CZ278366B6 - Novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents
Novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ278366B6 CZ278366B6 CS887431A CS743188A CZ278366B6 CZ 278366 B6 CZ278366 B6 CZ 278366B6 CS 887431 A CS887431 A CS 887431A CS 743188 A CS743188 A CS 743188A CZ 278366 B6 CZ278366 B6 CZ 278366B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dideoxy
- preparation
- deoxy
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- -1 5-ethyluracil-1-yl Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000847 cytosin-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N=C(N([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003294 thymin-1-yl group Chemical group [H]N1C(=O)N(*)C([H])=C(C1=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000845 uracil-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N([H])C(=O)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 28
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWKJSPTGGVXRW-FVVBACEJSA-N 1-[(2S,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-trityloxolan-2-yl]-6-methoxy-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(C(NC(N1[C@]1(C[C@H](O)[C@@H](CO)O1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O)C HCWKJSPTGGVXRW-FVVBACEJSA-N 0.000 description 1
- LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- LTDCCBLBAQXNKP-SHYZEUOFSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,5s)-3-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](F)C[C@@H](CO)O1 LTDCCBLBAQXNKP-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WYWUDDKVHQNKKI-RBKKPWLPSA-N [(2r,3r,4s)-5-bromo-4-fluoro-2-(phenylmethoxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@H](F)C(Br)O[C@@H]1COCC1=CC=CC=C1 WYWUDDKVHQNKKI-RBKKPWLPSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229920001843 polymethylhydrosiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových 23'-dideoxy-2'-fluornukleosidů, které se mohou používat jako léčiva proti infekci způsobené virem HIV, jakož i způsobu výroby těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Marquez a další, Bióchem. Pharmacol., 36 (17), 2719 až 2722 (1987) popsali dva 2’-fluorsubstituované dideoxynukleosidové deriváty dideoxyadenosinu (ddA; sloučenina (A)), které jsou stálé vůči kyselinám, jako látky účinné proti viru HIV. Tyto dvě sloučeniny jsou znázorněny níže a jsou představovány sloučeninou B /6-amino-(beta'D-2',3'-diodeoxy-2'-fluorribofuranosyl)-9-H-purin; 2'-F-dda/ a sloučeninou C /6-amino-9-/beta-D-2',3'-dideoxy-2'-fluorarabinofuranosyl)-H-purin; 2’-F-ara-ddA/
| A, | X = H; | Y = H; | Z | = H |
| B, | X = H; | Y = F; | Z | = H |
| c, | X = F; | Y = H; | Z | = H |
| D, | X = OH; | Y = H; | Z | = H |
| E, | X = F; | Y = H; | Z | = OH |
Sloučenina B se připravuje z 3'-deoxy-ara-A (sloučenina D) ve čtyřech stupních, které zahrnují ochranu hydroxylové skupiny v poloze 5' působením dimethoxytritylchloridu, aktivaci hydroxylové skupiny v poloze 2' vytvořením odpovídajícího triflátu, přeměnu konfigurace v poloze 2' nukleofilní substitucí druhého řádu za použití tetra-n-butyl ^moniumfluoridu a odstranění dimethoxytritylové chránící skupiny za použití dichloroctové kyselinySloučenina C se připravuje kondenzací 6-chlorpurinu s 3-0-acetyl-5-0-benzyl-2-déoxy-2-fluor-D-arabinofuranosylbromidem, oddělením očekávaných čtyř isomerů a charakterizováním žádaného 6-chlorisomeru, a amonolýzou žádaného isomeru působením koncen-1CZ. 278366 B6 trbvaného methanolického amoniaku za vzniku sloučeniny E, tj. 6-amino-9-(B-D-2'-deoxy-2’-fluorarabinofuranosyl)-9H-purinu (2 ’ Fara-dA; sloučenina E). Následuje selektivní ochrana hydroxylové funkce v' poloze 5' sloučeniny E pomocí terč, butyldimethylsilylchloridu za vzniku produktu, který umožňuje dvoustupňovou redukcí získat sloučeninu s hydroxylovou skupinou v poloze 3'. Reakce se provádí působením fenylchlorthionokarbonátu, poté následuje redukce 3'-0-fenoxythiokarbonylderivátu jakožto meziproduktu pomocí tri-n-butylcínhydridu,___přičemž se získá žádaný 2',3'-dideoxynuklegsid. Odstraněním chránící skupiny z polohy 5' pomocí tetra-n-butylamoniumfluoridu se získá 2'-F-ara-ddA (sloučenina C).
Výsledky biologických testů ukazují, že sloučenina C, v níž atom fluoru v poloze 2' je v konfigurace fi (nad rovinou papíru) poskytuje látku, která je proti HIV zhruba stejně účinná jako AZT nebo ddA. Sloučenina B, v níž fluor v poloze 2' má konfiguraci a (pod rovinou papíru) vykazuje výrazně odlišnou aktivitu, protože její účinnost proti HIV představuje asi 13 % účinnosti ddA a je toxičtější než ddA.
Je znám způsob výroby 2',3'-dideoxynukleosidů představovaných následujícím obecným vzorcem
V níže uvedeném reakčním schématu I je znázorněn způsob přípravy dvou reprezentativních dideoxynukleosidů.
(3) (4)
-2—
A\AA
(7)
Brundidge a spol. (srov. americký patentový spis 4 625 020) popisují způsob výroby l-halogen-2-deoxy-2-fluorarabinofuranosidových derivátů (sloučenina vzorce F), které obsahují chráněné esterové skupiny, z 1,3,5-tri-O-acylribofuranosy. 1-halogenderiváty představují meziprodukty při syntéze terapeuticky účinných nukleosidových sloučenin (sloučenina vzorce G).
(sloučenina F)
HO (sloučenina 0)
Eopez a další (srov. evropská zvěř, patentová přihláška č. 0 010 205) popisují 5-substituované l-(2'-deoxy-2'-substituované-B-D-arabinofuranosyl)pyrimidinnukleosid, ve kterých substituent v poloze 2', tjy X, znamená atom halogenu, alkylsulfonylovou skupinu: nebo arylsůlfonylovou skupinu (sloučenina vzorce H).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové 2’,3'-dideoxy-2'-fluornukleosidy obecného vzorce I.
(I) kde
B znamená uracil-l-vlovou, thvmin-l-ylovou, 5-ethyluracil-l-ylevou, cytosin-l-ylovou, 5-vinyluracil-l-yiovou, 5-halogenvinyluracil-l-ylovou, 5-halogenmethyluracil-l-ylovou nebo 5-halogenethyluracil-l-ylovou skupinu, v nichž halogenvinylové, halogenethylové a halogenmethylové části obsahují 1 až 4 atomy fluoru, chloru nebo bromu.
Vynález se týká rovněž způsobu výroby nových 2',3'-dideoxy-2'-fluornukleosidů, který spočívá v tom, ~~ a)
c) ze se nechá reagovat 2'-deoxy-2'-fluorarabinonukleosid za účelem selektivní ochrany 4’-hydroxymethylové skupiny s činidlem chránícím hydroxylovou skupinu, meziprodukt ze stupně a) se za účelem přeměny 3'-hydroxyskupiny Λ v meziproduktu ze stupně a) na atom vodíku v poloze 3' podrobí redukční deoxidaci, načež odstraní chránící skupina se z 4'-hydroxymethylove skupiny.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků proti infekci virem HIV, které obsahují antivirově účinné množství sloučeniny vzorce I s farmaceuticky použitelnou nosnou látkou.
Postup výroby sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu blíže ilustruje následující reakční schéma II. Uvedený postup je blíže ilustrován v následujících příkladech a může se používat i alternativně za použití ekvivalentních reakčních složek včetně výchozích látek, meziproduktu a reakčních činidel, tak jak je pro odborníka v daném oboru běžné.
Výchozí, látkou je v daném případě 2'-fluorarabinonukleosid.
IM2C=S
Bu^SnH
Schéma II
R odstranění· chránící skupiny
R = H
MMTCl· = monomethoxytritylchlorid
Shora, uvedenou výchozí látku lze získat.postupy popsanými ve shora citovaném americkém patentovém spisu č. 4 625 020 (Brundidge a. další) nebo v evropské patentové přihlášce 0 010 205 (LoρβΈ a další). Zejména pak je příprava výchozí látky, tj. l-(2-deoxy-2-fluor-2-D-arabinofuranosyl)-5-joduracilu (známého rovněž jako 2'-deoxy-2'-fluorarabino-5-joduridin), popsána v postupu 7 shora citovaného amerického patentového spisu (Brundidge a další) . Používá-li se této sloučeniny jako výchozí látky, muže se přeměnit obvyklou katalytickou dehalogenací na 2'-deoxy-2'-fluorarabino-uridin. Obecně lze výchozí látku, používanou k výrobě sloučenin podle tohoto vynálezu, připravovat reakcí . 2-deoxy-2-fluorarabinofuranosylhalogenidu obecného vzorce V
(V) ve kterém
R' a R znamenají nezávisle na sobě acylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, tj. obvyklé, k ochraně OH-skupiny používané chránící skupiny, s vhodnou bází, která odpovídá významu skupiny B.
Příklady vhodných postupů se popisují v americkém patentovém spisu č. 4 625 020 a v evropské patentové přihlášce č. 0 010 205.
Reakční schéma II zachycuje typický representativní postup k výrobě sloučenin podle tohoto vynálezu za použití 2'-deoxy-2'-fluorarabinothymidinu jako výchozí látky. Konkrétní sloučeniny a jejich množství, různé reakční podmínky používané v jednotlivých stupních, jakož i způsoby izolace, čištění a charakterizování jednotlivých meziproduktů a konečných produktů jsou pro odborníka snadno zřejmé na základě zkušeností v daném oboru a jsou rovněž patrné z popisu vynálezu a z dále uvedených příkladů provedení .
Tak je postup podle vynálezu použitelný pro přípravu různých 2'-fluor-2',3'-dideoxynukleosidú a 2'-fluor-2',3'-dideoxy-2',3’-didehydronukleosidů, zejména pyrimidinových a purinových nukleosidů, které mají protivirovou, antimetabolickou a antineoplastickou účinnost, jakož i účinnost proti viru, který způsobuje insuficienci lidského imunologického systému.
Následující příklady blíže ilustrují postup přípravy sloučenin podle vynálezu, avšak rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Všechny udávané díly se vztahují na díly hmotnostní a udávaná procenta se vztahují na procenta hmotnostní, pokud není uvedeno jinak. Teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
Hodnoty antivirové účinnosti proti viru HIV vybraných slou· čenin podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce I.
Čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů popisujících způsob výroby sloučenin podle vynálezu.
T a. b u 1 k a I
Účinnost vybraných 2'-fluor-2', 3'-dideoxynukleosidů proti viru HIV in vitro
| příklad číslo | zkrácený název | teplota tání (’C) | ID50 (50% inhibiční koncentrace v μΜ) |
| . 3 | 2’-FddU | 159 až 162 | netestováno |
| 5· ' | 2'-FddC | 203 až 205 | 4 |
| 7 | 2’-Fddt | 162 až 164 | > 100 |
Popis prováděných biologických testů:
Pokusy se provádějí na buňkách MT-2 transformovaných HTLV-1 a infikovaných virem HIV. Inhibice cytopatického účinku (CPE) se měří 7 dnů po infekci a srovnává se s údajem dosaženým na kontrolních infikovaných buňkách (srov. Elaine Kinney-Thomas, Bioch. Pharm., Vol. 36, str. 311 až 316, 1987).
Příklad 1
2’-deoxy-2'-fluorarabino-5'-monomethoxytrityluridin
8,9 g (36,15 mmol) 2’-deoxy-2'-fluorarabinouridinu se rozpustí ve 120 ml absolutního pyridinu a získaný roztok se zahřívá po dobu 8 hodin s 11,423 g (37,00 mmol) monomethoxytritylchloridu na teplotu 60 až 80 °C, načež se těkavé složky odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v methylenchloridu až 40% ethylacetátu v methylenchloridu a poté 10% ethanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 7,4 g (39,5 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje. Promýváním směsí ethanolu a ethylacetátu se získá nazpět 3,7 g výchozí látky. Výtěžek: 67,57 % teorie vztaženo na spotřebovanou výchozí látku.
Příklad 2
2',3'-dideoxy-2'-fluorarabino-5'-monomethoxytrityluridin
7,2 g (13,88 mmol) 2’-deoxy-2'-fluorarabino-5’-monomethoxytrityluridinu se míchá v 60 ml dimethylformamidu 2,7 hodiny při teplotě 80 až 90 ’C s 3,46 g (li,11 mmol) 1,1-thiokarbonyldiimidazolu. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a 11 g olejovitého zbytku se suspenduje v toluenu. K této suspenzi se přidá 200 mg azobisisobutyronitrilu, 40 ml polymethylhydrosiloxanu a 40 ml bis-tributylcínoxidu. Reakční směs se zahřívá pod atmosférou argonu 6 hodin k varu pod zpětným chladičem a poté se těkavé složky odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 400 ml hexanu a směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě pevnéCZ 278366 B6 ho oxidu uhličitého. Výsledný supernatant se dekantuje, zředí se 100 ml hexanu a udržuje se přes noc při teplotě pevného oxidu uhličitého. Výsledný supernatant se dekantuje a spojené zbytky se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 13% ethylacetátu v methylenchloridu až 40% ethylacetátu v methylenchloridu jako elučního činidla. Výtěžek 4,1 g (58,7 % teorie).
PMR spektrum (360 MHz, deuterbchloroform):
9,23 (šs, 1H, NH), 7,53 (dd, 1,6 Hz, 8,2 Hz, 1H, H-6), 7,45 - 7,21 (m, 12H, aromatické), 6,83 (m, 2H, aromatické), 6,05 (dd, 18,0 Hz, 3/2 Hz, 1H, H-l'), 5,58 (d, 8,13 Hz, 1H, H-5), 5,19 (dm , 56,3 Hz, 1H, H-2'), 4,32 (m, 1H, H-4'), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,32 (m, 2H, H-5'), 2,47 - 2,34 (Μ, 1H, H-3a),2,28 - 2,03 (m, 1H, H-3' ).
Příklad 3
2', 3 '-dideoxy-2'-fluorarabinouridin
1,7 g (38 mmol) 27,3'-dideoxy-2'-fluorarabino-5'-monomethoxytrityluridinu se rozpustí v 80% vodné kyselině octové (80 ml) a získaný roztok se míchá 2,5 hodiny při teplotě 55 až 65 °C. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu, ethanolu a hexanu, přičemž se získá 500 mg čistého produktu. Dalších 110 mg se získá z matečného louhu chromatografií na sloupci silikagelu za použití 10%
| ethylalkoholů | v | ethylacetátu. | Celkový výtěžek: 610 mg (78,4 | ||
| teorie). Teplota | tání 159 | až | 162 | •C. | |
| Analýza pro | |||||
| C9G11N2°4F | |||||
| vypočteno 47,0 | % | C, 4,8 % | H, | 12, | 2 % N; |
| nalezeno 46,6 | % | C, 4,9 % | H, | 12, | 0 % N. |
PMR spektrum (360 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid):
7,74 (šd, 8,1 Hz, 1H, H-6) 5,97 (dd, 16,8 Hz, 3,3 Hz, 1H,
H-l'), 5,62 (dd, 8,1 Hz, 1,6 Hz, 1H, H-5), 5,28 (dm,
54,8 HZ, 1H, H-2'), 5,01 (t, 5,8 Hz, 1H, OH), 4,095 (m, 1H,
H-4'), 3,52 (m, 2H, H-5'), 2,54 - 2,38 (m, 1H, H-3a'), 2,2
- 1,98 (m, 1H, H-3b').
Příklad 4
2',3'-dideoxy-2'-fluorarabino-5'-monomethoxytritylcytidin
840 mg· (1,67 mmol) 2',3'-dideoxy-2'-fluorarabino-5'-monomethoxytrityluridinu se míchá v 5 ml pyridinu (absolutního) s 1,23 g, tj. 0,814 ml (5,00 mmol) p-chlorfenylfosfodichloridátu a 693 mg, tj. 10,0 mmol, po dobu 3 dnů. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se. Výsledný produkt se rozpustí v 15 ml 1,4-dioxanu a získaný roztok se míchá po dobu 4 hodin s 8 ml 27% vodného amoniaku. Těkavé složky se odstraní odpařením za snížené
-8CZ 278366 B6 ho tlaku a získaný olej se čistí na sloupci silikagelu za použití směsi 3% ethanolu v ethylacetátu až 10% ethanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 590 mg (70,4 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.
PMR spektrum (200 MHz, deuterochloroform):
7,56 (dd, 7,6 Hz, 3,0 Hz, 1H, H-6), 7,50 - 7,20 (m, 12H, aromatické), 6,85 (m, 2H, aromatické), 6,08 (dd, 18,2 Hz, 3,6 Hz, 1H, H-l'), 5,61 (d, 7,8 Hz, 1H, H-5),. 5,21 (dm, 54,4 Hz, 1H, H-2’),. 4,35 (m, 1H, H-4'), 3,28 (m, 2H, H-5’), 2,62 - 2,06 (m,‘ 2H, H-3' ) .
Příklad 5
2',3'-dideoxy-2'-fluorarabinocytidin
420 mg (0,837 mmol) 2',3'-dideoxy-2'-fluorarabino-5'-monome thoxytr i ty lcytidinu se míchá po dobu 3 hodin v 15 ml 80% vodné octové kyseliny při 60 °C. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se filtruje přes krátký sloupec silikagelu za použití 5% ethanolu v ethylacetátu až 30% ethylalkoholu v ethylacetátu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. Produkt se potom několikrát překrystaluje z ethylalkoholu. Výtěžek: 89 mg (46,4 % teorie). Teplota tání 203 až 205 °C.
Analýza pro CgH^^O-jF vypočteno 47,2 % C, 5,3 % H; nalezeno 46,8 % C, 5,3 % H.
PMR spektrum (360 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid):
7,67 (dd, 6,7 Hz, 1,5 Hz, 1H, H-6), 7,19 (šd, 2H, NH2),
5,93 (dd, 18,7 HZ, 3,5 Hz, 1H, H-l'), 5,71 (d, 6,7 Hz, 1H, H-5), 5,21 (dm, 51,5, 1H, H-2'), 4,94 (t, 5,8 Hz, 1H, OH),
4,08 (m, 1, H-4'), 3,51 (m, 2H, H-5'), 2,6 - 2,4 (m, 1H,
H-3a'), 2,12 - 2,198 (m, 1H, H - 3b').
Příklad 6
2'-deoxy-2'-fluorarabino-5'-monomethoxytritylthymidin
10,4 g (40 mmol) 2'-deoxy-2'-fluorarabino-5-methyluridinu se rozpustí ve 150 ml bezvodého pyridinu a získaný roztok se zahřívá na teplotu 65 až 75 ’C po dobu 6 hodin s 13,9 g (45,0 mmol) monomethoxytritylchloridu. Potom se reakční směs vylije do směsi ledu a vody (1,5 litru) za energického míchání. Sraženina se odfiltruje, avšak stáním přejde na olejovitý produkt. Výtěžek surového prcuuktu 21,1 g (99,0 % teorie).
PMR spektrum (200 MHz, deuterochloroform):
8.83 (šs, 1H, NH), 7,5 - 7,18 (m, 13H, aromatické a H-6),
6.84 (d, 2H, aromatické), 6,27 (dd, 18,8 Hz, 3,2 Hz, 1H, H-l'), 5,04 (dm, 51,5 Hz, 1H, H-2'), 4,46 (dd, 20,2 Hz, 4,0 Hz, 1H, H-3'), 4,01 (q, 4,6 Hz, 1H, H-4'), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,51 - 3,37 (m, 2H, H-5'), 1,75 (šs, 3H, CH=CCH3).
-9CZ 278366 B6
Příklad 7
2',3'-dideoxy-2'-fluorarabinothymidin
7,0 g (13,14 mmol) surového 2'-deoxy-2'-fluorarabino-5'-monome thoxytritylthymidinu se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2,5 hodiny s 2,67 g (15,0 mmol) 1,1-thiokarbonyldiimidazolu, načež se těkavé složky odpaří za sníženého tlaku. Zbytek· se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ve 380 ml toluenu se 120 mg azobisisobutyronitrilu, 29 ml bis-tri-n-butylcínoxidu a 29 ml polymethylhydroxisiloxanu. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s 250 ml hexanu, poté se směs ochladí na pevném oxidu uhličitém a supernatant se dá stranou. Zbytek se čistí na sloupci silikagelu za použití 25% ethylacetátu v methylanchloridu až 50% ethylacetátu v methylenchloridu jako elučního činidla. Hlavní produkt krystaluje ze směsi methylenchloridu a etheru, přičemž se získá 2,7 g 2',3'-dideoxy-2'-fluorarabino-5'-(monomethoxytritylthymidinu). Tento produkt se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 45 až 55 °C ve 20 ml 80% vodné kyseliny octové. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi methylenchloridu, diethyletheru a hexanu za vzniku 430 mg čisté sloučeniny uvedené v názvu. Tento produkt se překrystaluje spolu s produktem, který byl získán z matečného louhu čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10% ethanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž se získá 810 mg sloučeniny uvedené v názvu (25,2 % teorie -celkový výtěžek). Teplota tání 162 až 164 °C.
Analýza: pro C10H13N2O4F vypočteno 49,2 % C, 5,4 % H, 11,5 % H; nalezeno 49,2 % C, 5,4 % H, 11,3 % N.
PMR spektrum (360 MHz, perdeuterovaný dimethylsulfoxid):
7,61 (šs, 1H, H-6), 5,95 (dd, 16,6 Hz, 3,8 Hz, 1H, H-l'), 5,26 (dm, 54,9 Hz, 1H, H-2'), 4,07 (m, 1H, H-4'), 3,62
- 3,48 (m, 2H, H-5'), 2,53 - 2,37 (m, 1H, H-3a'), 2,13
- 1,98 (m, 1H, H-3b'), 1,77 (šs, 3H, CH=CHH3).
-10CZ 278366 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Nové 2' ,3’-dideoxy-2'-fluornukleosidy obecného vzorce__I.
kde
B znamená uracil-l-ylovou, thymin-l-ylovou, 5-ethyluracil-l-ylovou, cytosin-l-ylovou, 5-vinyluracil-l-ylovou, 5-halogen, vinyluracil-l-ylovou, 5-halogenmethyluracil-l-ylovou nebo 5-halogenethyluracil-l-ylovou skupinu, v nichž halogenvinylové, halogenethylové a halogenmethylové části obsahují 1 až 4 atomy fluoru, chloru nebo bromu.
2. Způsob výroby nových 2',3'-dideoxy-2'-fluornukleosidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 2'-deoxy-2'-fluorarabinonukleosid nechá reagovat s činidlem, chránícím hydroxylovou skupinu za účelem selektivní ochrany 4'-hydroxymethylové skupiny, meziprodukt z tohoto prvního stupně se podrobí redukční deoxidaci za účelem přeměny 3'-hydroxyskupiny v meziproduktu z prvního stupně na atom vodíku v poloze 3', načež se odstraní ochranná skupina ze 4'-hydroxymethylové skupiny.
3— Farmaceutický prostředek proti infekci virem HIV, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje 2',3·'-dideoxy-2'-fluornukleosidy obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/120,051 US4908440A (en) | 1987-11-12 | 1987-11-12 | 2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinopyrimidine nucleosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ743188A3 CZ743188A3 (en) | 1993-08-11 |
| CZ278366B6 true CZ278366B6 (en) | 1993-12-15 |
Family
ID=22387985
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905451A CZ278394B6 (en) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides |
| CS905452A CZ278395B6 (en) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-2'-fluoronucleosides |
| CS887431A CZ278366B6 (en) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | Novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905451A CZ278394B6 (en) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides |
| CS905452A CZ278395B6 (en) | 1987-11-12 | 1988-11-11 | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-2'-fluoronucleosides |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4908440A (cs) |
| EP (1) | EP0316017B1 (cs) |
| JP (4) | JPH01153698A (cs) |
| KR (1) | KR920004459B1 (cs) |
| AT (1) | ATE100461T1 (cs) |
| AU (1) | AU615960B2 (cs) |
| CA (1) | CA1340961C (cs) |
| CZ (3) | CZ278394B6 (cs) |
| DD (1) | DD275874A5 (cs) |
| DE (1) | DE3887273T2 (cs) |
| DK (1) | DK173971B1 (cs) |
| ES (1) | ES2061609T3 (cs) |
| FI (1) | FI90244C (cs) |
| HU (1) | HU199499B (cs) |
| IE (1) | IE62227B1 (cs) |
| IL (1) | IL88330A (cs) |
| NO (1) | NO169492C (cs) |
| NZ (1) | NZ226845A (cs) |
| PT (1) | PT88994B (cs) |
| SK (2) | SK743188A3 (cs) |
| YU (1) | YU47121B (cs) |
| ZA (1) | ZA888313B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
| US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
| US5175292A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5631370A (en) * | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5644043A (en) * | 1988-02-16 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates |
| US5198539A (en) * | 1988-08-19 | 1993-03-30 | Burroughs Wellcome Co. | 5'-esters of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethynyluridine |
| NZ232912A (en) * | 1989-03-17 | 1992-06-25 | Oncogen Ltd Lp | Synergistic composition of nucleoside derivatives for inhibiting hiv |
| FI95384C (fi) * | 1989-04-06 | 1996-01-25 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä 3'-deoksi-3'-substituoitujen metyylinukleosidien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
| SE464168B (sv) * | 1989-07-19 | 1991-03-18 | Bo Fredrik Oeberg | Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt) |
| ES2253732T3 (es) * | 1989-09-15 | 2006-06-01 | Southern Research Institute | 2'-deoxi-4'-tioribonucleosidos como agentes antivirales y anticancerosos. |
| US5817799A (en) * | 1990-07-23 | 1998-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides |
| US5420115A (en) * | 1990-09-10 | 1995-05-30 | Burroughs Wellcome Co. | Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides |
| AU1254892A (en) * | 1990-12-18 | 1992-07-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel synthesis of 2'-"up" fluorinated 2''-deoxy-arabinofuranosylpurines |
| ZA923640B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| US5712477A (en) * | 1996-05-14 | 1998-01-27 | Allen-Bradley Company, Inc. | System to provide alignment and troubleshooting aid photoelectric sensors through alternating numeric display |
| CN101089010B (zh) * | 1998-02-25 | 2011-12-14 | 埃莫里大学 | 2＇-氟代核苷 |
| KR100719606B1 (ko) | 1998-02-25 | 2007-05-17 | 에모리 유니버시티 | 2'-플루오로뉴클레오사이드 |
| KR20090089922A (ko) | 2000-10-18 | 2009-08-24 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
| CN100343268C (zh) | 2001-06-22 | 2007-10-17 | 法玛塞特有限公司 | β－2′－或3′－卤代核苷 |
| US7160537B2 (en) * | 2003-12-15 | 2007-01-09 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine having low chromophoric byproducts |
| US20050131224A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-16 | Cti Pet Systems, Inc. | Method for preparing radiolabeled thymidine |
| US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| US20070243798A1 (en) * | 2006-04-18 | 2007-10-18 | 3M Innovative Properties Company | Embossed structured abrasive article and method of making and using the same |
| KR20160076373A (ko) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | 김기범 | 양식용 패각 고정을 위한 로프 어셈블리 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE292023C (cs) * | ||||
| US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
| GB8712115D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine derivatives |
| JPH01100190A (ja) * | 1987-10-12 | 1989-04-18 | Asahi Glass Co Ltd | ヌクレオシド類 |
| EP0314011A3 (de) * | 1987-10-30 | 1990-04-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Purinderivate |
-
1987
- 1987-11-12 US US07/120,051 patent/US4908440A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-04 NZ NZ226845A patent/NZ226845A/xx unknown
- 1988-11-04 YU YU204888A patent/YU47121B/sh unknown
- 1988-11-07 ZA ZA888313A patent/ZA888313B/xx unknown
- 1988-11-09 NO NO884995A patent/NO169492C/no unknown
- 1988-11-09 FI FI885153A patent/FI90244C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 IL IL8833088A patent/IL88330A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS905451A patent/CZ278394B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS905452A patent/CZ278395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 HU HU885779A patent/HU199499B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 DK DK198806316A patent/DK173971B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 DE DE3887273T patent/DE3887273T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-11 SK SK7431-88A patent/SK743188A3/sk unknown
- 1988-11-11 AT AT88118870T patent/ATE100461T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 CZ CS887431A patent/CZ278366B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 KR KR1019880014854A patent/KR920004459B1/ko not_active Expired
- 1988-11-11 SK SK5452-90A patent/SK545290A3/sk unknown
- 1988-11-11 EP EP88118870A patent/EP0316017B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 PT PT88994A patent/PT88994B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 JP JP63284077A patent/JPH01153698A/ja active Pending
- 1988-11-11 IE IE340688A patent/IE62227B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 ES ES88118870T patent/ES2061609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-11 AU AU25042/88A patent/AU615960B2/en not_active Ceased
- 1988-11-11 DD DD88321728A patent/DD275874A5/de unknown
- 1988-11-14 CA CA000583061A patent/CA1340961C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-11 US US07/378,331 patent/US4973677A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-13 US US07/581,941 patent/US5126506A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-26 US US07/857,850 patent/US5218106A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-24 JP JP5155978A patent/JP2699050B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-24 JP JP5155977A patent/JP2699049B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-22 JP JP9009099A patent/JP2811561B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ278366B6 (en) | Novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| EP0717748B1 (fr) | Composes 2' ou 3'-deoxy- et 2', 3'-dideoxy-beta-l-pentofuranonucleosides, procede de preparation et application therapeutique, notamment anti-virale | |
| JPH02149595A (ja) | ２´，３´―ジデオキシ―２´，３´―ジデヒドロヌクレオシドの製造 | |
| FR2531962A1 (fr) | Nouveaux derives de la desoxyuridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| US20030060622A1 (en) | Process for the preparation of 2'-halo-beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| JPH0643421B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| US7439351B2 (en) | 2′ or 3′ -deoxy and 2′, 3′-dideoxy-β-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti-viral agents | |
| JPH05271224A (ja) | 新規なオキセタン環含有ヌクレオシド誘導体 | |
| KR920004982B1 (ko) | 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로-2'-플루오로뉴클레오사이드류 | |
| JP3059479B2 (ja) | 新規抗ウイルス剤及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041111 |