PT93679A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de feniltriazinona ou de fenilpiridazinona utilizadas no tratamento de perturbacoes oculares - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de feniltriazinona ou de fenilpiridazinona utilizadas no tratamento de perturbacoes oculares Download PDF

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PT93679A
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Tomihira Yokoyama
Masaharu Fukami
Mitsuru Kataoka
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Sankyo Co
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Description

sankyo_çompany_limited "PROCESSO PARA A PREPARAÇftO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO DERIVADOS DE FENILTRIAZINONA OU DE FENILPIRX^ DAZINONA UTILIZADAS NO TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES OCULARES"
Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se a composiçoes farmacêuticas com actividade como agentes hipotensores oculares e métodos' para o tratamento de doenças dos o 1 fios mediante aplicação dos compostos hipotensores oculares.
Os compostos usuais que exibem actividade. hipotensora ocular incluem a pilocarpina, a fisostigmina e o timolol, res-pectivamente de formulas ÇA], (B) e (C);
(A) (B)
OH
CH 3
/N
och2 c ch2 nh-c -ch3 (C)
H
CH 3
Ohjectivos da Invenção
Constitui um objectivo desta invenção identificar compos tos hipotensores oculares exibindo actividade para diminuírem a tensão intraocular. Um outro objectivo e os compostos que podem ser incluídos em composições sob a forma de gotas oculares ou de outras composições oftalmolõgicas e que são aplicáveis como ageji tes terapêuticos para o tratamento do glaucoma e/ou hipertensão ocular.
Resumo da Invenção A presente invenção baseia-^se na descoberta da actividjj de Fiipotensora dos compostos de fÕrmula geral
Bl CB2ln 0
0-A-CQNH-B-R3 H
CD
na qual R-| representa um Stomo de hidrogénio, um grupo alqui-lo C-|_6 ou alcoxt C-j5 cada um dos símbolos R2* iguais ou diferentes, represeji ta um Stomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um gru po alquilo C^g, nitro ou carhoxilo; representa um grupo heterocTclico ou amino comportando, eventualmente, um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C^g com pelo menos um substituinte escolhido entre os substituintes _(a): grupos fentlo, comportando eventualmente como substituintes átomos de halogeneo ou grupos alquilo C-j_g, alcoxi C-j^6; grupos naftilo comportando eventualmente como substituintes, Htomos de halogé neo, grupos alquilo C-j^g, alcoxi C-j^g; ou grupos. heterocTcl icosj A e B, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquileno C^gj X representa um grupo -NH- ou -CH2l e n representa o numero 1, 2 ou 3,
Os grupos heterocTclicos t£m 5 a 7 átomos no núcleo, in -4
cluindo pelo menos um Stomo de azoto e eventualmente contêm mais 1 a 3 heteroatomos tats como oxigénio, enxofre e/ou azoto. Os grupos heterocTclicos comportam eventualmente um suBstituinte escolhido entre grupos alquilo C-|_g, acilo alifatico C2<ik7, ou. fenilo comportando, eventualmente, como substttuinte, um atomo de halogeneo ou um grupo alquilo C^g ou alcoxi C-j^g,
Os compostos utilizados na presente invenção são deriv^ dos de feniltriazinona ou de fenilpiridazinona, Não se dispõe de informação ou relatórios de actividade hipotensora ocular de' qualquer triazinona ou piridazinona,
Com algumas excepçoes, os compostos de. fêrmula geral (I) são conhecidos através das patentes de invenção europeias publi-cadas n9 178 189 e n9 238 357. Nestes textos os compostos conhe eidos são referidos como exibindo actividade terapêutica, incluiji do, entre outras, actividade cardiotonica, actividade anti-hiper tensora, actividade para inibir as secreções gãstricas e activi> dade para inibir a agregação das plaquetas,
Aspectos Preferidos desta Invenção
Nos compostos desta invenção um grupo alquilo C-j^g SÍ9~ nifica um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono, tal como um grupo metilo, ettlo, propi^· lo, isopropilo, butilo, isobutilo , sec-*buttlo^terc^Butilο, ρτ&_η tilo, isopentilo, 2-metílButilo, neopenti 1 o , 1 -ettl propilo, fiie·* xilo, 4-metil pentil o, 3-metil penti 1 o , 2-metil pentil o , l-*metíl- -5- ίγ, pentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimeti 1 buti 1 o, 1 ,1-dimetilbuti_ · lo, Ί,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbuttlo, 2,3~dimeti1butilo ou 2-eti1buti1 o, de preferencia um grupo alquilo, de cadela linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono e ainda mais preferencialmente ê um grupo metilo,
Nos compostos desta invenção um grupo alcoxi C-j^g signi^ fica um grupo alcoxi, de cadeia linear ou ramificada, com T a 6 átomos de carbono tal como um grupo metoxí, etoxi, propoxi, iso^ propoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi isopentoxi, 2-etilbutoxi, neopentoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxilo, 4-meti: 1 pentoxi, 3-metiTpentoxi, 2-metilpentoxi, 1 -metiTpentoxi, 3,3-dimetil.b..ttto-xV 2,2-dimetil butoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2 —di meti! butoxi., 1,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilButoxi ou 2-etilbuto xi; de preferencia um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramifica da, com 1 a 4 átomos de carbono sendo o grupo mais preferido o grupo metoxi.
Nos compostos desta invenção, um átomo de halogeneo e habitualmente um átomo de fluor, cloro, bromo ou de iodo e de preferência fluor ou cloro.
Nos compostos da presente invenção um grupo acilo alifã tico C2„7 e exemplificado por um grupo acetilo, propionilo, bu-tirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloTlo, hexanot-lo ou heptanoTlo, de preferinicta^ um grupo acilo alifáttco C2_5 e com maior preferencia um grupo acetilo.
Nos compostos da presente invenção um grupo amtno mono^ ou dissubstituido e representado por um grupo metilamino, dime-tilamino, etilamino, metiletilamino, dietilamino, propilamino , butilamino, pentilamino, fiexilamino, benzilamino, o-, m-, ou £--metilbenzilamino, o, m ou £-metoxibenzi1amíno, o-, m~ ou £-, cio robenzi1amino, o-, m- ou £-fTuorobenzi1amino, Benzi 1 meti 1amíno , feni1eti1amino , feni1propi1amino, feni1buti1amino, naftilmetil-amino, nafti1eti1amino, pirrolidinoetilamino, piperidtnoeti1amino, morfolinometilamino, morfolinoeti1amino, morfolinoetilmetil-amino, tiomorfolinoeti1amino, piperazinoetilamtno, 4-metilpipera zi noeti1amino, 4-feni 1 piperazinoeti 1 amino, 4-acetí 1 piperazinoeti 1_ amino, 4-propionilpiperazinoetilamino, 2-pirtdintlmeti1amino, 2--piridiniletilamino, 3-piridiniletilamino, ou 4-piridiniletilo de preferência um grupo mono- ou dialquil (C^^)-amino,
Nos compostos da presente invenção, um grupo heterocTcli^ co i um grupo penta ou heptagonal, de preferencia penta- ou hexa gonal contendo pelo menos 1 Stomo de azoto, eventualmente com 1 a 3 (de preferencia 1) outros fieteroatomos tais como oxigénio, enxofre e/ou azoto. Estes grupos beterociclicos são exemplifica dos por um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, hexa-hidroazepini-lo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-metil piperazini^ lo, 4-fenilpiperazinilo, 4-(o-, m- ou p-metilfenilJ-piperazinilo, 4-(o-, m- ou £-metoxifenilJ-piperazini1 o, 4-(o-, m- ou £-clorofe nil)-piperazini1 o, 4-(o-, m- ou fluorofeni1]-piperazinilo, 4-ac£ tilpiperazinilo, 4-propiontlpiperaztnilo, pirrolilo, piridinilo, 2- , 3-, ou 4-metil piridinilo, 2- , 3~, ou 4-fenilpiridil o, azepini^ lo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, iso tiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadia^ zolilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo de preferência -7- um grupo pirrolilo, morfolinilo, tíomorfolinf1 o , pirazolilo, pi-ridinilo piridazinilo, 4-meti 1 piridazini 1 o, 4-fenilpiridazinilo, 4-acetilpiridazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidini1 o e com mais preferencia um grupo morfolinilo, tiomorfolini1 o, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou pi-ridi ni lo. 0 grupo alquileno C-j^ representado pelos símbolos A e B 5 um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono, tal como me tileno, metilmetileno, dimetilmetileno, propilmetileno, buttlme tileno, l-isobutiletileno, 1 -metil eti.l eno, 2-isobutilettleno, 1.1- dimetiletileno, 2,2-dimetiletileno, 1-propilettleno, 2-pro-piletileno, 1-buti1etileno, 2-butiletileno, etileno, propileno, 1.1- dimeti11rimeti leno, 2,2-dímetiltrimetileno, 3,3-dimetiltri-metileno, 1-propi1trimeti1eno, 2-propiltrimeti1eno, 3-propiltH metileno, 1-buti1trimeti1eno, 2-buti1trimetileno, 3-butiltrime-tileno, trimetileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metil trimetileno, 3-meti 1 trimeti 1 eno, pentametileno ou fLexametileno, De preferencia, A representa um grupo metileno, metilmetileno, etileno, trimetileno ou propileno, com maior preferencia representa um grupo metileno. B representa de preferência um grupo etileno, propileno, trimetileno ou tetrametileno e com maior pre ferência um grupo etileno.
Os compostos de formula geral (Jl podem formar sais e estes podem ser utilizados na presente invenção. Em especial , os compostos em que representa um grupo carboxi podem formar sais com bases, sendo preferidos os sais que incluem sais de me -8- -8-
tais alcalinos ou metais alcalino-terrosos tais como sais de sõ dio, potássio ou cálcio. Os compostos de formula geral (Γ) na qual R2 não representa um grupo carboxi podem formar sais de ácidos, sendo preferidos os sais que incluem os sais de um acji do inorgânico tais como nitrato, perclorato, sulfato, fosfato ou sais de um acido hidro-halogenado tais como fluortdrato, cio ridrato, bromidrato ou iodidrato; os sais de um ácido alqui:l CC-| _6)--sulfonico, tais como metano-sulfonato, trif1uorometano-sulfona to ou etano-sulfonato; sais de um acido ari'1 sulfénico tal como benzeno-sulfonato ou p-tolueno-sulfonato; sais de um acido orgjí nico tais como fumarato, succinato, citratro-, tartarato, oxalato ou maleato; sais de um aminoâcido tais como glutamato ou aspar-tato.
Os compostos de formula geral Cl) na qual R2 representa um grupo carboxi podem formar esteres e estes esteres podem ser utilizados na presente invenção, Exemplos destes esteres incluem os ésteres de alquilo C^_gs comportando eventualmente, um substituinte escolhido entre um grupo fenilo comportando como substituinte um átomo de halogeneo, um grupo alquilo C^g, al-coxi C-|_6; um grupo nafttlo comportando eventualmente como sub£ tituinte um átomo de halogeneo um um grupo alquilo C^g ou alco xi C ] _ g; um ester fenilico, comportando, eventualmente, como siu bstituinte um átomo de halogeneo ou um grupo alquilo C-j^g ou al^ coxi C-j_g; um éster naftilico, comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogeneo ou um grupo alquilo C-|_g ou alcoxi Ci_g.
Os compostos de formula geral CH podem conter um átomo
de carbono assimétrico na’ molécula, dependendo da natureza de certos substituintes. Nestes casos os estereoisÕmeros apresen tar-se-ão na configuração S e na configuração R, Estes isõme-ros individuais, ou as suas misturas podem ser utilizados de acordo com a presente invenção.
Exemplos de compostos preferidos de fêrmula geral (1} incluem os compostos de formula geral (Π},
Nestes compostos preferidos de formula geral CIÍ], são especialmente preferidos isoladamente ou em associação, os compostos de formula geral R R o
H na qual (1) R.| representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j^, de preferencia um ãtomo de Fiidro génio ou um grupo metiloj (2) R2 representa um ãtomo de hidrogénio qu de halo- géneo ou um grupo metilo, de preferência um ãtomo de hidrogénio, f 130r ou de. cloro; (3) Rg representa um grupo heterociclico, penta- ou he -10- V- xagonal, de preferência um grupo pirrolilo } morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, piri diiíitlo, piridazinilo, 4-metilpiridazinilo, 4--fenilpiridazinilo, 4-acetil piridazini'1o , pi-rimidinilo, piperidini1 o, piperaztnilo ou pi> rolidinilo e ainda muito especialmente um gru po morfolinilo, tiomorfolintlo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou piridinilo;
(4) R3 representa um grupo amino ou mono·* ou diaK qui1(C1_4)-amino; (5) A representa um grupo alquileno C-j^* de prefe rencia um grupo metileno; (6) B representa um grupo alquileno de prefe'* rencia um grupo etileno; (7) X tem o significado definido antess e/ou (8) n representa o numero 1
Os compostos representativos da presente invenção podem incluir, por exemplo, os compostos numerados no Quadro repre^ sentado a seguir, mas a presente invenção nao se limita a estes compostos. Alguns dos compostos são referidos ainda nesta memo ria descritiva utili'zando-se esses nSmeros de referência.
-π- Νο Quadro seguinte alguns dos grupos são identificados pelas abreviaturas seguintes:
Abreviaturas
Me meti lo mor morfolino 2-piri 2-piridilo 3-pi ri 3-piridilo 4 - p i r i 4-piridilo 1-pirr 1-pirrolidinilo ti ornor tiomorfolino 1-Pi PZ 1 -piperazinil ó'... 4-me-l-pipz 4-metil-1-piperazinilo 4-ph-l-pipz 4-fenil-1-piperaztnílo 4-ac-l-pipz 4-acetil-l-piperazinilo 1-pipd 1-piperidilo dimeam N,N-dimeti1amino bzmeam N-benzil-N-metilamino moretmeam N-morfolinoetil-N-metilamino R1 R2 R3 Α Β
Me Cl mor Η Cl mor Me Cl mor Me Cl 2 - p í r f H Cl 1-pi rr Me H mor Me F mor H Cl mor Me Cl ti ornor Me Cl 1-pipz Me Cl 4-me-l-pi pz Me Cl 4-plt-l-pipz Me Cl 1-pi pd Me Cl 1-pi rr Me Cl 2-pi ri Me Cl 3-piri Me Cl 4-piri Me Cl mor · H H mor H H mor Me Cl 4-ac-l-pipz Me H mor H Cl ti omor Me Cl ti ornor Me Cl 1-pipz Me Cl 4-me-l-pi pz Me Cl 4-ph-l-pipz Me Cl 1-pi pd H Cl 1-pi pd Me Cl 1*pirr H Cl 2-píri H H 2-pirt Me Cl 3-pírí Me Cl dimeam Me Cl bzmeam -ch2- -ch2ch2- -CH2~ -ch2ch2- -ch2- - C H 2 C H. 2 - -ch2- -CH2CH2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2cr2- -ch2- -ch2ch2- -ch9- -ch2ch2- -ch2- -CH2CH2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- -ch2~ -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- -ch2 -ch2ch2- -ch2 -ch2ch2- -ch2 -ch2ch2- -ch2ch2- -ck2cr2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -CH2cH2- -ch2- -CH2CR2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -cb2cb2. -ch2^ -XFf2CR2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- -ch2- -ch2ch2- (Cont.) N9 R1 ΓΟ R3 A >. B X 36 Me Cl moretmeam -ch2- -ch2ch2- -CH2- 37 Me F mor -ch2- -ch2ch2- -ch2- 38 Me Cl 4-piri -ch2- -ch2ch2- -ch2-
Dos compostos referidos anteriormente são preferidos os compostos nÇs 1, 2, 3, 4, 5, 8, 15 e 31,
Os compostos de formula geral (I) podem preparar-se pelos métodos de síntese descritosnas patentes de invenção europeias nQ 178 189 e n9 238:357 ou por modificação apropriada desses processos.
Exemplos da Presente Invenção A actividade fisiológica e a utilidade hipotensora ocu-* lar dos compostos desta invenção é ilustrada pelos testes segufn tes dos Exemplos 1 a 3.
Os animais utilizados para as experiências dos Exemplos de Teste foram coelhos brancos machos da Nova Zelândia pesando cerca de 2,5 kg , em grupos de cinco, Apos a sua recepção, os coelhos foram alimentados numa camara de alimentação controlada para uma temperatura de 23°C e uma humidade relativa de 60% e com iluminação durante 12 horas [Q7:QQ a 19.;QQ], com alimentação co^n trolada e ingestão da agua adiibitum. Os coelhos utilizados pa ra as experiências não apresentavam anomalias dos olhos detecta- -14- ί-f, v e i s.
As amostras para os Exemplos de Teste prepararam-se por dissolução da quantidade apropriada do composto a testar em cerca de 30 a 60 ml de acido clorídrico 0,1 N e diluindo a solução com tampão de fosfato de sódio 1Q0 mM (pH 7,2} para ajustar o pH para valores compreendidos entre 5 e 7, Para o maleato de timo-1 o 1 utilizou-se nas experiências uma solução de gotas oftãlmicas a 0,5¾ (Timoptol 0,5%, Santen Seiyaku) tal e qual.
Exemplo de Teste 1
Actividade no aumento da tensão intraocular induzida pela gestão forçada de agua (teste de ingestão forçada da ãgua}
Anestesiaram-se os coelhos com uretano (Ί ,G g/kg, i, v,} e mediu-se a pressão intraocular dos dois olhos. De imediato , aplicaram-se, gota a gota, num dos olhos, o olho da experiência, 50 ml de uma solução do Composto 1 em ensaio, com uma concentração de 0,2¾. No outro olho, o olho de controlo, aplicaram-se go tas, na mesma quantidade, de dissolvente sem o composto a testar. Decorridos 90 minutos após a aplicação das. gotas oftálmicas voltou-se a medir a pressão intraocular,
Em seguida, realizou-se o teste de ingestão forçada de agua. Mais especificamente, administrou-se forçadamente por Via oral água da torneira, ao coelho sob anestesia numa proporção de 60 ml por kg de massa corporal do coelho e, em seguida, mediu-se -15-
a tensão intraocular em ambos os olhos com uma pequena diferença de tempo. tempo(h) tensão intraocular olho-controlo _(mmHg) olho-experiencia 1.5a 17, 1 + 1.1 18,2 + 1.1 2 32,4 + 1,5 27,7 1.4 2.5 27,1 + 1,4 21,7 1.5 3 . 22,8 + 1,1 20,2 + «P"« 1,8 3.5 21,5 + 1,4 18,3 + 1.5 4 20,1 + 1,2 16,9 + 1,5 a: A ingestão forçada de agua aplicou-se uma hora e meia apos a medição,
Reconheceu-se uma diferença estatisticamente significativa (p <0,05, teste-t emparelhado] na pressão intraocular 0,5 e 1,0 horas apõs a ingestão forçada de agua, isto e, Hs 2 e 2,5 horas, utilizando-se o Composto 1 a 0,2 %,
Exemplo de Teste 2
Actividade sobre a redução.da tensão intraocular normal-
Com gotas oftálmicas de oxibuprocaina anestesiaram-se ir:
as superfícies das cõrneas dos coelhos (Benoxil a 0,4%, San-tem Seiyaku). A pressão intraocular do coelho foi medida por um tonometro de aplanação pneumático (Alcon Applanation Pneu-matonograph, Nippon Alcon), Fizeram-se duas ou tres medições em cada olho de cada coelho e determinou-se o valor médio que se considerou como o valor da pressão intraocular, Apos a me dição da tensão intraocular instilaram-se 25 ml da amostra em ensaio em gotas, tres vezes ao dia, num dos olhos, o olho da experiência, com intervalos de 2 minutos, No outro olho, o olho de controlo, instilaram-se gotas na mesma quantidade do dissolvente sem o composto em ensaio, Em seguida, determinou--se a tensão intraocular em ambos os olhos, ao longo do tempo,
Em seguida, apresentam-se os resultados obtidos quando se utilizou como amostra para ensaio o Composto 1 em conceni trações de Q,Q5% e Q,1 % ou 0,2%,
Concentração do composto em ensaio de Q,05% tempo
CM tensão intraocular_ÇmmRgi olfto-contrõTo olho-experiência Q 12,6 + 1,0 12,6^+ 1,0. 0,5 22,5 + 1,0 21 ,g^+ 1,1 1,0 20,7 - " + 1,1 20,4--+ 0,7 2,0 21 ,8 + 1,1 20,8- + 1,6 3,0 22,8 + 0,8 20,9 + 1 ,0* 4,0 23,4 + 0,7 22,5'- + 1,3 5 ,Q 22,3 + 1,7 22,1' + 0,9 -17- 0 asterisco (*) mostra a diferença significativa obtida com o olho-controlo (P«<Q,05, teste-t emparelhado).
Composto em ensaio com a concentração de 0,1¾ tempo tensão intraocular (mmHg) (h) olho- • controlo.. olho-experienci a 0 23,1 + 0,9 23,1 + 0,8 0,5 19,9 + 1,0 19,9 1,2 1,0 21,3 + 0,9 21,5 + 1,5 2,0 19,7 0,6 19,1 •i* 1,1 3,0 23,6 + 0,8 20,4 1,0* 4,0 20,7 + 0,4 18,5 0,7 5,0 20,3 + 0,9 18,4 1,5 6,0 20,8 + 1,0 19,5 + 1,4 7,0 20,6 + 0,6 19,3 + 0,7* 0 asterisco (*) assinala a diferença significativa dos valores obtidos com o olho-controlo (p<0,05, teste-t emparelhado). -18-
r
Composto em ensaio com a concentração de 0,2% tempo tensão intraocular_(mmHg) (h) olho-controlo olho-experiencia 0 21,5 + 0,8 21 ,5 + 0,9 0,5 22,4 + 1,6 21 ,7 + 0,9 1,0 21,6 + 1,3 19,4 + 1 ,2* 2,0 20,8 + 0,9 18,9 + 0,9* 3,0 21,2 + 0,7 18,1 + 0,3* 4,0 21 ,6 + .1,0 17,5 + 1,2* 5,0 21,8 + 1,0 19,4 + 1,5* 6,0 20,2 1,0 18,4 + 1 ,2* 7,0 20,6 "b 1,4 19,2 + 1 ,8* 0 asterisco (*) mostra . a diferença significativa dos valores obtidos com o olho-controlo (p<0,05, teste-t emparelhado). A tensão intraocular para os olhos controlo e olhos expe riencia dos coelhos foram idênticos imediatamente antes da instl lação de gotas das amostras em ensaio. Para as amostras a 0,05%, observou-se um valor significativo na diminuição da tensão intra ocular de 1,9 mm Hg 3 horas após a instilação das gotas no olho.
Para a amostra a 0,1%, o valor do abaixamento da tensão intraocular significativo foi de 3,2 mmHg e 1,3 mmHg, respectivamente, as 3 e as 7 horas de observação, após a instilação das gotas,
Além disso, com a amostra de ensaio a 0,2%, observou-se uma dinn nuição da tensão intraocular estatisticamente significativa (ρ^Ο,Οδ, teste-t emparelhado) em todasas medições entre 1 e 7 horas após a instilação das gotas no olho, A diminuição máxima na tensão intraocular observou-se 4 horas apos a aplicação das gotas no olho e a diferença da tensão intraocular entre o olho--controlo e o olho-experiencia atingiu 4,1 mm Hg,
Portanto, reconheceu-se a existência de uma actividade de diminuição da tensão intraocular no coelho, em função da concentração nas gotas aplicadas no olho.
Exemplo de Teste 3
Actividade sobre a diminuição da tensão intraocular normal
Apos anestesia da superfície da cõrnea dos coelhos com go tas de oxibuprocaTna para os olhos (Benoxil a 0,4%, Santen Seiya-ku), mediu-se a tensão intraocular no coelho por meio de um tono metro de aplanação pneumático (Alcon Applanation Pneumatonograph, Nippon Alcon). Fizeram-se medições duas ou três vezes em cada olho e calculou-se o valor médio que se considerou como o valor da tensão intraocular, Apos a medição da tensão intraocular, ins^ tilaram-se 25 ml da amostra em ensaio por meio de gotas num dos olhos, olho-experiência, num total de três vezes, com intervalos de 2 minutos, Ho outro..olho, olho-controlo, instilaram-se gotas do diluente sem.o composto em ensaio, Apos terminada a instilação, mediu-se a tensão intraocular nos coelhos, ao longo do tem - V. Γ
Com base nos resultados obtidos, os valores da tensão in-traocular foram marcados no eixo das ordenadas e no eixo das abcissas colocaram-se os tempos decorridos após a instilação das gotas no olho. Calcularam-se a área da região sob a curva dos olhos-controlos e a área da região dos olhos-experiência e deter minaram os valores das respectivas substâncias em ensaio relativos a um valor de maleato de timolol a 0,5% considerando como o valor de 1. Deste modo, estabeleceu-se os Tndices de abaixamento da ten são intraocular para os compostos em ensaio.
Composto em ensaio Numero Concentração das gotas oculares (%) Actividade da diminuição da tensão in traocular 1 0,2 4,09 2 0,5 1 ,31 3 0,05 2,50 4 0,1 1,21 5 1,0 0,67
Exemplo de Teste 4
Toxicidade no rato
Utilizaram-se ratos machos F344 em grupos de cinco. Sus pendeu-se o Composto 2 em solução de carboximetilcelulose a 0,5% w
e administrou-se a suspensão por via oral numa proporção de 0,5 ml por 100 g de massa corporal do rato. A administração teve lugar diariamente as 9 horas, durante 4 dias. Decorridas 24 ho ras após a ultima administração anestesiou-se o rato com éter e enuclearam-se sangue e órgãos que se pesaram e reservaram para exame patológico. 0 exame patológico não revelou qualquer efeito significa_ tivo resultante da administração do Composto 2. Os resultados de toxicidade foram os seguintes:
Dose (mg/kg) 125 250 500 mortalidade 0/5 0/5 1/5
Estes resultados indicam que o Composto 2 não apresenta toxicidade na dose indicada como terapêutica.
Portanto, os agentes hipotensores oculares da presente invenção apresentam uma boa actividade na diminuição da tensão intraocular e muito baixa toxicidade sendo úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de glaucoma e/ou hipertensão ocjj lar.
Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção, administram-se, de preferência, sob uma forma posologica que consiste numa composição oftalmológica para administração tópica nos olhos, tais como uma solução, suspensão, gel, pomada ou agente de inserção sólido, Estas composições devem conter usualmente entre 0,001 e 10%, de preferência entre 0,01 e 5% do com posto da presente invenção, Embora os compostos da presente invenção se possam utilizar como o Cínico farmaco, podem também uti_ lizar-se um agente j£-bl oqueador tal como o maleato de timolol ou a pilocarpina, que seja um estimulante do nervo para-simpãtico.
As composições farmacêuticas que contêm o composto acti-vo podem ser preparadas, de uma fornia conveniente, mediante mist£ ra com um veiculo orgânico ou inorgânico não tóxico apropriado pa ra oftalmologia.. Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista fa£ macêutico, habituais, são, por exemplo, agua, uma mistura de agua e um dissolvente miscTvel com a agua, tal como um alcanol g ou um aralcanol; um Óleo vegetal, polialquilenoglicol, uma geleia com parafina como base; eti1celulose, oleato de etilo, carboxime tilcelulose, polivinilpirrolidona, miristato de isopropilo e outros veículos aceitáveis e convenientemente comercializados. As composições farmacêuticas podem ainda conter substâncias auxilia res não toxicas como agentes emulsionantes, agentes conservantes, agentes humidificantes, excipientes, etc., incluindo, por exemplo, os polieti1enoglicÓis 200, 300, 400 ou 600, carbowax 1 000, 1 500, 4 000 , 6 000 ou 1 0 000 ,. um composto de amónio. quaternário convencional conhecido como tendo aplicação como agente esterilizante a baixa temperatura, não toxico, agente antibacteriano como, por exemplo, um sal de fenilmercurio, timerosal, metil- ou propilpa-raben, álcool benzTlico, feniletanol, um ou mais agentes tampão tais como o cloreto de sodio, borato de sódio e acetato de sÕdio, agentes tampão de ácido glucÓnico e monolaurato de sorbitano , trietanolamina. monopalmitato de polioxietileno-sorbitano, sul-fossuccinato de dioctil-sÕdio, monotioglicerol, tiosorbitol, ãc_i_ do eti1enodiaminotetraacetico e outras substâncias auxiliares. ψ
Além disso, pode utilizar-se como meio veicular excipieji tes apropriados para aplicação oftalmológica da presente invenção, incluindo sistemas de excipiente tamponados com fosfatos convencionais, excipientes de borato isotÕníco, excipientes de cloreto de sódio isotonieos, excipientes de borato de sódio isotõnicos e outros meios veiculares.
As composições farmacêuticas podem preparar-se sob a fo£ ma de um agente de inserção solido permanecendo, substancial mente, no estado completo após administração do fãrmaco ou sob a forma de um agente de inserção biodesagregavel que seja solúvel nas la grimas desagregavel por meio de outros métodos.
De um modo geral, os compostos da presente invenção podem-se utilizar numa quantidade compreendida entre 0,001 e 50 mg, de preferência entre 0,01 e 20 mg por kg de massa corporal. De pendendo da dose necessária diária, pode fazer-se a admministra-ção de uma SÕ vez ou várias vezes ou adoptar-se também uma forma de administração unitária. A seguir, descreve-se a presente invenção de uma forma mais pormenorizada com referência a Exemplos de Preparação de go^ tas oftálmicas.
Exemplo de Preparação 1 0,2 g 0,716 g 0,728 g
Composto 1 Fosfato di-sÕdico Fosfato mono-sódico
Exemplo de Preparação 1 (Cont.)
Cloreto de sódio 0,4 g p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g jp-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g Agua pura esterilizada q. S. Acido clorídrico q. s. Quantidade total 100 ml
De um modo.convencional , dissolvem-se os se preparar uma.solução de gotas oftálmicas. componentes para Exemplo de Preparação 2 Composto 2 0,5 g Fosfato di-sódico 0,5 g Fosfato mono-sõdico 1,1 g Cloreto de sÕdio 0,3 g Cloreto de benzetónio 0,01 g Agua pura esterilizada q, S. Acido clorídrico q. s. Quantidade total 100 ml
De um modo convencional, dissolvem-se os componentes pa^ ra se preparar uma solução para aplicação em gotas oftálmicas.
Exemplo de Preparação 3
Composto 5 1,0 g
Fosfato di-sÓdico 0,4 g
Fosfato mono-sodico 1,0 g
Cloreto de sodio 0,69 g
Solução de cloreto de benzalconio a 10% 100 ml
Agua pura esterilizada q. s.
Acido clorídrico q. s.
Quantidade total' 100 ml
De um modo convencional, dissolvem-se os componentes pa^ ra se preparar uma solução de gotas oftálmicas.

Claims (17)

  1. -26- -26- r REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas , apropriadas para o tratamento de perturbações oculares, caracte-rizado pelo facto de se converter em uma forma galênica apropri<a da para aplicar topicamente nos olhos como, por exemplo, soluções, geles, pomadas ou agentes sol idos para inserção, uma mistura constituída por 0,001 a 10¾ de um composto de formula geral
    na qual R.j representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-|_5 ou alcoxi C -j _ g ; cada um dos símbolos R^, iguais ou diferentes, represeri ta um átomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um gru po alquilo C-j g, nitro ou carboxilo; Rg representa um grupo heterocTclico ou amino comportando, eventual mente, um ou dois substituintes escolhidos entre grupos alquilo C-|_g comportanto, eventual mente, pelo menos, um substituinte escolln do entre grupos fenilo comportando, eventualmente,
    r como substituintes, átomos de halogeneo ou grupos alquilo C^_g ou alcoxi naftilo comportando, eventualmente, como substituintes, átomos de halo-gêneo ou grupos alquilo C-|_g ou alcoxi C-j_g; ou gn£ pos heterociclicos; A e B, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquileno Ci_^; X representa um grupo -NH- ou e n representa um número inteiro de 1 a 3; comportando os grupos heterocT-clicos. citados 5 a 7 átomos no núcleo, incluindo, pelo menos, um átomo de azoto e, eventualmente, ainda 1 a 3 heteroátomos e, também eventual mente, um substituinte escolhido entre gru pos alquilo C-|_6> acilo alifatico C2^7 ou fenilo comportando, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogeneo ou um grupo alquilo C^_g ou al-c o x i C i ^ g, como agente hipotensor, ou de um seu sal ou éster aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente em associação com um agente bloqueador ^e um veTculo ou diluente inorgânico ou or gânico apropriado para utilização oftalmológica,
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pjs lo facto de se utilizar como agente hipotensor um composto de fórmula geral
    ψ na qual Rf» Rg» R3, A, B e X tem os significados definidos antes na reivindicação 1, ou um seu sal ou éster aceitável sob o ponto de vista farmacêutico .
  3. 3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracteri-zado pelo facto de se utilizar, como agente hipotensor, um compos^ to de formula geral I ou II em que R-| representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar, como agente hipotensor, um composto de formula geral I ou II em que R-j representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
  5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se utilizar, como agente hipotensor, um composto de formula geral I ou II em que R^ repre senta um átomo de hidrogénio ou de halogeneo ou um grupo metilo. -29 ψ
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe lo facto de se utilizar, como agente hipotensor, um composto de formula geral I ou II em que representa um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro.
  7. 7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações a£ teriores, caracterizado pelo facto de se utilizar, como agente hipotensor, um composto de fórmula geral I ou II em que Rg repre senta um grupo heterocTclico penta- ou hexagonal,
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pe lo facto de se utilizar, como agente hipotensor, um composto de formula geral I ou II em que R^ representa um grupo pirrolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, piridinilo, piridazini-lo, 4-metilpiridazinilo, 4-fenilpiridazinilo, 4-acetilpiridazin2 lo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo.
  9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe lo facto de se utilizar, como agente hipotensor, um composto de formula geral I ou II em que R^ representa um grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo ou piridinilo.
  10. 10. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de se utilizar, como agente hipotensor, um composto de formula geral I ou II em que Rg represeni ta um grupo amino ou um grupo mono- ou dialquil (C-j-amino,
  11. 11. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações an -30
    teriores, caracterizado pelo facto de se utilizar, como agente M potensor, um composto de formula geral I ou II em que A representa um grupo alqutleno Ο·^,
  12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado p£ lo facto de se utilizar, como agente hipotensor, um composto de formula geral I ou II em que A representa um grupo metileno.
  13. 13. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se utilizar, como agente M potensor, um composto de formula geral I ou II em que B representa um grupo alquileno C^.
  14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de se utilizar, como agente hipotensor, um composto de formula geral I ou II em que B representa um grupo etileno,
  15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe lo facto de se utilizar, como agente hipotensor, um composto de formula geral I na qual n representa o numero inteiro 1,
  16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe lo facto de se utilizar, como agente hipotensor, um composto esco Ihido entre 2-[-cloro-4-(2,3,4,5--tetra-hidra-5-me til-3-oxo-l,2,4-tria zin-6-il)-fenoxi]-N-(2-morfolinoetil)-acetamida; 6-^3-cloro-4-[N-(2-morfol inoetil)-carbamoTl-metoxi ]-fenil"J--4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona; -31 -31 r Vj 6-J"3-cloro-4-[N-(2-morfol inoetil )-carbamoTl-metoxi]-fe-nil} -5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona; 6-{3-cloro-4-[N-(2-(2-piridil)-etil)-carbamoTl-metoxi]--fenllj- 5-meti 1-4,5-di-h1dro-3(2H)-piridazinona; 6-|3-cloro-4-[N-(2-pi rrolidi noeti T)-carbamoTl-metoxi]-f£ n i1^-4,5-d i-h i dro-3(2H)-p ir i daz i nona; 2-[2-cloro-4-(2,3,4,5-tetra-hndro-3-QXQ-l,2,4-triazin-6--il)-fenoxi ]-N-(2-morfolinoeti1)-acetamida; 2-[2-cloro-4-(2,3,4,5-tetra-hidro-5-metil-3-oxo-l ,2,4--triazin-6-il)-fenoxi]-N-(2-(2-p1r1dil)-eti1-acetamida; e 6-£3-cloro-4-[N-(2-(2-piridil)-etil)-carbamoTl-metoxi]--fenil}-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona.
  17. 17. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações an teriores, caracterizado pelo facto de se preparar uma forma de dosagem galenica capaz de ceder uma quantidade efectiva, compreendida entre 0,001 e 50 mg de peso do corpo, de um composto hipo tensor de formula geral I ou II. Lisboa, 5 de Abril de ,199,0, O Agsife Oficial aa Prcpr saaae Indusrna?
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