JPH07504655A - ２‐アミノ‐６‐（トリフルオロメトキシ）‐ベンゾチアゾール（リルゾール）の運動ニューロン疾患の処置を意図した医薬を得るための使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール（リルゾール） の運動ニューロン疾患の処置を意図した医薬を得るための使用本発明は、２−ア ミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾールまたはこの化合物と医薬とし て受容し得る酸との塩の、運動ニューロン疾患、特に筋萎縮性側索硬化症、特に 早期延髄障害または延髄形状の疾病を伴う筋萎縮性側索硬化症の処置を意図した 医薬を得るための使用に関するものである。

２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール（国際非独占名 称：リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）　）は、抗てんかん薬、穏和安定薬および 睡眠薬として（特許ＥＰ　５０，５５１）　、精神分裂症の処置に（ＥＰ　３０ ５．２７６）、睡眠障害およびｔ病の処置に（ＥＰ　３０５，２７７）　、脳血 管障害の処置に、ならびに麻酔薬として（ＥＰ　２８２，９７１）有用であるこ とが知られている。

２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール、またはこの化合物と 医薬として受容し得る酸との塩が運動ニューロン疾患、特に筋萎縮性側索硬化症 、特に早期延髄障害または延髄形状の疾病を伴う筋萎縮性側索硬化症の処置に有 用であることが、ここに見いだされた。

この使用はヒトにおいて、偽薬に対する二重盲検研究で測定された：運動ニュー ロン疾病に、特に筋萎縮性側索硬化症に悩む７７人の患者を２　ｘ　５０　ｍｇ ／日のりルゾールの経口投与（５０ｍｇの投与薬剤を含有する錠剤）により１２ ないし　１８ケ月間処置し、７８人の患者には偽薬を投与した。

得られた結果を研真中の生存に関して分析するが、“研究脱落者”（研究からの 逸脱者）には実際に死亡した個体も、その臨床状況が気管切開または補助換気へ の移動を必要とする個体も含まれるものと理解する。

この研究において、偽薬を投与された患者の５１％が死亡するが、リルゾールを 投与された患者ではこの百分率は４４％に低下する（ウイルコキソン（Ｗｉｌｃ ｏｘｏｎ）試験（ブルクチス（Ｒ，Ｌ、　ＰＲＥＵＣＴＩＣＥ）　、ビオメトリ カ（Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ）　、　６５，１６７−１７９　（１９７８）におけ る確率は０．０１８に等しく、また成層ログランク試験（ベト（Ｒ，ＰＥＴＯ） およびベト（Ｊ。

ＰＥＴＯ）　、王立統計協会誌（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＲｏｙａｌＳｔａｔｉ ｓｔｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）　。

シリーズＡ、　１３５巻、　１８５−２０７　（１９７２）における確率は０． ０６に等しい）。

早期延髄障害または延髄形状の疾患を伴う筋萎縮性側索硬化症（最も深刻な形状 の疾患：この型の患者の通常の平均生存は３年未満である）に悩む対象者では、 偽薬を投与された患者の６５％が死亡するが、リルゾールを投与された患者では この百分率は４７％に低下する（ウイルコキソン試験における確率は０．０１１ に等しく、またログランク試験（ベトおよびベト王立統計協会誌、シリーズＡ、 　１３５巻、　１８５−２０７　（１９７２）における確率は０．０３２に等し い）。

したがって、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾールは 統計的に有意な様式で運動ニューロン疾病、特に筋萎縮性側索硬化症に悩む患者 の生存率を増加させ、この効果は早期延髄障害または延髄形状の疾患を伴う筋萎 縮性側索硬化症に悩む患者において特に顕著である。

２−アミノ−６−（トリプルもロメトキシ）−ベンゾチアゾールは、特許ＥＰ　 ５０．５５１に記載されてい暮方法に従って製造することができる。

医薬として受容し得る塩としては、無機酸との付加塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩 、硝酸塩およびリン酸塩、もしくは有機酸酸との塩、たとえば酢酸塩、プロピオ ン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メ タンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、フェ ノールフタリン酸塩およびメチレンビス−（β−ヒドロキシナフトエ酸）塩、ま たは、これらの誘導体の置換誘導体を特に挙げることができる。

本発明記載の医薬は、遊離の形状の、または医薬として受容し得る酸との付加塩 の形状の、純粋な状態の、または医薬として混和可能な、不活性であっても生理 学的に活性であってもよい他のいずれかの生成物と混和した組成物の形状の、２ −アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾールよりなるものであ る。本発明記載の医薬は経口的に、非経口的に、直腸に、または局所的に使用す ることができる。

経口投与用の固体組成物としては錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセル、ウェー ファーカプセル）または顆粒を使用することができる。これらの組成物において は、本発明記載の活性要素を１種または２種以上の不活性希釈剤、たとえば澱粉 、セルローズ、ショ糖、乳糖またはシリカと、アルゴン気流下で混合する。これ らの組成物はまた、希釈剤以外の物質、たとえば１種または２種以上の潤滑剤、 たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、着色剤、被覆剤（糖衣錠） またはフェスを含んでいてもよい。

経口投与用の液体組成物としては、不活性希釈剤、たとえば水、エタノール、グ リセロール、Ｑ油または液体パラフィンを含有する医薬として受容し得る溶液、 懸ｍＡ、乳濁液、シロップまたはエリキシルを使用することができる。これらの 組成物は、希釈剤以外の物質、たとえば湿潤剤、甘味料、濃化剤、風味剤または 安定化用の生成物を含んでいてもよい。

非経口投与用の滅菌組成物には、好ましいものとして溶液、水性または非水性の 懸濁液または乳濁液が可能である。溶媒またはビークルとしては、水、プロピレ ングリコール、ポリエチレングリコール、植物油特にオリーブ油、注射可能な有 機エステルたとえばオレイン酸エチル、等の適当な有機溶媒を使用することがで きる。これらの組成物はまた補剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および 安定剤を含有することもできる。滅菌は数週間にわたって、たとえば無菌濾過に より、組成物への滅菌剤の組み入れにより、照射により、または加熱により実行 することができる。これらはまた、使用時に滅菌水に、または他のいずれかの注 射可能な滅菌媒体に溶解させ得る滅菌固体組成物の形状で製造することもできる 。

直腸投与用の組成物は、活性生成物以外に賦形剤たとえばココアバター、半合成 グリセリドまたはポリエチレングリコールをも含有する生薬または直腸カプセル である。

局所投与用の組成物には、たとえばクリーム、ローション、うがい薬、点鼻薬ま たはエアロゾルが可能である。

投与量は、目標とする効果に、処置の継続時間に、また使用する投与経路に応じ て異なるがニ一般に、成人には日量５０ないし４００　ｍｇの活性化合物であり 、単一の投与量は２５ないし２００　ｍｇの範囲の活性化合物である。

一般的に言えば、医師は年令および体重、ならびに処置すべき対象者に特徴的な 他の全ての要因に応じて妥当な投与量を決定する。

以下の実施例は本発明記載の医薬を説明するものである実施例Ａ ３０１ｇの投与量の活性生成物を含有し、以下の組成を有する錠剤を通常の技術 に従って製造するニ ー２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール　５０　ｍｇ −マンニトール　６４糟ｇ −微結晶セルローズ　５０゜８ −ポリビドン、賦形剤　１２　ｍｇ −カルボキシメチル澱粉ナトリウム　１６　ｉｌｇ−タルク　４■ｇ −ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ グリコール６０００および二酸化チタニウムの混合物（７２：　３．５　：　２ ４．５）最終的なフィルム被覆錠剤の重量を２４５１１１ｇにする量実流側Ｂ ５０１Ｉ１ｇの投与量の活性生成物を含有し、以下の組成を有する硬質ゼラチン カプセルを通常の技術に従って製造するニー２−アミノ−６−（トリフルオロメ トキシ）−ベンゾチアゾール　５０　ｍｇ＝コロイド状シリカ　１　ｍｇ −カルボキシメチル澱粉ナトリウム　１０ｍｇ−タルク　ｔｏ　ｍｇ 実施流側 １０　ｍｇの活性生成物を含有し、以下の組成を有する注射可能な溶液を製造す るニ ー２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール　ｉｏ　ａ＋ ｇ−安息香酸　８０　ｍｇ −ベンジルアルコール　０．０６ｃｍ３−安息香酸ナトリウム　８０　ｍｇ −エタノール、９５％　０．４　ｃｍ３−水酸化ナトリウム　２４　ｍｇ −プロピレングリコール　１．６　ｃｍ３−水　全量を４　ｃｍ３にする量 ＰＣＴ／ＦＲ９２１００９９２ −１１．１・−ＰＣＴ／ＦＲ９２１００９９２

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール、またはこ の化合物と医薬として受容し得る酸との塩の、運動ニューロン疾患の処置を意図 した医薬を得るための使用。
2. ２．２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベンゾチアゾール、またはこ の化合物医薬として受容し得る酸との塩の、筋萎縮性側索硬化症の処置を意図し た医薬を得るための、請求の範囲１記載の使用。
3. ３．早期延髄障害を伴う筋萎縮性側索硬化症の処置を意図した医薬を得るための 、請求の範囲２記載の使用。
4. ４．延髄形状による筋萎縮性側索硬化症の処置を意図した医薬を得るための、請 求の範囲２記載の使用。
5. ５．２５ないし２００ｍｇの２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）−ベン ゾチァゾールを含む医薬を得るための、請求の範囲１ないし４のいずれかに記載 されている使用。