CZ282871B6 - Farmaceutický přípravek pro orální použití a způsob jeho výroby - Google Patents
Farmaceutický přípravek pro orální použití a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282871B6 CZ282871B6 CZ942614A CZ261494A CZ282871B6 CZ 282871 B6 CZ282871 B6 CZ 282871B6 CZ 942614 A CZ942614 A CZ 942614A CZ 261494 A CZ261494 A CZ 261494A CZ 282871 B6 CZ282871 B6 CZ 282871B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phthalate
- clodronate
- tablet
- pharmaceutical preparation
- dissolves
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- FXHXHEBILRVVHR-NREQDYHMSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO FXHXHEBILRVVHR-NREQDYHMSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 clodronate Chemical compound 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Je popsán farmaceutický přípravek pro orální používání, který jako účinné činidlo obsahuje farmakologicky přijatelnou sůl dichlormethylenbisfosfonové kyseliny. Tento přípravek v takové lékové formě, která je enterosolventně potažena filmem, který se rozpouští při pH 5 až 7,2. Je popsán také způsob výroby tohoto přípravku.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku pro orální používání, obsahujícího jako účinnou látku farmakologicky přijatelnou sůl dichlormethylenbisfosfonové kyseliny, tj. clodronát, zejména clodronát sodný. Nejčastější formou farmaceutického přípravku jsou zejména tablety.
Dosavadní stav techniky
Dichlormethylenbisfosfonová kyselina, zvláště ve formě soli, jako je dvojsodná sůl, je známým léčivem například pro léčení onemocnění týkajících se metabolismu vápníku a skeletálního systému, jako je metabolismus kostí, například osteoporosy.
Clodronát se dříve podával orálně ve formě lisovaných tablet nebo tobolek. Taková tableta nebr tobolka se rozpadá (desintegruje) v žaludku pacienta, při čemž se uvolňuje účinná složka, která se v kyselém prostředí žaludku převádí na volnou kyselinu. Jelikož se kyselina clodronová špatně absorbuje, biologická dostupnost účinného činidla bude nízká a musí se tedy zvýšit potřebná množství dávek. To je nevýhodné, protože se musí používat velká tableta, která je pro pacienta nevýhodná a která snižuje pohodu pacienta. Vysoká dávka také zvyšuje riziko vedlejších účinků.
Autoři tohoto vynálezu objevili, že je možné dosáhnout podstatného zlepšení biologické dostupnosti, jestliže se zabrání tomu, aby účinné činidlo bylo převedeno na formu kyseliny, to znamená, jestliže se nechá projít oblastí žaludku do dolního zažívacího traktu v neuvolněné formě tak, aby se uvolnilo v místě, které je z hlediska absorpce účinného činidla optimální.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek pro orální používání, obsahující jako účinnou látku farmakologicky přijatelnou sůl dichlormethylenbisfosfonové kyseliny. Podstata vynálezu je vtom, že farmaceutický přípravek pro orální používání je ve formě uvolňující účinnou látku, potažené enterosolventním filmem, který se rozpouští při pH 5 až 7,2, vybraným ze skupiny zahrnující fitalacetát celulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulozy, ftalát hydroxypropylmethylcelulozy, polyvinylacetátftalát, acetáttrimelitát celulózy a deriváty kyseliny methakrylové, s výhodou ftalát hydroxypropylmethylcelulozy.
S výhodou je farmaceutický přípravek podle vynálezu ve formě uvolňující účinnou látku, potažené enterosolventním filmem, který se rozpouští při pH 5,0 až 6,5.
Jako sůl dichlormethylenbisfosfonové kyseliny obsahuje farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu s výhodou její dvojsodnou sůl.
Existují četná činidla, která vytvářejí film a která jsou vhodná pro účel podle tohoto vynálezu. Z hlediska tohoto vynálezu je důležité, aby se použité činidlo rozpouštělo při uvedeném pH, tj. při pH 5 až 7,2. Tato činidla jsou známa sama o sobě a existují jako četné komerčně dostupné látky. Z těchto činidel lze uvést mimo jiné šelak, ftalátacetát celulosy (CAP) (např. Aquateric(R) od FMC Corporation), acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy (HMPCAS, např. Aqoat(R) od ShinEtsu), ftalát hydroxypropylmethylcelulosy (HPMCP, HP 50 a HP 55 od ShinEtsu), ftalát polyvinylacetátu (PVAP), acetáttrimelitát celulosy (CAT od např. Eastman Fine Chemicals) a také různé deriváty kyseliny metakrylové (Eudragits od RohmPharma).
Činidla, která tvoří film, se používají rozpuštěná buď ve vhodných organických rozpouštědlech (např. alkoholech, chlorovaných uhlovodících, acetonu atd.), nebo ve vodě, popřípadě ve směsi s organickým rozpouštědlem a případně se používají změkčovadla známá odborníkům, např. estery kyseliny ftalové, estery kyseliny citrónové, triacetin (glyceryltriacetát).
Výhodným činidlem, které tvoří film a které se používá v tomto vynálezu, je ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, který je např. komerčně dostupný ve formách, které se rozpouštějí při pH 5 nebo 5,5.
Farmaceutický prostředek může mít jakýkoliv tvar a formu vhodnou pro enterosolventní potah. Representativními příklady jsou tableta, granule, peleta, tobolka nebo podobné.
Autory tohoto vynálezu bylo překvapivě objeveno, že množství absorbovaného clodronátu z lékové formy, která je enterosolventně potažena činidlem, které tvoří film a které se rozpouští při shora uvedeném pH 5,0 až 7,2, je více než dvakrát vyšší než v případě takové lékové formy, která není potažena, a dokonce 4 až 5krát lepší než absorbce z tablety suspendované ve vodě nebo ze sáčku. To je zřejmé z testů absorpce a níže uvedených výsledků.
Při přípravě podle tohoto vynálezu se clodronát s výhodou používá jako dvojsodná sůl, bud jako bezvodý, nebo jako hydrát (tetrahydrát); hydrát tvoří krystalky ve tvaru jehliček o velikosti menší než 100 pm. Přípravek podle vynálezu může vedle účinného činidla obsahovat přísady, jako jsou nosiče, ředidla, plnidla, mazadla, desintegrační činidla atd. Tyto přísady jsou známy odborníkům. Množství clodronátu v přípravku se může pohybovat v širokém rozmezí, např. od 10 do 95 % hmot., typicky se pohybuje v rozmezí od 50 do 90 % hmot. Film představuje obvykle 2 až 10 % hmot, z celkové hmotnosti přípravku, typicky od 3 do 5 % hmot. Přesné množství a tloušťka filmu nejsou rozhodující, pokud je film neporušený.
Při způsobu výroby shora uvedeného orálního přípravku se farmakologicky přijatelná dichlomethylenbisfosfonová kyselina smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo jinými přísadami, načež se ze získané směsi vyrobí léková forma a ta se potáhne. Vytvoří se tak film, který se rozpouští při pH od 5 do 7,2.
Příprava se tedy provádí tak, že se míchá účinná složka se známým nosičem a dalšími přísadami a pomocnými činidly. Jako plnidlo se může použít například laktosa, mikrokrystalická celulosa (např. Emcocel 90 M), manitol a kukuřičný škrob. Také se může používat desintegrační látka, jako je sodná sůl kroscarmelosy (Ac-Di-Sol), vazebné činidlo, jako je polyvidon (např. Kollidon K 30) a kyselina stearová, posledně uvedená látka může působit také jako mazadlo stejně jako stearát hořečnatý. Jako mazadlo se může používat také talek a koloidní oxid křemičitý (např. Aerosil 200). Při výrobě přípravku se používá voda a/nebo ethanol, typicky jako rozpouštědla vazebného Činidla při granulací. Tato příprava se provádí známými způsoby tabletování, granulování nebo peletování.
Takto připravená jádra se pak potahují. Pro tento účel se může použít jakékoliv zařízení vhodné pro potahování filmem, jako je přístroj typu Accela-Cota (Manestyl) nebo přístroje založené na suspendování vzduchem, např. Aeromatic nebo Glatt.
Pro tento účel se činidlo tvořící film rozpustí, podle typu činidla, bud ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol, methylenchlorid, nebo aceton, nebo ve vodě nebo např. ve směsi vody s alkoholem, při čemž jako alkohol se typicky používá např. methanol, ethanol nebo isopropanol.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, kterými není v žádném směru omezen.
-2CZ 282871 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Při přípravě tablety podle vynálezu se pro jádro tablety použijí následující složky:
anhydrát clodronátu sodného polyvidon sodná sůl kroscarmelosy mikrokrystalická celulosa laktosa kyselina stearová koloidní bezvodý oxid křemičitý talek stearát hořečnatý
800,00 mg
30,00 mg
29,40 mg
38,70 mg
119,91 mg
18,75 mg
20,00 mg
34,00 mg
9,24 mg
V prvním stupni přípravy tablety se ve směsi vody s ethanolem granuluje clodronát s polyvidonem. Léčivo se granuluje za vlhka a prošije se 1,5 mm sítem. Vlhká hmota granulí se vysuší při 40 °C na vhodnou celkovou vlhkost přibližně 19 % hmot. Vysušené granule se pak prošijí 1,25 mm sítem. Potom se granule clodronátu a polyvidonu smíchají s koloidním oxidem křemičitým, sodnou solí kroscarmelosy a mikrokrystalickou celulosou. Tato směs se zvlhčí roztokem kyseliny starové a ethanolu, za vlhka se prošije a vysuší se při +30 °C na přibližný obsah vlhkosti 18 % hmot. Potom se tato hmota za sucha prošije 1,5 mm sítem. Pak se za míchání přidá zbývající koloidní oxid křemičitý, talek, stearát hořečnatý a laktosa. Potom se ze směsi na tabletovacím zařízení vyrobí tablety o velikosti 9 x 21 mm a střední hmotnosti 1,3 g (± 5 % hmot.).
Vyrobené tablety se pak potáhnou potahovacím roztokem, jehož složení (na jednu tabletu) je:
ftalát hydroxypropymethylcelulosy (HP 55) 52,00mg diethylftalát 7,80mg ethanol 516,60mg vyčištěná voda 135,70mg
Diethylftalát je změkčovadlo a ethanol s vodou tvoří odpařovací část systému. Obsah pevných látek HPMCP-roztoku byl asi 9 % hmot.
Potahování se provádí v přístroji typu Accela Cota za následujících podmínek.
24-potahovací přístroj Accela Cota (rozprašovací pistole Ecco 40 DA; peristaltická pumpa W atson-Mar low):
jádra teplota přívodu vzduchu teplota vývodu vzduchu teplota jádra rychlost vstřikování doba předehřívání rychlost bubnu tlak atomizujícího vzduchu kg přibližně + 50 °C přibližně + 35 °C přibližně + 35 °C 30 až 20 ot./min. přibližně 10 min. přibližně 8 ot./min.
0,25 MPa
V následujícím testu jsou uvedeny výsledky pokusů, v nichž se srovnává biologická dostupnost enterosolventních tablet podle vynálezu (příklad 1) s nepotaženým, ale jinak identickým prostředkem clodronátové tablety, clodronátového sáčku a clodronátového roztoku.
Složení sáčku bylo následující:
| clodronát sodný polyvidon aspartam aromatická část manitol ethanol vyčištěná voda | 800,00 mg 50,00 mg 50,00 mg 62.50 mg 87.50 mg q. s. q. s. |
Způsob
Panel sestával ze 6 zdravých dobrovolníků, 3 žen a 3 mužů, ve stáří od 24 do 28 let. Každý subjekt obdržel sáček s dávkou 800 mg clodronátu a jednu 800 mg enterosolventní tabletu clodronátu s 200 ml vody. Všech 6 subjektů se zúčastnilo dřívější studie, při níž byla mimo jiné testována nepotažená tableta, a čtyři z nich obdrželi 800 mg clodronátovou tabletu suspendovanou ve 200 ml vody. Tato data byla použita jako historické kontroly současné studie. Interval mezi studiemi byl 6 měsíců. Tato studie byla vyrovnaná, náhodná, prováděná ve dvou obdobích navzájem zkřížená.
Během každého období studia se odebere čtrnáct (14) vzorků žilní krve (každý po 10 ml) podle následujícího schématu: 0 (před podáním léčiva), 0,25 (15 min.), 0,5 (30 min.), 0,75 (45 min.·), 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0 a 24,0 hodin po podání léčiva.
Moč se sbírá následujícím způsobem: v dvouhodinových intervalech do 8 hodin (0,0 až 2,0 h, 2,0 až 4,0 h., 4,0 až 6,0 h a 6,0 až 8,0 h), ve čtyřhodinovém intervalu do 12,0 h (8,0 až 12,0 h) a ve dvanáctihodinovém intervalu do 24,0 h (12,0 až 24,0 h).
Analýza volného nemetabolisovaného clodronátu v séru se provádí plynovou chromatografií ve spojení hmotovou spektrometrií. Limit této detekce je 30 ng/ml, při čemž je lineární v rozmezí od 30 do 3000 ng/ml.
Detekce volného nemetabolisovaného clodronátu v moči se provádí plynovou chromatografií. Tento způsob je lineární v rozmezí od 5 do 250 pg/ml.
Statistická analýza byla prováděna pomocí programu Siphar.
-4CZ 282871 B6
Výsledky
V následující tabulce je uvedena AUC0-24h (plocha pod křivkou) čtyř clodronátových přípravků:
| forma podávání | AUC0.24h (ng/ml.h) |
| enterosolventní tableta střed standardní odchylka (SD) | 2478,60 1787,18 |
| tableta střed SD | 1195,06 930,45 |
| sáček střed SD | 679,03 360,22 |
| rozpuštěná tableta střed SD | 564,78 505,05 |
Z výsledků v tabulce je zřejmé, že hodnoty AUCo.24h čtyř lékových forem clodronátových přípravků, tj. enterosolventní tablety, tablety, sáčku a rozpuštěné tablety, se významně liší. Biologická dostupnost z enterosolventní tablety je přibližně dvojnásobná než z obyčejné tablety. Biologická dostupnost z přípravků roztoků (sáček a rozpuštěná tableta) je asi poloviční ve srovnání s obyčejnou tabletou.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Farmaceutický přípravek pro orální používání, obsahující jako účinnou látku farmako logicky přijatelnou sůl dichlormethylenbisfosfonové kyseliny, vyznačující se tím, že je ve formě uvolňující účinnou látku, potažené enterosolventním filmem, který se rozpouští při pH 5 až 7,2, vybraným ze skupiny zahrnující ftalacetát celulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulozy, ftalát hydroxypropylmethylcelulozy, polyvinylacetátftalát, acetáttrimelitát celulózy, deriváty kyseliny methakrylové, s výhodou ftalát hydroxypropylmethylcelulozy.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě uvolňující účinnou látku, potažené enterosolventním filmem, který se rozpouští při pH 5,0 až 6,5.
3. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že jako sůl dichlormethylenbisfosfonové kyseliny obsahuje dvojsodnou sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9201299A SE501389C2 (sv) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| PCT/FI1993/000166 WO1993021907A1 (en) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Pharmaceutical preparation and process for its manufacture |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ261494A3 CZ261494A3 (en) | 1995-02-15 |
| CZ282871B6 true CZ282871B6 (cs) | 1997-11-12 |
Family
ID=20386054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942614A CZ282871B6 (cs) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Farmaceutický přípravek pro orální použití a způsob jeho výroby |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5525354A (cs) |
| EP (1) | EP0637236B1 (cs) |
| JP (1) | JP3536106B2 (cs) |
| AT (1) | ATE143802T1 (cs) |
| AU (1) | AU671830B2 (cs) |
| CA (1) | CA2134196C (cs) |
| CZ (1) | CZ282871B6 (cs) |
| DE (2) | DE637236T1 (cs) |
| DK (1) | DK0637236T3 (cs) |
| EE (1) | EE03107B1 (cs) |
| ES (1) | ES2094539T3 (cs) |
| FI (1) | FI110667B (cs) |
| GR (1) | GR3022249T3 (cs) |
| HK (1) | HK13097A (cs) |
| HU (1) | HU219342B (cs) |
| IL (1) | IL105403A (cs) |
| NO (1) | NO306654B1 (cs) |
| RU (1) | RU2116074C1 (cs) |
| SE (1) | SE501389C2 (cs) |
| TW (1) | TW273515B (cs) |
| WO (1) | WO1993021907A1 (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| CZ287984B6 (cs) † | 1993-05-15 | 2001-03-14 | Roche Diagnostics Gmbh | Tableta se zlepšenou biodostupností účinné látky, kyseliny klodronové, a způsob její výroby |
| US5431920A (en) * | 1993-09-21 | 1995-07-11 | Merck Frosst, Canada, Inc. | Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents |
| FI94926C (fi) * | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| US20010007863A1 (en) | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| FI98343C (fi) * | 1995-03-21 | 1997-06-10 | Orion Yhtymae Oy | Peroraalinen formulaatio |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| JPH11137208A (ja) * | 1997-11-14 | 1999-05-25 | Nikken Chem Co Ltd | 口腔内速溶性固形物及びその製造方法 |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0998933A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| DE60038097T2 (de) * | 1999-02-22 | 2009-02-12 | Merrion Research I Ltd. | Feste orale dosierungsform enthaltend einen resorptionsverstärker |
| SE9901272D0 (sv) * | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Astra Ab | New improved formulation |
| PE20011061A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
| US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
| CA2438848C (en) * | 2001-03-01 | 2011-05-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for delivering bisphosphonates |
| ATE547095T1 (de) | 2001-05-11 | 2012-03-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Antisense-permeationsverstärker |
| US20030070584A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| AU4061702A (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| US8309118B2 (en) * | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| US7429619B2 (en) * | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
| US7645459B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
| US7645460B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
| US20080287400A1 (en) | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US20080286359A1 (en) | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US7862552B2 (en) * | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| BRPI0710503A2 (pt) | 2006-04-07 | 2011-08-16 | Merrion Res Iii Ltd | uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral |
| DE102008022520A1 (de) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Animal Health Gmbh | Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung |
| US20090280169A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of peptides and processes of preparation thereof |
| US9089484B2 (en) | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
| EP2661273A4 (en) | 2011-01-07 | 2014-06-04 | Merrion Res Iii Ltd | IRON PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION |
| JP7211704B2 (ja) | 2015-01-29 | 2023-01-24 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57171428A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-22 | Sankyo Co Ltd | Preparation of coated solid preparation |
| DE3767998D1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-03-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Clodronat-haltige arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben. |
| JP2782691B2 (ja) * | 1987-09-29 | 1998-08-06 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 腸溶製剤の安定化 |
| FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
-
1992
- 1992-04-24 SE SE9201299A patent/SE501389C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-13 TW TW082102782A patent/TW273515B/zh active
- 1993-04-15 IL IL105403A patent/IL105403A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 WO PCT/FI1993/000166 patent/WO1993021907A1/en not_active Ceased
- 1993-04-21 JP JP51895893A patent/JP3536106B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 HU HU9403067A patent/HU219342B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 CZ CZ942614A patent/CZ282871B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 RU RU94045950A patent/RU2116074C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 ES ES93908973T patent/ES2094539T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 EP EP93908973A patent/EP0637236B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 AT AT93908973T patent/ATE143802T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 US US08/318,650 patent/US5525354A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 DE DE0637236T patent/DE637236T1/de active Pending
- 1993-04-21 DE DE69305335T patent/DE69305335T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 AU AU39550/93A patent/AU671830B2/en not_active Ceased
- 1993-04-21 CA CA002134196A patent/CA2134196C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 DK DK93908973.6T patent/DK0637236T3/da active
-
1994
- 1994-10-21 FI FI944961A patent/FI110667B/fi active
- 1994-10-21 NO NO944001A patent/NO306654B1/no unknown
- 1994-11-15 EE EE9400134A patent/EE03107B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-09 GR GR970400013T patent/GR3022249T3/el unknown
- 1997-02-05 HK HK13097A patent/HK13097A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5525354A (en) | Pharmaceutical preparation and process for its manufacture | |
| JP4758064B2 (ja) | 有効物質を徐放する３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール含有医薬 | |
| KR100459363B1 (ko) | 양성자펌프억제제를함유하는다단위발포성제형 | |
| CA2031150C (en) | Sustained-release drug dosage units | |
| US4248856A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| EP0202051A2 (en) | Therapeutic compositions for oral administration | |
| CZ298694A3 (en) | Preparation containing morphine salt with controlled release | |
| EP0247983A2 (en) | New pharmaceutical preparation for oral use | |
| JP2003502359A (ja) | 新規製剤 | |
| EP0386967A2 (en) | A drug-release controlling coating material for long acting formulations | |
| CS268819B2 (en) | Method of particles production with effective substance's controlled loosening | |
| PT101085B (pt) | Novas formas de dosagem de risedronato | |
| MXPA01013046A (es) | Formas de administracion oral para administrar una combinacion fija de tramadol y diclofenac. | |
| JP6510093B2 (ja) | ビロキサジンの緩和放出製剤 | |
| ES2756711T3 (es) | Formulaciones estabilizadas de compuestos del SNC | |
| EP1143963B1 (en) | Multiparticulate bisoprolol formulation | |
| ZA200600159B (en) | Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride | |
| BRPI0615014A2 (pt) | composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma | |
| WO2000071099A1 (en) | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations | |
| JPH04234812A (ja) | 持続性製剤用顆粒 | |
| ES2860694T3 (es) | Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina | |
| US20100080846A1 (en) | Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same | |
| EP0447168A2 (en) | Long acting granular pharmaceutical composition | |
| CS390791A3 (en) | Preparation with a controlled release of flecainide acetate | |
| MXPA00006574A (en) | Method and composition of an oral preparation of itraconazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090421 |