CZ280490B6 - Vodný hydrofilní přípravek ve formě spraye obsahující nitroglycerin - Google Patents
Vodný hydrofilní přípravek ve formě spraye obsahující nitroglycerin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280490B6 CZ280490B6 CS912099A CS209991A CZ280490B6 CZ 280490 B6 CZ280490 B6 CZ 280490B6 CS 912099 A CS912099 A CS 912099A CS 209991 A CS209991 A CS 209991A CZ 280490 B6 CZ280490 B6 CZ 280490B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- spray
- nitroglycerin
- weight
- ethanol
- propylene glycol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Řešení se týká přípravku s obsahem nitroglycerinu ve formě spraye pro léčení záchvatů vyvolaných anginou pektoris a pro použití v nouzových situacích při kterých musí forma léku umožnit rychlý nástup účinku. Podstatou přípravku je, že obsahuje 0,15 až 0,50 % hmot. nitroglycerinu, 24,50 až 24,85 % hmot. ethanolu, 32,00 % hmot. 1,2-propylenglykolu a 43,00 % hmot. čištěné vody a je nastaven na hodnotu pH 3 až 6.ŕ
Description
Vodný hydrofilní farmaceutický přípravek ve formě spreje a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Vynález se týká vodného hydrofilního farmaceutického přípravku ve formě spreje, obsahujícího nitroglycerin bez hnacího plynu, a způsobu jeho výroby.
Dosavadní stav techniky
Nitroglycerin, označovaný také jako glyceroltrinitrát (GTN), je účinnou látkou při léčení záchvatů, vyvolaných angínou pektoris. Mimo jiné se používá v nouzových situacích, při kterých musí forma léku umožnit rychlý nástup účinku.
Formy léků, používané při těchto speciálních indikacích, jako podjazykové tablety nebo rozkousnutelné kapsle, mají nedostatky. Mimo jiné je nevýhodné, že se u těchto forem léků musí účinná látka po užití nejdříve uvolnit a rozptýlit, dříve než je rozpuštěná k dispozici. Dále dochází ke zbytečné ztrátě času u akutního zvládnutí záchvatu, když se forma léku musí nejdříve vybalit a vyjmout.
Pro odstranění nedostatků těchto forem léků byly vyvinuty především spreje, obsahující GTN, které obsahují hnací plyn. Nastříkáním dávky, obsahující účinnou látku do úst, by se mělo umožnit přímé a rychlé nanesení roztoku účinné látky na co možná největší část sliznice úst, resorbující dobře účinnou látku GTN. Tím by se mělo dosáhnout velké plochy, která urychlí difúzi účinné látky.
Spreje, obsahující hnací plyn, mají ale řadu nedostatků. Nízké halogenalkány, používané jako hnací plyn, mají škodlivé účinky na životní prostředí. Do souvislosti je uváděno použití fluorchloruhlovodíků a zmenšení obsahu ozonu v horních vrstvách vzduchu. Řada zemí proto omezuje jejich použití jako hnacího plynu.
S ohledem na oblast použití sprejů s hnacím plynem, obsahujícím GTN, při léčení akutních záchvatů angíny pektoris, vykazují používané hnací plyny ten nedostatek, že mají vysušující účinek. Vzhledem k tomu, že ale při záchvatu angíny pektoris jsou ústa již beztoho vysušená, je vysušující účinek hnacích plynů obzvláště nepříznivý.
Na základě vlastností, specifických pro substanci GTN, je popsána řada preparátů, obsahujících nitroglycerin, které obsahují systém nosiče na bázi tuků nebo olejů.
Při tom je nevýhodné, že tyto preparáty musí obsahovat nejméně jeden konzervační prostředek, aby se triglyceridy nerozkládaly v obsažených mastných kyselinách, nebo aby se v nich neoxidovaly nebo nežlukly. Takovéto přísady jsou ale v léčivech nežádoucí nejen samy o sobě, nýbrž i s ohledem na jejich schopnost vyvolat alergie.
-1CZ 280490 B6
Dále lipofilní rozpouštědla zabraňují tomu, aby se účinná látka GTN rozptýlila v hydrofilní mukóze při akutních záchvatech angíny pektoris s požadovanou rychlostí.
V minulosti se pro zvýšení pohotovosti účinné látky u dávkovačích aerosolů, obsahujících hnací plyn, snižovalo množství použitých lipofilních rozpouštědel. Avšak doba náběhu, měřitelná pomocí maximální koncentrace v plazmě (Umax) a časového okamžiku maximální koncentrace (tmax) se ovlivnila jen nepatrně.
P.M. Dowland et al. (in Herz u. Gefásse, 1, 536-544 /1987/) získali sice u tří GTN-sprejů, vyrobených s lipofilními roztoky se snižujícím se množstvím lipofilních složek, receptury vyšší hodnoty Cmax (tab. 1 na jiném místě), avšak tmax se nikdy významně nelišila.
Jiné východisko, jak zvýšit použitelnost účinné látky, je vysvětleno v DE 32 46 081.
U formulace, popsané v tomto dokumentu, se podíl hnacího plynu zvýší na 60 až 95 %, vztaženo na složky receptury.
Zvýšený podíl hnacího plynu působí při tom zvýšení koncentrace účinné látky v netěkavém, olejovém rozpouštědle.
Léčivo musí ale i nadále nejprve difundovat z olejového roztoku účinné látky do mukózy. Důležitý náběh působení účinné látky nemůže být tím ale v případě záchvatu nijak významně zkrácen. Z hlediska zvýšeného uvědomování si zatížení životního prostředí je zvýšený podíl hnacího plynu nepříznivý a proto je nutné se mu vyhnout.
Kvalitativně zřetelné zlepšení sprejů při záchvatu není při zachování lipofilních rozpouštědel v dávkovačích aerosolů, obsahujících hnací plyn, možné.
Dalším východiskem, týkajícím se rychlého rozptýlení účinné látky v hydrofilní mukóze, je použití rozpouštědla, které se směšuje s vodnou mukózou. Při formulaci tohoto spreje se musí dbát na to, aby toto rozpouštědlo dostatečně flegmatizovalo účinnou látku a aby se i technicky dalo při podmínkách výroby bezpečně ovládat.
US-PS 3,155 574 popisuje nitroglycerinovou formulaci spreje, obsahující hnací plyn, pro inhalaci na bázi hydrofilního rozpouštědla, obsahující účinnou látku GTN, 1,2-propandiol a bezvodý ethanol.
Inhalace je zbytečná, neboť se GTN dostatečně resorbuje sliznicí úst, což zvyšuje stejně jako resorpce redukcí first pass biopohotovost. Dále je pro pacienty velice obtížné při záchvatu inhalovat.
Zkoumání H. Laufena et al. v Therapiewoche 34, 963-970 /1994/ dospěla k výsledku, že v případě hydrofilní receptury je ve srovnání s GTN sprejem na lipofilní bázi jak objevení se účinné látky v krvi, tak i množství resorbované látky rychlejší,
-2CZ 280490 B6 popřípadě větší. Složení přípravku a dávkovači systém ale nebyly publikovány.
EP 0 310 910 popisuje hydrofilní formulaci GTN spreje, který neobsahuje fluoruhlovodíky a kromě účinné látky obsahuje jen ethanol a vodu jako rozpouštědlo.
Nevýhodou u této formulace je chybějící flegmatizace GTN. Jestliže se rozpouštědlo odpaří, přičemž zejména se sníží obsah ethanolu, pak se GTN vyloučí jako olejová fáze ve formě kapek na dnu lahve. Současně je u výše popsané formulace nezbytné použití GTN, rozpuštěného v ethanolu, a nevýhodou hořlavost a nebezpečnost této látky.
DE-OS 39 22 650 popisuje jako předmět vynálezu aerosolový preparát, obsahující nitroglycerin, prostý hnacího plynu, sestávající z účinné látky GTN a 51 až 90 % jednoho nebo více alifatických alkoholů se 2 až 4 atomy uhlíku, a 10 až 49 % polyalkylenglykolů, nebo 1 až 3mocných alkoholů, vykazujících 2 až 8 atomů uhlíku. Použitý dávkovači systém nebyl uveden.
U této formulace je dále nevýhodný vysoký obsah jednoho nebo více alifatických alkoholů se 2 až 4 atomy uhlíku. Stupeň odpaření alkoholu a těkavost složek receptury z běžně prodávaných dávkovačích čerpadel je vysoká, takže po delším nepoužívání spreje se složení mění a v případě záchvatu se nepoužívá složení, odpovídající farmaceutické formulaci, přítomné původně v zásobní nádobě. Konečně je vysoký rozdíl alkoholů nepříznivý i z ekonomických hledisek, neboť alkohol je drahá surovina.
Ve formulaci se používá také až 49 % polyalkylenglykolů. Ve farmaceutických přípravcích by se ale mělo, vždy když je to možné, upustit od polymerních nosičů, neboť obsahují nečistoty, jako molekuly urychlovače, dipolymery a tripolymery, jakož i zbytky katalyzátoru. Tyto nečistoty nejsou ve svém fyziologickém účinku zanedbatelné.
Dále vykazují formulace sprejů, obsahujících uvedený GTN podle stavu techniky ten nedostatek, že vydávají při výstřiku nejednotné množství a koncentrace účinných látek.
Vynález si klade za základní úlohu vytvořit při odstraněni nedostatků stavu techniky, vodný, hydrofilní sprej, obsahující nitroglycerin, který neobsahuje žádný hnací plyn a zaručuje i po dlouhém stání v co nejkratší době dosažení terapeuticky účinné hladiny léčiva v krvi, a to i po opakovaném použití, jakož i způsob jeho výroby.
Podstata vynálezu
S překvapením bylo nyní zjištěno, že přípravek ve formě spreje, který podle vynálezu sestává z 0,15 až 0,50 % hmot, nitroglycerinu, 24,50 až 24,85 % hmot. ethanolu, 32,00 % hmot. 1,2-propylenglykolu a 43,00 % hmot, čištěné vody a je nastaven na pH 3 až 6, vykazuje pro léčení záchvatu angíny pektoris co nejpříznivější farmaceutické chování s rychlým náběhem a vysokou biopohotovostí, přičemž přípravek je chemicky nanejvýš stabilní. I použití, prováděné po dlouhé prodlevě, nebo v krátkých časových
-3CZ 280490 B6 odstupech opakované použití zaručuje složení, odpovídající farmaceutickému přípravku. S ohledem na jeho definovaný obsah alkoholů nemusí být složení, přestože obsahuje vodu, konzervováno.
Z důvodů zvyšujících se alergií představuje tato forma další výhodu.
S výhodou obsahuje sprejový přípravek 0,30 % hmot, nitroglycerinu, 24,70 % hmot, ethanolu, 32,00 % hmot. 1,2-propylenglykolu a 43,00 % hmot, čištěné vody, a je nastaven na pH 6,0.
V dalším výhodném provedení obsahuje vodný hydrofilní farmaceutický přípravek podle vynálezu 0,40 % hmot, nitroglycerinu, 24,60 % hmot, ethanolu, 32,00 % hmot.1,2-propylenglykolu a 43,0 % hmot, čištěné vody a je nastaven na pH 6,0.
Přípravek podle vynálezu se může na základě svého definovaného, relativně nízkého tlaku páry, daného složením složek podle vynálezu, používat se systémy pro dávkování rozprašovače. Při tom bylo konstatováno, že nitroglycerinových sprejů, obsahujících PCKW, na prostoji po posledním ní, se neztratí.
použití s ohledem na pomocí čerpadlového o sobě známá výhoda jako je nezávislost spolehlivé dávkováPředmětem vynálezu podle vynálezu, který je 0,50 % hmot, nitroglycerinu, 32,00 % hmot. 1,2-propylenglykolu a získaný roztok se nastaví kyselinou, nou solnou, na pH 3 až 6.
je i způsob výroby sprejových formulací charakterizován tím, že se smísí 0,15 až 24,50 až 24,85 % hmot. ethanolu, a 43,00 % hmot, čištěné vody s výhodou zředěnou kyseliPři výhodném provedení se smísí 0,30 % hmot, nitroglycerinu, 24,70 % hmot. ethanolu, 32,00 % hmot. 1,2-propylenglykolu a 43,00 % hmot, čištěné vody a získaný roztok se nastaví kyselinou, s výhodou zředěnou kyselinou solnou, na pH 6,0.
Podle jiné výhodné formy provedení nitroglycerinu, 24,60 % hmot. -propylenglykolu a 43,00 % hmot, nastaví kyselinou, s výhodou pH 6,0.
se smísí ethanolu, 32,00 % čištěné vody a získaný roztok se zředěnou kyselinou solnou, na
Příklady provedení vynálezu
Forma provedení spreje podle a vykazuje následující složení:
0,40 % hmot, hmot. 1,2vynálezu je nastavena na pH 6
| nitroglycerin | 0,30 | % hmot. |
| ethanol | 24,70 | % hmot. |
| 1,2-propylenglykol | 32,00 | % hmot. |
| čištěná voda | 43,00 | % hmot. |
| Tento přípravek | splňuje na | základě |
| a kvantitativního slo | žení směsi | požadavky |
svého kvalitativního kvality, kladené na léčivo. Ani při obvyklých zimních teplotách nedochází k vyloučení nitroglycerinu vlivem chladu.
-4CZ 280490 B6
Sprejová formulace podle vynálezu se může vyrábět způsoby a technologiemi, obvyklými při výrobě léků.
Získaný roztok se dá do vhodného primárního balení.
Dále se uvádějí příklady způsobu výroby přípravku:
Příklad 1
a) 0,600 g roztoku glycerinu, obsahujícího propylenglykol, ve složení 30 mg nitroglycerinu a 570 mg 1,2-propylenglykolu, se smísilo se 2,50 g ethanolu, 2,630 g 1,2-propylenglykolu a 4,300 g čištěné vody a míchalo se až do dosažení homogenity. Potom se přikapávala 0,1 n kyselina solná až do dosažení hodnoty pH 6.
Získaný roztok se přefiltroval PVDF filtrem (s velikostí pórů 0,22 μιη) firmy Millipore. Potom se roztok naplnil do hnědých skleněných lahví, na které bylo našroubováno dávkovači čerpadlo s rozprašovací hlavou.
b) Alternativně se roztok může naplnit do aerosolové skleněné lahve, na kterou se nalisuje dávkovači čerpadlo s rozprašovací hlavou.
Příklad 2
a) 0,600 g alkoholického roztoku nitroglycerinu ve složení 30 mg nitroglycerinu a 570 mg ethanolu se smísilo s 1,900 g ethanolu (Měrek), 3,200 g 1,2-propylenglykolu a 4,300 g čištěné vody a míchalo se až do dosažení homogenity. Potom se přikapávala 0,1 n kyselina solná, dokud se nenastavila hodnota pH 6. Získaný roztok se přefiltroval PVDP filtrem (s velikostí pórů 0,22 μιη) firmy Millipore. Potom se roztok naplnil do hnědé skleněné lahve, na kterou bylo našroubováno dávkovači čerpadlo s rozprašovací hlavou.
b) Alternativně se může roztok naplnit do aerosolové skleněné lahve, na kterou se nalisuje rozprašovací hlava.
Příklad 3
a) 0,800 g alkoholického roztoku nitroglycerinu ve složení 40 mg nitroglycerinu a 760 mg bezvodého ethanolu se smísilo s 1,700 g ethanolu (Měrek), 3,200 g 1,2-propylenglykolu a 4,300 g čištěné vody a míchalo se až do dosažení homogenity. Potom se přikapávala 0,1 n kyselina solná, dokud se nedosáhla hodnota pH 6. Získaný roztok se přefiltroval přes PVDP filtr (velikost pórů 0,22 μιη) firmy Millipore. Potom se roztok naplnil do hnědé skleněné lahve, na kterou bylo našroubováno dávkovači čerpadlo s rozprašovací hlavou.
-5CZ 280490 B6
b) Alternativně se roztok může naplnit do aerosolové skleněné lahve, na kterou bylo nalisováno dávkovači čerpadlo s rozprašovací hlavou.
Sprej podle vynálezu má následující výhody:
- je příznivý pro životní prostředí, protože neobsahuje hnací plyn,
- u uživatelů nevyvolává žádné alergie, protože neobsahuje konzervační látky,
- neobsahuje polymerní složky, takže nejsou přítomny žádné molekuly iniciátoru nebo zbytky katalyzátoru, jejichž fyziologický účinek není nezávadný,
- je vysoce odolný při skladování,
- po delším nepoužívání nebo po vícenásobném za sebou následujícím používání je zaručeno konstantní množství vynášené látky při konstantním složení.
Pozitivní vlastnosti spreje podle vynálezu byly potvrzeny farmakologickými zkouškami.
Při studii biopohotovosti bylo aplikováno 15 vyšetřovaným pacientům při namátkovém cross over 0,10 ml spreje A podle vynálezu, bezvodého přípravku spreje D, jakož i prodávané podjazykové tablety ve stejných dávkách a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 20, 30 minut po aplikaci byla určována krevní hladina. Běžně prodávaná podjazyková tableta NitropenR sestávala z 0,3 mg GTN a obvyklých pomocných látek pro tablety. Bezvodý sprej (B) měl složení 0,377 % hmot. glyceroltrinitrátu, 89,623 % hmot. ethanolu a 10,0 % hmot. 1,2-propylenglykolu. Sprej (A) vykazoval složení, popsané v příkladu provedení 2.
Výsledek studie biopohotovosti je uveden v tabulce 1:
Tab. 1 Farmakokinetické charakteristické údaje AUC cmax tmax (mg/ml) (mg/ml) (min)
| podjazyková tableta | 23,408 | 3,053 | 5,667 |
| sprej (A) | |||
| podle vynálezu | 24,797 | 2,938 | 3,667 |
| bezvodý sprej (B) | 22,601 | 3,633 | 4,333 |
Ve farmakokinetické studii dosahuje nejkratší dobu náběhu (nejkratší tmax) sprej A podle vynálezu, zatím co podjazyková tableta má nejpomalejší dobu náběhu a nejdelší tmax. Bezvodý sprej B se pohybuje mezi oběma těmito formulacemi.
Výsledek této studie ukazuje, že rychlost náběhu je rozhodně ovlivnitelná překvapujícím způsobem pro účinnou látku vlastnostmi roztoku podle receptury, takže se u pacientů dosáhne při záchvatu rychlé odstranění bolesti.
-6CZ 280490 B6
S překvapením se ukázalo, že formulace A podle vynálezu při funkčních zkouškách s prodávanými dávkovacími rozprašovači s čerpadlem předčí formulaci B:
| poloha spreje při skladování | ztráty odpařením během 50 dnů při teplotě místnosti | |
| sprej (A) (mg) podle vynálezu | srovnávací sprej (mg) | |
| vzpřímená | 3,6 ± 3,7 | 30,6 ± 26,1 |
| ležící | 12,2 ± 6,8 | 118,5 ± 37,6 |
| postavený na hlavu | 12,1 ± 7,5 | 58,9 ± 30,1 |
Sprej podle vynálezu vede k vysoké trvanlivosti léčiv v průběhu 3 let a k nepatrné ztrátě na hmotnosti asi 270 mg. Srovnávaný sprej B naproti tomu může utrpět během 3 let ztrátu na hmotnosti 2,6 g, a to zkracuje trvanlivost léčiva.
Při množství náplně asi 10 až 20 g roztoku (nádrž na sprej) lze dosáhnout dostatečnou stabilitu léčiva jak z kvalitativního, tak i kvantitativního hlediska pouze s roztokem A podle vynálezu.
Na dávkovači rozprašovač roztoků s čerpadlem pro vitální indikaci, jako léčení záchvatu angíny pektoris, jsou kladeny obzvláštní požadavky: v protikladu například k dezinfekčním prostředkům a podobným prostředkům musí být zaručeno disponování dávkou i po přestávce po posledním použití spreje. Nejčastějšími obvykle prodávanými dávkovacími čerpadly je nutné po určité době jejich nepoužívání, například po době pouhého jednoho dne, vícekrát zapumpovat, neboť obsah dávkovači komory není uzavřen a bez zábrany se vypařuje. U dávkovacího čerpadla, které konstrukčně uzavírá obsah dávkovači komory, může pumpování po prostoji odpadnout .
době trvání, po plnou dávku při neboť dávkovači komory může docházet v závislosti na roztoku, který se má dávkovat, v závislosti na a jeho účinku vzdouvání nebo nevzdouvání na obzvláštní míře pro
Požadavek možnosti aplikovat nezávisle na kterou se sprej nepoužívá, po posledním použití prvním výstřiku lze s roztokem A podle vynálezu dosáhnout; navzdory uzávěru povrchovém pnutí jeho tlaku par částech čerpadla, k odpařením. To platí v běžné formulace sprejů.
Srovnávací zkoušky mezi formulacemi A podle vynálezu a běžnými formulacemi sprejů doložily, že formulací A podle vynálezu se i po 36 dnech, kdy nebyl používán, dosáhlo požadované oblasti dávkování v prvním rázovém střiku.
Toto činí 81,8 % ± 6,8 % průměrného vynášeného množství, což bylo zjištěno u 12 (dvanácti) dávkovačích sprejů.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodný hydrofilní farmaceutický přípravek ve formě spreje, obsahující nitroglycerin a jednu nebo více obvyklých pomocných látek, pro léčení srdečních a oběhových onemocnění a preklampsie, vyznačující se tím, že přípravek obsahuje 0,15 až 0,50 % hmot. nitroglycerinu, 24,50 až 24,85 % hmot. ethanolu, 32,00 % hmot. 1,2-propylenglykolu a 43,00 % hmot, čištěné vody a je nastaven na pH 3 až 6.
- 2. Vodný hydrofilní farmaceutický přípravek ve formě spreje, obsahující nitroglycerin a jednu nebo více obvyklých pomocných látek, pro léčení srdečních a oběhových onemocnění a preklampsie podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek obsahuje 0,30 % hmot, nitroglycerinu, 24,70 % hmot, ethanolu, 32,00 % hmot. 1,2-propylenglykolu a 43,00 % hmot, čištěné vody a je nastaven na pH 6,0.
- 3. Vodný hydrofilní farmaceutický přípravek ve formě spreje, obsahující nitroglycerin a jednu nebo více obvyklých pomocných látek, pro léčení srdečních a oběhových onemocnění a preklampsie podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek obsahuje 0,40 % hmot, nitroglycerinu, 24,60 % hmot, ethanolu, 32,00 % hmot. 1,2-propylenglykolu a 43,00 % hmot, čištěné vody a je nastaven na pH 6,0.
- 4. Způsob výroby vodného hydrofilního farmaceutického přípravku ve formě spreje, obsahujícího nitroglycerin a jednu nebo více obvyklých pomocných látek, pro léčení srdečních a oběhových onemocnění a preklampsie podle nároku 1, vyznačující se tím, že se smísí 0,15 až 0,50 % hmot, nitroglycerinu, 24,50 až 24,85 % hmot. ethanolu, 32,00 % hmot. 1,2-propylenglykolu a 43,00 % hmot, čištěné vody a získaný roztok se nastaví kyselinou, s výhodou zředěnou kyselinou solnou, na pH 3 až 6.
- 5. Způsob výroby vodného hydrofilního farmaceutického přípravku ve formě spreje, obsahujícího nitroglycerin a jednu nebo více obvyklých pomocných látek, pro léčení srdečních a oběhových onemocnění a preklampsie podle nároku 4, vyznačující se tím, že se smísí 0,30 % hmot, nitroglycerinu, 24,70 % hmot, ethanolu, 32,00 % hmot. 1,2-propylenglykolu a 43,00 % hmot, čištěné vody a získaný roztok se nastaví kyselinou, s výhodou zředěnou kyselinou solnou, na pH 6,0.
- 6. Způsob výroby vodného hydrofilního farmaceutického přípravku ve formě spreje, obsahujícího nitroglycerin a jednu nebo více obvyklých pomocných látek, pro léčeni srdečních a oběhových onemocnění a preklampsie podle nároku 4, vyznačující se tím, že se smísí 0,40 % hmot, nitroglycerinu, 24,60 % hmot. ethanolu, 32,00 % hmot. 1,2-propylenglykolu a 43,00 % hmot, čištěné vody a získaný roztok se nastaví kyselinou, s výhodou zředěnou kyselinou solnou, na pH 6,0.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4026072A DE4026072A1 (de) | 1990-08-17 | 1990-08-17 | Nitroglycerinhaltiger, hydrophiler, waessriger pumpspray |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209991A3 CS209991A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ280490B6 true CZ280490B6 (cs) | 1996-01-17 |
Family
ID=6412426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912099A CZ280490B6 (cs) | 1990-08-17 | 1991-07-08 | Vodný hydrofilní přípravek ve formě spraye obsahující nitroglycerin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5744124A (cs) |
| EP (1) | EP0471161B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0818981B2 (cs) |
| AT (1) | ATE110567T1 (cs) |
| BG (1) | BG60852B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280490B6 (cs) |
| DE (1) | DE4026072A1 (cs) |
| DK (1) | DK0471161T3 (cs) |
| ES (1) | ES2060248T3 (cs) |
| FI (1) | FI102873B (cs) |
| HR (1) | HRP920988B1 (cs) |
| HU (1) | HU206615B (cs) |
| IE (1) | IE65273B1 (cs) |
| PT (1) | PT98658B (cs) |
| RU (1) | RU2060733C1 (cs) |
| SI (1) | SI9111215A (cs) |
| SK (1) | SK279132B6 (cs) |
| YU (1) | YU48633B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1952802A3 (en) | 1997-10-01 | 2009-06-17 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule |
| US20030095925A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
| US7632517B2 (en) | 1997-10-01 | 2009-12-15 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem |
| US20030077227A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
| US20040136914A1 (en) | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron |
| US20030190286A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-09 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma |
| US20030185761A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-10-02 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
| US20030072717A1 (en) * | 2001-02-23 | 2003-04-17 | Vapotronics, Inc. | Inhalation device having an optimized air flow path |
| AU2002310054B2 (en) * | 2001-05-21 | 2007-02-01 | Injet Digital Aerosols Limited | Compositions for protein delivery via the pulmonary route |
| RU2229295C1 (ru) * | 2003-03-05 | 2004-05-27 | Государственное учреждение Институт новых технологий РАМН | Способ получения раствора нитроглицерина 0,1% для инъекций |
| GB0417675D0 (en) * | 2004-08-09 | 2004-09-08 | Futura Medical Dev Ltd | Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation |
| GB0602224D0 (en) * | 2006-02-03 | 2006-03-15 | Futura Medical Dev Ltd | Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation |
| DE202008007318U1 (de) | 2008-03-14 | 2008-07-31 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Langzeitstabile pharmazeutische Zubereitung mit dem Wirkstoff Glyceroltrinitrat |
| US20100184870A1 (en) * | 2008-03-14 | 2010-07-22 | Rolf Groteluschen | Long-term stable pharmaceutical preparation containing the active ingredient glycerol trinitrate |
| ES2582309T3 (es) | 2010-08-03 | 2016-09-12 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Uso de trinitrato de glicerilo para el tratamiento de edema traumático |
| WO2012113564A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Stabilized granules containing glyceryl trinitrate |
| PL2668947T3 (pl) | 2012-05-31 | 2017-06-30 | G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg | Indukcja arteriogenezy donorem NO, takim jak nitrogliceryna |
| US9248099B2 (en) | 2012-05-31 | 2016-02-02 | Desmoid Aktiengesellschaft | Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis |
| EP2878310B1 (en) | 2013-11-29 | 2017-01-11 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG | Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE632504A (cs) * | 1962-05-24 | |||
| JPS599539B2 (ja) * | 1979-11-13 | 1984-03-03 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリン水溶液及びその製造法 |
| DE3246081A1 (de) * | 1982-12-13 | 1984-06-14 | G. Pohl-Boskamp GmbH & Co Chemisch-pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt | Nitroglycerin-spray |
| DE3613187A1 (de) * | 1986-04-18 | 1987-10-22 | Mack Chem Pharm | Verwendung einer carbonsaeure in zur topischen anwendung bestimmten pharmazeutischen zubereitungen |
| JPH0645538B2 (ja) * | 1987-09-30 | 1994-06-15 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリンスプレー剤 |
| HU199678B (en) * | 1988-07-08 | 1990-03-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing aerosols containing nitroglicerol |
| DE4018919C2 (de) * | 1990-06-13 | 1994-08-25 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitroglycerin-Spray |
-
1990
- 1990-08-17 DE DE4026072A patent/DE4026072A1/de active Granted
-
1991
- 1991-06-12 DK DK91109613.9T patent/DK0471161T3/da active
- 1991-06-12 EP EP91109613A patent/EP0471161B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 ES ES91109613T patent/ES2060248T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 AT AT91109613T patent/ATE110567T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-08 HU HU912300A patent/HU206615B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-08 SK SK2099-91A patent/SK279132B6/sk unknown
- 1991-07-08 BG BG94775A patent/BG60852B1/bg unknown
- 1991-07-08 CZ CS912099A patent/CZ280490B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-10 SI SI9111215A patent/SI9111215A/sl unknown
- 1991-07-10 YU YU121591A patent/YU48633B/sh unknown
- 1991-07-17 IE IE250991A patent/IE65273B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-13 PT PT98658A patent/PT98658B/pt active IP Right Grant
- 1991-08-15 RU SU915001270A patent/RU2060733C1/ru active
- 1991-08-16 FI FI913882A patent/FI102873B/fi active
- 1991-08-16 JP JP3205337A patent/JPH0818981B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-26 US US07/890,314 patent/US5744124A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-02 HR HRP-1215/91A patent/HRP920988B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT98658A (pt) | 1992-06-30 |
| SK279132B6 (sk) | 1998-07-08 |
| HRP920988B1 (en) | 1998-10-31 |
| HRP920988A2 (en) | 1996-10-31 |
| HU912300D0 (en) | 1991-12-30 |
| FI913882L (fi) | 1992-02-18 |
| BG94775A (bg) | 1993-12-24 |
| DE4026072A1 (de) | 1992-02-20 |
| EP0471161A1 (de) | 1992-02-19 |
| RU2060733C1 (ru) | 1996-05-27 |
| ATE110567T1 (de) | 1994-09-15 |
| DE4026072C2 (cs) | 1992-05-21 |
| FI913882A0 (fi) | 1991-08-16 |
| EP0471161B1 (de) | 1994-08-31 |
| FI102873B1 (fi) | 1999-03-15 |
| CS209991A3 (en) | 1992-02-19 |
| HUT59308A (en) | 1992-05-28 |
| PT98658B (pt) | 1999-01-29 |
| JPH0818981B2 (ja) | 1996-02-28 |
| DK0471161T3 (da) | 1994-10-03 |
| ES2060248T3 (es) | 1994-11-16 |
| SI9111215A (en) | 1995-08-31 |
| FI102873B (fi) | 1999-03-15 |
| IE65273B1 (en) | 1995-10-18 |
| IE912509A1 (en) | 1992-02-26 |
| JPH04230627A (ja) | 1992-08-19 |
| YU48633B (sh) | 1999-03-04 |
| US5744124A (en) | 1998-04-28 |
| YU121591A (sh) | 1994-01-20 |
| BG60852B1 (bg) | 1996-05-31 |
| HU206615B (en) | 1992-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280490B6 (cs) | Vodný hydrofilní přípravek ve formě spraye obsahující nitroglycerin | |
| JP5599961B2 (ja) | 薬学的組成物 | |
| CA2251564C (en) | Buccal, non-polar spray for nitroglycerin | |
| CA2037487C (en) | Nitroglycerin pump spray | |
| KR101141220B1 (ko) | 발포성 약학 조성물 및 질환 치료 방법 | |
| AU2007298814B2 (en) | Galenic form for the trans-mucosal delivery of active ingredients | |
| HU199678B (en) | Process for producing aerosols containing nitroglicerol | |
| HU192246B (en) | Process for producing of galenic compositions consisting of calcitonin | |
| JP2624396B2 (ja) | ニトログリセリンエアゾールスプレー | |
| AU2004246961B2 (en) | Transnasal microemulsions containing diazepam | |
| ZA200207161B (en) | Pharmaceutical compositions. | |
| JPH06247848A (ja) | 低刺激性ニトログリセリン組成物及びスプレー剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000708 |