CZ28099A3

CZ28099A3 - Transkripční regulační DNA z křeččího EF-1alfa

Info

Publication number: CZ28099A3
Application number: CZ1999280A
Authority: CZ
Inventors: Daniel S. Allison
Original assignee: Icos Corporation
Priority date: 1997-05-01
Filing date: 1998-05-01
Publication date: 2000-02-16
Also published as: SK11899A3; PL331005A1; HUP0004137A3; BR9804896A; US5888809A; SK285664B6; AU7277098A; JP2000513948A; HUP0004137A2; NO990025L; PL195604B1; IL127897A; ES2263206T3; RU2249617C2; NO323853B1; EP1676916A1; DE69833649D1; CN100430477C; ATE318900T1; RU2004136574A

Description

8-Fluoranthracykliny, způsoby jejich výroby a farmaceutické přípravky je obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká glykosidických derivátů 8-fluoranthracyklinonu obecného vzorce I

kde

R je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a 0R₄, kde R₄ je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího CHO, COCH₃ a acylový derivát karboxylové kyseliny s až 6 uhlíkovými atomy,

R, je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a

OCH₃,

Rj je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a

NH_Z,

R₃ je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH, NH, a zbytek vzorce A (A)

kde R₅ a R₆ jsou stejné nebo různé substituenty, vybrané ze souboru zahrnujícího H, OH a NH₂, a symbol (------) znamená, že substituenty R₂, R_v R₅ a R_Ě mohou být v axiální nebo v ekvatoriální konfiguraci, přičemž skupiny 8-F a 9-OH jsou v poloze cis, jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobů jejich výroby a farmaceutických přípravků je obsahujících.

Dosavadní stav techniky

Daunorubicin (daunomicin) a 4-demethoxydaunorubicin (idarubicin) a jejich deriváty obsahující hydroxylovaný postranní řetězec (doxorubicin) jsou glykosidy se známými protinádorovými vlastnostmi; jejich příprava a použití již byly popsány (F. Arcamone, „Doxorubicin: Anticancer Antibiotics, Medicinal Chemistry Series sv. 17, Academic Press 1981) .

8-Fluoranthracykliny jsou skupina anthracyklinů, již známá (viz například EP-A-0436474, EP-A-0457215, WO 95/09173) pro svou vyšší aktivitu a selektivitu vzhledem k odpovídajícím nefluorovaným sloučeninám.

Bylo překvapivě zjištěno, že jestliže substituenty 8-F a 9-OH mají stereochemii cis, jsou odpovídající deriváty překvapivě aktivnější, zejména vzhledem k nádorovým buňkám, rezistentním vůči známým sloučeninám.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou glykosidické deriváty 8 fluoranthracyklinonu obecného vzorce I

kde

R, je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a

OCH₃,

R₂ je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a

NH₂,

Rj je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH, NH₂a zbytek vzorce A

Re Rs (A) kde R₅ a R₆ 3 sou stejné nebo různé substituenty, vybrané ze souboru zahrnujícího H, OH a NH₂, a symbol (~-----) znamená, že substituenty R₂, R₃, R₅ a R_c mohou být v axiální nebo v ekvatoriální konfiguraci, přičemž skupiny 8-F a 9-OH jsou v poloze cis, jejich farmaceuticky přijatelné soli, způsoby jejich výroby a farmaceutické přípravky je obsahující.

Konkrétněji se vynález vztahuje na tyto sloučeniny:

1) 4-demethoxy-8 -(R)-fluordaunorubicin (I: R = R₃ = H; R₂ - NH₂ ; R₃ = OH)

2) 4 -demethoxy-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino- daunorubicin (I: R = R_T = R₂ = H; R₃ = NH₂)

3) 4-demethoxy-8 -(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-amino- daunorubicin (I: R _ R, = R₂ - H; R₃ = NH₂)

4) 4-demethoxy-8 -(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin (I: R = R₃ = H; R, = NH_;; R₃ - OH)

5) 4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)- daunorubicinon (I: R = R₃ = H; R₃ = A; R_? - R₆ = OH; R,, = NH₂)

6) 4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)- daunorubicinon (I: R = R_x - H; R₃ = A; R_; - R, - OH; R_s = NHý

7) 4-demethoxy-8 - (R) - fluor-7 - (2, 3, 4-tndeoxy-4-ammo- esapiranosylfukosyl)-daunorubicinon (I: R = R, = r₅ - H; R₃ = A;

R, = OH; R₆ - NHj)

8) 4-demethoxy-8 - (R) -fluor-7- (2, 3, 4-trideoxy-4-amino- esapiranosylramnosyl)-daunorubicinon (I: R = R_x = r₅ = H; R₃ = A; R₂ = OH; R₆ = NHJ ⁹⁾ 4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)- daunorubicinon (I: R = = _H; R₃ = A; R₂ - R₅ = R₆ = ₀H)

4-demethoxy-8- (R) -fluor-7-fukosyl-4' -O-ramnosyl) daunorubicinon (I: R = R_x = H; R_} =A; R₂ = R₅ = R₆ = OH)

11) 8 - (R) -fluordaunorubicin (I: R - Hr R = ooh d _ ™ . _Ό' 1 j * —2 ^“2 r -

OH)

12) 8 (R) fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin (I: R - R, = Π; R, = OCH₃; R₃ = NHJ ^8- -fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin (I: R = R₂ = H; R₃ = OCH₃; R₃ = NH₂)

14) 8-(R) -fluor-4'-epi-daunorubicin (I: R - H; R, = OCH₃; R₂ = NH₂; R₃ = OH)

15) 8-(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)-daunorubicinon (I: R = H; , R, = OCH₃; R₃ = A; R₂ = R_e = OH; R₅ = NHJ

16) θ-(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)-daunorubicinon (I: R = H; R₃ - OCH₃; R, = A; R, = R₆ = OH; R₅ = NH₂) θ- (R) -f luor-7- (2 ,3 , 4-trideoxy-4-aminoesapiranosyl fukosyl)-daunorubicinon (I; R = R_s = H; R₃ = OCH,; R₃ - A; R₂ = OH; R₆ - NHJ ⁸~(R)-fluor-7-(2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylramnosyl) -daunorubicinon (I: R - R₅ = H; R_T - OCH,; R₃ = A; R, = OH; R₆ = NH₂)

19) 8 -(R) - fluor-7 - (fukosyl-40-fukosyl)-daunorubicinon (I: R = H; R₃ - OCH,; R. = A; R₂ - R_l? - R_ = OH)

20) 8 (R) fluor 7-fukosyl-4'-O ramnosyl) -daunorubicinon (I: R = H; Rj = OCH₃; R₃ = A; R₂ = R₅ = R_{c =} OH)

21) 4-demethoxy-8-(R)-fluordoxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R - R₃ = OH; R_t = H; R₂ = NH₂) ²²) 4-demethoxy-8 -(R)- fluor-3'-deamino-4'-deoxv-4'-ami no- doxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R - OH; R₁ = R₂ = H; R. = W

23) 4-demethoxy-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-amino- doxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R- OH; R₁ = r₂ = h_; R₃ = NHJ

24) 4-demethoxy-8 -(R)-fluor-4'-epi-doxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R = R₃ = CH; R, = H; R₂ = NH₂) ²⁵⁾ 4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl) - doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R₂ = r₆ = OH; R₃ = A; Rj = H; R₅ = NH₂) ²⁶^ 4-demethoxy-8-(R) -fluor-7-(daunosaminylramnosyl)doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R₂ = r_g = OH; R, = A; Rj - H; R_s = NH₂)

27) 4-demethoxy-8- (R) -fluor-7- (2,3,4-trideoxy-4-amino- esapiranosylfukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R ’ ^R2 = ^0H; ^Ri - A; Rj = R₅ = H; R_fi = NH₂)

28) 4-demethoxy-8 - (R) -fluor-7- (2, 3, 4-trideoxy-4''-amino- esapiranosylramnosyl)-doxorubicinon (I: R = R₂ = OH; R₃ = A; R₃= R_s = H; R₆ = NHJ

2$) 4-demethoxy-8 -(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R - R, = R_s = R₆ - OH; R, - A; R, = H) ³⁰ > 4-demethoxy-8 -(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-ramnosyl)- doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R₂ = R₅ = R_g - OH; R = A; R₁ = H)

31) 8-(R)-fluordoxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R = r₃ = OH; R₃ = OCH₃; R₂ = NH₂)

32) 8 -(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodoxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R = OH; R, - OCH₃; R₂ = H; R₃ = NH₂)

33) 8 - (R) - fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4epi - aminodoxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R = OH; R_x = OCH₃; R₂ = H; R₃ = NH₂)

34) 8-(R)-fluor-4'-epi-doxorubicin a jeho estery na C-14 (I: R = R₃ = OH; Rj = OCH₃; R₂ = NHJ

35) 8 -(R)- fluor-7 -(daunosaminylfukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R R, = R. _ OH; R, = OCH₃; R₃ = A; R₅ = NHJ

36) 8-(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R₂ = R₆ = OH; R₃ = A; R₃ = OCH₃; R₅ = NH₂)

37) 8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4''-trideoxy-4-aminoesapiranosyl - fukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R₂ = OH; R, = OCH₃; R₃ = A; R₅ = H; R₆ = NH₂)

38) 8-(R)-fluor-7-(2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosyl- ramnosyl) -doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R₂ = OH; R, - OCH₃; R₃ = A; R_s = H; R₆ = NH₂)

39) 8 - (R) -fluor-7-(fukosyl-4'-0-fukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R, = R_ _ R_g - OH; R, = A; R, = OCH₃)

40) 8 -(R)- fluor-7-fukosyl-4'-0-ramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 (I: R = R₂ = R₅ = R_g = OH; R₃ = OCH,; R₃ = A) .

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se připravují způsobem, zahrnujícím tyto stupně:

Kondenzace mezi 8-fluoranthracyklinonem obecného vzorce II (ID

kde R a R_t má výše uvedený význam, a sloučeninou obecného vzorce III

(III) kde X je snadno odštěpítelná skupina, schopná za podmínek kondenzace tvořit stabilní karbokation, který múze reagovat s hydroxylem v poloze C-7 sloučeniny vzorce II. Takováto skupina se výhodně volí ze skupin, používaných při glykosidačních reakcích, jako je například halogen nebo pnitrobenzoyloxyskupina, R₇ je H nebo vhodně chráněná skupina OH nebo NH₂, R_B je H nebo vhodně chráněná skupina OH nebo NH_; nebo zbytek vzorce III' (III¹ )

kde R, a R₁₀ představují stejné nebo různé substituenty, vybrané ze souboru zahrnujícího H a vhodně chráněnou skupinu OH nebo

Skupiny OH jsou chráněny allyloxykarbonyl.

Skupiny NH₂ jsou chráněny triíluoracetamidem.

Symbol (----označuje, že mohou být v axiální a/nebo Kondenzací sloučenin vzorců II a I jako p-nitrobenzoát nebo jako allylkarboxyamid nebo substituenty R,, R_s, R₉ a R_ v ekvatoriální konfiguraci. [I vznikne glykosid vzorce IV

(IV)

Glykosidační reakce se provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla. Jako kondenzační činidlo se používá například trifluormethansulfonát stříbra, chloristan stříbrný, směsi oxidu nebo bromidu rtuti, halogenid boru nebo iontovýměnná pryskyřice, jako je Amberlite.

Přednostně se glykosidační reakce provádí s použitím inertního organického rozpouštědla, jako je benzen, toluen, ethylether, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, methylenchlorid nebo dichlormethan a jejich směsi.

Reakční teplota se může pohybovat mezi -40 a 40 °C, přednostně mezi -20 a 20 °C, a doba nutná k reakci se muže pohybovat mezi 5 min a 2 h.

V reakční směsi muže být přítomno dehydratační činidlo, jako jsou aktivovaná molekulární síta.

Během reakce, nebo po jejím skončení, se může k reakční směsi přidat organická báze, jako je pyridin, kollidin nebo triethylamin.

Odstranění chránících skupin ze skupin OH a/nebo NH₂ ve sloučeninách vzorce IV pro získaní požadovaných sloučenin vzorce I se muže měnit podle použité chránící skupiny.

Jestliže symboly R₇ a/nebo R_s a/nebo R₉ a/nebo R₁₀, stejné nebo různé, představují skupinu NH₂, chráněnou jako 11 if1uoracetamid, a/nebo skupinu OH, chráněnou jako pnitrobenzoat, provádí se reakce sejmutí chránících skupin v polárním rozpouštědle, jako je voda, methanol, ethanol, pyridin, dimethylformamid nebo jejich směsi, v přítomnosti stechíometrického množství nebo přebytku anorganické báze, jako je NaOH, KOH, LiOH, Ba(OH)₂ a jejich karbonáty. Reakční teplota se může pohybovat od 0 do 50 °C a reakční doba od 3 h do 3 dní.

Jestliže symboly R₇ a/nebo R₈ a/nebo R_s a/nebo R₁₀, stejné nebo různé, představují skupinu NH₂, chráněnou jako allylkarboxyamid, a/nebo skupinu OH, chráněnou jako allyloxykarbonát, provádí se reakce sejmutí chránících skupin v inertním rozpouštědle a v přítomnosti kovového komplexu, jako je (tetrakistrifenylfosfin)Pd, jak je popsáno například v Tetrahedron Letters 30 (1989), 3773, nebo (tetrakarbonyl)Ni, jak je popsáno například v J. Org. Chem. 38 (1973), 3233.

Je-li to žádoucí, mohou být sloučeniny vzorce I, kde Rj, R₂a Rj mají výše uvedený význam a R je skupina OH, připraveny z glykosidů vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde R_1Z R, a R₃ a symbol (----mají výše uvedený význam a R je H, bromací uhlíkového atomu v poloze 14 bromem v chloroformu s následující hydrolýzou získaného 14bromderivátu mravenčanem sodným při teplotě místnosti po dobu 48 h.

Tentýž produkt je možno rovněž získat výše uvedeným postupem bromací uhlíkového atomu v poloze 14 aglykonu vzorce II, kde R, má výše uvedený význam a R je H. Tato sloučenina se po hydrolýze, kterou se R přeměnění na skupinu OH, glykosyluje výše popsanou glykosidační reakcí výše definovanou sloučeninou vzorce III za vzniku požadovaného produktu.

Je-li to žádoucí, je možno glykosidy vzorce I přeměnit na odpovídající farmaceuticky přijatelné soli, například hydrochloridy, působením kyseliny chlorovodíkové v methanolu.

Dále jsou předmětem vynálezu 8-fluoranthracyklinony vzorce II, kde skupiny 8-F a 9-OH jsou navzájem v poloze cis a kde R a Rj má výše uvedený význam, a způsob jejich výroby.

Tento způsob je znázorněn na připojeném schématu.

Prvním stupněm je bromofluorace allylakoholu vzorce V, kde Rj má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny vzorce VI.

Bromofluoraci sloučeniny vzorce V je možno provádět různými metodami, popsanými v literatuře (například Gazz. Chim. It. 121 (1991), 537 až 545; J. 0. C. 58 (1993), 2791 až 2796) pro bromofluoraci alkenů.

Druhým stupněm je tvorba epoxidu z bromhydrinu vzorce VI za vzniku sloučeniny vzorce VII, kde R, má výše uvedený význam. Tato reakce může být prováděna s použitím silné báze známými metodami popsanými v literatuře ve vztahu k tomuto typu reakce.

Třetím stupněm je otevření epoxidu za vzniku produktu vzorce VII, kde Rj má výše uvedený význam. I v tomto případě jsou reakční metody popsány v literatuře, týkající se otevření epoxidu za vzniku diolu kyselou katalýzou, přednostně směsmi vody, minerálních kyselin a inertních organických rozpouštědel.

Čtvrtým stupněm je reakce oxidace diolu vzorce Vlil na hydroxyketon vzorce IX. Oxidační reakce může být prováděna známými postupy. Výhodné jsou metody zahrnující použití dimethylsulfoxidu, jako je například Moffatova oxidační reakce apod., nebo komplexů pyridin-chrom, jako je chlorochromát pyridinu.

Posledním stupněm je přeměna fluorhydroxyketonu vzorce IX na sloučeninu vzorce II. Tu je možno provádět známými metodami, jako je bromace a solvolýza, s případnou ochranou ketoskupiny, je-li to nutné (Can. J, Chem. 49 (1973), 2712 ; J.A.C.S. 98 (1976), 1969; J.A.C.S. 98 (1976), 1967).

Vynález se týká rovněž farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou složku anthracyklin-glykosid vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu (mezi 2 a 20 mg/m² povrchu těla nebo 0,05 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, podává-li se produkt endovenózně, nebo 10 až 200 mg/m² povrchu těla nebo 0,25 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti v případě orální aplikace) se kombinuje s inertním nosičem. Mohou být použity běžné nosiče a přípravek se formuluje známými postupy.

Přednost se dává přípravkům vhodným pro endovenózní nebo orální aplikaci.

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro terapeutické ošetření lidí a zvířat. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zejména jako protinádorové prostředky pro podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny ošetřovanému pacientovi.

Tyto sloučeniny vykázaly zejména překvapivou účinnost proti velkému počtu tuhých nádorů (například nádor vaječníku, prsu, plic, dělohy) a rovněž proti těm nádorům, které si vyvinuly rezistenci vůči známým běžně používaným protinádorovým prostředkům.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je blíže osvětlen pomocí příkladů provedení, které jej však nijak neomezují.

Příklad 1

- (1'-Hydroxyethyl) - 7,10-dihydro-6,11 dihydroxy-8-fluor 9-brom5,12-naftacendion (VI, R, = H)

K suspenzi

9-(1¹-hydroxyethyl)-7,10-dihydro-6,11-di hydroxy-5,12-naftacendionu (V, R^ = H) (9,4 g, 28 mmol) v methylenchloridu (900 ml) se za míchání při -5 °C přidá roztok tetrabutylamonium-dihydrogenu (18,4 g, 55%; 33,6 mmol) v methylenchloridu, načež se, stále při -5 °C a za udržování reaktoru v temnu, přidá N-bromsukcinimid (6,0 g; 33,6 mmol). Reakce se nechá probíhat 5 h. Delší reakční doba nezvyšuje výtěžek. Přidá se 10% roztok NaHCO3 do neutrálního pH. Organická fáze se vysuší nad Na2SO4, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií s použitím CHCI3 jako eluentu.

Získá se 3,6 g (výtěžek 29 %) sloučeniny VI (R^ = H).

NMR (CDCI3, δ): 1,45 (3H, d) ; 3,0-3,5 (2H, q) ; 3,2-3,4 (2H, q) ; 3,93 (1H, m) ; 5,4-5,6 (1H, d) ; 7,90 (2H, m) ; 8,30 (2H, m) ; 13,36 (III, s) ; 13,46 (1H, s).

Analogickým postupem byl získán 4-methoxy-9-(1'hydroxyethyl)-7,10-dihydro-6, ll-dihydroxy-8-fluor-9-brom-5,12naftacendion (VI, Rj = OCH3).

Příklad 2

9-(9-1'-Epoxyethyl)-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-8 - fluor-5,12naftacendion (VII, Rj = H)

Roztok 9-(1'-hydroxyethyl) -7, 10-dihydro-6,11-dihydroxy-8 fluor-9-brom-5,12-naftacendionu (3,6 g, 8,3 mmol), získaného podle příkladu 1, v 5% NaOH (16 ml) se ponechá 2 h za míchání při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá IN HC1 produkt se extrahuje CHCI3; organická fáze se vysuší nad Na2SO4, přefiltruje a odpaří. Získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografií s použitím CHCI3 jako eluentu. Získá se 1,6 g (výtěžek 57 %) titulní sloučeniny.

NMR (CDCI3, δ): 1,4 (3H, d) ; 2,62-3,48 (2H, q) ; 2,9-3,1 (2H, q) ; 3,26-3,68 (2H, m) ; 3,10 (1H, m) ; 4,80-4,96 (1H, d); 7,80 (2H, m); 8,40 (2H, m); 13,35 (1H. s) ; 14,42 (1H, s) .

Analogickým postupem se získá 4-methoxy-9- (9-1'epoxyethyl)-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy-8 - fluor-5,12-naftacendion (VII, R_T = OCH3).

Příklad 3

9- (1¹-Hyydroxyethyl)-7 , 10-dihydro-6 , 9, ll-trihydroxy-8-fluor-

5,12-naftacendion (VIII, R_x = H)

K roztoku 9-(9-1¹-epoxyethyl)-7,10-dihydro-6,11-dihydroxy8 - fluor - 5,12-naftacendionu (1,6 g; 4,7 mmol), získaného podle příkladu 2, v dioxanu (700 ml) se přidá H₅O (700 ml) a pak se za udržování reaktoru v lázni při 0 °C pomalu přikape oleum (700 ml) . Po skončení přídavku olea se nechá teplota stoupnout na teplotu místnosti a roztok se míchá 6 h. Ke směsi se přidá roztok NaHCO₃ do neutrálního pH a produkt se extrahuje CH₂C1₂. Organická fáze, vysušená nad Na₂SO₄, se odpaří. Získá se titulní produkt (výtěžek 100 %).

NMR (CDCla, δ): 1,40 (3H, d) ; 2,8-3,1 (2H, q) ; 3,0-3,3 (2H, q) ; 4,05 (1H, q) ; 5,0-5,2 (1H, q) ; 7,80 (2H, m) ; 8,30 (2H, m) ; 13,30 (1H, s) ; 13,32 (1H, s) .

Analogickým postupem se získá 4-methoxy- 9- (1'hydroxyethyl)-7,10-dihydro-6,9,11- trihydroxy-8 - fluor-5,12naftacendion (VIII, R]_ = OCH3) .

Příklad 4

9-Acetyl-8(8H)-fluor-7,10-dihydro-6,9,11-trihydroxy-5,12naftacendion (IX, Rj = H)

- (1'-Hydroxyethyl)- 7,10-dihydro-6,9,11-trihydroxy-8 fluor-5,12-naftacendion (1,7 g; 4,7 mmol), připravený podle příkladu 3 za bezvodých podmínek, se solubilizuje v DMSO (90 ml) pak se k roztoku přidá směs pyridinu (1,14 ml; 14,1 mmol) a kyseliny trifluoroctové (0,83 ml; 10,8 mmol) in DMSO (16 ml) . Ke směsi se přidá acetanhydrid (4,44 ml; 47 mmol) a roztok sc ponechá za míchání při teplotě místnosti po dobu 4 h. Po přídavku vody k roztoku se vysráží požadovaný produkt.

Další množství produktu, případně přítomné v roztoku, se získá extrakcí CHCI3. Takto získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií s použitím CHCI3 jako eluentu. Získá se titulní sloučenina (1,2 g; výtěžek 70 %).

NMR (CDCI3, 8): 2,48 (3H, s) ; 3,18 (2H, s); 3,1-3,6 (2H, m) ;

3,90 (1H, s) ; 5,2-5,4 (1H, s) ; 7,82 (2H, m) ; 8,38 (2H, m); 13,34 (1H, s); 13,36 (1H, s).

Analogickým postupem se získá 4-methoxy-9-acetyl-8(SH)fluor-7,10-dihydro-6,9,11-trihydroxy-5,12-naftacendion (IX, = OCH₃).

Příklad 5

9-Acetyl-8(8H)- fluor-10-hydro-6,7(7H),9,11-tetrahydroxy-5,12naftacendion (II; Ry - H)

V baňce opatřené Dean-Stárkovým nástavcem se k suspenzi 9acetyl-8(8H)-fluor-7,10-dihydro-6,9,11-trihydroxy-5,12naftacendionu (1,2 g; 3,3 mmol), připraveného podle příkladu 4, v bezvodém benzenu (200 ml) přidá ethylenglykol (5 ml) a katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové (60 mg; 0,3 mmol) . Směs se refluxuje 15 h při 120 °C. Karbonylová funkce v poloze 13 se chrání ketalizací. Po skončení reakce se teplota zvýší na teplotu místnosti a produkt se vysráží, shromáždí a promyje vodou.

Takto získaný produkt se brómuje v poloze 7 PHPP a AIB v CCI4 refluxováním v proudu dusíku při 120 °C po dobu 8 h. Teplota reakční směsi se zvýší na teplotu místnosti, sraženina se odfiltruje a roztok se odpaří. Zbytek se hydrolyzuje kyselinou trifluoroctovou (240 ml) a vodou (60 ml) refluxováním po dobu 1 h.

Teplota se zvýší na teplotu místnosti, pak se ochladí na 7 °C. Produkt se vysráží, promyje vodou a vysuší. Jedná se o směs epimerú v poloze 7 (a = 70 %, b = 30 %) . Požadovaný epimer se izoluje HPLC a získá se titulní produkt (312 mg; výtěžek 24 %).

NMR (CDCI3, 6): 2,50 (3H, s) ; 3,1-3,4 (2H, m) ; 3,85 (1H. d);

4,82 (1H, S) ; 5,04-5,22 (1H, q) ; 5,50 (1H, m);

7,85 (2H. m) ; 8,40 (211, m) ; 13,28 (1H, s);

, 54 (1H, s) .

Analogickým postupem se získá 4-methoxy-9-acetyl-8(8H) fluor-10-hydro-6,7(7H),9,11-tetrahydroxy-5,12-naftacendion (II; Ri - OCH₃).

Příklad 6

Chráněný 4-demethoxy-8(R)-fluordaunorubicin (TV, R = R₄ - H, R7

- NHCO₂CH₂CH=CH₂, Rg - p-CO-C₆H₄-NQ₂)

K roztoku 9-acetyl -8(8H)-fluor-10-hydro-6,7{7H) ,9,11tetrahydroxy-5,12-naftacendionu (77 mg; 0,2 mmol), získaného podle příkladu 5, a chráněného daunosaminu (III, X = Rg = OCOC₆H₄NO₂; R₇ = NHCO₂CH₂CH=CH₂) (127 mg; 0,24 mmol) v bezvodém methylenchloridu (40 ml) a bezvodém ethyleteru (10 ml) se přidají molekulární síta 4 A (1,2 g) . K tomuto roztoku, udržovanému na -10 °C v proudu bezvodého dusíku, se přidá trimethylsilyltriflát (107 mg; 0,48 mmol). Reakce se provádí při -10 °C po dobu 30 min. K roztoku se přidá roztok NaHCOg, organická fáze se extrahuje, vysuší nad Na₂SO₄ a odpaří. Takto získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatograf11 (CHCI3 + 1% iPrOH) . Získá se 61 mg (výtěžek 40 %) titulní sloučeniny.

NMR (CDCI3, δ): 1,2 (3H. d) ; 2,0 (2H, m) ; 2,5 (3H, d) ; 3,1-3,5 (2H, q) ; 4,2-4,7 (5H, m) ; 5,0-5,3 (BII, m) ; 5,45,6 (2H, m) ; 5,8 (1H, s) ; 5,9 (1H, m) ; 7,8 (2H, m) ; 8,3 (6H, m) ; 13,7 (1H, s) ; 13,2 (1H, s) .

Analogickým postupem se získá chráněný 8-(R)-fluordaunorubicin (IV, R = H, R^ = OCH3, R7 = NHCO₂CH₂CH-CH₂, Rg = p-CO-C₆H₄-NO₂)·

Příklad 7

4-demethoxy-8-(R)-fluordaunorubicinhydrochlorid (I, R = Rj = H;

R₂ = NH₂.HC1, R₃ = OH)

Produkt popsaný v příkladu 6 musí být podroben dvojímu sejmutí chránících skupin, aby byl přeměněn na odpovídající sloučeninu vzorce 1.

Produkt získaný podle příkladu 6 (61 mg; 0,08 mmol) se suspenduje v MeOH/H₂O a přidá se 0 , 5M roztok K₂CO3 za účelem odstranění chránící skupiny z hydroxyskupiny v poloze 4' .

Získaný produkt poskytne působením tetrakis Ph₃P, kyseliny 2-methylmáselné v CH₂C1₂ za bezvodých podmínek v temnu při teplotě místnosti odstraněním chránící skupiny z aminoskupiny v poloze 3' požadovanou sloučeninu (32 mg; 75 %).

Tento produkt se působením 0,01N HC1 převede na titulní sloučeninu.

NMR (CDCI3, δ): 1,3 (3H, d); 2,0-2,2 (2H, m); 2,5 (3H, s); 3,23,4 (2H, m) ; 3,6-3,8 (2H, m) : 4,4-4,5 (1H, m) ;

5,2-5,4 (1H, m) ; 5,5 (1H, m) ; 5,7 (1H, m) ; 8,0 (2H, s) ; 8,4 (2H, s)

Analogickým postupem se získá 8 -(R)-fluordaunorubicinhydrochlorid (I, R = H; R3 = OCH3; R₂ = NH₂.HCl; R3 = OH).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1- 8-Fluoroanthr_{acykllny obecného ς}

kde

R je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a 0R₄, kde R₄ je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího CHO, COCH₃ a acylový derivát karboxylové kyseliny s až 6 uhlíkovými atomy,

R_: je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a

OCH₃,

R₂ je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a

NH₂,

R₃ je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH, NH₃a zbytek vzorce A

(A) kde R₅ a R_s jsou stejné nebo různé substituenty, vybrané ze souboru zahrnujícího H, OH a NH₂, a symbol ——) znamená, že substituenty R₂, R₃, R₅ a R₆ mohou být v axiální nebo v ekvatoriální konfiguraci, přičemž skupiny 8-F a 9-OH jsou v poloze cis, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. 8-Fluoroanthracykliny podle nároku 1, kterými jsou

4-demethoxy-8-(R)-fluordaunorubicin,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)-daunorubicinon,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)daunorubicinon,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylfúkosy1)-daunorubicinon,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(2, 3, 4-trideoxy-4''-ammoesapi ranosylramnosy1)-daunorub i c inon,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)daunorubicinon,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-ramnosyl)daunorubi c inon,

8- (R)-fluordaunorubicin,

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I

kde

R je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a OR₄, kde R₄ je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího CHO, COCHj a acylový derivát karboxylové kyseliny s až 6 uhlíkovými atomy,

Rj je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a

OCH₃,

R, je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH a

NH₂,

r. je substituent vybraný ze souboru zahrnujícího H, OH, NH₂a zbytek vzorce A

kde R₅ a R_g jsou stejné nebo různé substituenty, vybrané ze souboru zahrnujícího H, OH a NH., a symbol () znamená, že substituenty R₂, R₃, R₅ a R. mohou být v axiální nebo v ekvatoriální konfiguraci, přičemž skupiny 8-F a 9-OH jsou v poloze cis, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

2. Sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou

4-demethoxy-8 -(R)-fluordaunorubicin,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin,

4-demethoxy-8 -(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin,

4-demethoxy-8 -(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)-daunorubicinon,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)daunorubicinon,

4 -demethoxy-8- (R) -fluor-7- (2”, 3”, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylfukosyl)-daunorubicinon,

4-demethoxy-8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4''-trideoxy-4-aminoesapiranosylramnosyl)-daunorubicinon,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-0-fukosyl)daunorubicinon,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-0-ramnosyl)daunorubicinon,

8-(R)-fluordaunorubicin,

8-(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodaunorubicin,

8- (R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodaunorubicin,

8-(R)-fluor-4'-epi-daunorubicin,

8- (R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)-daunorubicinon,

8- (R) -fluor-7-(daunosaminylramnosyl)-daunorubicinon,

8-(R)-fluor-7 (2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosyl f ukosyl)daunorubicinon,

8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylramnosyl) daunorubicinon,

8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)-daunorubicinon,

8 - (R)-fluor-7-fukosyl-4'-O-ramnosyl)-daunorubicinon,

4-demethoxy-8-(R)-fluordoxorubicin a jeho estery na C-14,

4-demethoxy-8 -(R)- fluor-3'-deamino-4 ' -deoxy-4'- amino doxorubicin a jeho estery na C-14,

4 -demethoxy-8 -(R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodoxorubicin a jeho estery na C-14,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-4 ' -epi-doxorubicin a jeho estery na C14 ,

4-demethoxy-8 -(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,

4-demethoxy-8 -(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-7- (2, 3,4-trideoxy-4-aminoesapiranosylfukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,

4 demethoxy- 8 -(R)- fluor-7 -(2, 3, 4-1rideoxy-4-ami noesapiranosyiramnosy1)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,

J J UU J 23 ^X

4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,

4-demethoxy-8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-ramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,

8-(R)-fluordoxorubicin a jeho estery na C-14,

8_(r)- fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminodoxorubicin a jeho estery na C-14,

8- (R)-fluor-3'-deamino-4'-deoxy-4'-epi-aminodoxorubicin a jeho estery na C-14,

8-(r)-fluor-3'-deamino-4'-epi-doxorubicin a jeho estery na C14 ,

8-(R)-fluor-7-(daunosaminylfukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,

8-(R)-fluor-7-(daunosaminylramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14,

8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylf ukosyl) doxorubicinon a jeho estery na C-14,

8- (R) -fluor-7- (2, 3, 4-trideoxy-4-aminoesapiranosylramnosyl) doxorubicinon a jeho estery na C-14,

8-(R)-fluor-7-(fukosyl-4'-O-fukosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14 a/nebo

8-(R)-fluor-7-fukosyl-4'-O-ramnosyl)-doxorubicinon a jeho estery na C-14.
3. 8-Fluoroanthracykliny vzorce II

(Π) kde R a R, ma výše uvedený význam a skupiny 8-F a navzájem stereochemii cis.

9-OH mají
4. Způsob výroby 8-fluoroanthracyklinů nároku 3, vyznačující _5eallylalkohol vzorce V vzorce tím,

II podle že se

(V) bromofluoruje za vzniku sloučeniny vzorce VI

která se působením báze přemění na epoxid vzorce VI i

(VII) odpovídající diol vzorce VIII ^v°dném roztoku přemění na

(VIII) který se oxiduje na fluorhydroxyketon vzorce IX

(IX) který se nakonec brómuje a podrobí solvolýze v poloze 7 běžnými činidly za vzniku aglykonu vzorce II
5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t i m , ze jako účinnou složku obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci _s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
6. Přípravek podle nároku 5 pro léčbu nádorů.