CZ277906B6 - Pharmaceutical preparation for treating eye disorders - Google Patents
Pharmaceutical preparation for treating eye disorders Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277906B6 CZ277906B6 CS901720A CS172090A CZ277906B6 CZ 277906 B6 CZ277906 B6 CZ 277906B6 CS 901720 A CS901720 A CS 901720A CS 172090 A CS172090 A CS 172090A CZ 277906 B6 CZ277906 B6 CZ 277906B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutical composition
- composition according
- active substance
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 title abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 amino, mono-substituted amino Chemical group 0.000 claims abstract description 78
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 34
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 33
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 1-[(3s,5s,8s,9s,10s,11s,13s,14s,17s)-3,11-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 0.000 claims 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 11
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 9
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000004493 normal intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s,5r)-6-sulfanylhexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CS DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003858 2-ethylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])O*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YUXBNNVWBUTOQZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyltriazine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NN=N1 YUXBNNVWBUTOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TVKFDBOFBKXOQT-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyridazin-6-one Chemical class O=C1NN=CC=C1C1=CC=CC=C1 TVKFDBOFBKXOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002111 Eye Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000720950 Gluta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical class [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků pro léčbu očních poruch, zejména pro snížení nitroočního tlaku.
Dosavadní stav techniky
Typickými sloučeninami, které mají hypotensivní účinnost v případě nitroočního tlaku jsou pilokarpin, fysostigmin a timolol, které je možno vyjádřit strukturními vzorci A, B a C
(A) (3)
Vynález si klade za úkol navrhnout prostředky, snižující nitrooční tlak s obsahem látek, které tento tlak účinně snižují. Tyto látky je možno zpracovávat na oční kapky nebo jiné prostředky pro použití do oka při léčbě glaukomu a/nebo oční hypertenze.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutické prostředky pro léčbu očních poruch, zejména pro snížení nitroočního tlaku, které obsahují jako svou účinnou složku sloučeniny obecného vzorce I
O-A-CONH-B-R (I) kde
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R2 stejné nebo různé znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo karoxyskupinu,
R3 znamená heterocyklickou skupinu, aminoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou, přičemž substituenty na aminoskupině se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s alespoň jedním dalším substituentem ze skupiny a) (skupina a): feňyl, substituovaný fenyl se substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atomy halogenu, dále naftyl, substituovaný naftyl se substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a atom halogenu a dále heterocyklické skupiny), A a B,stejné nebo různé, znamenají alkylenový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku,
X znamená skupinu vzorce -NH- nebo -CH2- a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3.
Heterocyklické zbytky obsahují 5 až 7 atomů v kruhu včetně alespoň jednoho atomu dusíku a popřípadě obsahují 1 až 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a/nebo dusík. Tyto heterocyklické zbytky jsou nesubstituované nebo nesou jeden substituent ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alifatický acylový zbytek o 2 až 7 atomech uhlíku, fenylový zbytek nebo substituovaný fenylový zbytek se substutuentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 6 atomech-uhlíku nebo atom halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou fenyltriazinové nebo fenylpyridazinonové deriváty. Jejich účinnost proti zvýšenému nitroočnímu tlaku nebyla až dosud popsána.
Až na některé výjimky jsou sloučeniny obecného vzorce I známé z evropských patentových spisů č. 178189 a 238357. V těchto patentových spisech se uvádí, že sloučeniny obecného vzorce I mají farmaceutické použití včetně kardiořcnického účinku, antihypertensivního účinku, inhibičního účinku na žaludeční sekreci a účinek na inhibici shlukování krevních destiček.
Ve sloučeninách obecného vzorce I má alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku přímý nebo rozvětvený řetězec a jde tedy o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl,
1- ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl,
2- methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl,
2.2- dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl,
1.3- dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl nebo 2-ethy.lbutyl, s výhodou jde o alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště o methyl.
Ve sloučeninách obecného vzorce I může mít alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku přímý nebo rozvětvený řetězec a jde tedy o methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek. butoxyskupinu, terč, butocyskuinu, pentoxyskupinu, isopentoxyskupinu, 2.ethylbutoxyskuinu, neopentoxyskupinu, 1-methylpropoxyskupinu, hexyloxyl, 4-methylpentoxyl,
3- methylpentoxyl, 2-methylpentoxyl, 1-methylpentoxyl,
3.3- dimethylbutoxyl, 2,2-dimethylbutoxyl, 1,1-dimethylbutoxyl, 1,2-dimethylbutoxyl, 1,3-dimethylbutoxy1, 2,3-dimethylbutoxyl nebo 2-ethylbutoxy1, s výhodou alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupinu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I je atomem halogenu atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru nebo chloru.
Alifatickou acylovou skupinou o 2 až 7 atomech uhlíku může být acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl nebo heptanoyl, s výhodou jde o alifatickou acylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, zvláště o acetyl.
Mono- nebo disubstituovanou aminoskupinou může být methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, ethylaminoskupina, emthylethylaminoskupina, diethylaminoskupina, propylaminoskupina, butylaminoskupina, pentylaminoskupina, hexalaminoskupina, benzylaminoskupina, o-, m- nebo p-methylbenzylaminoskupina, o-, m- nebo p-methoxybenzylaminoskupina, o-, m- nebo p-chlorbenzylaminoskupina, o-, m- nebo p-fluorbenzylaminoskupina, benzykmethylaminoskupina, fenylethylaminoskupina, fenylpropylaminoskupina, fenylbutylaminoskupina, naftylmethylaminoskupina, naftylethylaminoskupina, pyrrolidinethylaminoskupina, piperidinethylaminoskupina, thiomorfolinethylaminoskupina, piperazinethylmethylaminoskupina,
4-methylpiperazinethylaminoskupina,
4-fenylpiperazinethylaminoskupina, 4-acetylpiperazinethylaminoskupina, 4-propionylpiperazinethylaminoskupina,
2- pyridinylmethylaminoskupina, 2-pyridinylethylaminoskupina,
3- pyridinylethylaminoskupina nebo 4-pyridinylethylaminoskupina, s výhodou jde o mono- nebo dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části.
Heterocyklickou skupinou je pěti- až sedmičlenná (s výhodou pěti- až šestičlenná) heterocyklická skupina, obsahující alespoň jeden atom dusíku a popřípadě 1 až 3 (s výhodou 1) další heteroatom ze skupiny kyslík, síra a/nebo dusík. Příkladem těchto heterocyklických skupin mohou být pyrrolidinyl, piperidinyl, hexahydroazepinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl,
4- ethylpiperazinyl, 4-fenylpiperazinyl, 4-(0, m- nebo p-methylfenyl)piperazinyl, 4-(0, m- nebo p-metzoxyfenyl)piperazinyl, 4-(o-, m- nebo p-chlorfenyl)piperazinyl, 4-(o-, m- nebo p-fluorfenyl)piperazinyl, 4-acetylpiperazinyl, 4-propionylpiperazinyl, pyrrolyl, pyridinyl, 2-, 2- nebo 4-methylpyridinyl, 2-, 3- nebo 4-fenylpyridinyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazoly, oxazolyl, isoxazolyl., thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl, s výhodou pyrrolyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, 4-methylpyridazinyl, 4-fenylpyridazinyl, 4-acetylpyridazinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo pyrolidinyl., zvláště jde o morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl nebo pyridinyl.
Alkylenovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku ve významu A a B je alkylenový zbytek jako methylen, methylmethylen, dimethylemthylen, propylmethylen, butylmethylen,
1- isobutylethylen, 1-methylethylen, 2-isobutylethylen,
2- methylethylen, 1,1-dimethylethylen, 2,2-dimethylethylen, 1-propylethylen, 2-propylethylen, 1-butylethylen, 2-butylethylen, ethylen, propylen, 1,1-dimethyltrimethylen,
2,2-dimethyltrimethylen, 3,3-dimethyltrimethylen, 1-propyltrimethylen, 2-propyltrimethylen, 3-propyltrimethylen,
1- butyltrimethylen, 2-butyltrimethylen, 3-butyltrimethylen, trimethylen, tetramethylen, 1-methyltrimethylen,
2- methyltrimethylen, 3-methyltrimethylen, pentamethylen nebo hexamethylen. Skupina A je s výhodou methylenová, methylmethylenová, ethylenová, trimethylenová nebo propylenová skupina, s výhodou zejména methylenová skupina. Skupina B je s výhodou ethylenová, propylenová, trimethylenová nebo tetramethylenová skupina, zvláště ethylenová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli, které také spadají do oboru vynálezu. Sloučeniny, v nichž R2 znamená karboxylovou skupinu mohou tvořit soli s bázemi, výhodné soli jsou soli s alkalickými, kovy nebo s kovy alkalických zemin jako soli sodné, draselné nebo vápenaté. Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 má význam, odlišný od karboxylové skupiny mohou tvořit soli s kyselinami, výhodnými solemi jsou soli s anorganickými kyselinami jako dusičnany, chloristany, sírany, fosfáty nebo soli s kyselinami halogenovodíkovými jako jsou hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy nebo hydrojodidy, dále soli s kyselinami alkylsulfonovými o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, například methansulfonáty, trifluormethansulfonáty nebo ethynsulfonáty, soli s arylsulfonovými kyselinami jako benzensulfonáty nebo p-toluensulfonáty, soli s organickými kyselinami jako fumaráty, jantarany, citráty, vinany, šťavelany nebo maleáty nebo soli s kyselými aminokyselinami jako gluta/;-ty nebo aspartáty.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená karboxylovou skupinu mohou také tvořit estery, které také spadají do oboru vynálezu. Příkladem těchto esterů mohou být alkylestery o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, dále alkylestery o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části se substituentem ze skupiny fenyl, popřípadě substituovaný alkylovým nebo alkoxylovým zbytkem vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, naftyl, popřípadě substituovaný alkylovým nebo alkoxylovým zbytkem vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo atomem halogenu, dále může jít o fenylester, fenylester se substituentem ze skupiny alkyl nebo alkoxyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu, naftylester nebo naftylester se substituentem ze skupiny alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat v molekule asymetrický atom uhlíku v závislosti na povaze některých substituentů. V těchto případech budou existovat stereoisomery v konfiguraci R a S. Tyto jednotlivé isomery nebo jejich směsi také spadají do oboru vynálezu.
Příkladem výhodných sloučenin obecného vzorce I mohou být sloučeniny obecného vzorce II
kde
1) R1 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou atom vodíku nebo methyl,
2) R2 znamená atom vodíku, methyl nebo atom halogenu, s výhodou atom vodíku, fluoru nebo chloru,
3) R3 znamená heterocyklickou skupinu s 5 až 6 atomy v kruhu, zvláště pyrolyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, 4-methylpyridazinyl,
4-fenylpyridazinyl, 4-acetylpyridazinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo pyrolidinyl, zvláště pak morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrolidinyl nebo pyridinyl,
4) R3 znamená aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,
5) A znamená alkylenový zbytek o 1 až 2 atomech uhlíku, s výhodou methylenový zbytek,
6) B znamená alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku, s výhodou ethylenový zbytek,
7) X má shora uvedený význam a/nebo
8) n znamená 1.
Tyto významy jednotlivých symbolů v obecném vzorci II jsou výhodné jak jednotlivě, tak v libovolných kombinacích.
Reprezentativní sloučeniny, které se podle vynálezu zpracovávají na farmaceutické prostředky jsou uvedeny například v následující tabulce, kde jsou číslovány, vynález však nemá být na použití těchto sloučenin omezen. Některé z těchto látek jsou znovu uváděny v průběhu přihlášky pod čísly, pod kterými jsou v tabulce uvedeny.
V následující tabulce jsou jednotlivé skupiny označovány následuj ícími zkratkami:
Me mor
2- pyri
3- pyri
4- pyri 1-pyrr thiomor 1-pipz 4-me-l-pipz 4-ph-l-pipz 4-ac-l-pipz 1-pipd dimeam bzmeam moretmeam methyl morfolinyl
2- pyridyl
3- pyridyl
4- pyridyl
1-pyrolidinil thiomorfolinyl
1-piperazinyl
4-methyl-1-piperazinyl
4-fenyl-l-piperyzinyl
4-acetyl-l-piperazinyl
1-piperidyl
N,N-dimethylaminoskupina
N-benzyl-N-methylaminoskupina
N-morfolinethyl-N-methylaminoskupina
| č. | R1 | R2 | R3 | A | B | X |
| 1. | Me | Cl | mor | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 2. | H | Cl | mor | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 3. | Me | Cl | mor | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 4. | Me | Cl | 2-pyri | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 5. | H | Cl | 1-pyrr | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 6. | Me | H | mor | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 7. | Me | F | mor | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 8. | H | Cl | mor | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 9. | Me | Cl | thiomor | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 10. | Me | Cl | 1-pipz | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 11. | Me | Cl | 4-me-l-pipz | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 12. | Me | Cl | 4-ph-l-pipz | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 13. | Me | Cl | 1-pipd | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 14. | Me | Cl | 1-pyrr | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 15. | Me | Cl | 2-pyri | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 16. | Me | Cl | 3-pyri | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 17. | Me | Cl | 4-pyri | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 18. | Me | Cl | mor | -ch2ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 19. | H | H | mor | -ch2- | -ch2ch2- | -NH- |
| 20. | H | H | mor | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 21. | Me | Cl | 4-ac-l-pipz | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 22. | Me | H | mor | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 23. | H | Cl | thiomor | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 24. | Me | Cl | thiomor | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 25. | Me | Cl | 1-pipz | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 26. | Me | Cl | 4-me-l-pipz | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 27. | Me | Cl | 4-ph-l-pipz | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 28. | Me | Cl | 1-pipd | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 29. | H | Cl | 1-pipd | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 30. | Me | Cl | 1-pyrr | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 31. | H | Cl | 2-pyri | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 32. | H | H | 2-pyri | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 33 . | Me | Cl | 3-pyri | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 34. | Me | Cl | dimeam | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 35. | Me | Cl | bzmeam | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 36. | Me | Cl | moretmeam | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| č. | R1 R2 | R3 | A | B | X |
| 37. | Me F | mor | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| 38. | Me Cl | 4-pyri | -ch2- | -ch2ch2- | -ch2- |
| Ze sloučenin, | které jsou | v tabulce uvedeny, | jsou | ||
| nejvýhodnější sloučeniny č. 1, | 2, 3, 4, 5, 8, 15 | a 31. |
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit postupy, které jsou známy z EP patentových spisů č. 178 189 nebo 238 357 nebo modifikací uvedených postupů.
Fyziologická účinnost a využití uvedených látek ke snížení nitroočního tlaku budou dále uvedeny v příkladové části přihlášky.
K pokusům byli užiti samci bílých králíků (New Zealand) s hmotností přibližně 2,5 kg, zvířata byla rozdělena do skupin po pěti. Byla krmena ve zvláštní komoře s teplotou 23 °C a relativní vlhkostí 60 % při osvitu 12 hodin denně (od 7.00 do 19.00) při volné dodávce vody a omezené dodávce krmivá. Pro pokusy byly užiti králíci bez zjistitelných očních abnormalit.
Vzorky byly připraveny rozpouštěním příslušných množství účinných látek ve 30 až 60 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové s následným zředěním tohoto roztoku 100 mM fosforečnanem sodným (pufr o pH 7,2) k úpravě pH na 5 až 7. V případě timololmaleátu byly užity 0,5% oční kapky (Timoptol 0,5 %, Santen Seiyaku).
Příklad 1
Účinnost na zvýšený nitrooční tlak, vyvolaný zatížením vodou (test na přetížení vodou).
Králíci byli anestetizováni urethanem (1,0 g na kg nitrožilně) a byl změřen nitrooční tlak. Bezprostředně potom bylo do jednoho, pokusného oka nakapáno 50 ml zkušebního vzorku při použití sloučenina 1 v koncentraci 0,2 %. Do kontrolního oka byla nakapáno stejné množství ředidla bez účinné látky. 90 minut po nakapání byl opět změřen nitrooční tlak.
Potom bylo provedeno zatížení vodou tak, že byla perorálně podána voda z vodovodu v anestesii v množství 60 ml na kg hmotnosti králíka a potom byl po určité době měřen nitrooční tlak v obou očích. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Čas (h) nitrooční tlak (mm Hg) kontrolní oko pokusné oko
| 1,5 | 17,1 | + | 1,1 | 18,2 | + | 1,1 |
| 2 | 32,4 | + | 1,5 | 27,7 | + | 1,4 |
| 2,5 | 27,1 | + | 1,4 | 21,7 | + | 1,5 |
| 3 | 22,8 | + | 1,1 | 20,2 | + | 1,8 |
| 3,5 | 21,5 | + | 1,4 | 18,3 | + | 1,5 |
| 4 | 20,1 | + | 1,2 | 16,9 | ± | 1,5 |
Poznámka k tabulce:
a) voda byla podána po měření, provedeném za 1,5 hodiny.
Bylo možno prokázat statisticky významný rozdíl (p < 0,05, párový t-test) pro nitrooční tlak po 0,5 a 1,0 hodině po zatížení, t j. za 2 a 2,5 hodiny při použití sloučeniny 1 v koncentraci 0,2 %.
Příklad 2
Snížení normálního nitroočního tlaku
Povrch rohovky králíků byl anestetizován očními kapkami oxybuprocainu (0,4% Benoxil, Santen Seiyaku). Nitrooční tlak byl měřen plošným pneumatickým tonometrem (Alcon Applanation Pneumatograph, Nippon Alcon). Měření bylo provedeno dvakrát nebo třikrát na každém oku králíka a byla vypočítána průměrná hodnota, která byla považována za nitrooční tlak. Po změření nitroočního tlaku bylo třikrát nakapáno 25 ml zkušebního vzorku do jednoho pokusného oka v intervalu 2 minut. Do druhého oka bylo nakapáno stejné množství ředidla bez účinné látky. Potom byl po určité době měřen nitrooční tlak v obou očích.
Výsledky pokusů s použitím sloučeniny 1 v koncentracích 0,05 %, 0,1 % a 0,2 % jsou uvedeny v tabulce.
Koncentrace účinné látky 0,05 %
| Čas (h) | nitrooční tlak (mm Hg) | |
| kontrolní oko | pokusné oko | |
| 0 | 19,6 + 1,0 | 19,6 + 1,07 |
| 0,5 | 22,5 + 1,0 | 21,9 + 1,1 |
| 1,0 | 20,7 + 1,1 | 20,4 + 0,7 |
| 2,0 | 21,8 + 1,1 | 20,8 + 1,6 |
| 3,0 | 22,8 + 0,8 | 20,9 + l,0X |
| 4,0 | 23,4 + 0,7 | 22,5 + 1,3 |
| 5,0 | 22,3 + 1,7 | 22,1 + 0,9 |
| x znamená | statisticky významný rozdíl | ve srovnání s kontrolním |
| okem (p | < 0,05, párový t-test). |
Koncentrace účinné látky 0,1 %
Čas (h) nitrooční tlak (mm Hg)
| kontrolní oko | pokusné | oko | ||||
| 0 | 23,1 | + | 0,9 | . 23,1 | + | co o |
| 0,5 | 19,9 | i | 1,0 | 19,9 | + | 1,2 |
| 1,0 | 21,3 | ± | 0,9 | 21,5 | + | 1,5 |
| 2,0 | 19,7 | + | 0,6 | 19,1 | + | 1,1 |
| 3,0 | 23,6 | + | 0,8 | 20,4 | + | 1,0 |
| 4,0 | 20,7 | + | 0,4 | 18,5 | + | 0,7 |
| 5,0 | 20,3 | + | 0,9 | 18,4 | + | 1,5 |
| 6,0 | 20,8 | + | 1,0 | 19,5 | + | 1,4 |
| 7,0 | 20,6 | + | 0,6 | 19,3 | + | 0j 7 |
Hvězdičkou jsou opět označeny statisticky významné rozdíly mezi pokusným a kontrolním okem (p < 0,05, párový t-test).
Koncentrace účinné látky 0,2 %
Čas (h) nitrooční tlak (mm Hg) kontrolní oko pokusné oko
| 0 | 21,5 | + | 0,8 | 21 | ,5 | + | 0,9 |
| 0,5 | 22,4 | ± | 1,6 | 21 | ,7 | + | 0,9 |
| 1,0 | 21,6 | + | 1,3 | 19 | ,4 | + | 1,2X |
| 2,0 | 20,8 | + | 0,9 | 18 | ,9 | + | 0,9X |
| 3,0 | 21,2 | + | 0,7 | 18 | ,1 | + | 0,3X |
| 4,0 | 21,6 | i | 1,0 | 17 | ,5 | + | 1,2X |
| 5,0 | 21,8 | + | 1,0 | 19 | ,4 | + | 1,5X |
| 6,0 | 20,2 | + | 1,0 | 18 | ,4 | + | 1,2X |
| 7,0 | 20,6 | + | 1,4 | 19 | ,2 | + | 1,8X |
Hvězdičkou jsou opět označeny statisticky významné rozdíly mezi pokusným a kontrolním okem (p < 0,05, párový t-test).
Nitrooční tlak v kontrolním oku a v pokusném oku byl před nakapáním vzorků do očí králíka přibližně stejný. Pro zkušební vzorek s koncentrací 0,05 % účinné látky došlo ke statisticky významnému poklesu nitroočního tlaku o 1,9 mm Hg 3 hodiny po nakapání do oka. Pro vzorek s koncentrací 0,1 % došlo ke statisticky významnému snížení nitroočního tlaku o 3,2 al,3mmHgpo3a7 hodinách od nakapání. Pro vzorek s koncentrací 0,2 % došlo ke statisticky významnému snížení nitroočního tlaku (p < 0,05, párový t-test) při všech měřeních od 1 až do 7 hodin od nakapání do oka. K maximálnímu snížení nitroočního tlaku přitom došlo 4 hodiny po nakapání, rozdíl mezi tlakem v kontrolním oku a v oku pokusném dosáhl v této době 4,1 mm Hg.
Je tedy zřejmé, že stupeň účinku na nitrooční tlak u králíka je závislý na koncentraci účinné látky v očních kapkách.
Příklad 3
Účinek snížení normálního nitroočního tlaku
Po anesthesii povrchu rohovky u králíků očními kapkami s obsahem oxybuprocainu (0,4% Benoxil, Santen Seiyaku) byl měřen u králíka nitrooční tlak pneumatickým plošným tonometrem (Alcon. Applanation Pneumatonograph, Nippon Alcon). Měření bylo prováděno dvakrát nebo třikrát na každém oku a byla vypočítána průměrná hodnota, která byla považována za nitrooční tlak. Po změření tlaku bylo nakapáno do jednoho, pokusného oka 25 ml vzorku, kapání bylo provedeno celkem 3x v intervalu 2 minuty. Do druhého, kontrolního oka bylo nakapáno ředidlo bez účinné látky.
Po ukončení kapání byl v časových intervalech měřen nitrooční tlak.
Na základě naměřených hodnot byly výsledky znázorněny graficky tak, že nitrooční tlaky na pokusném a kontrolním oku byly vyneseny na ose pořadnic a na ose úseček byl vynesen čas po nakapání do oka. Plocha pod získanými křivkami byla vypočítána a hodnoty pro jednotlivé zkoumané látky byly srovnány s hodnotami pro 0,5 % timololmaleát, které byly uvedeny jako hodnota 1. Tímto způsobem byly získány indexy snížení nitroočního tlaku pro zkoumané látky. Výsledky js''·.·’ uvedeny v následující tabulce.
| Sloučenina č. | Koncentrace v % | index účinnosti na snížení tlaku |
| 1. | 0,2 | 4,09 |
| 2. | 0,5 | 1,31 |
| 3 . | 0,05 | 2,50 |
| 4. | 0,1 | 1,21 |
| 5. | 1,0 | 0,67 |
Příklad 4
Toxicita u krys
Ke stanovení byli užiti krysí samci kmene F344 vždy po pěti ve skupině. Sloučenina 2 byla uvedena do suspenze v 0,2% roztoku CMC a suspenze byla podána perorálně v dávce 0,5 ml/100 g hmotnosti krysy. Sloučeniyn byly podávány každý den v 9 hodin ráno celkem 4 dny. Po 24 hodinách po posledním podání byly krysy anestetizovány éterem a krev a orgány byly zváženy a podrobeny zkoumání na pathologické změny.
Na orgánech nebylo možno prokázat žádné zjevné změny, jejichž příčinou by mohlo být podávání sloučeniny 2. Byly získány následující údaje o toxicitě:
Dávka (mg/kg) 125 250 500 lethalita 0/5 0/5 1/5
Tyto výsledky prokazují, že sloučenina 2 neměla žádné toxické účinky v dávkách, které jsou vhodné pro léčebné použití.
Prostředek pro snížení nitroočního tlaku podle vynálezu tedy má dobrou účinnost a velmi nízkou toxicitu a je vhodný pro léčebné použití při léčbě glaukomu a/nebo nitrooční hypertenze.
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou podávají ve formě prostředků, vhodných pro místní podání do oka, například ve formě roztoků, suspenzí, gelů, masti nebo v pevné formě.
Tyto prostředky v typických případech obsahují 0,001 až 10 %, s výhodou 0,01 až 5 % hmot, sloučenin obecného vzorce I. Přestože je možno sloučeniny obecného vzorce I použít jako jediné léčivo, je možno do prostředku včlenit ještě β-blokátor jako timololmaleát nebo pilokarpin, který je stimulační látkou pro parasympatikus.
Farmaceutický prostředek s obsahem uvedených účinných látek je možno snadno připravit tak, že se smísí účinná látka s netoxickým anorganickým nebo organickým nosičem pro oftalmologické použití. Typickými přijatelnými nosiči pro toto použití jsou voda, směs vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, například alkanolu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkanolu, dále rostlinné oleje, polyalkylengylkol, gely na bázi vazelíny, athylcelulóza, ethyloleát, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, isopropylmyristát a další obvykle užívané nosiče. Farmaceutický prostředek může také obsahovat netoxické pomocné látky jako emulgátory, konzervační látky, látky, udržující vlhkost, a podobně, například včetně polyethylenglykolu 200, 300, 400 nebo 600, prostředku carbowax 1 000, 1 500, 4 000, 6 000 nebo 10 000kvartem í amoniové sloučeniny, sterilizovatelné při nízkých teplotách a netoxické, antibakteriální látky jako fenylrtuťnaté soli, thymerosal, methyl- nebo propylparaben, benzylalkohol, fenylethanol, jeden nebo větší počet pufrů jako chlorid sodný, boritan sodný a octan sodný, pufr s kyselinou glukonovou, sorbitanmonolaurát, triethanolamin, polyoxyethylensorbitanmonopalmitát, sodná sůl dioktylsulfosukcinátu, monothiogylcerol, thiosorbitol, kyselina ethylendiamintetraoctová a další pomocné látky.
Mimoto je možno použít jako nosné prostředí běžné pomocné látky pro použití v očním lékařství včetně obvyklých systémů s obsahem fosfátových pufrů, isotonických boritanů, isotonických roztoků chloridu sodného, boritanů sodného a další nosná prostředí.
Farmaceutické prostředky mohou mít formu pevného prostředku, který zůstává po podání prakticky beze změny nebo formu biologicky se rozpadající, která je rozpustná v slzách nebo se rozpadá jiným způsobem.
Sloučeninu obecného vzorce I je možno použít v množství 0,001 až 50 mg, s výhodou 0,01 až 20 mg na kg tělesné hmotnosti. V závislosti na potřebné denní dávce je možno sloučeninu podávat bud’ jednou, nebo častěji denně.
Dále budou uvedeny příklady, které podrobněji popisují
| přípravu očních kapek. | ||
| Příprava 1 | ||
| Sloučenina 1 | 0,2 g | |
| hydrogenfosforečnan sodný | 0,716 | g |
| dihydrogenfosforečnan sodný | 0,728 | g |
| chlorid sodný | 0/4 g | |
| methyl-p-hydroxybenzoát | 0,028 | g |
| propyl-p-hydroxybenzoát | 0,014 | g |
| sterilizovaná čistá voda | q.s. | |
| kyselina chlorovodíková | q.s. | |
| celkové množství | 100 ml |
Složky se rozpustí, čímž vzniknou běžným způsobem oční kapky.
Příprava 2
Sloučenina 20,5 g hydrogenfosforečnan sodný0/5 g dihydrogenfosforečnan sodný1,1 g chlorid sodný0,3 g benzethoniumchlorid 0,01 g sterilizovaná čistá vodaq.s.
kyselina chlorovodíkováq.s.
celkové množství 100 ml
Složky se rozpustí, čímž vzniknou běžným způsobem oční kapky.
Příprava 3
| Sloučenina 5 | i,o g |
| hydrogenfosforečnan sodný | 0,4 g |
| dihydrogenfosforečnan sodný | i,o g |
| chlorid sodný | 0,69 g |
| 10 % roztok benzalkoniumchloridu | 100 ml |
| sterilizovaná čistá voda | q.s. |
| kyselina chlorovodíková | q. s. |
| celkové množství | 100 ml |
Složky se rozpustí, čímž se obvyklým způsobem připraví oční kapky.
Claims (8)
1. Farmaceutický prostředek pro léčbu očních poruch, vyznačující se tím, že jako účinnou složku pro snížení nitroočního tlaku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I kde
R1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,
R2 stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo karoxylovou skupinu,
R znamená heterocyklickou skupinu, aminoskupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou, přičemž substituenty na aminoskupině se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s alespoň jedním dalším substituentem ze skupiny a) (skupi na a): fenyl, substituovaný fenyl se substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 'alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atomy halogenu, dále naftyl, substituovaný naftyl se substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina c 1 až 6 atomech uhlíku a atom halogenu a dále heterocyklické skupiny),
A a B, stejné nebo různé, znamenají alkylenový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku,
X znamená skupinu vzorce -NH- nebo -CH2- a n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3.
nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska nebo některých z jejich esterů, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
2. Farmaceutický prostředk podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako sloučeninu pro snížení nitroočního tlaku obsahuje sloučeninu obecného vzorce II kde
R1, R2, R3, A, B, a X mají význam, uvedený v nároku 1, nebo její sůl nebo ester, přijatelné z farmaceutického hlediska.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, η
že ve vzorci účinné látky R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, η
že ve vzorci účinné látky R znamená atom vodíku nebo methyl.
5. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 4, vyznačující , Ί se tím, ze ve vzorci ucinne látky R znamena atom vodíku, methyl nebo atom halogenu.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R2 znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru.
7. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R3 znamená heterocyklickou skupinu o 5 nebo 6 atomech uhlíku.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R3 znamená pyrrolyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, 4-methylpyridazinyl, 4-fenylpidazinyl, 4-acetylpyridazinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo pyrrolidinyl.
Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R3 znamená morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo pyridinyl.
.Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R3 znamená aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové částí.
.Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky A znamená alkylenový zbytek o 1 až 2 atomech uhlíku.
.Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky A znamená methylenový zbytek.
.Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky B znamená alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku.
.Farmaceutický prostředek podle nároků 13, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky B znamená ethylenovou skupinu.
.Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že n znamená 1.
.Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R1 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
.Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R1 znamená atom vodíku nebo methyl.
•Farmaceutický prostředek podle nároků 2, 16 a 17, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R1 znamená atom vodíku, methyl nebo atom halogenu.
.Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R znamená atom vodíkuchoru nebo fluoru.
.Farmaceutický prostředek podle nároků 2 a 16 až 19, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R3 znamená heterocyklickou skupinu o 5 nebo 6 atomech uhlíku.
•Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R3 znamená pyrrolyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, 4-methylpyridazinyl, 4-fenylpyridazinyl, 4-acetylpyridazinyl, pyrimidinyl, piperidinyl, piperazinyl nebo pyrrolidinyl.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R3 znamená morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl nebo pyridinyl.
23. Farmaceutický prostředek podle nároků 2 a 6 až 19, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky R3 znamená aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části.
24. Farmaceutický prostředek podle nároků 2 a 16 až 23, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky A znamená alkylenový zbytek o 1 až 2 atomech uhlíku.
25. Farmaceutický prostředek podle nároků 2 a 16 až 25, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky A znamená methylenový zbytek.
26. Farmaceutický prostředek podle nároků 2 a 16 až 26, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky B znamená alkylenový zbytek o 2 až 4 atomech uhlíku.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že ve vzorci účinné látky B znamená ethylenovou skupinu.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že se látka, snižující nitrooční tlak volí ze skupiny
- 2-/chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-3-oxo-l,2,3-triazin-6-yl)fenoxy/-N-(2-morfolinethyl)acetamid,
- 6-/3-chlor-4-/N-(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy/fenyl/~ -4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
- 5-/3-chlor-4-/N-(2-morfolinethyl)karbamoylmethoxy/fenyl/-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
- 6-/3-chlor-4-/N-(2-(2-pyridyl)ethyl)karbamoylmethoxy/fenyl/-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon,
- 6-/3-chlor-4-/N-(2-pyrolidinethyl)karbamoylmethoxy/fenyl/-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
- 2-/2-chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-l,2,4-triazin-6-yl)fenoxy/-N-(2-morfolinethyl)acetamid,
- 2-/2-chlor-4-(2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-3-oxo-l,2,4-triazin-6-yl)fenoxy/-N-(2-(2-pyridyl)ethyl)acetamid a
- 6-/3-chlor-4-/N-(2-(2-pyridyl)ethyl)karbamoylmethoxy/-fenyl/-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
-29.Farmaceutický prostředek podle nároků 1 a 3 až 17, ve formě roztoku, suspenze, gelu, krému nebo pevného prostředku, vyznačující se tím, že obsahuje 0,001 až 10 % sloučeniny vzorce I, jejího esteru nebo její soli, popřípadě spolu s beta-blokátorem a anorganický nebo organický nosič, vhodný pro oční podání.
30.Farmaceutický prostředek podle nároků 2 a 16 až 27, ve formě roztoku, suspenze, gelu, krému nebo pevného prostředku, vyznačující se tím, že obsahuje 0,001 až 10 % sloučeniny vzorce I, jejího esteru nebo její soli, popřípadě spolu s beta-blokátorem a anorganický nebo organický nosič, vhodný pro oční podání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8778589 | 1989-04-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9001720A2 CS9001720A2 (en) | 1991-08-13 |
| CZ277906B6 true CZ277906B6 (en) | 1993-06-16 |
Family
ID=13924634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS901720A CZ277906B6 (en) | 1989-04-06 | 1990-04-05 | Pharmaceutical preparation for treating eye disorders |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5175161A (cs) |
| EP (1) | EP0391721A3 (cs) |
| KR (1) | KR900015738A (cs) |
| CA (1) | CA2013912A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ277906B6 (cs) |
| DD (1) | DD295989A5 (cs) |
| HU (1) | HUT58203A (cs) |
| PT (1) | PT93679A (cs) |
| RU (1) | RU2027435C1 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19514568A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-pyridazinone |
| DE19632549A1 (de) * | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
| US6162393A (en) | 1998-08-06 | 2000-12-19 | Ndt, Inc. | Contact lens and ophthalmic solutions |
| US7678836B2 (en) * | 1999-11-04 | 2010-03-16 | Fxs Ventures, Llc | Method for rendering a contact lens wettable |
| TWI290470B (en) * | 1999-12-01 | 2007-12-01 | Sankyo Co | The composition for treating glaucoma |
| US8557868B2 (en) * | 2000-11-04 | 2013-10-15 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions using low molecular weight amines |
| US20060078626A1 (en) * | 2000-11-08 | 2006-04-13 | Bioconcept Laboratories | Opthalmic and contact lens solutions with a peroxide source and a cationic polymeric preservative |
| US20060127496A1 (en) * | 2000-11-08 | 2006-06-15 | Bioconcept Laboratories | L-histidine in ophthalmic solutions |
| US9492582B2 (en) * | 2000-11-08 | 2016-11-15 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers |
| US9308264B2 (en) | 2000-11-08 | 2016-04-12 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic contact lens solutions containing forms of vitamin B |
| AU2720602A (en) | 2000-11-08 | 2002-05-21 | Bio Concept Lab | Improved ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers |
| US20070098813A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-03 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions with a peroxide source and a preservative |
| US20070110782A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-17 | Fxs Ventures, Llc | L-histidine in ophthalmic solutions |
| US20060148665A1 (en) * | 2000-11-08 | 2006-07-06 | Bioconcept Laboratories | Ophthalmic and contact lens solutions containing forms of vitamin b |
| RU2216331C1 (ru) * | 2002-02-26 | 2003-11-20 | Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней | Глазные капли |
| TW200304812A (en) * | 2002-03-08 | 2003-10-16 | Sankyo Co | An eye drop containing a tetrazole derivative |
| WO2004091438A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Fxs Ventures, Llc | Improved ophthalmic and contact lens solutions containing peptides as representative enhancers |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4011321A (en) * | 1973-12-19 | 1977-03-08 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors |
| US4885293A (en) * | 1984-09-24 | 1989-12-05 | Schering Corporation | Antiglaucoma agents |
| JPS6193169A (ja) * | 1984-10-12 | 1986-05-12 | Sankyo Co Ltd | ピリダジノン誘導体及びその製法 |
| US4898862A (en) * | 1986-03-20 | 1990-02-06 | Sankyo Company Limited | 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use |
| EP0583821B1 (en) * | 1987-01-23 | 2000-03-29 | The General Hospital Corporation | Hydralazine as topical treatment for glaucoma |
| US4975428A (en) * | 1988-05-31 | 1990-12-04 | Iolab Corporation | Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors |
-
1990
- 1990-04-03 US US07/503,803 patent/US5175161A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-05 RU SU904743742A patent/RU2027435C1/ru active
- 1990-04-05 PT PT93679A patent/PT93679A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-04-05 DD DD90339475A patent/DD295989A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-05 EP EP19900303678 patent/EP0391721A3/en not_active Withdrawn
- 1990-04-05 CA CA002013912A patent/CA2013912A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-05 CZ CS901720A patent/CZ277906B6/cs unknown
- 1990-04-06 HU HU902112A patent/HUT58203A/hu unknown
- 1990-04-06 KR KR1019900004759A patent/KR900015738A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT58203A (en) | 1992-02-28 |
| DD295989A5 (de) | 1991-11-21 |
| HU902112D0 (en) | 1990-08-28 |
| EP0391721A3 (en) | 1992-05-20 |
| EP0391721A2 (en) | 1990-10-10 |
| KR900015738A (ko) | 1990-11-10 |
| US5175161A (en) | 1992-12-29 |
| CA2013912A1 (en) | 1990-10-06 |
| PT93679A (pt) | 1990-11-20 |
| RU2027435C1 (ru) | 1995-01-27 |
| CS9001720A2 (en) | 1991-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ277906B6 (en) | Pharmaceutical preparation for treating eye disorders | |
| US5061714A (en) | Isoquinoline composition for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
| US4161595A (en) | Levulinic acid salt | |
| JPH05506854A (ja) | 局部活性眼用チアジアゾールスルホンアミドカルボニックアンヒドラーゼ抑制剤 | |
| SK11952003A3 (sk) | Deriváty pyridínu, spôsoby ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie | |
| IE65784B1 (en) | (2-imidazolin-2-ylamino) tetrahydroquinoxalines and methods for using same | |
| CZ304061B6 (cs) | Derivát chinazolinu, farmaceutická kompozice a lécivo s jeho obsahem | |
| JPH11507036A (ja) | ジカチオン性ビス−ベンズイミダゾール類を用いた感染病治療方法 | |
| SK282704B6 (sk) | Benzimidazolové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
| US5066664A (en) | 2-(hydroxy-2-alkylphenylamino)-oxazolines and thiazolines as anti-glaucoma and vasoconstrictive agents | |
| KR100232324B1 (ko) | 허혈성 질환을 예방 및 치료하기 위한 트로폴론 유도체 및 그의 약학 조성물 | |
| US4596806A (en) | 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2-one having platelet aggregation inhibitory activity | |
| SE451069B (sv) | Anvendning av ett karbostyrilderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av glaukom | |
| PL208284B1 (pl) | Pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje je zawierające oraz zastosowanie takich pochodnych | |
| KR100310665B1 (ko) | 피부질환치료용약제학적조성물 | |
| US4584299A (en) | Method of treating heart failure and medicaments therefor | |
| PL210336B1 (pl) | Pochodna benzo(g)chinoliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej benzo(g)chinoliny | |
| US5565434A (en) | Hexose and pentose prodrugs of ethacrynic acid | |
| US5912261A (en) | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives | |
| US5273976A (en) | Ocular hypotensive agents | |
| US5681843A (en) | Parabanic acid derivatives | |
| US5055480A (en) | Topically active ocular gem-diacylthiadiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors | |
| RU95109440A (ru) | Производные 4-хинолинила, обладающие антигеликобактериальной активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ ее получения | |
| AU664767B2 (en) | Composition for accelerating healing of wound | |
| US4454126A (en) | Phosphoramide derivatives and medicines containing the same |