JPH04230627A - 水性のポンプスプレー用調剤およびその製造法 - Google Patents

水性のポンプスプレー用調剤およびその製造法

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JPH04230627A
JPH04230627A JP3205337A JP20533791A JPH04230627A JP H04230627 A JPH04230627 A JP H04230627A JP 3205337 A JP3205337 A JP 3205337A JP 20533791 A JP20533791 A JP 20533791A JP H04230627 A JPH04230627 A JP H04230627A
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Ulrich Dr Muench
ウルリッヒ　ミュンヒ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ニトログリセリンを含
有し噴射ガスを含有しない親水性の水性ポンプスプレー
剤およびその製造に関する。
【０００２】
【従来の技術】三硝酸グリセリン（ＧＴＮ）としても表
記されるニトログリセリンは、狭心症発作の治療のため
の作用物質である。ニトログリセリンは、就中医薬形が
迅速に作用を開始できなければならないような緊急事態
に使用される。
【０００３】前記の特殊な指示薬に使用された医薬形、
例えば舌下錠剤または裂開性カプセルは欠点を有する。 欠点は、就中、前記医薬形で作用物質が服用後、溶解し
て吸収されるようになる前に、まず遊離および分散され
なければならないことにある。更に、医薬形がまず最初
に包装およびブリスター（Ｂｌｉｓｔｅｒ）から取り出
されなければならない場合には、不必要な時間の損失が
急性の発作の治療の際に生じてしまう。
【０００４】前記の医薬形の欠点を回避するために、殊
に噴射ガスを有するＧＴＮ含有スプレーが開発された。 作用物質含有の投与量を口の中へ吹き付けることによっ
て、作用物質の溶液の直接的かつ迅速な塗布が、作用物
質ＧＴＮを良好に吸収する口腔粘膜のできるだけ大きな
部位に保証されるべきであろう。このため、作用物質の
拡散を促進する大きな面積が得られなけれはならない。
【０００５】しかしながら、噴射ガスを含有するスプレ
ーは、数多くの欠点を有する。噴射ガスとして使用され
た低級ハロゲン化アルカンは、環境を損なう作用を有す
る。フルオル塩素化炭化水素の使用および上空の大気層
のオゾン含量の減少における関係はよく知られている。 従って、多くの国々が噴射ガスとしての低級ハロゲン化
アルカンの使用を規制している。
【０００６】ＧＴＮ−含有噴射ガススプレーを狭心症の
急性発作の治療の際に使用するという使用範囲を顧慮す
ると、使用された噴射ガスは、乾燥作用を有するという
欠点を示す。それでなくとも狭心症の発作の時には口が
乾いているというのだから、噴射ガスの乾燥作用はこの
上なく不都合である。
【０００７】ＧＴＮの物質特異的性質に基づいて、脂肪
および油をベースとする担持剤系を含有する多くのニト
ログリセリン含有調剤が記載されている。
【０００８】しかしながら、この場合でも、前記調剤が
少くとも保存剤を含有しなければならないし、それによ
ってトリグリセリド中に含有されている脂肪酸が分解せ
ず、酸化されるかまたは酸敗することは不都合である。 しかしながら、医薬剤中のこの種の添加剤は、それ自体
が望ましくないのではなくて、アレルギーを誘発し得る
力を顧慮してのことである。
【０００９】更に、、脂肪好性の溶剤は、狭心症の急性
発作の際に望ましい速度を有する作用物質ＧＴＮが、親
水性の粘膜に分布されることを妨げる。
【００１０】過去、噴射ガス含有の投与量エアロゾール
における作用物質処理可能性の向上のために、使用され
た脂肪好性の溶剤の量は減少させられた。しかし、灌流
時間（Ａｎｆｌｕｔｄａｕｅｒ）は、最大血漿濃度（Ｃ
ｍａｘ）および最大濃度時（ｔｍａｘ）で測定可能だが
、極く僅かに影響を及ぼされた。
【００１１】Ｐ．Ｍ．Ｄｅｗｌａｎｄ他〔Ｈｅｒｚ＆Ｇ
ｅｆａｅｓｓｅ、第１巻、５３６〜５４４頁（１９８７
）〕は、確かに脂肪好性の溶液を用いて製造した、脂肪
好性の調合割合の減少した量を有する３つのＧＴＮ−ス
プレーのために高いＣｍａｘ−値を維持した（第１表の
前述箇所）が、しかしながらｔｍａｘは著しくは異なっ
ていない。
【００１２】西ドイツ国特許第３２４６０８１号明細書
には、作用物質の処理可能性を高めるために別の示唆が
説明されている。
【００１３】前記西ドイツ国特許明細書に記載された配
合物の場合、噴射ガスの割合は調合成分の６０〜９５％
に高められている。
【００１４】この場合、高められた噴射ガスの割合は、
非揮発性の油状溶剤中で作用物質の高い濃度を実現して
いる。
【００１５】しかしながら、更に医薬物質は、まず最初
に油状の作用物質溶液から粘膜に拡散しなければならな
い。しかしこれによって、発作発生時に重要な作用物質
の灌流（Ａｎｆｌｕｔｕｎｇ）は、著しく短縮されると
いう訳ではない。諸諸の観点から持ち上った環境意識か
ら高い噴射ガスの割合は不都合であり、従って避けられ
るべきである。
【００１６】発作発生時でのスプレーの質的に明確な改
善は、脂肪好性の溶剤を保持している噴射ガス含有の投
与量エアロゾールの中では不可能である。
【００１７】更に、作用物質を迅速に親水性の粘膜に分
散させる示唆は、水性の粘膜と混合する溶剤の使用にあ
る。この場合、スプレー配合物は、前記溶剤が作用物質
を十分に粘液化し、工業的にも生産条件下で確実に扱わ
れるべきであるということを考慮しなければならない。
【００１８】米国特許第３１５５５７４号明細書には、
作用物質ＧＴＮ、１，２−プロパンジオールおよび無水
エタノールを含有する親水性溶剤をベースとする吸入薬
のために噴射ガス含有のニトログリセリンスプレー配合
物が記載されている。
【００１９】吸入薬は必須ではない、というのも吸入が
、Ｆｉｒｓｔ　　Ｐａｓｓの減少によって生体処分可能
性を高めるのと同様にＧＴＮが十分に口腔粘膜に吸入さ
れるからである。更に、患者にとって発作発生時に吸入
することは極めて困難である。Ｔｈｅｒａｐｉｅｗｏｃ
ｈｅ第３４巻、９６３〜９７０頁（１９８４）のＨ．Ｌ
ａｕｆｅｎ他の研究により、親水性調合の場合、脂肪好
性をベースとするＧＴＮ−スプレーと比較して、血中で
の作用物質の出現も吸入された物質の量も、迅速である
かもしくは大量であるという結果がもたらされた。しか
しながら、調剤の組成および投与量系は公表されなかっ
た。
【００２０】欧州特許第０３１０９１０号明細書には、
フルオル塩素化炭化水素から遊離しかつ作用物質を除い
て単にエタノールおよび水を溶剤として含有している親
水性ＧＴＮ・スプレー配合物が記載されている。
【００２１】前記配合物の場合、ＧＴＮの粘液化の不足
は不都合である。溶剤が蒸発した場合（但し特にエタノ
ール含量は減らされている）には、油状相としてのＧＴ
Ｎは液滴の形で壜の底に析出する。前記配合物は同時に
前記原料物質の可燃性および危険性の欠点を有するＧＴ
Ｎをエタノールに溶かして強制的に使用することを条件
としている。
【００２２】西ドイツ国特許出願公開第３９２２６５０
号明細書には、発明の対象として、作用物質ＧＴＮおよ
び２〜４個の炭素原子を有する１または複数の脂肪アル
コール５１〜９０％およびポリアルキレングリコールま
たは２〜８個の炭素原子を有する１〜３価のアルコール
１０〜４９％からなるニトログリセリン含有の、噴射ガ
スなしのエアロゾール調製剤が記載されている。使用さ
れた投与量系は挙げられなかった。
【００２３】更に、前記配合物の場合、２〜４個の炭素
原子を有する１または複数の脂肪アルコールの高い含量
は不都合である。市販の投与量ポンプからのアルコール
の蒸発度および調合成分の揮発性は高く、その結果スプ
レーを長く使用しなかった後に組成が変化し、貯蔵用容
器に本来存在する製薬的配合物には相応しない組成物が
発作発生時に使用される。高いアルコール含量は、結局
のところ経済的な観点からも不都合である、というのも
アルコールは高価な原料物質だからである。
【００２４】また、配合物中には、ポリアルキレングリ
コールも４９％迄使用される。しかしながら、製薬的調
剤では、いつでも可能な時には、高分子量担持剤は断念
される、というのも高分子量担持剤は汚染物質、例えば
開始剤の分子、ジポリマーおよびトリポリマー並びに触
媒残留物を含有しているからである。これらの汚染物質
は、生理学的作用の点で懸念される。
【００２５】更に、公知技術水準の前記ＧＴＮ含有のス
プレー配合物は、スプレー押出し１回当りの不均一な量
および作用物質濃度をまねくという欠点を呈している。
【００２６】
【発明が解決しょうとする課題】本発明の課題は、公知
技術水準の欠点を排除しながら、噴射ガスを含有せず、
長い可使時間または反復使用の後であっても、可能な限
り短い時間で治療上効果的な血中含量を保証するニトロ
グリセリン含有の親水性の水性ポンプスプレーを提供す
ることである。
【００２７】
【課題を解決するための手段】ところで、意外なことに
、三硝酸塩グリセリン０．１５〜０．５０重量％、エタ
ノール２４．５０〜２４．８５重量％、プロピレングリ
コール３２．００重量％および精製水４３．００重量％
からなり、ｐＨ３〜６に調整された本発明による組成の
スプレー調剤は、狭心症の発作発生時の治療のために迅
速な灌流性（Ａｎｆｌｕｔｕｎｇ）および高い生物処理
可能性を有する極めて有利な製薬動的挙動を示し、この
場合この調剤は化学的に極めて安定している。長い可使
時間または短い時間間隔で行なわれた反復使用の後でさ
えも、製薬的調剤に相応する組成物が保証されている。 この組成物にアルコール含量が定義されたことによって
、組成物は水を無視して保存されてはならない。
【００２８】アレルギー発生の増加ということから、こ
のことは、前記配合物の１つの別の利点を表している。
【００２９】スプレー調剤は、有利にニトログリセリン
０．３０重量％、エタノール２４．７０重量％、１，２
−プロピレングリコール３２．００重量％および精製水
４３．００重量％を含有し、ｐＨ値６．０に調整されて
いる。
【００３０】スプレー調剤は、有利にニトログリセリン
０．４０重量％、エタノール２４．６０重量％、１，２
−プロピレングリコール３２．００重量％および精製水
４３．００重量％を含有し、ｐＨ値６．０に調整されて
いる。
【００３１】本発明による調剤は、調剤成分の本発明に
よる組成によって決定された相対的に低い蒸気圧に基づ
いて、ポンプ−噴霧器投与システムを用いて使用される
ことができる。この場合、ＦＣＫＷ含有のニトログリセ
リンスプレー自体について知られている利点、例えば可
使時間とは無関係に最後の使用の後に確実な投与量は消
失しないことが保証される。
【００３２】本発明によるスプレーの実施形はｐＨ値６
に調整されかつ以下の組成を示す： 三硝酸グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　０
．３０％エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２４．７０％１，２−プロピレングリコール　
　３２．００％精製水　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　４３．００％この調剤は、その混合
物の定性的および定量的組成に基づいて、医薬剤に対す
る質的要求を充足している。通常の冬期温度であっても
、寒さで三硝酸グリセリンを析出しない。
【００３３】本発明によるスプレー配合物は、医薬剤製
造における常法および公知技術を用いて製造されること
ができる。
【００３４】従って、本発明の対象は、自体公知の方法
で、三硝酸グリセリン０．１５〜０．５０重量％、エタ
ノール２４．５０〜２４．８５重量％、１，２−プロピ
レングリコール３２．００重量％並びに精製水４３．０
０重量％を互いに混合し、得られた溶液をスプレー頭部
を装備した相応する投与量ポンプ中に維持した１次包装
材料に充填することを特徴とする、本発明によるスプレ
ー配合物の製法でもある。
【００３５】本発明方法の好ましい実施形によれば、ニ
トログリセリン０．３０重量％、エタノール２４．７０
重量％、１，２−プロピレングリコール３２．００重量
％および精製水４３．００重量％が混合され、得られた
溶液はｐＨ値６．０に調整され、適当な１次包装材料中
に装入される。
【００３６】本発明方法の別の有利な実施形によれば、
ニトログリセリン０．４０重量％、エタノール２４．６
０重量％、１，２−プロピレングリコール３２．００重
量％および精製水４３．００重量％が混合され、得られ
た溶液はｐＨ値６．０に調整され、適当な１次包装材料
中に装入される。
【００３７】
【実施例】製造例１ ａ）　　三硝酸グリセリン３０ｍｇおよび１，２−プロ
ピレングリコール５７０ｍｇの組成のプロピレングリコ
ール含有の三硝酸グリセリン溶液０．６００ｇをエタノ
ール２．５０ｇ、１，２−プロピレングリコール２．６
３０ｇおよび精製水４．３００ｇと混合し、均質になる
まで撹拌した。引き続き、塩酸０．１ｎを滴加し、ｐＨ
値６に調整した。
【００３８】得られた溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社の
ＰＶＤＦ−フィルター（孔径０．２２μｍ）によって濾
過した。この後溶液を、スプレー頭部を有する投与量ポ
ンプを捩って取付けた茶色のガラス壜内に充填した。
【００３９】ｂ）　　また、溶液をスプレー頭部を有す
る投与量ポンプを収縮して取り付けたエアロゾールガラ
ス壜内に充填してもよい。
【００４０】製造例２ ａ）　　三硝酸グレセリン３０ｍｇおよびエタノール５
７０ｍｇの組成のアルコール性三硝酸グリセリン溶液０
．６００ｇをエタノール１．９００ｇ（Ｍｅｒｃｋ社）
、１，２−プロピレングリコール３．２００ｇおよび精
製水４．３００ｇと混合し、均質になるまで撹拌した。 引き続き、塩酸０．１ｎを滴加し、ｐＨ値６に調整した
。 得られた溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社のＰＶＤＦ−フィ
ルター（孔径０．２２μｍ）によって濾過した。その後
に溶液を、スプレー頭部を有する投与量ポンプを捩って
取付けた茶色のガラス壜内に充填した。
【００４１】ｂ）　　また、溶液を、スプレー頭部を有
する投与量ポンプを収縮して取り付けたエアロゾールガ
ラス壜内に充填してもよい。
【００４２】製造例３ ａ）　　三硝酸グリセリン４０ｍｇおよび無水エタノー
ル７６０ｍｇの組成のアルコール性三硝酸グリセリン０
．８００ｇをエタノール１．７００ｇ（Ｍｅｒｃｋ社）
、１，２−プロピレングリコール３．２００ｇおよび精
製水４．３００ｇと混合し、均質になるまで撹拌した。 引き続き、塩酸０．１ｎを滴加し、ｐＨ値６に調整した
。 得られた溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社のＰＶＤＦ−フィ
ルター（孔径０．２２μｍ）によって濾過した。その後
に得られた溶液を、スプレー頭部を有する投与量ポンプ
を捩って取り付けた茶色のガラス壜内に充填した。
【００４３】ｂ）　　また、溶液を、スプレー頭部を有
する投与量ポンプを収縮して取り付けたエアロゾール壜
内に充填してもよい。
【００４４】本発明によるポンプスプレーは以下の利点
を有する： −噴射ガスを含有しないので、環境を損わない、−保存
料物質を含有しないので、使用者はアレルギーを起こさ
ない、 −高分子量成分を含有しないので、開始剤分子または触
媒残留物が存在せず、その生理学的作用を懸念する必要
はない、 −高い貯蔵安定性を示す、 −長い可使時間または何度も相互に続く使用の後に一定
不変の容量が一定不変の組成で保証される。
【００４５】本発明によるポンプスプレーの肯定的性質
を製薬動的研究によって確認した。
【００４６】生物処理可能性の研究において、１５人の
被験者に互いに無作為に、それぞれ本発明によるスプレ
ーＡ、無水スプレー調剤Ｂ０．１０ｍｌ並びに同一投与
量の市販の舌下錠剤を投与し、投薬後１、２、３、４、
５、６、７、１０、２０、３０分で血中含量を測定した
。市販の舌下錠剤Ｎｉｔｒｏｐｅｎ（登録商録）は、Ｇ
ＴＮ０．３ｍｇおよび通常の錠剤助成物質からなってい
た。無水スプレー（Ｂ）は、三硝酸グリセリン０．３７
７重量％、エタノール８９．６２３％重量％および１，
２−プロピレングリコール１０．０重量％の組成であっ
た。スプレー（Ａ）は製造例２によって記載された組成
である。
【００４７】生物処理可能性の結果は、第１表にまとめ
られている： 　　　　第１表−製薬動的性質のデータ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵ
Ｃ　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ　　　　　　　　ｔｍ
ａｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　〔ｍｇ／ｍｌ〕　　〔ｍｇ／ｍｌ〕　　〔分〕舌
下錠剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３．４
０８　　　　　　３．０５３　　　　５．６６７本発明
によるスプレー（Ａ）２４．７９７　　　　　　２．９
３８　　　　３．６６７無水スプレー（Ｂ）　　　　　
　　　２２．６０１　　　　　　３．６３３　　　　４
．３３３製薬動的研究で、本発明によるスプレーＡは、
最短灌流時間（Ａｎｆｌｕｔｚｅｉｔ）（最短ｔｍａｘ
）を達成したが、一方舌下錠剤は灌流が一番遅くて、一
番長いｔｍａｘを示している。水を含有しないスプレー
Ｂはこの両者の間にある。
【００４８】この研究の結果灌流速度（Ａｎｆｌｕｔｇ
ｅｓｃｈｗｉｎｄｉｇｋｅｉｔ）は意外なことに、作用
物質のための調剤の溶融性質に決定的な影響を受け易く
、その結果発作発生時の患者にとって迅速に苦痛からの
解放を達成するということが判明した。
【００４９】意外なことに、本発明による配合物Ａは、
配合物Ｂの市販のポンプ投与量噴霧器との機能試験で、
優れていることが判明した： 　　　　スプレーの貯蔵状態　　　　　　室温で５０日
の間での蒸発による損失　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　本発明によるスプレーＡ　　　　比較
スプレーＢ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　〔ｍｇ〕　　　　　　　　　　　
　〔ｍｇ〕　　　　　　　　縦　　　　　　　　　　　
　　　　　３．６±３．７　　　　　　３０．６±２６
．１　　　　　　　　横　　　　　　　　　　　　　　
１２．２±６．８　　　　１１８．５±３７．６　　　
　　　　　逆さ　　　　　　　　　　　　１２．１±７
．５　　　　　　５８．９±３０．１本発明によるスプ
レーＡは、医薬剤にとって通常の３年の品質保証期間内
で推計された不利な貯蔵状態では約２７０ｍｇの僅かな
重量損失を招いた。これと異なり比較スプレーＢは、重
量損失２．６ｇを３年の間に蒙り得、このことが医薬剤
の品質保証期間を短くしている。
【００５０】溶液／スプレー容器約１０〜２０ｇの充填
量で、医薬剤の十分な安定性が、定性および定量的な点
で、本発明による溶液Ａを用いてのみ達成可能である。
【００５１】狭心症発作の治療のような生体的適用のた
めの溶液のポンプ投与量噴霧器には特別な要件を課すべ
きである：例えば、消毒薬またはこれの類似物とは異な
って、投与量の操作可能性を、最後のスプレー使用の後
の休止時間の後にも保証しなければならない。多くの市
販の投与量ポンプは、１日だけの可使時間の後に数回ポ
ンプ押出しされなければならない。それというのも、配
量室内の内容物は密閉されておらず、何の妨げもなく蒸
発してしまったからである。構造的に配量器内の内容物
を密閉する配量ポンプを用いた場合には、ポンプの試し
操作（Ａｎｐｕｍｐｅｎ）をなくすことができる。
【００５２】最後の使用の後のスプレーの不使用の期間
とは無関係に完全な投与量を最初のスプレー操作で投薬
する要求は、本発明による溶液Ａを用いて達成可能であ
る：というのも配量室シールにもかかわらず、配量すべ
き溶液の表面張力に応じてこの溶液の蒸気圧およびポン
プ部分に対する膨潤作用もしくは脱膨潤作用に依存して
蒸発損失が起こり得るからである。これは特に、従来の
スプレー配合物に当てはまる。
【００５３】本発明によるスプレー配合物Ａおよび従来
のスプレー配合物の間の比較研究により、本発明による
スプレー配合物Ａを用いて、不使用の３６日後でさえ、
必要な投与量範囲が１回のスプレー押出しで達成された
ことが証明された。スプレー押出しは１２個のポンプス
プレーで算定した、平均散布量の８１．８％±６．８％
である。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　ニトログリセリンおよび１つまたは複
    数の通常の助剤を含有する親水性の水性ポンプスプレー
    用調剤において、調剤がニトログリセリン０．１５〜０
    ．５０重量％、エタノール２４．５０〜２４．８５重量
    ％、１，２−プロピレングリコール３２．００重量％お
    よび精製水４３．００重量％を含有しかつｐＨ値３〜６
    に調整されていることを特徴とする、水性のポンプスプ
    レー用調剤。
  2. 【請求項２】　　調剤が、ニトログリセリン０．３０重
    量％、エタノール２４．７０重量％、１，２−プロピレ
    ングリコール３２．００重量％およぴ精製水４３．００
    重量％を含有しかつｐＨ値６．０に調整されている、請
    求項１記載の水性のポンプスプレー用調剤。
  3. 【請求項３】　　調剤が、ニトログリセリン０．４０重
    量％、エタノール２４．６０重量％、１，２−プロピレ
    ングリコール３２．００重量％および精製水４３．００
    重量％を含有しかつｐＨ値６．０に調整されている、請
    求項１記載の水性のポンプスプレー用調剤。
  4. 【請求項４】　　請求項１記載のニトログリセリンおよ
    び１または複数の助剤を含有する親水性の水性ポンプス
    プレー用調剤を製造する方法において、自体公知の方法
    でニトログリセリン０．１５〜０．５０重量％、エタノ
    ール２４．５０〜２４．８５重量％、１，２−プロピレ
    ングリコール３２．００重量％および精製水４３．００
    重量％を混合し、得られた溶液をｐＨ３〜６に調整し、
    かつ適当な１次包装材料に導入することを特徴とする、
    請求項１記載のニトログリセリンおよび１または複数の
    通常の助剤を含有する親水性の水性ポンプスプレー用調
    剤の製造法。
  5. 【請求項５】　　自体公知の方法でニトログリセリン０
    ．４０重量％、エタノール２４．７０重量％、１，２−
    プロピレングリコール３２．００重量％および精製水４
    ３．００重量％を混合し、得られた溶液をｐＨ値６．０
    に調整しかつ適当な１次包装材料に導入する、請求項４
    記載の方法。
  6. 【請求項６】　　自体公知の方法でニトログリセリン０
    ．４０重量％、エタノール２４．６０重量％、１，２−
    プロピレングリコール３２．００重量％および精製水４
    ３．００重量％を混合し、得られた溶液をｐＨ値６．０
    に調整し、かつ適当な１次包装材料に導入する、請求項
    ４記載の方法。
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