PT100863B

PT100863B - Esteres de 3-quinuclidinilo uteis como broncodilatadores antimuscarinicos

Info

Publication number: PT100863B
Application number: PT100863A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; Alan Stobie
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-09-14
Filing date: 1992-09-11
Publication date: 1999-07-30
Also published as: HU9400729D0; NO940905D0; AU2482392A; NZ244324A; CZ395392A3; NO940905L; JPH09315970A; HUT66772A; JP2672030B2; JP2955533B2; EP0603229A1; HU220594B1; UA42686C2; WO1993006098A1; CA2116356C; NO305397B1; AU659487B2; MX9205221A; FI941170A0; DE69225897D1

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a compostos da fórmula (I):

em que X representa quer (a) um grupo fenilo facultativamente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente seleccionado entre halo, CF₃, alquilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi, quer (b) um grupo tienilo e Y tem, por exemplo, a fórmula (Ya)

< ^CH2 > A”^CR1^R2— < ^CH2 > B--^S--^R3 em que A i alquilo ou átomos de ' fenilo ou

(Ya) e B representam 0, 1 ou 2, e R₂ representam H formam um anel e R₃ representa alquilo com 1 a carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono benzilo facultativamente substituídos.

ou

OU

Estes compostos são agentes broncodilatadores antimusúteis para o tratamento de doenças crónicas obstrutivas carínicos das vias respiratórias ou da asma.

presente invento diz respeito a ésteres de 3-quinuclidinilo, em especial a determinados, 3-hidroximetil-2-fenil ou tienil-alcanoatos de 3-quinuclidinilo que actuam como broncodilatadores antimuscarínicos selectivos no que diz respeito aos pulmões. Estes compostos são, por conseguinte, particularmente úteis no tratamento da doença crónica obstrutiva das vias respiratórias (DCOVR) e da asma.

DCOVR é um termo que abrange estados caracterizados, em graus diversos, por aspectos clinicopatológicos que se acentuam progressivamente, nomeadamente a dilatação inflamatória das paredes das vias respiratórias, a hipertrofia das glândulas submucosais e a hiperplasia das células de secreção epiteliais conducente a uma hipersecreção de muco viscoso que não é possivel eliminar eficazmente, o aumento progressivo de um broncoespasmo irreversível e a diminuição da função respiratória e concomitante decréscimo respiratório, crescente morbidez e, finalmente, morte.

Assim, a DCOVR, e também a asma, são doenças de reduzido funcionamento pulmonar em que é sabido poderem os broncodilatadores antimuscarínicos aumentar a acessibilidade das vias respiratórias. Contudo, os agentes existentes são não selectivos no que diz respeito aos locais muscarínicos de músculos lisos pulmonares, o que reduz a sua eficácia como agentes broncodilatadores e tem por consequência efeitos secundários indesejados. Sabe-se agora que existem subtipos de receptores muscarínicos nas vias respiratórias (ver P.J. Barnes, P. Minette e J. Maclagan, TIPS, 1988, 9., 412); encontram-se presentes receptores Ml nos nervos simpáticos e nos gânglios para-simpáticos, há receptores M2 nos nervos colinérgicos pulmonares (receptores inibidores pré-junção) e receptores M3 localizados em músculo liso (receptores pós-junção). Os compostos de acordo com o presente invento não têm em geral efeitos broncoespasmolíticos quando

administrados em doses que não afectam significativamente outros tecidos tais como o cérebro, o coração, o tracto gastro-intestinal, o olho e a glândula salivar. Além disso apresentam em geral selectividade no que diz respeito aos receptores M₃ pós junção pulmonares contrariamente ao que diz respeito aos receptores pré-junção pulmonares e aos receptores M₂ cardíacos. A acção terapêutica sobre outros locais de músculos lisos pode ser tomada em consideração. Por exemplo, os compostos são provavelmente também úteis no tratamento da incontinência urinária.

presente invento diz respeito a um composto da fórmula (I)

— (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que

X.representa quer (a) um grupo fenilo facultativamente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente seleccionado entre halo, CF₃, alquilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi, quer

I

(b) um grupo tienilo,

Y representa quer (a) um grupo da fórmula (Ya), <°>_z

---^(0H2>A---^0RA---^(0H2>B---^S---^R3 ^(Ya) em que A e B representam, independentemente um do outro, 0, 1 ou 2, quer (b) um grupo da fórmula (Yb), ⁽|’^z

---CH---(CH₂)_d---CR₁R₂---(CH₂)_e---CH---S---Rj (Yb) ¹---------------------------<^0Ji2 > F-------------------¹ em que D e E representam, independentemente um do outro, 0 ou 1, F representa 0, 1, 2 ou 3 e D+E+F — 1, 2 ou 3,

Z representa 0, 1 ou 2,

R e R representam, independentemente um do outro, H ou alquilo _L com 1 a 4 átomos de carbono ou estão ligados de modo a formar, em conjunto com o átomo de carbono a que cada um deles está ligado, um anel carbocíclico saturado ou insaturado com 3 ou 6 membros e

R₃ representa um grupo alquilo com la 4 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo fenilo ou benzilo facultativamente substituído com um número de substituintes não superior a 3 que são seleccionados, independentemente uns dos outros entre halo, CF₃, alquilo com la 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos e hidroxi.

Halo significa F, Cl, Br ou I. os grupos alquilo e alcoxi com 3 e 4 átomos de carbono podem ter cadeia linear ou ramificada.

X representa de preferência um grupo fenilo não substituído. Quando Y tem a fórmula preferência H, metilo ou etilo. grupo metilo.

(Ya) R ^k ’ lr e R2r representam de R₃ representa de preferência um

Os compostos da fórmula (I) têm dois centros assimétricos nas posições identificadas por 2 e 3' na precedente fórmula (I) . Quando R.^ e R₂ são diferentes, os compostos têm um terceiro centro de assimetria no átomo de carbono a que estão ligados R₁ e R₂ e quando Z=1 esiste um quarto centro de assimetria no átomo de enxofre. Todos os diastereómeros, quer separados quer não, estão abrangidos pelo âmbito do presente invento. Os compostos preferidos são, contudo, os ésteres 3R-quinuclidilo. A estereoquímica preferida no que se refere à posição 2 é S quando a fracção hidrocarboneto de Y adjacente à posição 2 tem pelo menos dois átomos de carbono. Assim, os compostos preferidos são os ésteres (2S,3'S)3-quinuclidilo e podem ser representados do seguinte modo:

ί

Quando Ζ=1 a estereoquímica preferida no qué se refere ao átomo de enxofre é R, sendo a fracção que contém o átomo de enxofre representada então do seguinte modo:

Um composto individual particularmente preferido de acordo com o presente invento é o (R)-3-quinuclidil(2S,Rs)-2-hidroximetil-4-(metilsulfinil)-2-fenilbutanoato.

Os compostos da fórmula (I) em que Z representa 0 podem ser preparados mediante a reacção de um éster da fórmula (II) com uma base forte tal como diisopropilamida de lítio ou de potássio, t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio, em que se obtém um carbanião, seguida pela reacção do carbanião com formaldeído. o formaldeído é geralmente fornecido quer como formaldeído gasoso quer como paraformaldeído (que se dissocia em solução dando origem ao formaldeído).

As técnicas preferidas são as seguintes:

Numa das técnicas faz-se reagir o éster (II) com ' diisopropilamida durante algumas horas em tetrahidrofurano a cerca de -78°C. A mistura de reacção é então lentamente aquecida até à temperatura ambiente fazendo-se entretanto passar intermitentemêhte através da solução formaldeído gasoso, obtido por exemplo mediante o aquecimento de paraformaldeído.

Noutra técnica fazem-se reagir entre si hidreto de sódio, o éster (II) e paraformaldeído em dimetilformamida a uma temperatura aproximada da ambiente.

Os compostos da fórmula (I) com uma estereoquímica R no que se refere à posição 3' são preferidos e obtêm-se da melhor maneira partindo de um éster (II) com uma estereoquímica R no que se refere à posição 3' na fórmula (II). Do mesmo modo se preparam os ésteres 3S quinuclidinilo a partir de ésteres (II) com uma estereoquímica S no que se refere à posição 3'.

É em geral muito conveniente partir das formas 2RS dos ésteres (I) mesmo que sejam requeridos produtos finais 2R ou 2S e não 2RS. Obtém-se assim uma mistura de diastereómeros dos compostos (I) e, se desejado, estes podem ser separados nas formas 2R e 2S mediante técnicas convencionais tais como a cromatografia. tal i

como atrás se referiu, preferem-se, em geral, as formas (2S,3'R) dos compostos (I) quando a fracção hidrocarboneto de Y tem pelo menos dois átomos de carbono.

Os compostos da fórmula (I) em que Z representa 1 ou 2 podem ser preparadas mediante a oxidação dos correspondentes compostos em que Z=0. Um agente oxidante adequado é o ácido pertrifluoracético. Um dos métodos consiste na adição de uma solução de ácido pertrifluoroacético em ácido trifluoroacético ao composto dissolvido em ácido trifluoroaético a uma temperatura baixa, tal como a -10°C, em permitir que a mistura aqueça até atingir a temperatura ambiente e em evaporar a solução uma vez completada a reacção. 0 composto desejado pode ser obtido mediante a extracção do resíduo com solvente. Se se deseja o composto sulfonilado (Z=2) pode usar-se um excesso de ácido pertrifluoroacético, se se pretende o composto sulfinilado (Z=l) deve usar-se uma quantidade estequiométrica de ácido pertrifluoroacético e manter a temperatura em valores baixos. Obtém-se em geral uma mistura de estereómeros Rs e Ss dos compostos sulfinilados que podem ser separados mediante métodos convencionais tais como a cromatograf ia.

Os compostos de partida (II) também são objecto do presente invento. Podem ser obtidos mediante técnicas convencionais tais como as seguintes:

X Y \ / CH

3-Quinuclidol (forma R ou S)/

C = O ------------------------------> Compostos (II)

Base forte (ex. NaH)

0(alquilo com 1 a 2 átomos de C) (III) j

Tipicamente, a reacção é levada a cabo mediante o aquecimento dos reagentes até à temperatura de refluxo num solvente orgânico tal como tolueno. O composto (III) é convenientemente usado sob a forma Rs e, de preferência sob a forma do seu éster metilo.

Alternativamente, um ácido da fórmula (IIIA)

X Y \ / CH I

C - O (IIIA)

OH pode ser convertido no correspondente haleto ácido, por exemplo mediante a reacção com cloreto de oxalilo em clorofórmio e o haleto pode ser obrgado a reagir com o 3-quinuclidinol de modo a obter-se o composto da fórmula (II).

Em geral, os compostos da fórmula (III) podem ser preparados mediante a reacção de um ácido da fórmula X-CH₂-CO₂H com um composto da fórmula Y-Hal, em que Hal representa cloro, bromo ou iodo, na presença de uma base forte tal como lítio diisopropilamida num solvente anidro tal como tetrahidrofurano, seguida pela acidificação, de modo a obter-se um composto da fórmula X-CH(CO₂H)-Y. Este composto pode ser então convertido no correspondente éster da fórmula (III) por métodos convencionais, por exemplo mediante a reacção com metanol ou etanol na presença de ácido sulfúrico.

X Ύ' — Hal \ /

CH

I c = ο /

HO (IV)

Num outro método de preparação dos compostos da fórmula (III) faz-se reagir um tiol da fórmula R₃~SH com um ácido da fórmula (IV), em que Y' representa a fracção hidrocarboneto do grupo Y na fórmula (I) e Hal representa Cl, Br ou I, em geral na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio, e submete-se o composto resultante a uma esterificação.

Quando Y representa um grupo -CH -S-R₃, o composto da fórmula (II) também pode ser preparado mediante a reacção de um composto da fórmula R₃~S-H com um composto da fórmula (V) na presença de uma base forte:

\^^C“2

I ---(V) c = 0

O composto da fórmula (II) pode então ser tratado com formaldeído e com uma base de modo a obter-se o composto da fórmula (I).

A selectividade dos compostos de acordo com o presente invento como antagonistas do receptor muscarínico pode ser medida do seguinte modo.

Sacrifica-se porquinhos da índia machos, remove-se o íleo, a traqueia, a vesícula e a aurícula direita e coloca-se em suspensão numa solução de Krebs sob uma tensão de repouso de 1 g a 30°C através da qual se faz borbulhar O₂/CO₂ 95:5. as contracções do íleo, da vesícula e sa traqueia transdutor isotónico (íleo) ou isométrico (vesícula e

Regista-se usando um traqueia).

A frequência de contracção do batimento da dupla aurícula é deduzida a partir de contracçoes isometricamente registadas.

As curvas dose vs. reacção ao carbacol são determinadas usando um tempo de contacto entre la 5 minutos para cada dose por agonista até ser alcançada a reacção máxima. 0 banho dos orgãos é escorrido e substituído por solução de Krebs contendo a menor dose possível do composto a testar. Espera-se durante 20 minutos que seja atingido o equilíbrio entre o composto a testar e o tecido e repete-se a curva dose de agonista vs. reacção até ser obtida a reacção máxima. 0 banho de orgãos é escorrido e substituído com solução de Krebs contendo a segunda concentração de composto a testar, e o procedimento anterior é repetido. Em geral, estuda-se três concentrações do composto a testar em cada tecido.

logaritmo negativo da concentração molar (pA₂) do composto a testar que provoca uma duplicação da concentração de agonista a fim de obter-se a reacção original é determinado mediante a análise de Schild (Arunlakshana e Schild, 1959, Brit.

J. Pharmacol., 14, 48-58). Usando as técnicas farmacológicas precedentes determina-se a selectividade dos tecidos relativamente aos antagonistas do receptor muscarínico.

A actividade contra a broncoconstrição ou contractibilidade do intestino ou da vesícula, induzida por agonistas ou nervosamente evocada, em comparação com alterações no ritmo cardíaco é determinada no cão, gato ou porquinho da índia anestesiados. A actividade oral é avaliada no cão consciente através da determinção dos efeitos do composto sobre a função pulmonar, o ritmo cardíaco, o diâmetro da pupila e a mobilidade dos intestinos.

A afinidade dos compostos para outros locais colinérgicos é avaliada no rato quer após administração intravenosa quer após administração intraperitoneal. Assim, determina-se a dose que causa uma duplicação do diâmetro da pupila bem como a dose que inibe em 50% a salivação e a reacção a oxotremurina intravenosa que se manifesta sob a forma de tremuras.

A selectividade dos compostos no que diz respeito a receptores muscarínicos pós-junção quando comparados com os receptores muscarínicos pré-junção em porquinhos da índia e gatos anestesiados pode ser avaliada através das seguintes técnicas, a acetilcolina libertada por estimulação nervosa activa os receptores muscarínicos pós-junção M3 que assim provocam a contracção do músculo liso das vias respiratórias e, além disso, activa os auto-receptores pré-junção que inibem a libertação de mais transmissor. Os estudos sobre animais indicam que estes receptoresmuscarínicos pré-junção pulmonares pertencem ao subtipo M2 (Barnes e outros, 1989). Os agentes não selectivos tais como o brometo de ipratrópio inibem ambos os locais tendo como consequência, no caso de reacções com mediação nervosa, um aumento da libertação de transmissor que pode superar o bloqueamento do receptor pós-junção. A literatura da especialidade publicada até à data revela que o brometo de ipratrópio pode mesmo potenciar a broncoconstrição vagalmente induzida em porquinhos da índia

anestesiados (Fryer e Maclagan, Eur. Jou. Pharmacol., 1987, 139,

187-191). Assim, os efeitos dos compostos a testar sobre locais pré-junção e pós-junção podem ser determinados in vivo mediante a comparação do efeito sobre reacção de mediação nervosa com o efeito sobre reacções a acetilcolina exogenamente administrada.

Por exemplo, o composto do Exemplo 29 revelou antagonizar tanto a broncoconstrição induzida pela acetilcolina como a broncoconstrição vagalmente induzida em porquinhos da índia anestesiados na mesma gama de dosagens. Em contrapartida, o brometo de ipratrópio é significativamente menos potente contra a broncoconstrição vagalmente induzida do que contra a broncoconstrição induzida pela acetilcolina. Além disso, para doses inferiores a 1 ^g/kg de brometo de ipratrópio, a broncoconstrição vagalmente induzida é até potenciada, confirmando assim os seus efeitos pré-junção.

Obteve-se resultados semelhantes com o composto do Exemplo 29 no gato anestesiado. Os animais foram previamente tratados com propranolol porque um tónus simpático elevado sob anestesia com cloralose pode opor-se à potenciação da broncoconstrição nervosamente induzida. Os resultados do teste indicam que, além de ser muito potente, o composto do Exemplo 29, ao contrário do brometo de ipratrópio, não interrompe o controlo por retroalimentação negativa da libertação do transmissor tanto no porquinho da índia como no gato. Isto confirma a demonstrada selectividade in vitro deste composto relativamente aos receptores muscarínicos M3 e não aos receptores muscarínicos M2.

Como resultado desta selectividade relativamente aos receptores muscarínicos pós-junção e não aos receptores muscarínicos pré-junção, os compostos de acordo com o presente invento ί

deverão ser broncodilatadores mais eficazes que o brometo de ipratrópio nas doenças respiratórias.

Os sais de adição de ácido dos compostos da fórmula (I) podem ser preparados de modos convencionais mediante o tratamento de uma solução ou suspensão da base livre de (I) com cerca de um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. Para o isolamento dos sais utilizam-se técnicas de concentração e recristalização convencionais. São exemplos· de ácidos adequados os ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, ascórbico, benzóico, cinâmico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorídrico bromídrico, iodídrico, sulfâmico, sulfónico tal como metanossulfónico, benzenossulfónico e análogos.

Para tratamento dos diversos estados atrás descritos os compostos da fórmula (I) podem ser administrados a um sujeito necessitado de tratamento por uma de diversas vias convencionais de administração, incluindo a via oral, numa composição do tipo aerosol ou pó seco no caso de ser administrado por inalação. Os compostos podem ser absorvidos através do tracto gastro-intestinal sendo por conseguinte também possível a administração sob a forma de formulações de libertação lenta.

Em geral, uma dose oral terapeuticamente eficaz do composto activo da fórmula (I) estára provavelmente compreendida entre 0,01 e 1 mg/kg de peso corporal do sujeito a ser tratado, de preferência entre 0,1 e 0,5 mg/kg. Na prática, o médico determinará a dosagem real mais adequada a cada paciente, dose esta que variará com a idade, o peso e a reacção individual do paciente. As dosagens atrás referidas são exemplares do caso média mas podem, evidentemente, verificar-se situações individuais que exigem doses superiores ou inferiores aos limites

superior e inferior, respectivamente, atrás referidos, sendo igualmente abrangidas pelo âmbito do presente invento.

Apesar dos compostos da fórmula (I) poderem ser administrados isoladamente, em geral sê-lo-ão em mistura com um suporte farmacêutico seleccionado em função da via de administração prevista e a prática farmacêutica comum. Por exemplo, a administração por via oral pode realizar-se sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como lactose ou amido, em cápsulas onde os compostos da fórmula (I) entram quer isoladamente quer em mistura com excipientes, sob a forma de aerosóis ou pós secos para inalar ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes.

Num outro aspecto o presente invento diz respeito a uma composição farmacêutica constituída por um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um diluente ou suporte farmaceuticamente aceitáveis, presente invento também diz respeito a um composto da fórmula (I) ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável utilizável como medicamento.

presente invento diz ainda respeito à utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento da doença crónica obstrutiva das vias respiratórias ou da asma.

EXEMPLO 1 (R e S)-3-hidroxi-2-(metiltiometil)-2-fenilpropanoato de (R)-3-guinuclidinilo

Adicionou-se hidreto de sódio (2 mg, dispersão a 80% em óleo) a uma mistura de (R)-3-quinuclidinil-2-fenilacrilato (ver Preparação 1) (1,03 g) e metano tiol (2 ml, solução a 10% peso/vol. em clorofórmio) em clorofórmio (8 ml). Passada uma hora a mistura foi evaporada e o resíduo em dimetilformamida (2,5 ml) foi adicionado a uma mistura previamente agitada (5 min) de paraformaldeído (240 mg) e hidreto de sódio (1 mg de uma dispersão a 80% em óleo) em dimetilformamida (10 ml). Passadas duas horas a mistura foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada, deixando um resíduo que foi purificado mediante cromatografia sobre gel de sílica com um gradiente de

clorofórmio e metanol (0 ---> 10%) e amónia (0 ---> 1%) como eluente. As fraeções apropriadas foram combinadas e evaporadas obtendo-se os dois compostos em epígrafe, com uma estereoquímica indefinida no que se refere ao átomo de C na posição 2 (C ), sob a forma de sólidos brancos.

Diastereõmero 1 (R_f superior segundo CCF) (0,27 g, 40% com base no isómero isolado), p.f.· 143-145°C

Análise percentual:

Encontrado: C 64,44 H 7,35 N 4,25 ^C18^H25^NO3^{S re}3^uer: C 64,44 H 7,51 N 4,18

Diastereõmero 2 (R_f inferior segundo CCF) (0,17 g, 25% com base no isómero isolado), p.f. 122-123°C

Análise percentual:

Encontrado: C 64,23 H 7,39 N 4,25 ^C18^H25^N°3^{S re<}3^uer: C 64,44 H 7,51 N 4,18

EXEMPLO 2 (R e S)-2-hidroximetil-4-(metiltiometil)-2-fenilbutanoato de (R)-3-quinuclidinilo *•^1'

Adicionou-se hidreto de sódio (porções de 3 x 20 mg, dispersão a 80% em óleo) no decurso de uma hora a uma mistura de (RS)-4-(etiltio)-2-fenilbutanoato de (R)-3-quinuclidilo (ver Preparação 2) (22 g) e de paraformaldeído (6,2 g) em dimetilformamida (90 ml) à temperatura ambiente. Passadas duas horas adicionou-se cloreto de amónio aquoso saturado (100 ml) a 0°C e a mistura foi evaporada. 0 resíduo foi partilhado entre aceteto de etilo e água, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada, obtendo-se um resíduo que foi purificado mediante cromatografia sobre gel de sílica com um gradiente de clorofórmio e metanol (0 ---> 10%) e amónia (0 ---> 1%) como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas obtendo-se os dois compostos em epígrafe, com a estereoquímica indicada no que se refere ao átomo de C na posição 2 (C₂), sob a forma de sólidos brancos.

Diastereómero 1 (estereoquímica (R)) (4 g, 33% com base no isómero isolado), p.f. 109-110°C

Análise percentual:

Encontrado: C 65,60 H 7,92 N 4,01 ^C19^H27^N°3^{S reqUSr:} C 65,29 H 7,79 N 4,01

Diastereómero 2 (estereoquímica (S)) (4,4 g, 37% com base no isómero isolado), p.f. 134-135°C

Análise percentual:

Encontrado: C 65,09 H 7,84 N 3,94

C_igH₂₇NO₃S requer: C 65,29 H 7,79 N 4,01

EXEMPLO 3 A 9

Os compostos apresentados no Quadro 1 da fórmula geral

foram obtidos por métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 2 mediante a hidroximetilação dos ésteres (R)-3-quinuclidinílicos adequadamente substituídos. As variações experimentais individuais estão indicadas no quadro. As designações diastereómero 1 e diastereómero 2 refere apenas o seu posicionamento relativo na CCF.

-22Variações

Experimentais

QUADRO 1

Dados Analíticos

Reacção subitam. arrefeDiastereómero 1 - sólido branco, cida por adição de ácido

p.f. 141-143°C clorídrico 2N

Análise percentual:

Solvente para a cromatoEncontrado:

65,86

H 8,12

3,86 (ver Preparação 3 para os compostos de partida) grafia: EtOAc/Et^O/ /Et^NH/MeOH (50:50:5:5)

Cada diastereómero (em

C ) contém uma mistura

50:50 em C | Reacção subitam. arrefe| cida por adição de ácido

	I I	\| clorídrico 2N
	I /X / SM_e
	I \|C	\| Solvente para a cromato-
	, '4
4	I Et I	\| grafia: EtOAc/Et^O/ \| /Et^NH/MeOH (50:50:5:5)
	\| (ver Preparação 5	\| Cada distereómero (em
	\| para os compostos	\| C^) contém uma mistura
	\| de partida)	I 50:50 em C 4

| p.f. 89-91°C

C H NO,S req: C

29 3

Diastereóinero 2 p.f. 100-102°C

66,08 sólido

Análise percentual:

Encontrado:

C 65,91

C H NO S req: C 66,08

29 3

H 8,04 branco,

H 7,88

H 8,04

3,86

4,00

3,85

Diastereómero 1 - sólido branco,

p.f. 157-159°C
Análise percentual:
Encontrado:	C 66,98	H 8,41	N 3,92
C H NO S req: 21 31 3	C 66,80	H 8,28	N 3,71
Diastereómero 2	- sólido	branco,

Análise percentual:
Encontrado: C 66,95	H 8,01	N 3,87
C Η N S req: C 66,80 21 31 03	H 8,28	N 3,71

QUADRO 1 (cont.)

I I I I I | Ex. | | Variações | | | N^s | R | Experimentais | Dados Analíticos |

I---------------------₍-----------------------------------------------------------------------1----------------------------------------------------------------------------------------------------,-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------₍| I | DimetiIformamida evapora- | Diastereómero 1 - sólido branco, | | do da mistura de reacção | sem arrefecim. brusco

p.f. 105-106°C

I /\/^SPh I	\| Solvente para a cromato-
5 I I	I grafia: CHCl + M ¹ 3 eOH
I I	\| (0 -> 157.) e NH₃ (aq.)
I	\| (0 ->1,5%)
\| (ver Preparação 3
\| para os compostos	I
\| de partida)	I

| p.f. 138-139°C | Análise percentual:

Análise percentual:

Encontrado: C 69,76 H 7,13 N 3,26

H NO S req: C 70,04 H 7,10 N 3,40

C24 29 3

Diastereómero 2 - sólido branco.

| Encontrado: C 69,77 H 7,13 N 3,24 |

I C H NO S req: C 70,04 H 7,10 N 3,40 I ¹ 24 29 3 ¹ | Mistura de reacção par| tilhada entre água/EtOAc

Diastereómero 1 - sólido branco,

p.f. 114-115°C
Análise percentual:
Encontrado: C 65,98	H 8,00	N 3,85
C H NO S req: C 66,08 20 29 3 ^H	H 8,04	N 3,85

p.f. 140-141°C
Análise percentual:
Encontrado: C 65,22	H 7,97	N 3,83
C Η N S req: C 66,08 20 29 03 ^M	H 8,04	N 3,85

QUADRO 1 (cont.)

p.f. 137-138°C filhada entre água/EtOAc

Análise percentual:

Encontrado:

66,57

H 8,21

3,63

C H NO S req: C

31 3 ^H

66,80

H 8,28

3,71

Diastereómero 2 sólido branco, (ver'Preparação 8 |

p.f. 153-154°C para os compostos de partida)

Análise percentual:

Encontrado:

C 66,58

H 7,81

3,66

H 8,28

3,71 | Mistura de reacção parDiastereómero 1 - sólido branco, tilhada entre água/EtOAc

p.f. 109-110°C

Análise percentual:'

SMe

Encontrado:

c 66,13

H 8,01 N 3,88

C H NOS req: C 66,08

29 3

H 8,04 N 3,85

QUADRO 1 (cont.)

i i : \| Ex. \|	1 \| Variações \| Experimentais	11 1 1 \| Dados Analíticos \| 1 1
1 N* \| \| I	R
1 1 1 1		\| Mistura de reacção par-	1 1 \| Diastereómero 1 - sólido branco. \|
1 1 I I		\| tilhada entre água/EtOAc \|	I p.f. 1O9-11O°C I I I
1 1		1 1	I I \| Análise percentual: \|
¹ A		<k ¹	\| Encontrado: C 66,49 H 8,08 N 3,54 \|
1 9 1		Me 1	I C H NO S req: C 66,80 H 8,28 N 3,71 I ¹ 21 31 3 ¹

| Diastereómero 2 - sólido branco,

\| \| (ver Preparação 10\|	I p.f. 153-154°C		I
\| \| para os compostos \|	I		I
\| \| de partida) \|	I Análise percentual:		I
I I I	\| Encontrado: C 66,57	H 8,09	N 3,69 I
I I I I I I	\| C H NOS req: C 66,80 ¹ 21 31 3 I	H 8,28	N 3,71 \| ______________________________________I

EXEMPLO 10 (R e S) -2-hidroximetil-4-metil-4-(metiltio) -2-fenilpentanoato de (R)-3-quinuclidinilo

SMe

Me * R e S

Adicionou-se diisopropilamida de lítio (5,7 ml de uma solução 1,5 M em ciclohexano) a uma solução de (RS)-4-metil-4-(metiltio)-2-fenilpentanoato de (R)-3-quinuclidinilo (ver Preparação 4) (2,7 g) em tetrahidrofurano (50 ml) a -78°C. Passadas duas horas permitiu-se que a mistura de reacção atingisse lentamente a temperatura ambiente sendo-lhe adicionado durante esse período formaldeído gasoso [gerado através do aquecimento de paraformaldeído (1,5 g) num fluxo de azoto]. Adicionou-se então cloreto de amónio saturado e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, obtendo-se um resíduo que foi purificado mediante cromatografia sobre gel de sílica usando (acetato de etilo):éter:dietilamina:metanol (50:50:5.5) como eluente. As fracções apropriadas foram evaporadas obtendo-se os dois compostos em epígrafe, com uma estereoquímica indefinida no que se refere ao átomo de carbono na posição 2 (C₂), sob a forma de sólidos brancos.

Diastereômero 1 (R_f superior segundo CCF) (0,35 g, 24% com base no isómero isolado), p.f. 179-180°C

Análise percentual:
Encontrado:	C 66,56 H	8,37 N 3,49
^C21^H31^NO3^{S ret}3^uer:	C 66,80 H 8,28	N 3,71

Diastereômero 2 (R_f inferior segundo CCF) (0,31 g, 21% com base no isómero isolado), p.f. 135-137°C

Análise percentual:

Encontrado:

^C21^H31^N°3^{S ret}3^uer:

C 66,48 H 8,32 N 3,45

C 66,80 H 8,28 N 3,71

EXEMPLO 11 (R ou S)-3-hidroxi-2-(metilsulfonilmetil)-2-fenilpropanoato de (R) -3-cruinuclidinilo

Adicionou-se ácido pertrifluoroacético (0,36 ml de uma solução 3M em ácido trifluoroacético) ao sal hidrocloreto de (R

ou S)-3-hidroxi-2-(metiltiometil)-2-fenilpropanoato de (R)-3-quinuclidinilo, diastereómero 2 (ver Exemplo 1) (0,2 g) em ácido trifluoroacético (2 ml) a 5°C. A mistura foi agitada durante uma hora e evaporada, obtendo-se um resíduo que foi partilhado entre carbonato de potássio aquoso a 10% e acetato de etilo. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, evaporada e o resíduo foi purificado mediante cromatografia sobre gel de sílica usando como eluente um gradiente de clorofórmio com metanol (0 -> 10%) e amónia aquosa (0 -> 1%). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas obtendo-se o composto em epígrafe, um diastereómero isolado com uma estereoquímica indefinida no que se refere ao átomo de C na posição 2 (C^), sob a forma de um sólido branco (90 mg, 43%), p.f. 136-137°C.

Análise percentual:

Encontrado: C 58,84 H 6,86 N 3,81

C_lgH₂₅NO₅S requer: C 58,66 H 6,62 N 3,65

EXEMPLO 12 fS)-2-hidroximetil-4-(metilsulfonil)-2-fenilbutanoato de (R)-3-quinuclidinilo

Adicionou-se ácido pertrifluoroacético (0,36 ml de uma solução 3M em ácido trifluoroacético) a (S)-2 hidroximetil-4-(metiltio)-2-fenilbutanoato de (R)-3-quinuclidinilo (ver Exemplo 2) (0,189)- em ácido trifluoroacético (2 ml) a -10°C. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante uma hora e evaporada.' 0 residuo foi partilhado entre carbonato de potássio aquoso a 10% e clorofórmio, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi purufiçado mediante cromatografia sobre gel de sílica usando como eluente um gradiente de clorofórmio com metanol (0 -> 10%) e amónia aquosa (0 -> 1%). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (0,155 g, 74%), p.f. 154-155°C.

Análise nercentual:
Encontrado:	C	59,	, 65 H	7,19 N 3,58
C_igH₂₇NO₅S requer:	C 59,82	H	7,14	N 3,67
EXEMPLOS 13 a 20

Os compostos, apresentados no Quadro 2, da fórmula geral

* isómero isolado com estereoquímica indefinida foram Obtidos por métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 12 mediante a oxidação do sulfureto apropriado. Os sulfuretos de partida, com uma estereoquímica indefinida no que se refere ao átomo dè carbono na posição 2 eram sempre os diastereómeros de Rf inferior em CCF descritos nos Exemplos apropriados. As variações experimentais individuais estão indicadas no quadro.

I

nas

substitui K^/CHC^ extracções iniciais diastereómeros em C / (ver Exemplo 3

Solvente para a cromato¹H RMN (300 MHz, CDC^) 5 = 1,0-3,4

20H), 4,1-4,5 (m, 2H)‘, 4,9 (m, 1H), (m, para os compostos grafia: EtOAc/Et 0/ /Et NH/MeOH (50:50:5:5) 2

-7,3 (m, 5H) ppm +

Espectro de massa: m/e (MH ) = 396

t

I de partida)

	\| Amónia aquosa/ETOAc usada	\| Sólido branco, p.f. 167-169°C
.-'X/' SNc	\| na extracção inicial	I
Ne M_e	I	\| Análise percentual:
(ver Exemplo 10	\| Sem cromatografia, produ-	\| Encontrado: C 61,38 H 7,35	N 3,25
para os compostos	\| to cristalizado a partir	I C H NO S req: C 61,58 H 7,63 ' 21 31 5	N 3,42
de partida	\| de EtOAc	1

Extraído como no Exemplo

Diastereómero 1 (R ' superior: em sólido branco, p.f. 144-145.°C

CCF)

Cromatografia tal como no

Exemplo 12 obtendo-se dois diastereómeros separados em C (ver Exemplo para os compostos de partida)

Análise percentual:

C 60,99 H 7,67

Encontrado:

3,30

C H NO S-1/4H O ' 21 31 5 2

C 60,92 H 7,67 requer:

3,38

Diastereómeros 1 e 2 (mistura 50:50) sólido branctí, p.f. 128-130°C

Análise percentual:

Encontrado:

C 61,57 H 7,15

3,36

I C H NO S req: C 61,58 H 7,63 ¹ 21 31 5 j

3,42

L ‘tv ±

J

-32I Ex. I

I Η* | X-S-Y

I 16

I ^X/^SP

I | (ver Exemplo 5 | para os compostos

I de partida)

I 17

I

I | (ver Exemplo 6 | para os compostos | de partida)

OUADRO 2 (cont.)

Variações Experimentais

Dados Analíticos

Solvente para a cromatografia: CHCI3 com MeOH (0 -> 15«) e (aq.) (0 -> 1,5«) | Solvente para a cromato | grafia: CHCl com MeOH | (0 -> 15«) e NH_ (aq.) | (0 -> 1,5%)

Sólido branco, p.f. 179-180^cC

Análise percentual

Encontrado:

I

C 63,67 H 6,70 N 3,04 |

C Η N S-1/2H O 1

29 05 2 ¹ requer: C 63,69 H 6,63 N 3,09 |

----------------------------------1

I

3,30 |

I

3,34 |

I

Sólido branco, p.f. 158-159^eC

Análise percentual

Encontrado:

C 57,56 H 6,88 N

C Η N S-1/5ChCl

29 05 3 requer: C o7,85 H 7,01 N

-33I Ex- I | H* I X-S-Y

I 12

I t

U¹

QUADRO 2 (cont.)

Variações Experimentais

Solvente para a cromatografia: CHCl com HeOH (0 -> 15%) e NH^ (aq.) (0 -> 1,5%)

Dados Analíticos | =——-----F

1 1 \| Sólido branco, p.f. 187-188°C (
I I Análise percentual				1 \|
\| Encontrado: C	59,63	H	7,34	N 3,36 \|
I C Η N S-1/3CHCI				I
21 31 05
\| requer: C t	59,77	H	7,39	N 3,30 \| 1

I

QUADRO 2 (cont.)

SMe (ver Exemplo 8 grafia: CHCl^ com MeOH (0 -> 15%) e NH₃ (aq.) (0 -> 1,57.)

Análise percentual:

Encontrado:

C 56,32 H 6,78 N 3,16 para os compostos de partida)

SMe (ver Exemplo 9 para os compostos de partida)

Solvente para a cromatografia: CHCl^ com MeOH (0 -> 157.) e NH₃ (aq.) (0 -> 1,57.)

C H NO S·1/3CHCI I

29 5 3 ¹

C 56,09 H 6,79 N 3,20 | requer:

Sólido branco, p.f. 81-83°C

Análise percentual:

Encontrado:

C 61,36 H 7,29

N 3,40 ^C21^H31^N°5^{S Γ6ς: C 61,59 H 7,63}

EXEMPLO 21 (2 R ou s, R s )-3-hidroxi-2-(metilsulfinilmetil)-2-fenilpropano5 tá ato de (R)-3-quinuclidinilo

* (R ou S) + (RS)

Adicionou-se ácido pertrifluoroacético (0,33 ml de uma solução 3M em ácido trifluoroacético) a (R ou S)-3-hidroxi-2-(metiltiometil)-2-fenilpropanoato de (R)-3-quinuclidinilo, diastereómero 2 (ver Exemplo 1) (0,335 g) em ácido trifluoroacético (3 ml) a -5°C. A mistura foi agitada durante meia hora, aquecida até atingir a temperatura ambiente, agitada durante mais meia hora e evaporada. O resíduo foi partilhado entre carbonato de potássio aquoso a 10% e acetato de etilo, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado mediante cromatografia sobre gel de sílica, usando como eluente um gradiente de clorofórmio com metanol (0 -> 10%) e amónia aquosa (0 -> 1%). As fracções apropriadas foram evaporadas obtendo-se o composto em' epígrafe, um diastereómero isolado com uma estereoquímica indefinida no que se refere ao átomo de C na posição 2 (C₂), sob a forma de um sólido branco (0,14 g, 40%), p.f. 126-127°C.

Análise percentual: Encontrado:

C 61,49 H 7,24 N 3,79

C₁₈H₂₅NO₄S requer: C 61,51 H 7,17 N 3,99

EXEMPLOS 22 a 28

Os compostos, apresentados no Quadro 3, da fórmula geral

* isómero isolado com estereoquímica indefinida + (RS) foram obtidos por métodos semelhantes aos descritos no Exemplo 21 mediante a oxidação do sulfureto apropriado. Os sulfuretos de partida, com uma estereoquímica indefinida no que se refere ao átomo de carbono na posição 2 (C₂) eram sempre os diastereómeros de R_f inferior em CCF descritos nos Exemplos apropriados. As variações experimentais individuais estão indicadas no quadro.

| usada para a extracção

I inicial | mistura 50:50 de diastereómeros em C^ |

I I

I | Espectro de massa: m/e (MH ) = 380

I I	Amónia aquosa/EtOAc usada	\| Óleo viscoso transparente
I I	para a extracção inicial	, 1 \| H RMN (300 MHz, CDCl ): δ = 0,9-2,0 (m.
\| - ς \|
yX χ		11H), 2,2-2,8 (m, 10H), 3,1 (m, 1H),
Me Me I I		\| 4,2-4,5 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,1-7,4
23 \| (ver Exemplo 10 \|		\| (m, 5H) ppm
\| para os compostos \|
\| de partida) \|		+ \| Espectro de massa: m/e (MH ) = 394

I	\| Amónia aquosa/EtOAc usada	\| Espuma sólida sob a forma de uma mistura
I I	\| para a extracção inicial	I 50:50 de diastereómeros em C 4
I /S. I ιΖ γυ, Tfe	I	I 1 I H RMN (300 MHz. CDCl 1: δ = 0.4-3.0 (m.
I Et	I	\| 22H), 3,3 (m, 1H), 4-4,4 (m, 2H), 4,9
I	I	\| (m, 1H), 5,4-6,0 (s largo, 1H), 7,0-7,4
24 \| (ver Exemplo 4	I	\| (m, 5H) ppm
\| para os compostos	I
\| de partida) I	I	\| Espectro de massa: m/e (MH ) = 394

QUADRO 3 (cont.)

	\| extracções	I
	I	\| Análise percentual:
	\| Solvente para a cromato-	\| Encontrado: C 60,14 H 7,42 N 3,49

I I	K^CO^/CHCl^ usada nas	\| Sólido branco, p.f. 150-151°C
I I	extracções '	I
		\| Análise percentual:
I I	Solvente para a cromato-	\| Encontrado: C 63,53 H 7,50	N 3,51
26 \| (ver Exemplo 7 \|	grafia: CHCl^ com MeOH	I C H NO S req: C 64,09 H 7,94 ' 21 31 4	N 3,56
\| para os compostos \|	(0 -> 15%) e NaOH (aq.)	I
\| de partida) \|	(0 -> 1,5%)	I

	I	\| K^CO^/CHCl^ usada nas	\| Óleo amarelo
	SMe	\| extracções	I 1
	I	I	I H RMN (300 MHz. CDCl	): δ = 1,1-2,8
	I	\| Solvente para a cromato-	\| (m, 19H), 3,1 (M,	1H),	4,0 (d, 1H),
	I	\| grafia: CHCl^ com MeOH	\| 4,25 (d, 1H), 4,85	(m,	1H), 7,1-7,5 (m,
27	\| (ver Exemplo 8	\| (0 -> 15%) e NaOH (aq.)	\| 5H) ppm
	\| para os compostos	\| (0 -> 1,5%)	I
	\| de partida)	I	\| Espectro de massa:	m/e	(MH⁺) = 380

I L

J

QUADRO 3 (cont.)

1 1 1 Ex- 1	I \| Variações \| Experimentais I	Ί 1 \| Dados Analíticos \| I 1
1 N² I	1 X-S-Y I
1	i	I \| K^CO^/CHCl^ usada nas	1 1 \| óleo amarelo \|
1	1 /K /K /	SM\| extracções	1 1
1	1^	I	1 ¹H RMN (300 MHz. CDCl ): δ = 1.1-2.9 \| 3
1	1	\| Solvente para a cromato-	\| (m, 21H), 3,15 (m, 1H), 4,0 (d, 1H), \|
\| 28	\| (ver Exemplo 9	\| grafia: CHCl^ com MeOH	\| 4,2 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, \|
1	\| para os compostos \| (0 -> 15%) e NaOH (aq.)	I I
1	\| de partida) J	\| (0 -> 1,5%) l	\| Espectro de massa: m/e (MH ) = 394 \| J I

EXEMPLO 29 (2S, R & S)-2-hidroximetil-4-(metilsulfinil)-2-fenilbutanoato de (R)-3-quinuclidinilo

* (R & S)

Adicionou-se ácido pertrifluoroacético (4 ml de uma solução 3M em ácido trifluoroacético) a (S)-2-hidroximetil-4-(metiltio)-2-fenilbutanoato de (R)-3-quinuclidinilo, diastereómero 2 (ver Exemplo 2) (4,19 g) em ácido trifluoroacético (18 ml) a uma temperatura compreendida entre -3 e 0°C. A mistura foi aquecida até atingir a temperatura ambiente, agitada durante uma hora e evaporada. O resíduo foi partilhado entre carbonato de potássio aquoso a 10% e acetato de etilo, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado mediante cromatografia sobre gel de sílica, usando como eluente um gradiente de clorofórmio com metanol (0 -> 15%) e amónia aquosa (0 -> 1,5%). As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas obtendo-se os compostos em epígrafe (4 g, 91%) sob a forma de uma mistura 50:50 de diastereómeros R e S .

s s

Esta mistura (2 x 250 mg) foi purificada mediante cromatografia líquida de elevado rendimento sobre sílica Kromasil C-8 usando água contendo ácido trifluoroacético (1%) e acetonitrilo (11%) como eluente. As fracções apropriadas foram

combinadas e evaporadas obtendo-se os dois compostos em epígrafe, com a estereoquímica indicada no que se refere ao átomo de enxofre, sob a forma de sólidos brancos.

Diastereómero 1 (isomero eluído em primeiro lugar) - estereoquímica (S ) (70 mg, 28%, com base no isómero isolado), p.f. 153s

-155°C.

Análise percentual:

Encontrado: C 62,47 H 7,55 N 3,84 ^C19^H27^NO4^S ^quer: ^C 62,43 H 7,45 N 3,83

Diastereómero 2 (isomero eluído em segundo lugar) - estereoquímica (R_g) (70 mg, 28%, com base no isómero isolado), p.f. 84-85°C.

Análise percentual:

Encontrado: C 62,19 H 7,45 N 3,81 ^C19^H27^N°4^{S reí}3^uer: C 62,43 H 7,45 N 3,83

As preparações que se seguem dizem respeito a intermediários para a preparação de compostos de acordo com o presente invento.

PREPARAÇÃO 1 (R)-3-Quinuclidinil-2-fenilacrilato

^(l) (COCIh

Adicionou-se cloreto de oxalilo (44,2 ml) a uma solução de ácido 2-fenilacrílico (50 g) (preparado do modo descrito em J. Chem. Soc., 1923, 123, 2557) e de dimetilformamida (o,5 ml) em cloroformio (500 ml). A mistura foi agitada durante meia hora, foi-lhe adicionada dimetilformamida (0,5 ml) e a mistura foi agitada durante mais meia hora, depois foi evaporada, obtendo-se um resíduo a que foi adicionado clorofórmio (2 x 100 ml), e foi novamente evaporada. 0 resíduo foi finalmente dissolvido em clorofórmio (500 ml) e a esta solução, a uma temperatura compreendida entre 10 e 15°C, foi adicionado (R)-3-quinuclidinol (preparado do modo descrito em Acta Pharm. Suec. , 1979, 16., 281) dissolvido'em clorofórmio (500 ml). A mistura foi agitada durante meia hora, deixada atingir lentamente a temperatura ambiente, evaporada e o resíduo foi partilhado entre carbonato de potássio aquoso a 25% e éter. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, evaporada e o resíduo foi recristalizado a partir de hexano obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (66 g, 76%), p.f. 83-85°C.

Análise percentual:

Encontrado: C 74,39 H 7,47 N 5,45 ^C16^Hi9^NO2 ^reQ^uer: C 74,67 H 7,44 N 5,44 (RS)-4-(Metiltio)-2-fenilbutanoato de (R)-3-quinuclidinilo

PREPARAÇÃO 2

Adicionou-se hidreto de sódio (0,64 g, sob a forma de uma dispersão a 80% em óleo) a uma mistura de metil-(RS)-4-(metiltio) -2-fenilbutanoato (ver Preparação 11) (19,1 g) e (R)-3-quinuclidinol (preparado do modo descrito em Acta Pharm. Suec., 1979, 16, 281) (12,7 g) em tolueno (440 ml). A mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo sob contínua remoção do destilado e, sempre que necessária, com renovação do tolueno durante uma hora e meia. A mistura arrefecida foi extraída com ácido clorídrico 2M, a camada aquosa foi lavada com acetato de etilo, tornada básica com carbonato de potássio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, evaporada e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e carbonato de potássio aquoso a 10%. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada obtendo-se o composto em epígrafe (22,4 g, 82%) sob a forma de um óleo amarelo.

'’ή RMN (300 MHZ, CDC1 ) : δ = 1,1-1,7 (m, 6H) , 1,8-2,2 (m, 5H) , 3,1 (m, 1H), 3,7 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,2 (m, 5H) ppm

PREPARAÇÕES 3 a 6

As seguintes preparações, apresentadas no Quadro 4, da fórmula geral:

foram obtidas por métodos semelhantes aos descritos na Preparação 2, mediante uma reacção de permuta estérica entre o éster metílico do ácido fenilacético adequadamente substituído e R-3-quinuclidinol. As variações experimentais individuais estão indicadas no quadro, os diastereómeros não foram separados.

QUADRO 4

| cromatografia sobre gel | de sílica usando CHCl^ + | + MeOH (0 -> 20%) como

H RMN (300 MHz, CDC^): δ = 1,1-1,8 (m, 7H), 1,8-2,2 (m, 4H), 2,2-2,8 (m.

| Óleo amarelo|

	QUADRO 4	(cont.)
1 1 Ex.	1 í 1 1	Variações	I I I I
1 N-	\| Éster \|	Experimentais	\| Dados Analíticos \|
	1 1 1 1		I I \| Óleo amarelo \| I I
1	\| \| i ^{r ,:t} 1 ' ííc		I I 1 \| H RMN (300 MHz. CDCl ); <J = 0.95 (m. \| \| 3H), 1,1-2,8 (m, 18H), 3,2 (m, 1H), 4,0 \|
1 5		\| (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H) \|
1 I	1 1 1 1		I PPm \| I I
1 1	1 1 \| (ver Preparação \|		I I I I
1	\| 14 para os compos-\|		I I
1 I	\| tos de partida) \| I I		I I
\| 1	r v I I	Produto purificado por	I I \| Óleo amarelo \|
1	\| Y>y\x^s'-i· I	cromatografia sobre gel	I I
1	de sílica usando CHCl^	\| Análise percentual: I
1	I L I	com MeOH (0 -> 20%) e	\| Encontrado: C 72,98 H 6,87 N 3,85 \|
1	I I	NH^ (aq.) (0 -> 1%) co-	I C H NO S req: C 72,40 H 7,13 N 3,67 I i 23 27 2 ¹
1 ⁶ 1	I I \| (ver Preparação \|		1 1 1 1
1	\| 15 para os compos-\|		1 1
1 . I	\| tos de partida) \| J I		1 1 1 1

i r (RS)-4-(etiltio)-2-fenilbutanoato de (R)-3-quinuclidinilo

PREPARAÇÃO 7

Adicionou-se cloreto de oxalilo (0,9 ml) em clorofórmio (2 ml) a uma solução de ácido (RS)-4-(etiltio)-2-fenilbutanóico (ver Preparação 16) (2,0 g) e dimetilformamida (10 μΐ) em clorofórmio (20 ml) à temperatura ambiente. Passadas duas horas a mistura foi evaporada e o resíduo em clorofórmio (20 ml) foi tratado a 0°C com (R)-3-quinuclidinol (1,27 g) em clorofórmio (10 ml). Permitiu-se que a mistura atingisse a temperatura ambiente, agitou-se durante duas horas e, em seguida, lavou-se com .carbonato de potássio aquoso a 10%. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e evaporada, obtendo-se o composto em epígrafe (2,3 g, 78%) sob a forma de um óleo amarelo.

Análise percentual:

Encontrado: C 68,24 H 8,06 N 4,48 ^C19^H27^N°2 ^recJ^{uer: c} 68,63 H 8,19 N 4,21

PREPARAÇÕES 8 a 10

As seguintes preparações, apresentadas no Quadro 5, com a fórmula geral:

* (RS) foram obtidas por métodos semelhantes aos descritos na Preparação 7, mediante a esterificação de um ácido fenilacético adequadamente substituído com (R)-3-quinuclidinol. As variações experimentais individuais estão indicadas no quadro, os diastereómeros só foram separados na Preparação 8.

f

por cromatografia sobre óleo amarelo gel de sílica usando

CHCl^ com MeOH (0 -> 10%) e NH^ (aq.) (0 -> 1%) como eluente

H RMN (300 MHz, CDCl ): í = 1,1-3,0

21H), 3,2 (m, 1H), 3,9 (t, 1H), 4,85

1H), 7,1-7,5 (m, 5H) ppm

Os dois diastereómeros

Diastereómero 2 (R inferior em CCF) (m.

(ver Preparação | para os compostos de partida) | foram separados mas recom-| binados para uso no Exem- | plo 16 óleo amarelo

H RMN (300 MHz, CDCl ): S = 1,1-3,0

21H), 3,2 (m, 1H), 3,8 (t, 1H), 4,85 (m,

1H), 7,2-7,5 (m, 5H) ppm

| Óleo amarelo |

QUADRO 5 (cont.)

1 1 EX.	i : i— 1 ' 1	Variações	------------,-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------! I I
\| N² I_________________________	\| Ácido \| 1 L	Experimentais	\| Dados Analíticos \|
1 1 1	1 l 1 1 I I		\| Óleo amarelo \| I ί
1 1	1 1 ' (ÓLw*¹		I I 1 1 I H RMN (300 MHz. CDCl ): δ = 1.1-1.9 Cm. \|
1	1 1		\| 11H), 1,8-2,2 (m, 5H), 2,2-2,9 (m, 5H), \|
1 10	1 1		\| 3,1 (m, 1H), 3,5 (t, 1H), 4,8 (m, 1H), \|
I I	1 1 I 1		I 7,1-7,5 (m, 5H) ppm \|
I I	1 1 \| (ver Preparação \|		I I I I
I	\| 19 para os compos-\|		I I
I 1	\| tos de partida) \| J I		I I I I

PREPARAÇÃO 11 (RS)-4-(metiltio)-2-fenilbutanoato de metilo

Adicionou-se diisopropilamida de litio (450 ml de uma solução 1,5 M em ciclohexano) a uma solução agitada de ácido fenilacético (40,8 g) em tetrahidrofurano (300 ml) a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante uma hora e meia, tratada com 2-cloroetilmetilsulfureto (30 ml) em tetrahidrofurano (30 ml), aquecida até à temperatura de refluxo, mantida a essa temperatura durante duas horas, arrefecida e evaporada. Ao resíduo em metanol (200 ml) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (50 ml) em metanol (250 ml), a mistura foi aquecida até à temperatura de refluxo, mantida a essa temperatura durante uma hora e meia e evaporada. 0 resíduo foi partilhado entre água e clorofórmio, a camada orgânica foi lavada com carbonato de potássio aquoso a 10%, secada sobre sulfato de sódio e evaporada, obtendo-se um óleo castanho claro (55 g). Uma porção deste óleo (33 g) foi destilada dando origem ao composto em epígrafe (24,5 g, 61%) sob a forma de um líquido transparente, p.e. 128-135°C a 5 mmHg.

•‘‘Η RMN (300 MHz, CDC1₃): δ = 2,0 (m, 4H) , 2,2-2,5 (m, 3H) , 3,6 (s, 3H), 3,7 (t, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H) ppm

PREPARAÇÕES 12-15

As seguintes preparações, apresentadas no Quadro 6, com a fórmula geral:

foram obtidas por métodos semelhantes aos descritos na Preparação 7 mediante a alquilação do di-anião obtido a partir de ácido fenilacético com o cloroetilsulfureto apropriadamente substituído (R-Cl). As variações individuais estão indicadas no quadro.

1 1 \| εχ. I	1 Γ \| Variações \| \| Experimentais \| I I	: i 1 Dados Analíticos \|
1 NS	I R-CI
		1 Γ \| 0 ácido intermediário foi \|	óleo amarelo \|
1	I	\| purificado por partilha do\|	1
1	I	\| resíduo evaporado entre \|	1 H RMN (300 MHz, CDCl_): S = 1,3 (m, \|
1	I	\| éter e água. A fracção \|	3H), 1,8-2,6 (m, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,9 \|
I	I	\| aquosa foi acidificada com\|	(m, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H) ppm \|
1	I	\| HCl 2N e extraída com é- \|	I
	Me
1	¹ Μ .A/^C1	\| ter, o éter foi secado \|	I
1 12	\| MeN	\| (MgSO ), evaporado, e o \|	I
I	1	\| resíduo foi purificado por\|	I
I	1	\| cromatografia sobre gel de\|	I
I	\| (Preparado pelo	\| sílica usando diclorometa-\|	I
I	\| método descrito	\| no como eluente. As frac- \|	I
\|	1 em J. Am. Chem.	\| ções apropriadas foram \|	I
	\| Soc., 1968, 90,	\| combinadas, evaporadas e o\|	I
I	\| 2075:) 1	\| resíduo foi esterifiçado. \| [ I	I __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________I
I	T---------^: 1	ΊΓ \| 0 ácido intermediário foi \|	l Óleo amarelo \|
I	1	\| purificado por partilha do]	I
I	1	\| produto evaporado entre \|	¹H RMN (300 MHz, CDCl_): S = 1,2 (s, 6H)\|
I	l	\| HCl 2N e acetato de etilo,\|	1,8 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), \|
I	l	\| os extractos orgânicos fo-\|	3,6 (s, 3H), 3,9 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, \|
I	1	\| ram secados, evaporados e \|	5H) ppm \|
I	1 Cl	\| o resíduo foi esterifica- \|	I
I 13 I	\| MeS 1	1 ^d°- 1 1 1	I
I I	\| (Preparado pelo	1 1
I	\| método descrito	1 1	I
I	\| em J. Am. Chem.	1 1	I
I -	\| Soc., 1968, 90,	1 1	I
I	I 2075)	I \|

| purificado por partilha do|| | produto evaporado entre é-1 H RMN (300 MHz, CDCl^) <J = 1,0 (m, 3H),| | ter e água. A fracção aquo| 1,4-2,4 (m, 8H), 3,65 (d, 3H9, 4,0 (m,| | sa foi acidificada com HCl| 1H), 7,0-7,3 (m, 5H) ppm|

\| \| 2N e extraída com éter, o \|
¹ X-	I éter foi secado (MgSO I 4
14 \|	\| evaporado, e o resíduo foi\|
I	\| purificado por cromatogra-\|
I	\| fia sobre gel de sílica \|
\| (Preparado pelo	\| usando diclorometano como \|
\| método descrito	\| eluente. As fracções apro-\|
I em J:. Am. Chem.	\| priadas foram combinadas, \|
\| Soc., 1968, 90,	\| evaporadas e o resíduo foi]
I 2075)	I esterifiçado. I

I I	\| 0 ácido intermediário foi \|	Óleo amarelo \|
I I	\| purificado por partilha do\|	1
\| \|	\| produto evaporado entre \|	1 H RMN (300 MHz, CDCl ) 5 = 2.1 (m. 1H)_r\|

I ¹⁵ 1 l’hS^z	\| HCl 2N e acetato de eti lo, [	2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), \|
1 1	\| os extractos orgânicos fo-\|	3,85 (m, 1H), 7,3 (m, 10H) ppm \|
1 1	\| ram secados, evaporados e \|	I
1 1 1 1	\| resíduo foi esterifiçado. \| l L	I

PREPARAÇAO 16

Acido (RS)-4-(etiltio)-2-fenilbutanóico

Adicionou-se ácido (RS)-4-bromo-2-fenilbutanóico (preparado do modo descrito em Farmaco (Pavia) Ed. Sei., 1966, 355, 21(5)) (2,43 g) em dimetilformamida (5 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,33 g, sob a forma de uma dispersão a 80% em óleo) e sal de sódio de etanotiol (1,26 g) em dimetilformamida (15 ml) a 0°C. A mistura foi aquecida até atingir a temperatura ambiente, foi agitada durante duas horas e foi evaporada. 0 resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo, a camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada dando origem ao composto em epígrafe (2 g, 89%) sob a forma de um óleo.

Análise percentual:

Encontrado: C 64,07 H 7,08 ^C12^H16°2^{S reqUer: C 64}'²⁵ H 7,19

PREPARAÇÃO 17

Ácido (RS)-4-(isopropiltio)-2-fenilbutanóico

O composto em epígrafe, sob a forma de um óleo, foi preparado por um método semelhante ao descrito na Preparação 16 usando sal de sódio de isopropiltiol (gerado in situ a partir de hidreto de sódio e de isopropiltiol) em vez de sal de sódio de etanotiol.

¹H RMN (300 MHz, CDC1₃): δ = 1,25 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 3H), 2,7-3,0 (m, 2H) 3,8 (t, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H) ppm

PREPARAÇÃO 18

Ácido (RS)-5-(metiltio)-2-fenilpentanóico

composto em epígrafe, sob a forma de um óleo foi preparado por um método semelhante ao descrito na Preparação 16 usando o ácido (RS)-5-bromo-2-fenilpentanóico (preparado do modo descrito em Arkio. For. Kemi., 1957, 431) em vez do ácido (RS)-4-bromo-2-fenilpentanóico.

¹H RMN (300 MHz, CDC1₃): δ = 1,5 (m, 2H) , 1,8 (m, 1H) , 2,0 (s,

3H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (t, 2H), 3,5 (t, 1H), 7,25 (s, 5H) ppm

PREPARAÇÃO 19

Ácido (RS)-6-metiltio-2-fenilhexanóico ^r < i

composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo, foi preparado por um método semelhante ao descrito na Preparação 16 usando o ácido (RS)-6-bromo-2-fenilhexanóico em vez do ácido (RS)-4-bromo-2-fenilbutanóico (preparado do modo descrito na patente britânica n£ 1 309 375).

^XH RMN (300 MHz, CDC1 ): δ = 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 2,1 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,55 (m, 1H), 7,1-7,5 (m, 5H) ppm

Claims

REIVINDICAÇÕES ia - Composto, caracterizado por apresentar a fórmu- — (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que

X representa quer (a) um grupo fenilo facultativamente substituído com 1 ou
2 substituintes, cada um dos quais é independentemente seleccionado entre halo, CF₃, alquilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi, quer (b) um grupo tienilo,

Y representa quer (Ya) (a) um grupo da fórmula (Ya) em que A e B representam, independentemente um do outro, 0,

1 ou 2, quer (b) um grupo da fórmula (Yb):

<°>_z

CH---(CH₂ ) _D---C_R1R₂---(CH₂) _E---CH---S---R₃ (Yb) ^(CH2>F em que D e E representam, independentemente um do outro, 0 ou 1, F representa 0, 1, 2 ou 3 e D+E+F =1, 2 ou 3,

Z representa 0, 1 ou 2, e R₂ representam, independentemente um do outro, H ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou estão ligados de modo a formar, em conjunto com o átomo de carbono a que cada um deles está ligado, um anel carbocíclico saturado ou insaturado com 3 ou 6 membros e

R^ representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo fenilo ou benzilo facultativamente substituído com um número de substituintes não superior a 3 que são seleccionados, independentemente uns dos outros entre halo,

CF₃, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com la 4 átomos e hidroxi.

22 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por que X representar um grupo fenilo não substituído.
3a - Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Y ter a fórmula (Ya) e R^ e R₂ representam ambos H.'

42 - Composto de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por Y ter a fórmula (Ya), A representar 1, B representar 0 e e R₂ representarem, independentemente um do outro H, metilo ou etilo.

52 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por R₃ representar metilo.

62 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, com a estereoquímica R em torno da posição 3 e a estereoquímica S em torno da posição 2, caracterizado por apresentar a fórmula (Ia):

OH (IA)

73 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por Z representar 1 e apresentar uma configuração R em torno do átomo de enxofre de Y, tendo a fracção que contém o átomo de enxofre a fórmula:

83 - Composto, caracterizado por ser o (2S,R )-2-his droximetil-4-(metilsulfinil)-2-fenilbutanoato de (R)-3-quinuclidinilo.

93 - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto com uma das fórmulas (I) ou (Ia) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um diluente ou suporte farmaceuticamente aceitáveis.

103' - Composto com uma das fórmulas (I) ou (Ia) de acordo com qualquer uma das reivindicações la 8 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se destinar à utilização em medicina, em particular no tratamento de doenças crónicas obstrutivas das vias respiratórias ou da asma.

113 - utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizada por o referido composto ser utilizado na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças crónicas obstrutivas das vias respiratórias ou da asma.

123 - composto, caracterizado por apresentar a fórmula (II) :

' c=o (II.) .

A em que X e Y têm os mesmos significados que na reivindicação 1.

133 - Método para o tratamento de doenças crónicas obstrutivas das vias respiratórias ou da asma, caracterizado por se administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com· qualquer uma das reivindicações 1 a 8.