PL170627B1 - Method of obtaining novel 30quinuclidinyl esters - Google Patents
Method of obtaining novel 30quinuclidinyl estersInfo
- Publication number
- PL170627B1 PL170627B1 PL92302771A PL30277192A PL170627B1 PL 170627 B1 PL170627 B1 PL 170627B1 PL 92302771 A PL92302771 A PL 92302771A PL 30277192 A PL30277192 A PL 30277192A PL 170627 B1 PL170627 B1 PL 170627B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- evaporated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- -1 3-quinuclidinyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical group OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 6
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 6
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- LRRFYGOWPDAWMJ-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfanyl-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CCSCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LRRFYGOWPDAWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUHOQWJGOZLWST-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-phenylbutanoic acid Chemical compound BrCCC(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 XUHOQWJGOZLWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRSCSTXZKLIQGJ-HNNXBMFYSA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 2-phenylprop-2-enoate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 JRSCSTXZKLIQGJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- QPUSANCBJDDXSA-UHFFFAOYSA-N ethanethiol;sodium Chemical compound [Na].CCS QPUSANCBJDDXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMBNOESXWZMFOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclohexanecarbonylamino)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C=2CC(C)CCC=2C(C(=O)OCC)=C1NC(=O)C1CCCCC1 YMBNOESXWZMFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- UQTPDTRXCZLNRT-GMXGEUMGSA-N n-[2-[(7s)-4,7-dimethyl-3-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl]ethyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC[C@]1(C)C2(C)CCC1CC2=O UQTPDTRXCZLNRT-GMXGEUMGSA-N 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- NERFCHHRXUKEAP-GFCCVEGCSA-N (2S)-2-(hydroxymethyl)-4-methylsulfanyl-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@](CO)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NERFCHHRXUKEAP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylsulfanylethane Chemical compound CSCCCl MYFKLQFBFSHBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJTJQCSPVOZMLQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-propan-2-ylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(C)SCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GJTJQCSPVOZMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XAXHEFYWZJCOLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-phenylpentanoic acid Chemical compound BrCCCC(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 XAXHEFYWZJCOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXMYJBLCCDAZQR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-phenylhexanoic acid Chemical compound BrCCCCC(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UXMYJBLCCDAZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 1
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 1
- UMPJXTDHPHBSME-UHFFFAOYSA-N CSC(C)(C)CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CSC(C)(C)CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UMPJXTDHPHBSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNXKDEPPTQAYFD-UHFFFAOYSA-N CSCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CSCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SNXKDEPPTQAYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100220553 Caenorhabditis elegans chd-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001436793 Meru Species 0.000 description 1
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical class COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical class ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- ZCCOHMPSLLIGKA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylsulfanyl-2-phenylbutanoate Chemical compound CSCCC(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 ZCCOHMPSLLIGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009125 negative feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000192 parasympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000004878 submucosal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych estrów 3-chinuklidynylu o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w którym X oznacza albo (a) grupe fenylowa ewentu- alnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, z których kazdy wybrany jest niezaleznie z chlorowca, CF3, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu i hydroksylu, albo (b) grupe tienylowa, a Y oznacza albo (a) grupe o wzorze (Ya) wzór2 w którym A i B sa niezaleznie 0,1 lub 2, albo (b) grupe o wzorze (Yb) wzór3 w którym R i E sa niezaleznie 0 lub 1,F jest 0, 1,2 l ub 3aD + E + F = 1,2 lub 3, Z jest 0,1 lub2, R1 i R2 oznaczaja niezaleznie wodór lub C1-C4 alkil, albo R1 i R2 sa polaczone, tworzac razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, 3- do 6-czlonowy, nasycony lub nienasycony pierscien karbocykliczny, a R3 oznacza grupe C1-C4 alkilowa, grupe C3-C6 cykloalkilowa lub fenylowa lub grupe benzylowa ewentualnie podstawiona do 3 podstaw- nikami, z których kazdy jest wybrany niezaleznie z chlorowca, CF3, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu i hydroksylu, znamienny tym, ze (a) zwiazek o wzorze (II)................ PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów 3-chmękłidunyłę, zwłaszcza pewnych 3-hydroksymetylo-2-fenylo lub tienylo alkanonianów 3-chinęklidynylę, które so płucosełektywnymi, anSymłlskarynowulbi środkami rozszerzającymi oskrzela. Tak więc związki te są szczególnie użyteczne w leczeniu przewlekłej choroby zamykającej drogi oddechowe (COAD) i astmy.
170 627
COAD jest określeniem obejmującym stany, które przejawiają, w różniących się zakresach, kilka głównych, rozwijających się stopniowo cech kliniczno patologicznych, a mianowicie zapalny obrzęk ścian dróg oddechowych, przerost gruczołów podśluzówrozrost nabłonkowych komórek wydzielmczych prowadzący do nadmiernego kowycu wydzielania lepkiego śluzu, który nie może być skutecznie usunięty, stopniowego narastania nieodwracalnego skurczu oskrzeli i osłabienia funkcji płuca z upośledzeniem oddychania, narastania stanu chorobowego i w końcu śmierć.
Tak więc COAD, a także astma, są chorobami zredukowanej funkcji płuca, w których antymuskarynowe środki rozszerzające oskrzela są znane jako poprawiające siłę działania dróg oddechowych. Jednak istniejące środki są nieselektywne dla miejsc muskarynowych, mięśnia gładkiego w płucu a to obniża ich skuteczność jako środków rozszerzających oskrzela i prowadzi do niepożądanych skutków ubocznych. Podtypy receptora muskarynowego, jak obecnie wiadomo, istnieją w drogach oddechowych (patrz. P.J. Marnes, P. Minette i J. Maclagan, TIPS, 1988, 9, 412); receptory Ml są obecne na nerwach współczulnych i zwojach parawspółczulnych; receptory M2 na płucnych nerwach cholinergicznych (pre-łączące receptory inhibitorowe) a receptory M3 są usytuowane na mięśniu gładkim (post-łączące receptory). Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają ogólne działanie znoszenia skurczu oskrzeli w dawkach, które nie mają znaczącego wpływu na inne tkanki, takie jak mózg, serce, przewód żołądkowo-jelitowy, oczy i gruczoły ślinowe. Ponadto, wykazują one ogólnie selektywność wobec płucnych post-łączących receptorów M3 w przeciwieństwie do płucnych pre-łączących receptorów M2 i sercowych receptorów M2. Działanie lecznicze w pewnych innych miejscach mięśnia gładkiego można sobie wyobrazić. Na przykład związki są również prawdopodobnie użyteczne w leczeniu nietrzymania moczu.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wywarzania nowych estrów 3-chinuklidynylu o wzorze (I)
(I) lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w którym X oznacza albo (a) grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy wybrany jest niezależnie z chlorowca, CF3, C1-C4 alkoksylu i hydroksylu, albo (b) grupę tienylową, a Y oznacza albo (a) grupę o wzorze (Ya) (O)z
I
- (CH2)a-CRiR2- (CH2)b-S-R3 (Ya)
170 627 w którym A i B są niezależnie 0, 1 lub 2, albo (b) grupę o wzorze (Yb) (O) z
- (CH) - (CH2) d-CRiR2- (CH2) e-CH-S-R3 (Yb) (CH2)f w którymRiEsą niezależnie 0 lub 1,FjestO, 1,21ub3aD + mE + F = 12 lub 3, Z jest 0,1 lub 2, Ri i R2 oznaczają niezależnie wodór lub C1-C4 alkil, albo Ri i R2 są połączone, tworząc razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, 3- do 6-członowy, nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny, a R3 oznacza grupę C1-C4 alkilową, grupę C3-C6 cykloalkilową lub fenylową lub grupę benzylową ewentualnie podstawioną do 3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z chlorowca, CF3, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu i hydroksylu, polegający na tym, że (a) związek o wzorze i(I) * s ' Ł O J v J i \ / «. \ /
! C=0 | (II) o
© w którym X i Y są jak określone wyżej, traktuje się mocną zasadą i pozwala się otrzymanemu karboanionowi reagować z formaldehydem, przy czym otrzymuje się związek o wzorze (I), w którym Z jest 0, ewentualnie (b) utlenia się otrzymany związek i otrzymuje się związek o wzorze (I), w którym Z jest 1 lub 2, i (c) ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się sól.
Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Grupy C3 i C4 alkilowe i alkoksylowe mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony.
X oznacza korzystnie niepodstawioną grupę fenylową. Jeżeli Y oznacza grupę o wzorze (Ya), to Ri i R2 oznaczają korzystnie wodór lub jeżeli A =1 i B =0, Ri i R2 oznaczają niezależnie, korzystnie wodór, metyl lub etyl. R3 oznacza korzystnie grupę metylową.
Związki o wzorze (I) mają dwa centra asymetryczne w pozycjach określonych jako 2 i 3' w powyższym wzorze (I). Jeżeli R1 i R2 są różne, to związki mają trzecie centrum asymetryczne na atomie węgla, do którego R1 i R2 są przyłączone, a jeżeli Z = 1, to na atomie siarki znajduje się czwarte centrum asymetryczne. Wszystkie diastereoizomery, czy rozdzielone czy nie, są wytwarzane sposobem według wynalazku. Korzystnymi związkami są jednak estry 3R-chinuklidynylowe. Również korzystna stereochemią w pozycji
2- jest S, jeżeli ugrupowanie węglowodorowe Y sąsiadujące z pozycją 2 ma co najmniej dwa atomy węgla. Tak więc korzystne związki są estrami (2S,3'R)-3-chinukiidynylowymi i mogą być przedstawione jak przedstawiono wzorem (LA).
170 627
Jeżeli Z = 1, to korzystna stereochemią na atomie siarki jest R, ugrupowanie zawierające atom siarki będzie więc reprezentowane wzorem A.
Szczególnie korzystnym indywidualnym związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku jest (2S,Rs)-2-hydroksymetylo-4-(metylosulfinylo)-2-fenylobutanonian (R)-3-chinuklidynylu.
Związki o wzorze (I), w którym Z jest 0 można wytwarzać przez reakcję estru o wzorze (Π) z mocną zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu lub potasu, III-rz.-butanolan potasu lub wodorek sodu, z wytworzeniem karbanionu, następnie przez reakcję karbanionu z formaldehydem. Formaldehyd ten jest zwykle dostarczany albo jako gazowy formaldehyd, albo jako paraformaldehyd (który rozkłada się do formaldehydu w roztworze).
2I c=o o
Korzystne techniki są jak następuje.
W jednej technice, ester o wzorze (II) poddawany jest reakcji przez kilka godzin z diizopropyloamidkiem litu w tetrahydrofuranie w około -78°C. Mieszaninie reakcyjnej pozwala się następnie powoli ogrzać do temperatury pokojowej, w którym to czasie gazowy formaldehyd wytwarzany, np. przez ogrzewanie paraformaldehydu, przepuszcza się okresowo przez roztwór.
170 627
W innej technice, wodorek sodu, ester o wzorze (II) i paraformaldehyd reagują razem w dimetyloformamidzie w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
Związki (I) mające stereochemię R w pozycji 3' są korzystne, a najlepiej otrzymuje się je wychodząc z estru (II) mającego stereochemię R w pozycji 3' we wzorze (II). Podobnie, estry 3S chinuklidynylowe mogą być wywarzane z estrów (II) mających stereochemię S w pozycji 3'.
Zwykle jest najdogodniejsze wychudzenie z postaci 2RS estrów o wzorze (II), nawet jeżeli potrzebne są produkty końcowe 2R lub 2S a nie 2RS. Będzie to powodowało otrzymanie mieszaniny diastereoizomerów związków o wzorze (I) i, w razie potrzeby, mogą one być rozdzielone na postaci 2R i 2S znanymi technikami, takimi jak chromatografia. Jak podano wyżej, na ogół postaci (2S,3'R) związku o wzorze (I) są korzystne, jeżeli ugrupowanie węglowodorowe z Y ma co najmniej dwa atomy węgla.
Związki o wzorze (I), w którym Z =1 lub 2 można wytwarzać przez utlenianie odpowiednich związków, w których Z = 0. Odpowiednim czynnikiem utleniającym jest kwas pertrifluorooctowy. Jedną metodą jest dodanie roztworu kwasu pertrifluorooctowego w kwasie trifluorooctowym do związku rozpuszczonego w kwasie trifluorooctowym, w niskiej temperaturze, takiej jak -10°C, pozwolenie na ogrzanie się mieszaniny do temperatury otoczenia i odparowanie roztworu, gdy reakcja jest zakończona. Pożądany związek można otrzymać przez ekstrakcję rozpuszczalnikową pozostałości. Jeżeli chce się otrzymać związek sulfonylowy (Z = 2), to można użyć nadmiaru kwasu pertrifluorooctowego, jeżeli ma być otrzymany związek sulfinylowy (Z - 1), to należy użyć stechiometrycznej ilości kwasu pertrifluorooctowego i temperaturę utrzymywać na niskim poziomie. Otrzymuje się zwykle mieszaninę stereoizomerów Rs i Ss związków sulfinylowych i można ją rozdzielić znanymi metodami, takimi jak chromatografia.
Związki wyjściowe o wzorze (II) można otrzymać znanymi technikami, takimi jak przedstawiona na schemacie 1.
CH
J 3-Chinuklidynol (postać R lub S)
C=0 -—->
j Mocna zasada (np. NaH) °^C1-C2
Związki o wzorze (II) (III)
Schemat 1
Reakcję prowadzi się zwykle przez ogrzewanie reagentów w organicznym rozpuszczalniku, takim jak toluen w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Związek o wzorze (III) najdogodniej używa się w postaci RS, a korzystnie jako ester metylowy.
Alternatywnie, kwas o wzorze (IIIA):
X Y
CH
IIIA)
C=O
OH
170 627 może być przekształcony w odpowiedni halogenek acylu, na przykład przez reakcję z chlorkiem oksalilu w chloroformie, a następnie pozwala się na reakcję halogenku z 3-chinuklidynolem w celu otrzymania związku o wzorze (II).
Na ogół związki o wzorze (III) można wytwarzać przez reakcję kwasu o wzorze X-CH2-CO2H ze związkiem o wzorze Y-Hal, w którym Hal oznacza chlor, brom lub jod, w obecności mocnej zasady, takiej jak diizopropyloamidek litu w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, następne zakwaszenie, co daje związek o wzorze X-CH(COJH)-Y. Związek ten można następnie przekształcić w odpowiedni ester o wzorze (III) znanymi sposobami, na przykład przez reakcję z metanolem lub etanolem w obecności kwasu siarkowego.
W innej metodzie wytwarzania związków o wzorze (III) tiol o wzorze R3-SH reaguje z kwasem o wzorze (IV):
X Y' _ Hal \ z c (IV) c=o
HO w którym Y' jest węglowodorowym ugrupowaniem grupy Y we wzorze (I) a Hal oznacza chlor, brom lub jod, zwykle w obecności mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu, po czym następuje estryfikacja.
Jeżeli Y oznacza grupę -CH2-S-R3, to związek o wzorze (II) można również otrzymać przez reakcję związku o wzorze R3-S-H ze związkiem o wzorze (V) w obecności mocnej zasady:
Związek o wzorze (II) można następnie traktować formaldehydem i zasadą, otrzymując związek o wzorze (I).
Selektywność tych związków jako antagonistów receptora muskarynowego można mierzyć jak następuje.
Zabijano świnki morskie płci męskiej i usuwano jelito kręte, tchawicę, pęcherz i prawy przedsionek i zawieszano w roztworze Krebsa pod spoczynkowym natężeniem 1g w 30°C napowietrzanym 95% O2 i 5% CO2. Rejestrowano skurcze jelita krętego, pęcherza i tchawicy stosując izotoniczny (jelito kręte) lub izometryczny przetwornik (pęcherz i tchawica). Częstotliwość skurczu samorzutnego uderzenia podwójnego przedsionka pochodzi od izometrycznie rejestrowanych skurczów.
170 627
Krzywe reakcji na dawkę karbaminocholiny określano stosując czas kontaktowania 1-5 minut dla każdej dawki agonisty do czasu osiągnięcia reakcji maksymalnej. Łaźnię organu odciągano i napełniano ponownie roztworem rebsa zawierającym najniższą dawkę badanego związku. p ozwolono na zrównoważenie badanego związku z tkanką przez 20 minut a krzywą agonistycznej reakcji na dawkę powtarzano do czasu otrzymania maksymalnej reakcji. Łaźnię organu odciągano i napełniano ponownie roztworem Krebsa zawierającym drugie stężenie badanego związku i powtarzanego powyższe postępowanie. Zwykle na każdej tkance oceniano trzy stężenia badanego związku.
Ujemny logarytm stężenia molowego (pA2) badanego związku, które powoduje podwojenie stężenia agonistycznego, dające reakcję oryginalną określano analizą Schilda [Arunlakshana i Schilda (1959), Brit, J. Pharmacol., 14, 48 - 58]. Stosując powyższe techniki farmakoligiczne określa się selektywność tkankową dla antagonistów receptora muskarynowego.
Aktywność przeciw wywołanemu agonistą lub wywołanemu nerwem skurczowi oskrzeli lub kurczliwości jelita lub pęcherza w porównaniu ze zmianami rytmu serca określano u uśpionego psa, kota lub świnki morskiej. Aktywność doustną oceniano na przytomnym psie, oceniając działanie związku na funkcję płuca, rytm serca, średnicę źrenicy i ruchliwość jelita.
Powinowactwo związku wobec innych miejsc cholinergiczynych jest oceniane u myszy po podaniu albo dożylnym albo dootrzewnowym. Tak więc określa się dawkę, która powoduje podwojenie rozmiaru źrenicy, jak również dawkę inhibitującą reakcje ślinienia się i drżenia na podanie dożylne oksotemoryny o 50%.
Selektywność związków wobec płucnych post-łączących jak przeciw pre-łączącym receptorom muskarynowym u uśpionych świnek morskich i kotów można ocenić następującymi technikami. Acetylocholina uwolniona przez stymulację nerwową aktywizuje post-łączące receptory muskarynowe, powodując skurcz mięśnia gładkiego dróg oddechowych i w dodatku aktywizuje pre-łączące autoreceptory, które inhibitują dalsze uwalnianie przenośnika. Badania na zwierzętach wykazują, że te płucne pre-łączące autoreceptory muskarynowe są podtypu M2 (Barnes i in., 1989). Nieselektywne czynniki w rodzaju bromku ipratropium będą inhibitować oba miejsca, powodując, w przypadku reakcji za pośrednictwem nerwów, wzrost uwalniania przenośnika, który może usunąć blokadę receptora post-łączącego. Publikowana literatura wykazuje, że bromek ipratropium może rzeczywiście wzmagać wywołane przez nerw błędny zwężenie oskrzeli u uśpionych świnek morskich [Fryer i Maclagan, Eur. Jou. Pharmacol., 139, 187 - 191 (1987)]. Tak więc działania badanych związków na pre-łączące i post-łączące miejsca muskarynowe mogą być określane in vivo przez porównanie wpływu na reakcje za pośrednictwem nerwu z wpływem na reakcje na podawaną zewnętrznie acetylocholinę.
Na przykład związek z przykładu XXIX, jak stwierdzono, antagonizuje zarówno wywołane acetylocholiną i wywołane nerwem błędnym zwężenie oskrzeli u uśpionych świnek morskich w tym samym zakresie dawkowania. Kontrastuje to z bromkiem ipratropium, który jest znacznie mniej skuteczny przeciwko wywołanemu nerwem błędnym niż przeciwko wy^^włimemu acetylocholiną zwężeniu oskrzeli. Ponadto, w dawkach poniżej 1 μg/kg bromku ipratropium, wywołane nerwem błędnym zwężenie oskrzeli jest rzeczywiście wzmacniane, potwierdzając jego działanie pre-łączące.
Podobne wyniki otrzymuje się dla związku z przykładu XXIX u uśpionego kota. Zwierzęta traktowano wstępnie propranolem, gdyż wysokie napięcie współczulne przy uśpieniu chloralozą może przeciwstawiać się wzmocnieniu zwężenia oskrzeli wywołanego nerwem błędnym. Wyniki badania wykazują, że w dodatku do jego wysokiej siły działania, związek z przykładu XXIX, w przeciwieństwie do bromku ipratropium, nie przerywa regulacji ujemnego sprzężenia zwrotnego uwalniania przenośnika zarówno u świnki morskiej jak i u kota. Potwierdza to przejawianą in vitro selektywność tego związku dla M3 w przeciwieństwie do receptorów muskarynowych M2.
170 627
W wyniku tej selektywności wobec post-i w przeciwieństwie do pre-łączących receptorów muskarynowych, związki wytwarzane sposobem według wynalazku powinny być bardziej skutecznymi środkami rozszerzającymi oskrzela w chorobach dróg oddechowych w porównaniu do bromku ipratropium.
Kwasowe sole addycyjne związków o wzorze (I) mogą być wytwarzane w znany sposób przez traktowanie roztworu lub zawiesiny wolnej zasady o wzorze (I) w przybliżeniu jednym równoważnikiem chemicznym dopuszczalnego farmaceutycznie kwasu. Do wyodrębnienia tych soli stosuje się znane techniki zatężania i krystalizacji. Przykładami odpowiednich kwasów są octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, sulfamowy, sulfonowy, taki jak metanosulfonowy, benzenosulfonowy i pokrewne kwasy.
Do leczenia różnych, opisanych wyżej stanów związki o wzorze (I) mogą być podawane pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia różnymi znanymi drogami, wliczając podawanie doustne, i w kompozycji aerozolowej lub suchej, proszkowej, do podawania przez inhalacje. Związki mają potencjalną zdolność do ulegania absorpcji przez przewód żolądkowo-jelitowy i dzięki temu podawanie w preparatach ulegających powolnemu uwalnianiu jest również możliwe.
• Na ogół skuteczna terapeutycznie dawka doustna aktywnych związków o wzorze (I) jest prawdopodobnie w zakresie od 0,01 do 1 mg/kg wagi ciała leczonego pacjenta, korzystnie 0,1 do 0,5 mg/kg. W praktyce lekarz określi właściwą dawkę, która będzie najbardziej odpowiednia dla indywidualnego pacjenta i będzie ona zmieniać się z wiekiem, ciężarem ciała i reakcją konkretnego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku, ale mogą istnieć indywidualne okoliczności, w których wybiera się wyższe lub niższe dawki.
Chociaż związki o wzorze (I) mogą być podawane same, to zwykle będą podawane w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym wybranym w zależności od zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład podawanie doustne może być w postaci tabletek zawierających takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza, w kapsułkach albo samego związku albo w mieszaninie z rozczynnikami, w aerozolu lub suchym proszku do inhalacji, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki zapachowe lub barwiące.
Kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze (I) lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól razem z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Wytwarzanie związków według wynalazku zilustrowano w przykładach I - XXIX, a wytwarzanie związków wyjściowych w przykładach XXX - XLVIII.
Przykład I. (R i S)-3-hydroksy-2-(metylotiometylo)-2-fenylopropanonian (R)-3-chinuklidynylu (schemat 2)
schemat 2
170 627
Wodorek sodu (2 mg, jako 80% dyspersja w oleju) dodano do mieszaniny 2-fenyloakrylanu (R)-3-chinuklidynylu (patrz przykład XXX) (1,03 g) i mesanosiol (2 ml, 10% wagowo/objętościowo roztwór w chloroformie) w chloroformie (8 ml). Po 1 godzinie mieszaninę odparowano, a pozostałość w dimetyloformamidzie (2,5 ml) dodano do przygotowanej uprzednio (5 minut) mieszaniny paraformaldehydu (240 mg) i wodorku sodu (1 mg 80% dyspersji w oleju) w dimetyloformamidzie (10 ml). Po 2 godzinach mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosując jako eluent z gradientem eluowania chloroform z metanolem (0 10%) i amoniaku (0 -> 1%). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując dwa tytułowe związki, o nieokreślonej stereochem^ na C2, jako białe ciała stałz.
DlasSerzoizomeo 1 (wyższe Ri w tlz) (0,27 g, 40% w stosunku do pojedynczego izomeru), temperatura topnienia 143 - 145°C.
Analiza %:
| Znaleziono: | C | H | N 4,25 |
| 64,07, | 7,35, | ||
| C18H25NO3S wy- | C | H | N 4J9 |
| maga: | 7,51, | ||
| Dlastereoląomer (niższe Ri w tlz) (0,17 g, 25% | w stosunku | ||
| meru), temperatura topnienia 122 - | 12°C | ||
| Analiza % : | |||
| Znaleziono: | CS | H | N 4,25 |
| 64,23, | 7,39, | ||
| C18H25NO3S wy- | CS | H | N4J8 |
| maga: | 64,44, | 7,51, |
Przykład II. (R i S)-2-hydroksybetylo-4--metylotSo)-2-fenylαbutanonian (R)3-chinuklidynylu (schemat 3)
Schemat 3
Wodorek sodu (3 x 20 mg porcje, jako 80% dyspersja w oleju) dodano w ciągu 1 godziny do mieszaniny (RS)-4-(metyloSlo)-2-fenylobutanonianu (R)-3-chinuklidynylu (22 g) i paraformaldehydu (6,2 g) w dimetyloformamidzie (90 ml) w temperaturze pokojowej. Po dwóch godzinach dodano w 0°C nasycony roztwór wodny chlorku amonu (100 ml) i mieszaninę odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem megnezu i odparowano, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent z gradientem eluowania chloroformu i metanolu (0 -> 10%) i amoniaku (0 -> 1%).
170 627
Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując dwa związki tytułowe, o stereochemii na C2 jak podana, jako białe ciała stałe.
Diastereoizomer 1 stereochemią (R) (4 g, 33% w stosunku do pojedynczego izomeru). temperatura topnienia 109 - 110°C.
Analiza %:
Znaleziono: C 65,60, H 7,92, N 4-,01
C19H27NO3S wymaga: C65,29, Η 7,79, N 4,01
Diastereoizomer 2 stereochemia (S) (4,4 g, 37% w stosunku do pojedynczego izomeru), temperatura topnienia 134 - 135°C.
Analiza %:
Znaleziono:
C19H27NO3S wymaga:
Przykłady III - IX.
C 65,09, H 7,84, N 3,94
C 65,29, H7,79, N4,01.
Następujące związki z tabeli 1 o ogólnym wzorze (VI):
(VI) otrzymano podobnymi metodami do opisanych w przykładzie II przez hydroksymetylowanie odpowiednio podstawionych estrów (R)-3-chinuklidynylu. Pojedyncze odmiany doświadczalne wskazano w tabeli 1. Diastereoizomery 1 i 2 zwykle dotyczą ich względnego usytuowania na tle.
170 627
Tabela 1 wzór (VI)
| Dane analityczne | <o in o in - CO CO O 00 03 - < - - a-i n ta - p zza) z z 03 A - - ca < - o CM Ά -P CO <· At A O 03 CO O (0 - - ·- -A oo co 0 Γ- CO O At aa aa <n aa a OJ -A At - - u - - 3 40 CO t—1 00 -A co o 03 <p o -Q - - At - - io cd ca m <£> 1 40 40 -A CO CD Λ a · U U U O U 1 A 0 ·· · 0) η ca cn . 3 g a Cp O CP o ι-t 3 A o 3 CM g OJ CM g -HI >, g O >1 O ·· ·· O i—1 03 A cff> O N ·· a si· q ω -H i .· o w OJ a « O n 0 cw c n +j N -H o 0) o OO 03 · -A CM 'Z, Cl O 3 -A Z 3 4-1 A 03 CP 0) A N N Ot •H · 3 A CN +j -A 0) Cs] Q -P fi (0 X 03 . rA A CC CC O li +1 U) II) o N CM -A -CC CM CJ Ω 4-' < 4M C | CN A C- A - CP Γ- 00 c- 03 - - - - a ci o η n 3 - -P Z Z 03 Z Z 03 A - ·· <C) - - O Ά CO t-3 A CO A TT CM 03 O CN 3 - - - •A CO CO O CO 00 O A s c ίο om 03 -A A » - O - - 3 CO O 40 O -A CP CO 03 CP CO Π - - A ' - 40 40 3 40 40 1 40 40 -A 40 40 Λ a · U U CJ o CJ 1 A O ·· .· 0) σι 3 CM · 3 g lo Cp CJ cp O A IH Sj Q c) CM g 03 A g •Al >1 g CP >, 0 · ·· 5 o s 0) r-~ dP O N ·. A m fi co ·α ι ·· o ω 03 a 3 o no c»>c n 4-1 CM -A o 03 CP OO 03 · -A CM z A CO (3 -A z ca 4-> A 03 CP 03 CM N A •A (3 A CN 4-> -A 03 n Ω A fi 3 03 03 A A ffi < c o ia 4-i ca ca a OM CN -A · fi fi CN U Q 4-> < N CJ |
| Odmiaye warunków doświadczalnych | 0 CM CP 03 03 1 I CM fi 3 —. —. A 3 A A g O 40 03 CM d O 0 CN ·· g 0) 0) C 43 in O 03 O 3 K ·· N -A fi 3 O — O -Ag 3 03 u lo o g cfl 44 < ·· 03 (0 CJ Cl £ -A o O Ct Cl 0) 44 fi A rn 03 03 5 CM rA m — +3 -A A Z (0 K 03 S O d CM CM ·· O (0 3 40 O -A 03 -A N ·· Q3> 0) CM -A g 33 O TA -A 0) MA — LO O fi 3 3 W >1 CM 34 3 a A Z Ό O OJ- (0 33 CM CP CM *CM C OlOOO-P D S -A 05 33 05 4-> W « — c | 0 CM Cp 03 03 1 1 cm c <3 — a ca A A g O LO 03 CM d O O CM .. g 03 03 A 4-3 LO O 03 0 ć H ·· CM -A fi 3 C3 — O -Ag ca 03 o m o τ Ś CO 44 < ·· 0) 3 U A & -A O O AA 03 34 fi -P 40 03 03 £ CM A H — 4-1 -A a z «) aa ca s o d CN CM ·· O ta ca 40 0 -A 03 -A CM ·* OJ- 03 CM -A S Ό o •A -A 03 Μ-t — — LO o c 3 <a aa >i cn 44 cc d A Z 3)0 033 3) CM CP CM 'CM fi 0) 0 O O -P ca <: -A 05 -o o5 a w — c |
| & | SMe |C4 Me (patrz przykład XXXIZ dlz zwią- zke wyjściowego) 1 | SMe 1 4 Et (patrz przykład XXXIV dlz związku wyjściowego) |
| Numer przy- kładu | III | IV |
170 627
| 3,26 3,40 | CM m | 3,40 | 85 | ID CO | 0 CO | LQ CO K | ||||||||||
| stałe j | 5*· - | *z | K. | CO | ||||||||||||
| Φ *· ·* rM m o <3 r—f r—I 4J «* W | m r—1 | 0 r—1 | stałe | ?s 0 0 | O | Φ rM id -U W | 2 ·. Γ- CTł | 0 | ||||||||
| h | *. | |||||||||||||||
| Γ* | r*» | *. | «w | ή | ||||||||||||
| ciały | o HK Hrt \ i HM HM ΓΤ1 fd •k K Ή ko o Γ' o - - Φ O O rM ω > <d •H O O Λ | 2 | 2 | ciały | co | CO | 0 «Μ rd Ή o | r- | co | |||||||
| 2 | 2 | 2 | 2 | |||||||||||||
| r- Γ | -*?1 0 | «Η | •w | «w | Ή | |||||||||||
| biały | biały | co σ | 00 0 | Φ rM td •H | CM CM | co 0 | ||||||||||
| σι kO | 70 | LT) <0 | kO <0 | LD kO | kO vo | |||||||||||
| o | u | u | u | 0 | u | |||||||||||
| OJ | 1 | 1 | 1 | I | ||||||||||||
| lityczn | Diastereoizomey 1 t.t:. 105 - 106°C | Znaleziono: C24H29NO3S wymaga: Diastereoizomry 2 t.ty 135 - 139°C. | wymaga: | omey 1 115°C. | id tn td e >1 £ | Diastereoizomry 2 r\ | u 5 t—ł τ—ł | id &Ϊ id e >1 s | ||||||||
| id | ·· | Diastereoiz | ·· | ·· | ||||||||||||
| c | ·· | ·· | Znaleziono | ω | 1 | Znaleziono | ω | 1 | ·· | Znaleziono | ω | |||||
| td φ | Analizy % | Analiay % | tn 0 2 | rH ł-H | c*> id N •H rH id β | m O 2 | 0 rM | ΑιζΙιζ: % | n O 2 | |||||||
| c: rd | 29 | σ CM | σ» CM | |||||||||||||
| Q | ffi CM O | +j +J | W 0 CM U | +J +j | O CM U | |||||||||||
| Odmiany warunków doświadczalnych | Dimetyloformamiy odparowany z mieszańcy reak- | cyjney bey przerywania | reakcji. Rozpuszczalniy chromatografiiy CHC^y MeOH | b (Π m K 2 •M <#> LD I“ł T 0 | dP LT) rH T 0 | Mieszaniny reakcyjną | podzielooy pomiędzy | wodę/EtOAc | ||||||||
| K | ry przykład dly związku | wyjściowego) | > ω | y przykład | dly związku | wyjściowego) | ||||||||||
| (pat xxxy | (patr | xxxvy | ||||||||||||||
| Numer przy- kładu | ||||||||||||||||
| > | VI |
170 627
| Dane analityczne | Diastereoizomre 1 - białe ciałe stałe, t.t. 137 - 138°C Analize %: Znaleziono: C 66,57e H 8,2^ N 3,63 C2iH3iNO3S wymaaa: e 66,80e H 8,28e N 3,71. Diastereoizomre 2 - białe ciaOe stałe, t.t. 15e - 154°C Analiae %: Znalezionoe C 66,58e H 7,81e N 3,66 C21H31N°3S wymaza: e 6e ,8e , H 8,28 e N 3,71. | ot m U σι in • OT co · 00 00 4-> - - +J - - σ'ι σ) σΊ n'j Φ 2 2 Φ 2 2 ?rl -Μ (U - - φ - - 4- i rH -3· +j P- M· ji o o σι σ o O co co 0 r-- oo rM M Φ 2 2 Φ 2 2 •Η Ή o «· - o - - OT 00 σ CD Φ Μ O Φ OT O M - «· M - ·- CO OT OT Φ ID OT M OT OT -ri OT OT 2 2 U U u u 1 1 M li CM Φ σ σ 5- l Φ S-l co φ ε φ ε ε >1 ε >1 Ο · 5 0 5 ν υ ·· ν ϋ ·· •η ο ·< ο ω -η ο ·· ο ω 0 Ο dP G OT O OT dP ΰ OT φ r—t Ο Ο Φ CN Ο Ο !q Μ Φ -Η 2 Μ Μ Φ Μ 2 φ ΝΝΟΛφ Ν Ν σι +! 1 ·γ4 φ OT 4-> 1 ·Η Φ CN 05 ι-1 ι—1 2 05 γ—I γ—1 2 Φ σ\ φ Φ ο κ) ιη ni d ο -Η ο C G CN Μ CM G G CN Q Η < Ν u Q ι-ι < ISO Ο |
| i Odmiayy warunków doświadczalnych | Mieszanine reakcyjną podzielooe pomiędzy wodę/EtOAc | Mieszankę reakcyjną podzielooe pomiędzy ' wodę/EtOAc |
| a | | ^._,s— (patre przykład XXXV:i:7 dle związku wyjściowego) | SMe (patre przykład XXXVIlI7 dle związku wyjściowego) |
| Numer przy- kładu | 1 1 ' ΙΙΔ | viii i |
170 627
| LO | r-H Γ- | os kD | r-H U- | |||||||
| CO | m | f*S | ||||||||
| stałe, | S | Z *· ω - cM CO fC <N +j - w | 3 | 3 | ||||||
| co o | os o | co <N | ||||||||
| ·. | ||||||||||
| co | 00 | co | CO | |||||||
| ciaOe | cc | o S «Μ fO - -H O 0 00 | CC | cc | ||||||
| *» | ·» | |||||||||
| os | m | O CO | ||||||||
| białe | - (U CO rM co <ti -Η U 43 | «. | ||||||||
| kO kO | kD ko | kD kD | ||||||||
| u | CJ | u | ||||||||
| Dane analityczne | 1 | l | ||||||||
| r-ł | o | m n u tn 0 ιΰ Ci oo g aj r-i >i g i-ł 5 O N 1 ca ή m o r~ O a> μ Z Cl i-l i—i Q) n +j ® w •-I <0 +J CM -H CJ Q +J | n3 Os | |||||||
| Diastereoizomee | 0 o 1—ł t—1 | nj £ Σ>ί s | ||||||||
| 1 os O r-M | Analizę %: | Znalez iono | Analiae %: | Znaleziono | ω m O Z r-H ΓΟ 3 r—1 <N O | |||||
| +j +j | ||||||||||
| Odmiayę warunków | doświadczalnych | Mieszaninę reakcy- | jnę podzielooe po- | o O +J w oz rrt Ó S C>1 N Ό OZ -H ε | ||||||
| (U s / ω \ <; | z przykład dle związku | wyjściowego) | ||||||||
| < | (patr xxxie | |||||||||
| I Numer | przy- | kładu | XI |
170 627
Przykład X. (R i S)-2-hydroksymetylo-4-metyło-4-(metylotio)
Schemat 4
Diizopropyloamidel litu (5,7 ml 1,5 M roztworu w cykloheksanie) dodano do roztworu (RS)-4-metylo-4-(metylotio)-2-fenyłopentanonianu (R)-3-chinuk^lidynylu (patrz przykład XXXIII) (2,7 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) w -78°C. Po 2 godzinach mieszaninie reakcyjnej pozwolono powoli osiągnąć temperaturę pokojową, w którym to czasie gazowy formaldehyd [wytwarzany przez ogrzewanie paraformaldehydu (1,5 g) w strumieniu azotu] dodawano z przerwami. Następnie dodano nasycony chlorek amonu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu: eter : dietyloamina : metanol (50 : 50 : 5 : 5) jako eluent. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując dwa tytułowe związki, o nieokreślonej stereochemii C2, jako białe ciała stałe.
| Diastereoizomer 1 (wyższe Rf w tle) (0,35 g, 24% w stosunku do pojedynczego izomeru), temperatura topnienia 179 - ł80°C. | |||
| Analiza % Znaleziono: | C 55,55, | H 8,37 | N 3.49 |
| C21H31NO3S wymaga: | C 55,80, | H8,28, | N 3,71 |
| Diastereoizomer 2 (niższe Rf w tle) (0,31 g, 21% w stosunku do pojedynczego izomeru), temperatura topnienia 135 - 1376C. Analiza %. | |||
| Znaleziono: | C 55,48, | H 8,32 | N 3,45 |
| C21H31NO3S wymaga: | C 55,80, | H 8,28, | N 3,71 |
Przykład XI. (R lub S)-3-hydroksy-2-(metylosulfonylometylo)
-2-fenylopropanonian (R)-3-chinuklidynylu (schemat 5)
Schemat 5
170 627
Kwas perSrifluoroocSowy (0,36 ml 3M roztwotu w kwasie trifluoroocSowym) dodano do soli chlorowodorowej (R lub S)-3-hudroksy-2-(ϊbetyloZtometylo)-2-fenylopropanonianu (R)-2-chinuklinuZulu, diastereoizomeru 2 (patrz przykład I) (0,2 g) w 5°C. Całość mieszano przez 1/4 godziny, ogrzano do 30°C. mieszano 1 godzinę i odparowano, otrzymując pozostałość która została podzielona pomiędzy wodny 10% węglan potasu i octan etylu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, odparowano a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent z gradientem eluowania chloroform i metanol (0 -» -0%) i wodny amoniak (0 -» 1%). Połączono odpowiednie frakcje i odparowano otrzymując tytułowy związek, pojedynczy diastereoląpmer o nieokreślonej stereochemii na C2, jako białe ciało stałe, (90 mg 43%), temperatura topnienia 136 - 137°C.
Analiza %:
Znaleziono: C58,84, H 6,86, N S,81
C18H25NO5S wymaga: C 58,66, H 6,62, N 3,65
Przykład XII.(S)-2-hydroksymetulo-4-(meSylosulfonulo)
-2-i^^nyl^l^l^i^itanonian (R)-3-chinukłldunulu (schemat 6)
Kwas pertrifluorooctowy (0,36 ml 3M roztworu w kwasie SrifłuoroocSowym) dodano do (S)-2-hydroksymetylo-4-(metylotio)-2-fenyłobutanonianu (R)-3-chmuklidynyiu (patrz przykład II) (0,189 g) w kwasie srifluorooctowum (2 ml) w -10°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 1 godzinę i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodny 10% węglan potasu i chloroform, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość Occyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent z gradientem eluowania chloroformu i metanolu (0 -* 10%) i wodnego amoniaku (0 -> 1%). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe, (0,155 g, 74%), temperatura topnienia 154 - 155°C.
| 170 627 | 19 | |||
| Analiza %: Znaleziono: | C 59,65, | H7,19, | N3,58 | |
| C19H27NO5S wymaga: | C 59,82, | H7,14, | N 3,,57 |
Przykłady XIII - XX. Następujące związki z tabeli 2 o ogólnym wzorze (VII)
O 0 (VII)
W //
- S — Y
* pojedynczy izomer o nieokreślonej stereochemii otrzymano podobnymi metodami do tych opisanych w przykładzie XII przez utlenienie odpowiedniego siarczku. Wyjściowe siarczki o nieokreślonej stereochemii na C2 były zawsze diasteoizomerami o niższym Rf w tle opisanymi w odpowiednim przykładzie. Indywidualne odmiany doświadczalne podane są w tabeli 2.
170 627
Tabela 2 wzór (VII)
| Dane analityczne | Żółte olee jake mieszaninę 50:5e diastereoizomeróe ne i^.lH-NMe (30e MHz, CDCl3) <T= 1,e - 3,e (m, 20H) , 4,1-4,5 (m, 2H) , 4,) (m, 1H), 7,) , 7,) (m, 5H) i ppm. 1 | LT) <N cm m m 2 2 U in co 0 ΓΩ σ\ *» *· I-t a a I r- co co ko mm rH w ** ι-H r-4 • k£> kO -P • O u +J φ m rM U» ftf rf P H fO >1 0 ·· iM ·· 0 CO nj <#p ć m •H O O O ίΰ ·Ρ 2 N N t—1 Φ ·Η Φ m iM rH r—1 K fQ (0 Rj t—ł •P C C CM ffl < to O |
| Odmiaye warunków doświadczalnych | rH O o i 04 W 0 +J O 4J w \ Λ (0 \ ¥ 0 go fi >ι X! O < fi S U fi o — fi O fi Λ 4-1 fi! m O 4>ς τη O « O ·· g -fi U Om fi fi 44 μ .. g .. N fi Ό -H \ O >i O fi S -fi ® m fi 0 +> +J M-ι ś ·· Τ3 £łj M N fi 04 o 0 44 o fi +J m 5 S 1) « tn H — | Wodne amoniak/EtOAc używane w początkowej ekstrakcji. Bee chromatografii, produke krystalizowane z EtOAc. |
| 1 ω 1 X | 1 4 Me (RS) (patre przykłde III dle związke wyjściowego) | Me Me i (patre przykłde X dle związku wyjściowego) |
| Numer prze- kładu | XIII i | ΔΙΧ |
170 627
170 627
170 627
| O *3* m 2 | 04 CO 52 | |||||
| o 0 | CTt 04 | *. CO kO | ||||
| 83 | o- | !> | ||||
| 1 | X | K | ||||
| . 81 | K | K | ||||
| co | σ» m | |||||
| ο | 4J | rH | Γ--ł kO | |||
| c | +J | |||||
| Ν | o | u | ||||
| u | ·· | |||||
| nality | stałe | (C σ> S Sf | ||||
| β ω α ίύ | ciałi | Analizi %: | Znaleziono: | ω LD o 2 | ||
| ο | Białi | t-) CO | ||||
| X r~l 04 u | ||||||
| warunków żalnych | Roztwói chromatogra- | W O (U s + | co Z •H dP | rd c?P lO | ||
| Odmiayy doświadc | i—1 O 32 O •p4 •rH M-4 | LT) ł—1 ΐ | i-H ΐ | |||
| o | o | |||||
| ω | X H | 1 | ||||
| S | Ό nj rM >1 N M a N i-l | HO TO >1 £ X N Ή S N | ||||
| I ω 1 X | cn ( / | ciowego) | ||||
| z | +J (C a | rd Γ—1 Ti | ||||
| Μ 1 3 | ||||||
| 1 Nume i przy ( kład | XX |
170 627
Przykład XXI. (2R lub S, RsSs)-3-hydroksy-2-(metylosulfinylometylo) -2-fenylopropanonian (R)-3-chinuklidynylu (schemat 7)
Schemat 7
Kwas pertrifluorooctowy (0,33 ml 3M roztworu w kwasie trifluorooctowym) dodano do (R lub S)-3-.hy(^^^Όkss^^-^-(ml·e.t^llOtiom^^^1^^yl(o)^-^^-'¢^^I^2/l(OP'ropa^lor^iαnu (R)-3-chinuklidynylu, diastereoizomer 2, (patrz przykład I) (0,335 g) w kwasie trifluorooctowym (3 ml) w -5°C. Mieszaninę tę mieszano 1/2 godziny, ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano dalszą 1 godzinę i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na krzemionce, stosując jako eluent z gradientem eluowania chloroformu i metanolu (0 -> 10%) i wodnego amoniaku (0 -> 10%). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując tytułowy związek, pojedynczy izomer o nieokreślonej stereochemii na C2 jako białe ciało stałe, (0,14 g, 40%), t.t. 126 - 127°C.
Analiza %:
Znaleziono: C 61,49, H 7,24, N 3,79
C18H25NO4S wymaga: C 61,51 H7,17 N 3,99.
Przykłady XXII - XXVIIL Następujące związki z tabeli 3 o ogólnym wzorze (VIII)
X-S-Y
HO r
(VIII) * pojedynczy izomer o nieokreślonej stereochemii + (RS)
170 627 otrzymano podobnymi metodami do tych opisanych w przykładzie XXI przez utlenianie odpowiedniego siarczku. Wyjściowe siarczki o nieokreślonej stereochemii na C2były zawsze drugim diastereoizomerem o niższym IR w tle opisanym w odpowiednim przykładzie. Nie podejmowano żadnych wysiłków rozdzielenia izomerów sulfotlenku. Indywidualne odmiany doświadczalne podane są w tabeli 3.
| Dane analityczne | Żółte lepko olee jake mie^z^^niaz 50:50 diaΞtłreoizo]eróóy ne C4. Hh-NM, (307 MHz, cdci3) δ = 1,7 - 3,4 (m, 2H), 4,7 - 4,7 (m, 2H), 4,137 (m, 1H), 7,7 - 7,7 (m, 5H, ppm. Widm: masowy m/y (Me ) 0 380. | N 2 00 — a - 2 OM OM O O 1 » OT g . “ om — g - a 2 OM LD a a - Z - Ό· ~ 1 — 2 · 2 2 1 LT> T r—1 1—1 O\ 1—1 m ' - g ·(-> ·» 'd' —' 0 0) g m — - -~- O — - + 0 2 o- 2 >1 - m a 4-1 OM 1 cn - >1 1 g OM φ O σι r- g O ** 1—1 >4 0 «. - Φ N OT —. 5 V II 2 0 N ·. t-4 cn i-i Fo — (C a 2 - g — 0 g -H OT f-1 0 X M g a 0 - oo ό CD Q g » Ή 2 υ —- m & | Stałe piane jake mieszania: diastereoizo- meróo ne C . . 1 4 H-NMO (307 MHz:, CDC^) δ = 0,7 - 3,0 (m, 22H: , 4 - 4,7 (m, 2h: , 4,7 (π,, 1H) , 5,4-6,0 (bs, 1H) , 70 - 7,7 (π, 5H) ppm. Widnie masowe m/o (MH+) 0 394. |
| Odmiany warunków doświadczalnych | Wodne amoniak/CHC^ użyte w początkowej ekstrakcji | Wodne amoniak/EtOAc użyte w początkowej ekstrakcji. | Wodny amoniak/EtOAc użyte w początkowej ekstrakcj i. |
| ω I X | Me (patrz przykłae III dle związke wyjściowego) | Me Me (patrz przykłae X dle związku wyjściowego) | Et (patrz przykłs) IV dlz związku wyjściowego) |
| Numer przy- kładu | xxii | XXIII l | xxiv |
170 627
170 627
| i Dany analityczne | — 2 n r-ι g i—I O ** Ω g ir> O —' tn ·· in sr n i—i · σ> 2 - - 6 η S m — a 2 CU II O - r-t O — m 2 ^2 + r-t Ό in 2 oi s 2 - “ £ - oj g 2 g - — O) i W g τ—t ΟΊ - - _ r-~ <D - oi 2 S n t—( i 0 0) 1 W i—1 - OJ (U O t-ι Ό - g —- [o >11—1 0 -P O - g W II - — Ό Ό * 2 -H •n KO r—i 2: |
| Odmiayy warunków doświadczalnych | K2CO3/CHd3 używany w ekstrakcjach. Roztwóy chromatografii: CHCl3 + MeOy (O —> 15%) i NH3 (aqy (y —> 15 %) |
| 1 X 1 ω 1 X | SMe (patry przykłdy IX dly związku wyjściowego) |
| Numer przy- kładu | 1 ΙΙΙΛΧΧ |
170 627
Przykład XXIX. (2S,Rs I Ss)-2-hydroksymetylo-4-(metylosulfmylo)
-2-fenylobutanonian (R)-3-chinuklidynylu (schemat 8)
Kwas pertrifluorooctowy (4 ml 3M roztworu w kwasie trifluorooctowym) dodano do (S)~3-UydroksymeΛylΩ-4mretylotk))-2-fenyk.Obaΐanonianu (R)-3-chinukbdynylu (4,19 g) w kwasie trifluorooctowym (18 ml) w temperaturze pomiędzy -3 i 0°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano dalszą 1 godzinę i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodny 10 węglan potasu i chloroform, warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent z gradientem eluowania chloroformu i metanolu (0 -> 1,5%) i wodnego amoniaku (0 -> 1,5%). Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując tytułowe związki (4 g, 91%) jako mieszanina 50 : 50 diastereoizomerów Rs i RsMieszaninę tę (2 x 250 mg) oczyszczono przez wysoko sprawną chromatografię cieczową na krzemionce Kromasil C-8, stosując wodę zawierającą kwas trifluorooctowy (1%) i acetonitryl (11%) jako eluent. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, otrzymując dwa tytułowe związki ze wskazaną stereochemią na siarce, jako białe ciała stałe.
Diastereoizomer 1 (pierwszy wyeluowany izomer) stereochemią (Ss) (70 mg, 28% w stosunku do pojedynczego izomeru), t.t. 153 - 155°C.
Analiza %
Znaleziono:
C 62,47,
Hl^,55,
N 3,84
C19H27NO4S wymaga: C 62,43, H 7,4, , N 3,83
Diastereoizomer 2 (drugi wyeluowany izomer) stereochemią (Rs) (70 mg, 28% w stosunku do pojedynczego izomeru), t.t. 84 - 85°C.
Analiza %
Znaleziono: C 62,19, H 7,45 , N 3,81
C19H27NO4S wymaga: C 62,43, , N3,83
Następujące preparaty dotyczą związków pośrednich do wytwarzania związków według wynalazku.
Przykład XXX. 2-Fenyloakrylan (R)-3-chinuklidynylu (schemat 9)
Schemat 9
170 627
Chlorek oksalilu (44, ml) dodano do roztworu kwasu 2-fenyloakrylowego (50 g) (otrzymanego jak opisano w J. Chem. Soc., 2557, 123, 1923) i dimetyloformamidu (0,5 ml) w chloroformie (500 ml). Mieszaninę mieszano przez 1/2 godziny, dodano dimetyloformamid (0,5 ml) i mieszaninę mieszano przez dalsze 1/2 godziny, następnie odparowano, otrzymując pozostałość, do której dodano chloroform (2 x 100 ml) i odparowano. Pozostałość ostatecznie rozpuszczono w chloroformie (500 ml) i do tego roztworu w 10 15°C dodano (R)-3-chinuklidynol (otrzymany jak opisano w Acta Pharm. Suec., 281, 16, 1979) rozpuszczony w chloroformie (500 ml). Mieszaninę mieszano przez 1/2 godziny, pozwolono żeby powoli osiągnęła temperaturę pokojową, odparowano a pozostałość podzielono pomiędzy 25% wodny węglan potasu i eter. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, odparowano i pozostałość rekrystalizowano z heksanem, otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe (66 g, 76%), t.t. 83 - 85°C.
Analiza %.
Znaleziono: C 74,39, H 7,44 N 5,44
C16H19NO2 wymaga: C 74,67, H 7,44, N 5,44
Przykład XXXI (RS)-4-(metylotio)-2-fenylobutanonian (R) -3-chinuklidynylu (schemat 10)
OH
Schemat 10
Wodorek sodu (0,64 g jako 80% dyspersja w oleju) dodano do mieszaniny (RS)3-(metylotio)-2-fenylobutanonianu metylu (patrz przykład XI) (19,1 g) i (R)-3-chinuklidynylu (otrzymanego jak opisano w Acta. Pharm. Suec., 281, 16, 1979) (12,7 g) w toluenie (440 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy ciągłym usuwaniu destylatu i w razie potrzeby zastępowaniu świeżym toluenem przez
1,5 godziny. Ochłodzoną mieszaninę ekstrahowano 2M kwasem solnym, warstwę wodną przemyto octanem etylu, zalkalizowano węglanem potasu i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, odparowano a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodny 10% węglan potasu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując tytułowy związek (22,4 g, 82%) jako żółty olej.
%1-NMR (300 MHz, CDCh) δ = 1,1 - 1,7 (m, 6H), 1,8 - 2,2 (m, 6H), 2,2 - 2,8 (m, 5H), 3,1 (m, 1H), 3,7 (t, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,2 (m, 5H) ppm.
170 627
Przykłady XXXII- XXXV. Następujące związki z tabeli 4 o ogólnym wzorze IX
(RS) (IX) otrzymano podobnymi metodami do opisanych w przykładzie XXXI przez reakcję wymiany estru pomiędzy odpowiednio podstawionym estrem metylowym kwasu fenylooctowego i R-3-chinuklidynolu. Poszczególne odmiany doświadczalne podane są w tabeli 4, diastereoizomerów nie rozdzielono.
170 627
Tabela 4 wzór (IX)
| os | ||||||||||||
| II | £ O. CL· | II | <N I | r- ’ζΓ | ||||||||
| os | ιΛ | |||||||||||
| (30Z MHz, CDCl- 1,e 2,e (m, 4H) | M .—. 3 LT> 3 - m £ | ΓΟ 1—1 U Q U | CM z··» 3 o M | r*H · ε - i £ co K - in m - ε | ||||||||
| GJ | £ M K *» m | 30Z MHz | 'tr | |||||||||
| .tyczni | I-NMZ 7H) , | d *· i-1 K “ oo e | C4 S Z 1 | rsj i co | K —1 - t ε — 1 | |||||||
| -i-i M | M-i | W | M- | |||||||||
| c | £ | JS r | Γ- | M ’—1 | ||||||||
| <D C | olej i,e | co *. »>. <N —χ | Żółty olej, | 3 kD | co r~ K «» | |||||||
| (0 Q | Żółty i,e - | 2,2 - (π, 1H | 1, z (m, | K X LfS M 3 3 | ||||||||
| Odmiayy warunków doświadczalnych | Produke oczyszczono przez chromatografię | ne żele krzemionkowym stosująe jake eluent CHCl3 + MeOH ( 0—> 2Z %) | ||||||||||
| dla | z** | |||||||||||
| H 1-3 X | wyjściowego | <1) | H H | 0 •H □ | ||||||||
| OJ | s | X | xn | |||||||||
| 2 | Ό (0 rM X >S N O Cl s &, O N | ω | ω | T“S | ||||||||
| ω | 2 | n | >Ί | |||||||||
| Ester | > | a) _ s | / | <£-< | d rM >1 | 2 44 | ||||||
| O | N | N | ||||||||||
| \ | (i | związke | \ | o | <D s o | Cl i | Ot | |||||
| / | > | St | ||||||||||
| '_t | N | N | ||||||||||
| 0 | +1 fd 3* | <4 | i 4-> id CU | id r—| Ό | O tn O | |||||||
| £ | ||||||||||||
| μ ι α | H | H | ||||||||||
| , Nume przy kład | XXXI | H X X X |
170 627 —II
m o co ε
— 00 in r~00 <43 oo oo 2 2 oo i-l *. »«. uo r2 2
Φ
C
N
U >1 •H i-l (0 fi (0 φ
fi fi
D fi 3 fi i—I fi fi S N o c fi fi Ή •H S ε 'ω TJ o O Ό fi
Φ fi fi I 3 Φ >-fi £ N fi 3 fi -M 2 ΛΛ:
o oo o 00 OM
I
0i i—ł s
' I T—1
W » ε cu o,
O >1 rM
Ό •CS3 — o - te •π 00 -=0
r4 I
140 σι ' cii
- ε o rΦ
S
4-4
Η I H O 2 -H x υ
Xfl
Ό -r-i fi >1 rM S 44 >i 3 N 44 fi N CU fi*
Ή N 5 fi N 44 fi fi Οι -M o
en
Φ s
>
H
X
X
X o σι m·
OM OM t· θ'
O U fi
Cr>
fi ε
>1
- ·· s •i—i ·· 0
Φ dP c ω rM o m
O fi -fi O
N N 53 >1 -Η φ Γ-+4 <—I 1—I CM rM fi fi W
Ό C C 00 •co < N OM
U
| 0 | |
| c | 1 |
| 0 | fi |
| N | fi |
| υ | en |
| N | 0 |
| tO | 44 |
| >1 | fi |
| N | ε |
| U | o |
| 0 | fi 2 |
| 44 44 | υ |
| 3 | N |
| Ό | φ |
| O | N |
| fi | fi |
| (fi | CU |
υ
| 1 | fi1 |
| Φ | -1—1 |
| N | 3 |
| fi | to |
| 44 | O 44 |
| 3 rH | to |
| Φ | ε |
| •N | >1 |
| fi | 0 |
| C | 44 C |
| Φ· | 0 |
| -r4 | •H |
| <44 | ε |
(fi
>
X
X
X +
i—ł o
U •fi c
Φ r—t
Φ
O 2 44 O fi Φ •ri 2 en fi dP dP O
CM rM
Φ ίο O
| > H | 1 0 |
| 2 | H |
| X | ϋ |
| T3 | HO *ΓΊ |
| fi | |
| Prl | |
| 44 >1 | 3 |
| N | Λί |
| fi | N |
| CU | rtf |
| N | •H |
| fi | N |
| 44 fi | fd |
| CU | 1-1 |
| '—’ |
o en
Φ
2=
170 627
Przykład XXXVI. (RS)-4-(etylotio)-2-fenylobutanonian (R) -3-chinuklidynylu (schemat 11)
Schemat 11
Chlorek oksalilu (0,9 ml) w chloroformie (2 ml) dodano do roztworu kwasu (RS)4-(etylotio)-2-fenylobutanowego (patrz przykład XLV)(2,0 g) i dimetyloformamidu (10 μΐ w chloroformie (20 ml) w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę odparowano a pozostałość w chloroformie (20 ml) traktowano w 0°C (R)-3-chmuklidynolem (1,27 g) w chloroformie (10 ml). Mieszaninie pozwolono osiągnąć temperaturę pokojową, mieszano przez 3 godziny a następnie przemyto 10% wodnym węglanem potasu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując tytułowy związek (2,3 g, 78%) jako żółty olej.
Analiza %:
Znaleziono: C 6682A, Η 8,06 N 4,48
C19H27NO2S wymaga: C 68,63, H8,19, N4,21
Przykłady XXXVII- XXXIX. Następujące związki z tabeli 5 o ogólnym wzorze (X)
170 627 otrzymano podobnymi metodami do opisanych w przykładzie XXXVI przez estryfikację odpowiednio podstawionego kwasu fenylooctowego (R)-3-chinuklidynolem. Poszczególne odmiany doświadczalne podane są w tabeli 5, diastereoizomery rozdzielono jedynie w
170 627
| «> 2 tM | ||||
| m | CM | £ - tM i | ||
| CDCl | CM 1 | |||
| CO tM | ||||
| *. | CO | |||
| (3O5 MHz | * r* | |||
| OJ | tM *. 2 tM tM | 2 ' in 2 *· rM £ | ||
| c | ||||
| N | £ σ | |||
| υ | 2 £ 2 | h. | ||
| £ | * | |||
| -P | CM CO | |||
| -M | 1 | * | ||
| rM | 2 | σ | I | |
| ίΰ | i—ł | *» | ||
| β | tM | CM · | ||
| nj O) β | Żółyy olej y | rM | * —- £ oj 2 2 r-l Qj *. | |
| <d Q | i—1 II o | (m y 5H) 35 (ty (my 5h: | ||
| s | ||||
| Ό | 2 | |||
| 2 | O >1 a rM fd N | |||
| β β O | ||||
| id | ||||
| 5 | ||||
| u £ rd | ||||
| id •M e | doświ | |||
| o | ||||
| id | ||||
| rM T | ||||
| tu | JM H H — > 0 J Cn X O) s τ o id ·Η rM □ X xn >t TM ffi N >i | |||
| Kwas | £ ω \ | © | ||
| <s | r | c (patry pr związky w | ||
| o | 1 β | |||
| 0.1 £ β 2 | przy kład | XXXIX |
170 627
Przykład XL. (RS)-4-(Metylotio)-2-fenylobutanonian metylu (schemat 12)
(i) 2 x LDA, Cl (ii) MeOH/H2SO4
SMe
SMe * (RS) co2H
CO2Me
Schemat 12
Diizopropyloamidek litu (450 ml 1,5M roztworu w cykloheksanie) dodano do mieszanego roztworu kwasu fenylooctowego (40,8g) w tetrahydrofuranie (300 ml) w temperaturze pokojowej, mieszano przez 1,5 godziny, traktowanometylosiarczkiem 2-chloroetylu (30 ml) w tetrahydrofuranie (30 ml), ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i odparowano. Do pozostałości w metanolu (200 ml) dodano stężony kwas siarkowy (50 ml) w metanolu (250 ml), mieszaninę ogrzewano
1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i chloroform, warstwę organiczną przemyto wodnym 10% węglanem potasu, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując jasno brązowy olej (55 g). Porcję tego oleju (33 g) destylowano i otrzymano tytułowy związek (24,5 g, 51%) jako przezroczystą ciecz, temperatura wrzenia 128 - 135°C pod ciśnieniem 5,Ó5 · 102 Pa.
Ή-NMR (300 MHz, CDCfe) δ = 2,0 (m, 4H), 2,2 - 2,5 (m, 3H), 3,5 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 5H) ppm.
Przykład XLI - XLV. Następujące związki z tabeli ó o ogólnym wzorze (XI)
C02Me otrzymano podobnymi metodami do opisanych w przykładzie XXXVI przez alkilowanie dwuanionu pochodzącego od kwasu fenylooctowego odpowiednio podstawionym siarczkiem chloroetylu (R-Cl). Poszczególne odmiany doświadczalne podane są w tabeli β.
170 627
Tnbela 6 wzór (X!)
| Dani analityczne | N - β· X Ul - S “ r- O —u* i o X so mm - i-i ·— m - - r- « ε - s — — - 2 X —' I m so X X ' M i—ł r—ł *. £ “ · - u - ε ε •rn . a (!) so a μ - σι O 04 ' —. ·—- m X >1 m i in -PM * M U co — - O Q ' X ε •tsi U i—i m —' |
| Odmiani warunków doświadczalnych | Pośredni kwai oczyszczani przei podzieleni: odparowane: pozostałości pomiędzy eter/wodęi Warstwi wodni zakwaszooi 2N HCl i ekstrahowaoi eterem, etei osuszoni (MgSO^), odparowaoi z pozostałość oczyszczcnm przei chromatograiii na żeli krzemionkowym eluowanym dichlorometaneni Odpowiednii frakeji połączono, odparowaoi a pozostałośi estryfikowani . |
| R-Cl | Me MeS (otrzymany metodi opisani w J. Ameri Chem. Soc, 2075i 90, 1968) |
| Numer przy- kładu | XLI i |
170 627
| Dany analityczne | - cn CM 00 '—' · 2 - OT ε 2 m - cn a om - a O - OT O — - —. OT 2 — -2 OT 2 OT OT 2 2 - OT - a cn - e 2 — cn - — 1 — cn 2 CM — 'd' i-i - in ·· μ σι ot ot h, *1 *» •OT II 1-1 OT 1 CD 1—1 - - I-C 0 — — ' — 2 2 OT >, OT i-l i-i 4J r—| *· MU - - ό d ε ε 2 -OT U -- Μ | 2 Ό * a — ot o — m i o 2 OT OT OT * O — OT - - OT 2 ε a — — 2 2 — 1 o oo 2 2 » ’—i i—! i—I - ε - · - u ε e •η — a <D L-, τ a M ' O 0 OM - — 2 >i ot l cn -Pot - M U T — - O Q - 2 ε •OT U M OT '— |
| Odmiayy warunków doświadczalnych | Pośrednż kwaz oczyszczaoo przez podzieleni odparowanego produktu pomiędyo 20 HCl i octae etylu, wyciąg: osuszono, odparowaoe a pozostałoś) estryfikowano. | Pośrednż kwaz oczyszcznoo przez podzielenie odparowane0 pozostałość: pomiędzy eter/wode, Warstwy wodny zakwaszooe 2N HCl i ekstrahow^e eterem, etee osuszono (MgSO4), odparowaoe a pozostałość oczyszczcno przez chromatogrfięy na żele krzemionkonyϊz eluowanyo dichlorometanem, Odpowiedni frak^cjez połączono, odparowaoo a pozostałoś) estryfikowano. |
| R-Cl | Me Me x./cl MeS Y-^ (otrzymayy metody opisany w J.Amer.Chem. Soc., 2075,) 90, 1968) | Et A/cl MeS (otrzymayy metody opisaną w J: Amer. Chem.Soc., 2075,, 90, 1968) |
| Numer przy- kładu | xlii | i ΙΙΠΧ |
170 627
170 627
Przykład XLV.
Kwas (RS)-4-(etylotio)-2-fenylobutanowy (schemat 13)
* (RS)
Schemat 13
Kwas (RS)-4-bromo-2-fenylobutanowy [otrzymany jak opisano w Farmaco (Payia) ED. Sci. 355 21(5) 19f>5>] (2,43 g) w dimetyloformamidzie (5 ml) dodano do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (0,33 g, 80% dyspersja w oleju) i soli sodowej etanotiolu (1,25 g) w dimetyloformamidzie (15 ml) w 0°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 2 godziny i odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu, warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano, otrzymując tytułowy związek (2 g 89%) jako olej.
Analiza %:
Znaleziono: C6 64,07, H 6,08
C42H46O2S wymaga: 0 64,2, , H 7,19
Przykład XLVI. Kwas (RS)-4-(izopropylotio)-2-fenylobutanowy (schemat 14)
Schemat 14
Tytułowy związek jako olej otrzymano podobną metodą do opisanej w przykładzie XLV, stosując sól sodową izopropylotiolu (wytwarzaną in situ z wodorku sodu i izopropylotiolu), zamiast soli sodowej etanotiolu.
170 627 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,25 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,3 - 2,5 (m, 3H), 2,7 - 3,0 (m, 2H), 3,8 (t, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 5H) ppm.
Przykład XLVII. Kwas (RS)-(metylotio)-2-fenylopentanowy (schemat 15)
Schemat 15
Tytułowy związek jako olej otrzymano podobną metodą do opisanej w przykładzie XLV, stosując kwas (RS)-5-bromo-2-fenylopentanowy (otrzymany jak opisano w Arkio, For., Kemi., 431, 1957), zamiast kwasu (RS)-4-bromo-2-fenylopentanowego.
'H-NMR (300 MHz,CDCl3) δ = 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,4 (t, 2H), 3,5 (t, 1H), 7,25 (s, 5H) ppm.
Przykład XLVIII. Kwas (R) -6- metylotio-2-fenyloheksanowy (schemat 16).
Schemat 16
Tytułowy związek jako żółty olej otrzymano podobną metodą do opisanej w przykładzie XLV, stosując kwas (RS)-6-bromo-2-fenyloheksanowy, zamiast kwasu 4-bromo-2-fenylobutanowego (otrzymanego jak opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 1 309 375).
Ή-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 2,1 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,55 (m, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 5H) ppm.
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania nowych estrów 3-chinuklidynylu o wzorze (I) v γ c
HO - CH? L c = 0 (I) lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w którym X oznacza albo (a) grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy wybrany jest niezależnie z chlorowca, CF3, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu i hydroksylu, albo (b) grupę tienylową, a Y oznacza albo (a) grupę o wzorze (Ya)
- (CH2) A-CRiR2- (CH2) b-S-R3 (Ya) w którym A i B są niezależnie 0, 1 lub 2, albo (b) grupę o wzorze (Yb) (O) z
- (CH) - (CH2) o-CRiRz- (CH2) e-CH-S-R3 -(CH2) F(Yb) w którym R i E są niezależnie 0 lub 1, F jest 0, 1, 2 lub 3 a D + E + F=l, 2 lub 3, Z jest 0, 1 lub 2, R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór lub C1-C4 alkil, albo R1 i R2 są połączone, tworząc razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, 3- do 6-członowy, nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny, a R3 oznacza grupę C1-C4 alkilową, grupę C3-C6, cykloalkiiową lub fenylową lub grupę benzylową ewentualnie podstawioną do 3 podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie z chlorowca, CF3, C1-C4 alkilu, C1-C4 alkoksylu i hydroksylu, znamienny tym, że (a) związek o wzorze (II) (Π) <1
170 627 w którym X i Y są określone wyżej, traktuje się mocną zasadą i pozwala się otrzymanemu karboanionowi reagować z formaldehydem, przy czym otrzymuje się związek o wzorze (I), w którym Z jest 0, ewentualnie (b) utlenia się otrzymany związek i otrzymuje się związek o wzorze (I), w któiym Z jest 1 lub 2, i (c) ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w sól.
2. pposbb wddłgg aastrz. 1, znamienny tym, Ze wviąeek o wzorz e (I), w którym Z jest 0, utlenia się kwasem pertriiluorooctowym, przy czym oZΓząmuje się zMązek o wzorze (I), w którym Z jwst 1 lub 2.
3. Sposób wedhgg assmz . S albo 2 , znamienny tym, że sZ^uujc się wvóązek o wzorze (II), w 'którym X oznacza niepodstawioną grupę fenylową.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znnmiennn tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym Y oznacza grupę o wzorze (Ya), a Ri i R2 oznaczają wodór.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znnmiennn tym, żz stosuje się związek o wzorze (II), w którym Y oznacza grupę o wzorze (Ya), A jest 1, B jest 0 a Ri i R2 oznaczają niezależnie wodór, metyl lub etyl.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znnmiennn tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym R3 oznacza metyl.
7. Sposób według zastrz. 1, znnmiennn tym, ze stosuje się związek o wzorze (II) mający sterepchemię (R) w pozycji 3', w którym X i Y mają znaczenie podane w ąaotrz. 1 wytwarzając związek mający stereochemię R w pozycji 3' a otzreochemSę S w pozycji 2 o wzorze (Ia)
8. SposóS wedłuw zautrZz lt znamίεηηγ tn^. żn stosuje się ewięczw o weozzz (orz mający sSereochemię R w pozycji 3', w którym X i Y mają znaczenie podane w zaoSrz. 1, wytwarzając związek o wzorze (I), w którym X i Y mają znaczenie podane w zaotoz. 1, a Z jest 1, o stereochemii R na atomie siarki Y, a ugrupowanie zawierające atom siarki mające wzór
9. Sposób wedłuw za^rz. s, znamiennytym, zn stosuje sóu ZS)-2-hydroksdmety]b4-(meSulotio)-2-fεnylcbętanonlan (R)-3- chinęklldunylę wytwarzając (2S,Ri)-2-h.ydroksymetylo-4-(metulosęlfinylo)-2-fenylobutanonian (R)-3-chinęklidynulu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919119705A GB9119705D0 (en) | 1991-09-14 | 1991-09-14 | Therapeutic compounds |
| PCT/EP1992/002067 WO1993006098A1 (en) | 1991-09-14 | 1992-09-03 | Quinuclidine esters process and intermediate for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL170627B1 true PL170627B1 (en) | 1997-01-31 |
Family
ID=10701448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92302771A PL170627B1 (en) | 1991-09-14 | 1992-09-03 | Method of obtaining novel 30quinuclidinyl esters |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5543419A (pl) |
| EP (1) | EP0603229B1 (pl) |
| JP (2) | JP2672030B2 (pl) |
| KR (1) | KR0135784B1 (pl) |
| CN (1) | CN1037269C (pl) |
| AT (1) | ATE167187T1 (pl) |
| AU (1) | AU659487B2 (pl) |
| BR (1) | BR9206499A (pl) |
| CA (1) | CA2116356C (pl) |
| CZ (1) | CZ281752B6 (pl) |
| DE (1) | DE69225897T2 (pl) |
| DK (1) | DK0603229T3 (pl) |
| EG (1) | EG20072A (pl) |
| ES (1) | ES2116343T3 (pl) |
| FI (1) | FI114707B (pl) |
| GB (1) | GB9119705D0 (pl) |
| GR (1) | GR3027667T3 (pl) |
| HU (1) | HU220594B1 (pl) |
| IL (1) | IL103078A (pl) |
| MX (1) | MX9205221A (pl) |
| MY (1) | MY108602A (pl) |
| NO (1) | NO305397B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ244324A (pl) |
| PL (1) | PL170627B1 (pl) |
| PT (1) | PT100863B (pl) |
| RU (1) | RU2117669C1 (pl) |
| SG (1) | SG50414A1 (pl) |
| TW (1) | TW251285B (pl) |
| UA (1) | UA42686C2 (pl) |
| WO (1) | WO1993006098A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA926939B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2147889T3 (es) | 1996-01-19 | 2000-10-01 | Lonza Ag | Metodo para preparar 3-hidroxiquinuclidinol opticamente activo. |
| CZ54498A3 (cs) * | 1997-03-07 | 1998-11-11 | Lonza Ag | Katalyzátorová směs na bázi amorfního částečně dehydratovaného hydroxidu zirkoničitého a způsob její výroby a použití |
| DE69833665T2 (de) | 1997-08-08 | 2006-11-09 | Duke University | Zusammensetzungen zur vereinfachung von chirurgischen verfahren |
| US6711436B1 (en) | 1997-08-08 | 2004-03-23 | Duke University | Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures |
| ES2165768B1 (es) * | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| RU2296762C2 (ru) * | 2000-12-22 | 2007-04-10 | Альмиралль Продесфарма Аг | Карбаматы хинуклидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| DK1353919T3 (da) | 2000-12-28 | 2006-11-20 | Almirall Prodesfarma Ag | Hidtil ukendte quinuclidinderivater og medicinale sammensætninger indeholdende samme |
| GB0424284D0 (en) * | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE102004057995A1 (de) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Wacker Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von α,α-Dialkyl-α-Hydroxymethyl-Carbonsäurederivaten |
| ES2298049B1 (es) * | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| US20100112061A1 (en) * | 2006-12-13 | 2010-05-06 | William Baker | Monophosphates as Mutual Prodrugs of Muscarinic Receptor Antagonists and Beta-Agonists for the Treatment of COPD And Chronic Bronchitis |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4843074A (en) * | 1988-05-17 | 1989-06-27 | Marion Laboratories, Inc. | 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts |
| GB8923590D0 (en) * | 1989-10-19 | 1989-12-06 | Pfizer Ltd | Antimuscarinic bronchodilators |
-
1991
- 1991-09-14 GB GB919119705A patent/GB9119705D0/en active Pending
-
1992
- 1992-09-03 ES ES92918526T patent/ES2116343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 AU AU24823/92A patent/AU659487B2/en not_active Ceased
- 1992-09-03 DE DE69225897T patent/DE69225897T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-03 CZ CS923953A patent/CZ281752B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-03 RU RU94019411/04A patent/RU2117669C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-03 SG SG1996000871A patent/SG50414A1/en unknown
- 1992-09-03 BR BR9206499A patent/BR9206499A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-03 WO PCT/EP1992/002067 patent/WO1993006098A1/en not_active Ceased
- 1992-09-03 UA UA94005520A patent/UA42686C2/uk unknown
- 1992-09-03 JP JP5505734A patent/JP2672030B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-03 KR KR1019940700816A patent/KR0135784B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-03 PL PL92302771A patent/PL170627B1/pl unknown
- 1992-09-03 US US08/204,260 patent/US5543419A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-03 DK DK92918526T patent/DK0603229T3/da active
- 1992-09-03 CA CA002116356A patent/CA2116356C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-03 HU HU9400729A patent/HU220594B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-03 AT AT92918526T patent/ATE167187T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-03 EP EP92918526A patent/EP0603229B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-07 IL IL10307892A patent/IL103078A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 TW TW081107184A patent/TW251285B/zh active
- 1992-09-11 ZA ZA926939A patent/ZA926939B/xx unknown
- 1992-09-11 MX MX9205221A patent/MX9205221A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-11 PT PT100863A patent/PT100863B/pt active IP Right Grant
- 1992-09-14 MY MYPI92001642A patent/MY108602A/en unknown
- 1992-09-14 NZ NZ244324A patent/NZ244324A/en unknown
- 1992-09-14 EG EG54292A patent/EG20072A/xx active
- 1992-09-14 CN CN92110746A patent/CN1037269C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-11 FI FI941170A patent/FI114707B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-03-14 NO NO940905A patent/NO305397B1/no unknown
-
1997
- 1997-02-18 JP JP9033807A patent/JP2955533B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-19 GR GR980401846T patent/GR3027667T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930004845B1 (ko) | 안티무스카린성 기관지 확장제 | |
| PL170627B1 (en) | Method of obtaining novel 30quinuclidinyl esters | |
| DE69430636T2 (de) | Neue imidazol-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| EP1519933A1 (en) | Quinuclidine amide derivatives | |
| SK143394A3 (en) | 7-(2-aminoethyl)benzothiazolones, method of their production and pharmaceutical agents, which contains thereof as effective matters | |
| RU2035466C1 (ru) | Способ получения 3-(гексадекансульфонил- или сульфинил-2-метоксиметилпропил)- (2-триметиламмонио-этил)-фосфата, их стереоизомеров или фармакологически приемлемых солей | |
| CY1662A (en) | Substituted benzamides | |
| JP2005519989A (ja) | β２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物及びそれらの製造方法 | |
| FI73677C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. | |
| JPH0141128B2 (pl) | ||
| EP0467435A2 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| WO1994008956A1 (fr) | ANALOGUE DE N-t-BUTYLANILINE ET REDUCTEUR DU TAUX LIPIDIQUE LE RENFERMANT | |
| WO2000056718A1 (en) | Imidazole compounds | |
| EP0069527B1 (en) | Cystine derivatives | |
| US5177102A (en) | Polyisoprene compounds and salts thereof | |
| US4721722A (en) | Anti-spasmodic agents containing quaternary nitrogen | |
| CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
| US20070099923A1 (en) | Therapeutic agents | |
| EP0171005A2 (en) | Xanthinylmethylthiazolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1986002637A1 (fr) | Derives de l'acide benzoique et procedes de preparation | |
| CS271462B2 (en) | Method of substituted benzamides production | |
| JP2004067673A (ja) | 環状チオエーテル類の製造法及びその合成中間体 | |
| JPH0335320B2 (pl) | ||
| CS211327B1 (cs) | 3-(2-Alkoxyfenoxy)-3-fenylpropylaminy a jejich soli |