1-piridi ilamino)-pirimidin-5-karbonitril;
1 -[4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-6-(4-metansulfonil- fenilamino)-pirimidin-5-il]-etanon; i 1-[4-[4-(3-izopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-6-(6-metansulfonil-piridin- 3-ilamino)-pirimidin-5-il]-etanon; ili njegova farmacutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.
72. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 1 -(5-nitro-6-fenil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -(6-naftalin-2-il-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-metansulfonil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-(6-benzofuran-5-il-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-metoksi-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 4-(4-butil-piperidin-1-il)-6-furan-3-il-5-nitro-pirimidin; 1-[6-(3-hloro-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2,6-dimetoksi-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -(6-naftalin-1 -il-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-metilsulfani1-feni1)-5-nitro-pirimidin-4H'l]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-(2\4'-dihidroksi-5-nitro-[4,5']bipirimidinil-6H'l)-piperidin-4^ kiselina etilestar; 1-[6-(4-metansulfonil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-(6-dibenzotiofen-4-il-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -(5-nitro-6-tiofen-2-il-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-dihloro-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-(6-dibenzofuran-4-il-5-nitro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3,5-dimetil4enil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -[6-(4-acetil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(4-etansulfonil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-fluoro-bifenil-4-il)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(3-metansulfonil-fenil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(2-karboksi-etil)-fenil]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-{6-[4-(2-metoksikarbonil-etil)-fenil]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina metilestar; i 1-{6-[4-(2-metoksikarbonil-etil)-fenil]-5-nitro-pirimidin-4-il}-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.
73. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se pomenuto jedinjenje bira iz grupe koju čine: 1-[5-nitro-6-(2-trifluorometil-feniletinil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -(5-nitro-6-feniletinil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(4-trifluorometil-feniletinil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1 -(5-nitro-6-m-toliletinil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[6-(2-fluoro-feniletinil)-5-nitro-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; 1-[5-nitro-6-(3-trifluorometil-feniletinil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina etilestar; i 1-[5-amino-6-(34rifluorometil-feniletinil)-pirimidin-4-il]-piperidin-4-karb kiselina etilestar; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat.
74. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži najmanje jedno od jedinjenja prema bilo kome od Zahteva 1 do 73 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
75. Postupak za profilaksu ili tretman metaboličkog poremećaja kod pojedinca, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja tom pojedincu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 73, ili farmaceutskog preparata prema Zahtevu 74.
76. Postupak prema Zahtevu 75, naznačen time, što metabolički poremećaj predstavlja tip I, tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, sindrom X ili metabolički sindrom.
77. Postupak prema Zahtevu 75, naznačen time, što metabolički poremećaj predstavlja tip II dijabetesa.
78. Postupak za kontrolisanje ili smanjenje dobitka mase kod pojedinca, naznačen time, što se tom pojedincu ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 73, ili farmaceutskog preparata prema Zahtevu 74.
79. Postupak za modulisanje receptora RUP3, naznačen time, što se dovodi u kontakt ovaj receptor sa jedinjenjem prema bilo kom od Zahteva 1 do 73.
80. Postupak za modulisanje receptora RUP3 kod pojedinca, naznačen time, što se dovodi u kontakt ovaj receptor sa jedinjenjem prema bilo kom od Zahteva 1 do 73.
81. Postupak za modulisanje receptora RUP3, prema Zahtevu 79 ili 80, naznačen time, što je to jedinjenje agonist.
82. Postupak za modulisanje receptora RUP3, prema Zahtevu 79 ili 80, naznačen time, što je to jedinjenje inverzni agonist.
83. Postupak za modulisanje receptora RUP3, prema bilo kom od Zahteva 80 do 82, naznačen time, što modulisanje receptora RUP3 predstavlja profilaksu ili tretman metaboličkog poremećaja.
84. Postupak za modulisanje receptora RUP3, prema Zahtevu 83, naznačen time, što metabolički poremećaj predstavlja tip I, tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, sindrom X ili metabolički sindrom.
85. Postupak za modulisanje receptora RUP3, prema Zahtevu 83,naznačen time, što metabolički poremećaj predstavlja tip II dijabetesa.
86. Postupak za modulisanje receptora RUP3, prema bilo kom od Zahteva 80 do 82, naznačen time, što modulisasnje receptora RUP3 kontroliše ili smanjuje dobitak na masi kod pojedinca.
87. Postupak prema bilo kom od Zahteva 80 do 86, naznačen time, što pojedinca predstavlja sisar.
88. Postupak prema Zahtevu 87, naznačen time, što sisara predstavlja humano biće.
89. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 73 za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava u profilaksi ili tretmanu nekog metaboličkog poremećaja.
90. Upotreba jedinjenja prema Zahtevu 89, gde metabolički poremećaj predstavlja tip I, tip II dijabetesa, neadekvatna tolerancija glukoze, rezistentnost prema insulinu, hiperglikemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, dislipidemija, sindrom X ili metabolički sindrom.
91. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 73 za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava u kontrolisanju ili smanjenju dobitka na masi kod pojedinca.
92. Upotreba prema Zahtevu 91, gde pojedinca predstavlja sisar.
93. Upotreba prema Zahtevu 92, gde sisara predstavlja humano biće
94. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 73, ili farmaceutskog preparata prema Zahtevu 74, u nekom terapeutskom postupku tretmana humanog ili animalnog tela.
95. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 73, ili farmaceutskog preparata prema Zahtevu 74, u nekom terapeutskom postupku profilakse ili tretmana metaboličkog poremećaja u humanom ili animalnom telu.
96. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata, naznačen time, što se sastoji od mešanja najmanje jednog jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 73, i farmacutski prihvatljivog nosača.
YUP-2005/0532A 2003-01-14 2004-01-14 Derivati 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma za profilaksu i tretman poremećaja povezanih sa njim, kao što su dijebetes i hiperglikemija RS20050532A (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44039403P 2003-01-14 2003-01-14
US44982903P 2003-02-24 2003-02-24
US45339003P 2003-03-06 2003-03-06
US47087503P 2003-05-14 2003-05-14
PCT/US2004/001267 WO2004065380A1 (en) 2003-01-14 2004-01-14 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050532A true RS20050532A (sr) 2007-12-31

Family

ID=32777226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0532A RS20050532A (sr) 2003-01-14 2004-01-14 Derivati 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma za profilaksu i tretman poremećaja povezanih sa njim, kao što su dijebetes i hiperglikemija

Country Status (29)

Country Link
US (3) US8293751B2 (sr)
EP (1) EP1599468B1 (sr)
JP (2) JP2006516572A (sr)
KR (2) KR20110010824A (sr)
CN (1) CN102558155A (sr)
AT (1) ATE374766T1 (sr)
AU (2) AU2004205642C1 (sr)
BR (1) BRPI0406761A (sr)
CA (1) CA2512899A1 (sr)
CO (1) CO5640119A2 (sr)
CY (1) CY1107085T1 (sr)
DE (1) DE602004009295T2 (sr)
DK (1) DK1599468T3 (sr)
EA (1) EA011009B1 (sr)
EC (1) ECSP055916A (sr)
ES (1) ES2295816T3 (sr)
GE (1) GEP20084540B (sr)
HR (1) HRP20050696B1 (sr)
IL (1) IL169081A (sr)
IS (2) IS2713B (sr)
MA (1) MA27707A1 (sr)
MX (1) MXPA05007485A (sr)
NO (1) NO20053803L (sr)
NZ (1) NZ540612A (sr)
PL (1) PL377847A1 (sr)
PT (1) PT1599468E (sr)
RS (1) RS20050532A (sr)
SG (1) SG182004A1 (sr)
WO (1) WO2004065380A1 (sr)

Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
WO2004076413A2 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
RS20060018A (sr) 2003-07-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Derivati spojenih arila i heteroarila kao modulatori metabolizma u profilaksi i lečenju sa njima povezanih stanja
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
PL1756084T3 (pl) * 2004-06-04 2009-06-30 Arena Pharm Inc Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń z metabolizmem związanych
AU2005284904A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AU2005286647A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
BRPI0515500A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase
EP1827438B2 (en) 2004-09-20 2014-12-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazin derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
GB0428212D0 (en) * 2004-12-24 2005-01-26 Prosidion Ltd Compounds
NZ556017A (en) * 2004-12-24 2009-10-30 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
GB0428514D0 (en) * 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) * 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CA2605228A1 (en) 2005-04-27 2007-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of obesity and diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
UA92746C2 (en) 2005-05-09 2010-12-10 Акилайон Фармасьютикалз, Инк. Thiazole compounds and methods of use
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20100160359A1 (en) * 2005-09-16 2010-06-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Metabolism and the Treatment of Disorders Related Thereto
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US7833730B2 (en) * 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
AU2007334519A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
ES2388315T3 (es) 2007-05-04 2012-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas [6,5]-bicíclicos de receptores GPR119 acoplados a la proteína G
US7910583B2 (en) 2007-05-04 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company [6,6] and [6,7]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists
MX2009012613A (es) 2007-05-22 2010-04-21 Achillion Pharmaceuticals Inc Tiazoles substituidos por heteroarilo y su uso como agentes antivirales.
EA016595B1 (ru) 2007-07-17 2012-06-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способ модулирования рецептора gpr119, сопряженного с g-белком, и используемые при этом соединения
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
BRPI0817211A2 (pt) 2007-09-20 2017-05-16 Irm Llc composto composições como moduladores da atividade de gpr119
AU2008317057B8 (en) 2007-10-22 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic Heterocycle Derivatives and their use as modulators of the activity of GPR119
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
AU2009249237A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
US8106209B2 (en) 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
CA2730606A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
MX2011000664A (es) 2008-07-16 2011-02-24 Schering Corp Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119.
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
EP2311822A4 (en) 2008-08-01 2011-08-31 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102149407A (zh) * 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
CA2747809A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Joel M. Harris Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010075269A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Pyrimidine derivatives as gpcr modttlators for use in the treatment of obesity and diabetes
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
WO2010114957A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Schering Corporation Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
WO2010146605A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cadila Healthcare Limited Novel gpr 119 agonists
AR077214A1 (es) 2009-06-24 2011-08-10 Neurocrine Biosciences Inc Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) * 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
JPWO2011025006A1 (ja) 2009-08-31 2013-01-31 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
NZ598985A (en) 2009-09-04 2013-07-26 Biogen Idec Inc Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2011053688A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Schering Corporation Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
EP2493863B1 (en) * 2009-10-30 2015-02-25 Janssen Pharmaceutica NV Phenoxy-substituted pyrimidines as opioid receptor modulators
CN102741240B (zh) * 2009-10-30 2015-05-06 詹森药业有限公司 用作δ阿片类受体调节剂的嘧啶化合物
WO2011062889A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US9301929B2 (en) 2009-11-24 2016-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
JP5856980B2 (ja) 2010-01-27 2016-02-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製のためのプロセス
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
CA2795513A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
SG184168A1 (en) 2010-04-08 2012-10-30 Bristol Myers Squibb Co Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
US8729084B2 (en) 2010-05-06 2014-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators
US8940716B2 (en) 2010-05-06 2015-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as GPR119 modulators
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012025811A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Lupin Limited Indolylpyrimidines as modulators of gpr119
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012069917A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Lupin Limited Bicyclic gpr119 modulators
JP2014094886A (ja) * 2011-02-28 2014-05-22 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｇｐｒ１１９作動薬
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CA2836487A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of gpr-119
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2012318874A1 (en) * 2011-10-06 2014-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-substituted azetidine PDE10 inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013173198A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9353078B2 (en) * 2013-10-01 2016-05-31 New York University Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
MX386697B (es) 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
KR101651505B1 (ko) 2014-05-02 2016-08-29 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
KR101763533B1 (ko) 2015-11-04 2017-07-31 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
JP7214632B2 (ja) 2016-07-21 2023-01-30 バイオジェン エムエー インク． ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤のコハク酸塩形態および組成物
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
US20200129511A1 (en) 2017-06-19 2020-04-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of nafld and nash
CA3102136A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
AU2019318209B2 (en) 2018-08-10 2025-09-25 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
EP3947737A2 (en) 2019-04-02 2022-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
EP3955920A1 (en) 2019-04-16 2022-02-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
EP3964504A4 (en) 2019-04-30 2022-12-28 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. AMINOPYRIMIDINE COMPOUND, METHOD OF PRODUCTION THEREOF AND USE THEREOF
CN115340526B (zh) * 2021-05-12 2024-02-02 中国科学院上海药物研究所 邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Family Cites Families (344)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH389134A (de) 1960-03-15 1965-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe
CH478816A (de) 1965-10-22 1969-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen
CH480410A (de) 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) * 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
FR1593586A (sr) 1967-10-17 1970-06-01
US3608087A (en) * 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) * 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
BE756953A (fr) 1969-10-02 1971-04-01 Merck & Co Inc Potentialisation d'antibiotiques
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) * 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3966744A (en) * 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
US3690834A (en) * 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
DE2106585A1 (de) * 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
CH560197A5 (en) 1971-05-17 1975-03-27 Ciba Geigy Ag 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides
CH558137A (de) 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
US3966764A (en) * 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) * 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (sr) 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) * 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
AT340933B (de) * 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
DE2341925A1 (de) * 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5517382Y2 (sr) 1973-11-14 1980-04-22
US4101541A (en) * 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
CH584739A5 (sr) 1973-12-21 1977-02-15 Ciba Geigy Ag
FR2258841B1 (sr) 1974-01-29 1977-11-04 Ugine Kuhlmann
AT327605B (de) 1974-05-06 1976-02-10 Ciba Geigy Ag Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums
AU492126B2 (en) 1974-05-14 1975-11-20 Ciba-Geigy Ag Nitropyrimidine derivatives
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
US4189579A (en) 1977-05-20 1980-02-19 The Dow Chemical Company Aminoalkylthiopurines
US4139705A (en) 1977-05-20 1979-02-13 The Dow Chemical Company Pyrazolopyrimidines
DE2731264A1 (de) 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) * 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) * 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
JPS556283A (en) 1978-06-29 1980-01-17 Sanyo Electric Co Ltd Electronic wrist watch
DE2831580C2 (de) 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2831850A1 (de) * 1978-07-20 1980-02-07 Basf Ag N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE2906603A1 (de) * 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
WO1981003174A1 (fr) 1980-04-28 1981-11-12 Teijin Ltd Derives de thiazolo (3,2-a) pyrimidine, leur procede de preparation, et medicaments les contenant
EP0053678A1 (de) 1980-12-05 1982-06-16 BASF Aktiengesellschaft 5-Amino-1-phenyl-4-cyanpyrazole, diese enthaltende herbizide Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Herbizide
RU938559C (ru) * 1980-12-12 1993-11-30 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
DE3334455A1 (de) 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
US4612376A (en) 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6157587A (ja) 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
IE860511L (en) 1985-03-01 1986-09-01 Alfa Farmaceutici Spa "Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity"
DE3601196A1 (de) 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
JPH0533359Y2 (sr) 1986-08-04 1993-08-25
CA1340284C (en) 1987-03-19 1998-12-22 Zeneca Inc. Herbicidal substituted cyclic diones
EP0324426B1 (en) 1988-01-11 1996-06-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for forming super high contrast negative images
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
WO1992012976A1 (fr) 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridine utilise comme medicament selectif et nouveau compose de pyridine
CA2070978A1 (en) 1991-06-11 1992-12-12 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH0533359A (ja) 1991-08-02 1993-02-09 Kubota Corp 全旋回型の小型バツクホウ
EP0556889A1 (en) * 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Method of preparing aryl(homo)piperazines
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
TW237456B (sr) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH0753546B2 (ja) 1992-12-28 1995-06-07 山本 優 コアレスペーパーロールの製法とこれに用いる装置と巻取軸
JPH0753546A (ja) 1993-08-09 1995-02-28 Kuraray Co Ltd ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途
BR9407799A (pt) 1993-10-12 1997-05-06 Du Pont Merck Pharma Composição de matéria método de tratamento e composição farmaceutica
EP0723545B1 (en) * 1993-10-14 2002-05-08 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
GB9400889D0 (en) * 1994-01-18 1994-03-16 Sandoz Ltd Novel compounds
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
PT781766E (pt) 1994-09-09 2004-07-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivado heterociclico e medicamento
DE69521529T2 (de) * 1994-11-29 2001-10-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indolderivat
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
DE69630214T2 (de) 1995-03-10 2004-07-15 Berlex Laboratories, Inc., Richmond Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996033994A1 (en) * 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Amino-substituted derivatives, process for the preparation thereof, and herbicide
EP0770080B1 (en) 1995-05-12 1999-07-14 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands
WO1996036613A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Substituted benzoic acid derivatives, process for the production thereof, and herbicides
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
KR0169813B1 (ko) 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
DE59606057D1 (de) 1995-08-31 2000-11-30 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von dihydroxypyrimidin-derivaten
WO1997015549A1 (en) * 1995-10-26 1997-05-01 Tokyo Tanabe Company Limited PHENYLETHANOLAMINE COMPOUNDS USEFUL AS β3 AGONIST, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND INTERMEDIATES IN THE PRODUCTION OF THE SAME
JP4022271B2 (ja) 1995-10-31 2007-12-12 富士フイルム株式会社 ピラゾリルアゾフエノール色素
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
USH2007H1 (en) * 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
DE19602095A1 (de) 1996-01-22 1997-07-24 Bayer Ag Halogenpyrimidine
WO1997028137A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents
AU713673B2 (en) 1996-02-07 1999-12-09 Neurocrine Biosciences Inc. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
US5948786A (en) * 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
JP3621706B2 (ja) 1996-08-28 2005-02-16 ファイザー・インク 置換された６，５―ヘテロ―二環式誘導体
EP0929547B1 (en) 1996-09-12 2002-11-27 Schering Aktiengesellschaft Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
IL123232A0 (en) 1997-02-11 1999-11-30 Lilly Co Eli Medicament for inhibiting glucose metabolism deterioration
AU6279598A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic CRF antagonists
DE69818248T2 (de) 1997-04-22 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten
NZ335823A (en) 1997-04-22 2001-06-29 Neurocrine Biosciences Inc Thiophenopyridines, preparation as CRF receptor antagonists
JPH11193277A (ja) 1997-05-14 1999-07-21 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤
DE19737723A1 (de) 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Methoximinomethyloxadiazine
BR9811939A (pt) 1997-08-14 2000-09-05 Bayer Ag Metoximinometiloxadiazinas como pesticidas
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
AU3378799A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo(2,3-b)pyridine and pyrrolo(2,3-d)pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
EP1105394A1 (en) 1998-08-21 2001-06-13 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
SK287270B6 (sk) 1998-11-10 2010-05-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidínu
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
DK1584683T3 (da) 1998-11-20 2007-10-29 Arena Pharm Inc Human G-protein-koblet orphan receptor RUP3
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
EP1140831A1 (en) 1998-12-17 2001-10-10 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridine urea derivatives having 5ht1a receptor activity
US6239126B1 (en) 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
HUP0104987A3 (en) 1998-12-18 2002-09-30 Axys Pharmaceuticals Inc South Benzimidazole or indole derivatives protease inhibitors, and pharmaceutical compositions containing them
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
AU761453B2 (en) 1999-03-17 2003-06-05 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
JP2003509428A (ja) 1999-09-17 2003-03-11 アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー 治療薬としてのピラゾロピリミジン
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
TR200200763T2 (tr) 1999-09-24 2003-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral bileşimler
CA2379585C (en) 1999-09-30 2006-06-20 James W. Darrow Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines
PL354784A1 (en) 1999-09-30 2004-02-23 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
ES2277855T3 (es) 1999-09-30 2007-08-01 Neurogen Corporation Pirazolo-(1,5-a)-1,5-pirimidinas y pirazolo-(1,5-a)-1,3,5-triazinas amino sustituidas.
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US6887870B1 (en) * 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
GR990100388A (el) 1999-11-09 2001-07-31 Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος....
JP2003518128A (ja) 1999-12-22 2003-06-03 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）のインヒビターとなる芳香族ホスホネート
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
IL150337A0 (en) * 1999-12-30 2002-12-01 Lundbeck & Co As H Phenylpiperazinyl derivatives
HUP0204272A3 (en) 2000-01-18 2005-03-29 Pfizer Prod Inc Corticotropin releasing factor antagonists, pharmaceutical compositions containing them and their use
CA2399136A1 (en) 2000-02-09 2001-08-16 Hideo Kato 1h-imidazopyridine derivatives
JP2003523418A (ja) 2000-02-15 2003-08-05 フオスター・ミラー・インコーポレイテツド 揮発性有機成分を含まない放射硬化性樹脂組成物
JP2003523336A (ja) 2000-02-18 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸
US6569879B2 (en) 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
WO2001062233A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 F. Hoffmann La Roche Ag Adenosine receptor modulators
CN1440283A (zh) 2000-04-12 2003-09-03 诺瓦提斯公司 有机化合物的联合形式
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
DE10024319A1 (de) 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
EP1287133B1 (en) 2000-05-18 2006-12-13 Bayer HealthCare AG Regulation of human dopamine-like g protein-coupled receptor
US6440960B1 (en) 2000-05-18 2002-08-27 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
EP1289964B1 (en) 2000-05-25 2004-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP2004501191A (ja) * 2000-06-28 2004-01-15 テバ　ファーマシューティカル　インダストリーズ　リミティド カルベジロール
EP1294704A1 (en) 2000-06-29 2003-03-26 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AR028782A1 (es) * 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
US6444685B1 (en) * 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
CA2415899A1 (en) 2000-07-18 2003-01-13 Chikashi Saitoh Medicine comprising dicyanopyridine derivative
AU7705601A (en) 2000-07-25 2002-02-05 Merck & Co Inc N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
AU2001284417A1 (en) 2000-09-05 2002-03-22 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Hair growth stimulants
ATE367802T1 (de) 2000-09-20 2007-08-15 Jagotec Ag Verfahren zur sprühtrocknung von zusammensetzungen enthaltend fenofibrat
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
PE20020507A1 (es) 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
AU2002223626A1 (en) 2000-10-20 2002-04-29 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
CN100525768C (zh) 2000-10-23 2009-08-12 史密丝克莱恩比彻姆公司 新化合物
AU2002248221B2 (en) 2000-10-31 2006-08-17 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
DE60126134T2 (de) 2000-11-03 2007-10-18 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego CRF-Rezeptorantagonisten und Verfahren, die damit in Beziehung stehen
US20020058026A1 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Milton Hammerly HMG CoA reductase inhibitor medications combined wih CoEnzyme Q-10
EP1340749A4 (en) 2000-11-17 2007-09-05 Takeda Pharmaceutical ISOXAZOLE DERIVATIVES
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
CA2448729A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinyl and piperidyl substituted heterocyclic compounds
EP1338651B9 (en) 2000-12-01 2007-05-09 Astellas Pharma Inc. Method of screening remedy for diabetes
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
WO2002050071A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
DK1355644T3 (da) 2001-01-26 2006-10-23 Schering Corp Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi
EP1357908A4 (en) 2001-01-30 2009-07-15 Merck & Co Inc "ACYLSULFAMIDES FOR THE TREATMENT OF FATIBILITY, DIABETES AND LIPID DISORDERS"
CN100439370C (zh) 2001-02-08 2008-12-03 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的三氟甲基嘌呤
CA2437118A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2002072101A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts
WO2002081454A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1293072C (zh) 2001-04-20 2007-01-03 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配体的杂环基氧基－、－硫代－和－氨基吲哚衍生物
DK1397351T3 (da) * 2001-06-01 2010-01-18 Hoffmann La Roche Pyrimidin-, triazin- og pyrazinderivater som glutamatreceptorer
CA2450934A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
AU2002316421B2 (en) * 2001-06-26 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-ALPHA expression
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003026661A1 (fr) 2001-09-14 2003-04-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Accelerateur de secretion de l'insuline et nouveau derive de pyrimidine
EP1438048A1 (en) 2001-10-18 2004-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2003059378A2 (en) 2001-12-29 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
WO2003057689A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20070225351A1 (en) 2002-01-11 2007-09-27 Lippa Arnold S Methods and compositions for controlling body weight and appetite
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
ATE507210T1 (de) 2002-03-07 2011-05-15 X Ceptor Therapeutics Inc Chinazolinon modulatoren von nukleinrezeptoren
US7731985B2 (en) * 2002-03-15 2010-06-08 Ciba Specialty Chemicals Corporation 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
TW200810743A (en) 2002-03-22 2008-03-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU2003225027A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Merck And Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
AU2003222786A1 (en) 2002-04-18 2003-10-27 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
WO2003103640A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (“statins”), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
CA2488617A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Eugene R. Cooper Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
JP4533134B2 (ja) 2002-06-10 2010-09-01 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ
WO2003105763A2 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Prevention and/or treatment of inflammatory bowel disease using pyy or agonists thereof
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0201976D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20060014717A1 (en) 2002-06-28 2006-01-19 Glykos Finland Oy Therapeutic compositions for use in prophylaxis or treatment of diarrheas
US20040053842A1 (en) 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
AU2003254053A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
AU2003261204A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
JP2006514918A (ja) 2002-07-23 2006-05-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
US20060105445A1 (en) 2002-07-29 2006-05-18 Klaus Godl Medium and method for enriching, purifying or depleting atp binding proteins from a pool of proteins
EP1539137B1 (en) 2002-07-30 2010-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Ppar alpha selective compounds for the treatment of dyslipidemia and other lipid disorders
JP4475406B2 (ja) 2002-07-30 2010-06-09 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 異常脂血症および他の脂質障害の治療用のＰＰＡＲα選択的化合物
AR041191A1 (es) 2002-08-08 2005-05-04 Amgen Inc Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
US20060167045A1 (en) 2002-08-21 2006-07-27 Joanne Waldstreicher Combination therapy using a dual ppar alpha/gamma agonist and an angiotensin II type I receptor antagonist
CN100457730C (zh) 2002-08-29 2009-02-04 默克公司 具有抗糖尿病活性的吲哚化合物
EP1546142A4 (en) 2002-08-29 2007-10-17 Merck & Co Inc INDOLES HAVING ANTIDIABETIC EFFECT
EP1538217A4 (en) 2002-09-11 2006-09-27 Astellas Pharma Inc SCREENING METHOD FOR INSULATION STOP ENHANCER
JP2006510597A (ja) 2002-09-27 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピリミジン類
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
AU2003282679A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
AU2003284111A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Genaissance Pharmaceuticals, Inc. Itgb3 gene haplotypes and atorvastatin dose effects on hdl cholesterol
EP1551842A1 (en) 2002-10-15 2005-07-13 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
CA2503715A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
US20040110241A1 (en) 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
WO2004058727A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
EP1578715B1 (en) 2002-12-20 2011-03-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
GB0230020D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
GB0230021D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
WO2004062665A1 (en) 2003-01-16 2004-07-29 Sb Pharmco Puerto Rico Inc Heteroaryl- substituted pyrrolo` 2, 3- b! pyridine derivatives as crf receptor antagonists
AU2004207444B2 (en) 2003-01-17 2008-07-31 Merck & Co., Inc. N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
WO2004076413A2 (en) 2003-02-24 2004-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269468A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2006521344A (ja) 2003-03-28 2006-09-21 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症および肥満の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としての１，２，４−置換１，２，３，４−テトラヒドロ−および１，２−ジヒドロ−キノリンおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン誘導体
TWI494102B (zh) 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
ES2351624T3 (es) 2003-05-06 2011-02-08 Ústav Experimentálni Botaniky Av Cr, V.V.I. (Institute Of Experimental Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Pro) Pirazolo[4,3-d]pirimidinas, procedimiento para su preparación y uso.
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7083933B1 (en) 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
EP1635773A2 (en) 2003-06-06 2006-03-22 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Combination therapy for the treatment of hypertension
AU2003902882A0 (en) 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CN100509798C (zh) 2003-07-11 2009-07-08 艾尼纳制药公司 作为新陈代谢调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关之病症
RS20060018A (sr) 2003-07-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Derivati spojenih arila i heteroarila kao modulatori metabolizma u profilaksi i lečenju sa njima povezanih stanja
PT1660458E (pt) 2003-08-15 2012-04-27 Novartis Ag 2,4-pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
US20050043327A1 (en) 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
JP2007504230A (ja) 2003-09-02 2007-03-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
EP1697342A2 (en) 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20050948A1 (es) 2003-09-09 2005-12-16 Japan Tobacco Inc Compuestos de carbamoil-amina como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv
EP1667524A4 (en) 2003-09-23 2009-01-14 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITOR
CN1856307A (zh) 2003-09-23 2006-11-01 默克公司 喹啉钾通道抑制剂
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
WO2005037215A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for enhancing cognitive function and synaptic plasticity
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
AU2004289304A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
SG134333A1 (en) 2003-11-12 2007-08-29 Phenomix Corp Heterocyclic boronic acid compounds
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005058315A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Ribapharm, Inc. Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
US20080227786A1 (en) 2004-01-16 2008-09-18 Ferlita Russell R Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
AU2005212438A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
JP4609080B2 (ja) 2004-03-10 2011-01-12 富士ゼロックス株式会社 定着装置及びこれを用いた画像形成装置
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1764367A1 (en) 2004-04-12 2007-03-21 Sankyo Company, Limited Thienopyridine derivatives
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
PL1756084T3 (pl) 2004-06-04 2009-06-30 Arena Pharm Inc Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń z metabolizmem związanych
EP1827438B2 (en) 2004-09-20 2014-12-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazin derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
JP4797021B2 (ja) 2004-10-01 2011-10-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダ−ゼ−ｉｖ阻害剤としてのアミノピペリジン
US7557112B2 (en) 2004-10-08 2009-07-07 Astellas Pharma Inc. Aromatic-ring-fused pyrimidine derivative
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
WO2006052566A2 (en) 2004-11-03 2006-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Gpr41 and modulators thereof for the treatment of insulin-related disorders
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
NZ556017A (en) 2004-12-24 2009-10-30 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
EP1838706A1 (en) 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
WO2006078992A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
US20090105136A1 (en) 2005-06-09 2009-04-23 Jun Suzuki NPY Y2 Agonist for Use as Therapeutic Agent for Disease Accompanied by Diarrhea
JP2008545010A (ja) 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質共役受容体アゴニスト
JP5054004B2 (ja) 2005-07-01 2012-10-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリミジン置換ベンゾイミダゾール誘導体
US20100160359A1 (en) 2005-09-16 2010-06-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Metabolism and the Treatment of Disorders Related Thereto
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
CA2635531C (en) 2005-12-29 2014-06-17 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
PL1973884T3 (pl) 2006-01-19 2017-05-31 Orchid Pharma Limited Nowe związki heterocykliczne
US7833730B2 (en) 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2008025799A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridazine compounds for treating gpr119 related disorders
JP5330260B2 (ja) 2006-12-06 2013-10-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 二環式化合物ならびに抗糖尿病薬としての使用
AU2007334519A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
BRPI0817211A2 (pt) 2007-09-20 2017-05-16 Irm Llc composto composições como moduladores da atividade de gpr119
EP2271619A1 (en) 2008-04-07 2011-01-12 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
CA2747809A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Joel M. Harris Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010074271A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
CA2795513A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
NO20053803L (no) 2005-10-12
KR20050092748A (ko) 2005-09-22
MA27707A1 (fr) 2006-01-02
IS7979A (is) 2005-08-12
IL169081A (en) 2012-07-31
CO5640119A2 (es) 2006-05-31
HK1076815A1 (en) 2006-01-27
IS8859A (is) 2009-11-12
BRPI0406761A (pt) 2005-12-20
EP1599468B1 (en) 2007-10-03
CN102558155A (zh) 2012-07-11
KR101078098B1 (ko) 2011-10-28
US8933083B2 (en) 2015-01-13
DE602004009295D1 (de) 2007-11-15
CY1107085T1 (el) 2012-10-24
CA2512899A1 (en) 2004-08-05
WO2004065380A8 (en) 2004-10-21
KR20110010824A (ko) 2011-02-07
JP2011051998A (ja) 2011-03-17
PL377847A1 (pl) 2006-02-20
MXPA05007485A (es) 2006-01-30
IS2713B (is) 2011-01-15
US8293751B2 (en) 2012-10-23
AU2010257356A1 (en) 2011-01-20
US20110082134A1 (en) 2011-04-07
ECSP055916A (es) 2005-11-22
HRP20050696B1 (en) 2008-10-31
NO20053803D0 (no) 2005-08-11
EP1599468A1 (en) 2005-11-30
SG182004A1 (en) 2012-07-30
HRP20050696A2 (en) 2005-12-31
JP5566255B2 (ja) 2014-08-06
US20130023527A1 (en) 2013-01-24
ES2295816T3 (es) 2008-04-16
NZ540612A (en) 2008-02-29
DE602004009295T2 (de) 2008-07-03
AU2004205642A1 (en) 2004-08-05
EA200501132A1 (ru) 2006-02-24
US20060217379A1 (en) 2006-09-28
ATE374766T1 (de) 2007-10-15
AU2004205642B2 (en) 2011-01-27
JP2006516572A (ja) 2006-07-06
WO2004065380A1 (en) 2004-08-05
AU2004205642C1 (en) 2012-01-12
GEP20084540B (en) 2008-11-25
PT1599468E (pt) 2008-01-14
DK1599468T3 (da) 2008-02-04
EA011009B1 (ru) 2008-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5566255B2 (ja) 代謝モジュレーターとしての１，２，３−トリ置換アリール誘導体および１，２，３−トリ置換ヘテロアリール誘導体ならびにこれらの誘導体に関連する糖尿病および高血糖のような障害の予防および処置
EP1756084B1 (en) Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
JP2006516572A5 (sr)
JP4777244B2 (ja) 代謝モジュレーターとしての三置換アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびにそれらに関連する障害の予防および治療
CN1835943B (zh) 作为代谢调节剂的1，2，3-三取代的芳基和杂芳基衍生物及其应用
EP1927594A1 (en) 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
HK1112230A (en) 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
HK1076815B (en) 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
HK1097271B (en) Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
KR20070021233A (ko) 대사 조절제로서의 치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및이와 관련된 장애의 예방 및 치료