CZ281752B6 - 3-Chinuklidinylové estery, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto způsobu - Google Patents
3-Chinuklidinylové estery, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto způsobu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281752B6 CZ281752B6 CS923953A CS395392A CZ281752B6 CZ 281752 B6 CZ281752 B6 CZ 281752B6 CS 923953 A CS923953 A CS 923953A CS 395392 A CS395392 A CS 395392A CZ 281752 B6 CZ281752 B6 CZ 281752B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- quinuclidinyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 123
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 65
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 3-Quinuclidinyl esters Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000027775 Bronchopulmonary disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 30
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 8
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 8
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 6
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 6
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BLVPRHXNOPNUIH-CQSZACIVSA-N 3-[(2R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound C1CN2CCC1C[C@@H]2C=C(C3=CC=CC=C3)C(=O)O BLVPRHXNOPNUIH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- XUHOQWJGOZLWST-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-phenylbutanoic acid Chemical compound BrCCC(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 XUHOQWJGOZLWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRRFYGOWPDAWMJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfanyl-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CCSCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LRRFYGOWPDAWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- QPUSANCBJDDXSA-UHFFFAOYSA-N ethanethiol;sodium Chemical compound [Na].CCS QPUSANCBJDDXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 2
- ZCCOHMPSLLIGKA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylsulfanyl-2-phenylbutanoate Chemical compound CSCCC(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 ZCCOHMPSLLIGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHQOUUVZMOVBPF-LVLJQFTKSA-N (2S,3R)-3-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-2-(hydroxymethyl)-4-methylsulfanyl-2-phenylbutanoic acid Chemical compound C1([C@@](CO)(C(O)=O)[C@H](C2N3CCC(CC3)C2)CSC)=CC=CC=C1 IHQOUUVZMOVBPF-LVLJQFTKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylsulfanylethane Chemical compound CSCCCl MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJTJQCSPVOZMLQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-propan-2-ylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(C)SCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GJTJQCSPVOZMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OBZLQVVEKOUWAX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-phenylpentanoic acid Chemical compound CC(Br)CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OBZLQVVEKOUWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAXHEFYWZJCOLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-phenylpentanoic acid Chemical compound BrCCCC(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 XAXHEFYWZJCOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NROITSQIVSIJEU-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-2-phenylpentanoic acid Chemical compound CSCCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NROITSQIVSIJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXMYJBLCCDAZQR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-phenylhexanoic acid Chemical group BrCCCCC(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UXMYJBLCCDAZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMXSGJZKFDAAJ-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-2-phenylhexanoic acid Chemical compound CSCCCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UGMXSGJZKFDAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical class COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- CVTXNNBCSDEURM-PKOBYXMFSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (2s)-2-(hydroxymethyl)-4-methylsulfanyl-2-phenylbutanoate Chemical compound C1([C@@](CO)(C(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)CCSC)=CC=CC=C1 CVTXNNBCSDEURM-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- ZFRDHSOKVYVFEI-PKOBYXMFSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (2s)-2-(hydroxymethyl)-4-methylsulfonyl-2-phenylbutanoate Chemical compound C1([C@@](CO)(C(=O)O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)CCS(=O)(=O)C)=CC=CC=C1 ZFRDHSOKVYVFEI-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- DGUZNTPIFXURNF-ZVAWYAOSSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 4-ethylsulfanyl-2-phenylbutanoate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(CCSCC)C1=CC=CC=C1 DGUZNTPIFXURNF-ZVAWYAOSSA-N 0.000 description 1
- JCIPZNQRPJPEGG-ZVAWYAOSSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 4-methyl-4-methylsulfanyl-2-phenylpentanoate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(CC(C)(C)SC)C1=CC=CC=C1 JCIPZNQRPJPEGG-ZVAWYAOSSA-N 0.000 description 1
- SZRGTZKVRMIFKI-DJNXLDHESA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 4-methylsulfanyl-2-phenylbutanoate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(CCSC)C1=CC=CC=C1 SZRGTZKVRMIFKI-DJNXLDHESA-N 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical class ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDWCKDMRRIVEPY-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethyl 2-phenylpropanoate Chemical compound CS(=O)COC(C(C)C1=CC=CC=C1)=O XDWCKDMRRIVEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000000192 parasympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- ZJMWRROPUADPEA-UHFFFAOYSA-N sec-butylbenzene Chemical compound CCC(C)C1=CC=CC=C1 ZJMWRROPUADPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená X buďto (a) fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího halogeny, CF.sub.3.n., C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.1-4 .sub..n.alkoxyskupiny a hadroxyskupiny, nebo (b) thienylovou skupinu, a Y je buďto (a) skupina obecného vzorce (Ya), ve které A a B nezávisle na sobě znamenají 0, 1 nebo 2 (b) skupina obecného vzorce (Yb), ve kterém D a E znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1, F je 0-3, a D+E+F=1-3, Z znamená 0, 1 nebo 2, R.sub.1 .n.a R.sub.2 .sub..n.představují nezávisle vodík nebo C.sub.1-4.n.alkyl, nebo R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.jsou navzájem spojeny a tvoří společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny kruh, a R.sub.3 .n.znamená C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.3.n.-C.sub.6.n.cykloalkyl nebo případně substituovanou fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu. Tyto sloučeniny se připraví z výchozích sloučenin obecného vzorce II, ve kterém mají Y a Xŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 3-chinuklidinylových esterů, konkrétně určitých 3-chinuklidinyl-3-hydroxymethyl-2-fenyl nebo thienyl-alkanoátů, které představují selektivní bronchodilatancia s antimuskarinovým účinkem. Tyto sloučeniny jsou zejména vhodné pro léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci (COAD) a astma. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy výše uvedených sloučenin, jejich použití a meziprodukty, používané při tomto postupu.
Dosavadní stav techniky
Tímto termínem chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc (COAD) se míní stavy, projevující se některými hlavními progresivně se vyvíjejícími klinopatologickými znaky, ke kterým dochází v různém rozsahu, zejména se jedná o zánětlivý otok (zduření stěn) dýchacích cest, hypertrofie podslizničních žláz a hyperplasie epiteliálních sekrečních buněk, což vede k nadměrné sekreci vazkého hlenu, který není možno účinným způsobem odstranit, postupné se zvětšuje a dochází k nevratnému bronchospasmu a zvýšení činnosti plic za současného zhoršení dýchání, zvýšení stupně onemocnění a nakonec ke smrti.
Z tohoto důvodu tato chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc (COAD) a rovněž tak i astma představují onemocnění se sníženou funkční schopností plic, přičemž zlepšení průchodnosti chodilatátory. techniky hladkého účinnost účinkům, podtypy cestách 1988, 9, je všeobecně známo, dýchacích cest slouží antimuskarinové dosud známé látky podle dosavadního neselektivní činidla pro muskarinová plicích a tato skutečnost a vede stavu techniky
Ovšem představuj i svalstva v jako bronchodilatátorů
Z dosavadního stavu techniky jsou rovněž známy různé muskarinových receptorů, vyskytující se i v dýchacích (viz. P. J. Barnes, P. Minette a J. Maclagan, TIPS, 412); M-l receptory jsou přítomny na sympatických nervech že ke bronstavu místa snižuje jejich k nežádoucím vedlejším jsou rovněž vyskytující se Minette a J.
a parasympatických gangliích; M2 receptory jsou přítomny na plicních cholinergních nervech (presynaptické inhibiční receptory) a M3 receptory jsou umístěny na hladkém svalstvu (postsynaptické receptory). Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecně projevují bronchospasmolytický účinek v dávkách, při kterých se neovlivňuje ve významné míře činnost ostatních tkání, jako je například mozek, srdce, gastrointestinální trakt, oči a slinné žlázy. Kromě toho je třeba poznamenat, že tyto látky projevují selektivitu na plicní postsynaptické M3 receptory a nikoliv na plicní presynap tické M2 receptory a srdeční M2 receptory. Dále je možno předpok ládat terapeutický účinek na některá jiná místa hladkého svalstva. Například je možno uvést, že je možno předpokládat použitelnost těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu při léčení inkontinence moči.
-1CZ 281752 B6
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří chinuklidinylové estery obecného vzorce I:
(I) nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, ve kterém znamená:
X buďto (a) fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího halogeny, skupinu CF3, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupinu, nebo (b) thienylovou skupinu, a
Y je buďto (a) skupina obecného vzorce (Ya):
(Ya), ve kterém A a B nezávisle na sobě znamenají 0, 1 nebo 2, nebo (b) skupina obecného vzorce (Yb):
(O)z
I
--CH—(CH2 ) D--CR1R2—(CH2 ) E--CH—S—R3 I---------------(ch2 ) F--------------1 (Yb), ve kterém D a E znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1,
F je 0, 1, 2 nebo 3, a
D + E + F = 1, 2 nebo 3,
Z znamená 0, 1 nebo 2,
Rx a R2 představují nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R-^ a R2 jsou navzájem spojeny a tvoří společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tříčlenný až šestičlenný karbocyklický kruh, a
R3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, které jsou případně substituovány až 3 substituenty, přičemž každý z nich je nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího
-2CZ 281752 B6 halogeny, skupinu CF3, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupinu.
Ve výhodném provedení podle vynálezu představuje X nesubstituovanou fenylovou skupinu. V případě, že Y je skupina obecného vzorce (Ya), potom R-^ a R2 představuj í ve výhodném provedení vodík, nebo v případě, že A=1 a B=0, potom R^ a R2 představují ve výhodném provedení nezávisle vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu. Substituentem R3 je ve výhodném provedení podle vynálezu methylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I mají dvě asymetrická centra na polohách, které jsou označeny ve výše uvedeném obecném vzorci I jako 2 a 3’. V případě, že R^ a R2 představují různé substituenty, potom má uvedená sloučenina třetí asymetrické centrum na uhlíkovém atomu, ke kterému jsou R^ a R2 připojeny, a v případě, že Y=l, potom se v této sloučenině vyskytuje čtvrté asymetrické centrum na atomu síry. Všechny tyto diastereoisomery, ať již jsou v oddělené formě nebo nikoliv, spadají do rozsahu uvedeného vynálezu. Ovšem výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou 3R-chinuklidinylové estery. Rovněž je výhodné stereochemické uspořádání S na 2-poloze v případě, že uhlovodíková část Y, napojená na tuto polohou 2, má přinejmenším dva uhlíkové atomy. Z výše uvedeného vyplývá, že tyto výhodné sloučeniny je možno charakterizovat jako (2S,3’R)“Chinuklidinylové estery obecného vzorce (IA):
V případě, že Z=l, potom atomu síry R, to znamená, pořádání:
(IA) je výhodné stereochemické uspořádání na že část, obsahující sírový atom, má us-
-3CZ 281752 B6
Zejména výhodnou jednotlivou sloučeninou podle uvedeného vynálezu je (R)-3-chinuklidinylester kyseliny (2S,RS)-2-hydroxymethy1-4-(methylsulf inyl)-2-fenylbutanové.
Podstata postupu přípravy 3-chinuklidinylových esterů výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém mají X a Y stejný význam, jak bylo uvedeno shora, nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že:
(a) v případě přípravy všech sloučenin obecného vzorce I se zpracovává sloučenina obecného vzorce II:
C=O (II) :n ve kterém mají X a Y stejný význam, jak bylo uvedeno shora, silnou bázickou látkou a takto vzniklý karbanion potom reaguje s formaldehydem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je 0, (b) v případě přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je 1 nebo 2, se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, ve které Z je 0 nebo 1, (c) v případě potřeby se připraví sůl takto získané sloučeniny, získané výše uvedeným postupem (a), nebo kombinací postupů (a) a (b).
Ve výhodném provedení tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z je 0, oxiduje kyselinou pertrifluoroctovou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je 1 nebo 2. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučenina obecného vzorce II:
C=O (II), :n
-4CZ 281752 B6 ve kterém X a Y mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora, která představuje meziprodukt postupu přípravy 3-chinuklidinylových esterů obecného vzorce I.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnéž náleží sloučenina obecného vzorce:
X Y
X z
CH I C=o I
O(CrC2 alkyl) ve kterém X a Y mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora, která rovněž představuje meziprodukt postupu přípravy 3-chinuklidinylových esterů výše uvedeného obecného vzorce I.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnéž náleží použití 3-chinuklidinylových esterů obecného vzorce I nebo IA, definovaných výše, nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, v lékařství, zejména k léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití 3-chinuklidinylových esterů obecného vzorce I, definovaného výše, nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, pro přípravu léčiva k léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma.
Rovněž do rozsahu předmětného vynálezu náleží farmaceutický prostředek pro léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo IA, definovanou v některém z předchozích patentových nároků, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od těchto sloučenin, společné s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.
Termínem halogen se v tomto textu míní fluor, chlor, brom nebo jod. Alkylové skupiny a alkoxyskupiny, obsahující 3 a 4 atomy uhlíku, mohou být skupiny s přímým řetězcem nebo rozvětveným řetězcem.
Další aspekty a podrobnosti postupu přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu budou podrobně uvedeny v následujícím popisu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je 0, je možno připravit reakcí esteru obecného vzorce II:
-5CZ 281752 B6
se silnou bázickou látkou, jako je například diisopropylamid lithný nebo draselný, t-butoxid draselný nebo hydrid sodný, za vzniku karbaniontu, přičemž potom následuje reakce tohoto karbaniontu s formaldehydem. Tento formaldehyd je obvykle ve formě plynného formaldehydu nebo ve formě paraformaldehydu (který se rozloží na formaldehyd v roztoku).
Další výhodné postupy přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou následující.
Podle jedné z těchto metod se esterová sloučenina obecného vzorce II uvádí do reakce s lithiumdiisopropylamidem v tetrahydrofuranu, přičemž tato reakce probíhá po dobu několika hodin při teplotě přibližné -78 ’C. Takto získaná reakční směs se potom ponechá pomalým způsobem ohřát na teplotu místnosti, přičemž během tohoto intervalu se do roztoku přivádí přerušovaným způsobem plynný formaldehyd, který se získá například zahříváním paraformaldehydu.
Podle další metody se do reakce uvádí hydrid sodný, esterová sloučenina obecného vzorce II a paraformaldehyd, přičemž společná reakce těchto složek probíhá v dimethylformamidu přibližně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají stereochemické uspořádání R na poloze 3', patří k výhodným sloučeninám podle uvedeného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se nejlépe získají z výchozích esterových sloučenin obecného vzorce II, které mají stereochemické uspořádání R na poloze 3' v obecném vzorci II. Podobným způsobem je možno 3S chinuklidinylové estery připravit z esterů obecného vzorce II, které mají stereochemické uspořádání S na poloze 3'.
Obvykle je nejvýhodnější vycházet z 2-RS forem esterových sloučenin obecného vzorce II, a to i v případě, že jsou požadovanými konečnými produkty 2R nebo 2S sloučeniny spíše než 2RS sloučeniny. Při tomto postupu se získá směs diastereomerů obecného vzorce I a v případě potřeby je možno tuto směs rozdělit na 2R a 2S formy běžnými postupy podle dosavadního stavu techniky, jako je například chromatografický postup. Jak již bylo uvedeno výše, obecně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I ve (2S,3'R)-formě patři k výhodným sloučeninám podle vynálezu v případě, že uhlovodíková část Y obsahuje přinejmenším dva atomy uhlíku.
-6CZ 281752 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z=1 nebo 2, je možno připravit oxidací odpovídajících sloučenin, ve kterých Z=0. Mezi tato vhodná oxidační činidla patří, jak již bylo uvedeno, pertrifluoroctová kyselina. Při jedné z těchto metod se přidává roztok pertrifluoroctové kyseliny v trifluoroctové kyselině ke sloučenině, rozpuštěné ve trifluoroctové kyselině při nízké teplotě, jako například při teplotě -10 °C, přičemž potom se ponechá směs ohřát na teplotu okolí a po dokončení reakce se roztok odpaří. Požadovanou sloučeninu je možno získat rozpouštédlovou extrakcí takto vzniklého zbytku. V případě, že je cílem postupu získání sulfonylové sloučeniny (Z=2), potom je možno použít přebytku pertrifluoroctové kyseliny, přičemž v případě, že je konečným produktem sulfinylová sloučenina (Z=l), potom je možno použít stechiometrického množství pertrifluoroctové kyseliny a teplotu udržovat na nízké úrovni. Obvykle se tímto způsobem získá směs Rs a Ss stereoisomerů sulfinylových sloučenin, přičemž tyto látky je možno oddělit běžnými metodami, známými z dosavadního stavu techniky.
Uvedené sloučeniny obecného vzorce II rovněž náleží do rozsahu uvedeného vynálezu. Tyto sloučeniny je možno získat běžnými postupy, jako je například postup podle následujícího schéma: X Y
X z
CH
L 3-chinuklidinol (R nebo S forma)/ i ° --------------------------------------> sloučenina (II) „ „ „ , silná báze (například NaH)
O(CrC2 alkyl) (ΠΙ) ve kterém X a Y mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora.
Tato reakce se obvykle provádí zahříváním reakčních látek v organickém rozpouštědle, jako je například toluen, při teplotě varu pod zpětným chladičem. Uvedená sloučenina obecného vzorce III se v nejobvyklejším provedení použije v RS formě, přičemž se výhodné použije ve formé methylesteru.
V alternativním provedení se sloučenina obecného vzorce IIIA:
X Y
X Z
CH
I (IIIA),
C=O
OH ve kterém X a Y mají stejný význam, jak bylo uvedeno shora, převede na odpovídající halogenid kyseliny, například reakcí s oxalylchloridem v chloroformu, přičemž tento halogenid kyseliny se potom uvede do reakce se 3-chinuklidinolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Obecně je možno sloučeninu obecného vzorce III získat reakcí kyseliny obecného vzorce:
-7CZ 281752 B6 x-ch2-co2h se sloučeninou obecného vzorce:
Y-Hal, kde Hal znamená chlor, brom nebo jod, a X a Y mají stejný shora uvedený význam, v přítomnosti silné bázické látky, jako je například lithiumdiisopropylamid, v bezvodém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, přičemž potom následuje okyselení reakční směsi za vzniku sloučeniny obecného vzorce:
x-ch(co2)-y.
Tuto sloučeninu je potom možno převést na odpovídající ester obecného vzorce III běžnými metodami, známými z dosavadního stavu techniky, jako například reakcí s methanolem nebo ethanolem v přítomnosti kyseliny sírové.
Podle jiného postupu přípravy sloučenin obecného vzorce III se thiolová sloučenina obecného vzorce:
r3-sh, ve kterém má R3 již shora uvedený význam, uvede do reakce s kyselinou obecného vzorce IV:
X Y·—Hal
X / f (IV) , c=o /
HO ve kterém:
Y' znamená uhlovodíkovou část skupiny Y v obecném vzorci I, a
Hal znamená chlor, brom nebo jod, obecně v přítomnosti silné bázické látky, jako je například hydrid sodný, přičemž potom následuje esterifikace.
V případě, že Y znamená skupinu -CH2-S-R3, potom je možno sloučeninu obecného vzorce II rovněž připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce:
R3-S-H, kde R3 má již uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V:
X .CH,
X // c
-8CZ 281752 B6 v přítomnosti silné bázické látky. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce II je potom možno zpracovat formaldehydem a bázickou látkou, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I.
Selektivitu sloučenin podle vynálezu jako antagonistů muskarinových receptorů je možno zjistit následujícím způsobem.
Podle tohoto postupu se obětují samečkové morčat a vyjme se jím ileum (kyčelník), trachea, močový měchýř, a pravá srdeční síň, přičemž tyto části se suspendují v Krebsové roztoku za klidového napětí 1 gram při teplotě 30 °C a aerace se provádí směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Kontrakce ilea, měchýře a trachei se zaznamenávají za použití isotonického (ileum) nebo isometrického převaděče (měchýř a trachea). Frekvence kontrakce spontánně pulzující dvojité síně je odvozena od isometricky zaznamenaných kontrakcí.
Křivky reakce na podávanou dávku za použití carbacholu se určí na základě 1 až 5 minutové doby kontaktu s agonistem u každé dávky, dokud se nezjistí maximální odezva. Lázeň, ve které je orgán, se vypustí a znovu se naplní Krebsovým roztokem, obsahujícím nejnižší dávku testované sloučeniny. Tato testovaná sloučenina se stabilizuje s danou tkání, což trvá 20 minut, a křivka odezvy na podávanou dávku pro agonistu se provede znovu, dokud se nezjistí maximální odezva. Lázeň, ve které je orgán, se vypustí a znovu se naplní Krebsovým roztokem, obsahujícím druhou koncentraci testované sloučeniny a výše uvedený postup se opakuje. Obvykle se vyhodnocují tři koncentrace testované sloučeniny pro každou tkáň.
Záporný logaritmus molární koncentrace (pA2) testované sloučeniny, která způsobí zdvojnásobení koncentrace agonisty k vyvolání původní odezvy, se stanoví Schildovou analýzou (viz. Arunlakshana a Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58). Touto výše uvedenou farmakologickou metodou se určí tkáňová selektivita antagonisty muskarinového receptorů.
Aktivita vůči bronchokonstrikci nebo kontraktilitě střeva nebo močového měchýře, vyvolané agonistou nebo nervovým impulzem, v porovnání se změnami srdeční frekvence se stanoví na anestetizovaných psech, kočkách nebo morčatech. Orální aktivita se odhadne u psů v bdělém stavu stanovením účinku sloučeniny na plicní funkci, srdeční frekvenci, průměr zornic a motilitu střeva.
Afinita sloučeniny na jiná cholinergní místa se zjistí u myší odhadem po podání sloučeniny intravenózním nebo intraperitoneálním způsobem. Tímto způsobem se stanoví dávka, která způsobí dvojnásobné zvětšení rozměru zornice a dávka, při které dojde k inhibování sliněni a třesu jako reakce na intravenózně podaný oxotremorin o 50 %.
Selektivitu sloučenin podle vynálezu na plicní postsynaptické muskarinové receptory na rozdíl od presynaptických muskarinových receptorů u anestetizovaných morčat a koček je možno odhadnout následujícím způsobem. Acetylcholin, uvolňovaný nervovou stimulaci, aktivuje postsynaptické M3 muskarinové receptory, čímž se způsobí kontrakce hladkého svalu dýchacích cest, a kromě toho aktivuje presynaptické autoreceptory, které inhibují další uvol
-9CZ 281752 B6 ňování transmiteru. Studie na zvířatech ukázaly, že tyto plicní presynaptické muskarinové autoreceptory jsou podtypu M2 (viz. Barnes a kol., 1989). Neselektivní činidla, jako je například ipratropiumbromid, budou inhibovat obé místa, což se projeví v případě reakcí zprostředkovaných nervy ve zvýšení uvolňování transmiteru, čímž se překoná blokáda postsynaptického receptoru. V publikovaných literárních odkazech bylo prokázáno, že ipratropiumbromid skutečné muže potenciovat bronchokonstrikci, vyvolanou vagem u anestetizovaných morčat [viz. Fryer a Maclagan, Eur. Jou. Pharmacol., 139, 187-191 (1987)]. Takže účinek testovaných sloučenin na presynaptická a postsynaptická muskarinová místa je možno stanovit in vivo porovnáním účinku na reakci zprostředkovanou nervy s účinkem při reakci na exogenně podaný acetylcholin.
Například je možno uvést, že u sloučeniny, připravené postupem podle přikladu 29 a testované na anestetizovaných morčatech, bylo zjištěno, že antagonizuje jak acetylcholinem vyvolanou bronchokonstrikci, tak bronchokonstrikci vyvolanou vagem při stejném použitém dávkovém rozmezí. Tato skutečnost kontrastuje s ipratropiumbromidem, který je významné méně účinný vůči bronchokonstrikci, vyvolané vagem, než vůči bronchokonstrikci, vyvolané acetylcholinem. Kromě toho při dávkách ipratropiumbromidu nižších než 1 μg/kg skutečné dochází k potenciaci bronchokonstrikce, vyvolané vagem, což potvrzuje jeho presynaptické účinky.
Podobné výsledky byly získány se sloučeninou podle příkladu 29 u anestetizovaných koček. Těmto zvířatům byl předběžně podán propranolol, neboť vysoký tonus sympatiku za podmínek anestézie chloralózou může zastírat potenciaci bronchokonstrikce, vyvolané vagem (stimulace n. vagi). Z výsledků těchto testů vyplynulo, že kromě vysoké účinnosti této sloučeniny podle přikladu 29 navíc na rozdíl od ipratropiumbromidu tato sloučenina nenarušuje kontrolu uvolňování transmiteru negativní zpětnou vazbou jak u morčat, tak u koček. Tato skutečnost potvrzuje naznačenou in vitro selektivitu této sloučeniny na M3 muskarinové receptory na rozdíl od M2 muskarinových receptorů.
Výsledkem této selektivity na postsynaptické muskarinové receptory na rozdíl od presynaptických muskarinových receptorů je to, že tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou mnohem účinnějšími bronchodilatátory v případě respiračních onemocněni, než ipratropiumbromid.
Adiční soli s kyselinami, odvozené od sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, je možno připravit běžnými postupy podle dosavadního stavu techniky zpracováním roztoku nebo suspenze, obsahující volnou bázickou formu sloučeniny obecného vzorce I, asi jedním chemickým ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny. Při přípravě těchto soli se používá běžné používaných koncentrací a při izolováni těchto solí se používá běžných metod podle dosavadního stavu techniky. Jako ilustrativní přiklad těchto kyselin, které ovšem nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu, je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, kyselinu askorbovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu fumarovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyse
-10CZ 281752 B6 linu jodovodíkovou, kyselinu sulfamovou, kyselinu sulfonovou, jako je například kyselina methansulfonová a benzensulfonová, a další podobné kyseliny.
Při léčení různých shora uvedených stavů se sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu mohou podávat danému subjektu, potřebujícímu toto léčení, různými běžně používanými způsoby podávání, včetně orálního podávání, a ve formě aerosolu nebo suché práškové smési pro podávání inhalováním. Tyto sloučeniny podle vynálezu jsou schopné se absorbovat v gastrointestinálnim traktu, takže podávání těchto látek ve formě pomalu se uvolňujících prostředků je rovněž možné.
Obecně je možno uvést, že se terapeuticky účinná orální dávka aktivní sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu pohybuje v rozmezí od 0,01 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti daného léčeného subjektu do 1 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti, přičemž ve výhodném provedení se používá dávky v rozmezí od 0,1 do 0,5 miligramu/kilogram tělesné hmotnosti. Při každé praktické aplikaci ovšem stanoví přesnou dávku, která je nejvhodnější pro každého jednotlivého pacienta, ošetřující lékař, přičemž stanovení dávky závisí na věku pacienta, na jeho hmotnosti a na reakci každého jednotlivého pacienta na danou látku. Výše uvedené dávky jsou pouze příkladné a platí pro průměrné obvyklé případy, přičemž ovšem v jednotlivých zvláštních případech může být použito vyšších nebo nižších dávek, než které jsou uvedeny, a všechna tato řešení spadají do rozsahu uvedeného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno podávat samotné, ovšem obvykle jsou podávány ve formě směsi s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou, která se vybere podle zamýšleného způsobu podávání a standardní farmaceutické praxe. Například v případě orálního podávání je možno tyto látky podat ve formě tablet, obsahujících taková vehikula, jako je škrob nebo laktóza, dále ve formě kapslí, ve kterých jsou přítomny tyto látky podle vynálezu samotné nebo ve směsi s vehikuly, ve formě aerosolu nebo ve formě suchého prášku pro inhalování nebo ve formě elixírů nebo suspenzí, obsahujících chuťové a barvicí přísady.
Vzhledem k výše uvedenému náleží do rozsahu uvedeného vynálezu, jak již bylo uvedeno, rovněž farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, společně s farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosičovými materiály, použití sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných soli, odvozených od těchto sloučenin, jako léčiv a zejména použiti sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných soli pro přípravu léčiva pro léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, postup jejich přípravy a meziprodukty, používané při tomto postupu, budou v dalším blíže popsány pomoci příkladů, které mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
-11CZ 281752 B6
Příklad 1
Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesterů kyseliny (R a S)-3-hydroxy-2-(methylthiomethyl)-2-fenylpropanové.
Podle tohoto provedení byl hydrid sodný (v množství 2 miligramy; ve formě 80 %-ní disperze v oleji) přidán ke směsi, obsahující (R)-3-chinuklidinyl-2-fenylakrylát (viz. příprava 1, uvedená v další části tohoto popisu) (v množství 1,03 gramu) a methanthiol (2 mililitry; ve formě roztoku v chloroformu o koncentraci 10 % hmot./objem roztoku) v chloroformu (8 mililitrů). Po jedné hodině byla tato reakční směs odpařena a zbytek byl vložen do dimethylformamidu (2,5 mililitru) a celý tento podíl byl potom přidán k předem promíchávané směsi (promíchávání bylo prováděno po dobu 5 minut), obsahující paraformaldehyd (240 miligramů) a hydrid sodný (1 miligram 80 %-ní disperze v oleji) v dimethylformamidu (10 mililitrů). Po 2 hodinách byla tato směs rozdělena mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou, usušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byl získán zbytek, který byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu za použití gradientově eluce, při které bylo jako elučního činidla použito chloroformu plus methanolu (0 —> 10 %) a amoniaku (0 —> 1 %). Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byly získány požadované dvě sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto příkladu, nedefinovaného stereochemického uspořádání na uhlíku 2, ve formě bílých pevných látek.
Diastereoisomer 1:
(vyšší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě TLC)
| Výtěžek: 0,27 gramu, což je 40 %, Teplota tání: 143 - 145 ’C. | vztaženo na jeden isomer; |
| Analýza pro CigH25NO3S: | |
| vypočteno: 64,44 % C, 7,51 % H, | 4,18 % N; |
| nalezeno: 64,07 % C, 7,35 % H, | 4,25 % N. |
Diastereoisomer 2:
(nižší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě TLC) Výtěžek: 0,17 gramu, což je 25 %, vztaženo na jeden isomer; Teplota tání: 122 - 123 ’C.
-12CZ 281752 B6
Analýza pro C18H25NO3S: vypočteno: 64,44 % C, 7,51 % H, 4,18 % N; nalezeno: 64,23 % C, 7,39 % H, 4,25 % N.
Příklad 2
Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesterů kyseliny (R a S)-2-hydroxy-methyl-4-(methylthio)-2-fenylbutanové.
Podle tohoto provedení byl hydrid sodný (ve formě tří podílů po 20 miligramech; 80 %-ní disperze v oleji) přidán během intervalu 1 hodiny ke směsi, obsahující (R)-3-chinuklidinylester kyseliny (RS)-4-(methylthio)-2-fenylbutanové (viz. příprava 2 v dalším textu) (v množství 22 gramů) a paraformaldehyd (v množství 6,2 gramu) v dimethylformamidu (90 mililitrů) při teplotě místnosti. Po dvou hodinách byl k této reakční směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného při teplotě 0 °C a tato směs byla potom odpařena. Získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu, organická vrstva byla usušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byl získán zbytek, který byl potom přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu, přičemž při tomto zpracovávání byla aplikována gradientově eluce za použití chloroformu plus methanolu (0 —> 10 %) a amoniaku (0 —> 1 %) jako elučního činidla. Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byly získány dva požadované produkty, uvedené v záhlaví tohoto příkladu, s naznačeným stereochemickým uspořádáním na uhlíku 2, ve formé bílých pevných látek.
Diastereoisomer 1:
(R) -stereochemické uspořádání
Výtěžek: 4 gramy, což je 33 %, vztaženo na jeden isomer; Teplota tání: 109 - 110 ’C.
Analýza pro C19H27NO3S:
vypočteno: 65,29 % C, 7,79 % H, 4,01 % N; nalezeno: 65,60 % C, 7,92 % H, 4,01 % N.
Diastereoisomer 2:
(S) -stereochemické uspořádání
Výtěžek: 4,4 gramu, což je 37 %, vztaženo na jeden isomer; Teplota tání: 134 - 135 °C.
-13CZ 281752 B6
Analýza pro C19H27NO3S: vypočteno: 65,29 % C, 7,79 % H, 4,01 % N;
nalezeno: 65,09 % C, 7,84 % H, 3,94 % N.
Příklady 3 až 10
Podle těchto příkladů byly připraveny sloučeniny obecného vzorce:
přičemž k jejich přípravě bylo použito podobných postupů, jako je postup, uvedený v příkladu 2. Podstata těchto postupů spočívá v provedení hydroxymethyláce vhodných příslušných (R)-chinuklidinylových esterů. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 1, přičemž v této tabulce jsou rovněž popsány změny, které byly použity při provádění jednotlivých postupů přípravy. Termín diastereoisomery 1 a 2 se vztahuje pouze na jejich vzájemnou relativní orientaci při chromatografické metodě v tenké vrstvě TLC.
TABULKA 1
(viz. příprava 3 pro získání výchozí sloučeniny).
Změny postupu přípravy:
Reakční směs byla zpracována přídavkem 2 N kyseliny chlorovodíkové.
Rozpouštědlo pro chromatografické zpracování:
EtOAc/Et2O/Et2NH/MeOH: 50 : 50 : 5 : 5.
Každý diastereoisomer (na uhlíku 2) obsahoval směs 50 : 50 na uhlíku 4.
Analytické hodnoty:
Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 141 - 143 ’C.
-14CZ 281752 B6
TABULKA 1 (pokračování)
Analýza pro C20H29NO3S: vypočteno: 66,08 % C, 8,04 % H, 3,85 % N; nalezeno: 65,86 % C, 8,12 % H, 3,86 % N.
Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota tání 100 - 102 ’C. Analýza pro c20H29NO3S: vypočteno: nalezeno:
66,08 % C,
65,91 % C,
8,04 % H,
7,88 % H,
3,85 % N;
4,00 % N.
(viz. příprava 5 pro získání výchozí sloučeniny).
Změny postupu přípravy:
Reakční směs byla zpracována přídavkem 2 N kyseliny chlorovodíkové.
Rozpouštědlo pro chromatografické zpracování: EtOAc/Et2O/Et2NH/MeOH: 50 : 50 : 5 : 5.
Každý diastereoisomer (na uhlíku 2) obsahoval smés 50 : 50 na uhlíku 4.
Analytické hodnoty:
Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 157 - 159 ’C;
Analýza pro C21H31NO3S: vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,98 % C, 8,41 % H, 3,92 % N.
Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota tání 89 - 91 °C;
Analýza pro C21H31NO3S: vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,95 % C, 8,01 % H, 3,87 % N.
Příklad 5
R:
(viz. příprava 6 pro získání výchozí sloučeniny).
Změny postupu přípravy:
Dimethylformamid byl odpařen z reakční smési bez zpracováváni; Rozpouštědlo pro chromatografické zpracování: CHC13 plus MeOH (0 —> 15 %) a NH3 (vodný roztok) (0 —> 1,5 %).
-15CZ 281752 B6
TABULKA 1 (pokračování)
Analytické hodnoty:
Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 105 - 106 ’C; Analýza pro C24H29NO3S: vypočteno: 70,04 % C, 7,10 % H, 3,40 % N; nalezeno: 69,76 % C, 7,13 % H, 3,26 % N.
Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota táni 138 - 139 °C; Analýza pro C24H29NO3S: vypočteno: 70,04 % C, 7,10 % H, 3,40 % N; nalezeno: 69,77 % C, 7,13 % H, 3,24 % N.
Příklad 6
R:
(viz. příprava 7 pro získání výchozí sloučeniny). Změny postupu přípravy:
Reakční směs rozdělena mezi vodu a EtOAc;
Analytické hodnoty:
Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 114 - 115 “C; Analýza pro C20H2gNO3S:
vypočteno: 66,08 % C, 8,04 % H, 3,85 % N; nalezeno: 65,98 % C, 8,00 % H, 3,85 % N.
Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota tání 140 - 141 “C; Analýza pro C20H2gNO3S:
vypočteno: 66,08 % C, 8,04 % H, 3,85 % N; nalezeno: 65,22 % C, 7,97 % H, 3,83 % N.
Příklad 7
R:
(viz. příprava 8 pro získání výchozí sloučeniny).
Změny postupu přípravy:
Reakční směs rozdělena mezi vodu a EtOAc;
Analytické hodnoty:
Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 137 - 138 °C;
-16CZ 281752 B6
TABULKA 1 (pokračování)
Analýza pro C2iH3iNO3S:
vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,57 % C, 8,21 % H, 3,63 % N.
Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota tání 140 - 141 ’C; Analýza pro C21H31NO3S: vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,58 % C, 7,81 % H, 3,65 % N.
Příklad 8
R:
(viz. příprava 9 pro získání výchozí sloučeniny).
Zmény postupu přípravy:
Reakční směs rozdělena mezi vodu a EtOAc;
Analytické hodnoty:
Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 109 - 110 ’C; Analýza pro C20H29NO3S:
vypočteno: 66,08 % C, 8,04 % H, 3,85 % N; nalezeno: 66,13 % C, 8,01 % H, 3,88 % N.
Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota tání 125 - 126 ’C; Analýza pro c20H29NO3S: vypočteno: 66,08 % C, 8,04 % H, 3,85 % N; nalezeno: 65,69 % C, 7,97 % H, 3,89 % N.
(viz. příprava 10 pro získání výchozí sloučeniny).
Zmény postupu přípravy:
Reakční směs rozdělena mezi vodu a EtOAc;
Analytické hodnoty:
Diastereoisomer 1 bílá pevná látka, teplota tání 109 - 110 ’C; Analýza pro C21H31NO3S: vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,49 % C, 8,08 % H, 3,54 % N.
-17CZ 281752 B6
TABULKA 1 (pokračování)
Diastereoisomer 2 bílá pevná látka, teplota tání 117 - 118 ’C; Analýza pro C21H3iNO3S:
vypočteno: 66,08 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,57 % C, 8,09 % H, 3,69 % N.
Příklad 10
Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (R a S)-2-hydroxymethyl-4-methyl-4-(methylthio)-2-fenylpentanové.
Podle tohoto provedeni byl lithiumdiisopropylamid (v množství 5,7 mililitru 1,5 M roztoku v cyklohexanu) přidán k roztoku, obsahujícímu (R)-3-chinuklidinylester kyseliny (RS)-4-methyl-4-(methylthio)-2-fenylpentanové (viz. dále uvedená příprava 4) (v množství 2,7 gramu) v tetrahydrofuranu (50 mililitrů) při teplotě -78 ’C. Po 2 hodinách byla reakční smés ponechána pomalu ohřívat, až dosáhla teploty místnosti, přičemž během tohoto intervalu byl přerušovaným způsobem do reakční směsi zaváděn plynný formaldehyd [uvolňovaný zahříváním paraformaldehydu (1,5 gramu) proudem dusíku]. V dalším postupu byl přidán nasycený roztok chloridu amonného a takto získaný produkt byl extrahován ethylesterem kyseliny octové. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým a tento podíl byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán zbytek, který byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové, etheru, diethylaminu a methanolu v poměru 50 : 50 : 5 : 5 jako elučního činidla. Vhodné frakce byly spojeny a tento podíl byl odpařen, čímž byly získány požadované výše uvedené dvě titulní sloučeniny nedefinovaného stereochemického uspořádání na uhlíku 2 ve formě bílých pevných látek.
Diastereoisomer 1:
(vyšší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě TLC) Výtěžek: 0,35 gramu, což je 24 %, vztaženo na jeden isomer, Teplota tání: 179 - 180 ’C.
Analýza pro C21H31NO3S: vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,56 % C, 8,37 % H, 3,49 % N.
-18CZ 281752 B6
Diastereoisomer 2:
(nižší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě TLC) Výtěžek: 0,31 gramu, což je 21 %, vztaženo na jeden isomer, Teplota tání: 135 - 137 ’C.
Analýza pro C21H31NO3S: vypočteno: 66,80 % C, 8,28 % H, 3,71 % N; nalezeno: 66,48 % C, 8,32 % H, 3,45 % N.
Příklad 11
Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (R nebo S)-3-hydroxy-2-(methylsulfonylmethyl)-2-fenylpropanové.
Podle tohoto provedení byl roztok kyseliny pertrifluoroctové (v množství 0,36 mililitrů 3 M roztoku ve trifluoroctové kyselině) přidán k (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (R nebo S)-3-hydroxy-2-(methylthiomethyl)-2-fenylpropanové, diastereoisomer 2 (viz. příklad 1), ve formě hydrochloridové soli (0,2 gramu) ve trifluoroctové kyselině (2 mililitry), což bylo provedeno při teplotě 5 ’C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1/4 hodiny, potom byla ohřátá na teplotu 30 ’C, promíchávána po dobu 1 hodiny a odpařena, čímž vznikl zbytek, který byl rozdělen mezi vodný 10 %-ní roztok uhličitanu draselného a ethylester kyseliny octové. Organická vrstva byla usušena síranem sodným, odpařena a získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití gradientově eluce, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu plus methanolu (0 —> 10 %) a vodného roztoku amoniaku (0 —> 1 %). Vhodné frakce byly spojeny a tento podíl byl potom odpařen, čímž byla získána požadovaná sloučenina, to znamená jeden diastereoisomer nedefinovaného stereochemického uspořádání na uhlíku 2 ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 90 miligramů, což představuje 43 %. Teplota tání: 136 - 137 ’C.
Analýza pro C18H25NO5S: vypočteno: 58,66 % C, 6,62 % H, 3,65 % N; nalezeno: 58,84 % C, 6,86 % H, 3,81 % N.
-19CZ 281752 B6
Příklad 12
Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (S)-2-hydroxymethyl-4-(methylsulfonyl)-2-fenylbutanové.
Podle tohoto provedení byla kyselina pertrifluoroctová (0,36 mililitru 3 M roztoku ve trifluoroctové kyselině) přidána k (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (S)-2-hydroxymethyl-4-(methylthio)-2-fenylbutanové (viz příklad 2) (v množství 0,189 gramu) ve trifluoroctové kyselině (2 mililitry) , což bylo provedeno při teplotě 10 “C. Takto připravená reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti, potom byla promíchávána po dobu 1 hodiny a odpařena. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodný 10 %-ní roztok uhličitanu draselného a chloroform, přičemž organická vrstva byla usušena síranem sodným a odpařena. Vzniklý zbytek byl potom přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu za použití gradientově eluce, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu plus methanolu (0 —> 10 %) a vodného roztoku amoniaku (0 —> 1 %). Vhodné frakce byly spojeny a tento podíl byl potom odpařen, čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,155 gramu, což představuje 74 %. Teplota tání: 154 - 155 ’C.
Analýza pro ci9H27NO5S: vypočteno: 59,82 % C, 7,14 % H, 3,67 % N;
nalezeno: 59,65 % C, 7,19 % H, 3,58 % N.
Příklady 13 až 20
Podle těchto příkladů byly připraveny sloučeniny obecného vzorce:
-20CZ 281752 B6
finované ho uspořádání
přičemž k jejich přípravě bylo použito podobných postupů, jako je postup, uvedený v příkladu 12. Podstata těchto postupů spočívá v provedení oxidace vhodného sulfidu. Výchozími sulfidy nedefinovaného stereochemického uspořádání na uhlíku 2 byly vždy diastereoisomery s nižší hodnotou Rf při chromatografickém zpracování v tenké vrstvě TLC, popsané v příslušném příkladu. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 2, přičemž jsou zde uvedeny rovněž změny, které byly použity při provádění jednotlivých postupů přípravy.
TABULKA 2
Příklad X-S-Y:
(viz příklad 3 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Při počáteční extrakci byl K2CO3/CHC13 nahražen směsí vodný amoniak/CHCl3;
Rozpouštědlo pro chromatografické zpracování: EtOAc/Et2O/Et2NH/MeOH v poměru 50 : 50 : 5 : 5.
Analytické hodnoty:
žlutý olej, produkt ve formě směsi diastereoisomerů na uhlíku 4 v poměru 50 : 50;
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ:
1,0 - 3,4 (m, 20 H), 4,1 - 4,5 (m, 2 Η),
4,9 (m, 1 H), 7,2 - 7,3 (m, 5 H) ppm.
Hmotové spektrum:
m/e (MH+) = 396.
-21CZ 281752 B6
TABULKA 2 (pokračování)
Příklad 14
X-S-Y:
(viz příklad 10 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Při počáteční extrakci bylo použito směsi vodný roztok amoniaku/CHCl3;
Žádný chromatografický produkt nevykrystaloval z EtOAc; Analytické hodnoty:
bílá pevná látka;
Teplota tání: 167 - 169 ’C;
Analýza pro C21H31NO5S:
vypočteno: 61,58 % C, nalezeno: 61,38 % C,
7,63 % H,
7,35 % H,
3,42 % N;
3,25 % N.
Příklad 15
X-S-Y:
(viz příklad 4 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Extrakce prováděna stejné jako v příkladu 14;
Chromatografie byla prováděna stejně jako v příkladu 12, přičemž byly získány dva částečně oddělené diastereoisomery na uhlíku 4.
Analytické hodnoty:
Diastereoisomer 1 (vyšší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě TLC) bílá pevná látka, teplota tání 144 - 145 ’C;
Analýza pro c2iH3iNO5s . 1/4 H20:
vypočteno: 60,92 % C, 7,67 % H, 3,38 % N; nalezeno: 60,99 % C, 7,67 % H, 3,30 % N.
Diastereoisomery 1 a 2 (ve formě směsi v poměru 50 : 50) bílá pevná látka, teplota táni 128 - 130 °C; Analýza pro C21H31NO5S: vypočteno: 61,58 % C, 7,63 % H, 3,42 % N; nalezeno: 61,57 % C, 7,15 % H, 3,36 % N.
Přiklad 16
X-S-Y:
(viz příklad 5 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
-22CZ 281752 B6
TABULKA 2 (pokračování)
Chromatografické rozpouštědlo CHC13 plus MeOH (0 —> 15 %) a ný roztok NH3 (0 —> 1,5 %).
Analytické hodnoty:
bílá pevná látka;
Teplota tání: 179 - 180 °C;
Analýza pro C24H29NO5S . 1/2 H2O:
vypočteno: 63,69 % C, 6,68 % H, 3,09 % N; nalezeno: 63,67 % C, 6,70 % H, 3,04 % N.
vodPříklad 17 X-S-Y:
(viz příklad 6 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Chromatografické rozpouštědlo CHC13 plus MeOH (0 —> 15 %) a ný roztok NH3 (0 —> 1,5 %);
Analytické hodnoty:
bílá pevná látka;
Teplota tání 158 - 159 ’C;
Analýza pro ^20Η29ΝΟ5δ . 1/5 CHC13:
vypočteno: 57,85 % C, 7,01 % H, 3,34 % N; nalezeno: 57,56 % C, 6,88 % H, 3,30 % N.
Příklad 18
X-S-Y:
vod-
(viz příklad 7 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Chromatografické rozpouštědlo CHC13 plus MeOH (0 —> 15 %) a ný roztok NH3 (0 —> 1,5 %);
vodAnalytické hodnoty: bílá pevná látka; Teplota tání 187 - 188 Analýza pro C21H31NO5S vypočteno: 59,77 % C, nalezeno: 59,77 % C, •C;
. 1/8 CHC13:
7,39 % H, 3,30 % N;
7,34 % H, 3,26 % N.
-23CZ 281752 B6
TABULKA 2 (pokračováni)
Příklad 19
X-S-Y:
(viz příklad 8 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Chromatografické rozpouštědlo CHC13 plus MeOH (0 —> 15 %) a vodný roztok NH3 (0 —> 1,5 %);
Analytické hodnoty:
pevná pěna;
Analýza pro C20H29NO5S . 1/3 CHC13:
vypočteno: 56,09 % C, 6,79 % H, 3,20 % N;
nalezeno: 56,32 % C, 6,78 % H, 3,16 % N.
Příklad 20
X-S-Y:
(viz příklad 9 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Chromatografické rozpouštědlo CHC13 plus MeOH (0 —> 15 %) a vodný roztok NH3 (0 —> 1,5 %).
Analytické hodnoty:
pevná bílá látka;
Teplota tání: 81 - 83 ’C;
Analýza pro C21H31NO5S:
vypočteno: 61,59 % C, 7,63 % H, 3,42 % N;
nalezeno: 61,36 % C, 7,29 % H, 3,40 % N.
Příklad 21
Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesterů kyseliny (2R nebo S, Rsss)“3“hydroxy”2(methylsulfinylmethyl)-2-fenylpropanové.
-24CZ 281752 B6
S)
Podle tohoto provedeni byla kyselina pertrifluoroctová (0,33 mililitru 3 M roztoku v kyselině trifluoroctové) přidána k (R)-3-chinuklidinylesteru (R nebo S)-3-hydroxy-2-(methylthiomethyl ) -2-f enylpropanové, diastereoisomer 2 (viz. příklad 1) (v množství 0,335 gramu) v kyselině trifluoroctové (3 mililitry), což bylo provedeno při teplotě -5 ’C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1/2 hodiny, potom byla ohřátá na teplotu místnosti, promíchávána po dobu další 1 hodiny a nakonec odpařena. Získaný zbytek byl rozdělen mezi vodný 10 %-ní roztok uhličitanu draselného a ethylester kyseliny octové, organická vrstva byla usušena za pomoci síranu sodného a odpařena. Zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití gradientově eluce, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu plus methanolu (0 —> 10 %) a vodného roztoku amoniaku (0 —> 1 %). Vhodné frakce byly spojeny a tento podíl byl odpařen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina jako jeden diastereoisomer nedefinovaného stereochemického uspořádání na uhlíku 2 ve formě bílé pevné látky.
| Výtěžek: 0,14 gra | mu, co | ž je | 40 %. | |
| Teplota tání: 126 | - 127 | ’C. | ||
| Analýza pro CigH2 | 5NO4S: | |||
| vypočteno: 61,51 | % C, | 7,17 | % H, | 3,99 % N; |
| nalezeno: 61,49 | % C, | 7,24 | % H, | 3,99 % N. |
| Příklady | 22 až | 28 |
Podle těchto příkladů byly připraveny sloučeniny obecného vzorce:
jeden ijomer nedefinovaného ste reoc hemic kého uspořádá n (RS)
-25CZ 281752 B6 přičemž k jejich přípravě bylo použito podobných postupů, jako je postup uvedený v příkladu 21. Podstata těchto postupů spočívá v provedeni oxidace vhodného sulfidu. Výchozími sulfidy nedefinovaného stereochemického uspořádání na uhlíku 2 byly vždy druhé diastereoisomery s nižší hodnotou Rf při chromatografickém zpracování v tenké vrstvě TLC, popsané v příslušném příkladu. Při provádění těchto postupů nebyl učiněn žádný pokus o odděleni sulfoxidových isomerů. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 3, přičemž jsou zde uvedeny rovněž změny, které byly použity při provádění jednotlivých postupů přípravy.
TABULKA 3
Příklad 22 X-S-Y:
(viz. přiklad 3 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Pro počáteční extrakci byla použita směs vodného roztoku amoniaku a CHC13.
Analytické hodnoty:
žlutý viskózni olej, produkt ve formě uhlíku 4 v poměru 50 : 50;
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ:
1,0-3,4 (m, 20 Η),
4,85 (m, 1 Η), Hmotové spektrum: m/e (MH+) = 380.
směsi diastereoisomerů na
Η) , H) ppm.
4,0 - 4,5 (m, 2
7,1 - 7,4 (m, 5
Příklad 23
X-S-Y:
Me Me (viz. příklad 10 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Pro počáteční extrakci byla použita směs vodného roztoku amoniaku a EtOAc;
Analytické hodnoty: viskózni čirý olej;
| XH NMR (300 MHZ, CDC13) δ: 0,9 - 2,0 (m, 11 Η), 2,2 - 2,8 (m, | 10 H), | |||
| 3,1 (m, 1 Η), 4,2-4,5 | (m, | 2 | H) | ppm. |
| 4,8 (m, 1 Η), 7,2-7,4 | (m, | 5 | H) | ppm. |
| Hmotové spektrum: | ||||
| m/e (MH+) = 394. |
-26CZ 281752 B6
| TABULKA | 3 (pokračování) |
| Příklad X-S-Y: | 24 Et |
| (viz. příklad | 4 pro přípravu výchozí látky). |
| Změny postupu Pro počáteční a EtOAc. | přípravy: extrakci byla použita směs vodného roztoku amoniaku |
Analytické hodnoty:
pevná pěna, produkt ve formě směsi diastereoisomerů na uhlíku 4 v poměru 50 : 50;
1H NMR (300 MHz, CDClg) S: 0,4 - 3,0 (m, 22 Η), 3,3 4 - 4,4 (m, 2 H) 4,9 5,4 - 6,0 (BS, 1 Η), 7,0 (·, 1 H), (m, 1 H), - 7,4 (m,
Hmotové spektrum:
m/e (MH+) = 394.
Příklad 25
X-S-Y:
(viz. příklad 6 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Pro extrakci byla použita smés K2CO3/CHC13;
Chromatografické rozpouštědlo CHC13 plus MeOH (0 —> 15 %) a vodný roztok NH3 (0 —> 1,5 %).
Analytické hodnoty:
bílá pevná látka;
Teplota tání: 138 - 139 ’C.
Analýza pro C20H2gNO4S . 1/5 CHC13:
vypočteno: 60,14 % C, 7,30 % H, 3,47 % N;
nalezeno: 60,14 % C, 7,42 % H, 3,49 % N.
Příklad 26
X-S-Y:
(viz. přiklad 7 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Pro extrakci byla použita směs K2CO3/CHC13;
-27CZ 281752 B6
TABULKA 3 (pokračování)
Chromatografické rozpouštědlo CHC13 plus MeOH (0 —> 15 %) a vodný roztok NH3 (0 —> 1,5 %).
Analytické hodnoty:
bílá pevná látka;
Teplota tání: 150 - 151 ’C.
Analýza pro C21H31NO4S . 1/5 CHC13:
vypočteno: 64,09 % C, 7,94 % H, 3,56 % N;
nalezeno: 63,53 % C, 7,50 % H, 3,51 % N.
Příklad 27 X-S-Y:
(viz. příklad 8 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Pro extrakci byla použita směs K2CO3/CHC13;
Chromatografické rozpouštědlo CHCI-, plus MeOH (0 —> 15 %) a vodný roztok NH3 (0 —> 1,5 %).
Analytické hodnoty:
žlutý olej;
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ:
1,1 - 2,8 (m, 19 H), 3,1 (m, 1 Η),
4,0 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H),
4,85 (m, 1 H), 7,1 - 7,5 (m, 5 H) ppm.
Hmotové spektrum:
m/e (MH+) = 380.
Příklad 28
X-S-Y:
(viz. příklad 9 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Pro extrakci byla použita směs K2CO3/CHC13;
Chromatografické rozpouštědlo CHC13 plus MeOH (0 —> 15 %) a vodný roztok NH3 (0 —> 1,5 %).
Analytické hodnoty: žlutý olej;
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ:
1,1 - 2,9 (m, 21 Η), 4,0 (d, 1 H),
4,85 (m, 1 Η), Hmotové spektrum: m/e (MH+) = 394.
3,15 (m, 1 Η),
4.2 (d, 1 H),
7.2 - 7,4 (m, 5 H) ppm.
-28CZ 281752 B6
Příklad 29
Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (2S, Rsa Ss)-2-hydroxymethyl-4-(methylsulfinyl)-2-fenylbutanové.
(R a S)
Podle tohoto postupu byla kyselina pertrifluoroctová (4 mililitry 3 M roztoku ve trifluoroctové kyselině) přidána do roztoku (R)-3-chinuklidinyl-(S)-hydroxymethyl-4-(methylthio)-2-fenylbutanové (viz příklad 2) (v množství 4,19 gramu) v kyselině trifluoroctové (18 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě v rozmezí od -3 ’C do 0 ’C. Takto připravená reakční směs byla potom zahřátá na teplotu místnosti, potom byla promíchávána po dobu 1 hodiny a nakonec byla odpařena. Takto získaný zbytek byl rozdělen mezi vodný roztok 10 %-ního uhličitanu draselného a chloroform, přičemž organická vrstva byla usušena síranem sodným a odpařena. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž při tomto zpracovávání bylo použito gradientově eluce, při které bylo jako elučního činidla použito chloroformu plus methanolu (0 —> 15 %) a vodného roztoku amoniaku (0 —> 1,5 %). Potom byly spojeny vhodné frakce a tento spojený podíl byl odpařen, čímž byly získány požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto přikladu (výtěžek 4 gramy, což je 91 %) ve formě směsi Rs a Ss diastereoisomerů v poměru 50 : 50.
Tato směs (dva podíly po 250 miligramech) byla potom přečištěna vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií na oxidu křemičitém Kromasil C-8, přičemž jako elučního činidla bylo použito kyseliny trifluoroctové (1 %) a acetonitrilu (11 %). Získané vhodné frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl potom odpařen, čímž byly získány výše uvedené dvě sloučeniny s naznačeným stereochemickým uspořádáním na atomu siry, přičemž produkty byly ve formě bílých pevných látek.
Diastereoisomer 1:
(první eluovaný isomer);
(Ss) stereochemické uspořádání;
Výtěžek: 70 miligramů, což je 28 %, vztaženo na jeden isomer; Teplota táni: 253 - 155 ’C;
-29CZ 281752 B6
Analýza pro cigH27NO4S: vypočteno: 62,43 % C, 7,45 % H, 3,83 % N; nalezeno: 62,47 % C, 7,55 % H, 3,84 % N.
Diastereoisomer 2: (druhý eluovaný isomer); (Rs) stereochemické uspořádání;
Výtěžek: 70 miligramů, což je 28 %, vztaženo na jeden isomer; Teplota tání: 84 - 85 ’C.
Analýza pro CigH27NO4S:
vypočteno: 62,43 % C, nalezeno: 62,19 % C,
7,45 % H,
7,45 % H,
3,83 % N;
3,81 % N.
V následujících přípravách a postupy jejich přípravy, které nin podle uvedeného vynálezu.
jsou ilustrovány meziprodukty byly použity k přípravě sloučePříprava 1
Postup přípravy (R)-3-chinuklidinyl-2-fenylakrylátu.
OH (I) (COCl),
Podle tohoto provedení byl oxalylchlorid (v množství 44,2 mililitru) přidán k roztoku, obsahujícímu 2-fenylakrylovou kyselinu (v množství 50 gramů) (připravena postupem, uvedeným v J. Chem. Soc., 2557, 123, 1923) a dimethylformamid (0,5 mililitru) v chloroformu (500 mililitrů). Takto získaná reakční smés byla potom promíchávána po dobu 1/2 hodiny, přičemž byl v další fázi přidán dimethylformamid (0,5 mililitru) a tato reakční smés byla promíchávána po dobu další 1/2 hodiny, potom byla odpařena a k takto získanému zbytku byl přidán chloroform (ve formě dvou podílů po 100 mililitrech) a dále bylo provedeno opět odpaření. Takto získaný zbytek byl nakonec rozpuštěn v chloroformu (500 mililitrů) a k tomuto roztoku, ochlazenému na teplotu 10 - 15 °C, byl potom přidán (R)-3-chinuklidinol (připravený postupem, uvedeným v Acta. Pharm. Suec., 281, 16, 1979), který byl rozpuštěn v chloroformu (500 mililitrů). Tato reakční směs byla potom pro
-30CZ 281752 B6 míchávána po dobu 1/2 hodiny, potom byla pomalu ponechána dosáhnout teploty místnosti, načež byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi 25% vodný roztok uhličitanu draselného a ether. Organická vrstva byla usušena síranem hořečnatým, odpařena a zbytek byl rekrystalován z hexanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formé bílé pevné látky.
| Výtěžek: 66 miligramů, | což je | 76 | %. |
| Teplota tání: 83 - 85 | ’C. | ||
| Analýza pro C16H19NO2: | |||
| vypočteno: 74,67 % C, | 7,44 % | H, | 5,44 % N; |
| nalezeno: 74,39 % C, | 7,47 % | H, | 5,45 % N. |
| Příprava 2 |
Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (RS)-4-(methylthio)-2-fenylbutanové.
toluen
Podle tohoto provedení byl hydrid sodný (0,64 gramu, ve formě 80 %-ní disperze v oleji) přidán ke směsi, obsahující methyl-(RS)-4-(methylthio)-2-fenylbutanoát (viz příprava 11) (v množství 19,1 gramu) a (R)-3-chinuklidinol (připravený postupem popsaným v Acta. Pharm. Suec., 281, 16, 1979) (v množství
12,7 gramu) v toluenu (440 mililitrů). Takto získaná reakční smés byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla za současného kontinuálního odstraňování destilátu, přičemž v případě potřeby bylo provedeno doplnění čerstvým toluenem, a toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 1,5 hodiny. Ochlazená reakční směs byla potom extrahována 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodná vrstva byla promyta ethylesterem kyseliny octové, zalkalizována uhličitanem draselným a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným, odpařena a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodný 10 %-ní roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto postupu, ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 22,4 gramu, což je 82 %.
XH NMR (300 MHZ, CDC13) 5:
1.1 - 1,7 (m, 6 H), 1,8 - 2,2 (m, 6 Η),
2.2 - 2,8 (m, 5 H), 3,1 (m, 1 Η),
-31CZ 281752 B6
3,7 (t, 1 H), 4,7 (m, 1 H),
7,2 (m, 5 H) ppm.
Přípravy 3 až 6
Podle těchto postupů byly připraveny sloučeniny následujícího obecného vzorce:
* (RS) přičemž se postupovalo podobným způsobem, jako je uvedeno v přípravě 2 a podstata při těchto postupech spočívala v provedení esterové výměnné reakce mezi vhodným substituovaným methylesterem kyseliny fenyloctové a R-3-chinuklidinolem. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 4, přičemž jsou zde rovněž uvedeny změny, provedené v jednotlivých postupech přípravy. Diastereoisomery nebyly oddělovány.
TABULKA 4
Příprava 3
Ester:
(viz. příprava 12 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Produkt byl čištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití elučního činidla: CHC13 + MeOH (0 —> 20 %).
Analytické hodnoty: žlutý olej;
| XH NMR | (300 MHz, CDC1-,) δ: | - 2,2 | (m, 4 Η), | |||
| 1,1 | - 1 | ,8 | (m, 7 Η), 1,8 | |||
| 2,2 | - 2 | ,8 | (m, 8 Η), 3,1 | (m, | 1 | Η) , |
| 3,9 | (m, | 1 | H), 4,7 | (m, | 1 | Η) , |
| 7,3 | (m, | 5 | H) ppm. |
-32CZ 281752 B6
TABULKA 4 (pokračováni)
Příprava 4
Ester:
(viz. příprava 13 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Analytické hodnoty: žlutý olej;
1H NMR (300 MHz, CDC13) S:
| 1,2 | (m, 6 | Η) , | 1,3 | - 2 | ,4 | (m | |
| 2,5 | - 2,9 | (m, | 5 H) | , 3,1 | (m, | 1 | H) |
| 3,8 | (m, 1 | Η) , | 4,7 | (m, | 1 | H) | |
| 7,1 | - 7,4 | (m, | 5 H) | ppm. |
Příprava
Ester:
(viz. příprava 14 pro přípravu výchozí látky).
Zmény postupu přípravy:
Analytické hodnoty: žlutý olej;
| 1H NMR (300 MHZ, CDC1·,) 8: | ||
| 0,95 (m, 3 Η), | 1,1 - 2,8 | (m, 18 H), |
| 3,2 (m, 1 Η), | 4,0 (m, 1 | H), |
| 4,8 (m, 1 H), | 7,1 - 7,4 | (m, 5 H) ppm. |
-33CZ 281752 B6
TABULKA 4(pokračování)
Příprava 6 Ester:
(viz. příprava 15 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Produkt byl čištěn chromatografickou metodou na silikagelu za použití elučního činidla: CHC13 + MeOH (0 —> 20 %) a vodného roztoku amoniaku (0 —> 1 %).
Analytické hodnoty:
žlutý olej;
Analýza pro C23H27NO2S:
vypočteno: 72,40 % C, 7,13 % H, 3,67 % N; nalezeno: 72,98 % C, 6,87 % H, 3,85 % N.
Příprava 7
Postup přípravy (R)-3-chinuklidinylesteru kyseliny (RS)-4-(ethylthio)-2-fenylbutanové.
-34CZ 281752 B6
Podle tohoto provedení byl roztok oxalylchloridu (v množství 0,9 mililitru) v chloroformu (2 mililitry) přidán k roztoku, obsahujícímu (RS)-4-(ethylthio)-2-fenylbutanovou kyselinu (viz. příprava 16) (v množství 2,0 gramy) při teplotě místnosti. Po 2 hodinách byla tato reakční směs odpařena a zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (20 mililitrů) a tato reakční směs byla při teplotě 0 °C zpracována roztokem (R)-3-chinuklidinolu (v množství 1,27 gramu) v chloroformu (10 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu 3 hodin a potom byla promyta 10 %-ním vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla potom promyta vodou, usušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto provedení, ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 2,3 gramu, což je 78 %.
| Analýza pro C19H27NO2S: |
| vypočteno: 68,63 % C, 8,19 % H, 4,21 % N; |
| nalezeno: 68,24 % C, 8,06 % H, 4,48 % N. |
| Přípravy 8 až 10 |
| Podle těchto postupů byly připraveny sloučeniny obecného |
vzorce:
* (RS) přičemž při přípravě těchto sloučenin bylo použito stejného postupu, jako je postup v přípravě 7 a podstata těchto postupů spočívala v esterifikaci vhodné substituované fenyloctové kyseliny (R)-3-chinuklidinolem. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 5, kde jsou uvedeny i změny, aplikované při těchto postupech. Diastereoisomery byly oddělovány pouze v přípravě 8.
-35CZ 281752 B6
TABULKA 5
Příprava 8 Kyselina:
(viz. příprava 17 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Surový produkt byl čištěn chromatografíčky na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi: CHC13 plus MeOH (0 —> 10 %) a vodného roztoku amoniaku (0 —> 1 %). Dva získané diastereoisomery byly odděleny, ale v dalším byly rekombinovány pro použiti v příkladu 16.
Analytické hodnoty:
Diastereoisomer 1 (vyšší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě); žlutý olej;
1H NMR (300 MHz, CDCl·,) δ:
1,1 - 3,0 (m, 21 H), 3,2 (m, 1 Η), 3,9 (t, 1 Η),
4,85 (m, 1 H), 7,1 - 7,5 (m, 5 H) ppm.
Diastereoisomer 2 (nižší hodnota Rf při chromatografii v tenké vrstvě); žlutý olej;
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ:
1.1 - 3,0 (m, 21 H), 3,2 (m, 1 Η),
3,8 (t, 1 Η), 4,85 (m, 1 Η),
7.2 - 7,5 (m, 5 H) ppm.
Příprava 9
Kyselina:
(viz. příprava 18 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Analytické hodnoty: žlutý olej;
-36CZ 281752 B6
TABULKA 5 (pokračováni) 1H NMR (300 MHZ, CDC13) S:
| 1,1 | - 1,9 | (m, | 9 H), | 2,0 | (S, 3 | H), | |
| 2,0 | - 2,2 | (m, | 2 H), | 2,2 | - 2,8 | (m, | 5 Η) , |
| 3,1 | (m, 1 | Η) , | 3,5 | (m, 1 | H), | ||
| 4,7 | (m, 1 | Η) , | 7,0 | - 7,4 | (m, | 5 H) ppm. |
Příprava
Kyselina:
(viz. příprava 19 pro přípravu výchozí látky).
Změny postupu přípravy:
Analytické hodnoty:
žlutý olej;
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5:
1.1 - 1,9 (m, 11 H), 1,8 - 2,2 (s,5 Η),
2.2 - 2,9 (m, 5 Η), 3,1 (m, 1Η),
3,5 (t, 1 Η), 4,8 (m, 1Η),
7,1 - 7,5 (m, 5 H) ppm.
Příprava 11
Postup přípravy methylesteru kyseliny (RS)-4-(methylthio)-2-fenylbutanové.
Podle tohoto provedení byl lithiumdiisopropylamid (v množství 450 mililitrů; 1,5 M roztok v cyklohexanu) přidán k promíchávanému roztoku fenyloctové kyseliny (40,8 gramu) v tetrahydrofuranu (300 mililitrů) při teplotě v rozmezí od 0 do 5 ’C. Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu 1,5 hodiny, zpracována 2-chlorethylmethylsulfidem (30 mililitrů) v tetrahydrofuranu (30 mililitrů), zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 2 hodin, ochlazena a odpařena. Takto vzniklý zbytek byl vložen do methanolu
-37CZ 281752 B6 (200 mililitrů) a dále byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (50 mililitrů) a methanol (250 mililitrů), přičemž takto připravená reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 1,5 hodiny a potom byla odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi vodu a chloroform, přičemž organická vrstva byla promyta vodným 10 %-ním roztokem uhličitanu draselného, usušena síranem sodným a odpařena, čímž byl získán hnědý olej (55 gramů). Část tohoto oleje (33 gramů) byla oddestilována, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto provedení, ve formě čiré kapaliny.
Výtěžek: 24,5 gramu, což je 61 %.
| Teplota | tání: | 128 - 135 ’C | (665 Pa). | ||
| 1H NMR | (300 MHz, CDC13) δ: | ||||
| 2,0 | (m, | 4 | Η) , | 2,2 | - 2,5 (m, |
| 3,6 | (s, | 3 | Η) , | 3,7 | (m, 1 H), |
| 7,1 | - 7 | ,4 | (m, | 5 H) ppm. | |
| P ř | i P | r | a v | y 12 až 15 |
Η),
Podle těchto postupů byly připraveny sloučeniny obecného vzorce:
přičemž při přípravě těchto sloučenin bylo použito podobných metod, jako je postup podle přípravy 7 a podstata těchto postupů spočívala v alkylaci dianiontu, odvozeného od fenyloctové kyseliny, vhodným substituovaným chlorethylsulfidem (R-Cl). Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 6, kde jsou rovněž uvedeny i změny, použité při těchto postupech.
TABULKA 6
Příprava 12 R-Cl:
(látka připravena metodou, popsanou v J. Amer. Chem. Soc., 2075, 90, 1968).
Změny postupu přípravy:
Kyselina jako meziprodukt byla přečištěna rozdělením zbytku, získaného odpařením mezi ether a vodu. Vodná vrstva byla okyselena 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována etherem, ethe
-38CZ 281752 B6
TABULKA 6 (pokračování) rovy podíl byl vysušen (síranem hořečnatým MgSO4), odpařen a zbytek byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu. Vhodné frakce byly spojeny, odpařeny a zbytek byl esterifikován.
Analytické hodnoty:
žlutý olej;
XH NMR (300 MHz, CDCl-j) δ:
1,3 (m, 3 H), 1,8 - 2,6 (m, 6 Η) ,
3,65 (s, 3 Η), 3,9 (m, 1 Η),
7,1 - 7,4 (m, 5 H) ppm.
Příprava 13
R-Cl:
Me Me (látka připravena metodou, popsanou v J. Amer. Chem. Soc., 2075, 90, 1968).
Změny postupu přípravy:
Kyselina jako meziprodukt byla přečištěna rozdělením zbytku, získaného odpařením mezi 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylester kyseliny octové, přičemž organické extrakty byly usušeny, odpařeny a zbytek byl esterifikován.
Analytické hodnoty:
žlutý olej;
XH NMR (300 MHz, CDCl-j) δ:
| 1,2 (m, 6 Η), 1,95 (s, 3 H), 3,6 (S, 3 H), 7,1 - 7,4 (m, 5 | 1.8 (m, 1 2,6 (m, 1 3.9 (s, 1 H) ppm. | Η) , Η) , H), | |
| Příprava R-Cl: | 14 | Et | |
| MeS^S X'· |
(látka připravena metodou, popsanou v J. Amer. Chem. Soc., 2075, 90, 1968).
Změny postupu přípravy:
Kyselina jako meziprodukt byla přečištěna rozdělením zbytku, získaného odpařením mezi ether a vodu. Vodná vrstva byla okyselena 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována etherem, etherový podíl byl vysušen (síranem hořečnatým MgSO4), odpařen a zbytek byl přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu. Vhodné frakce byly spojeny, odpařeny a zbytek byl esterifikován.
-39CZ 281752 B6
TABULKA 6 (pokračování)
Analytické hodnoty: žlutý olej;
1H NMR (300 MHz, CDClg) 5:
| 1,0 (m, 3 Η), 3,65 (d, 3 H), 7,0 - 7,3 (m, 5 | 1,4 - 2,4 (m, 8 Η), 4,0 (m, 1 H), H) ppm. | |
| Příprava | 15 | |
| R-Cl: | PhS^ | \ ^Cl |
Změny postupu přípravy:
Kyselina jako meziprodukt byla přečištěna rozdělením zbytku, získaného odpařením mezi 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylester kyseliny octové, přičemž organické extrakty byly usušeny, odpařeny a zbytek byl esterifikován.
Analytické hodnoty: žlutý olej;
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8:
2,1 (m, 1 Η),
2,9 (m, 2 Η),
3,85 (m, 1 Η),
2,4 (m, 1 H),
3,7 (s, 3 H),
7,3 (m, 10 H) ppm.
Příprava 16
Postup přípravy (RS)-4-(ethylthio)-2-fenylbutanové kyseliny.
NaH, NaSEt
DMF
Podle tohoto provedení byla (RS)-4-brom-2-fenylbutanová kyselina (připravená postupem, popsaným ve Farmaco (pavia) Ed. Sci. 355, 21(5), 1966) (v množství 2,43 gramu) v dimethylformamidu (5 mililitrů) přidána k promíchávané suspenzi hydridu sodného (0,33 gramu, ve formě 80 %-ní disperze v oleji) a sodné soli ethanthiolu (v množství 1,26 gramu) v dimethylformamidu (15 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě 0 ’C. Takto připravená reakční směs byla ohřátá na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu 2 hodin a potom byla odpařena. Získaný zbytek byl potom roz
-40CZ 281752 B6 dělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové, vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organická vrstva byla usušena síranem sodným a odpařena, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě oleje.
Výtěžek: 2 gramy, což je 89 %.
Analýza pro ci2Hi6°2S: vypočteno: 64,25 % C, 7,19 % H; nalezeno: 64,07 % C, 7,08 % H.
Příprava 17
Postup přípravy (RS)-4-(isopropylthio)-2-fenylbutanové kyseliny.
Tato sloučenina byla připravena ve formě oleje, přičemž postup byl podobný jako v přípravě 16 s tím rozdílem, že místo sodné soli ethanthiolu bylo použito sodné soli isopropylthiolu (který byl připraven in-situ z hydridu sodného a isopropylthiolu). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ:
1,25 (m, 6 Η), 2,1 (m, 1Η),
2,3 - 2,5 (m, 3 Η), 2,7 - 3,0 (m, 2Η),
3,8 (t, 1 H), 7,2 - 7,5 (m, 5H).
Příprava 18
Postup přípravy (RS)-5-(methylthio)-2-fenylpentanové kyseliny.
MeSNa. NaH
------>
DMF
= O * (RS)
OH
Výše uvedená sloučenina byla připravena ve formé oleje podobným způsobem, jako je postup, uvedený v přípravě 16, přičemž podle tohoto provedení bylo místo (RS)-4-brom-2-fenylpentanové kyseliny použito (RS)-5-brom-2-fenylpentanové kyseliny (připravené postupem, popsaným v Arkio., For., Kemi., 431, 1957).
-41CZ 281752 B6 XH NMR (300 MHz, CDC13) δ:
| 1,5 | (m, | 2 H), | 1,8 | (m, | 1 | Η) , |
| 2,0 | (s, | 3 H), | 2,1 | (m, | 1 | Η) , |
| 2,4 | (t, | 2 Η) , | 3,5 | (t, | 1 | Η) , |
| 7,25 | (s, | 5 H) | ppm. | |||
| P ř | i P | r a v | a 19 |
Postup přípravy kyseliny (RS)-6-methylthio-2-fenylhexanové.
MeSNa, NaH DMF ▼
Požadovaná sloučenina byla připravena ve formě žlutého oleje podobným způsobem, jako je uvedeno v přípravě 16, přičemž podle tohoto provedení bylo místo (RS)-4-brom-2-fenylbutanové kyseliny použito (RS)-6-brom-2-fenylhexanové kyseliny (tato sloučenina byla připravena podle patentu Velké Británie č. 1,309,375).
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ:
1,3 (m, 2 H),
1,8 (m, 1 H), 2,45 (t, 2 H)
7,1 - 7,5 (m,
1,6 (m, 2 Η),
2,1 (m, 4 H),
3,55 (m, 1 Η), 5 H) ppm.
-42CZ 281752 B6
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I:c3/2\ (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, ve kterém znamená:X buďto (a) fenylovou skupinu, případné substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, zahrnujícího halogeny, skupinu CF3, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupinu, nebo (b) thienylovou skupinu, aY je buďto (a) skupina obecného vzorce (Ya):—(CH2)a—CR1R2—(CH2)b—S—R3 (Ya), ve kterém A a B nezávisle na sobě znamenají 0, 1 nebo 2, nebo (b) skupina obecného vzorce (Yb):(O)zI z--CH—( CH2 ) D CR1R2—(CH2 ) E CH—S—R3 ( Yb) ,I-------—(ch2)f---------1 ve kterém D a E znamenají nezávisle na sobě 0 nebo 1, F j e 0, 1, 2 nebo 3 , a D + E + F = 1, 2 nebo 3, Z znamená 0, 1 nebo 2,R-^ a R2 představují nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, neboR^ a R2 jsou navzájem spojeny a tvoří společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tříčlenný až šestičlenný karbocyklický kruh, aR3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo ben-43CZ 281752 B6 zylovou skupinu, které jsou případně substituovány až 3 substituenty, přičemž každý z nich je nezávisle vybrán ze souboru, zahrnujícího halogeny, skupinu CF3, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupinu.
- 2. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém X představuje nesubstituovanou fenylovou skupinu.
- 3. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém Y znamená skupinu (Ya) a R-. a R2 jsou oba vodík.
- 4. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém Y znamená skupinu (Ya), Ajel, BjeO a Rj a R2 znamenají nezávisle vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
- 5. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle některého z předchozích nároků 1 až 4, ve kterém R3 znamená methylovou skupinu.
- 6. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle některého z předchozích nároků 1 až 5, které mají R-stereochemické uspořádání na poloze 3' a S-stereochemické uspořádání na poloze 2, odpovídající obecnému vzorci IA:(1A)
- 7. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle některého z předchozích nároků 1 až 6, ve kterém Z je 1 a které mají na atomu síry v části Y R-stereochemické uspořádáni, přičemž tato část, obsahující atom síry, má obecný vzorec:
- 8. 3-Chinuklidinylový ester obecného vzorce I podle předchozích nároků, kterým je (R)-3-chinuklidinylester kyseliny (2S,RS)-2-hydroxymethyl-4-(methylsulfinyl)-2-fenylbutanové.-44CZ 281752 B6
- 9. Způsob přípravy 3-chinuklidinylových esterů obecného vzorce I:X Y \ / (I), ve kterém mají X a Y stejný význam jako v nároku 1, nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, vyznačujících se tím, že (a) v případě přípravy všech sloučenin obecného vzorce I se zpracovává sloučenina obecného vzorce II:C=o ve kterém mají X a Y stejný význam, silnou bázickou látkou a takto vzniklý karbanion potom reaguje s formaldehydem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je 0, (b) v případě přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je 1 nebo 2, se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, ve které Z je 0 nebo 1, (c) a v případě potřeby se připraví sůl takto získané sloučeniny, získané výše uvedeným postupem (a) nebo kombinací postupů (a) a (b).
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Z je 0, oxiduje kyselinou pertrifluoroctovou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z je 1 nebo 2.
- 11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že X znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu.-45CZ 281752 B6
- 12. Způsob podle nároku 9, 10 nebo 11, vyznačující se tím, že zbytek Y má obecný vzorec (Ya) a R^ a R2 představují oba atom vodíku.
- 13. Způsob podle nároku 9, 10 nebo 11, vyznačující se tím, že zbytek Y má obecný vzorec (Ya), A je 1, B je 0 a R^ a R2 jsou nezávisle vodík, methylová skupina nebo ethylová skupina.
- 14. Způsob podle některého z nároků 9 až 13, vyznačující se tím, že R3 znamená methylovou skupinu.
- 15. Způsob podle některého z nároků 9 až 14, vyznačující se tím, že sloučenina má R-stereochemické uspořá- dání na poloze 3' a S-stereochemické uspořádání na poloze 2 a odpovídá obecnému vzorci IA:(1A)
- 16. Způsob podle některého z předchozích nároků 9 až 15, vyznačující se tím, že Z jela na atomu síry v části Y je R-stereochemické uspořádání, přičemž tato část, obsahující atom siry, má obecný vzorec:*3
- 17. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučeninou je (R)-3-chinuklidinylester kyseliny (2 S,Rg)-2-hydroxymethy1-4-(methylsulf inyl)-2-f enylbutanové.
- 18. Sloučenina obecného vzorce II:(II),-46CZ 281752 B6 ve kterém X a Y mají stejný význam jako v nároku 1, jako meziprodukt postupu přípravy 3-chinuklidinylových esterů obecného vzorce I.
- 19. Sloučenina obecného vzorce:X YX / CH I c=o I O(CrC2 alkyl) ve kterém X a Y mají stejný význam jako v nároku 1, jako meziprodukt postupu přípravy 3-chinuklidinylových esterů obecného vzorce I.
- 20. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I nebo IA, definované v některém z předchozích nároků 1 až 8, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozená od těchto sloučenin pro použití v lékařství, zejména k léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma.
- 21. 3-Chinuklidinylové estery obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, pro přípravu léčiva k léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma.
- 22. Farmaceutický prostředek pro léčení chronické obstrukční bronchopulmonární nemoci nebo astma, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo IA, definovanou v některém z předchozích patentových nároků, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od těchto sloučenin, společné s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919119705A GB9119705D0 (en) | 1991-09-14 | 1991-09-14 | Therapeutic compounds |
| PCT/EP1992/002067 WO1993006098A1 (en) | 1991-09-14 | 1992-09-03 | Quinuclidine esters process and intermediate for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ395392A3 CZ395392A3 (en) | 1994-07-13 |
| CZ281752B6 true CZ281752B6 (cs) | 1997-01-15 |
Family
ID=10701448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923953A CZ281752B6 (cs) | 1991-09-14 | 1992-09-03 | 3-Chinuklidinylové estery, způsob jejich přípravy a použití a meziprodukty tohoto způsobu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5543419A (cs) |
| EP (1) | EP0603229B1 (cs) |
| JP (2) | JP2672030B2 (cs) |
| KR (1) | KR0135784B1 (cs) |
| CN (1) | CN1037269C (cs) |
| AT (1) | ATE167187T1 (cs) |
| AU (1) | AU659487B2 (cs) |
| BR (1) | BR9206499A (cs) |
| CA (1) | CA2116356C (cs) |
| CZ (1) | CZ281752B6 (cs) |
| DE (1) | DE69225897T2 (cs) |
| DK (1) | DK0603229T3 (cs) |
| EG (1) | EG20072A (cs) |
| ES (1) | ES2116343T3 (cs) |
| FI (1) | FI114707B (cs) |
| GB (1) | GB9119705D0 (cs) |
| GR (1) | GR3027667T3 (cs) |
| HU (1) | HU220594B1 (cs) |
| IL (1) | IL103078A (cs) |
| MX (1) | MX9205221A (cs) |
| MY (1) | MY108602A (cs) |
| NO (1) | NO305397B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ244324A (cs) |
| PL (1) | PL170627B1 (cs) |
| PT (1) | PT100863B (cs) |
| RU (1) | RU2117669C1 (cs) |
| SG (1) | SG50414A1 (cs) |
| TW (1) | TW251285B (cs) |
| UA (1) | UA42686C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993006098A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA926939B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2147889T3 (es) | 1996-01-19 | 2000-10-01 | Lonza Ag | Metodo para preparar 3-hidroxiquinuclidinol opticamente activo. |
| CZ54498A3 (cs) * | 1997-03-07 | 1998-11-11 | Lonza Ag | Katalyzátorová směs na bázi amorfního částečně dehydratovaného hydroxidu zirkoničitého a způsob její výroby a použití |
| US6711436B1 (en) | 1997-08-08 | 2004-03-23 | Duke University | Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures |
| AU758370B2 (en) * | 1997-08-08 | 2003-03-20 | Duke University | Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures |
| ES2165768B1 (es) * | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| EP1345937B1 (en) | 2000-12-22 | 2005-09-28 | Almirall Prodesfarma AG | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |
| SI1353919T1 (sl) * | 2000-12-28 | 2006-12-31 | Almirall Prodesfarma Ag | Novi derivati kinuklidina in medicinske zmesi, kijih vsebujejo. |
| GB0424284D0 (en) * | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102004057995A1 (de) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Wacker Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von α,α-Dialkyl-α-Hydroxymethyl-Carbonsäurederivaten |
| ES2298049B1 (es) * | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| US20100112061A1 (en) * | 2006-12-13 | 2010-05-06 | William Baker | Monophosphates as Mutual Prodrugs of Muscarinic Receptor Antagonists and Beta-Agonists for the Treatment of COPD And Chronic Bronchitis |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4843074A (en) * | 1988-05-17 | 1989-06-27 | Marion Laboratories, Inc. | 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts |
| GB8923590D0 (en) * | 1989-10-19 | 1989-12-06 | Pfizer Ltd | Antimuscarinic bronchodilators |
-
1991
- 1991-09-14 GB GB919119705A patent/GB9119705D0/en active Pending
-
1992
- 1992-09-03 KR KR1019940700816A patent/KR0135784B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-03 RU RU94019411/04A patent/RU2117669C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-03 UA UA94005520A patent/UA42686C2/uk unknown
- 1992-09-03 US US08/204,260 patent/US5543419A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-03 CZ CS923953A patent/CZ281752B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-03 AT AT92918526T patent/ATE167187T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-03 JP JP5505734A patent/JP2672030B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-03 EP EP92918526A patent/EP0603229B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 HU HU9400729A patent/HU220594B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-03 SG SG1996000871A patent/SG50414A1/en unknown
- 1992-09-03 CA CA002116356A patent/CA2116356C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-03 PL PL92302771A patent/PL170627B1/pl unknown
- 1992-09-03 BR BR9206499A patent/BR9206499A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-03 DE DE69225897T patent/DE69225897T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-03 AU AU24823/92A patent/AU659487B2/en not_active Ceased
- 1992-09-03 ES ES92918526T patent/ES2116343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 DK DK92918526T patent/DK0603229T3/da active
- 1992-09-03 WO PCT/EP1992/002067 patent/WO1993006098A1/en not_active Ceased
- 1992-09-07 IL IL10307892A patent/IL103078A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 TW TW081107184A patent/TW251285B/zh active
- 1992-09-11 ZA ZA926939A patent/ZA926939B/xx unknown
- 1992-09-11 MX MX9205221A patent/MX9205221A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-11 PT PT100863A patent/PT100863B/pt active IP Right Grant
- 1992-09-14 NZ NZ244324A patent/NZ244324A/en unknown
- 1992-09-14 MY MYPI92001642A patent/MY108602A/en unknown
- 1992-09-14 CN CN92110746A patent/CN1037269C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-14 EG EG54292A patent/EG20072A/xx active
-
1994
- 1994-03-11 FI FI941170A patent/FI114707B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 NO NO940905A patent/NO305397B1/no unknown
-
1997
- 1997-02-18 JP JP9033807A patent/JP2955533B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-19 GR GR980401846T patent/GR3027667T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930004845B1 (ko) | 안티무스카린성 기관지 확장제 | |
| US6579863B1 (en) | Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders | |
| CZ395392A3 (en) | 3-quinuclidine esters, process of their preparation and use and intermediates of such process | |
| AU722480B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses | |
| SK143394A3 (en) | 7-(2-aminoethyl)benzothiazolones, method of their production and pharmaceutical agents, which contains thereof as effective matters | |
| US6472425B1 (en) | Methods for treating female sexual dysfunctions | |
| EP0069527B1 (en) | Cystine derivatives | |
| WO1994008956A1 (fr) | ANALOGUE DE N-t-BUTYLANILINE ET REDUCTEUR DU TAUX LIPIDIQUE LE RENFERMANT | |
| EP0171005B1 (en) | Xanthinylmethylthiazolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2008513380A (ja) | ４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物とその調製方法、およびアセチルコリン遮断剤としての用途 | |
| US20060063774A1 (en) | Phosphodiesterase inhibitor compounds and nitric oxide donors | |
| CS211327B1 (cs) | 3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy a jejich soli | |
| CS202337B1 (cs) | Způsob přípravy farmakodynamicky účinných 11-(dimetylaminoalkylthio)-6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepinů | |
| JP2007031325A (ja) | 新規含窒素ヘテロサイクリック化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050903 |