CZ281758B6 - Farmaceutický přípravek pro topickou aplikaci obsahující 4-bifenyloctovou kyselinu - Google Patents
Farmaceutický přípravek pro topickou aplikaci obsahující 4-bifenyloctovou kyselinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281758B6 CZ281758B6 CS922716A CS271692A CZ281758B6 CZ 281758 B6 CZ281758 B6 CZ 281758B6 CS 922716 A CS922716 A CS 922716A CS 271692 A CS271692 A CS 271692A CZ 281758 B6 CZ281758 B6 CZ 281758B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- foam
- bpaa
- formulation
- aerosol
- skin
- Prior art date
Links
- 239000006260 foam Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims description 16
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 claims description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 33
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 3
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 20
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 2
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-octadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO JKXYOQDLERSFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- -1 ethoxylated stearyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical class C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/122—Foams; Dry foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
- Fertilizers (AREA)
Abstract
Farmaceutický přípravek pro topickou aplikaci obsahující 4-bifenyloctovou kyselinu (BPAA) nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo ester, který tuto látku obsahuje v nosiči schopném poskytnout rychle se rozpadající pěnu, přičemž přípravek je udržován za tlaku. Přípravek je možno aplikovat topicky za účelem dosažení rychlé úlevy od bolestivého zánětu, zejména při úrazech kloubů, jako jsou zhmoždění nebo podvrknutí.ŕ
Description
Farmaceutický přípravek pro topickou aplikaci ve formé aerosolové pěny
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku pro topickou aplikaci ve formé aerosolové pěny, obsahujícího 4-bifenylyloctovou kyselinu (BPAA), která bývá také někdy označována názvem felbinac. Tento přípravek se hodí pro léčení úrazů kloubů (například podvrknutí nebo zhmoždéní nebo jiných poranění měkkých tkání) a jiných stavů, při nichž je žádoucí omezit vznik zánětů.
Dosavadní stav techniky
BPAA je účinným metabolitem fenbufenu, což je léčivo z třídy nesteroidních protizánětlivých látek. Samotné BPAA se však až dosud obvykle nepoužívalo při léčení, přestože se pro léčbu arthritis stal nedávno dostupným gel, obsahující BPAA, který je určen pro topickou aplikaci. Gely, obsahující BPAA, mají však určitá omezení.
Zejména by bylo žádoucí zvýšit absorbovatelnost účinné přísady v období, které bezprostředné následuje po aplikaci, aby se pacientovi mohlo dostat rychlejší úlevy od někdy velmi ostré bolesti, která často doprovází například poranění měkkých tkání.
Podstata vynálezu
Nyní se neočekávaně zjistilo, že přípravek na bázi BPAA, který má podobu rychle se rozpadající pěny, poskytuje dramatické zvýšení absorpční schopnosti v prvních několika hodinách po podání, ve srovnání s gelem, obsahujícím BPAA.
Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek pro topickou aplikaci ve formě aerosolové pěny, jehož podstata spočívá v tom, že je tvořen za tlaku udržovanou směsi, obsahující 4-bifenylyloctovou kyselinu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo ester v množství v rozmezí od 0,1 do 20 % hmotnostních, vztaženo na volnou kyselinu, a nosič, zahrnující vodu, ethanol, aerosolový hnací plyn a povrchově aktivní látku, kterou je ethoxylovaný stearylalkohol, přičemž vzájemný poměr složek nosiče je takový, že nosič je schopen vytvořit rychle se rozpadající pěnu.
Účinnou přísadou v přípravku podle vynálezu může být samotná 4-bifenylyloctová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo ester. Jako příklady vhodných anorganických solí je možno uvést sodné a vápenaté soli, jako příklad vhodné organické soli je možno uvést sůl s ethanoiaminem a jako příklad farmaceuticky vhodného esteru je možno uvést ethylester. Pro jednoduchost se zkratky BPAA používá v tomto popisu pro označení účinné přísady v jakékoliv z jejich možných forem, pokud není z kontextu jasné něco jiného.
Jak je to známo odborníkům v oboru přípravy aerosolových pén, systémy ve formé rychle se rozpadající pěny jsou navrhovány tak, aby přípravek vytvořil pénu při vytlačení hnacím plynem ze zásobníku, v němž je pod tlakem udržován, ale aby se pěna rychle
-1CZ 281758 B6 rozpadla po zahřátí stykem s pokožkou a/nebo po podrobení smykovým silám, k nimž dochází například při vtírání. Takové pěnové systémy se poměrně v širokém rozsahu používají při výrobě kosmetických přípravků, ale až dosud nenalezly široké použití jakožto vehikula, dodávající terapeuticky účinné látky (přestože existuje publikace Woodford a Barry, J. Pharm. Sci. 66, č. 1, leden 1977, v níž autoři navrhují rychle se rozpadající pěny jako vhodná vehikula pro topickou aplikaci kortikosteroidů, přičemž uvádějí, že mohou sloužit jako vhodný dodávkový systém i pro jiná léčiva). Při kontrole experimentálních dat, která jsou uvedena v publikaci Woodforda a Barryho, lze zjistit, že absorpční schopnost zkoušených kortikosteroidů se zlepšila jen nepatrně, kdy byla účinná přísada zapracována do rychle se rozpadající pěny, ve srovnání s takovými konvenčními polopevnými přípravky jako jsou masti nebo gely. Většího zlepšení se sice dosáhlo při zkoušení pěnových koncentrátů, ty však nemají žádný praktický význam.
Zejména lze konstatovat, že při žádném z experimentů, který byl publikován těmito autory, nedošlo k podstatnému zvýšení absorpční schopnosti v období, které bezprostředně následuje po podání zkoušeného přípravku. Tak například křivky, charakterizující blednutí pokožky, které jsou uvedeny na obr. 1 na straně 100 této publikace, mají v podstatě stejný profil u přípravků všech různých typů. Maximální absorpční schopnost, měřená na základě odpovědi pokožky, která je zřejmá z jejího zblednutí, se dostavuje přibližně 15 hodin po podání.
Naproti tomu přednostní rychle se rozpadající pěny s obsahem BPAA podle tohoto vynálezu vykazují maximální zvýšení absorpční schopnosti ve srovnáni s ekvivalentním gelem na bázi BPAA v průběhu prvních dvou nebo tří hodin po podání. Tuto skutečnost dokládají zejména zkoušky prováděné in vivo na králících, které jsou popsány v dále uvedeném přikladu 5.
Ačkoliv se předpokládá, že odborníci v oboru přípravy aerosolových přípravků jsou schopni snadno rozlišit rychle se rozpadající pěnu od jiné běžné pěny, aby se zabránilo pochybnostem, rozumí se pod rychle se rozpadající pěnou pěna, jejíž dvougramový vzorek se úplně rozpadne do 5 minut (přednostně do 3 minut) na vodorovné dlaždičce, udržované při teplotě 37 C.
Vynález je tedy založen na objevu, že BPAA se absorbuje pokožkou z rychle se rozpadající pěny překvapivě rychlým způsobem, což umožňuje používat tuto pěnu jako výrobek, který se snadno aplikuje z vhodného tlakového aerosolového balení a pomocí něhož lze dosáhnout rychlé úlevy od bolesti, které jsou způsobeny zánětem.
Jako nosiče se ve farmaceutickém přípravku podle vynálezu používá takových látek, které vykazují schopnost tvorby rychle se rozpadající pěny při vypuštění přípravku ze zásobníku, v němž je za tlaku uchováván.
Rychle se rozpadající pěnové systémy, které jsou v současné době k dispozici, obvykle obsahují vodně-ethanolový základ s vysokou koncentrací alkoholu, aerosolový hnací plyn a speciálně zvolenou povrchové aktivní látku. Tato povrchově aktivní látka se při vypuštěni pěny nejprve vysráží z vodné-alkoholického roztoku
-2CZ 281758 B6 v důsledku odpaření hnacího plynu, přičemž dochází ke stabilizaci pény, potom se však znovu rozpustí v rozpouštědlové bázi, když je pěna podrobena zahřátí a/nebo působení smykových sil. Aby se získal takový rychle se rozpadají pěnový přípravek, je nutno vzájemný poměr těchto 4 složek, t.j. vody, ethanolu, povrchově aktivní látky a hnacího plynu, regulovat v poměrně úzkých mezích. Stejně důležitý je výběr vhodné povrchově aktivní látky. Podrobná diskuse vlastností vodně-alkoholových aerosolových pěnových systémů je uvedena v publikacích Paul A. Sanderse v Drug and Cosmetic Industry, 99 (2), str. 56 až 154 (1966) a 99 (3), str. 56 až 154 (1966).
Jako povrchově aktivní látky pro použití v rychle se rozpadajících pěnách podle tohoto vynálezu je možno uvést ethoxylované stearylalkoholy, které jsou na trhu k dostání pod označením Polawax A31 a Brij 72. Tyto povrchové aktivní látky jsou zvláště vhodné.
Z ekologických důvodů se jako hnacím plynům (propelentům) dává přednost uhlovodíkovým látkám, jako je například směs propanu, n-butanu a isobutanu.
Koncentrace BPAA ve farmaceutickém přípravku podle vynálezu nemá rozhodující důležitost a je omezena pouze rozpustností BPAA v nosiči. Obvykle však je BPAA přítomna v množství v rozmezí od 0,1 do 20 % hmotnostních. Je skutečně výhodné, že podle vynálezu je možné připravit topický přípravek na bázi BPAA s poměrně vysokým obsahem účinné složky (t.j. nad asi 5 % hmotnostních), čímž se potenciálně otevírá možnost jeho použití při dalších aplikacích, například při léčeni osteoarthritis. Naproti tomu u běžných gelových přípravků nemůže koncentrace BPAA překročit přibližně 5 % hmotnostních.
Aby se zajistilo, že BPAA, je úplně rozpuštěna v nosiči, přednostně se účinné přísady používá buď ve formě předem vytvořené soli nebo, což je výhodnější, k přípravku se přidává vhodná báze, aby rozpustná sůl BPAA vznikla in sítu. Jako vhodné báze je možno uvést ethanolamin, diethanolamin, diisopropanolamin, triethanolamin, TRIS (t.j. 2-amino-2-(hydroxymethyl)propan-l,3-diol) a určité aminokyseliny. Často se dává přednost ethanolaminu.
Do přípravku se popřípadě mohou přidávat i jiné přísady, jako jsou změkčující činidla (emollientni činidla) pro zlepšení pocitu na pokožce, činidla zvyšující hydrataci pokožky, látky zvyšující absorpci a vůně.
Při výrobě přípravku podle tohoto vynálezu se přednostně postupuje tak, že se nejprve vyrobí alkoholický koncentrát rozpuštěním povrchově aktivní látky, BPAA, báze, jako ethanolaminu a jakýchkoliv případných přísad v ethanolu. Takto získaný koncentrát a předem navážené množství přečištěné vody se potom odděleně uvede do otevřeného aerosolového zásobníku, který se potom uzavře namontováním spouštěcího ventilu. Prostřednictvím spouštěcího ventilu se do aerosolové nádobky nakonec uvede zvolený hnací plyn.
Obvykle není nutné provádět nějaká zvláštní opatření za účelem sterilizace přípravku podle vynálezu, poněvadž tyto přípravky
-3CZ 281758 B6 se obvykle neaplikují na poraněnou pokožku.
Pro výrobu aerosolových přípravků podle tohoto vynálezu je možno použít jakýchkoliv aerosolových zásobníků. Jelikož je však BPAA kyselina, dává se přednost tomu, aby byla případně použitá plechovka opatřena uvnitř vhodným povlakem, jako například lakovým povlakem, pro zabránění korozi.
Přípravky podle vynálezu vykazují kromě vysoké počáteční rychlosti absorpce BPAA a schopnosti pojmout vysokou koncentraci účinné přísady, jak to bylo uvedeno výše, ještě řadu dalších výhod. Tak je možno přípravky podle vynálezu snadno a přímo aplikovat na postiženou část pacientova těla a po nanesení pěna nestéká, jako je tomu u kapalných přípravků. Dávkování je možno přibližné regulovat podle velikosti uvolněného pěnového alikvotu, nebo je možno opatřit aerosolové nádoby spouštěcím ventilem, který uvolňuje přesněji předem určené množství pěny. Konečně, poněvadž se přípravky podle vynálezu udržují za tlaku, nehrozí nebezpečí zavlečení nečistot.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dále uvedeným způsobem se vyrobí přípravek, obsahující 3,17 % hmotnostního BPAA jako účinné složky v nosiči pro rychle se rozpadající pěnu:
Do vhodné čisté a suché nádoby se uvede 33,3 g povrchově aktivní látky Polawax A31 a 534 g ethanolu. Obsah nádoby se při teplotě 15 až 25 ’C míchá tak dlouho, dokud se Polawax úplné nerozpustí a nevznikne čirý roztok. Roztok se udržuje při teplotě 15 až 25 ’C, přidá se k němu 9,6 g ethanolaminu (BP) a 50,0 g emollientní látky Softigen 767, načež se v míchání pokračuje tak dlouho, dokud se také tyto látky nerozpustí. Příprava alkoholického koncentrátu se dokončí vmícháním 33,3 g BPAA. Směs se míchá tak dlouho, dokud není roztok znovu čirý.
Do oddělené nádoby se naváží 333,6 g přečištěné vody (BP). Alkoholický koncentrát a voda se potom převedou do 80-ti gramové pocínované aerosolové plechovky s lakovaným vnitřním povrchem. Potom se k plechovce přimontuje spouštěcí ventil a plechovka se uzavře obrubováním. Nakonec se do plechovky uvede 5 % hmotnostních hnacího plynu butan 40 prostřednictvím spouštěcího ventilu. Butan 40 obsahuje 54 % butanu, 22 % propanu a 24 % isobutanu (všechna procenta jsou hmotnostní).
Výsledný natlakovaný přípravek má složení uvedené v následující tabulce:
-4CZ 281758 B6 složka procenta hmotnostní
| BPAA | 3,31 |
| ethanolamin | 0,96 |
| ethanol | 53,4 |
| voda | 33,3 |
| Polawax A312 | 3,97 |
| Softigen 7673 * * * * * * 10 | 5,0 |
1 Za předpokladu, že obsah hnacího plynu v pěně je 5 % hmotnostních, bude každý gram vypuštěné pěny obsahovat přibližně 3,2 % hmotnostního BPAA.
2 Polawax A31 je povrchové aktivní látka, tvořená ethoxylovaným stearylalkoholem.
3 Softigen 767 je emollientní látka, která je tvořena vodorozpustnou směsí parciálních glyceridů přírodních nasycených mastných kyselin rostlinného původu, obsahujících 8 až 12 atomů uhlíku se zabudovaným ethylenoxidem.
Po vypuštění z tlakové aerosolové plechovky vznikne pěna, která se rozpadne do 60 sekund po aplikaci na povrch pokožky.
Příklad 2
Podobným způsobem jako v příkladu 1 se vyrobí natlakovaný přípravek, pouze s tím rozdílem, že se jako hnacího plynu použije % hmotnostních chlorfluorovaného uhlovodíku (CFC 12 : 114, 40 : 60).
Pěna, vzniklá z tohoto přípravku, se při 37 ’C rozpadne do asi 60 sekund.
Přípravek podle tohoto příkladu s obsahem CFC je sice plné uspokojivý z hlediska jeho terapeutických vlastností, nicméně se mu dává menší přednost než přípravku podle příkladu 1 s ohledem na poškození životního prostředí, které způsobují látky typu CFC (freony).
Příklad 3
Provede se zkouška in vitro, za účelem stanovení rychlosti transportu BPAA přes vyříznutou myší kůži, zbavenou srsti. Při této zkoušce difúze se používá a) pěnového přípravku podle vynálezu o koncentraci BPAA 3 % hmotnostní a b) gelového přípravku o koncentraci BPAA 3 % hmotnostní.
Každý kousek kůže se upevni do držáku tak, aby byla v každém případě k dispozici stejná povrchová plocha. Kůže a držák se pevně přisvorkují ke skleněné difuzní cele. Difuzní cela se naplní 10 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 90 g/1, který obsahuje 0,02 g/1 chloridu rtuťnatého jako konzervační látky. Dává se pozor na to, aby byl roztok plně ve styku s úsekem kůže a aby nebyly přítomny žádné vzduchové bubliny.
Do jímky držáku kůže se vloží známá dávka přípravku na bázi
-5CZ 281758 B6
BPAA, který má být studován, tak, aby byla ve styku s vrchním povrchem kůže. Pro aplikaci dostatečné dávky pěny je zapotřebí pěnu před napipetováním roztoku do jímky nechat nejprve rozpadnout.
Jímka se uzavře před atmosférou tím, že se zakryje mikroskopickým sklíčkem, opatřeným vrstvou tuku. Vzorková část difužni cely se uzavře proužkem parafilmu (parafinový vosk).
Pokus se provádí v sušárně, nastavené na teplotu 32 ”C.
Vzorky ze všech cel se odebírají ve 24 hodinových intervalech. Bočním ramenem se odtáhne 1 ml přijímacího roztoku a přefiltruje se přes filtr s póry 0,45 um. Odstraněný vzorek se nahradí 1 ml čerstvé přijímací (receptorové) fáze.
Zkoušení vzorků se provádí vysoce účinnou kapalinovou chromatograf i í (HPLC) za použití mobilní fáze (přefiltrované přes filtr s póry o průměru 0,45 um), která se skládá z 55 % pufru a 45 % methanolu. Použitý pufr obsahuje 7,48 g dihydrogenortofosforečnanu draselného, 1,54 g hydroxidu sodného a destilovanou vodu do celkového objemu pufru 2 000 ml.
Průtok mobilní fáze je 1 ml/min a jako náplně kolony se používá náplně Partisil - 10 ODS (která se skládá z kuliček oxidu křemičitého o průměru 10 um, na nichž jsou zakotveny oktadecylsilanové skupiny. Kolona je dlouhá 12 cm a její vnitřní průměr je 4,6 mm. Detekce se provádí při vlnové délce 254 nm. Ředění vzorku se provádí mobilní fází v množství 0,4 až 10 ml. (Vzorky gelu po 24 hodinách se zkoušejí bez zředění.)
Složeni zkoušeného pěnového a gelového přípravku je uvedeno v následující tabulce I. Zkoušená pěna se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.
Množství BPAA, které difúzí přešlo přes kůži, se vyjádří jako procentní podíl dávky, která byla původně aplikována. Výsledky jsou grafickou formou zpracovány na obr. 1.
Tabulka I
Typ přípravku Složka Obsah (% hmotnostní)
1. pěna na
| BPAA | 3,333 |
| ethanolamin | 0,959 |
| ethanol BP 96% | 53,391 |
| voda | 33,357 |
| Polawax 31 | 3,960 |
| Softigen 767 | 5,000 |
| butan 40 | 5,000 |
-6CZ 281758 B6
Typ přípravku Složka
Obsah (% hmotnostní) tabulka 1 - pokračování
2. gel na bázi BPAA
BPAA
Carbopol 9401 diisopropylamin (90% roztok) ethanol BP 96% přečištěná voda
3,00
1,00
3,78
30,79
61,43 1 karboxypolymethylen
Z grafu na obr. 1 je zřejmé, že v případě pěny na bázi BPAA je počáteční rychlost difúze podstatně vyšší než v případě gelu na bázi BPAA. Tak například je možno si všimnout, že po jednom dni z pěny přešlo přes kůži 10 % celkové dávky, zatímco u gelového přípravku se této úrovně nedosáhne dříve než po asi 4 dnech.
Příklad 4
Při tomto pokusu se porovnávají permeačni vlastnosti BPAA v případě 3% pěnového přípravku a 3% gelového přípravku. Pěnový a gelový přípravek má stejné složení, jako je složení, uvedené v příkladu 3. Gel se aplikuje v té formě, v jaké byl připraven, zatímco pěna se vypustí do skleněné nádoby, která se uzavře a zahřeje na 37 °C, aby se před nanášením pěna rozpadla.
Zvolí se vhodné vzorky lidské břišní pokožky, získané post-mortem, které byly udržovány ve zmrazeném stavu při -24 “C. Membrány o plné tloušťce se vyrobí zasvorkovánim mírné roztáté kůže mezi dvě kovové desky (do plochy), načež se celý útvar umístí na 2 hodiny do mrazáku o teplotě -24 °C, aby se kůže znovu zmrazila. Potom se vrchní deska odstraní a epidermální povrch kůže se nechá mírně roztát, dokud není právě pohyblivý na dotek. Pomocí zařízení Davies Dermatone 7 (Duplex Electro Dermatome) se vyřízne vrstva o tloušťce 430 μιη ± 5 %. Tato dermatomovaná vrstva se skládá z epidermis a určitého množství dermální tkáně.
Membrány, vyrobené shora uvedeným způsobem (F-71yr, M-64, F-52, M-53, F-87), se rozdělí tak, aby se získaly srovnatelné vzorky pro difužni pokusy jednak s pěnovým, a jednak s gelovým přípravkem. Membrány se nechají přes noc hydratovat máčením v roztoku 0,001 % chloridu rtuťnatého ve fyziologickém solném roztoku a potom se zamontují do skleněných difuzních cel o průměru 16 mm za vzniku difuzní oblasti 2 cm2. Do donorního a receptorového odděleni každé cely se umístí přijímací (receptorový) roztok, oddělení se zakryjí a potom se cely umístí do vodní lázně tak, aby receptorové odděleni bylo udržováno při teplotě 37 °C a donorní oddělení při 22 ’C (regulovaná teplota místnosti). Pro úplnou hydrataci membrány postačuje doba 3 dnů.
Na závěr hydratační periody se z donorního odděleni odstraní receptorový roztok a membrány se osuší papírovou tkaninou. Do donorního oddělení každé cely se umístí nekonečná dávka léčiva (v praxi přibližně 1 ml příslušného přípravku) a provede se okluze pomocí hodinového sklíčka, namaštěného silikonovým tukem.
-7CZ 281758 B6
V čase O a potom v pravidelných intervalech v průběhu 3 dnů se odebírají 1 ml vzorky pomocí pipety s posunem vzduchu. Po odběru vzorků se do každé cely umístí ekvivalentní množství náhradního receptorového roztoku. Analýza všech vzorků se provádí pomocí HPLC.
Střední tok (za použití 6 cel) v případě rychle se rozpadajícího pěnového přípravku je v průběhu prvních 24 hodin po aplikaci 43,3 ± 4,4 pg . cm-2 . h“1. Odpovídající hodnota v případě gelového přípravku je pouze 15,1 ± 4,0 μg . cm”2 . h”1, tj. je nižší než polovina hodnoty, které se dosáhne za použití pěny.
Příklad 5
Při tomto pokusu se měří koncentrace BPAA v séru po jedné topické aplikaci na kůži králíka za použiti 3% gelového přípravku a 10% pěnového přípravku.
Gelový přípravek na bázi BPAA, kterého se v tomto příkladu používá, má stejné složení, jako přípravek, použitý v příkladu
3. Pěna na bázi BPAA má následující složení:
Složka Obsah v pěně (% hmotnostní)
BPAA10,05 diisopropanolamin6,22 ethanol 96%43,20 přečištěná voda26,95
Polawax A313,56
90,00 chlorfluoruhlovodíkový hnací plyn10,00
100,00
Samice novozélandského bílého králíka (18) se podle náhodného klíče přidělí do jedné ze tří skupin, z nichž každá obsahuje 6 zvířat. Jeden den před dávkováním účinných látek se králíkům nůžkami sestřihne srst uprostřed zad v ploše o něco větší než 5 . 10 cm. Bezprostředné před dávkováním se zvířata zváží a z ušní vény se jim odeberou krevní vzorky do ploché zkumavky. Podaná dávka BPAA je přibližně 30 mg (navážení se provádí přesně) bez ohledu na typ použitého přípravku. Jak gel, tak pěna se nanášejí špachtli a mírně se vetřou. Po aplikaci dávky se místo aplikace zakryje kouskem hliníkové fólie, která se udržuje na místě pomocí elastického adhezivního obvazu. Krevní vzorky se odebírají v intervalech 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 a 48 hodin po aplikaci dávky.
Po odběru se obsah krevních zkumavek promíchá a nechá stát 15 minut při teplotě místnosti, dalších 15 minut při teplotě 0 až 4 °C a potom se vzorky 15 minut odstředují při teplotě 0 až 4 ’C při frekvenci otáčení 1 800 min-1. Sérum se odebere Pasteurovou
-8CZ 281758 B6 pipetou a zmrazí při -20 ’C.
Výsledky jsou graficky znázorněny na obr. 2 a jsou korigovány s ohledem na velikost dávky.
Z obr. 2 je zřejmé, že hladina BPAA v séru je zpočátku dramaticky vyšší v případě použití pěnového přípravku. Tato hladina je také 3 x vyšší po dvou až třech hodinách po podání.
Po asi 8 hodinách však není žádný podstatný rozdíl v hladinách BPAA v séru mezi oběma použitými přípravky.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek pro topickou aplikaci ve formě aerosolové pěny, vyznačující se tím, že je tvořen za tlaku udržovanou směsí, obsahující 4-bifenylyloctovou kyselinu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo ester v množství v rozmezí od 0,1 do 20 % hmotnostních, vztaženo na volnou kyselinu, a nosič, zahrnující vodu, ethanoi, aerosolový hnací plyn a povrchově aktivní látku, kterou je ethoxylovaný stearylalkohol, přičemž vzájemný poměr složek nosiče je takový, že nosič je schopen vytvořit rychle se rozpadající pěnu.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 1,0 až 4,0 % hmotnostního4-bifenylyloctové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo esteru, vztaženo na volnou kyselinu.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodnou sůl 4-bifenylyloctové kyseliny.
- 4. Farmaceutický přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky vhodnou sůl 4-bifenylyloctové kyseliny obsahuje sůl 4-bifenylyloctové kyseliny s ethanolaminem.
- 5. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že má podobu aerosolového balení.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9120831A GB2260079B (en) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | Pharmaceutical composition containing felbinac |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ271692A3 CZ271692A3 (en) | 1993-04-14 |
| CZ281758B6 true CZ281758B6 (cs) | 1997-01-15 |
Family
ID=10702242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922716A CZ281758B6 (cs) | 1991-10-01 | 1992-08-31 | Farmaceutický přípravek pro topickou aplikaci obsahující 4-bifenyloctovou kyselinu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0535327B1 (cs) |
| JP (1) | JP3268852B2 (cs) |
| KR (1) | KR930007444A (cs) |
| CN (1) | CN1042394C (cs) |
| AT (1) | ATE144414T1 (cs) |
| AU (1) | AU2609592A (cs) |
| CA (1) | CA2079420A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281758B6 (cs) |
| DE (1) | DE69214768T2 (cs) |
| DK (1) | DK0535327T3 (cs) |
| ES (1) | ES2093747T3 (cs) |
| FI (1) | FI106842B (cs) |
| GB (1) | GB2260079B (cs) |
| GR (1) | GR3021439T3 (cs) |
| HK (1) | HK22396A (cs) |
| HU (2) | HU217544B (cs) |
| IL (1) | IL103288A (cs) |
| MX (1) | MX9205389A (cs) |
| NO (1) | NO300615B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ244470A (cs) |
| SK (1) | SK279113B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA927531B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
| IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
| US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
| US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
| US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
| US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
| ES2532906T5 (es) | 2002-10-25 | 2022-03-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Espuma cosmética y farmacéutica |
| US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
| US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
| US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
| US7186416B2 (en) * | 2003-05-28 | 2007-03-06 | Stiefel Laboratories, Inc. | Foamable pharmaceutical compositions and methods for treating a disorder |
| US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
| WO2007039825A2 (en) | 2005-05-09 | 2007-04-12 | Foamix Ltd. | Saccharide foamable compositions |
| CN1944378A (zh) * | 2006-10-23 | 2007-04-11 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种联苯乙酸氨丁三醇盐及其制备方法 |
| US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
| US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9439857B2 (en) | 2007-11-30 | 2016-09-13 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
| US8518376B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-08-27 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
| WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
| EP2242476A2 (en) | 2008-01-14 | 2010-10-27 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
| WO2010125470A2 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
| AR073346A1 (es) * | 2009-07-21 | 2010-11-03 | Silva Pablo Cesar | Composicion formadora de espuma para la generacion de senalizaciones de duracion temporal acotada |
| WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| WO2011064631A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-06-03 | Foamix Ltd. | Surfactant-free, water-free, foamable compositions and breakable foams and their uses |
| US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
| EP2544662B1 (en) | 2010-03-10 | 2020-05-20 | Nuvo Pharmaceuticals Inc. | Foamable formulation |
| CN104262138B (zh) * | 2014-08-22 | 2016-05-11 | 湖北美林药业有限公司 | 一种联苯乙酸化合物及其药物组合物 |
| US10398641B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-09-03 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
| CN109568300A (zh) * | 2018-12-11 | 2019-04-05 | 石家庄以岭药业股份有限公司 | 联苯乙酸或其盐在制备Xa抑制剂药物中的应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0647533B2 (ja) * | 1984-08-10 | 1994-06-22 | 裕 水島 | ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤 |
| US4816247A (en) * | 1985-09-11 | 1989-03-28 | American Cyanamid Company | Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs |
| US4847069A (en) * | 1987-10-22 | 1989-07-11 | The Procter & Gamble Company | Photoprotection compositions comprising sorbohydroxamic acid and an anti-inflammatory agent |
| GB2217595B (en) * | 1988-04-21 | 1991-11-20 | American Cyanamid Co | Antiinflammatory gel |
| JPH07112984B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1995-12-06 | 久光製薬株式会社 | 泡状エアゾール製剤 |
| CA2042583C (en) * | 1989-07-28 | 1995-06-20 | Akira Nakagawa | Foamable aerosol preparation |
-
1991
- 1991-10-01 GB GB9120831A patent/GB2260079B/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-03 DK DK92113209.8T patent/DK0535327T3/da active
- 1992-08-03 DE DE69214768T patent/DE69214768T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 EP EP92113209A patent/EP0535327B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 ES ES92113209T patent/ES2093747T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-03 AT AT92113209T patent/ATE144414T1/de active
- 1992-08-31 CZ CS922716A patent/CZ281758B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 SK SK2716-92A patent/SK279113B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 MX MX9205389A patent/MX9205389A/es unknown
- 1992-09-24 NZ NZ244470A patent/NZ244470A/xx unknown
- 1992-09-25 IL IL103288A patent/IL103288A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-28 CN CN92111201A patent/CN1042394C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 CA CA002079420A patent/CA2079420A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-29 JP JP28225792A patent/JP3268852B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 AU AU26095/92A patent/AU2609592A/en not_active Abandoned
- 1992-09-30 FI FI924392A patent/FI106842B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 NO NO923809A patent/NO300615B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 KR KR1019920017910A patent/KR930007444A/ko not_active Withdrawn
- 1992-09-30 HU HU9203112A patent/HU217544B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 ZA ZA927531A patent/ZA927531B/xx unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00646P patent/HU211697A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-08 HK HK22396A patent/HK22396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-24 GR GR960402528T patent/GR3021439T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281758B6 (cs) | Farmaceutický přípravek pro topickou aplikaci obsahující 4-bifenyloctovou kyselinu | |
| US5725874A (en) | Solubilizer and external preparations containing the same | |
| JP7055754B2 (ja) | 角質層および血清中の薬物濃度を最大にするための経皮送達用ゲル組成物ならびにそれを使用する方法 | |
| KR20000035800A (ko) | 침투증강제로써글리콜산지방산에스테르및이의염 | |
| EP0954260A1 (en) | Compositions, methods and devices for the transdermal delivery of drugs | |
| TR201811600T4 (tr) | Etken ajanlar içeren transdermal farmasötik bileşimler. | |
| KR19980703624A (ko) | 피하 투여용 약학적 조성물 | |
| AU2010335656B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin D derivative or analogue | |
| WO2002028435A1 (en) | Pharmaceutical vehicle | |
| US20190183797A1 (en) | Betulin-containing water-in-oil foams and compositions thereof | |
| WO2016205245A1 (en) | Transdermal delivery formulation | |
| JP2644343B2 (ja) | 薬剤有効成分の経皮投与用自動接着マトリックス | |
| EP4358939B1 (en) | Diclofenac topical formulation with a high absorption rate | |
| CN103501765B (zh) | 含有皮质类固醇作为活性成分的局部制剂 | |
| US5466667A (en) | Prophylactic and therapeutic methods for treating edema with antamanides | |
| KR20240164788A (ko) | 항염증 및 진통 활성을 갖는 국소 약학적 조성물 및 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110831 |