CZ275992A3 - N-substituted heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon - Google Patents

N-substituted heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ275992A3
CZ275992A3 CS922759A CS275992A CZ275992A3 CZ 275992 A3 CZ275992 A3 CZ 275992A3 CS 922759 A CS922759 A CS 922759A CS 275992 A CS275992 A CS 275992A CZ 275992 A3 CZ275992 A3 CZ 275992A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
CS922759A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Ing Perreaut
Claude Muneaux
Yvette Muneaux
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of CZ275992A3 publication Critical patent/CZ275992A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká N-substítuovaných heterockylíckých derivátů, Jejich přípravy a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Sloučeniny podle vynálezu sntagonizují účinek angiotensinu II, což Je ceptidický hormon vzorce
H-Asp-Arg-Val-Γ yr-Ile-Bis-Pro-Phe-OH
Angiotensin II Je účinným vasooresivním prostředkem a Je bíaLogicky aktivním produktem systému renin-angiotsnsin: renln DŮsobí na plasmový angiotensinogen za vzniku angiotensinu I, který je převáděn na angiotensin II působením enzymu konverze angiotensinu I.
Sloučeniny podle vynálezu jsou n.epeotidické a jsou antagonisty angiotensinu II. Při inhibici působení angiotensinu II na jeho rec- tory sloučeniny podle vynálezu zejména brání zvyšování ki-.-vního tlaku vlivem Interakce hormcn-receDtor a mají kromě toho další fyziologické účinky napři-, klad na úrovni centrální nervové soustavy a na rena&ič úrovni.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné k ošetřování kardiovaskulárních poduch, jako je hypertense, srdeční selhání, stejně jako poruch centrální nervové soustavy a k léčení qlaukomu, diabetické retinoDatie a renální nedostatečnosti *
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny vzorce I
R-, a R^ Jsou podobná nebo různé substituenty 3 každý nezávisle představují vodík nebo skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -Loalkyl, C^-C^alkoxy, ami.no, aminDmethyl, karboxy, alkoxykarbonyl 5 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku , kyano, tetrszolyl, methyltetrazolyl, methylsulfcnylamino, tritiucrmeth\isulfonylamiop, trífluormethylsulfonylamínometnyl, .'v-kyanacetamid, N-hydroxyacetamid, N-//4-karboxy/-1,3-thiazol-2-ylscetamid, ureido, 2-kyangusnibínakarbcny1, 2-Kyanguanidinometnyl,
-imldazolylkarbonyl, 3-kyan-2-m=i tylisothioureicomethyl, s podmínkou, že alespoň Jeden ze substituentů R^ nebo Rj Je Jiný než vodík, oředstavuje vodík, u^-C^alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Jedním nebo několika atomy halogenu, C^-Cgalkenyl, Cg-Cycykloalkyl, fenyl, fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové částí, fenylalkonyl se 2 až 3 3tomy uhlíku v alkenylové části, přičemž uvedené fenylové skupiny Jsou nesubstltuované nebo substituované Jednou nebo několikrát atomem halogenu, -C^alkylem, C^-C^halogenalkylem, -C^polyhalogenalkylem, hydroxylem nebo -C^alkoxyskupinou,
R4 představuje C^-C^alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo několikrát atomy halogenu, představuje cykloalkyl nebo cykloalkylmethyl, kde cykloalkyl má 3 až 7 atomů uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný Jedním nebo několika atomy halogenu, i
nebo a R^ každý představují cyklopropyl,
X představuje atom kyslíku nebo atom síry, z a t Jsou nuly nebo představují Jeden C a Jeden 1 , a jejich soli.
ubsahuje-li sloučenina podle vynálezu asymetrický uhlík, zahrnuje vynález každý z obou optických isomerů i Jejich racemickou směs.
Soli sloučenin vzorce I oodie vynálezu zahrnují soli s minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují pohodlnou separaci nebo krystallzaci sloučenin vzorce I, Jako Je kyselina trifluoroctová, kyselina pikrová, kyselina štavelová nebo některá opticky aktivní kyselina, například kyselina mandlová nebo kyselin^ ka^rsulfcnové, a s kyselinami, které tvoří farmaceuticky přijatelné soli, Jako Je hydrochlorld, hydrobramid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, malest, fumarát, 2-naftalensulfonát.
Soli sloučenin vzorce I zahrnují iDvn.ěž solí s organickými nebo minerálními bázemi, například solí alkalických kovu nebo kovů alkalických zemin, Jako Jsou solí sadíku, draslíku, vápníku, výhodně solí sodíku a draslíku, nebo s terciárním amlna^ Jako Je trometamol, nebo solí arginlnu, lysinu nebo veškerých fyziologicky přijatelných aminů.
V tomto popisu a následujících nárocích se alkylem rozumí přímý nebo větvený uhlovodíkový zbytek, atomem halogenu se xjzumí atom bromu, chloru nebo fluoru, N-chránící skupinou /označovanou rovněž Pr/ se rozumí skupina, používaná klasicky v chemii peptidu k dočasné ochraně aminoskupiny, například lupina Boc, Z, Fmoc nebo benzylcvá skupina, esteriflkovanou karboxyskupinou se rozumí ester, labilní za příslušných podmínek, jako Je například methylester, ethyfeter, benzylester nebo tarc.butylester.
Výhodnými sloučeninami Jsou sloučeniny vzorce I, kde
R.j Je v poloze orto a představuje karboxyskupinu nebo tetrazolyl a Rg Je vodík.
Výhodné Jsou rovněž sloučeniny vzorce I, kde R^ Je methyl a R_ Je cyklohexyl.
Stejně tak Jsou výhodné sloučeniny vzorce I, kde % představuje ořímou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Sloučeniny vzorce I, kde X představuje atom kyslíku, Jsou rovněž výhodné.
Výhodné Jsou též sloučeniny vzorce I, kde z ~ t = G.
Zvlášt výhodný Je 2-n-butyl-4-metnyl-4~cyklohsxy1-1-/Z -//tetrazol-5-yl/bifeny1-4-y1/methyl7-2-imídazolln-5-on nebo některá Jeho sůl s kyselinami nebo bázemi.
íklaoech Jsou použity tyto
V oooísu a následujíc
zkratky:
alkohol ethylaIkonol
Et ethyl
suchý led pevný oxid uhličitý
nBu, t3u π-butyl, terc.butyl
DÍTF dimethyIformamid
THF tetrahydrofuran
DCIYl dichlormethan
NBS N-bormsukcinlmíd
DEC dícyklohexylkarbodiimid
DIPEA dilsopropylethylamin
ether dlethylether
TFA kyselina trifluoroctová
Z benzyloxykarbonyl
Boc terč.butoxykarbonyl
BQP hexafluorofosfát benzotría:
fosfonia
Fmoc fluorenylmethyloxykarbonyl
.awessonovo činidlo: 2 ,4-bis/4-methoxyfenyl/-1 ,3-dithia-2 ,4-difosf etan-2, 4-di sulfid
Předmětem vynálezu Je rovněž způsob přípravy sloučenin vzorce I. Spočívá v tom, že aV heterocyklický derivát vzorce 3
kde z, t, %> ^4 a ^g mají významy, uvedená ve vzorci I, se nechá reagovat s derivátem /bifenyl-4-y1/methylu vzorce 3
/3/ kde Hal představuje atom halogenu a R a R představují buá Rp resp. R^> nebe urekursor R^ a/nebo R^, b1/ oopřípadě se na takto získanou sloučeninu vzorce γ
působí Lawessonovým činidlem 2,4-bls/4-methoxyfenyl/-1,3-díthia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem, c1/ na sloučeninu, získanou ve stuoni a1 nebo b1, vzor-
/5/ kde X představuje atom kyslíku nebo atom síry, se působí za vzniku sloučeniny vzorce I transformací skupin R’^ a/nebo R^ na a/nebo R^, d4/ popřípadě se takto získaná sloučenina ořevede na některou svou sůl klasickými oostuoy, známými odborní·Ům.
Ze s loučen jn vzorce II Jsou některé součástí známého stavu techniky a ostatní Jsou nové a tvoří sloučást vynálezu.
Patentová přihláška EP 144745 popisuje herbicidy vzorce r
kde X a Y mohou představovat Jeden alkyl a druhý cykloalkyl a fenyl Je popřípadě substituován.
Předmětem tohoto vynálezu Jsou tedy sloučeniny vzorce II
/11/
X kde představuje vodík, u^-C^alkyl, nesubstituavaný nebo substituovaný Jedním nebo několika atomy halogenu, C2-Cgalkenyl, Cg-C^cykloalky1, fenyl, -C^enylalkyl, C^“ -C^fenylalkenyl, přičemž fenylové skuoiny Jsou nesubstituované nebo substituované Jednou nebo několikrát atomem halogenu, -C^alkylem, -C^halogenalkylem, C^-C^polyhalogenalkylern, bydroxylem nebo -C^alkoxyskupínou,
R^ představuje C^-C^alkyl, nesubstltuovaný nebo substituovaný Jedním nebo několika atomy halogenu,
Rr představuje C^-UYCykloalkyl nebo C^-Cycykloalkylmethyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika atomy halogenu, nebo R^ a R^ každý představují cyklopropyl,
X představuje atom kyslíku, z a ΐ jsou rovny 0 nebo jeden z nich je 0 a druhý 1 , s omezením, že R^ Je jiný než fenyl nebo substituovaný fenyl, ookud současně z - t = 0 a R^ představuje cykloalkyl.
(Tezi deriváty vzorce II jsou \ýhodné sloučeniny, kde z = = t = D, vzorce li'
/Il7 kde X, R^, R^ a R^ mají význam, uvedený u vzorce II, s omezením, že R^ Je Jiný než fenyl nebo substituovaný fenyl, jeli Rg cykloalkyl. Zvlášt výhodné Jsou sloučeniny vzorce II', kde 94 je methyl, Rg je cyklohexyl, Rg je q-Cgalkyl. Sloučeniny, kde z = 0 a t = 1, vzorce II
I
H kde Rg, R^, R- a X mají význam, uvedený u vzorce II, jsou rovněž výhodné.
Konečně jsou výhodné i sloučeniny, kde z = 1 a t - 0, vzorce II‘
kde Rg, R^, Rg a X mají význam, uvedený u vzorce II.
Deriváty vzorce 2 se připravují známými metodami. Například Je možno použit metody, popsané Jacquierem a d. /Suli. Soc. Chim. France, 1971, /3/, 1040-1051/ a Brunkenem a Šachem /Chem. Ber. 1956, 99, 1363-1373/, a nechat reagovat alkylimidát s aminokyselinou nebo jejím esterem podle reakčního schématu
R, >/CH„/ -CO9R' R5 /CH2/t“NH2
5'
kde R přeestavuje C^-L^alkyl a Rpředstavuje vodík nebo C^-C^alkyl a F^, ^4» z 3 ť mají význam, uvedený u vzorce I.
Tato reakce se Drovádí v kyselém prostředí zahříváním v inertním rozpouštědle, Jako je xylen nebo toluen.
Sloučeniny vzorce 5? Jsou ziámá nebo se připravují známými metodami. Sloučeniny vzorce 5' Je možno získávat v opticky čisté formě s použitím metod asymetrické syntézy nebo štěpení racemické směsi, Jak je popsáno naoříkled v Syntne5ís of Optlcally Active alpha-amínoacids, R. (T. Williams, Pergamon Press, 1389.
Jiným postupem je možno sloučeninu 2 připravit působením amlnoalkylamldu 5 v kyselém prostředí na alkyl-orto-ester 10 oodle reakčního schématu
R, /CHO/ -CQNHL Z 2 Z <L /CH,,/,-MH, + R3-C/0R/^ ' 10 kde R představuje C^-C^alkyl.
Postupem, popsaným H. Takenakou a d. /Heterocycles, 1989, 29/6/. 1185-89/ je rovněž možno připravit sloučeninu 2 reakcí derivátu 5 s acylhalogenidem vzorce 12
R3-CQ-Hal /12/ kde Hal představuje halogen, výhodně chlor; pak se provádí cyklizace vzniklého diamidu v zásaditém prostředí.
Je-li z “ t = 0, Je možno připravovat derivát 5 z ketonu postupem, popsaným v U5 4 017 510 nebo CH 540271 :
R.-CO
4/ kyanidy nh4oh
NH.Cl
R. -C - CN “— b QH > 5
Rc NHO 5 2
5,,z
Na keton R^RrCD se působí kyanidem /kyselinou kyanovodíkovou, kyanidem sdným nebo kyanidem draselným/ a amonnými ionty /aminakem a chloridem amonným/; amlnonitril 5z se pak hydrolyzuje na 5 bud v kyselém nebo v zásaditém otostředí.
Podle potřeby Je možno amlnonitril 5' rozpštšplt opticky aktivní kyselinou postupem, popsaným v EP 1530CD. Je tedy možno připravit sloučeninu 5 a pak sloučeninu 2 v opticky čisté formě.
Konkrétně se sloučenina 2 podle dalšího předmětu vynálezu přioravuje oostupem, spočívajícím v tom, že na sloučeninu vzorce 13
R. VCH-/ CQA \ / Z Z /Cx /13/
R- /CH2/,NH2 kde A představuje skupinu OH, skupinu NHp nebo skupinu DR , kde R' Je vodík nebo L^-C^alkyl, se působí sloučeninou vzorce 14
R3-3 /14/ kde B představuje skupinu C/OR/^, skupinu C
NH // ^OR nebo skupinu
CDHal, kde R Je C^-C^alkyl a Hal znamená atom halogenu, výhodně chloru.
/Bifenyl-4-yl/methylový derivát /3/ se připravuje postupem, popsaným v patentové přihlášce EP 324377*
Přeměna skupiny R*1^ a/nebp R ? na skupinu R^ a/nebo R^ se provádí metodami, odborníkům známými. Jestliže se má připravit sloučenina vzorce I, kde R^ a/nebo R3 “ karboxy, před stavuje R^ a/nebo esterifikovanou karboxyskuplnu. PT.á-li se připravit sloučenina vzorce I,'kde R^ a/nebo R^ ~ tetra11 zolyl, múze R a/nebo představovat bucl tetrazolyl, chrá nený například tritylovou skupinou, naho kyanoskupinu, která Dak bude nahrazena tet^azolylovou skupinou, popříoadě chráně nou tritylem. Přeměnu kyanoskuolny na tetrazolyl Je možno orovádět působením azidu, například tributylcínazldu nebo azidu sodného.
Je možno rovněž použít takové skuoiny R^ a/nebo R^» Jako Je nitro, karboxy, kyano nebo chlorid kyseliny a pak je reakcemi, známými odborníkům, ořevádět na skupiny R^ a/nebo Rj, definované pro sloučeninu I.
Jestliže například R a/nebo R^ představuje karboxy, je možno Ji převést na R^ a/nebo R^, představující imldazol-1-ylkarbonyl nebo N-/ /4-karboxy-1,3-thiazol-2-yl/_7acetamid.
Skupina R a/nebo R představující chlorid kyseliny, může být nřeměněna na R^ a/nebo R^, představující N-hydrcxyacetamld, N-kyanoacetamld, ureido nebo 2-kyanoquanidinokarbo.nyl.
Skupina R a/nebo R^j představující nitro, může být přeměněna na amlnoskupinu, z níž Je možno připravit takové skupiny R^ a/nebo R^, jako je metnýlsulfonylamino, trifluormethylsulfonylamino a trlfluormethylsulfonylamlnomethyl*
Skupina R'^ a/nebo R^» představující kyano, může být přeměněna na aminomethy1, z něhož se připravuje 3-kyano-2-methylisothioureidoBjethyl /podle C. Gordona ad., J. Drg. Chem,, 1970, 35/6/. 2067-2059/ nebo 2-kyanoguanidlnomethyl /podle R, W, Turnéra, Svnthesis, 1975, 332/.
Stupen a1 se provádí v rozpouštědle, jako je DIYiF, DHISO nebo THF, v zásaditém prostředí, například v přítomnosti hydroxidu draselného, kovového alkoholátu nebo kooového hybridu .
Stupeň b1 se provádí zahříváním pod dusíkem v rozpouš12 tědle, Jako Je toluen, postupem podle ΙΓ.. P. Cavy a p. , Tetrahedron, 1935, 41 , 22, 50S1 .
V následujícím popisu se postup, zahrnující stupně a1, 51 a c1, označuje jako postup 1σ
Alternativně je možnn sloučeniny vzorce I připravit Ji ným postupem, který je ovněž předmětem vynálezu. Spočívá v tom, že a2/ aminokyselina vzorce 7
V /Vt*
C
R Z ' 5 /CH27;
/7/
CCDH kde z, t, R^ a R^ mají význam, uvedený u vzorce I a kde ami noskupina je chráněna skupinou Pr, se nechá reagovat ε /blřenyl-4-yl/methylaminovým derivátem vzorce 3
/8/ představují buci Rp resp. R2, nebo prekursory rLN-CH9~ kde R^ a R1 a R2’ b2/ po odstranění chránící skupiny se na získanou slou ceninu vzorce 9
/CH2/t-NH2 působí alkylortoesterem vzorce R3C/0R/3 /10/, kde R3 mé význam, uvedený u vzorce I, a R Je C^-C^alkyl, c2/ oopříoadě se na získanou sloučeninu vzorce 4
působí Lawessonovým činidlem /2,4-bis/4-methoxyfenyl/-1,3-dithia-2,4-difosfenat-2,4-dlsulfidem/, d2/ na sloučeninu získanou ve st.uoni b2 nebo c2 vzorce 5
se pak působí za vhodných podmínek k Dřípravě sloučeniny vzorce I přeměnou skupin R^ a/nebo R*^ na skupiny R^ a/nebo r2, e2/ získaná sloučenina sa popřípadě převede na Jednu ze svých solí.
Sloučeniny 7 Jsou známé nebo se připravují známými metodami /Chemlstry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John V/llez ed., 1951, vol. I, p. 597/. Pooříoadě Je možno tyto sloučeniny získávat Jako opticky čisté s použitím metod asymetrické syntézy nebo štěpení racemické směsi, které Jsou popsány například v Synthesis of Qptlcally Active alpha-aminoacids, R. ííi. Williams, Pergamon Press, 1969.
Sloučeniny 8 se nřlpravují oodle patentové přihlášky EP 324377, Stupeň a2 se provádí za obvyklých ocdnínek reakce kyseliny s aminem, naoříklad v přítomnosti BOP a DlPSA,
Stupen b2 , tj. cyklizace sloučeniny 3 v přítomnosti 1u, se orovádí oodle Jacpuiera a d. ./Bull, Soc. uhim. France, 1971, /3/, 1340-1051/ a podle Brunkena a Bacha /Chám. Per., 1356, 33, 1363-1373/.
V následujícím popisu se oostup, zahrnující stupně a2 az d2, označuje jako postup 2.
Podle varianty postupu 2 je možno ve stupni b2 popřípadě izolovat msziorodukt vzGrce 3**
a pak připravit sloučeninu 4 cyklizací v kyselém nebo zásaditém prostředí.
Afinita oroduktů podle vynálezu k receptorúm angiatensinu II byla studována na testu vazby angiotensinu II, značeného Jodem 125, na membránové receptory myších Jater. Byla použita metoda, popsaná 5. Keppensem a d. v Biochem, J., 1932, 208, 609-317.
(Tečí se IE^g, tj. koncentrace, která poskytuje 50% nahrazení značeného angiotensinu II, vázaného specificky na re ceptor. ICFQ sloučenin podle vynálezu Je nižší než 10 ffi.
Kromě toho byl antagonistní účinek oroduktů podle vynálezu vůči angiotensinu II konstatován na různých druzích zvířat s předem aktivovaným systémem renin-angiotensin /C . Lacour ad., J. Hypertension, 1989, 7 /dod. 2/, S33-S35/.
Sloučeniny podle vynálezu Jsou účinné při aplikaci různým způsobem, zejména při orální aplikaci.
U těchto sloučenin nebyly oři farmakologicky účinných dávkách pozorovány známky toxicity.
Sloučeniny podle vynálezu Je tedy možno ooužívat při léčbě různých kardiovaskulárních poruch, zejména hypertnse, srdečního selhání, renální nedostatečnosti, a rovněž oři léčbě glaukomu, diabetických retinooatií a různých poruch centrální nervové soustavy depresí, výpadků paměti nebo
Alzheimerovy nemoci.
Předmětem vynálezu Jsou rovněž farmaceutické prostředky, obsahující účinnou dávku sloučeniny podle vynálezu neb gjí farmaceuticky ořljatelné soli a vhodný základ. Základ .? volí podle farmaceutické formy a cožacovanáho zoůsobu apl^ -·.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynáelzu oro orální, sublingvální, subkutánní, intramuskulární, íntraven;zní, topíckou, intratracheální, íntransální, transdermální nebo rektální aplikaci mohou být výše uvedené účinné složky vzorce 1 nebo pooříoadě jejich soli aplikovány ve formě Jednotkových dávek ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům a člověku k profylaxi nebo léčbě uvedených potíží nebo chorob. Příslušné Jednotkové aplikační dávky zahrnují orální formy, Jako Jsou tablety, kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo aispenze, aplikační formy subslingvální, bukální, Intratracheální, intranasální, aplikační formy subkutánní, intramuskulární nebo intravenózní a rektální aplikační formy. Pro topickou aplikaci Je možno sloučeniny podle vynálezu používat v krémech, pomádách nebo elixírech.
K dosažení požadovaného profylaktického nebo terapeutického účinku se dávka účinné složky může pohybovat od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den.
každá Jednotkové dávka může obsahovat 0,1 až 1000, vý16 hodně 1 až oOQ mg účinných složek v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tato Jednotková dávka může být podávána 1 až 5x denně tak, aby denní dávka činila 0,5 až 5000, výhodně 1 až 2500 mg.
Jestliže se připravuje oevný prostředek ve formě tablet, mísí se hlavní účinná služka s farmaceutickým vehikulcm Jako Je želatina, škrob, laktóza, stearát horečnatý, talek, arabská guma apod. Sacharozové tablety Je možno povlékat derivátem celulózy nebo Jinými vhodnými látkami nebo Je možno Je upravit tak, aby měly oroiongovenou nebo retardovanou účinnost a aby kontinuálně uvolňovaly stanovené množství účin né složky.
Prostředek ve formě kapslí se získává míšením účinné složky s ředidlem a uzavřením získané směsi do měkkých nebo tvrdých kapslí.
Prostředek ve formě sirupu nebo elixíru nebo oro aplikaci po kapkách může obsahovat účinnou složku ve spojení se sladidlem, výhodně nekaloríckým, s methylparabenem a cropylparabenem Jako antíseptiky, a s přísadou dodávající chut a s příslušným barvivém.
Prášky nebo granule, disosrgovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s díspergstory nebo smáČedly nebo sřirostředky vytvářejícími suspenzí, Jako Je polyvinylpyrrolidon, a navíc se sladidly nebo příchutěmi.
Proě-ektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojivý, tajícími při teplotě rekta, například s kakaovým máslem nebo s polyethylenglykoly.
Pro parenterální aplikaci se používají vodné suspenze, lsotonické solné roztoky nebo sterilní a injekční roztoky, které obsahují farmakologlcky kompatibilní dispergátory a/ /nebo smáčedla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Účinná složka může být formulována rovněž ve formě mlk17 rokapslí, pooříoadň s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami .
Prostředky podle vynálezu mohou kromě produktů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí déle obsahovat jiné účinné složky, jako jsou například trakvilizéry nebo jiné medikamenty, které mohou být použitelné pro léčbu uvedených potíží nebo nemocí.
Předmětem vynálezu jsou tedy farmaceutické prostředky, obsahující kombinaci několika účinných složek, z nichž jedna je sloučeninou podle vynálezu a ostatní mohou být tvořeny beta-blokátorovými sloučeninami, kalciovými antagonisty, diuretiky, nesteroidními prctlzánětlivými prostředky nebo trankvilizéry.
Příklady provedení vynálezu
Pro ilustraci vynálezu jsou uvedeny příklady. 7 příkladech jsou použity tyto zkratky:
d značí hustotu, 7A značí teplotu místnosti, KriSC^-K-Sj značí vodný roztok, obsahující 16,6 g hydrogensíranu draselného a 33,3 g síranu draselného na 1 litr.
Teolaty tání jsou udány ve stupních Celsia; není-li uvedeno jinak, jsou měřeny bez rekrystalizace Droduktu.
Čistota produktů byla potvrzena chromatografií na tenké vrstvě /TLC/ nebo HPLC. Produkty Jsou charakterizovány ΝίϊΉ spektrem, naměřeným při 200 ífHz v deuterovaném dimethylsulfoxidu s tetramethylsilanem jako vnitřním standardem.
Specifická otáčlvost /alfa^/ je měřena při 22 °C; délka kyvety 10 cm, koncentrace 1 g na 100 ml.
K interpretaci NífP soekter se používá: s slnglet
s.e. rozěířený singlet d dublet t triplet □ kvadruplet oulnt kvintuplet sext sextuplet m masív nebo multiplet im imidazol
Příklad 1
Trifluoracetát /R,5/ 2-n-buty1-1-/ /2’-karboxybifsnyl-4
-yl/methyl7-4-cyklohexy1-4-metnýl-2-imldazolin-5-onu a/5Cyklohexy1-5-methylhydantoin
Tato sloučenina se připraví podle J. Qrg. Chem, 196C, 25, 1920-1924.
g cyklohexylmethylacetonu, rozouštěného ve 400 ml 953 alkoholu, se během 30 min přidá k 29,4 g kyanidu sodného a 192 g uhličitanu amonného ve 400 ml vody. 5měs se 4 h zahřívá na 55 až 50 C, oak se z poloviny odpaří ve vakuu a ponechá přes noc pří +4 u. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a pak suší ve vakuu na oxidu fosforečném. Získá se 65,5 g očekávaného hydsntolnu, identifikovaného spektry IR a NHH, teplota tání 220 °C.
b/ Kyselina /R,5/ 2-amirío-2-cyklohexylorooionová
Tato sloučenina se připraví podle J. Qrg. Chem. 1960, 25, 1920-1924.
Směs, obsahující 7 g hydantoínu, připraveného v předchozím stupni, a 2B g oktahydrátu hydroxidu barnatého ve 150 ml vody, se během 5 h na 16D C v ocelové rouře. Reakční prostředí se nasytí suchým ledem, vzniklý nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do acetonu, přefiltruje a suší. Získá se 5,25 g očekávané kyseliny, Identifikované spektry IR a NftIR* Produkt taje za rozkladu při 350 °C.
c/ cthylester kyseliny /R,S/ 2-amino-2-cyklohexylpropíonové g kyseliny, připravené v předchozím stupni, se přidají ke 40 ml absolutního alkoholu, nasyceného plynným chlorovodíkem, směs se zahřívá 20 h za míchání k refluxu. Reakční prostředí se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do směsi ether-voda, jejíž pH se upraví na 3 přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhllčltanu sodného. Organická fáze se dekantuje, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a pak odpaří ve vakuu. Získá se 2,1 g očekávaného esteru ve formě oleje. Identifikace spektry IR a NfilR.
d/ Ethylvalerlmldát
Tato sloučenina se připraví ve formě hydrochlorídu podle ffac Elvina /J. Amer. uhem. Eoc., 1342, 3£, ^/21-1527/.
Z hydrochlorídu se uvolní působením uhličitanu draselného a extrahuje se DEÍf.
e/ /R,5/ 2-r.-butyl-4-cyklohsxyl-4-methy 1-2-imidazolin-5-on g esteru, připraveného vs stupni c, a 2,35 g ethylvalerlmidátu se smísí v 5 ml xylenu, k nimž se ořidá 5 kapek kyseliny octové, a směs se udržuje 5 h na refluxu. Reakční prostředí se pak zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuJe na Jemném silikagelu s elucí směsí chloroform/methanol/ /kyselina octová 35/9/3 v/y/y, Shromáždí se frakce, obsahující požadovaný orodukt a odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do směsi ethylacetátu a vody a upraví na pH 3 přídavkem roztoku sstslyx hydroxidu sodného. Organická fáze se dekantuje, oromyje vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Získá se očekávaný produkt ve formě hustého oleje, který tuhne na amorfní oevnou látku.
Hmotnost 1,55 g.
IR /chloroform/:
1720 cm’1 C=Q
1640 cm“1 C=N \'ÍTR konformní f / 4-brommethyl-2^-terč »butoxykarbonylbifenyl
Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v patentové přihlášce OP 324377.
g/ /R,5/ 2-n-butyl-4-cyklohexyl-4-methyl-1-/”/2<-terc.butoxykarbonylbifeny1-4-yl/methyl7-2-imicazolin-b-on
1,5 g imidazolinonu, příoraveného v předchozím stupni, se uzpustí ve 20 ml DÍYF. Přidá se 250 mg 80% hydrídu sodného v oleji. Po 20 min míchání se ořidá 2,48 g sloučeniny, připravené ve stupni f, a oonepné se 2 h oři teplotě místnosti. Reakční prostředí se vyjme do směsi sthylacetát/voda, vodná fáze se dekantuje, oromyje vodou, nasyceným roztokem chlorid du sodného, suší nad síranem sodným a pak zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/toluen 1/4 v/v. Získá se 1,3 g očekávaného produktu ve formě bílého vosku.
IR /chloroform/:
1710-1730 cm“1 0=0 ester a imídazolin
1630 cm“1 C=N h/ Trifluoracetát /R,S/ 2-n-butyi-i-/ /2 -kďrboxybifcny1-4-yl/methyl7-4-cyklohexy1-4-methyl-2-imldazolln-5-on
1,5 g sloučeniny, 2Ískané v předchozím stupni, se míchá 40 min v 7 ml TFA a 7 ml DCfifl. Reakční prostředí se zahustí ve vakuu a vyjme do etheru. Získá se bílá pevná látka, která se přefiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu.
Hmotnost 1,40 g, teplota tání 171 °C, IÍH+: 447.
NÍYIR: 7,10-7,70 ppm:m: 9 H aromáty
4,45 ppm:s: 2 H: N-Cí^-CgH^1 ,25 ppm:s: A-CH^
Příklad 2
Trifluoracetát /8,3/ 2-nr-butyl-1-/’/2'-karboxybifenyl'-4-yl/methyl7-4-cyklohexyl-4-methyl-2-lmidazolin-5-onu
Postupem, pcosaným v oříkladu 1 , se z cyklohexymethylketonu připraví tyto sloučeniny:
a/ ϊ-cyklohexylmetby 1-5-methylbydantoin
Teplota tání 205 až 205 nC.
b/ Kyselina /P ,5/ 2-3mino-3-cyklo.hexyl-2-methylprGpiQnová
Charakterizovaná spektry IP a ΝΓΠΡ.
c/ Ethylester kyseliny /8,3/ 2-amino-3-cyklohexyl-2-methylorapionové
Charakterizovaný spektry IP a NÍTR.
d/ /P,5/ 2-n-butyl-4-cyklohexylmethyl-4-methyl-2-ímltíszolin-5-on
Tento produkt stíská ve -formě oleje, který tuhne. Iden tifikace pomocí IP a MY1R.
IP /chloroform/:
1720 cm 1 C=C imidazollnon
1630 cm1 C=N e/ /8,3/ 2-n-butyl-4-cyklohexylmethyl-4-methyl-1-/ /2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl/metbyl7-2-ímidazolin-5-on
Tento produkt se získá reakcí sloučeniny ze stupně d se 4-brommethyl-2/-terc.butoxykarbonylbifenylem v přítomností bydridu sodného. Po přečištění chromatografií má produkt formu oleje, který krystaluje v chladničce.
Výtěžek 51 teplota tání 73 až 75 °C.
IR /KBr/r
1700—1730 cm 1 C=C imidazollnon a ester
153C cm“1 C = N f/ Trifluoracetát /R,8/ 2-n-butyl-1-/”/2*-karboxybífenyl-4-yl/methyl7-4-cyklohexylmethyl-4-methyl-2-lmidazolin-5-on
Výtěžek 90 %, teplota taní 143 až 145 °C.
NTR r
7,20-7,60 ppm: 3 H: aromáty
4,85 ppm: systém AB: 2 Η: Ν-ΟΗ^-ΟβΗ^2,70 ppm: t: 3 H:
,80-0,85 ppm: m: 20 H: 4-methyl-4-cyklohexyl.methyl-CH^-CH^-0Ho-CHo —z —2 3
0,80 opm: t: 3 H: Cr^-CH^C^-C^
Příklad 3
Trifluoracetát /R,3/ 2-n-butyi-1-/ /S^karboxytí^snyl-4-yl/methyl7-4-cyklobexy1-4-ethyl-2-imidazolín-5-onu a/ Hemioxalát /R,5/ 2-smirp-2-cyklohexylbutyronitrilu
K roztoku 1 ,03 g kyanidu sodného v 5 ml vady se postupně přidá 1,18 g chloridu amonného, 1,5 ml roztoku amoniaku a koncentrací 32 % a pak do 15 min 2,3 g cyklohexylethylketonu v 5 ml methanolu 3 směs se během 6 h zahřívá na 60 °C. Reakční rosotředí se pak ochladí, extrahuje čtyřikrát DCfYi a pak odpaří ve vakuu. Ke zbytku se znovu přidají stejná množství kyanidu, chloridu amonného, amoniaku, vody a methanolu a udržuje se znovu 6 h na 60 °u. Reakční prostředí se pak ochladí, extrahuje čtyřikrát CO, suší a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do 30 ml acetonu a po kapkách se ořidá 1,1 g dihydrátu kyseliny štavelové, rozpuštěného v 10 ml acetonu.
Po 15 min se odfiltruje vytvořená sraženina, promyje se acetonem a pak etherem a suší se ve vakuu. Získá se 2,37 g produktu, který pří 120 °C přechází do pastovlté formy.
Identifikace pomocí IR a MTR.
IR volné báze:
2220 cm1 C=N b/ /R,S/ 2-amíno-2-cyklohexylbutyramld
2,34 g nitrllu, získaného ve stupni a, se během 30 min přidá k 6 ml čistá kyseliny sírové. Směs se zahřívá 1 H oři 35 °0 a Dek 30 min Dři 1 DO °C. Po ochlazení se reakční prostředí přikaoe ke 20 ml 32% ledového amoniaku. Provede se extrakce chloroformem, sušení nad síranem sodným a odoaření ve vakuu. Získá se 2,5 g očekávaného produktu ve formě vosku .
Identifikace pomocí IP a RÍTR.
c/ /P,£/ 2-n-butyl-t-cyklohexyl-4-etbyl-2-lmidazolin-5-on
2,45 g produktu, získaného v předchozím stupni, se rozpustí ve 30 ml THP, ořidé se 1,64 ml triethylaminu a oak během 25 min 1,73 ml val-ryi chloridu, rozpuštěného v 10 mi THP. Po 2 h míchání se ořidé 3,57 g peciček hydroxidu draselného, pak 4 ml vody, pak Q ml methanolu a 3 h se udržuje na refluxu. Po ochlazení se přidá δ g cnlorícu amonného, reakční prostředí se zahustí na poloviční objem a Dak se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem sodným a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do 10 ml hexanu a ponechá se 4 h pří 0 °C. Vzniklá pevná látka se . ůdfiltruje a suší.
Hmótnost 2,62 g, teplota tání 30 až 35 °C. identifikace pomocí NífR a IR /chloroform a KBr/.
d/ /R,S/ 2-n-butyl-1-/~/2/-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl/methyl7-4-cyklohexyl-4-athyl-2-imidazolin-5-on
Postupuje se oodle stupně g příkladu 1 a po chromatografli se.získá 1,50 g očekávaného produktu působením 4- -brommethyl-2*-terc.butoxykarbonylbifenylu na 1 g oroduktu stupně c.
IR /chloroform/:
1700-1720 cm1 C-0 imldazolinon a aster
1635 cm-1 C=N e/ Trifluoracetát /R,3/ 2-n-buty1-1-/ /2'-karboxybifenyl-4-yl/methyl7-4-cyklohexyl-4-ethyl-2-imídazolin-5-onu
Ze sloučeniny, získané v předchozím stupni, se nostuoem podle stuoně h Dříkladu 1 získá očekávaný produkt.
Hmotnost I ,05 9 , výtěžek 85 %, teplota tání 159 až
N1TR:
7,10-7,70 ppm: m: 8 H: aromáty
4,75 ppm: s: 2 H: —\ — uH —L— r n í — —z o 4
2,50 ppm: t: 2 H:
0,90-1,90 ppm: m: 17 H: cyklonexyl + +
+ -CH2-CH2-CH2-CH3
0,30 ppm: t: 3 H: -¾
0,50 ppm: t: 3 H: -¾
Příklad 4
/R ,5/ 2-n-butyl-4-cyklohexyl-4-methyl-1-/~/2*-/tetrazDl-5-yl/bifenyl-4-yl/methyl7-2-imidazolin-5-on a/ 4-B©thyl-2*-/tetrazol-5-yi/bifenyl
2*-kyan-4-methylbifenyl se ořioraví nodle patentové při-, hlášky EP 324377.
g této sloučeniny se vloží do banky v přítomnosti 4 g tributylcínazidu a 20 ml xylenu a směs se zahřívá 110 h k refluxu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční prostředí zředí toluenem a pak se organická fáze extrahuje třikrát 50 ml 1N hydroxidu sodného. Vodné fáze se spojí a promyjí etherem, pak se chladí na ledové lázni a okyselí na pH 1 až 2 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou, suší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Získá se 2,13 g očekávaného produktu. Teplota tání 145 až 143 °C pa překrystalování z ethylacetátu.
b/ 4-metby 1-2-/trifenylmethyltetrazol-5-yl/bifenyl
V bance se smísí 5,45 g sloučeniny, získané ve stupni 3, 5,3 g tritylchlorldu, 100 ml DCÍT a 4 ml triethylamlnu. Směs se udržuje 4 h na refuluxu a oak se reakční nrostředí odoaří. Vyjme se ethylacetátem, promyje vodou, 3% roztokem hydrogensÍránu draselného, 1N hydroxidem sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Suší se nad síranem sodným, ořefiltruje a odcaří. Získá se 11 g očekávaného produktu. Teplota tání 151 a? 154 °C.
c/ 4-brommethy1-2-/trifsnylmethyltetrazol-5-yl/bifenyl
K refluxu se po dobu 3 h zahřívá směs, obsahující 11 g sloučeniny, připravené ve stupni b, 140 ml chloridu uhličitého, 4,12 g NB5 a 2,4 g benzoyloeroxidu. Po ochlazení na teplotu místnosti se srčs přefiltruje a filtrát se ‘doaří. Zbytek se vyjme do 30 ml lsoorooyletheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu.
Získaný produkt se použije vxBgeisgB^ásrópřsBxfeszx přímo v následujícím stupni.
d/ /R,S/ 2-n-butyi-4-cyklohexy1-4-methy1-1-/ /2*-/trif enylmethyltet’-azol-5-yl/bifenyl-4-yl/methyl7-2-imidazolin-o-on
Oo susnenze se pod dusíkem uvede 334 mg 30% hydridu sodného v oleji ve 100 ml bezvodého DffiF a po troškách se za míchání přidá 1,71 g 2-n-butyl-4-cyklohexyl-4-methyl-2-imidazolin-5-onu v 10 ml bezvodého DffiF, připraveného ve stupni e oříkladu 1, a směs se míchá 30 min. Přidá se 4,56 g sloučeniny, ořípravené ve stupni c, a míchá se 30 min při teplotě místnosti. Směs se odoaří do sucha a zbytek se vyjme do 60 ml ethylacetátu, orostředí se vysuší a odoaří k suchu. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan 1/3 v/v. Po odpaření rozpouštědel se získá
3,45 g produktu ve formě pevné pěny.
0,3 ppm: m: 3 H:
1-1,6 ppm: m: 13 H: 4-methyl + 4-cyklahexyl + + -ch2<h2-ch2-ch3
2,35 ppm: deformovaný t: 2 H:
4,5 pprtÉi: s: 2 H:
6,70-3 ppm: m: 23 H: aromáty e/ ,/R,S/ 2-n-butyl-4-cyklohexyl-4-methyl-1-/ /2*-/tetrazol-5-yl/bifsnyl-4-yl/methyl7-2-imidazolín-5-on
3,38 g sloučeniny, připravené ?e stupni d, se uvede do roztoku ve směsi 40 ml methanolu a 20 ml THF. Přidá se 3,5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a 3 h se míchá při teplotě místnosti. Po odpaření k suchu se zbytek vydme do 10 ml 2N hydroxidu sodného a 10 ml etheru a míprl to rozpuštění. se extrahuje dvakrát zředěnou kyselinou chlorovodíkovou oj ρ·αΚ třikrát ethylacetátem, suší se nad síranem sodným a odpaří k suchu. Získá se 1,72 g očekávaného produktu ve formě bílé pevné pevné. pěny.
MYT?:
0 ,9 ppm: m: 3 H: -08^-082-
Q ,95-2,7 ppm: m: 19 H: 4-cyklohexyl + 4-methyl
+ -CHo-CH„-CH-,-CH_ 2 — 2 — d 3
2 ,1 ppm: t: z H: -CH2-CH2-CH2-CH3
4 ,4-4,7 ppm: sys tém AS i 2 H: -NOh^-C^-
6 ,95-7,1 ppm: q: 4 H: aromáty
7 ,3-7,6 opm: m: 3 H: aromáty
7 ,3 opm: d: 1 H: aromáty
Příklad 5
2-n-butyl-4-cyklohexyl-4-methyl-1-/ /2 -/tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methyl7-2-imidazolin-5-on, levotočivý a/ 5-methyl-5-fenylhydantoin g acetofenonu, zředěného 250 ml 95¾ alkoholu, se bš27 hem 30 min přidá ke směsi 10,35 g kyanidu sodného a 125 g uhličitanu amonného ve 250 ml vody a směs se za míchání zahřívá 22 h ng 60 až 65 °C. Reakční prostředí se oak zahustí ve vakuu na ooloviční objem a vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou, etherem a suší ve vakuu. Získá se 33 g bílé pevné látky, Identifikované pomocí IR. Teplota tání 190 až 192 °C.
b/ kyselina /R,S/ 2-amino-2-fenyloropionová g sloučeniny, připravené v předchozím stupni, se přidá ke směsi 75 g oktahydrátu hydroxidu oarnatého v 5G0 ml vody a pak se směs zahřívá 5 h ng 160 °0 v ocelové trubici. Reakční prostředí se nasytí suchým ledem a pak se odfiltruje sraženina. Filtrát se zahustí ve vakuu, vzniklá bílá pevná látka se vyjme do acetonu, přefiltruje, promyje acetonem a etherem a siší. Získá se 15,3 g očekávané kyseliny.
Teplota tání 260 až 265 °C /rozklad/.
c/ Ethylester kyseliny /R,S/ 2-smíno-2-fenyloropípnové
K roztoku 30 g plynného chlorovodíku ve 210 ml absolutního ethanolu se špachtlí za míchání přidá 24 g kyseliny, připravené v předchozím stuoni, a směs se zahřívá 6,5 h k refluxu. Pak se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do 600 ml ethylacetátu a 100 ml vody a přidá se 2N hydroxid sodný do pH 9. Organická fáze se dekantuje, promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad sítanem sodným a pak zahustí ve vakuu. Získá se 25,5 g očekávaného rpoduktu ve formě oleje. Identifikace pomocí IR» d/ Pravotočivý ethylester kyseliny 2-amino-2-fenylpropionové
Enantiomery esteru, připraveného v předchozím stupni, se rozdělí metodou, popsanou Y. Suqím a S. fíiltsuim v 3ull. Chem. Soc. Japan, 1969, 42, 2964-2962. K 25,5 g esteru, získaným ve stupni c, zředěným 210 ml absolutního ethanolu, se
- 28 přidá 19,3 g kyseliny L/+/-vinné. Směs se zahřívá na 5Q °£ k dokonalému roznuštění a pak se ponechá 4 h při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly se odfiltrují a pak promyjí dvakrát 70 ml absolutního alkoholu, znovu se rozpustí za varu v 200 ml alkoholu a roztok se ponechá 72 h pří teplotě místnosti. Vzniklé Jehlíčkovité krystaly se odfiltrují, nromyjí dvakrát 30 ml alkoholu a pak suší ve vakuu. Získá se 11,9 g sdIí kyše líny vinné očekávaného pravotočlvého esteru.
Teplota tání 172 3? 173 °C, /aKa7P = ^44,5 0 /0 = 1, voda/
Zbylý alkoholický roztok Je obohacen selí kyseliny vinné levotočivého esteru.
5,1 g soli kyseliny vinné pravotočivéno esteru se vyjme do 30 ml vody a pak 200 ml ethylacetátu a přidá se 5N hydroxid sodný do pni 9. Organická fáze se tíexantuje, promyje vedou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Získá se 3,33 g očekávaného produktu ve formě oleje.
/alfa7g = +24 ° /0 = 2, ethanol/
Identifikace pomocí NÍTR.
e/ Pravotočivý ester kyseliny 2-amino-2-cyklohexylprooionové
3,30 q pravotočlvého esteru, získaného v předchozím stupni, se zředí 120 ml kyseliny octové, přidá se 1,5 oxidu platiny a pak se hydrogenujs za atmosférického tlaku. Po 40 h hydrogenace se reakční prostředí přefiltruje a pak zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do směsi ether/voda a přidá se 6N kyselina chlorovodíková do pH 2. Vodná fáze se dekantuje.
Přidá se ethylacetát, 5N hydroxid sodný do pH 9,5. Organická fáze se dekantuje, promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem sodným a pak zahustí ve vakuu. Získá se 3,10 g očekávaného ppoduktu.
/alfa7^ - +1Θ ° /0=2, ethanol/. Literatura: W. A. Sonner'a d., J. Amer. Chem. Soc., 1958, 210) 3218-3221.
Identifikace pomocí NT.R, f/ 2-n-butyl-4-cyklohexyl-4-methyl-2-imidazolín-5-on, levotočivý
Za míchání se k refluxu zahřívá snčs, obsahující 3 g oravotočíváho esteru, získaného v předchozím stupni, 4,7 g etnylvalerímidátu a 8 kapek kyseliny octová v 1 5 ml xylenu.
Po 7 h refluxu se reakční prostředí zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s elucí směsí chloroform/methanol/kysellna octová 55/3/3, frakce, obsahující orotíukt, se shromáždí a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do směsí ethylacetát/voda a upraví na pH 5 přídavkem 5N hydroxidu sodného. Organická fáze se dekantuje, promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Získá ss olej, který přechází na amorfní pevnou látku.
Hmotnost 2,36 g, /eKa7n = -57,2 α /c = 1 , chloroform/
IR /chloroform/:
1720 cm*1 02
1540 cm“1 ON
IR soektrum potvrzuje b-cn formu lmidazolinonu v roztoku.
g/ 2-n-butyl-4-cyklohexyl-4-rrethyl-1-/ /2y-/trifenylmethyltetrazol-5-yl/bifeny1-4-yl/methyl7-2-lmldazolin-5-on, levotočivý
Tato sloučenina se připraví z produktu, ořipraveného ve stupni f, postupem, poosaným ve stupni d příkladu 4.
Výtěžek 73 %, /alfa7D = -22,3 0 /c=1, chloroform/
NIY1R: kryje se se spefetrem sloučeniny ze stupně d příkladu 4.
h/ 2-n-butyl-4-cyklohexyl-4-methyl-1-/ /2/-/tetrazol-5-yl/blfenyl-4-yl/methyl7~2-lmidazolin-5-an, levotočivý
Tato sloučenina se připraví z oroduktuy přioraveného ve stupni g, postupem oodle stupně epříkladu 4,
Výtěžek 65 %, /alfa7g = -25,9 0 /c=1 , methanol/.
MÍR: kryje se se spektrem sloučeniny ze stupně e příkladu 4.
Příklad 6
2-n-butyl-4-cyklohexyl-4-methyl-1-/ /h^/tet^azol-j-yl/bifenyl-4-y1/methyl7-2-imidazalin-5-on, pravotočivý a/ Levotočivý ethylester kyseliny 2-amino-2-*enyloroolonové
Alkoholický roztek, získaný ve stupni d příkladu 5, po oddělení krystalů soli kyseliny vinné oravotočivého ethylesteru kyseliny 2-amino-2-^enylprooionové se zahustí ve vakuu. Pevný zbytek se vyjme do '50 ml vody a 630 ml ethylacetátu a pH se uoraví na 9 přídavkem 5N hydroxidu sodného. Organická fáze se dekantuje, oremyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem sočným a pak zahustí ve vakuu.
Získá ss 20,6 o esteru, obohaceného levotočivým ísomeram.
K 20,5 g tohoto esteru, zředěného 200 ml abšolutníno ethanolu, se přidá 15,9 g kyseliny D/-/-vinné a rozpustí se za varu v alkoholu. Po 5 n oři teplotě místnosti se odfiltrují vzniklé jehličkovité krystaly, oromyjí dvakrát 5u ml absolutního alkoholu a suší ve vakuu. Získá se 16,3 g soli kyseliny vinné očekávaného produktu.
TeDlota tání 172 až 173 °C, /álfa7D = -45,2 0 /c = 1 , voda/ g získané soli se vyjme do 50 ml vody a 200 ml ethylacetátu a pH se upraví na 9,5 přídavkem 5N hydroxidu sodného. Organická fáze se dekantuje, oromyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Získá se 3,31 g očekávaného oroduktu ve formě oleje, identifikovaného NfTíR.
/álfa7D = -25,5 0 /0=2, ethanol/ b/ levotočivý ethylester kyseliny 2-amino-2-cyklohexy1oropianové
Postunuje se stejně jako ve stupni e oříkladu 5 a získá se 3,20 g očekávaného produktu z 3,30 g sloučeniny ze stupně
a.
/alfa/^ - -13,2 0 /C=1 , ethanol/ c/ 2-n-buty1-4-cyklohexyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on, oravotočivý
Postupuje se stejně jako ve stupni f příkladu 5.
/alfa?0 - +55,9 D /c-1, chloroform/
Spektra NfllP a IR se kryjí se spektry levotočivého ísomeru, přioraveného vs stupni f oříkladu o* d/ 2-n-butyl-4-eyklonexyl-4-methy1-1 -/ /2'-/trifenylmethyltetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methyl/-2-imiriazolin-5-on, oravotočivý
Postupuje se stejně jako ve stupni g příkladu 5a z 1,1 g sloučeniny, ořioravené ve stupni o, se získá 2,3 g očekávaného oroduktu ve-formě bílé pevné látky.
/alfaZg = -23,3 0 /c = 1 , methanol/ a soektrum NÍYSR kryjící se se spektrem sloučeniny ze stupně d oříkladu 4.
e/ 2-n-buty1-4-cyklohexy1-4-methyl-1 -/”/2 ^-/tetrazol-o-yl/bífenyl-4-yl/methyl7-2-imidazolln-5-on, pravoto• čivý
Postupuje se podle stupně h příkladu 5 a z 2,15 g sloučeniny, ořioravené ve stupni d, se získá 1,1 g očekávaného oroduktu vs formě bílé pevné látky.
/alfe?Q - +27,1 ° /c = 1 , methanol/
Spektrum NÍTR se kryje se soektrem sloučeniny z oříkladu 4.
Stejným zoúsobem se postupem oodle příkladu 3 připraví tyto sloučeniny podle vynálezu:
Příklad 7
Trifluoracetét /3,3/ 2-n-butyl-1-/~/2'-karboxybífenyl-4
-yl/methyl7----cyklocropyl-4-ethyl-2-im.Ídazoll π-5-οη u
Teplota tání 149 až 150 °C
NíTR :
7,05-7,30 ppm: m: 8 H: aromáty
4,7 0pm: t: 2 H: “N-CHg-CgH^2,45 porn: t: 2H: -CHO-0H„-0H^-CBn _ -2 z á 3 ,05-1 ,4b ppm: m+s : 3 H: -CH-j-CHg-OHg-CH^ A OH cyklopro pan + CH-v pal. 4
0,70 cpm: t: 3 H: CHg-ZCHg/g0,05-0,45 porn: m: 4 H: CH^ cyklopraoan
Fříklad S
Trifluoracetét /R,3/ 2-n-butyl-1“/”/2*,-k3rboxyhifanyl-4-yl/methyl7-4,4-dicyklocrooyl-2-imidazolín-3-onu
Teolota tání 132 až 134 °C, hmotnostní spektrum: ÍTH+: 431 NÍY1R:
7,15-7,30 pom: m: θ H: aromáty
4,75 ppm: s: 2 H: -^“CHg-CgH^2,50 ppm: t: 2 H: -CH^-CH„-CH^-CHQ
1,1-1,50 ppm: m: 5 H: -CHg-CHg-CHg-CHg + 2 OH cyklopropan
0,60 ppm: t: 3 H: /CHg/g-CBg
0,10-0,30 ppm: m: 8 H: 4 CH^ cyklooropan
Příklad 9
Trif luoracetét /R,S/ 2-n-butyl-1-/~/2''-karboxybifenyl-4-yl/methyl7-4-cyklopentyl-4-methyl-2-lmldazolin-5-cnu
Teplota tání 104 a? 107 °C.
NÍTR
7.20- 7,60 porn: m: 6 H: aromáty
4,65 porn: systém A3: 2 H: -Ν-ΟΗ^-ΟθΗ^2,75 ppm: deformovaný t: 2 H: -CH^-CH^-CH^-CH^
2.20- 1,00 opm: m+s : 16 H: cyklopentan + ^3™ v P°1 + -ch2-ch2-ch3
0,60 opm: t: 3 H: CH^-ZCH^/^Příklad 10 /R,S/ 2-n-butyl-4-cyklooenty1-4-methyl-l-/ /2z-/tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methyl7-2-ímidazolin-5-on
Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 4.
Teplota tání 78 až 30 °C.
NITR /0Dl13/
7,05-7,3 opm: m: 3 H: aromáty
4,70 opm: s: 2 H:
2,40 ppm: t: 2H: -CR2-CH2-CH2-CH3
2,15-1,20 opm: m: 13 H: + 4-cyklop=ntyl ,20 ppm: s: 3 H: 4-CrL 0,95 ppm: t: 3 Η:
/ ’ t advokří
11504 PRAHA 1, Žitná &

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    O!$d
    ΛΛ3Γ90V f .1jT/.\aA Odd avyn
    1 . Sloučenina vzorce 1 /1/
    Z 6 .X! T 0 f?Í£OQ x b i I e
    I
    T'2 •c-ii-m·,*'-.·kde
    R^ a R^ Jsou podobné nebo různé substituenty a kazcý nezávisle oředstavuJŽ- vodík nebo skupinu zválenou 2e souboru zahrnujícího C^-u^-alkyl, CJ-L^elkoxy, amino, aminomethyl, karboxy, aIkoxykerbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, kysno, tetrazolyl, nethyltetrazolyl, methylsulfonylamino, trlfluormethylsulfonylamino, trífluormethylsulfonylaminomethyl, N-kyanacetamid, N-hydroxyacetamid, N-//4-karboxy/-1 ,3-thlazal-2-ylacetamid , ureido, 2-kyanguanídínokarbonyl, 2-kyanguanidinomethyl, 1-ímidazolXylkarbonyi, 3-kyan-2-methylisothioureldomethyl, s podmínkou, že alespuó Jeden zc oubstítuentú FL nebo P?2 Je 3iný ne^ vodík,
    Rg představuje vodík, C^-Cgalkyl, nesubstltuovaný nebo substituovaný Jedním nebo několika atomy halogenu, Cg-Cgalkenyl, Cg-Cycykloalkyl, fenyl, fenylalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové částí, fenylalkenyl se 2 až 3 atomy uhlíku v alkenylové části, Dřičemž uvedené fenylové skupiny Jsou nesubstltuované nebo substituované Jednou nebo několikrát atomem halogenu, -C^alkylem, C^-C^halogenalkylem, -C^polyhalogenalkylem, hydroxylem nebo -C^alkoxyskupinou, představuje C^-C^alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný Jednou nebo několikrát atomy halogenu,
    Rg představuje cykloalkyl nebo cykloalkylmethyl, kde cykloalkyl má 3 až 7 atomů uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný Jedním nebo několika atomy halogenu, nebo R^ a Rg každý představují cyklopropyl,
    X oředstavuje atom kyslíku nebo atom síry, z a t Jsou nuly nebo představují Jeden 0 a Jeden 1 , a její soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že R^
    Je v poloze orto a představuje karboxyskupinu nebo tetrazolyl a Rg Je vodík.
  3. 3. Sloučenina podle Jednoho z nároků 1 sž 2, vyznačující se tím, že R^ Je meLhyl a R- Je cyklohexyl,
  4. 4. Sloučenina podle Jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že R^ představuje přímou -C^alkylovou skupinu.
    o. Sloučenina podle Jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že X Je kyslík.
  5. 6. Sloučenina oodls Jednoho z nároků 1 až 5, vyznačujícísetím, že z = t = 0.
  6. 7. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že Jí
    Je 2-n-butyl-4-methyl-4-cyklohexyl-1-/ /2'-/tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methyl7-2-ímidazolin-5-on nebo Jeho sůl s kyselinami nebo bázemi.
    3. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle Jednoho z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že a 1 / heterocyklický derivát vzorce 2 /ch2/z
    H •/cvt /2/ kde z, t, 33, «4 nechá reagovat s a mají významy, uvedené ve vzorci /bifenyl-4-yl/methyiderivátem vzorce
    Hal-CH /3/ a Rz2 představují >
    sloučeninu vzorce kde hal představuje atom halogenu a R buď R^ , resp. R^, nebo prekursor a Rb1/ popřípadě se na takto získanou /4/ působé Lawessonovým činidlem 2,4-bis/4-meth oxyfenyl/-1 ,3-dithia-2,4-dlfosfetan-2,4-disulfidem, c1/ na sloučeninu, získanou ve s(upni a1 nebo bl , vzor ce 5 kde X oředstavuje atom kyslíku nebo atom síry, ss působí za vzniku sloučeniny vzorce i transformací skuoin R\ a/nebo 1 na Rq a/nebo P9, d1/ popřípadě se takto získaná sloučenina převede na svou sůl.
  7. 9. Způsob oříprsvy sloučeniny vzorce Ϊ codle Jednoho z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že a2/ aminokyselina vzorce 7 □ /ru / 4^ 2Zt
    C 1 5 ČVz /7/
    COQH kde z, t, R^ a R^ mají význam, uvedený u vzorce I, a kde aminoskupina Je chráněna skupinou Pr, se nechá reagovat s /bifeny1-4-y1/methylaminovým derivátem vzorce 8 kde R^q a R*9 představují bud Rq, resp. R2, neb° prekursory Rq a R2, b2/ po odstranění chránící skupiny se na získanou slou
    39 čeninu vzorce 9 působí alkylortoesterem vzorce R^C/OR/^ /
  8. 10/, kde R^ má význam, uvedený u vzorce I v nároku 1, a R je u^-C^alkyl, c2/ pooříoadě se na získanou sloučeninu vzorce 4 působí Lawessonovým činidlem 2,4-bis/4-methoxy*enyl/-1 ,3-dit'nia-2 ,4-difosfenat-2 ,4-dlsulf idem, d2/ na sloučeninu získanou ve stupni b2 nebo c2 vzorce se pak působí za vhodných podmínek k přípravě sloučeniny vzorce I přeměnou skupin R a/nebo R na skupiny R^ a/nebo e2/ získaná sloučenina se pak popřípadě převede na sůl.
    - 39 10. Sloučenina vzorce II /11/ kde představuje vodík, C^-Cgalkyl, nesubstituovaný nebo sub stituovaný jedním nebo několika atomy halogenu, alkenyl, O^-Cycykloalkyl, fenyl, -C^fenylalkyl, C?-C^fenylalkenyl, přičemž fenylvoé skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo několikrát atomem halogenu, -O^alkylem, -C^haloqenalkylem, -C^polyhaloqenalkylem, hydroxylem nebo -C^alkoxyskupinou, představuje C^-Cgalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika torny halogenu,
    Rg představuje O^-C^cykloalkyl nebo Cg-Cycykloalkylmethyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo několika atomy halogenu, nebo R^ a Rc každý představují cyklooropyl,
    X představuje atom kyslíku, z a t jsou rovny 0 nebo jeden z nich je 0 a druhý 1 , s omezením, že R^ je jiný než fenyl nebo substituovaný fenyl, pokud současně z = t = 0 a Rg představuje cykloalkyl.
  9. 11. Sloučenina podle nároku 10 vzorce II
    H
    N /II'/ kde Rg) ^4» R^ a X mají význam, uvedený u vzorce II 10, a R^ Je C^-Cgalkyl.
    nároku
  10. 12. 51ourenlna podle nároku 11 vzorce kde Rg Je C^-Cgalkyl a X Je kyslík.
  11. 13. Sloučenina podle nároku 10 vzorce II”
    I
    H kde Rg, R^, RA a X mají význam,, uvedený u vzorce II 10.
    nároku
  12. 14. Sloučenina podle nároku 10 vzorce II /ir'7 kde X, Rg, R^ a Rg mají význam, uvedený u vzorce II 10.
    nároku
  13. 15. Způsob přípravy sloučeniny podle Jednoho z nároků 10 až 14, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce 13
    R„ ,/CH„/ CCA Z 2 z
    T /13/
    R^ 7CH2/tNH2 kde R^ a R^ mají význam, uvedený u vzorce II v nároku 10, A oředstavuje skuDinu OH, skupinu \!H„ nebo skuoinu DRZ, kde R? Je vodík nebo C^-C^alkyl, se nechá reagovat se sloučeninou vzorce 14
    R3-5 /14/ kde R^ má význam, uvedený stavuje skupinu C/QR/^, u vzorce II v nároku 10, skupinu nebo skupinu COHal, kde R Je C^-C^alkyl a Hal znamená atom halogenu, výhodně chloru*
  14. 16. Farmaceutický orastředek, obsahující Jako účinnou složku sloučeninu podle Jednoho z nároků 1 až 7.
  15. 17. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle Jednoho z nároků 1 až 7 ve soojení s beta-blokátorovou sloučeninou.
  16. 19, Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu podle Jednoho z nároků 1 až 7 ve spojení s diuretíkem.
    19. Farmaceutický prostředek,,obsahuJící sloučeninu pove._spoi'-e,tu,j dle Jednoho z nároků 1 až 7 fsnssťeroidní protizánětlivou látkou *
  17. 20. Farmaceutický dle Jednoho z nároků 1 nlstou.
  18. 21. Farmaceutický dle Jednoho z nároků 1 prostředek, obsahující sloučeninu po až 7 ve spojení s kalciovým antago□rostředek, obsahující sloučeninu no až 7 ve spojení s trankvílízérem.
    Vzorec dto anotaci /1/:
CS922759A 1991-09-10 1992-09-04 N-substituted heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon CZ275992A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9111161A FR2681067B1 (fr) 1991-09-10 1991-09-10 Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ275992A3 true CZ275992A3 (en) 1993-03-17

Family

ID=9416798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922759A CZ275992A3 (en) 1991-09-10 1992-09-04 N-substituted heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0532410A1 (cs)
JP (1) JPH05213894A (cs)
KR (1) KR930006008A (cs)
AU (1) AU661017B2 (cs)
CA (1) CA2077967A1 (cs)
CZ (1) CZ275992A3 (cs)
FR (1) FR2681067B1 (cs)
HU (1) HUT63616A (cs)
IL (1) IL103116A (cs)
LT (1) LT3148B (cs)
LV (1) LV10255B (cs)
MX (1) MX9205155A (cs)
MY (1) MY108089A (cs)
NO (1) NO180678C (cs)
NZ (1) NZ244258A (cs)
PL (1) PL171524B1 (cs)
RU (1) RU2107062C1 (cs)
TW (1) TW218871B (cs)
ZA (1) ZA926899B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU656551B2 (en) * 1990-12-14 1995-02-09 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin II receptor blocking compositions
US5484939A (en) * 1993-03-12 1996-01-16 Lonza Ltd. 2-substituted 5-chlorimidazoles
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
HU218681B (hu) * 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro(4,4)non-1-én-4-on-származékok előállitására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
HU218680B (hu) 1997-07-25 2000-10-30 Sanofi-Synthelabo Eljárás 1,3-diaza-spiro[4,4]non-1-én-4-on-származékok előállítására és 1-ciano-1-(acil-amino)-ciklopentán intermedierek
WO2000001389A1 (en) 1998-07-06 2000-01-13 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
DE19832429A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19832428A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
MXPA05008142A (es) 2003-01-31 2005-09-30 Sankyo Co Medicamento para la profilaxis y el tratamiento de arteriosclerosis e hipertension.
ES2282062T1 (es) 2004-06-04 2007-10-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Composicion farmaceutica que contiene irbesartan.
JP4173909B1 (ja) * 2005-04-28 2008-10-29 ファイザー・リミテッド アミノ酸誘導体
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH539640A (de) 1970-05-29 1973-07-31 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer, herbizid wirksamer s-Triazine und deren Verwendung zur Bekämpfung von Unkräutern
US4017510A (en) 1975-11-12 1977-04-12 American Cyanamid Company Imidazoisoindolediones and the use thereof as herbicidal agents
DE3545597A1 (de) * 1985-12-21 1987-07-02 Celamerck Gmbh & Co Kg Neue herbizid wirksame imidazolinone
EP0303863A3 (en) * 1987-08-17 1991-10-23 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds, intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
EP0412594B1 (en) * 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
IL99372A0 (en) * 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
JP2004247578A (ja) 2003-02-14 2004-09-02 Kawasaki Microelectronics Kk 半導体装置および半導体装置の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL103116A0 (en) 1993-02-21
AU661017B2 (en) 1995-07-13
KR930006008A (ko) 1993-04-20
NO180678B (no) 1997-02-17
TW218871B (cs) 1994-01-11
HU9202889D0 (en) 1992-11-30
EP0532410A1 (fr) 1993-03-17
NZ244258A (en) 1996-10-28
NO923509L (no) 1993-03-11
RU2107062C1 (ru) 1998-03-20
PL171524B1 (pl) 1997-05-30
JPH05213894A (ja) 1993-08-24
NO923509D0 (no) 1992-09-09
MY108089A (en) 1996-08-15
LTIP119A (en) 1994-07-15
ZA926899B (en) 1993-03-16
FR2681067A1 (fr) 1993-03-12
FR2681067B1 (fr) 1993-12-17
IL103116A (en) 1998-04-05
MX9205155A (es) 1993-03-01
LV10255A (lv) 1994-10-20
CA2077967A1 (en) 1993-03-11
HUT63616A (en) 1993-09-28
LT3148B (en) 1995-01-31
PL295874A1 (en) 1993-04-19
LV10255B (en) 1995-04-20
AU2286892A (en) 1993-03-11
NO180678C (no) 1997-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ275992A3 (en) N-substituted heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
US5270317A (en) N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
RU2099331C1 (ru) N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных
EP1611133B1 (en) Condensed n-heterocyclic compound and use thereoff as crf receptor antagonist
CN105814050B (zh) 用作tnf活性调节剂的吡唑并吡啶衍生物
ES2427166T3 (es) Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso
DE69212346T2 (de) Diazotierte heterocyclische Derivate aus Stickstoff, substituiert durch eine Biphenylgruppe, ihre Herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US20040229860A1 (en) Novel 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
JP2002542245A (ja) 置換イミダゾール、それらの製造および使用
HUT75646A (en) 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH03133964A (ja) ピリミジン誘導体
TW201111374A (en) Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
AU2008320718B2 (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
US5543528A (en) Imidazolines
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
JPH05310749A (ja) アザビシクロ誘導体
US6458821B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
FR2665702A1 (fr) Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
NZ272256A (en) 5-oxo-imidazolidines and the corresponding 1,3-diazine analogues; use as intermediates
HK1192230A (en) Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof
JPH0948777A (ja) ジアゼピノン類、その製造法および剤