CZ281293B6 - Použití 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu pro získání léčiva určeného pro léčení nemocí hybného neuronu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká použití 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo soli této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou kyselinou pro získání léčiva určeného pro léčení nemocí hybného neuronu, zejména laterální amyotrofické sklerosy, obzvláště laterální amyotrofické sklerosy s bulbárním počátkem nebo v bulbární formě.ŕ

Description

Použití 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu pro získání léčiva určeného pro léčení nemocí hybného neuronu

Oblast techniky

Vynález se týká použití 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo soli této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou kyselinou pro získáni léčiva určeného pro léčení nemocí hybného neuronu, zejména laterální amyotrofické sklerosy, obzvláště laterální amyotrofické sklerosy s bulbárním počátkem nebo v bulbární formě.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol (mezinárodní obecného označení: riluzol) je použitelný jako antikonvulsní, anxiolytické.a hypnotické léčivo (patent EP 50551), při léčení schizofrenie (patent EP 305276), při léčení poruch spánku a deprese (patent EP 305277), při léčení cerebrovaskulárních poruch a jako anestetikum (patent EP 282971).

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol nebo súl této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou kyselinou jsou použitelné při léčení nemocí hybného neuronu, zejména laterální amyotrofické sklerosy a obzvláště laterální amyotrofické sklerosy s bulbárním počátkem nebo v bulbární formě.

Toto použití bylo zjištěno u lidí při studii zdvojené kontrolní aplikací za použití placeba: 77 pacientů s chorobami hybného neuronu a zejména s laterální amyotrofickou sklerosou bylo léčeno podáním 2x50 mg/den rifluzonu p.o. (tablety s 50 mg účinné látky) po dobu 12 až 18 měsíců, zatímco 78 pacientům bylo podáváno placebo. Získané výsledky jsou vyjádřeny v počtu pacientů, kteří studii přežili, a v počtu pacientů, kteří studii nepřežili, přičemž tito posledně uvedení pacienti zahrnují jednak osoby, které byly po ukončení studie skutečně mrtvé a jednak osoby, jejichž klinický stav vyžadoval tracheotomii nebo respiračni asistenci.

Při této studii zemřelo 51 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo, zatímco pacientů, kterým byl podáván riluzon, zemřelo pouze 44 % (pravděpodobnost při Wilcoxonově testu (R. L. Preuctice, Biometrika, 65, 167 až 179 (1978)) je rovna 0,018 a pravděpodobnost při Logrankově vrstvenném testu (R. peto a J. Peto, Journal of the Royal Statistical Society, ser. A, sv. 135, 185 až 207 (1972) je rovna 0,06)).

U pacientů trpících laterální amyotrofní sklerosou s bulbárním počátkem nebo v bulbární formě (nejvážnější forma nemoci, přičemž obvyklá průměrná doba přežití u tohoto typu pacientů je kratší než 3 roky) zemřelo 65 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo, zatímco pacientů, kterým byl podáván riluzon, zemřelo pouze 47 % (pravděpodobnost při Wilcoxonově testu je rovna 0,011 a pravděpodobnost při Logrankově testu (R. Peto a J. Peto,

-1CZ 281293 B6

Journal of the Royal Statistical Society, ser. A, sv. 135, 185 až 207 (1972) je rovna 0,032)).

2-Amino-6.trifluormethoxybenzothiazol tedy statisticky významným způsobem prodlužuje dobu přežití pacientů trpících nemocemi hybného neuronu a zejména laterální amyotrofickou sklerosou, přičemž tento účinek je obzvláště patrný u pacientů trpících laterální amyotrofickou sklerosou s bulbárním počátkem nebo v bulbární formě.

2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol může být připraven způsobem popsaným v patentu EP 50551.

Jako farmaceuticky přijatelné soli lze zejména uvést adiční soli s minerálními kyselinami, jako hydrochlorid, sulfát, nitrát, fosfát, nebo organickými kyselinami, jako acetát, propionát, sukcinát, oxalát, benzoát, fumarát, maleát, methansulfonát, isethionát, theofylin-acetát, salicylát, fenolftalinát, methylen-bis-beta-oxynaftoát nebo substituční deriváty těchto derivátů.

Léčiva podle vynálezu jsou tvořena 2-amino-6-trifluomethoxybenzothiazolem ve volné formě nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, a to v čistém stavu nebo ve formě farmaceutické kompozice, ve které je shora uvedená účinná látka sdružena s libovolnou farmaceuticky slučitelnou látkou, která může být inertní nebo fyziologicky účinná. Léčiva podle vynálezu mohou být použity perorálně, parenterálně, rektálně nebo topicky.

Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové tobolky, sáčky) nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika, pod proudem dusíku. Tyto kompozice mohou také obsahovat další látky odlišné od ředidel, například jedno nebo několik maziv, jakými jsou stearát hořečnatý nebo talek, barvivo, zapouzdřovaci činidlo (dražé) nebo lak.

Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry, které jsou farmaceuticky přijatelné a které obsahují inertní ředidla, jako vodu, ethanol, glycerín, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i další látky odlišné od ředidel, jako například smáčedla, sladidla, zhutňovadla, aromatizačni přísady a stabilizační činidla.

Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou být výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum mohou být použity voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo ostatní vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou také obsahovat přísady, zejména smáčedla a isotonizující, emulgační, dispergační, a stabilizační činidla. Sterilizace může být provedena různými způsoby, například aseptizující filtraci, zavedením sterilizačnich činidel, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být také připraveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být potom rozpuštěny bezprostředné před použitím ve

-2CZ 281293 B6 sterilní vodě nebo v libovolném jiném injikovatelném sterilním prostředí.

Kompozicemi pro rektální použití jsou čípky nebo rektální kapsle, které kromě účinné látky obsahují pomocné látky, jako kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Kompozicemi pro topické použití mohou být například krémy, lotiony, kloktadla, nosní kapky nebo aerosoly.

Použitelné dávky závisí na požadovaném účinku, délce léčení a použitém způsobu podání. Tyto dávky obvykle činí 50 až 400 mg denně při perorálním podání dospělému pacientovi a při jednotlivých dávkách pohybujících se od 25 do 200 mg účinné látky.

Vhodné dávkováni obvykle stanoví ošetřující lékař podle věku, hmotnosti a ostatních osobních parametrů pacienta.

V následující části popisu bude vynález blíže popsán za použití konkrétních příkladů provedení vynálezu, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuji rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

Příklady provedeni vynálezu

Přiklad A

Obvyklým postupem se připraví tablety s obsahem účinné látky 50 mg, které mají následující složení:

2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol	50 mg
manit	64 mg
mikrokrystalická celulóza	50 mg
polyvidonový excipient	12 mg
natriumkarboxymethylškrob	16 mg
talek	4 mg
stearát hořečnatý	2 mg
bezvodá koloidní silika	2 mg

směs methylhydroxypropylcelulózy polyethylenglykolu 6000, oxidu titaničitého (72:3, 5: 24,5)......... dostatečné množství pro jednu tabletu o hmotnosti 245 mg.

Příklad B

Obvyklým postupem se připraví želatinové tobolky s obsahem účinné látky 50 mg, které mají následující složení:

2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol	50	mg
celulóza	18	mg
laktóza	55	mg
koloidní silika	1	mg
natriumkarboxymethylškrob	10	mg
talek	10	mg
stearát hořečnatý	1	mg.

-3CZ 281293 B6

Příklad C

Připraví se injikovatelný roztok s obsahem účinné látky 10 mg, který má následující složení:

2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol kyselina benzoová benzylalkohol benzoát sodný

95% ethanol hydroxid sodný propylenglykol voda dostatečné množství k získání objemu mg mg

0,6 cm³ mg

0,4 cm³ mg

1,6 cm³ cnr.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Použití 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo soli této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou kyselinou pro získání léčiva určeného pro léčení nemocí hybného neuronu.

2. Použití podle nároku 1, 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu nebo soli této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou kyselinou pro získání léčiva určeného pro léčení laterální amyotrofické sklerosy.

3. Použití podle nároku 2, pro získáni léčiva určeného pro léčení laterální amyotrofické sklerosy s bulbárním počátkem.

4. Použití podle nároku 1, pro získání léčiva určeného pro léčení laterální amytrofické sklerosy v bulbární formě.

5. Použití podle některého z nároků 1 až 4 pro získání léčiva obsahujícího 25 až 200 mg 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu v jednotkové dávce.