CZ277886B6 - Novel nitrogen-containing heterocyclic derivatives - Google Patents

Novel nitrogen-containing heterocyclic derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ277886B6
CZ277886B6 CS90335A CS33590A CZ277886B6 CZ 277886 B6 CZ277886 B6 CZ 277886B6 CS 90335 A CS90335 A CS 90335A CS 33590 A CS33590 A CS 33590A CZ 277886 B6 CZ277886 B6 CZ 277886B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
azabicyclo
endo
methyl
oct
group
Prior art date
Application number
CS90335A
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Dr Turconi
Arturo Dr Donetti
Rosamaria Dr Micheletti
Angelo Dr Sagrada
Giovanni Battista Dr Schiavi
Henri Nico Dr Doods
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia filed Critical Boehringer Ingelheim Italia
Publication of CZ33590A3 publication Critical patent/CZ33590A3/cs
Publication of CZ277886B6 publication Critical patent/CZ277886B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

(57) Anotace:
Jsou popsány nové dusíkaté heterocyklické deriváty obecného vzorce I, kde R znamená vodík nebo alkyl, Ri a R2 znamenají vodík, halogen, alkyl, alkoxyskupinu nebo alkoxykarbonyl, alkylthiokarboxy-, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, popřípadě substituovaný karbamoyl, popřípadě substituovanou aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl nebo acyl, R3 znamená vodík, alkyl, aryl, aralkyl nebo nemusí být přítomen, A znamená CO, C=S, SO nebo SO2, B znamená dusík nebo uhlík, D znamená CO, CH2-CH2, CR4Rsnebo C-R, X znamená kyslík, N-R ncl o není přítomen, Y znamená bazickou skupinu a), b), c). Deriváty obecného vzorce I lze vyrobit zavedením nebo kompletací řetězce vázaného na substituentu B nebo uzavřeném cyklu ve výchozí sloučenině. Deriváty obecného vzorce I Jsou látkami blokujícími receptory muskarinu, které je možno použít k léčbě poruch žaludeční a střevní soustavy, poruch dýchacích cest a také močových a žlučových cest zvláště ve farmaceutických prostředcích.
Nové dusíkaté heterocyklické deriváty
Oblast techniky
Vynález še týká nových farmaceuticky účinných dusíkatých heterocyklických derivátů s nakondensovaným benzenovým kruhem, různých způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují. Nové sloučeniny jsou látky blokující muskarinové receptory a je možno je použít při léčbě gastrointestinálních a respiračních poruch.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že při podání látek, které blokují muskarinové receptory, vzniká řada farmakologických účinků, například snížení pohyblivosti žaludeční a střevní soustavy, inhibice vylučování kyseliny, dilatace průdušek, pocit sucha v ústech, rozšíření zornic, retence moči, zábrana pocení a zrychlená srdeční činnost. Mimo to antimuskarinové látky se strukturou terciárních aminů mohou působit ještě centrální účinky vzhledem k průniku bariérou mezi krví a mozkovým mokem. Vzhledem k nedostatečné selektivitě jednotlivých látek pro jednotlivé typy účinků je velmi obtížné tyto látky vybírat při potřebě určitých specifických indikací, což urychlilo chemické modifikace těchto látek. Hlavním zlepšením v tomto smyslu bylo až dosud objevení pirenzepinu, který má schopnost vázat se s vysokou afinitou na muskarinové receptory typu M-j_, uložené v nervové tkáni mozku a ganglií, ve střevním nervovém systému a v plicní tkáni. V současné době je pirenzepin používán k potlačení vředů a příliš velkého vylučování žaludeční kyseliny podle publikací R. Hammer a další, Nátuře 283 90 (1980, N. J. M. Birdsall a další, Scand. J. Gastroenterol: 15 (Suppl. 66), 1 (1980), dále je možno tuto látku užít při křečích průdušek podle patentového spisu č. WO 8608 278. Receptory s nízkou afinitou k Pirenzepinu, tj. typu M2, které jsou převážně, ale nikoliv výlučně přítomny v efektorových orgánech byly dále rozděleny podle různé schopnosti selektivní antagonisace při inhibici odpovědi na muskarin na tkáňových preparátech, jako jsou podélný pruh morčecího ilea a izolovaná levá předsíň morčete, jak bylo popsáno v publikacích R. B. Barlow a další, British J. Pharmacol. 89., 837 (1986); R. Micheletti a další, J. Pharmacol. Exp. Ther. 241, 628 (1987); R. B. Barlow a další, British J. Pharmacol. 58, 631 (1976).
Sloučenina AF-DX-116, tj. 11-2-/(2-(diethylamino)methyl-l-piperidinyl]acetyl/-5,11-dihydro.6G-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on je možno považovat za prototyp kardioselektivních sloučenin, kdežto 4-DAMP, tj. 4-difenylacetoxy-N-methylpiperidinmethobromid je prototypem látky se selektivním účinkem na hladké svaly.
Nyní bylo zjištěno, že je možno připravit novou skupinu heterocyklických sloučenin s N-nakondenzovaným benzenovým kruhem s afinitou a selektivitou pro M-^-receptory ve srovnání s receptory typu M2, tyto látkou jsou při meření vazby na receptory daleko výhodnější než Pirenzepin.
Tyto látky, na rozdíl od Pirenzepinu jsou schopné účinně a selektivně antagonisovat funkční odpověď vybraných hladkých svalů na muskarin, jak je možno prokázat in vitro i in vivo. Tyto nové sloučeniny je proto možno použít při léčbě poruch žaludeční a střevní soustavy jako jsou peptický vřed, syndrom dráždivého tračníku, spastická zácpa, spasmus kardie, spasmus pyloru a podobně, aniž by současně došlo k účinkům na srdeční frekvenci a k dalším vedlejším účinkům atropinového typu.
Sloučeniny, které je možno získat podle vynálezu je možno použít také při léčbě obstruktivních akutních a chronických spastických poruch dýchacích cest, jako jsou bronchokonstrikce, chronická bronchitis, rozedma a astma, aniž by přitom docházelo k vedlejším účinkům atropinového typu, zejména pokud jde o parametry srdeční činnosti.
Dále je možno uvedené látky použít při křečích močových cest a žlučových cest a při léčbě inkontinence moči.
Předmětem vynálezu jsou tedy nové heterocyklické sloučeniny, které je možno vyjádřit obecným vzorcem I
(I),
II o kde
R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku,
Rj· a R2 znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxyskupině, karboxylovou skupinu, hydroskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karbamoyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, acylaminoskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxyskupině, alkylsulfinyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo acyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, aralkyl nebo nemusí být přítomen, znamená CO, C = S,
f znamená atom dusíku v případě, že substituent R3 není přítomen a vazba B-D je jednoduchá nebo znamená atom uhlíku, ch2-ch2
v případě, znamená skupiny CO, že vazba
B-D je jednoduchá nebo znamená skupinu C-R v případě, že vazba D-B je dvojná, R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl, aralkyl, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a R5 znamená atom vodíku,
X znamená atom dusíku, skupinu N-R nebo tento substituent není přítomen,
Y znamená bazickou skupinu obecného vzorce a), b), c)
b)
n znamená 2 nebo 3, p znamená nezávisle na sobě 0 nebo 1, q znamená 0, 2 nebo 3,
R6 a R7 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aralkyl nebo v případě, že R7 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, může Rg znamenat ještě skupinu -C=N-R, R8 kde
R8 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aminoskupinu.
Pro farmaceutické použití je možno sloučeniny obecného vzorce I jako takové nebo ve formě tautomerů, vynález zahrnuje také fyziologicky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami a jejich tautomery. Adiční solí může být sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou. Z fyziologicky přijatelných solí pro toto použití může být uvedena například kyselina maleinová, citrónová, vinná, kumarová, methansulfonová, benzensulfonová, vhodnou anorganickou kyselinou je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná a sírová.
Fyziologicky přijatelné soli zahrnují také kvarterní deriváty sloučenin obecného vzorce I, získané reakcí těchto sloučenin se sloučeninami obecného vzorce Rg-Q, v nichž Rg znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo cykloalkyl-(CH2)m, v němž cykloalkylová část obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, m znamená 1 nebo 2 a Q znamená snadno odstranitelnou skupinu jako atom halogenů, p-toluensulfonát nebo mesylát. Výhodnými skupinami ve významu Rg jsou methyl, ethyl, isopropyl a cyklopropylmethyl. Fyziologicky přijatelné soli zahrnují také vnitřní soli sloučenin obecného vzorce I jako N-oxidy. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska mohou existovat také jako fyziologicky přijatelné solváty, například hydráty. Tyto formy vynález rovněž zahrnuje.
Vynález dále zahrnuje tautomery amidinových derivátů obecného vzorce I, v němž Rg znamená skupinu obecného vzorce -C = N - R, v němž R8 a. R mají svrchu uvedený význam.
R8
Vynález zahrnuje tyto formy jako sloučeniny a současně zahrnuje také způsob jejich výroby.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I obsahují chirální nebo prochirální středy a mohou tedy existovat v různých stereoisomerních formách včetně enantiomerů typu (+) nebo (-) nebo jejich směsi. Vynález zahrnuje jak jednotlivé isomery, tak jejich směsi.
V případě, že se získá směs optických isomerů, je možno ji rozdělit obvyklým způsobem, založeným na různých fyzikálně-chemických vlastnostech jednotlivých isomerů, například frakční krystalizací adičních solí s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo chromátograficky při použití vhodné směsi rozpouštědel.
Ve výhodném provedení vynálezu se pod pojmem atom halogenu rozumí atom fluoru, chrómu, bromu nebo jodu a v případě, že
Y v obecném vzorci I odpovídá obecnému vzorci za b) jde o l-azabicyklo[2.2.2]oktan, vázaný v poloze 3 nebo 4. V případě, že Y znamená vzorec c), jde o piperidin, vázaný v poloze 3 nebo 4, 8-azabicyklo[3.2.1]oktan, vázaný v poloze 3 nebo o 9-azabicyklof3.3.ljnonan, vázaný v poloze 3.
Je zřejmé, že ve sloučeninách obecného vzorce I mohou být azabicyklické skupiny ve významu Y substituovány v polohách endo nebo exo. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují pouze skupiny v poloze endo nebo pouze skupiny v poloze exo, je možno připravit z příslušných prekursorů nebo je možno je oddělit ze směsi uvedených isomerů, které byly získány bez stereospecificity obvyklým způsobem, například chromatografií.
Výhodnými sloučeninami jsou zejména ty látky, v nichž
Y znamená endo-8-methyl-8-azabicyklo-[3.2.l]okt-3-yl a endo-9-methyl-9-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl, B znamená atom dusíku, R znamená atom vodíku, R3 se ve vzorci nenachází, vazba B-D je jednoduchá a Rj, R2, D, X mají svrchu uvedených význam. Takové sloučeniny mají obvykle dobrou afinitu k receptorům podtypu a také pro receptory v oblasti ilea.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit pomocí různých postupů. Způsobem podle vynálezu je možno tyto látky připravit například tak, že se a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R, R]_, R2, R3, A, B a D mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
II , ,
Q - C- X - Y (III) kde X a Y mají svrchu uvedený význam a
Q znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxyslové části, s výhodou atom chloru, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
Sloučenina obecného vzorce II musí být nejprve aktivována na reaktivní sloučeninu obecného vzorce IV
(IV) kde M znamená atom kovu, například lithia, sodíku nebo draslíku, aktivace se provádí příslušným činidlem, například n-butyllithiem, lithiumdiisopropylamidem (LDA), hydridem sodíku, amidem sodíku, hydridem draslíku, terč.-butylátem draslíku, s výhodou n-butyllithiem, LDA nebo hydridem sodíku při teplotě -70 °C až teplotě místnosti v aprotickém rozpouštědle jako tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, načež se nechá reakce probíhat v tomtéž rozpouštědle při teplotě -70 až +60 °C, s výhodou v rozmezí -50 “C až teplota místnosti podle zvoleného rozpouštědla.
b) V případě, že mají být připraveny sloučeniny obecného vzorce I, v němž B znamená atom uhlíku a X znamená atom kyslíku nebo skupinu N-R, uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce V
(V) kde R, Rlř R2, R3, A a D mají svrchu uvedený význam a
Q znamená hydroxyskupinu nebo jakoukoliv jinou skupinu ve svrchu uvedeném významu, se sloučeninou obecného vzorce VI
Η - X - Y (VI) kde X a Y mají svrchu uvedený význam.
V případě, že Q znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru, provádí se reakce v inertním aprotickém rozpouštědle jako tetrahydrofuranu, methylendichloridu, ethylacetátu, acetonitrilu, acetonu, benzenu, popřípadě za přítomnosti organického nebo anorganického příjemce kyseliny, například tiethylaminu, pyridinu, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) nebo uhličitanu sodného nebo draselného. Reakci je možno provádět při telotě v rozmezí -10 °C až teplotě varu zvoleného rozpouštědla, s výhodou při teplotě místnosti. V některých případech je možno sloučeninu obecného vzorce VI, v němž X znamená atom kyslíku, uvádět do reakce ve formě jejich reaktivních derivátů, jako solí s alkalickými kovy, s výhodou lithnými nebo sodnými solemi. V případě, že Q znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, provádí se reakce obvykle v inertním rozpouštědle, například benzenu, toluenu nebo hexanu tak, aby bylo možno azeotropné odstraňovat vytvořený alkohol QOH, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako kovového sodíku. Reakční teplotou je s výhodou teplota varu zvoleného rozpouštědla. V případě, že Q znamená hydroxylovou skupinu, provádí se reakce obvykle v inertním aprotickém rozpouštědle jako tetrahydrofuranu, methylendichloridu nebo dimethylformamidu za přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo karbonyldiimidazolu, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, jako pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu nebo DBU. Sloučeniny obecného vzorce VI, v němž X znamená atom kyslíku, je možno uvádět do reakce jako svrchu uvedené reaktivní deriváty. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C, s výhodou při teplotě místnosti. V případě, že Q znamená alkanoyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, s výhodou propanoyloxyskupinu nebo propoxykarbonyloxyskupinu, je možno reakci provádět stejným způsobem jako v případě, že Q znamená atom halogenu.
c) V případě, že je zapotřebí vyrobit sloučeninu obecného vzorce I, v němž B znamená atom dusíku, R znamená atom vodíku a substituent R3 není přítomen, uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce VII
R2 V. (VII)
R1
D - NH - C - X - Y II
II 0
kde Rlz R2, D, X a Y mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIII
O
II ~ c — Q2 (VIII) kde Q-]_ a Q2, stejné nebo různé znamenají odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě halogenovanou, imidazolyl, fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou, s výhodou atomu chloru, ethoxyskupinu, fenoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu nebo imidazolylovou skupinu.
Reakci je možno provádět v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, methylendichloridu, chloroformu, acetonu, acetonitrilu, popřípadě za přítomnosti látky, která váže kyselinu jako triethylaminu, pyridinu, uhličitanu sodného nebo draselného při teplotě v rozmezí 20 až 100 ’C s výhodou při teplotě místnosti. V případě potřeby je možno tytéž sloučeniny získat tak, že se uvede do reakce meziprodukt obecného vzorce IX, který se tvoří v průběhu svrchu uvedené reakce a pak se isoluje
H
I
N - CO - Q1 (IX)
D - NH - C II o a v němž Rlz D, X, Y, R2 a Qx mají svrchu uvedený význam, v rozpouštědle, jako ethanolu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, benzenu, toluenu za přítomnosti organické nebo anorganické báze, jako triethylaminu, trimethylaminu, DBU, hydroxidu sodného, hydridu sodíku, ter.butylátu draslíku, s výhodou triethylaminu nebo hydroxidu sodného při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu zvoleného rozpouštědla, s výhodou mezi teplotou místností a 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VII, které jsou výchozími látkami pro svrchu uvedený postup, je možno získat redukcí sloučenin obecného vzorce X
JI o kde Rlz D, X, Y a R2 mají svrchu uvedený význam.
Redukce se obvykle provádí v rozpouštědle, například ve vodě, methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo ve směsích těchto rozpouštědel v atmosféře vodíku za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí, oxidu platičitého, Raneyova niklu, s výhodou paladia nebo platiny při teplotě v rozmezí 20 až 60 °c při tlaku 0,1 až 2 MPa, s výhodou při teplotě 20 °C za atmosférického tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce X, v němž Rj, R2, 0, X a Y mají svrchu uvedený význam, je možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XI
(XI) kde R-p R2 a D mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII
O
X - Y (XII) kde Qlz X a Y mají svrchu uvedený význam.
Reakce se provádí v inertním nebo bázickém rozpouštědle, například methylendichloridu, tetrahydrofuranu, chloroformu, pyridinu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě 0 až 80, s výhodou 20 až 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno získat také tak, že se uvedou do reakce sloučenina obecného vzorce XIII
(XIII) kde Rj, R2 a D mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI ve svrchu uvedeném významu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, methylendichloridu, chloroformu, ethylacetátu, acetonitrilu, acetonu nebo ve směsi těchto rozpouštědel,s výhodou v methylendichloridu při teplotě 0 až 60, s výhodou 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno užít jako takové nebo je možno je připravit přímo v reakční směsi přeskupením vhodných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce XIV
(XIV) kde D má svrchu uvedený význam a
W znamená skupinu CONH2, CONHNH2 nebo CONg.
Reakce se provádí běžným způsobem podle obvyklých reakcí tohoto typu tak, jak bylo jejich provádění navrženo Hofmanem a Curtisem.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují skupinu R, R^, R2, R4, R5, Rg, a R7, které mohou dát vznik jiné skupině ve významu týchž symbolů, mohou být také cennými novými meziprodukty. Dále budou uvedeny příklady přeměn, nejde však o vyčerpávající výčet možností přeměn uvedených skupin:
1. atom halogenu je možno nahradit atomem vodíku hydrogenolýzou.
2. Karbamoylovou skupinu je možno převést na kyanoskupinu odštěpením vody.
3. Sekundární aminoskupiny je možno převést na terciární amidoskupinu alkylací za přítomnosti příslušného aktivátoru, například hydridu sodíku.
4. Methylenovou skupinu je možno převést na skupinu -CH-OH oxidací.
5. Aminoskupinu je možnost převést na amidinovou skupinu reakcí s vhodným reakčním činidlem, jako je ester, imidokyselina, kyanamid, N-nitro-S-methylisothiomočovina nebo S-methylisothiouroniumsulfát.
6. Sekundární aminoskupinu je možno převést na terciární aminoskupinu alkylací.
7. Aminobenzylový derivát je možno zbavit benzylové skupiny hydrogenací.
Všechny tyto předměty jsou v oboru známy a běžně se prováděj í.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené některým ze svrchu uvedeným způsobem je popřípadě možno převést působením organické nebo anorganické kyseliny na odpovídající z fyziologického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou, běžným způsobem například tak, že se volné sloučeniny uvedou do reakce s odpovídající kyselinou ve vhodném rozpouštědle. Zvláště výhodnými kyselinami pro toto použití jsou například kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, citrónová, vinná nebo benzenosulfonová.
Zvláště výhodnými sloučeninami, které je možno získat způsobem podle vynálezu jsou následující látky:
endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
1.4- dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 16),
N-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,4-dihydro-2(H)2-oxochinozolin-3-karboxamid (sloučenina 23), endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
7-chlor-l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 25), endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylester kyseliny
1.4- dihydro-6-fluor-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 26), endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
1.4- dihydro-4-hydroxy-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 54).
Jak již bylo uvedeno, mají nové sloučeniny obecného vzorce I zajímavé farmakologické vlastnosti vzhledem ke své schopnosti antagoniizovat fyziologické muskarinové účinky u teplokrevných živočichů. Z tohoto důvodu je možno je užít v prevenci nebo léčbě poruch tam, kde porucha zahrnuje muskarinové receptory, zejména pokud jde o příliš velké vylučování kyseliny, změny hybnosti tlustého střeva a obstruktivní spastické poruchy dýchacích cest, aniž by přitom došlo k účinku na srdeční frekvenci.
Následující biolotické testy prokazují, že sloučeniny podle vynálezu mají v uvedeném směru příznivé vlastnosti.
Farmakologie
Antimuskarinová aktivita a selektivita
Antimuskarinová aktivita a selektivita byla zkoumána in vitro studiemi receptorové vaznosti na dvou tkáních obsahujících M]_ a M2 muskarinové receptory (mozková kůra, srdce), ve funkčních studiích na izolovaném morčecím ileu a morčecím řízeném levém atriu a v in vivo funkčních testech na bronších a srdci anesthesovaných morčat.
Receptorované vazné studie in vitro
Muskarinová akvitivita byla stanovena studiem uvolňování 3H-pirenzepinu z homogenátů mozkové kůry, podle níže popsaného postupu:
Donorem mozkové kůry byli krysí samci CD-COOBBS, vážící 220 až 250 g. Homogenizační proces byl proveden v Potter-Evelhjemově aparatuře v přítomnosti Na+/Mg++ HEPES pufru: pH 7,4 (100 ml NaCl, 10 mM MgCl2, 20 mM HEPES); filtrací suspenze skrze dvě vrstvy mulu. Vazné křivky pro sloučeniny ve studii byly odvozeny o nepřímo z kompetičních experimentů proti 0,5 nM H-pirenzepinu značkujícího muskarinové receptory mozkové kory. 1 ml homogenátů byl inkubován 45 minut při 30 ’C v přítomnosti značeného ligandu a při různých koncentracích neznačeného ligandu, podmínky za nichž bylo dosaženo ekvilibria jak bylo určeno příslušnými asocačními pokusy. Inkubace byla ukončena odstředěním (12 000 rpm po 3 min.) při teplotě místnosti s použitím Eppendorfovy mikrocentrifugy. Výsledná peleta byla dvakrát promyta 1,5 ml fyziologického roztoku k odstranění volné radioaktivity a nechala se vyschnout. Hroty trubiček obsahující peletu byly odřezány a 200 úm tkáňového solubilizátoru (Lumasolve, Lumac) bylo přidáno a ponecháno stát přes noc. Radioaktivita byla pak počítána po přidání 4 ml tekuté scitilační směsi (Dimilume/toluen 1+10 V:V, Packard). Zkoušky byly provedeny třikrát nebo čtyřikrát a nespecifická vazba byla definována jako radioaktivita vázaná nebo zachycena v peletě, když inkubační médium obsahovalo 1 μΜ atropin sulfátu. Nespecifická vazba v průměru dosahovala méně než 30 %. Kd hodnoty (disociační konstanty) byly získány nelineární regresní analysou na bažím modelu jednoho vazebného místa s TOPFITovým-farmakokinetickým programovým balením (G. Heinzel Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques Eds. G. Bozler a J. M. Van Rossum, str. 207, G. Fischer, New York, 1982) po opravě pro radioligandový vazný posun podle rovnice: Kd = IC50(l + xC)xKd, kde xC a xKd znamenají koncentrační a disocační konstanty použitého radioligandu.
Muskarinová M2 aktivita byla stanovena studiem uvolňování o
H-NMS z celkového homogenátů srdce podle postupu identického s tím, jenž byl svrchu popsán pro muskarinovu Μη aktivitu.
Funkční studie in vitro
Morčecí ileum
Dvoucentimetrový úsek terminálního ilea byl preparován podle Edingburgh Staff - 1974 - Pharmacological Experiments on
Isolated Preparations and edition, Edinburgh: ChurchillLivingstone, suspendován v Tyrodově roztoku a kontrahován kumulativními koncentracemi hetanecolu (rozsah koncentrací 0,3 až 10 μΜ, EC50 1,5 μΜ)· Odpovědi byly zaznamenány isotonicky.
Kb hodnoty byly vypočítány podle Arunlakshana a Shilda (British Journal of Pharmacology 14, 48 až 54, 1959).
Morčecí levé atrium
Tkáň byla zavěšena v Ewensově roztoku (milimolárně: NaCl 131,6, KC1 5,6, CaCl2 2,16, NaHCO3 24,9, NaH2PO4 1,03, glukosa 11 a sacharosa 13) při 32 °C a stimulována platinovými elektrodami pravoúhlými pulsy (2 msec, 3 Hz, 100 % nad prahovým napětím, pomocí Grass S 48 stimulátoru). Inotropní aktivita byla zaznamenávána isometricky (Statham transducer, Battaglia Rangoni ESO 300 zapisovač). Kumulativní koncentrace betanecolu (1 až 30 μΜ) byly použity k vyvolání negativního inotropického účinku. Lb hodnoty byly stanoveny jak bylo popsány svrchu.
Výsledky testů jsou obsaženy v následující tabulce: sloučenina vazba na receptory funkční pokusy
Kd (nM) Kb (nM)
Mj_ (kůra) M2(srdce) ileum srdce
16 1 133 1/5 122
23 1 60 0,6 22
26 3 400 4,5 250
25 7 1470 16,0 2200
54 2 250 1,0 75
In vivo aktivita na muskarinovvch receptorech bronchů a srdce anesthesovaného morčete
Morčata obojího pohlaví (550 až 600 g) byla anesthesována urethanem (1,4 g/kg, i. p.). Véna jugularis byla kanyzována pro injekci farmak. Heparin (200 I. U./kg) byl podán nitrožilně. Do trachey byla umístěna kanyla a zvířatům bylo zavedeno umělé dýchání oxygenovaným vzduchem prostřednictvím pozitivní tlakové pumpy (Braun-Melsungen) rychlostí 80 stlačení za minutu. Postranní rameno tracheální kanyly bylo spojeno s vodním manometrem deseticentimetrové výšky. Respirační objem byl upraven tak, že maximální intratracheální tlak během vdechu právě dosahoval tlaku 10 cm vody.
S výjimkou některých modifikací, účinek farmak na bronchiální tonus byl měřen podle metody popsané Konzettem a Rósslerem (1940). Bronchokonstrikcí vyvolaný objem respirační směsi plynů procházející vodním manometrem byl měřen FLEISCHovým
-CZ 277886 B6 trubicovým pneumotachometrem (Model 0000) spojeným s SP 2040 D diferenciálním tlakovým převaděčem (HSE). Registrace byla provedena na IFD zapisovacím přístroji. Před experimentem byla trachea na krátký okamžik uzavřena, aby byl získán maximální možný stupeň bronchokonstrikce pro kalibraci.
Kanyla byla umístěna do levé společné arteria carotis a arteriální krevní tlak byl měřen pomocí Bell a Howell 4-327 I tlakového převaděče spojeného s IFD zapisovacím zařízením. Srdeční frekvence byla měřena zařízením spouštěným arteriální pulsovou vlnou. Testovaná farmaka byla injikována cestou véna jugularis a 5 min později byl měřen bronchiální odpor v % a pokles v srdeční frekvenci (údery/min) po podání acetylcholinu (50 (xg/kg i. v. a i. a.). Křivky závislosti odpovědi na dávce byly konstruovány vynesením procenta inhibice bronchokonstrikce a. bradykardie proti logaritmu dávky (mol/kg) testovaného farmaka. Výsledky byly presentovány jako střední hodnoty v následující tabulce:
pokusy in vivo (-lg ED5Q) sloučenina průdušky srdce
8,1 6,0
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako svou účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo její adiční sůl s kyselinou; přijatelnou z hlediska fyziologického hlediska spolu s jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů, ředitel nebo jiných pomocných látek. Pro farmaceutické podání je možno sloučeninu obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska zpracovat na běžné farmaceutické prostředky v pevné nebo kapalné formě. Prostředek může mít formu, vhodnou pro perorální, rektální nebo parenterální podání. Výhodnou formou jsou například kapsle, tablety, povlékané tablety, ampule, čípky a kapky pro perorální podání.
Účinnou složku je možno včlenit do nosičů nebo jiných pomocných látek, obvykle užívaných při výrobě farmaceutických prostředků, jako jsou například mastek, arabská guma, laktosa, želatina, stearan hořečnatý, kukuřičný škrob, vodná nebo nevodná prostředí, polyvinylpyrolidon, polosyntetické glyceridy alifatických kyselin, sorbitol, propylenglykol, kyselina citrónová a citronan sodný.
Prostředky se obvykle s výhodou zpracovávají na formu, obsahující jednotlivou dávku. Tyto formy obvykle dosahují 0,01 mg až 100 mg, s výhodou 0,05 až 50 mg účinné látky.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které mají sloužit pouze k ilustraci, nikoliv však k omezení rozsahu vynálezu.
Příklad 1
Ethylester kyseliny β-[(4-chlor-2-nitro)fenyl]-a-ethoxykarbonylpropanové
3,5 ml diethylmalonátu se po kapkách přidá k suspenzi 0,69 g hydridu sodíku v oleji, jde o suspenzi s koncentrací 80 % hydridu sodíku v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti~ža míchání. Směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se přidá roztok 2,9 g 4-chlor-2-nitrobenzylbromidu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se přidá voda a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá olejovitá kapalina, která se destiluje, čímž se získá 1,5 g výsledné látky s teplotou varu 157 až 160 °C při tlaku 65 Pa.'
Obdobným způsobem je možno při použití příslušných výchozích látek získat také následující meziprodukty:
ethylester kyseliny p-(2-nitrofenyl)-a-ethoxykarbonyl-a-fenylpropanové s teplotou varu 180 až 182 ’C při tlaku 13 Pa, ethylester kyseliny β-(2-nitrofenyl)-a-ethoxykarbonyl-a-metylpropanové s teplotou varu 145 až 146 °C při tlaku 26 Pa.
Příklad 2
Ethylester kyseliny 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolin karboxylové
Směs 1,8 g etyhlesteru kyseliny β-[(4-chlor-2-nitro)fenyl]-a-ethoxykarbonylpropanové, 0,9 g práškovaného železa a 20 ml kyseliny octové se míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Po zchlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se smísí s ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,95 g čisté výsledné látky s teplotou tání 182 až 184 °C.
Při použití příslušných výchozích látek je obdobným způsobem možno získat ještě následující meziprodukty:
etyhlester kyseliny 3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové s teplotou tání 110 až 111 °C, etyhlester kyseliny 3-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové při teplotě tání 157 až 158 °C.
Příklad 3
Ethylester kyseliny 4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové g koncentrované kyseliny sírové se po kapkách přidá k suspenzi 15 g 4-fenyl-l,2,3,4-tetra-hydro-2-oxo-3-chinolinkarbonitrilu v 70 ml ethanolu a směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se reakční směs vlije do ledové drti a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Po obvyklém zpracování se získá 20 g surového materiálu. Po čištění rychlou chromatografií při použití silikagelu a směsi methylendichloridu a ethylacetátu v poměru 85:15 jako elučního činidla se získá 8,3 g výsledné látky s teplotou tání 178 až 180 °C.
Příklad 4
Kyselina 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylová
1,35 g ethylesteru kyseliny 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí v roztoku 0,76 g hydroxidu draselného v 15 ml ethylalkoholu při teplotě místnosti za míchání. Brzy se počne vylučovat pevná látka, která se po 2 hodinách oddělí filtrací. Tato pevná látka se rozpustí ve studené vodě a k roztoku se přidává kyselina chlorovodíková až do vzniku bílé sraženiny. Výsledná kyselina se oddělí filtrací, po usušení se získá 1,0 g kyseliny s telotou tání 158 až 160 °C.
Podobným způsobem je možno připravit ještě následující sloučeniny:
kyselina 3-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylová s teplotou tání 169 až 170 °C, kyselina 3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylová s teplotou tání 164 až 165 °C, kyselina 3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylová s teplotou tání 169 až 170 °C, kyselina 4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylová s teplotou tání 175 až 177 °C.
Příklad 5
Kyselina (+)-3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylová
Horký roztok 20 g kyseliny (±)-3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové a 12,43 ml L-(-)-a-methylbenzylaminu ve 4 litrech ethanolu se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak stát 48 hodin. Vyloučí se 9 g bílé pevné látky, která se oddělí filtrací. Tato látka má teplotu tání 173 až 174 °C. 3 g této sloučeniny se rozpustí ve vodě, roztok se zchladí na 0 °C a okyselí. Odfiltrováním vzniklé sraženiny se získá 0,75 g výsledné sloučeniny, prosté druhého isomeru, jak je možno prokázat chromatografií na tenké vrstvě (ChiralplateR, Macherey-Nagel) při použití směsi vody, methanolu a acetonitrilu v poměru 50:50:10, jako srovnávací látka se užije racemická sloučenina. Teplota tání výsledného produktu je 139 až 141 °C, optická otáčivost: [a]D 25 + 37,19° (c = 2,0, EtOH).
Příklad 6
Kyselina (-)-3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylová
Obdobným způsobem jako v příkladu 5 je možno v případě, že se vychází z 26 g racemické kyseliny, 16,2 g R(+)-a-methylbenzylaminu a 4,5 litrů ethanolu získat 9,5 g bílé pevné látky s teplotou tání 175 až 176 °C. Ze 3 g této látky bylo získáno 1,4 g čisté látky s teplotou tání 139 až 141 °C. Optická otáčivost: [α]θ25 je -38,98° (c 2,0 ethanolu).
Příklad 7
N-(5-fluor-2-nitrofenyl)methylftalimid
Roztok 6,2 g 5-fluor-2-nitrobenzylbromidu ve 20 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá do míchaného roztoku 4,9 g ftalimidu draslíku ve 40 ml téhož rozpouštědla. Směs se zahřívá 2 hodiny za míchání na teplotu 90 ’C, pak se zchladí a zředí se vodou. Odfiltrováním sraženiny se získá 7,2 g výsledné látky s teplotou tání 198 až 200 °C.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
N-(5-kyan-2-nitrofenyl)methylftalimid, ’
N-(5-karbamoyl-2-nitrofenyl)methylftalimid s teplotou tání 265 až 267 °C,
N-(2-methyl-6-nitrofenyl)methylftalimid ve směsi s N-(2-methyl-3-nitrofenyl)methylftalimidem s teplotou tání 100 až 124 °C,
N-(2-hydroxy-6-nitrofenyl)methylftalimid s teploutou tání
243 až 246 °C a
N-(4-fluor-2-nitrofenyl)methylftalimid s teplotou tání
176 až 178 °c.
Příklad 8
5-fluor-2-nitrobenzylamin
1,67 ml 85% hydrazinhydrátu se přidá k suspenzi 7,1 g N-/5-fluor-2-nitrofenyl)methylftalimidu v 90-ml ethanolu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zchladí na 40 °C. Přidá se kyselina chlorovodíková a směs se míchá ještě 1 hodinu při téže teplotě, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s vodou a vzniklá pevná látka se odloží. Matečný louh se alkalizuje 10% hydroxidem sodným a pak se extrahuje diethyletherem. Po odpaření rozpouštědla se získá 3,5 g výsledné sloučeniny ve formě červennavého oleje. Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima v cm“1: 3400, 3300, 1620, 1580, 1515.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
5-kyan-2-nitrobenzylamin
5-karbamoyl-2-nitrobenzylamin s teplotou tání 143 až 145 °C,
2-hydroxy-6-nitrobenzylaminhydrochlorid s teplotou tání 254 až 255 °C,
2-methy1-6-nitrobenzylamin ve směsi s 2-methyl-3-nitrobenzylaminem ve formě oleje a
4-fluor-2-nitrobenzylamin ve formě oleje.
Příklad 9
N-(2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát
13,9 g 2-nitrobenzylaminu a 10,17 g triethylaminu se rozpustí v 60 ml methylendichloridu a výsledný roztok se po kapkách přidá do suspenze 21,93 g endo-8-methyl-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-3-ylchlormravenčanhydrochloridu ve 200 ml téhož rozpouštědla za míchání při teplotě místnosti. Žlutý roztok se ještě 30 minut míchá a pak se odpaří do sucha. Odparek se smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, roztok se promyje malým množstvím ethylacetátu, přidá se zředěný hydroxid sodný a směs se extrahuje ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla a krystalizaci z ethanolu se tímto způsobem získá 26,1 g výsledné látky s teplotou tání 143 až 145 ’C.
Obdobným způsobem je možno při použití příslušných výchozích látek získat ještě následující výsledné sloučeniny:
N-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát, olej, spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima v cm“1: 3320, 1710, 1610, 1590, 1520.
N-(5-methoxy-2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-3-yl)karbamát s teplotou tání 216 až 218 ’C,
N-(5-chlor-2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-3-yl)karbamáthydrochlorid s teplotou tání 208 až 210 °C,
N—(2-nitrobenzyl)-l-methylpiperidin-4-karboxamid s teplotou tání 126 až 128 °C,
N-(2-nitrobenzyl)-l-methylpiperidin-4-acetamid s teplotou tání 93 až 95 °C,
N-(2-nitrobenzyl)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamát,
s.teplotou tání 112 až 114 °C,
N-(2-nitrobenzyl)-(endo-8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-
3-yl)karbamát s teplotou tání 89 až 91 °C,
N-(2-nitrobenzyl)-(endo-8-ethyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-yl)karbamát s teplotou tání 130 až 132 °C,
N-(2-nitrobenzyl)-(endo-9-methyl-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-
3-yl)karbamát, olej, spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima V cm’1: 3320, 1720-1690, 1610, 1580, 1520,
N-(4-chlor-2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-yl)karbamáthydrochlorid s teplotou tání 204 až 206 °C,
N-(5-fluor-2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát s teplotou tání 115 až 117 °C,
N-[2-(2-nitrofenyl)ethyl]-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)karbamáthydrochlorid s teplotou tání 198 až 201 ’C,
N-(2-nitrobenzyl)-l-methylpyrrolidin-3-ylkarbamát, olej, spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima v cm“1: 3320, 1710-1690, 1610, 1580, 1520,
N-(5-kyan-2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát,
N-(5-karbamoyl-2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-3-yl)karbamát, s teplotou tání 185 až 186 “C,
N-(4-fluor-2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát, s telotou tání 120 až 122 °C,
N-(2-methyl-6-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát ve směsi s N-(2-methyl-3-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamátem, hydrochlorid má teplotu tání 233 až 235 ’C,
N-(2-hydroxy-6-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-3-yl)karbamát s teplotou tání 68 až 70 °C,
N-(4,6-dichlor-2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát,
N-(6-chlor-2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamáthydrochlorid s telotou tání 265 až 167 °C,
N-(2-amino-a-methylbenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-y1)karbamát s teplotou tání 134 až 136 eC,
N-(2-nitrobenzyl)-(endo-8-cyklopropylmethyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát s teplotou tání 93 až 94 °C,
N-(2-nitrobenzyl)-(endo-8-isopropyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt21
-3-yl)karbamát s teplotou tání 110 až 112 °C
Příklad 10
N-(2-nitrobenzyl)-N'-(endo-8-meth'yl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)močovina
Roztok 1,0 g (2-nitrofenyl)acetylchloridu ve 3 ml acetonu se po kapkách přidá do roztoku 0,39 g azidu sodíku v 5 ml vody při teplotě místnosti za míchání. Po 30 minutách se vyloučí pevná látka, která se izoluje po zředění směsi vodou a po filtraci. Tato pevná látka se rozpustí se 20 ml chloroformu, roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a pak se 20 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se k roztoku při telotě 5 °C přidá 0,55 g 3-a-amino-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanu. Směs se nechá 1 hodinu stát, načež se výsledný roztok odpaří do sucha, načež se po rychlé chromatografii na silikagelu při použití směsi methylendichloridu, methanolu a 32 % hydroxidu amonného v objemovém poměru 80:20:2 získá 0,4 g čisté výsledné látky s teplotou tání 191 až 193 °C.
Obdobným způsobem je možno při použití 2-nitrobenzoylisokyanátu získat ještě následující sloučeninu:
N-(2-nitrobenzoyl)-N'-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)močovina s teplotou tání 217 až 220 ’C.
Příklad 11
N-(2-aminobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)karbamát
Roztok 26 g N-(2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo- [3.2.1]okt-3-yl)karbamátu ve 250 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku za přítomnosti 1,3 g 10% paladia na aktivním uhlí, čímž se po obvyklém zpracování získá 20,65 g výsledné látky s teplotou tání 130 až 132 ’C.
Obdobným způsobem je možno při použití příslušného katalyzátoru získat také následující sloučeniny:
N-(2-amino-5-methylbenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát s telotou tání 128 až 131 °C,
N-(2-amino-5-methoxybenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát s teplotou tání 115 až 118 °c,
N-(2-aminobenzyl)-l-methylpiperidin-4-ylkarboxamid s teplotou tání 128 až 130 °C,
N-(2-aminobenzyl)-l-methylpiperidin-4-yl-acetamid, olej, spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při cm“1: 1660, 1630, 1550,
N- (2-aminobenzyl)-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)karbamát, s teplotou tání 125 až 128 °C,
N-(2-aminobenzyl)-(endo-8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát s teplotou tání 129 až 132 qC,
N-(2-aminobenzyl)-(endo-8-ethyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát, olej,
N-(2-aminobenzyl)-(endo-9-methyl-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-3-y1)karbamát s teplotou tání 105 až 106 ’C,
N-[2-(2-aminofenyl)ethyl]-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)karbamát, s teplotou tání 145 až 147 ’C,
N-(2-aminobenyl)-l-methylpyrrolidin-3-ylkarbamát s teplotou tání 129 až 131 °C,
N-(2-amino-5-karbomoylbenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát s teplotou tání 74 až 75 °C,
N-(2-amino-6-methylbenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-y1)karbamát ve směsi s N-(3-amino-2-methylbenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)karbamát s teplotou tání 72 až 74 °C,
N-(2-amino-6-hydroxybenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát s teplotou tání 186 až 187 °C,
N-(2-aminobenzyl)-N'-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)močovina s teplotou tání 176 až 178 °C,
N-(2-aminobenzoyl)-N'-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)močovina jako hydrochlorid s teplotou tání 239 až 240 °C,
N-(2-aminobenzyl)-(endo-8-cyklopropylmethyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát s teplotou tání 131 až 132 ’C,
N-(2-aminobenzyl)-(endo-8-isopropyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát, olej.
Příklad 12
N-(2-amino-5-chlorbenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-y1)karbamát
Roztok 2,0 g N-(5-chlor-2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[ 3.2.1 ]okt-3-yl )karbv.;.máthydrochloridu ve 40 ml vody se zahřívá 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem za přítomnosti 0,87 g práškovaného železa a katalytického množství chloridu železitého. Zchlazená reakční směs se vlije do ledové drti, alkalizuje se 10% hydroxidem sodným, extrahuje methylendichloridem a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 1,43 g výsledné látky s teplotou tání 156 až 158 °C.
Obdobným způsobem je možno získat i následující sloučeniny:
N-(2-amino-4-chlorbenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.ljokt-3-yl)karbamát s teplotou tání 160 až 162 ’C,
N—(2-amino-6-fluorbenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.ljokt-3-yl)karbamát s teplotou tání 148 až 150 ’C,
N-(2-amino’-5-kýanobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-y1)karbamát,
N- (2-amino-4-fluorbenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)karbamát s teplotou tání 145 až 146 °C,
N-(2-amino-4,6-dichlorbenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo- [3.2.1]okt-3-y1)karbamát,
N-(2-amino-6-chlorbenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-y1)karbamát s teplotou tání 165 až 167 °C.
Příklad 13
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 1)
2,54 g karbonoldiimidazolu se přidá k roztoku kyseliny l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové v 6 ml dimethylformamidu a směs se míchá 10 minut při teplotě -místnosti v dusíkové atmosféře. K tomuto roztoku se přidá roztok 2,42 g endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olu a 0,048 g hydrodu sodíku v 6 ml téhož rozpouštědla. Směs se míchá ještě 3 hodiny a pak se přidává kyselina octová až do neutrální reakce. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, odparek se smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se zpracuje působením nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a surová výsledná látka se extrahuje methylendichloridem. 3,7 g čisté výsledné látky ve formě adiční soli s kyselinou maleinovou se získá překrystalizováním z ethylacetátu. Teplota tání je 195 až 197 °C.
Analýza pro
Ci8H22N2O3-C4H4O4 nalezeno vypočteno
C 60,28, H 6,04, N 6,39 %
C 61,38, H 6,09, N 6,51 %.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
N-[2-(N',N'-diethylamino)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxamid (sloučenina 2)
Teplota tání
Analýza pro nalezeno
121 až 122 °C, C16H23N2°3
C 66,44, H 8,16, N 14,47 % vypočteno
C 66,41, H 8,01, N 14,52 %.
l-methylpiperidin-4-ylester kyseliny 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 3)
Teplota tání
Analýza pro
154 až 156 °C, C16H20N2°3 vypočteno nalezeno
C 66,64, H 6,99, N 9,72 %
C 66,71, H 7,08, N 9,68 %.
[2-(Ν,Ν-diethylamino)ethyl]ester kyseliny
1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 4)
Teplota tání
Analýza pro až 93 'C.
C16H22N2°3 vypočteno nalezeno
C 66,18, H 7,64, N 9,63 %
C 66,25, H 7,63, N 9,61 %.
l-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny
7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-chinolinkarboxylové (sloučenina 5)
Hydrochlorid Analýza pro vypočteno nalezeno má teplotu tání 244 až 246 C17H19C1N2°3-HC1 ‘C.
C 55,08, H 5,42, N 7,54 %
C 54,71, H 5,37., N 7,45 %.
Endo-7-methyl-7-azabicyklo[2.2.1]heptanester kyseliny
1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 6)
Hydrochlorid má po lyofilizaci teplotu tání 97 až 100 “C.
Analýza pro C17H20N2°3*HC1
vypočteno nalezeno C 60,26, C 6,28, N 8,32 % C 59,81, C 6,29, N 8,12 %.
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny
4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 7)
Teplota tání Analýza pro
204 až 205 °C.
C23H24N2°3 vypočteno nalezeno
C 73,57, H 6,18, N 7,46 %
C 73,01,. H 6,28, N 7,45 %.
Příklad 14
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylester kyseliny
3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 8)
1,5 g kyseliny 3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové se rozpustí v 15 ml čerstvě destilovaného thionylchloridu a roztok se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu 40 °C. Halogeniační činidlo se odstraní ve vakuu za přidání benzenu. Takto získaný chlorid kyseliny se rozpustí ve 30 ml bezvodého acetonitrilu a po kapkách se přidá za míchání při teplotě místnosti do roztoku 1,13 g endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-olu a 0,96 g triethylaminu ve 40 ml téhož rozpouštědla. Směs se míchá přes noc a pak se odpaří do sucha. Obvyklým zpracováním se získá 0,3 g výsledné látky, z tohoto množství se získá 0,35 g soli s kyselinou vinnou s teplotou tání 101 až 102 °C po lyofilizaci.
Analýza pro vypočteno nalezeno C19H24N2°3 * C4H6°6
C 57,73, H 6,32, N 5,86 %
C 57,03, H 6,34, N 5,75 %.
Obdobným způsobem je možno získat následující sloučeniny:
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny 3-methyl-l,2,3,4tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 9)
Vinan taje při teplotě přibližně 70 ’C po lyofilizaci. Analýza pro C18H22N2°3,α4Η6°6 vypočteno nalezeno
C 56,88, H 6,07, N 6,03 0 C 55,52,. H 6,17, N 5,81 %.
l-methylpiperidin-3-ylester kyseliny 3-methyl-l,2,3,4 tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 10)
Adiční sůl s kyselinou vinnou má teplotu tání 98 až 100 °C po
lyofilizaci. Analýza pro C18H22N2°3-C4H6O6
vypočteno nalezeno C 55,74, H 6,24, N 6,19 % C 54,93, H 6,15, N 6,03 %.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny (+)-3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 11)
Hydrochlorid Analýza pro vypočteno nalezeno má teplotu tání 228 až 230 C19H24N2°3‘HC1
C 62,54, H 6,91, N 7,68 % C 62,36, H 6,95, N 7,51 %
C.
[o.jD 25 +21,29° (c 1,5, ethanol).
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylester kyseliny (-)-3-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 12)
Hydrochlorid má teplotu tání 228 až 230 °C.
Analýza pro c19h24N2°3-hc1 vypočteno C 62,54, H 6,91, N 7,68 % nalezeno C 62,15, H 6,97, N 7,55 %.
[a]D 25 -22,76° (c 1,5, ethanol).
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny 1,2-dihydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 13)
Adiční sůl s kyselinou citrónovou má teplotu tání 107
až 110 °C.
Analýza pro C18H20N2°3·C6H8°7
vypočteno C 57,14, H 5,59, N 5, 55 %
nalezeno C 56,83, H 5,56, N 5, 38 %.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny 3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 14)
Adiční sůl s kyselinou vinnou má teplotu tání po lyofilizači 57 až 59 °C.
Analýza pro C20H26N2°3·C4H6°6
vypočteno nalezeno C 58,52, H 6,55, N 5,68 % C 57,39, H 6,51, N 5,59 %.
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny 3-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 15)
Teplota tání
Analýza pro
223 až 224 °C.
C23H24N2°3 vypočteno nalezeno
C 73,38, H 6,43, N 7,44 %
C 73,18, H 6,45, N 7,41 %.
Příklad 15'
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinozolinkarboxylové (sloučenina 16)
Roztok 30,4 g N-(2-aminobenzyl)-(endo-8-methy-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-yl)karbamátu a 12,74 g triethylaminu v 0,5 litrech methylendichloridu se v průběhu 2,5 hodiny po kapkách přidá k roztoku 22,86 g trichlormethyl chlormravenčanu ve 240 ml téhož rozpouštědla, zchlazenému na teplotu 3 až 6 °C. Výsledný roztok se ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se přidá voda a organická vrstva se odloží. Vodná vrstva se alkalizuje 10% hydroxidem sodným a extrahuje methylendichloridem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá surová látka, která se nechá krystalizovat z ethanolu, čímž se získá 30,3 g hydrochloridu s teplotou tání vyšší než 260 °C. Volná báze taje při teplotě 175 až 177 °C.
Analýza pro C17H21N3°3,HC1 vypočteno C 58,03, H 6,30, N 11,94 % nalezeno C 58,28, H 6,36, N 11,68 %.
Hmotové spektrum (C.I.): 316 m/e [M+H]+.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-6-methyl-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 17)
Adiční sůl s
Analýza pro kyselinou citrónovou má teplotu tání 158 až 160 •C.
C18H23N3°3 •C6IÍ8°7 vypočteno nalezeno
C 55,27, H 5,99, N 8,05 %
C 54,72, H 6,02, N 7,90 %.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny l,4-dihydro-6-methoxy-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 18)
Hydrochlorid s teplotou tání >260 °C.
Analýza pro C1SH23N3°4-HC1 vypočteno nalezeno
C 56,61, H 6,33, N 11,00 %
C 56,19, H 6,35, N 10,90 %.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny 6-chlor-l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 19)
Hydrochlorid s Analýza pro teplotou tání >260 C17H20C1N3°3-HC1 ’C.
vypočteno nalezeno
C 52,86, H 5,48, N 10,88 .%
C 52,88, H 5,50, N 10,68 %.
3- [ (l-methylpiperidin-4-yl)karbonyl]-1,4-dihydro-2(H)chinazolin-2-on (sloučenina 20)
Hydrochlorid s Analýza pro teplotou tání 243 až 245 C15H19N3°2*HC1 °C.
vypočteno nalezeno
C 58,16, H 6,51, N 13,56 %
C 57,64, H 6,51, N 13,57 %.
3-[2-(l-methylpiperidin-4-yl)acetyl]-1,4-dihydro-2(H)chinazolin-2-on (sloučenina 21)
Teplota tání Analýza pro
159 až 161 °C.
C16H21N3°2
1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové vypočteno nalezeno
C 66,87, H 7,37, N 14,62 %
C 66,68, H 7,39, N 14,64 %.
(sloučenina 22)
Adiční sůl s
Analýza pro kyselinou maleinovou o teplotě tání 115 až 118 C16H19N3°3 * C4H4°4 ’C.
vypočteno nalezeno
C' 57,55, H 5,55, N 10,07 % C 57,01, H 5,59, N 9,89 %.
N-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,4-dihydro-2(H) -2-oxo-3-chinazolinkarboxamid (sloučenina 23)
Hydrochlorid s
Analýza pro teplotou tání >260 C17H22N4°2-HC1 ’C.
vypočteno nalezeno
C 58,19, H 6,61, N 15,97 %
C 57,83, H 6,64, N 15,91 %.
Endo-9-methyl-9-azabicyklo[3.3.l]non-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolincarboxylové (sloučenina 24)
Hydrochlorid s
Analýza pro teplotou tání 220 až 222 ’C.
vypočteno nalezeno
C 59,09, H 6,61, N 11,49 %
C 58,74, H 6,65, N 11,41 %.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylester kyseliny 7-chlor-l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 25)
Hydrochlorid o
Analýza pro teplotě tání >260 C17H20C1N3°3’HC1 •c.
vypočteno nalezeno
C 52,86, H 5,48, N 10,88 %
C 51,55, H 5,47, N 10,66 %.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-6-fluor-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 26)
Hydrochlorid o teplotě tání 260 ’C.
Analýza pro C17H2OFN3°3-HC1 vypočteno nalezeno
C 55,21, H 5,72, N 11,36 %
C 54,96, H 5,79, N 11,24 %.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-4-methyl-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 27)
Hydrochlorid o Analýza pro teplotě tání >260
C 59,09, H 6,61, N 11,49 %
C 58,73, H 6,65, N 11,38 %.
l-methylpyrrolidin-3-ylester kyseliny l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-china zo1inkarboxylově (sloučenina 28) vypočteno nalezeno
Hydrochlorid Analýza pro (hydroskopická) o teplotě tání 90 až 91 °C c14h17n3°3*hc1
vypočteno nalezeno C 53,93, H 5,82, N 13,48 % C 52,90, H 6,18, N 13,24 %.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny 6-kyan-l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 29)
Endo-8--methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny 6-karbamoyl-l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 30)
Teplota tání
Analýza pro
230 až 232 °C.
C18H22N4°4 vypočteno nalezeno
C 60,32, H 6,19, N 15,63 %
C 59,83, H 6,23, N 15,51 %.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-7-fluor-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 31)
Hydrochlorid o teplotě tání >260 ’C. Analýza pro C17H20FN3°3-HC1 · vypočteno nalezeno
C 55,21, H 5,72, N 11,36 %
C 54,76, H 5,79, N 11,29 %.
Endo-8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 32)
Hydrochlorid o Analýza pro teplotě tání 257 až C23H25N3°3·HC1
258 ’C.
vypočteno nalezeno
C 64,56, H 6,12, N 9,82 %
C 64,62, H 6,18, N 9,71 %.
Endo-8-cyklopropylmethyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 33)
Teplota tání 184 až 186 °C.
Analýza pro c20H25N3°3 vypočteno nalezeno
C 67,58, H 7,09, N 11,82 %
C 67,46, H 7,15, N 11,75 %.
N-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,4-dihydro-2(H) -2,4-dioxo-3-chinazolinkarboxamid (sloučenina 34)
Hydrochlorid o Analýza pro teplotě tání 184 C17H20N4°3·HC1 až 185 °C (za rozkladu).
vypočteno nalezeno
C 55,97, H 5,80, N 15,36 %
C 55,07, H 5,82, N 15,18 %.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny 5-chlor-l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 35)
Hydrochlorid o
Analýza pro vypočteno nalezeno teplotě tání >260 c17h2oc1N3°3-hc1
C 52,68, H 5,48, N 10,88 %
C 52,67, H 5,47, N 10,83 %.
Endo-8-methyl-8-azabicykÍo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-5-methyl-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 36)
Hydrochlorid o teplotě tání >260 ’C.
Analýza pro C18H23N3°3·HC1 vypočteno nalezeno
C 59,09, H 6,61, N 11,49 %
C 58,53, H 6,67, N 11,38 %.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
5,7-dichlor-l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 37)
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-5-hydroxy-2(H)-2-oxo'-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 38)
Hydrochlorid o teplotě tání >260 °c.
Analýza pro C17H21N3°4·HC1
vypočteno nalezeno C 55,51, H 6,03, N 11,42 % C 54,72, H 5,97, N 10,98 %
Endo-8-isopropyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 39)
Hydrochlorid o teplotě tání 265 až 266 °C.
Analýza pro C19H25N3°3-HC1 vypočteno nalezeno
C 60,07, H 6,90, N 11,06 %
C 59,90, H 6,97, N 10,98 %.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l(H)-l,3-benzdiazepin-3-karboxylové (sloučenina 40)
Teplota tání Analýza pro vypočteno nalezeno
144 až 145 °C.
C 65,53, H.7,04, N 12,76 %
C 65,33, H 7,09, N 12,67 %.
Endo-8-ethyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 41)
Hydrochlorid o teplotě tání >260 °C.
Analýza pro
vypočteno nalezeno
C 59,09, H 6,61, N 11,49 %
C 58,88, H 6,64, N 11,34 %.
Příklad 16
1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-[(l-methylpiperidin-3-yl)-karbonyl]-2-on (sloučenina 42)
1,87 g 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se zchladí na -70 ’C. Pak se přidá po kapkách 10,2 ml h-butyllithia ve formě 2,5N roztoku v hexanu za míchání při této teplotě, načež se reakční směs nechá zteplat na -15 °C a pak se nachá stát při této teplotě 20 minut; Pak se reakční směs znovu zchladí na -70 °C a po kapkách se přidá roztok 2 g ethylesteru kyseliny l-methylpiperidin-4-karboxylové v 5 ml tetrahydrofuranu. Pak se nechá reakční směs zteplat na teplotu místnosti a současně se ještě 2 hodiny dále míchá. Pak se přidá voda, směs se okyselí a promyje se ethylacetátem. Výsledná látka se extrahuje po přidání uhličitanu sodného ethylacetátem. Získá se 0,34 g sloučeniny, která má po krystalizaci ze směsi isopropylesteru a isopropanolu teplotu tání 159 až 161 C.
Analýza pro C16H20N2°2 vypočteno nalezeno
C 70,56, H 7,40, N .10,28 %
C 70,54, Ή 7,40, N 10,26 %.
Spektrum v infračerveném světle za nujolu má maxima při cm 3200, 1705, 1670, 1595.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeninu:
1,2,3,4-tetrahydrochino1in-3-[( -karbonyl]2-on (sloučenina 43)
-methylpiperidin-3-yl)-
Teplota tání Analýza pro 170 až 172 c16h20n2°2 ’C.
vypočteno C 70,56, H 7,40,
nalezeno C 70,46, H 7,46,
Spektrum v infračerveném světle 3200, 1710, 1670, 1595.
Obdobným způsobem je možno amidu (LDA) a (endo-8-methyl-8-< -yl)chlormravenčanhydrochloridu sloučeninu:
N 10,28 %
N 10,26 %.
za nujolu má maxima při cm při použití lithiumdiisopropylzabicyklo[3.2.1]okt-3získat také následující
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylester kyseliny
1,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-2(H)-l-benzazepin-3-karboxylové (sloučenina 44)
Adiční sůl s kyselinou citrónovou má teplotu tání 105 až 110 ’C. Analýza pro C19H24N2°3,C6H6°7
vypočteno nalezeno C 57,69, H 6,20, N 5,38 % C 57,14, H 6,31, N 5,19 %.
Obdobným způsobem je možno v dimethylformamidu získat také při použití hydrodu sodíku následující sloučeniny:
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylester kyseliny 1f4-dihydro-2(H)-2,4-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 45)
Teplota tání Analýza pro vypočteno nalezeno
181 až 183 °C.
C17H19N3°4
C 62,04, H 5,81, N 12,76 %
C 61,73, H 5,89, N 12,56 %.
Spektrum v infračerveném světle za nujolu má maxima při cm“-1: 1780, 1725, 1680.
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinolinkarboxylové (sloučenina 16)
Teplota tání
Analýza pro
175 až 177 C17H21N3°3 •c.
vypočteno nalezeno
C 64,74, H 6,71, N 13,33 %
C 64,51, H 6,73, N 13,21 %.
l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylester kyseliny 1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 22)
Teplota tání Analýza pro vypočteno nalezeno
152 až 154 °C.
C16H19N3°3
C 63,77, H 6,36, N 13,95 %
C 63,61, H 6,34, N 13,91 %.
Příklad 17
Endo-8-methy-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-chinazolinkarboxylové ve formě methobromidu (sloučenina 46)
Roztok 0,5 g endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylesteru kyseliny l,4-dihydro-2(H)-3-oxo-3-chinazolinkarboxylové v 15 ml acetonu se po kapkách přidá do směsi 15 ml acetonu a 15 ml 2M roztoku methylbromidu v diethyletheru při teplotě 0 °C.. Pak se reakční nádoba uzavře a nechá se stát 20 hodin při teplotě místnosti. Surový výsledný materiál se získá odpařením rozpouštědla a nechá se krystalizovat z ethanolu. Tímto způsobem se získá 0,3 g výsledné látky s teplotou tání vyšší než 260 °C.
Analýza pro vypočteno nalezeno c18H24BrN3°3 C 52,69, H 5,89, N 10,24, Br 19,46 % C 52,44, H 5,87, N 10,14, Br 19,00 %.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
Methobromid endo->2-oxo-isopropyl-8-azabicyklo[ 3.2.l]-okt-3-ylesteru kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-china z o1inkarboxylové (sloučenina 47)
Teplota tání Analýza pro vypočteno nalezeno 259 až 261 °C. C20H28BrN3°3 C 54,79, H 6,44, N 9,59 % C 54,22, H 6,46, N 9,43 %.
Methobromid endo-8-cyklopropylmethyl-8-azabicyklo[3.2.1] okt-3-ylester kyseliny l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazo1inkarboxy1ové (sloučenina 48)
Teplota tání Analýza pro vypočteno nalezeno 169 až 172 °C. C21H28BrN3°3 C 56,00, H 6,27, N 9,33 % C 55,23, H 6,28, N 9,19 %.
Cyklopropylmethobromid endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolin karboxylové (sloučenina 49)
Teplota tání Analýza pro
257 až 258 °C.
C21H28BrN3°3 vypočteno nalezeno
C 56,00, H 6,27, N 9,33 %
C 55,48, H 6,28, N 9,17 %.
Methobromid endo-8-ethyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 50)
Teplota tání Analýza pro vypočteno nalezeno
250 až 252 °C.
C19H26BrN3°3
C 53,78, H 6,18, N 9,90 %
C 53,19, H 6,22, N 9,63 %.
Ethobromid endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylester kyseliny 1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 51)
Teplota tání
Analýza pro >260 °C.
C19H26BrN3°3 vypočteno
C 53,78, H 6,18, N 9,90 % nalezeno C 53,73, H 6,23, N 9,76 %.
Methobromid endo-8-ethyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylester kyseliny l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 52)
Teplota tání Analýza pro vypočteno nalezeno
212 až 214 °C.
C24H28BrN3°3
C 59,26, H 5,80, N 8,64 %
C 59,01, H 5,76, N 8,58 %.
Příklad 18
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-l-methyl-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 53)
0,048 g 80% disperze hydridu sodíku v oleji se po částech přidá při teplotě místnosti k roztoku 0,5 g endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylesteru kyseliny l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové v bezvodém dimethylformamidu. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidá se 0,1 ml methyljodidu a reakční směs se 1 hodinu míchá. Odpařením rozpouštědla se získá odparek, který se smísí se směsí vody a methylendichloridu. Z organické vrstvy se získá surový produkt, který se čistí rychlou chromátografií na silikagelu při použití směsi methylendichloridu methanolu a 32% hydroxidu amonného v objemovém poměru 90:10:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 0,12 g výsledného produktu s teplotou tání 110 až 112 ’C.
Analýza pro
vypočteno nalezeno
C 65,63, H 7,04, N 12,76 %
C 65,02, H 7,06, N 12,49 %.
Příklad 19
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-4-hydroxy-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 53)
Roztok 3,45 g hydrochloridu endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylesteru kyseliny l,4-dihydro-2(H)-2-okto-3-chinazolinkarboxylové ve 100 ml vody se upraví na pH 7 přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Pak se pH udržuje na hodnotě 7 postupným přidáváním 0,lN roztoku kyseliny sírové a současně se pomalu přidává roztok 3,1 g manganistanu draselného ve 100 ml vody do spodní části reakční nádoby. V okamžiku, kdy je možno prokázat chromatografií na tenké vrstvě vymizení výchozí látky je přidáno 81 ml roztoku manganistanu draselného.
Reakční směs se filtruje, alkalizuje 10% hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Po vysušení organické fáze a jejím odpaření se získá odparek, který se nechá krystalizovat z ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 1,55 g výsledné látky s teplotou tání 178 až 180 °C.
Analýza pro vypočteno nalezeno C17H21N3°4 C 61,62, H 6,39, N 12,68 % C 61,47, H 6,48, N 12,65 %.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylester kyseliny l,4-dihydro-7-fluor-4-hydroxy-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 55)
Teplota tání Analýza pro vypočteno nalezeno 169 až 170 “C. c17h20FN3°4 C 58,45, H 5,77, N 12,03 % C 58,03, H 5,81, N 11,84 %.
N-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]-okt-3-yl)1,4-dihydro-4-hydroxy-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxamid (sloučenina 56)
Teplota tání Analýza pro vypočteno nalezeno 150 až 152 °C. C17H22N4°3 C 61,80, H 6,71, N 16,96 % C 61,45, H 6,77, N 16,84 %.
Příklad 20
Endo-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylester kyseliny 1,4-dihydro2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 55)
Roztok 0,4 g hydrochloridu endo-8-benzyl-8-azabicyklo- [3.2.l]okt-3-ylesteru kyseliny l,4-dihydro-2(H)-2-oxo~3-chinazolinkarboxylové v 10 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku za přítomnosti 0,04 g 10% paladia na aktivním uhlí. Obvyklým zpracováním se získá 0,25 g hydrochloridu výsledné látky s teplotou tání vyšší než 260 °C.
Analýza pro vypočteno nalezeno ·HC1 C 56,89, H 5,97, N 12,44 % C 55,81, H 6,04, N 12,24 %.
Příklad 21
Endo-8-amidin-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 58)
Směs 0,6 g hydrochloridu endo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylesteru kyseliny l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolin karboxylové, 0,15 g kyanamidu a 0,07 g vody se zahřívá na teplotu 130 až 140 °C tak dlouho, až reakční směs ztuhne. -Zchlazená reakční směs se rozpustí v horkém ethanolu a nerozpustný podíl se odloží. Matečný louh se odpaří do sucha a 0,21 g výsledného produktu se získá rychlou chromátografií matečného louhu při použití směsi n-butanolu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru 90:5:5 jako elučního činidla.
Hydrochlorid této látky má po lyofilizaci teplotu tání 70 až 75 °C.
Analýza pro vypočteno nalezeno C17H21N5°3-HC1
C 53,75, H 5,84,
C 53,61, H 5,87,
N 18,44, Cl 9,33 %
N 18,33, Cl 9,21 %.
Příklad 22
Endo-8-(iminomethyl)-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 59)
K roztoku 0,5 g endo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylesteru kyseliny l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolikarboxylové ve směsi 5 ml methylendichloridu a 5 ml ethanolu se přidá 0,22 g ethylformimidáthydrochloridu. Pak se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří. Čistý výsledný produkt se ve výtěžku 0,13 g získá rychlou chromatografií při použití směsi isopropanolu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru 80:10:10 jako elučního činidla.
Hydrochlorid této látky má °C.
Analýza pro c17h20N4°3· HC1
vypočteno C 55,97, H 5,80,
nalezeno C 55,13, H 5,91,
po lyofilizaci teplotu tání 70 až
N 15,36, Cl 9,72 %
N 15,07, Cl 9,51 %.
Příklad 23
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-thioxo-3-chinazolinkarboxylové (sloučenina 60)
Roztok 2,0 g N-(2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-yl)karbamátu a 1,2 ml triethylaminu ve 30 ml methyldichloridu se po kapkách přidá za míchání při teplotě místnosti k roztoku 0,6 ml thiofosgenu v 10 ml téhož rozpouštědla. Po 10 minutách se počne vylučovat pevná látka. Reakční směs se míchá ještě 1 hodinu a pak se tato pevná látka oddělí filtrací. Pevný podíl se uvede do suspenze v 5 ml
1,2-dichlorbenzenu a suspenze se zahřeje na 15 minut na teplotu 160 až 170 ’C. Po zchlazení se pevný podíl rozetře s týmž rozpouštědlem a opět se oddělí filtrací. Po krystalizaci z ocetonitrilu se tímto způsobem získá 0,28 g čisté výsledné látky ve formě hydrochloridu, který má teplotu tání 224 až
225 °C za rozkladu.
Analýza pro C17H21N3°2S-HC1 vypočteno nalezeno
C 55,50, H 6,03, N 11,42,
C 55,47, H 6,05, N 11,34,
S 8,72 %
S 8,64 %.·
Příklad 24
2,2-dioxid endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylesteru kyseliny 1,4-dihydro-3(H)-2,1,3-benzothiadiazin-3-karboxylové (sloučenina 62)
0,23 ml sulfonylchioridu v 5 ml bezvodého methylendichloridu se po kapkách přidá k roztoku 1,0 g N-(2-nitrobenzyl)-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylkarbamátu a 0,42 g triethylaminu v 15 ml téhož rozpouštědla za míchání při teplotě místnosti. Reakční směs ztmavne a vyloučí se určité množství pryžovitého materiálu. Po 30 minutách se míchání zastaví a organická vrstva se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve vodě a pH roztok se upraví na 8,5 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Surová výsledná látka se extrahuje ethylacetátem a čistí se rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi methylendichloridu, methanolu a 32% hydroxidu amonného v poměru 70:30:3 jako elučního činidla. Jeho odpařením se získá 0,1 g čisté výsledné látky s teplotou tání 155 až 160 C.
Analýza pro vypočteno nalezeno C16H21N3°4S
C 54,68, H 6,02, H 11,96 %
C 54,27, H 6,04, N 11,54 %.
Příklad 25
Endo-3-[(1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolin-3-yl)karbonyloxy]-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-oxid (sloučenina 65)
Směs 2,7 g endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylesteru kyseliny l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové a 2,5 g 35% peroxidu vodíku ve 45 ml 75% ethanolu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá stát 2 dny. Pak se přidává siřičitan sodný tak dlouho, až se odstraní veškerý peroxid, pak se přidá voda a výsledný mléčný roztok se promyje methylendichloridem. Vodná fáze se odpaří do sucha a získaný produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi methylendichloridu, methanolu a 3 2% hydroxid · .amonného v poměru 80:20:2 jako elučního činidla, po překrystalování z acetonu se získá 60 mg čistého produktu s teplotou tání 136 až 140 °C.
Analýza pro vypočteno nalezeno
C 52,98, H 7,06, N 10,90 %
C 53,11, H 6,98, N 10,90 %.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylester-2-oxid kyseliny
1,4-dihydřo-3(H)-2,1,3-benzothiadiazin-3-karboxylové (sloučenina 61)
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester-2-oxid kyseliny 6-chlor-l,4-dihydro-3(H)-2,1,3-benzothiadiazin-3-karboxylové (sloučenina 63)
Endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-ester-2,2-dioxid kyseliny 6-chlor-l,4-dihydro-3(H)-2,1,3-benzothiadiazin-3-karboxylové (sloučenina 64)
Dále budou uvedeny některé příklady na možnou výrobu farmaceutických prostředků.
Příklad 26
Tablety složka______________množství v mg
účinná složka 10
laktóza 207
kukuřičný škrob 30
stearan hořečnatý 3
Tablety se připravují tak, že se smísí účinná složka, laktóza a kukuřičný škrob a směs se homogenně zvlhčí vodou. Po protlačení vlhké hmoty sítem a usušení na ploché podložce se směs znovu protlačí sítem a přidá se stearan hořečnatý. Pak se směs lisuje na tablety s hmotností 250 mg. Každá z těchto tablet obsahuje 10 mg účinné složky.
Příklad 27
Kapsle složka_________________množství vmg účinná složka10 laktóza188 stearan hořečnatý2
Kapsle se připravují tak, že se účinná složka smísí s pomocnými látkami a směs se protlačí sítem a důkladně promísí ve vhodném zařízení. Získaná výsledná směs se pak plní do kapslí z tvrdé želatiny v množství 200 mg na jednu kapsli. Každá kapsle obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad 28
Ampule
účinná složka chlorid sodný 2 mg 9 mg
Postupuje se tak, že se účinná složka a chlorid sodný rozpustí v příslušném množství vody pro injekční podání. Výsledný roztok se zfiltruje a pák se plní do ampulí za sterilních podmínek.
Příklad 29
Čípky účinná složka 25 mg polosyntetické glyceridy alifatických kyselin 1 175 mg
Postupuje se tak, že se polosyntetické glyceridy alifatických kyselin roztaví a účinná složka se přidá za energického míchání. Po zchlazení na vhodnou teplotu se výsledná hmota lije do forem pro čípky o hmotnosti 1 200 mg. Každý čípek obsahuje 25 mg účinné látky.
Příklad 30
Kapky pro perorální podání složka množství v mg účinná složka sorbitol propylenglykol kyselina citrónová citronan sodný demineralizovaná voda
350
200 do 1 ml.
Postupuje se tak, se účinná složka, kyselina citrónová ve směsi příslušného množství vody přidá sorbitol a výsledný roztok se % účinné složky a je určen pro že a citronan sodný rozpustí a propylenglykolu. Pak se zfiltruje. Roztok obsahuje 1 podávání pomocí vhodné kapátka.

Claims (19)

1. Nové dusíkaté heterocyklické deriváty obecného vzorce I
O kde
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomu uhlíku,
Rj a R2 znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo nemusí být přítomen,
A znamená skupinu vzorce CO, C=S, S-»O nebo S02,
B znamená atom dusíku v případě, že substituent Rg není přítomen a vazba B---D je jednoduchá nebo znamená atom uhlíku,
D znamená skupiny CO, CH2---- CH2 nebo CR4R5 v případě, že vazba B---D je jednoduchá nebo znamená skupinu C R v případě, že vazba D---B je dvojná,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R5 znamená atom vodíku,
X znamená atom kyslíku, skupinu NH, N-alk, kde alk značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tento substituent není příromen,
Y znamená bázickou skupinu obecného vzorce a), b), c) (CH2)n
a)
c) kde znamená 2 nebo 3, znamená nezávisle na sobě 0 nebo 1 znamená 0, 2 nebo 3, a R7 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu nebo v případě, že R? znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, může Rg znamenat ještě skupinu vzorce
-C = N - R, kde
Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, jakož i všechny jejich optické isomery, tautomerní formy a jejich směsi, adiční soli s kyselinami, vnitřní soli nebo kvarterní deriváty těchto látek.
2. Nové dusíkaté heterocyklické deriváty, kde Y znamená endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3ylovou nebo endo-9-methyl-9-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylovou skupinu,
B znamená atom dusíku, R znamená atom vodíku, R3 chybí, vazba B---D je jednoduchá a R·^, R2, D a X mají význam uvedený v nároku 1, jakož i tautomery těchto sloučenin a jejich adiční soli s kyselinami podle nároku 1.
3. Adiční soli nových dusíkatých heterocyklických derivátů obecného vzorce I s kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska, podle nároku 1 nebo 2.
4. Adiční soli podle nároku 3, s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, citrónovou, vinnou nebo benzensulfonovou.
5. Endo-8-methyl-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny
1,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové,
N-(endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-l,4-dihydro-2(H)-2-oxochinazolin-3-karboxamid, endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylester kyseliny 7-chlor-l,4-dihydro-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové, endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1Jokt-3-ylester kyseliny
1.4- dihydro-6-fluor-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové, endo-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]okt-3-ylester kyseliny
1.4- dihydro-4-hydroxy-2(H)-2-oxo-3-chinazolinkarboxylové a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
6. Způsob výroby nových dusíkatých heterocyklických derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vy-značující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde
R, R-]_, R2, R3, A, B a D mají význam uvedený v nároku 1, předem aktivuje na reaktivní derivát obecného vzorce IV (IV) kde
M znamená atom kovu, zvolený ze souboru zahrnujícího atom lithia, sodíku draslíku, a
R, R^, R2, A, B a D a Rg mají svrchu uvedený význam, působením aktivačního činidla, a reaktivní derivát obecného vzorce IV se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde
X a Y mají význam uvedený v nároku 1 a
Q znamená odštěpítelnou skupinu, v aprotickém rozpouštědle při teplotě od -50 °C do teploty místnosti.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se aktivační činidlo volí ze souboru zahrnujícího n-butyllithium, lithiumdiisopropylamid (LDA) nebo hydrid sodíku.
8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že odštěpitelnou skupinou je atom chloru, methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
9. Způsob výroby nových heterocyklických derivátů obecného vzorce I, v němž B znamená atom uhlíku a X znamená atom kyslíku nebo skupinu N-R, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V (V)
II kde
R, R-p R2, R3, A, B a D mají význam uvedený v nároku 1 a znamená hydroxyskupinu nebo některý ze zbytků vymezených v nároku 8, se sloučeninou obecného vzorce VI (VI) kde
X a Y mají význam uvedený v nároku 1.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že v případě, že Q znamená hydroxyskupinu, reakce se provádí v inertním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti kondenzačního činidla a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru.
11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že v případě, že
Q znamená atom chloru, reakce se provádí v inertním aprotickém rozpouštědle,· popřípadě za přítomnosti organické nebo anorganické látky, která váže kyselinu, při teplotě od -10 °C do teploty varu zvoleného rozpouštědla.
12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že v případě, že
Q znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, reakce se provádí v inertním rozpouštědle vhodném pro azeotropní odstraňování vzniklého alkoholu obecného vzorce QOH, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru.
13. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že v případě, že
X znamená atom kyslíku, sloučenina obecného vzorce VI se uvádí do reakce ve formě svého reaktivního derivátu a reakce se • provádí při teplotě od 0 do 80 ’C.
14. Způsob výroby nových dusíkatých heterocyklických derivátů obecného vzorce I, v němž B znamená atom dusíku, R znamená atom vodíku a R3 chybí, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII
II o kde
R·^, R2, D, X a Y mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VIII
O (VIII)
Qi “ c - q2 kde
Qj_ a Q2, které jsou stejné nebo různé, znamenají odštěpítelné skupiny, v aprotickém rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti látky, která váže kyselinu, při teplotě od 20 do 100 °C,
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce VIII, v níž Qj a Q2 jako odštěpitené skupiny jsou atom chloru, ethoxyskupina, fenoxyskupina, trichlormethoxyskupina nebo imidazolylová skupina.
16. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce
I podle nároku 1, její tautomer nebo fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo pomocnou látkou.
17. Farmaceutické prostředky podle nároku 16, vyznačující se tím, že jsou určeny k léčbě poruch žaludečního a střevního systému, zvláště vředové choroby, dráždivého trakčníku, spastické zácpy, spasmů kardie a spasmů pyloru.
18. Farmaceutické prostředky podle nároku 16, vyznačující se tím, že jsou určeny k léčbě akutních a chronických obstruktivních spastických poruch dýchacích cest, zvláště bronchokonstrikce, chronické bronchitis, emfysemu a asthmatu.
19. Farmaceutické prostředky podle nároku 16, vyznačující se tím, že jsou určeny k léčbě spastických poruch močových a žlučových cest nebo k léčbě inkontinence moči.
CS90335A 1989-02-06 1990-01-24 Novel nitrogen-containing heterocyclic derivatives CZ277886B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8919316A IT1228293B (it) 1989-02-06 1989-02-06 Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ33590A3 CZ33590A3 (en) 1993-02-17
CZ277886B6 true CZ277886B6 (en) 1993-06-16

Family

ID=11156671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS90335A CZ277886B6 (en) 1989-02-06 1990-01-24 Novel nitrogen-containing heterocyclic derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5106851A (cs)
EP (1) EP0382687B1 (cs)
JP (1) JPH03197462A (cs)
KR (1) KR900012919A (cs)
AT (1) ATE132140T1 (cs)
AU (1) AU623733B2 (cs)
CA (1) CA2009300A1 (cs)
CZ (1) CZ277886B6 (cs)
DE (1) DE69024381T2 (cs)
DK (1) DK0382687T3 (cs)
ES (1) ES2081966T3 (cs)
FI (1) FI96686C (cs)
GR (1) GR3018549T3 (cs)
HU (2) HUT54118A (cs)
IL (1) IL93257A (cs)
IT (1) IT1228293B (cs)
MX (1) MX19368A (cs)
NO (1) NO173500C (cs)
PL (1) PL162682B1 (cs)
PT (1) PT93066B (cs)
RU (1) RU2040524C1 (cs)
YU (1) YU21590A (cs)
ZA (1) ZA90825B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5225419A (en) * 1989-10-14 1993-07-06 John Wyeth & Brother, Limited Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0692948A (ja) * 1992-03-04 1994-04-05 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規なアセタミド誘導体及びその用途
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
EP0670319A4 (en) * 1992-11-20 1996-01-17 Thaisho Pharmaceutical Co Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS.
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
AU679336B2 (en) * 1994-02-28 1997-06-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound
JP3829879B2 (ja) * 1994-05-18 2006-10-04 大正製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
CA2196979A1 (en) * 1994-08-25 1996-02-29 T. Y. Shen 7-azabicyclo¬2.2.1|-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
JP2000515881A (ja) * 1996-07-29 2000-11-28 フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー アリールシクロアルカンカルボン酸エステル、その使用、薬剤組成物および調製
AU784646B2 (en) * 1999-11-18 2006-05-18 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
FR2801310B1 (fr) * 1999-11-24 2004-04-16 Adir NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
EP1401830A2 (en) * 2001-06-19 2004-03-31 Warner-Lambert Company LLC Quinazolinediones as antibacterial agents
MXPA04010539A (es) * 2002-04-26 2005-01-25 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivados de quinazolina y medicamentos que los contienen.
DE10255040A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbaminsäureester mit anticholinerger Wirksamkeit
DE602004026095D1 (de) * 2003-11-24 2010-04-29 Pfizer Chinoloncarbonsäureverbindungen mit 5-ht4-rezeptoragonistischer wirkung
CA2580767A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Whitehead Institute For Biomedical Research Compounds, compositions and methods of inhibiting alpha-synuclein toxicity
WO2009046025A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease
US9145396B2 (en) * 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
KR101987736B1 (ko) * 2011-03-18 2019-06-11 젠자임 코포레이션 글루코실세라마이드 합성효소 억제제
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
JP2017524736A (ja) 2014-07-11 2017-08-31 アルファーマゲン，エルエルシー アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物
WO2018132829A1 (en) 2017-01-16 2018-07-19 Drexel University Novel glutamate transporter activators and methods using same
CN114040762A (zh) 2019-02-04 2022-02-11 建新公司 使用葡糖神经酰胺合酶(gcs)的抑制剂治疗纤毛疾病
JP2023512366A (ja) 2020-02-03 2023-03-27 ジェンザイム・コーポレーション リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的症状を処置するための方法
AU2021311131B2 (en) 2020-07-24 2026-02-19 Genzyme Corporation Pharmaceutical compositions comprising venglustat

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284768A (en) * 1980-07-02 1981-08-18 American Home Products Corporation 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
EP0126087A1 (en) * 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
US4599336A (en) * 1983-08-08 1986-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide
WO1985001048A1 (en) * 1983-08-26 1985-03-14 Sandoz Ag Aromatic esters or amides of carboxylic acid and sulfonic acid
US4849513A (en) * 1983-12-20 1989-07-18 California Institute Of Technology Deoxyribonucleoside phosphoramidites in which an aliphatic amino group is attached to the sugar ring and their use for the preparation of oligonucleotides containing aliphatic amino groups
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne

Also Published As

Publication number Publication date
NO900542D0 (no) 1990-02-05
RU2040524C1 (ru) 1995-07-25
US5106851A (en) 1992-04-21
FI900553A0 (fi) 1990-02-05
HU900671D0 (en) 1990-04-28
FI96686B (fi) 1996-04-30
PL283642A1 (en) 1991-02-11
IT8919316A0 (it) 1989-02-06
EP0382687B1 (en) 1995-12-27
ZA90825B (en) 1991-10-30
PT93066B (pt) 1997-01-31
ATE132140T1 (de) 1996-01-15
IL93257A (en) 1994-07-31
DE69024381D1 (de) 1996-02-08
YU21590A (sh) 1993-05-28
DE69024381T2 (de) 1996-05-15
JPH03197462A (ja) 1991-08-28
EP0382687A3 (en) 1991-12-04
ES2081966T3 (es) 1996-03-16
HU210348A9 (en) 1995-03-28
CA2009300A1 (en) 1990-08-06
AU4908690A (en) 1990-10-25
CZ33590A3 (en) 1993-02-17
AU623733B2 (en) 1992-05-21
EP0382687A2 (en) 1990-08-16
IT1228293B (it) 1991-06-07
NO900542L (no) 1990-08-07
NO173500B (no) 1993-09-13
PT93066A (pt) 1990-08-31
MX19368A (es) 1993-09-01
HUT54118A (en) 1991-01-28
IL93257A0 (en) 1990-11-29
FI96686C (fi) 1996-08-12
PL162682B1 (pl) 1993-12-31
NO173500C (no) 1993-12-22
GR3018549T3 (en) 1996-03-31
DK0382687T3 (da) 1996-02-05
KR900012919A (ko) 1990-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ277886B6 (en) Novel nitrogen-containing heterocyclic derivatives
US5591749A (en) Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 -antagonists
DE69025621T2 (de) Heterozyklische verbindungen
EP0309423B1 (en) New benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-ht receptor antagonists
US5358954A (en) Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives useful as 5-HT receptor antagonists
US5399562A (en) Indolones useful as serotonergic agents
US5612366A (en) Meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
CZ424289A3 (en) Amidine and guanidine derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
PT88545B (pt) Processo para a preparacao de compostos derivados do acido benzimidazolino-2-oxo-1-carboxilico
US5344831A (en) Diazabicyclo derivatives
US5516782A (en) New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
US5225419A (en) Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
HU217427B (hu) Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra
DD297815A5 (de) Ir-prismenspektrometer