JPH05194208A - フエルビナクを含有する製剤学的組成物 - Google Patents
フエルビナクを含有する製剤学的組成物Info
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- JPH05194208A JPH05194208A JP4282257A JP28225792A JPH05194208A JP H05194208 A JPH05194208 A JP H05194208A JP 4282257 A JP4282257 A JP 4282257A JP 28225792 A JP28225792 A JP 28225792A JP H05194208 A JPH05194208 A JP H05194208A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 急速破壊性の泡を形成するようにされた担体
中の４−ビフェニル酢酸（ＢＰＡＡ）またはその製剤学
的に許容されうる塩またはエステルからなり、圧力下に
維持される、局所的適用のための製剤学的組成物。 【効果】 この組成物は苦痛を感じる炎症の軽減のため
に局所的に適用することができる。
中の４−ビフェニル酢酸（ＢＰＡＡ）またはその製剤学
的に許容されうる塩またはエステルからなり、圧力下に
維持される、局所的適用のための製剤学的組成物。 【効果】 この組成物は苦痛を感じる炎症の軽減のため
に局所的に適用することができる。
Description
【０００１】本発明は、間節の外傷（例えば、捻挫、挫
傷および他の柔らかい組織の損傷）および炎症の減少が
要求される他の状態の処置における局所的供給のため
の、４−ビフェニル酢酸（ＢＰＡＡ）、また、時にはフ
ェルビナク（ｆｅｌｂｉｎａｃ）として知られている、
製剤学的組成物に関する。
傷および他の柔らかい組織の損傷）および炎症の減少が
要求される他の状態の処置における局所的供給のため
の、４−ビフェニル酢酸（ＢＰＡＡ）、また、時にはフ
ェルビナク（ｆｅｌｂｉｎａｃ）として知られている、
製剤学的組成物に関する。
【０００２】ＢＰＡＡはフェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆ
ｅｎ）、すなわち、非ステロイド系の抗炎症クラスの薬
物（すなわち、ＮＳＡＩＤ）の活性な代謝物である。し
かしながら、ＢＰＡＡそれ自体は従来治療において一般
にに使用されてきていないが、最近関節炎の処置におけ
る局所的適用のためのＢＰＡＡを含有するゲルが入手可
能となった。しかしながら、ＢＰＡＡのゲルはある種の
制限を受ける。
ｅｎ）、すなわち、非ステロイド系の抗炎症クラスの薬
物（すなわち、ＮＳＡＩＤ）の活性な代謝物である。し
かしながら、ＢＰＡＡそれ自体は従来治療において一般
にに使用されてきていないが、最近関節炎の処置におけ
る局所的適用のためのＢＰＡＡを含有するゲルが入手可
能となった。しかしながら、ＢＰＡＡのゲルはある種の
制限を受ける。
【０００３】とくに、患者が、例えば、柔らかい組織の
損傷をしばしば伴う、時には非常に急性の、痛みから、
いっそう急速に解放されるように、適用後直ちに活性成
分の吸収を増強することができることは望ましいであろ
う。
損傷をしばしば伴う、時には非常に急性の、痛みから、
いっそう急速に解放されるように、適用後直ちに活性成
分の吸収を増強することができることは望ましいであろ
う。
【０００４】本発明によれば、今回、予期せざることに
は、ＢＰＡＡの急速破壊性の泡配合物は、ＢＰＡＡゲル
と比較したとき、投与後最初の数時間で吸収性を劇的に
増強することが発見された。
は、ＢＰＡＡの急速破壊性の泡配合物は、ＢＰＡＡゲル
と比較したとき、投与後最初の数時間で吸収性を劇的に
増強することが発見された。
【０００５】かくして、本発明によれば、急速破壊性の
泡を形成するようにされた担体の中の、活性成分として
ＢＰＡＡまたはその製剤学的に許容されうる塩またはエ
ステルからなり、圧力下に維持される、局所的適用に適
当な剤学的組成物が提供される。
泡を形成するようにされた担体の中の、活性成分として
ＢＰＡＡまたはその製剤学的に許容されうる塩またはエ
ステルからなり、圧力下に維持される、局所的適用に適
当な剤学的組成物が提供される。
【０００６】本発明における活性成分は、４−ビフェニ
ル酢酸であるか、あるいはその製剤学的に許容されうる
塩またはエステルであることができる。適当な無機塩類
の例はナトリウム塩またはカルシウムであるが、エタノ
ールアミン塩は有用な有機塩の１例であり、そして有用
な製剤学的に許容されうるエステルの例はエチルエステ
ルを包含する。便宜上、略号「ＢＰＡＡ」は、以後、特
記しない限り、その任意の可能な形態の活性成分を意味
する。
ル酢酸であるか、あるいはその製剤学的に許容されうる
塩またはエステルであることができる。適当な無機塩類
の例はナトリウム塩またはカルシウムであるが、エタノ
ールアミン塩は有用な有機塩の１例であり、そして有用
な製剤学的に許容されうるエステルの例はエチルエステ
ルを包含する。便宜上、略号「ＢＰＡＡ」は、以後、特
記しない限り、その任意の可能な形態の活性成分を意味
する。
【０００７】エアゾルの泡を配合する分野における当業
者に知られているように、急速破壊性の泡系は、それら
が圧力下に維持される容器から噴射剤により排出される
とき、泡を形成するが、泡は皮膚との接触により加熱さ
れるおよび／または擦り込みように、剪断力に暴露され
るとき、急速に破壊するように設計される。このような
泡系は化粧の調製物の配合物において広く使用されてき
ているが、従来それらは治療剤のための供給賦形剤とし
て広い用途を見いだされていないが、ウッドフォード
（Ｗｏｏｄｆｏｒｄ）およびバリイ（Ｂａｒｒｙ）、ジ
ャーナル・オブ・ファーマシュティカル・サイエンス
（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、６６、Ｎｏ．１（Ｊａ
ｎｕａｒｙ １９７７）において、急速破壊性の泡は局
所用コルチコイドステロド類に適当な賦形剤であり、そ
して同様によく他の薬物に有用な供給系でありうること
が示唆されている。実際に、ウッドフォード（Ｗｏｏｄ
ｆｏｒｄ）およびバリイ（Ｂａｒｒｙ）が提供する実験
データの見ると、試験されたコルチコイドステロド類の
吸収性は、活性成分を急速破壊性の泡として配合したと
き、軟膏およびゲルのような普通の半固体と比較したと
き、ほんのわずかの改良されたことが示される（泡濃厚
物を試験したとき、より大きい改良が存在したが、この
ような改良は実際的価値がない）。
者に知られているように、急速破壊性の泡系は、それら
が圧力下に維持される容器から噴射剤により排出される
とき、泡を形成するが、泡は皮膚との接触により加熱さ
れるおよび／または擦り込みように、剪断力に暴露され
るとき、急速に破壊するように設計される。このような
泡系は化粧の調製物の配合物において広く使用されてき
ているが、従来それらは治療剤のための供給賦形剤とし
て広い用途を見いだされていないが、ウッドフォード
（Ｗｏｏｄｆｏｒｄ）およびバリイ（Ｂａｒｒｙ）、ジ
ャーナル・オブ・ファーマシュティカル・サイエンス
（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、６６、Ｎｏ．１（Ｊａ
ｎｕａｒｙ １９７７）において、急速破壊性の泡は局
所用コルチコイドステロド類に適当な賦形剤であり、そ
して同様によく他の薬物に有用な供給系でありうること
が示唆されている。実際に、ウッドフォード（Ｗｏｏｄ
ｆｏｒｄ）およびバリイ（Ｂａｒｒｙ）が提供する実験
データの見ると、試験されたコルチコイドステロド類の
吸収性は、活性成分を急速破壊性の泡として配合したと
き、軟膏およびゲルのような普通の半固体と比較したと
き、ほんのわずかの改良されたことが示される（泡濃厚
物を試験したとき、より大きい改良が存在したが、この
ような改良は実際的価値がない）。
【０００８】より詳しくは、ウッドフォード（Ｗｏｏｄ
ｆｏｒｄ）およびバリイ（Ｂａｒｒｙ）が報告した実験
のいずれにおいても、試験組成物の投与後直ちの期間に
おいて吸収性は有意に増加していない。例えば、この論
文の第１００頁に記載されている皮膚の漂白曲線は、皮
膚の漂白の応答により測定した配合のすべての異なる型
について実質的に同一のプロフィルを示し、最大の吸収
は投与後約１５時間で明らかとなった。
ｆｏｒｄ）およびバリイ（Ｂａｒｒｙ）が報告した実験
のいずれにおいても、試験組成物の投与後直ちの期間に
おいて吸収性は有意に増加していない。例えば、この論
文の第１００頁に記載されている皮膚の漂白曲線は、皮
膚の漂白の応答により測定した配合のすべての異なる型
について実質的に同一のプロフィルを示し、最大の吸収
は投与後約１５時間で明らかとなった。
【０００９】対照的に、本発明による好ましいＢＰＡＡ
を含有する急速破壊性の泡は、同等のＢＰＡＡ−ゲルと
比較したとき、ことに下の実施例５に記載するウサギに
おける生体内試験により明らかなように、投与後最初の
２または３時間以内に、吸収の最大の増加を示す。
を含有する急速破壊性の泡は、同等のＢＰＡＡ−ゲルと
比較したとき、ことに下の実施例５に記載するウサギに
おける生体内試験により明らかなように、投与後最初の
２または３時間以内に、吸収の最大の増加を示す。
【００１０】エアゾル配合物の分野の当業者は、急速破
壊性の泡を、より普通の泡と容易に区別することができ
るが、疑いを回避するために、泡の２ｇの試料が３７℃
に維持した水平のタイル上で５分以内に（好ましくは３
分以内に）完全に破壊する場合、泡は使用により「急速
破壊性」と考える。
壊性の泡を、より普通の泡と容易に区別することができ
るが、疑いを回避するために、泡の２ｇの試料が３７℃
に維持した水平のタイル上で５分以内に（好ましくは３
分以内に）完全に破壊する場合、泡は使用により「急速
破壊性」と考える。
【００１１】こうして、本発明はＢＰＡＡは急速破壊性
の泡から皮膚により、驚くべき方法で、吸収されるとい
うわれわれの発見に基づいて予測され、これにより苦痛
を感じる炎症の急速な軽減のために適当な加圧容器から
エアゾルの泡として、容易に適用できる生成物を提供す
ることができる。
の泡から皮膚により、驚くべき方法で、吸収されるとい
うわれわれの発見に基づいて予測され、これにより苦痛
を感じる炎症の急速な軽減のために適当な加圧容器から
エアゾルの泡として、容易に適用できる生成物を提供す
ることができる。
【００１２】本発明の製剤学的組成物において使用する
担体は、組成物が圧力下に貯蔵されている容器から組成
物を排出するとき、急速破壊性の泡を形成する性質を有
するものでなくてはならない。一般に、現在入手可能な
急速破壊性のエアゾル泡系は、高いアルコール濃度の水
−エタノールのベース、エアゾル噴射剤および特別に選
択した界面活性剤からなり、この界面活性剤は、泡系が
ディスペンシングされるとき、最初に水性アルコール溶
液の中から沈澱して、噴射剤が蒸発する結果、泡を可溶
化するが、次いで泡が加熱および／または剪断力を受け
ると、溶媒の中に再び溶解する。このような急速破壊性
の組成物を形成するために、４つの成分、すなわち、
水、エタノール、界面活性剤および噴射剤の比率を比較
的密な限界内にコントロールし、そしてまた、適当な界
面活性剤の選択は同様によく重要である。水性アルコー
ルのエアゾル泡系の性質の詳細な説明は、次の論文に記
載されている：パウル（Ｐａｕｌ）Ａ．サンダース（Ｓ
ａｎｄｅｒｓ）、薬物および化粧の工業（Ｄｒｕｇ ａ
ｎｄ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、９９、
ｐｐ．５６−１５４（１９６６）および９９（３）、ｐ
ｐ．５６−１５４（１９６６）。
担体は、組成物が圧力下に貯蔵されている容器から組成
物を排出するとき、急速破壊性の泡を形成する性質を有
するものでなくてはならない。一般に、現在入手可能な
急速破壊性のエアゾル泡系は、高いアルコール濃度の水
−エタノールのベース、エアゾル噴射剤および特別に選
択した界面活性剤からなり、この界面活性剤は、泡系が
ディスペンシングされるとき、最初に水性アルコール溶
液の中から沈澱して、噴射剤が蒸発する結果、泡を可溶
化するが、次いで泡が加熱および／または剪断力を受け
ると、溶媒の中に再び溶解する。このような急速破壊性
の組成物を形成するために、４つの成分、すなわち、
水、エタノール、界面活性剤および噴射剤の比率を比較
的密な限界内にコントロールし、そしてまた、適当な界
面活性剤の選択は同様によく重要である。水性アルコー
ルのエアゾル泡系の性質の詳細な説明は、次の論文に記
載されている：パウル（Ｐａｕｌ）Ａ．サンダース（Ｓ
ａｎｄｅｒｓ）、薬物および化粧の工業（Ｄｒｕｇ ａ
ｎｄ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、９９、
ｐｐ．５６−１５４（１９６６）および９９（３）、ｐ
ｐ．５６−１５４（１９６６）。
【００１３】本発明の急速破壊性の泡の中に使用すると
くに適当な界面活性剤は、商品名ポラワックス（Ｐｏｌ
ａｗａｘ）Ａ３１およびブリジ（Ｂｒｉｊ）７２で入手
可能なエトキシル化ステアリルアルコールである。
くに適当な界面活性剤は、商品名ポラワックス（Ｐｏｌ
ａｗａｘ）Ａ３１およびブリジ（Ｂｒｉｊ）７２で入手
可能なエトキシル化ステアリルアルコールである。
【００１４】重鎖のエアゾル噴射剤は環境的理由のため
で好ましく、プロパン、ｎ−ブタンおよびイソ−ブタン
の混合物は適当であることが発見された。
で好ましく、プロパン、ｎ−ブタンおよびイソ−ブタン
の混合物は適当であることが発見された。
【００１５】本発明の製剤学的組成物の中のＢＰＡＡの
濃度は臨界的ではなく、そして担体の中のその溶解度に
よってのみ限定されるが、一般にＢＰＡＡは０．１〜２
０％ｗ／ｗの量で存在するであろう。事実、本発明は比
較的高い、すなわち、約５％ｗ／ｗの以上の活性成分を
有する局所的ＢＰＡＡ配合を提供することができ、これ
により他の用途のための、例えば、変形性関節症の処置
において、道を潜在的に開くということは、本発明の１
つの利点である。対照的に、現在のゲル配合物では、Ｂ
ＰＡＡの濃度は約５％ｗ／ｗを越えることはできない。
濃度は臨界的ではなく、そして担体の中のその溶解度に
よってのみ限定されるが、一般にＢＰＡＡは０．１〜２
０％ｗ／ｗの量で存在するであろう。事実、本発明は比
較的高い、すなわち、約５％ｗ／ｗの以上の活性成分を
有する局所的ＢＰＡＡ配合を提供することができ、これ
により他の用途のための、例えば、変形性関節症の処置
において、道を潜在的に開くということは、本発明の１
つの利点である。対照的に、現在のゲル配合物では、Ｂ
ＰＡＡの濃度は約５％ｗ／ｗを越えることはできない。
【００１６】ＢＰＡＡが担体の中に完全に溶解に可溶化
されることを保証するために、活性成分を前以て形成し
た塩として、あるいは交互に混入することは好ましく、
そして適当な塩基を配合物に添加してその場で適当なＢ
ＰＡＡ塩を形成することはいっそう好ましい。適当な塩
基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソ
プロピルアミン、トリエタノールアミン、ＴＲＩＳ（す
なわち、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−プロ
パン−１，３−ジオール）およびある種のアミノ酸を包
含し、エタノールアミンは現在選択する塩基である。
されることを保証するために、活性成分を前以て形成し
た塩として、あるいは交互に混入することは好ましく、
そして適当な塩基を配合物に添加してその場で適当なＢ
ＰＡＡ塩を形成することはいっそう好ましい。適当な塩
基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソ
プロピルアミン、トリエタノールアミン、ＴＲＩＳ（す
なわち、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−プロ
パン−１，３−ジオール）およびある種のアミノ酸を包
含し、エタノールアミンは現在選択する塩基である。
【００１７】必要に応じて、他の成分、例えば、皮膚の
感触を改良する皮膚軟化剤、皮膚水和促進剤、吸収増強
剤および香料を本発明の組成物の中に混入することがで
きる。
感触を改良する皮膚軟化剤、皮膚水和促進剤、吸収増強
剤および香料を本発明の組成物の中に混入することがで
きる。
【００１８】本発明の組成物を配合する好ましい手順
は、まず、エチルアルコールの中に界面活性剤、ＢＰＡ
Ａ、塩基、例えば、エタノールアミンおよび任意の成分
を調製することを包含する。ここで、こうして得られた
濃厚物および前以て秤量した精製した水を開いたエアゾ
ル容器の中に別々に供給し、その後アクチュエーター−
弁のアセンブリーを容器に適用してそれらを閉じる。最
後に、選択した噴射剤をアクチュエーター弁を通して添
加する。
は、まず、エチルアルコールの中に界面活性剤、ＢＰＡ
Ａ、塩基、例えば、エタノールアミンおよび任意の成分
を調製することを包含する。ここで、こうして得られた
濃厚物および前以て秤量した精製した水を開いたエアゾ
ル容器の中に別々に供給し、その後アクチュエーター−
弁のアセンブリーを容器に適用してそれらを閉じる。最
後に、選択した噴射剤をアクチュエーター弁を通して添
加する。
【００１９】本発明の組成物は一般に破壊された皮膚に
適用しないので、この組成物を滅菌するために特別の工
程を取ることは通常不必要である。
適用しないので、この組成物を滅菌するために特別の工
程を取ることは通常不必要である。
【００２０】任意の適当なエアゾル容器は本発明の組成
物について使用することができる。しかしながら、ＢＰ
ＡＡは酸であるので、金属のカンを使用する場合、その
内部を、例えば、ラッカーで、コーティングして腐食を
防止することが好ましい。本発明の組成物は、ＢＰＡＡ
の高い初期吸収速度および既に述べた高い濃度おん活性
成分の混入能力に加えて、ある数の利点を有する。こう
して、組成物は患者の影響を受けた部分に容易にかつ直
接適用することができ、そして応用された泡は、液体配
合物と異なり、最初にディスペンシングしたとき、流れ
ないであろう。投与量は適用した泡のアリコートの大き
さによりおおよそコントロールすることができるか、あ
るいは容器はより正確な、前以て決定した量の泡のディ
スペンシングするアクチュエーターを有することができ
る。最後に、組成物は圧力下に含有されるので、汚染物
質の侵入の危険は存在しない。
物について使用することができる。しかしながら、ＢＰ
ＡＡは酸であるので、金属のカンを使用する場合、その
内部を、例えば、ラッカーで、コーティングして腐食を
防止することが好ましい。本発明の組成物は、ＢＰＡＡ
の高い初期吸収速度および既に述べた高い濃度おん活性
成分の混入能力に加えて、ある数の利点を有する。こう
して、組成物は患者の影響を受けた部分に容易にかつ直
接適用することができ、そして応用された泡は、液体配
合物と異なり、最初にディスペンシングしたとき、流れ
ないであろう。投与量は適用した泡のアリコートの大き
さによりおおよそコントロールすることができるか、あ
るいは容器はより正確な、前以て決定した量の泡のディ
スペンシングするアクチュエーターを有することができ
る。最後に、組成物は圧力下に含有されるので、汚染物
質の侵入の危険は存在しない。
【００２１】次の実施例によって、本発明をさらに説明
する。
する。
【００２２】
【実施例】実施例１ 急速破壊性の泡の担体の中に３．１７％ｗ／ｗのＢＰＡ
Ａを含有する組成物を次のようにして調製した：適当な
きれいな乾燥した容器に、３３．３ｇのポラワックス
（Ｐｏｌａｗａｘ）Ａ３１（界面活性剤）および５３４
ｇのエタノールを添加した。内容物を１５〜２５℃にお
いて撹拌して、ポラワックス（Ｐｏｌａｗａｘ）を完全
に溶解させそして透明な溶液を形成した。温度を１５〜
２５℃に維持しながら、９．６ｇのエタノールアミンＢ
Ｐおよび５０．０ｇのソフチゲン（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ）
７６７（皮膚軟化剤）をこの溶液に添加し、そしてこれ
らの成分がまた溶解するまで撹拌した。このアルコール
性濃厚物の調製は、３３．３ｇのＢＰＡＡを混合して添
加して、この溶液を再び透明にした。
Ａを含有する組成物を次のようにして調製した：適当な
きれいな乾燥した容器に、３３．３ｇのポラワックス
（Ｐｏｌａｗａｘ）Ａ３１（界面活性剤）および５３４
ｇのエタノールを添加した。内容物を１５〜２５℃にお
いて撹拌して、ポラワックス（Ｐｏｌａｗａｘ）を完全
に溶解させそして透明な溶液を形成した。温度を１５〜
２５℃に維持しながら、９．６ｇのエタノールアミンＢ
Ｐおよび５０．０ｇのソフチゲン（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ）
７６７（皮膚軟化剤）をこの溶液に添加し、そしてこれ
らの成分がまた溶解するまで撹拌した。このアルコール
性濃厚物の調製は、３３．３ｇのＢＰＡＡを混合して添
加して、この溶液を再び透明にした。
【００２３】別の容器の中に、３３３．６ｇの精製した
水ＢＰを秤量して入れた。アルコール性濃厚物および水
をここで８０ｇの開いた、内部がラッカーで塗装した錫
めっきしたエアゾルのカンの中に供給し、次いでアクチ
ュエーター−弁のアセンブリーを所定位置にクリンプし
てカンを閉じた。最後に、カンに５％ｗ／ｗのブタン４
０の噴射剤をアクチュエーター−弁のアセンブリーを通
して供給した。ブタン４０は５４重量％のブタン、２２
重量％のプロパンおよび２４重量％のイソブタンから成
る。
水ＢＰを秤量して入れた。アルコール性濃厚物および水
をここで８０ｇの開いた、内部がラッカーで塗装した錫
めっきしたエアゾルのカンの中に供給し、次いでアクチ
ュエーター−弁のアセンブリーを所定位置にクリンプし
てカンを閉じた。最後に、カンに５％ｗ／ｗのブタン４
０の噴射剤をアクチュエーター−弁のアセンブリーを通
して供給した。ブタン４０は５４重量％のブタン、２２
重量％のプロパンおよび２４重量％のイソブタンから成
る。
【００２４】加圧した配合物の最終の組成は次の通りで
あった：成分％ ｗ／ｗ ＢＰＡＡ ３．３1 エタノールアミン ０．９６ エタノール ５３．４ 水 ３３．３ ポラワックス （Ｐｏｌａｗａｘ）Ａ３１2 ３．９７ ソフチゲン （Ｓｏｆｔｉｇｅｎ）７６７3 ５．０1 ５％ｗ／ｗの噴射剤を考慮して、各１ｇの排出され
る泡は約３．２％ｗ／ｗのＢＰＡＡを含有するであろ
う。
あった：成分％ ｗ／ｗ ＢＰＡＡ ３．３1 エタノールアミン ０．９６ エタノール ５３．４ 水 ３３．３ ポラワックス （Ｐｏｌａｗａｘ）Ａ３１2 ３．９７ ソフチゲン （Ｓｏｆｔｉｇｅｎ）７６７3 ５．０1 ５％ｗ／ｗの噴射剤を考慮して、各１ｇの排出され
る泡は約３．２％ｗ／ｗのＢＰＡＡを含有するであろ
う。
【００２５】2 ポラワックス（Ｐｏｌａｗａｘ）Ａ３
１はエトキシル化ステアリルアルコールの界面活性剤で
ある。
１はエトキシル化ステアリルアルコールの界面活性剤で
ある。
【００２６】3 ソフチゲン（Ｓｏｆｔｉｇｅｎ）７６
７は皮膚軟化剤であり、そしてエチレンオキシド組み込
んだ自然のＣ8-12飽和植物脂肪酸の部分的グリセリドの
水溶性混合物から成る。
７は皮膚軟化剤であり、そしてエチレンオキシド組み込
んだ自然のＣ8-12飽和植物脂肪酸の部分的グリセリドの
水溶性混合物から成る。
【００２７】加圧エアゾルカンから排出されると、皮膚
表面に適用後約６０秒以内に破壊する泡が生成した。
表面に適用後約６０秒以内に破壊する泡が生成した。
【００２８】実施例２ 実施例１に記載する方法に類似する方法で加圧された組
成物を調製したが、ただし噴射剤として、１０％ｗ／ｗ
のクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ １２：１１４（４
０：６０））を使用した。
成物を調製したが、ただし噴射剤として、１０％ｗ／ｗ
のクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ １２：１１４（４
０：６０））を使用した。
【００２９】この組成物から生成した泡は、３７℃にお
いて約６０秒以内に破壊した。
いて約６０秒以内に破壊した。
【００３０】この実施例のＣＦＣを含有する組成物は、
それらの治療学的性質の観点から完全に満足すべきもの
であるが、それにもかかわらずＣＦＣ類に関連する環境
の損傷のために、実施例１の組成物より好ましさに劣
る。
それらの治療学的性質の観点から完全に満足すべきもの
であるが、それにもかかわらずＣＦＣ類に関連する環境
の損傷のために、実施例１の組成物より好ましさに劣
る。
【００３１】実施例３ すべて（ａ）本発明の約３％ｗ／ｗのＢＰＡＡの泡配合
物および（ｂ）３％ｗ／ｗのＢＰＡＡのゲル配合物から
の拡散において、切除した毛の無いマウスの皮膚を横切
るＢＰＡＡの輸送速度を評価するために、試験管内の研
究を実施した。各皮膚のパッチをホルダーの中に固定し
て、一定の表面積が各場合において拡散のために利用可
能であるようにした。皮膚およびそのホルダーをガラス
の拡散セルと一緒に緊密にクランプした。拡散セルに、
防腐剤として０．００２％ｗ／ｖの塩化水銀を含有する
０．９％ｗ／ｖの塩化ナトリウム溶液の１０ｍｌを充填
した。この溶液が皮膚の切片と完全に接触しかつ気泡が
存在しないように注意した。
物および（ｂ）３％ｗ／ｗのＢＰＡＡのゲル配合物から
の拡散において、切除した毛の無いマウスの皮膚を横切
るＢＰＡＡの輸送速度を評価するために、試験管内の研
究を実施した。各皮膚のパッチをホルダーの中に固定し
て、一定の表面積が各場合において拡散のために利用可
能であるようにした。皮膚およびそのホルダーをガラス
の拡散セルと一緒に緊密にクランプした。拡散セルに、
防腐剤として０．００２％ｗ／ｖの塩化水銀を含有する
０．９％ｗ／ｖの塩化ナトリウム溶液の１０ｍｌを充填
した。この溶液が皮膚の切片と完全に接触しかつ気泡が
存在しないように注意した。
【００３２】研究すべきＢＰＡＡ調製物の既知の投与量
を皮膚のホルダーのくぼみの中にいれ、こうしてそれが
皮膚の上の表面に接触するようにした。十分な投与量の
泡を適用するために、まず、泡を破壊した後、試料をく
ぼみの中にピペットで入れることが必要であった。
を皮膚のホルダーのくぼみの中にいれ、こうしてそれが
皮膚の上の表面に接触するようにした。十分な投与量の
泡を適用するために、まず、泡を破壊した後、試料をく
ぼみの中にピペットで入れることが必要であった。
【００３３】グリースを塗った顕微鏡用スライドをくぼ
みの上に配置することによって、くぼみを大気からシー
ルした。拡散セルのサンプリングのアームをパラフィル
ムのストリップでシールした。
みの上に配置することによって、くぼみを大気からシー
ルした。拡散セルのサンプリングのアームをパラフィル
ムのストリップでシールした。
【００３４】実験は３２℃に維持した炉内で実施した。
【００３５】各セルは２４時間の間隔でサンプリングし
た。レセプタの溶液の１ｍｌを側面のアームを経て抜き
出し、そして０．４５μのフィルターを通して濾過し
た。取り出した試料を新鮮な１ｍｌのレセプタ相で置換
した。
た。レセプタの溶液の１ｍｌを側面のアームを経て抜き
出し、そして０．４５μのフィルターを通して濾過し
た。取り出した試料を新鮮な１ｍｌのレセプタ相で置換
した。
【００３６】試料のアッセイをＨＰＬＣにより実施し
た。
た。
【００３７】移動相；（０．４５μのフィルターを通し
て濾過した） 緩衝液 ５５％ メタノール ４５％ 緩衝液の組成物 オルトリン酸二水素カリウム ４．４８ｇ 水酸化ナトリウム １．５４ｇ 蒸留水 ２０００ｍｌとす
る量 流速；１ｍｌ／分 カラム；「パーチシル（Ｐａｒｔｉｓｉｌ）」−１０
ＯＤＳ＊ 長さ１２ｃｍ×内径４．６ｍｍ ＊直径１０ミクロンでありそしてオクタデシルシラン部
分が取り付けられているシリカの球から成る。
て濾過した） 緩衝液 ５５％ メタノール ４５％ 緩衝液の組成物 オルトリン酸二水素カリウム ４．４８ｇ 水酸化ナトリウム １．５４ｇ 蒸留水 ２０００ｍｌとす
る量 流速；１ｍｌ／分 カラム；「パーチシル（Ｐａｒｔｉｓｉｌ）」−１０
ＯＤＳ＊ 長さ１２ｃｍ×内径４．６ｍｍ ＊直径１０ミクロンでありそしてオクタデシルシラン部
分が取り付けられているシリカの球から成る。
【００３８】検出波長 ２５４ｎｍ 試料の希釈：移動相で０．４〜１０ｍｌに（２４時間の
ゲルの試料は未希釈でアッセイした） 試験の泡およびゲルの調製物の組成を表Ｉに記載する。
試験の泡は実施例１の手順に類似する手順により調製し
た。
ゲルの試料は未希釈でアッセイした） 試験の泡およびゲルの調製物の組成を表Ｉに記載する。
試験の泡は実施例１の手順に類似する手順により調製し
た。
【００３９】皮膚を通して拡散したＢＰＡＡの量は、最
初に適用した投与量の百分率として計算した。結果を図
１にグラフで示す。
初に適用した投与量の百分率として計算した。結果を図
１にグラフで示す。
【００４０】
【表１】 表Ｉ 配合のタイプ 成分 ％ｗ／ｗ １、ＢＰＡＡの泡 ＢＰＡＡ ３.３３３ エタノールアミン ０.９５９ エタノールＢＰ ９６％ ５３.３９１ 水 ３３.３５７ ポラワックスＡ３１ ３.９６０ ソフチゲン７６７ ５.０００ ブタン４０ ５.０００ ２、ＢＰＡＡゲル ＢＰＡＡ ３.００ カルボポル９４０1 １.００ ジイソプロパノールアミン （９０％の溶液） ３.７８ エタノールＢＰ ９６％ ３０.７９ 精製した水 ６１.４３1 カルボキシポリメチレン 図１のｇｒｐから認められように、ＢＰＡＡゲルからよ
りＢＰＡＡ泡から有意に高い初期拡散速度が存在した。
こうして、例えば、１日後、投与量の約１０％はは泡か
らマウスの皮膚を横切ったが、約４日後、ゲル配合物で
は、そのレベルに到達しなかったことが認められるであ
ろう。
りＢＰＡＡ泡から有意に高い初期拡散速度が存在した。
こうして、例えば、１日後、投与量の約１０％はは泡か
らマウスの皮膚を横切ったが、約４日後、ゲル配合物で
は、そのレベルに到達しなかったことが認められるであ
ろう。
【００４１】実施例４ この実験において、３％の泡配合物についてのＢＰＡＡ
の透過特性を３％のゲル配合物のそれらと比較した。泡
およびゲル配合物は実施例３において使用するものと同
一組成を有した。ゲルを配合したとき適用したが、泡を
ガラスの容器の中に排出し、せんをし、そして３７℃に
加温して泡を破壊した後、適用した。
の透過特性を３％のゲル配合物のそれらと比較した。泡
およびゲル配合物は実施例３において使用するものと同
一組成を有した。ゲルを配合したとき適用したが、泡を
ガラスの容器の中に排出し、せんをし、そして３７℃に
加温して泡を破壊した後、適用した。
【００４２】適当な標本を死後得られそして−２４℃で
凍結して貯蔵したヒトの腹の皮膚を選択した。わずかに
膨潤した皮膚を２枚の金属板の間に平らにクランプし、
次いでこれを−２４℃のフリーザーの中に配置して２時
間皮膚を再凍結することによって、完全な厚さの膜を調
製した。上部の板を除去し、そして皮膚の表皮表面をわ
ずかに融解して、それが接触にちょうど移動するように
した。デイビイス・ダーマトン（Ｄａｖｉｅｓ Ｄｅｒ
ｍａｔｏｎｅ）７４（Ｄｕｐｌｅｘ Ｅｌｅｃｔｒｏ
Ｄｅｒｍａｔｏｎｅ）を使用して、３０μｍ±５％の層
を切断した。この皮膚採取した層は表皮および多少の真
皮組織から成っていた。
凍結して貯蔵したヒトの腹の皮膚を選択した。わずかに
膨潤した皮膚を２枚の金属板の間に平らにクランプし、
次いでこれを−２４℃のフリーザーの中に配置して２時
間皮膚を再凍結することによって、完全な厚さの膜を調
製した。上部の板を除去し、そして皮膚の表皮表面をわ
ずかに融解して、それが接触にちょうど移動するように
した。デイビイス・ダーマトン（Ｄａｖｉｅｓ Ｄｅｒ
ｍａｔｏｎｅ）７４（Ｄｕｐｌｅｘ Ｅｌｅｃｔｒｏ
Ｄｅｒｍａｔｏｎｅ）を使用して、３０μｍ±５％の層
を切断した。この皮膚採取した層は表皮および多少の真
皮組織から成っていた。
【００４３】上に概説したように調製した膜（Ｆ−７１
ｙｒ、Ｍ−６４、Ｆ−５２、Ｍ−５３、Ｆ−８７）を細
分割して、泡およびゲルの両者の拡散実験のために合致
した標本を準備した。これらを正常の生理的塩類溶液中
の０．００１％の塩化水銀溶液上に浮かすことによっ
て、一夜水和した後、直径１６ｍｍのガラス拡散セルの
中に取り付けて、２ｃｍ2の拡散区域を形成した。レセ
プタ溶液をセルのドナーおよびレセプタの隔室の中に配
置し、これらに蓋をし、引き続いて水浴の中に配置し、
こうしてレセプタを３７℃にし、そしてドナーを２２℃
（温度をコントロールした室）に暴露した。３日は膜を
完全に水和するために十分であった。
ｙｒ、Ｍ−６４、Ｆ−５２、Ｍ−５３、Ｆ−８７）を細
分割して、泡およびゲルの両者の拡散実験のために合致
した標本を準備した。これらを正常の生理的塩類溶液中
の０．００１％の塩化水銀溶液上に浮かすことによっ
て、一夜水和した後、直径１６ｍｍのガラス拡散セルの
中に取り付けて、２ｃｍ2の拡散区域を形成した。レセ
プタ溶液をセルのドナーおよびレセプタの隔室の中に配
置し、これらに蓋をし、引き続いて水浴の中に配置し、
こうしてレセプタを３７℃にし、そしてドナーを２２℃
（温度をコントロールした室）に暴露した。３日は膜を
完全に水和するために十分であった。
【００４４】水和期間の完結後、レセプタ溶液をドナー
隔室から除去し、そして膜をティシューペイパーで乾燥
した。適当な配合物の無限の投与量の薬物（実際にはほ
ぼ１ｍｌ）を各セルのドナー隔室に添加し、次いでこれ
をシリコーン塗布のウォッチグラスで閉じる。１ｍｌの
試料を、空気置換ピペットで、０時間および３日間にわ
たって間隔をおいて採取した。等しい体積の置換レセプ
タ溶液をサンプリング後各セルに添加した。すべての試
料はＨＰＬＣにより分析した。
隔室から除去し、そして膜をティシューペイパーで乾燥
した。適当な配合物の無限の投与量の薬物（実際にはほ
ぼ１ｍｌ）を各セルのドナー隔室に添加し、次いでこれ
をシリコーン塗布のウォッチグラスで閉じる。１ｍｌの
試料を、空気置換ピペットで、０時間および３日間にわ
たって間隔をおいて採取した。等しい体積の置換レセプ
タ溶液をサンプリング後各セルに添加した。すべての試
料はＨＰＬＣにより分析した。
【００４５】適用後最初の２４時間にわたる急速破壊性
の泡配合物についての平均の束（６つのセル）は、４
３．３±４．４μｇｃｍ-2ｈ-1であった。ゲル配合物に
ついての同等の値は、わずかに１５．１±４．０μｇｃ
ｍ-2ｈ-1であり、すなわち、泡で達成される値の半分よ
り小さかった。
の泡配合物についての平均の束（６つのセル）は、４
３．３±４．４μｇｃｍ-2ｈ-1であった。ゲル配合物に
ついての同等の値は、わずかに１５．１±４．０μｇｃ
ｍ-2ｈ-1であり、すなわち、泡で達成される値の半分よ
り小さかった。
【００４６】実施例５ この実験は、ウサギの皮膚に３％のゲル配合物および１
０％の泡配合物からの単一の局所的適用後、ＢＰＡＡの
血清濃度を測定した。
０％の泡配合物からの単一の局所的適用後、ＢＰＡＡの
血清濃度を測定した。
【００４７】使用したＢＰＡＡゲル配合物は実施例３に
おいて使用したものと同一の組成を有する。ＢＰＡＡ泡
の組成は次の通りであった： 成分 泡中の％ｗ／ｗ ＢＰＡＡ １０．０５ ジイソプロパノールアミン ６．２２ エタノール ９６％ ４３．２０ 精製した水 ２６．９５ ポラワックスＡ３１ ３．５６ ９０．００ クロロフルオロカーボン噴射剤 １０．００ １００．００ ニュージイランドの白色の雌のウサギ（１８）を、各々
が６匹の動物を含有する３つの群の１つに帰属させた。
投与の前日に、５ｃｍ×１０ｃｍよりわずかに大きい背
中の中央の皮膚の区域をクリッパーで毛を刈り込んだ。
投与直前に、動物を秤量し、そして耳の静脈から取り出
した血液試料を普通の管に入れた。ＢＰＡＡの投与量
は、使用する配合物に無関係にほぼ正確に秤量して３０
ｇであった。ゲルおよび泡の両者をスパチュラで適用
し、そしておだやかに擦り込んだ。各投与量の適用後、
適用を部位をアルミニウムはくでカバーし、アルミニウ
ムはくを弾性接着ガーゼ包帯で所定位置に保持した。血
液試料は、投与量適用後、０．５、１、２、３、４、
６、８、１２、１６、２４および４８時間に集めた。
おいて使用したものと同一の組成を有する。ＢＰＡＡ泡
の組成は次の通りであった： 成分 泡中の％ｗ／ｗ ＢＰＡＡ １０．０５ ジイソプロパノールアミン ６．２２ エタノール ９６％ ４３．２０ 精製した水 ２６．９５ ポラワックスＡ３１ ３．５６ ９０．００ クロロフルオロカーボン噴射剤 １０．００ １００．００ ニュージイランドの白色の雌のウサギ（１８）を、各々
が６匹の動物を含有する３つの群の１つに帰属させた。
投与の前日に、５ｃｍ×１０ｃｍよりわずかに大きい背
中の中央の皮膚の区域をクリッパーで毛を刈り込んだ。
投与直前に、動物を秤量し、そして耳の静脈から取り出
した血液試料を普通の管に入れた。ＢＰＡＡの投与量
は、使用する配合物に無関係にほぼ正確に秤量して３０
ｇであった。ゲルおよび泡の両者をスパチュラで適用
し、そしておだやかに擦り込んだ。各投与量の適用後、
適用を部位をアルミニウムはくでカバーし、アルミニウ
ムはくを弾性接着ガーゼ包帯で所定位置に保持した。血
液試料は、投与量適用後、０．５、１、２、３、４、
６、８、１２、１６、２４および４８時間に集めた。
【００４８】集めたとき、血液管の内容物を混合し、そ
して室温において１５分間、０〜４℃において１５分間
放置し、次いで０〜４℃において１８００ｒｐｍで１５
分間遠心した。血清をパスツールピペットで取り出し、
そして−２０℃において凍結した。
して室温において１５分間、０〜４℃において１５分間
放置し、次いで０〜４℃において１８００ｒｐｍで１５
分間遠心した。血清をパスツールピペットで取り出し、
そして−２０℃において凍結した。
【００４９】結果を図２にグラフで示し、そして投与量
で補正する。
で補正する。
【００５０】図２から認められように、ＢＰＡＡの血清
レベルは泡では最初に劇的により大く、また、投与後約
２〜３時間で３倍より大きい。
レベルは泡では最初に劇的により大く、また、投与後約
２〜３時間で３倍より大きい。
【００５１】しかしながら、約８時間後、２つの配合物
の間でＢＰＡＡの血清レベルに有意差は存在しなかっ
た。
の間でＢＰＡＡの血清レベルに有意差は存在しなかっ
た。
【００５２】本発明の主な特徴および態様は次の通りで
ある。
ある。
【００５３】１、急速破壊性の泡を形成するようにされ
た担体中の４−ビフェニル酢酸（ＢＰＡＡ）またはその
製剤学的に許容されうる塩またはエステルからなり、圧
力下に維持される、局所的適用のための製剤学的組成
物。
た担体中の４−ビフェニル酢酸（ＢＰＡＡ）またはその
製剤学的に許容されうる塩またはエステルからなり、圧
力下に維持される、局所的適用のための製剤学的組成
物。
【００５４】２、遊離酸として計算して０．１〜２０％
Ｗ／ＷのＢＰＡＡからなる上記第１項記載の組成物。
Ｗ／ＷのＢＰＡＡからなる上記第１項記載の組成物。
【００５５】３、遊離酸として計算して１．０〜４．０
％Ｗ／ＷのＢＰＡＡからなる上記第１項記載の組成物。
％Ｗ／ＷのＢＰＡＡからなる上記第１項記載の組成物。
【００５６】４、ＢＰＡＡは製剤学的に許容されうる塩
の形態で存在する上記第１〜３項のいずれかに記載の組
成物。
の形態で存在する上記第１〜３項のいずれかに記載の組
成物。
【００５７】５、ＢＰＡＡ−エタノールアミン塩からな
る上記第４項記載の組成物。
る上記第４項記載の組成物。
【００５８】６、前記担体が水、エタノール、エアゾル
噴射剤および界面活性剤からなる上記第１〜５項のいず
れかに記載の組成物。
噴射剤および界面活性剤からなる上記第１〜５項のいず
れかに記載の組成物。
【００５９】７、上記第１〜６項のいずれかに記載の組
成物を含有するエアゾルディスペンサー。
成物を含有するエアゾルディスペンサー。
【００６０】８、実施例のいずれかに実質的に記載する
上記第１項記載の局所的適用のための製剤学的組成物。
上記第１項記載の局所的適用のための製剤学的組成物。
【図１】マウスの毛の無い皮膚を横切るＢＰＡＡの拡散
を示すグラフである。
を示すグラフである。
【図２】局所的適用後のウサギにおけるＢＰＡＡの血清
レベル（投与量補正した）を示すグラフである。
レベル（投与量補正した）を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード・ウイリアム・ソーンダース イギリス・ピーオー12 ２イーピー・ハン プシヤー・ゴスポート・ビーチクロフトロ ード19
Claims (2)
- 【請求項１】 急速破壊性の泡を形成するようにされた
担体中の４−ビフェニル酢酸（ＢＰＡＡ）またはその製
剤学的に許容されうる塩またはエステルからなり、圧力
下に維持されることを特徴とする局所的適用のための製
剤学的組成物。 - 【請求項２】 請求項１記載の組成物を含有するエアゾ
ルディスペンサー。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9120831.4 | 1991-10-01 | ||
| GB9120831A GB2260079B (en) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | Pharmaceutical composition containing felbinac |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194208A true JPH05194208A (ja) | 1993-08-03 |
| JP3268852B2 JP3268852B2 (ja) | 2002-03-25 |
Family
ID=10702242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28225792A Expired - Fee Related JP3268852B2 (ja) | 1991-10-01 | 1992-09-29 | フエルビナクを含有する製剤学的組成物 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0535327B1 (ja) |
| JP (1) | JP3268852B2 (ja) |
| KR (1) | KR930007444A (ja) |
| CN (1) | CN1042394C (ja) |
| AT (1) | ATE144414T1 (ja) |
| AU (1) | AU2609592A (ja) |
| CA (1) | CA2079420A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ281758B6 (ja) |
| DE (1) | DE69214768T2 (ja) |
| DK (1) | DK0535327T3 (ja) |
| ES (1) | ES2093747T3 (ja) |
| FI (1) | FI106842B (ja) |
| GB (1) | GB2260079B (ja) |
| GR (1) | GR3021439T3 (ja) |
| HK (1) | HK22396A (ja) |
| HU (2) | HU217544B (ja) |
| IL (1) | IL103288A (ja) |
| MX (1) | MX9205389A (ja) |
| NO (1) | NO300615B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ244470A (ja) |
| SK (1) | SK279113B6 (ja) |
| ZA (1) | ZA927531B (ja) |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2007500235A (ja) * | 2003-05-28 | 2007-01-11 | スティーフェル ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 起泡性医薬組成物および障害の治療方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
| US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
| US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
| US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
| US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
| US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
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| US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
| US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| BRPI0612448A2 (pt) | 2005-05-09 | 2010-11-23 | Foamix Ltd | composição espumosa de sacarìdeo |
| CN1944378A (zh) * | 2006-10-23 | 2007-04-11 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种联苯乙酸氨丁三醇盐及其制备方法 |
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