CZ283352B6 - Použití proteinu, majícího účinek lys-plasminogenu nebo progenitoru lys-plasminogenu - Google Patents
Použití proteinu, majícího účinek lys-plasminogenu nebo progenitoru lys-plasminogenu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283352B6 CZ283352B6 CZ941613A CZ161394A CZ283352B6 CZ 283352 B6 CZ283352 B6 CZ 283352B6 CZ 941613 A CZ941613 A CZ 941613A CZ 161394 A CZ161394 A CZ 161394A CZ 283352 B6 CZ283352 B6 CZ 283352B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- plasminogen
- lys
- ischemia
- reperfusion
- reperfusion injury
- Prior art date
Links
- 108010087750 lysyl-plasminogen Proteins 0.000 title claims abstract description 83
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 28
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 17
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 12
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 11
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 5
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 4
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 abstract description 20
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 abstract description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 14
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 abstract description 7
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 28
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 8
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 7
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 7
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 4
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 210000003388 posterior cerebral artery Anatomy 0.000 description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 2
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002551 anterior cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000010455 autoregulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 208000004343 lateral medullary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 210000000798 superior sagittal sinus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002941 Apallic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010051093 Cardiopulmonary failure Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- 208000002251 Dissecting Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010049669 Dyscalculia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 206010051267 Facial paresis Diseases 0.000 description 1
- 101710196208 Fibrinolytic enzyme Proteins 0.000 description 1
- 206010019013 Haemorrhagic infarction Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051151 Hyperviscosity syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 201000000251 Locked-in syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048965 Vertebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007957 amaurosis fugax Diseases 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 206010002895 aortic dissection Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008822 capillary blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000000963 caseinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 208000010770 facial weakness Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000019948 ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007959 normoxia Effects 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 210000001636 ophthalmic artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000734 protein sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940033618 tisseel Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 230000003462 zymogenic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/484—Plasmin (3.4.21.7)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Ošetření ischemie a spojeného reperfurzního poškození zahrnuje podání plasminu nebo plasmin tvořících proteinů, zahrnujících lys-plasminogen a podobné substance. Lys-plasminogen, který může být získán z proteolytického štěpení glu-plasminogenu, byl sledán jako mající protektivní účinek na tkáň, která byla poškozena ischemickými podmínkami. Podání lys-plasminogenu může být použito pro ošetření subjektů během doby reperfuze a po reperfuzi. Lys-plasminogen může být také podáván ve spojení s terapiemi lýzí sraženin, jako jsou ty, které používají aktivátor tkáňového plasminogenu a podobně.
ŕ
Description
Použití lys-plasminogenu pro přípravu farmaceutické kompozice
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití lys-plasminogenu pro přípravu farmaceutické kompozice pro prevenci a léčbu reperfiizního poškození, vzniklého z ischemických příhod.
Dosavadní stav techniky
Mrtvice zůstává třetí nejobvyklejší příčinou úmrtí v industrializovaném světě, za ischemickou srdeční chorobou a rakovinou. Mrtvice jsou odpovědné za asi 300 000 úmrtí ročně ve Spojených státech a asi za 11 000 úmrtí ročně v Rakousku. Mrtvice jsou také hlavní příčinou příjmů do nemocnic a dlouhodobých neschopností. V souladu s tím je socioekonomický dopad mrtvice a s ní spojené zatížení společnosti prakticky neměřitelné.
Mrtvice je definována Světovou zdravotnickou organizací jako iychle se vyvíjející klinický znak místní nebo globální poruchy cerebrální funkce se symptomy, trvajícími alespoň 24 hodin. Mrtvice jsou také zahrnuty v úmrtích, která nejsou zjevně způsobena jinak než vaskulámě.
Mrtvice jsou typicky způsobeny blokací nebo okluzí krevních cév k mozku nebo v mozku, při kompletní okluzí uzavřeni cerebrální cirkulace působí zastavení neuronální elektrické aktivity během sekund. V několika málo minutách po poškození energetického stavu a iontové homeostasis se objevují deplece vysokoenergetických fosfátů, selhání membránové iontové pumpy, odtok celulámího draslíku, přítok chloridu sodného a vody a membránová depolarizace. Jestliže okluze přetrvává více než pět až deset minut, dochází k nevratnému poškozeni. S neúplnou ischemií je obtížné hodnocení a závisí na zbytkové perfúzi a dostupnosti kyslíku. Po trombotické okluzi cerebrálních cév je ischemie vzácně úplná. Určitá zbytková perfúze obvykle přechovává v ischemické ploše, v závislosti na kolateráiním krevním toku a místním perfuzním tlaku.
Cerebrální krevní tok může kompenzovat poklesy v průměrném arteriálním krevním tlaku od 90 do 60 mm Hg autoregulací. Tento fenomen zahrnuje dilataci ve směru toku zbylých cév. Pod nižší hladinou autoregulace (asi 60 mm Hg) je vasodilatace neadekvátní a cerebrální krevní tok klesá. Mozek má však perfúzní rezervy, které mohou kompenzovat pokles v cerebrálním mozkovém poklesu. Tato rezerva existuje protože za normálních podmínek pouze asi 35 % kyslíku doručovaného krví je extrahováno. Proto zvýšená extrakce kyslíku může nastat za předpokladu, že existuje normoxia a normocapnea. Jestliže distální krevní tlak klesá pod přibližně 30 mm Hg jsou dva kompenzační mechanismy (autoregulace a perfúzní rezerva) jsou neadekvátní pro zabránění selhání doručení kyslíku.
Jak klesá tok pod ischemický práh 23 ml/100 g/minuta, vyvíjejí se symptomy tkáňové hypoxie. Některé ischemie mohou být letální. Jestliže je ischemie zmírněna, povede k penumbře. V neurologickém kontextu se penumbra týká zóny mozkové tkáně s moderovanou ischemií a paralyzuje neuronální funkci, která je reverzibilní s restaurací adekvátní perfúze. Penumbra vytváří zónu kolaterálně perfundované tkáně, obklopující jádro ischemie, ve kterém se vyvinul infarkt. Jinými slovy je penumbra tkáňová plocha, která může být chráněna a je v podstatě stavem mezi životem a smrtí.
Jestliže je sraženina degradována a krevní tok do penumbry je obnoven, může se objevit fenomen známý jako reperfúzní poškození. Části poškozené tkáně v penumbře mohou být usmrceny nebo dále poškozeny obnoveným vstupem kyslíku nebo jiných substancí do plochy ovlivněné ischemií. Z hlediska tohoto fenoménu je rozsah tkáňového poškození vzniklého
- 1 CZ 283352 B6 z ischemie determinován jak dobou vyžadovanou pro dosažení otevření okludovaných cév a sériemi reakcí, které jsou výsledkem reperfuze a obnovením vstupu kyslíku k ovlivnění tkáně.
I když se ischemický případ může objevit kdekoliv ve vaskulámím systému, jsou vidlice arteria carotis a počátek vnitřní arteria carotis nejčastějšími místy trombotických okluzí cerebrálních krevních cév, které vedou k cerebrální ischemii. Symptomy sníženého krevního toku způsobené stenózou nebo trombózou jsou podobné symptomům vyvolaným chorobou cerebrální arterie. Průtok oftalmickou arterií je často dostatečně ovlivněn pro projev amaurosis fugax nebo transientní monokulámí slepoty. Některé stenózy bilaterální interní arteria carotis mohou vést 10 k cerebrální hemisférické hypoperfuzi. Tato se projevuje akutní ipsilaterální bolestí hlavy v akutní ischemické hemisféře. Okluze nebo snížení krevního toku se vzniklou ischemii jedné anterior cerebrální arterie distálně k anterior komunikační arterií poskytuje motorické a kortikálně senzorické symptomy v kolaterální noze a méně často proximální paži. Jiné projevy okluzí nebo podperfuzí anterior cerebrální arterie zahrnují krokovou ataxii a současně urinámí 15 inkontinenci způsobenou poškozením parasagitálního frontálního laloku. Poruchy řeči projevující se jako snížení spontánní řeči může obecně být v souvislosti s potlačením psychomotorické aktivity.
Nejvíce ischemických mrtvic zahrnuje části nebo celou oblast střední cerebrální arterie s embolií 20 srdce nebo extrakraniálních arterií carotis ve většině případů. Embolie může okludovat hlavní kmen střední cerebrální arterie, ale nejčastěji produkuje distální okluzí buď superio, nebo inferior větvi. Okluze superior větve působí slabost a ztrátu citlivosti, které jsou největší ve tváři a paži. Okluze posterion cerebrální arterie distálně k jejím penetrujícím větvím působí kompletní kontralaterální ztrátu vidění. Potíže při čtení (dyslexie) a při počítání (dyscalculie) mohou 25 následovat ischemii dominantní posterior cerebrální arterie. Proximální okluze posterior cerebrální arterie působí ischemii větví penetrujících do calamických a limbických struktur. Klinické výsledky jsou hemisenzorické poruchy, které mohou chronicky přecházet na intraktabilní bolest defektního místa (thalamická bolest).
Významný případ cerebrální ischemie je znám jako transientní ischemický atak (TIA). TIA je definován jako neurologický deficit s trváním menším než 24 hodin. TIA je důležitým signálem vývoje ischemie, která může vést k cerebrálnímu infarktu. V současnosti neexistuje žádná ideální léčba TIA a nejsou ani obecně přijatá pravidla, které léčebné nebo chirurgické procedury by měly být provedeny za účelem snížení výskytu mrtvice u subjektů s TIA.
Etiologie TIA zahrnuje hemodynamické případy a tromboembolický mechanismus. Protože TIA mizí během jedné hodiny, je deficit, který je většinou delší často klasifikován jako presumptivní mrtvice aje v souladu s tím, spojen s trvalým poškozením mozku. Proto se používá počítačová tomografie mozku pro výzkum cerebrálního infarktu v plochách ovlivněných TIA, trvajícími déle 40 než několik hodin. Souhrnně relevantním klinickým rozdílem mezi TIA a mrtvicí je, že ischemie způsobila poškození mozku, které je typicky klasifikováno jako infarktová nebo ischemická nekróza. Subjekty se zhoršenými klinickými znaky by mohly mít vyvíjející se mrtvici nebojsou klasifikovány jako mající progresivní mrtvici. V tomto klinickém třídění je propagace sraženiny možným důležitým faktorem v progresi choroby.
Existuje obrovské množství chorob způsobených nebo spojených s ischemii. Verterobasilámí ischemie je výsledkem okluze vertebrální arterie. Okluze vertebrální arterie a interference s tokem ipsilaterální posterior inferior cerebrální arterií působí laterální medulámí syndrom, který má symptomologii zahrnující vertigo, nauseu, dávící nystagmus, ipsilaterální ataxii 50 a ipsilaterální Hemerův syndrom. Verterobasilámí ischemie často produkuje multifokální léze rozptýlené na obou stranách mozkového kmene podél značné délky. Nevezme-li se v úvahu cerebrální infarkt a laterální medulámí syndrom, jsou klinické syndromy diskrétních lézí tak zřídka zřejmé v čisté formě. Vertebrobasilámí ischemie se projevuje různými kombinacemi
-2 CZ 283352 B6 symptomů jako jsou závratě, obvykle vertigo, diplopia, faciální slabost, ataxia a znaků dlouhých nervů.
Okluze basilámí arterie produkuje masivní deficity. Jeden z těchto deficitů je znám jako uzavřený ve stavu (locked in statě). Za těchto podmínek paralýza limbů a většiny bulbámích svalů umožňuje subjektu pouze aby byl schopen komunikovat pohybem očí nebo očních víček podle kódu. Okluze basilámího apexu nebo horní části basilaru je obvykle způsobena embolií, která uzavírá spojení mezi basilámí arterií a dvěma posterior cerebrálními arteriemi. Stav počíná snížením probuzení následovaným slepotou a amnesií způsobenou přerušením toku do posterior cerebrálních arterií jako i abnormalitami vertikálního pohledu a pupilami reaktivity díky tegmentálnímu poškození.
Venozní okluze může působit masivní poškození a smrt. Tato choroba je méně obvyklá než arteriální cerebrální vaskulámí choroba. Jako u ischemické mrtvice způsobené arteriální chorobou, je primárním mechanismem mozkového poškození snížení kapilárního krevního toku, v tomto případě způsobeného zvýšenou rezistencí odtoku z blokovaných vén. Zpětná transmise vysokého tlaku do kapilárního lože obvykle vede k počátku botnání mozku edémem a hemorhagickému infarktu v subkortikální bílé hmotě. Největšího poškození způsobeného venozní chorobou se dosáhne je-li okludován superior sagitální sinus. Venozní okluze se projevuje ve spojení s koagulačními poruchami, často v purpurální periodě nebo u subjektů s rozesetými rakovinami nebo nakažlivými chorobami. Jestliže není započato s antikoagulační terapií, má okluze superior sagitálního sinu mortalitu 25 až 40 %.
Krátká difúze cerebrální ischemie může působit synkopu bez jakékoliv permanentní následné choroby. Prolongovaná difúze ischemie vjiných orgánech má devastující následky. Nejběžnějším případem je srdeční asystola nebo jiná kardiopulmonámí selhání, včetně infarktu. Disekce aorty a globální hypoxie nebo otrava oxidem uhelnatým mohou působit podobné obrazy. Difúze hypoxie/ischemie typicky zabíjí neurony v hippocampu, cerebelámí Purkyňovy buňky, striatum nebo kortikální vrstvy. Klinicky taková difúze hypoxie/ischemie vede k bezvědomí a ke komatu, následovaným v mnoha případech chronickým vegetativním stavem. Jestliže se subjekt z bezvědomí neprobere během několika málo dní, je prognóza návratu nezávislých mozkových funkcí velmi špatná.
Hyperviskozitní syndrom je další chorobou spojenou s průtokem krve a ischemií. Cerebrální krevní tok je v převráceném vztahu k viskozitě krve. Tato je přímo úměrná počtu cirkulujících červených a bílých buněk, agregačním stavu, počtu destiček a koncentraci plasmového proteinu. Krevní tok je nepřímo úměrný deformabilitě erythrocytů a krevní rychlosti (střihová rychlost). Subjekty s hyperviskózním syndromem mohou být prezentovány bud’ fokální neurologickou dysfunkcí, nebo difuzními nebo multifokálními znaky nebo symptomy, zahrnujícími bolest hlavy, vizuální poruchy, kognitivní zhoršení nebo záchvaty.
Ve tvorbě a lýzi sraženin je zahrnuto mnoho substancí. Plasminogen, známý také jako gluplasminogen, a plasmin jsou dvě primární substance zahrnuté v lýzi.
Plasminogen je protein složený ze 791 aminokyselin, který cirkuluje v lidské plasmě v koncentraci asi 200 μg/ml. Plasminogen je zymogenová forma fibrinolytického enzymu, plasminu, který má širokou substrátovou specifitu a je bezprostředně odpovědný za degradaci krevních sraženin. Z největší části je proteolýza fibrinu zprostředkována generací plasminu ve fibrinové sraženině z plasminogenu, zachyceného ve sraženině. Fredenburgh aNesheim, J. Biol. Chem. 267:26150-56(1992).
Plasminogen má pět okrajových domén ve svém regionu aminoterminálního těžkého řetězce, které vykazují lysin vázající místa pro rozpoznávání lysinových zbytků ve fibrinu. Konverze
-3 CZ 283352 B6 plasminogen-plasmin, jak ve sraženině tak na jejím povrchu, je usnadněna afinitou tkáňového plasminogenového aktivátoru (t-PA) pro fibrin, která vede k fibrin dependentní t-PAindukované plasminogenové aktivaci. Fredenburgh, loc. cit.
Je-li iniciována, vede fibrinolýza k několika pozitivním zpětně působícím reakcím. Například plasminem katalyzované štěpení fibrinu generuje karboxy-terminální lysinové zbytky, které naopak poskytují další vazebná místa jak pro t-PA a plasminogen. Tak také usnadňuje plasminem katalyzovanou konverzi glu-plasminogenu na lys-plasmino gen specifickým štěpením, které je předaktivačním stupněm. Shih aHajjar, P.S.E.B.M. 202: 258-64 (1993). V literatuře výraz lys-plasminogen se vztahuje k formám plasminogenu, kde je N-terminální aminokyselinou lysin, valin nebo methionin. Nieuwenhuizen a kol., Eur. J. Biochem. 174: 16369 (1988). Konverzní aktivita působí pozitivní zpětně působící reakci, protože lys-plasminogen výrazně lepší substrát než glu-plasminogen jak pro t-PA tak urokinasu, která může být vyvolána zvýšenou afítitou lys-plasminogenu k fibrinu. Poměr Kcat/Km pro t-PA katalyzovanou aktivaci lys-plasminogenu převyšuje tentýž poměr pro glu-plasminogen asi desetkrát. Fredenburgh, loc. cit.
Fibrinolýza byla již dříve shledána jako urychlovaná přídavkem lys-plasminogenu in vivo a in vitro. Dále při porovnání použití exogenního lys-plasminogenu s použitím exogenního gluplasminogenu ve stejných experimentech, produkuje 0,08 pmol lys-plasminogenu stejný stupeň zvýšené fibrinolýzy jako 0,67 pmol glu-plasminogenu. Tak i když obě formy plasminogenu zkracují dobu fibrinolýzy, lys-plasminogen je asi osmkrát více potentní z tohoto hlediska než glu-plasminogen. Viz Fredenburgh, supra.
Předešlé studie lys-plasminogenu neudávají použití tohoto proteinu při léčbě reperfuzního poškození. Obvyklým ošetřením reperfuzního poškození je flunarizin, který je pouze účinný tehdy, je-li podáván profylakticky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití lys-plasminogenu pro přípravu farmaceutické kompozice pro ošetření reperfuzního poškození a pro zlepšení mikrocirkulace.
Zejména je předmětem vynálezu použití uvedené látky pro přípravu farmaceutické kompozice pro ošetření ischemie a doprovodného reperfuzního poškození, reperfuzního poškození po ischemické příhodě, poškození tkáně po reperfuzi a poškození mozku po reperfuzi, zvláště je-li reperfuzní poškození důsledkem mrtvice, infarktu nebo chirurgického zákroku.
Uvedená farmaceutická kompozice je vhodná i pro ošetření cerebrální ischemie a transitomích ischemických ataků.
Dále je taková farmaceutická kompozice vhodná pro prevenci reperfuzního poškození u pacientů, přijímajících transplantovanou tkáň nebo orgán, a pro ošetřování reperfuzního poškození u dárce tkáně nebo orgánu.
Uvedená farmaceutická kompozice obsahuje zejména 10 až 1000 CU lys-plasminogenu na kg subjektu, zvláště 100 až 600 CU lys-plasminogenu na kg subjektu, například 500 CU lysplasminogenu na kg subjektu.
Předložený vynález umožňuje léčbu ischemické příhody, včetně cerebrální ischemie a reperfuzního poškození spojeného s ischemickou příhodou. Dále poskytuje předložený vynález léčbu ischemické příhody způsobem, který vylučuje nebo minimalizuje nežádoucí účinky
-4CZ 283352 B6 spojené s konvenčními léčbami, jako je reperfuzní poškození. Výraz ošetřování” ve svých mnoha gramatických formách označuje prevenci, zmírnění, minimalizaci nebo léčbu chorob nebo jiných nežádoucích stavů.
Bylo objeveno, že plasmin a plasmin tvořící proteiny, kategorie, která zahrnuje lys-plasminogen, pre-aktivovaný zymogen plasminu, mohou být použity v souladu s předloženým vynálezem pro zeslabení nebo vyloučení reperfuzního poškození následujícího po ischemické příhodě. Tohoto zlepšujícího účinku lze dosáhnout i tehdy, když již reperfuze započala.
Lys-plasminogen samotný může být použit jako léčba. Všechny formy plasminogenu jsou považovány za vhodné pro použití podle vynálezu pokud si udržují schopnost působit zlepšení popsaná dříve. Pro použití podle vynálezu jsou také vhodné fragmenty lys-plasminogenu a varianty lys-plasminogenu, jako jsou analoga, deriváty, muteiny a napodobeniny přirozené molekuly, které se udržují schopnost působit výše popsaná zlepšení.
Fragmenty lys-plasminogenu označují části aminokyselinové sekvence lys-plasminogenového polypeptidů. Tyto fragmenty mohou být generovány přímo z lys-plasminogenu samotného chemickým štěpením, trávením proteolytickými enzymy nebo jejich kombinacemi. Dále mohou být takové fragmenty vytvořena rekombinantními technikami za použití genom nebo cDNA klonujících metod. Dále existují metody syntézy polypeptidů přímo z aminokyselinových zbytků. Varianty lys-plasminogenu mohou být produkovány těmito ajinými metodami. Mohou být použity techniky místně specifické a region-řízené mutagenese. Viz CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, vol. 1, kap. 8 (Ausubel a spol., vyd., J. Wiley and Sons 1989 and Supp. 190-93); PROTEIN ENGINEERING (Oxender and Fox eds., A. Liss, lne. 1987). Dále mohou být pro mutagenesi použity techniky linker-scanningu a PCR. Viz PCR TECHNOLOGY (Erlich ed., Stockton Press 1989); CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, vol. 1 a 2, supra. Nepeptidové sloučeniny, které napodobují vazbu a funkci peptidu (mimetika) mohou být produkovány postupem podle práce Saragovi a spol., Science 253: 792-95 (1991). Sekvencování proteinu, struktura a modelování přiblížení pro použití jakoukoliv z výše popsaných technik jsou popisovány v PROTEIN ENGINEERING, loc. cit. a CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, vol. 1 a 2, supra.
Jakmile je získán požadovaný fragment nebo varianta lys-plasminogenu, mohou být zde popsané techniky použity pro stanovení, který fragment nebo varianta je účinný pro výše uvedené terapie, jako je léčba reperfuzního poškození a je-li tomu tak, pro stanovení vhodného dávkového rozsahu. Model krysí mrtvice popsaný v dále uvedených příkladech je jednoduchý a představuje levnou cestu pro provedení těchto testů in vivo.
Předložený vynález se také týká použití progenitorů lys-plasminogenu, to jest, prekurzorů lysplasminogenu jakož i substancí, které působí na lys-plasminogenový prekurzor pro generování lys-plasminogenu. Ilustrativním lys-plasminogenovým progenitorem je glu-plasminogen, který se štěpí vhodnou proteásou pro generování lys-plasminogenu. Substancí působící takové proteolytické štěpení je plasmin, jehož použití spadá do rozsahu tohoto vynálezu jak bylo uvedeno dříve. Takový krysí model mrtvice je také vhodný pro hodnocení účinnosti lysplasminogenových progenitorů.
Lys-plasminogen může být získán proteolytickým štěpením glu-plasminogenu pro odstranění aminokyselinových sekvencí z glu-plasminogenu. Způsoby produkce lys-plasminogenu jsou popsány podrobněji v evropské přihlášce 0353 218. Viz také Neuwenhuizen, supra.
Příklad uvedený dále demonstruje dosud neznámý účinek lys-plasminogenu, který implikuje jeho účinnost a účinnost lys-plasminogenových variant a progenitorů jakož i plasminu a plasmin tvořících proteinů, při léčbě reperfuzního poškození. Dosud bylo o lys-plasminogenu pouze známo, že působí při fibrinolýze. Je neočekávané, že plasmin nebo plasmin tvořící protein, jako
- 5 CZ 283352 B6 je lys-plasminogen, by měly umožňovat překonání bariéry krev-mozek, což bylo předpokládáno jako nezbytné pro působení na místě cerebrální ischemické příhody.
Existuje i jiné použití lys-plasminogenu. Lys-plasminogen je nápomocný při léčbě subjektů po srdeční zástavě. Podání lys-plasminogenu může chránit před ischemickým poškozením neurální buňky. Lys-plasminogen může také být použit při léčení celkové tělesné ischemie (šok), ischemie střev a dolních končetin a pro ochranu orgánů pro transplantaci prevencí ischemie.
Způsoby podání zahrnují ty, které se používají pro léčbu sraženin lýzí atypicky to jsou intravenózní způsoby. Dávka lys-plasminogenu používaná podle vynálezu by měla být založena na hmotnosti subjektu a podání v dávce asi 10 až 1000 kaseinolytických jednotek (CU)/kg. Výhodně by dávka měla být asi 100 až 600 CU/kg a výhodněji by dávka měla být asi 500 CU/kg. Lys-plasminogen může byt podáván během krevní reperfuze, která by se mohla objevit když je lys-plasminogen podáván spolu s konvenčními léčbami sraženin lýzí jako je t-pa. Navíc zlepšujícího účinku lys-plasminogenu může být ještě dosaženo, jestliže se podává poté, kdy začala reperfuze. Výhodně by lys-plasminogen měl být podáván před nebo během asi 30 minut po započetí reperfuze. Lys-plasminogenové varianty a progenitory by měly být podávány v dávkách, které působí stejný účinek jako výše uvedené dávkové rozsahy.
Léčba v souladu s předloženým vynálezem může být uskutečněna výhodně podáním výše popsaných substancí ve formě injikovatelných přípravků. Typicky přípravek pro takový účel zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič. Příkladem kompozice v tomto kontextu je vehikulum lys-plasminogenového pufru (9 g/1 NaCl, 1 g/1 Na3citrátu.2H2O, 3 g/1 L-lysinu, 6 g/1 NaH2PO4.2H2O a 40,000 KIU/1 aprotoninu). Farmaceuticky přijatelné nosiče v tomto kontextu zahrnují jiné vodné roztoky, netoxické přísady, zahrnující soli, ochranné látky, pufry a podobně, jak jsou popsány v REMINGTONE PHARMACEUTICAL SCIENCES, 15. vyd., Easton: Mack Publishing Co., str. 1405-1412 a 1461-1487 (1975) a v THE NATIONAL FORMULARY XIV., 14. vyd., Washington: Američan Pharmaceutical Association (1975), jejichž obsahy jsou zde zahrnuty jako reference. Příklady nevodných rozpouštědel jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinný olej a injikovatelné organické estery jako je ethyloleát. Vodné nosiče zahrnuji vodu, alkoholické/vodné roztoky, salinické roztoky, parenterální vehikula jako je chlorid sodný. Ringerova dextroza atd. Intravenózní vehikula zahrnují kapalné a živné doplňky. Ochranné látky zahrnuji antimikrobiální, antioxidační, chelatační činidla a inertní plyny, pH a přesná koncentrace různých složek ve vazebné kompozici jsou upraveny způsobem rutinním pro odborníky v oboru. Viz GOODMAN AND GILMANE THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICS (7. vyd.).
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje systém hodnocení použitý při neurologických defektech.
Obr. 2 je souhrnem experimentálních údajů za použití krysího modelu pro hodnocení terapeutického přínosu lys-plasminogenu ve srovnání s kontrolou.
Obr. 3 je grafickým znázorněním hodnot z řízeného experimentu hodnocení účinku lysplasminogenu na obsah mozkové vlhkosti (edém) u krys s indukovanou ischemií. A je krysa s chirurgicky indukovanou ischemií, která dostávala 500 j/kg lys-plasminogenu i.v. s krevní reperfuzí; B je krysa s chirurgicky indukovanou ischemií, která dostávala 1,0 ml/kg isotonického salinického roztoku i.v. s krevní reperfuzí, a C jsou krysy po simulované operaci, dostávající 1,0 ml/kg isotonického salinického roztoku i.v. (Δ AB: p < 0,001, A BC: p < 0,01, Δ AC: p < 0,05).
-6CZ 283352 B6
Obr. 4 je grafickým znázorněním hodnot z experimentu hodnocení vlivu pufru na obsah mozkové vlhkosti (edém) u krys s indukovanou ischemií, který slouží jako další kontrola experimentu na obr. 3. A je krysa s chirurgicky indukovanou ischemií, dostávající 1,0 ml/kg pufru i.v. s krevní reperfuzí (n = 7); B je krysa s chirurgicky indukovanou ischemií, dostávající 1,0 ml/kg isotonického salinického roztoku i.v. s krevní reperfuzí (n = 7) a C je krysa po simulované operaci, dostávající 1,0 ml/kg isotonického salinického roztoku i.v. (n = 8). (Δ AB n.s., Δ BC: p < 0,01, Δ AC: p < 0,01).
Obr. 5 je grafickým znázorněním hodnot z řízeného experimentu hodnocení vlivu lysplasminogenu na neurologický deficit krys s indukovanou ischemií. Celkové hodnocení je založeno na individuálních hodnoceních stavu vědomí, držení těla, svalového tonu a performance (průměr 3 dnů na zvíře). Maximální skóre je 54 (n = 10 na skupinu). A je krysa s chirurgicky indukovanou ischemií, dostávající 500 j/kg lys-plasminogenu i.v. s krevní reperfuzí, B je krysa s chirurgicky indukovanou ischemií, dostávající 1,0 ml/kg isotonického salinického roztoku i.v. s krevní reperfuzí a C je krysa se simulovanou operací, dostávající 1,0 ml/kg isotonického salinického roztoku i.v. (Δ AB: p < 0,001, Δ BC: p < 0,001, Δ AC: p = 0,05).
Obr. 6 je grafickým znázorněním hodnot z experimentu hodnocení vlivu pufru na neurologický deficit krys s indukovanou ischemií, který slouží jako další kontrola experimentu z obr. 5. Celkové skóre je založeno na individuálních hodnoceních stavu vědomí, držení těla, svalového tonu a performance (průměr 3 dnů na zvíře). Maximální skóre je 54(n = 6 na skupinu). A je krysa s chirurgicky indukovanou ischemií, dostávající 1,0 ml/kg pufru i.v. s krevní reperfuzí, B je krysa s chirurgicky indukovanou ischemií, dostávající 1,0 ml/kg isotonického salinického roztoku i.v. s krevní reperfuzí a C je krysa po stimulované chirurgické operaci, dostávající 1,0 ml/kg isotonického salinického roztoku i.v. (Δ AB: n.s., Δ BC: p < 0,01, Δ AC: p < 0,01).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vliv lys-plasminogenu na následné choroby cerebrální ischemie u krys
V této experimentální sérii byly hodnoceny vlivy lys-plasminogenu na následné choroby pokusně indukované ischemie u krys. Pro hodnoceni neurologických následků ischemie byly použity dva způsoby. Ischemie u krys byla indukována jak je popsáno dále.
Nejprve se samci krys Sprague-Dawley (hmotnost 300 - 400 g) anestetizují 350 mg/kg chloralhydrátu i.p. a do jugulámí vény se zasune katetr. Pět mililitrů krve se odebere jugulámím katrem (100 m.j. heparinu ve stříkačce) za účelem snížení průměrného arteriálního krevního tlaku na 50 mm Hg. Zpřístupní se preparované arterie carotis a uzavřou se současně s odběrem krve. Svorky se odstraní po 30 minutách a odebraná krev je znovu infundována (reperfuze). Na rány se aplikuje fibrinové utěsňovadlo (Tisseel®). Zvířata se udržují pod anestézí celkem 24 hodin (23,5 h po reperfuzí). Po navrácení k bdělému stavu prochází každé ze zvířat jedním z následujících postupů:
-7 CZ 283352 B6
Hodnocení edému mozku:
Zvířata se udržují při konstantní tělesné teplotě po celkem 24 hodiny, usmrtí se etherem a vyjmou se mozky. Hodnocení edému mozku bylo provedeno za použití modifikací metod publikovaných pro jiné druhy. Oh a Betz, Stroke 22: 915-21 (1991).
Obsah vlhkosti, který je vynikajícím parametrem pro hodnocení edému mozku, indukovaného ischemií/reperfuzí, se stanoví následovně: Zváží se obě hemisféry, suší se 17 hodin při 200 °C a znovu se zváží. Obsah vlhkosti se vypočte v procentech celkové hmotnosti vlhkosti podle následujícího vzorce:
vlhká hmotnost - suchá hmotnost ------------------------- X100 vlhká hmotnost
Hodnocení neurologických deficitů:
U zvířat se hodnotí neurologické deficity první, druhý a třetí pooperační den. Wauquier a spol., Neuropharmacology 28: 837-46 (1989). Byly hodnoceny stav bdělosti, držení těla, svalový tonus, pokus s vysutým žebříkem o sklonu 45° a pokus s vertikálně se otáčejícím, rotačním diskem, na základě systému hodnocení uvedeného na obr. 1. Spočte se kumulativní skóre pro tři dny (maximální skóre = 54).
Lys-plasminogen (IMMUNO AG) byl podáván intravenózně pomocí katetru buď do jugulámí, nebo ocasní vény. Tato podání byla uskutečněna ve zvýšených koncentracích v různých časech. Ischemická zvířata ošetřená isotonickým salinickým roztokem slouží jako pozitivní kontroly, zatímco zvířata podrobená simulované operaci a ošetřovaná isotonickým salinickým roztokem slouží jako negativní kontroly.
Výše popsaný lys-plasminogenový pufr byl testován za použití každého z těchto postupů v separátních experimentech. Součet dávky, režim podání, experimentální postupy a výsledky jsou uvedeny na obr. 2.
Výsledky pro 500 CU/kg lys-plasminogenu (a pufru, použitého jako kontrola) jsou uvedeny na obr. 3 a 4 pro edém a obr. 5 a 6 pro neurologické deficity. Významné hodnoty jsou založeny na t-testech pro edém a Kruskal-Wallisově testu, zahrnujícím chi-square distribuci neurologických deficitů.
Dávka 500 CU/kg lys-plasminogenu ukazuje významný ochranný účinek na následky experimentálně indukované cerebrální ischemie u krys. Režim podání nehraje podstatnou úlohu. Je třeba uvést, že lys-plasminogen ještě poskytuje ochranný účinek i když byl podán 30 minut po počátku reperfuze. Toto je v rozporu s výsledky získanými pro standardní terapeutické měření flunarizinu, který je kalciovým antagonistou používaným v klinické praxi. Flunarizin (0,63 mg/kg podaný intravenózně) byl účinný, jestliže byl podán v reperfundované krvi, ale neměl žádný účinek, byl-li podán 30 minut po reperfuzi (údaje neuvedeny).
Lys-plasminogen (500 CU/kg) byl schopen reverze účinků cerebrální ischemie podle hodnocení mozkového edému a neurologických deficitů na krysím modelu experimentální ischemie. Pufr použitý v lys-plasminogenovém přípravku neměl žádný účinek. Na rozdíl od standardního terapeutického měření (flunarizin), byl lys-plasminogen účinný i když byl podán 30 minut po reperfuzi.
-8CZ 283352 B6
Příklad 2
Vliv lys-plasminogenu na chirurgické postupy
Chirurgické postupy typicky zahrnují přerušení krevního toku k určitým orgánům nebo tkáním, které je obvykle způsobeno svorkováním. Takové přerušení krevního toku k orgánu nebo tkáni působí vývoj ischemického stavu v orgánu nebo tkáni, který následně vede k reperfuznímu poškození, jakmile je obnoven krevní tok. Tento ischemický stav a následné reperfuzní poškození je zvláště problematické v chirurgických procedurách, které zahrnují transplantaci orgánů nebo tkání příjemci.
Transplantace zahrnují prodlouženou dobu svorkování orgánu nebo tkáně, které mají být transplantovány, zejména když se používají orgány nebo tkáně allogenních nebo xenogenních dárců. Toto svorkování vyvolává přerušení krevního toku orgánem nebo tkání, které je následováno odstraněním orgánu nebo tkáně z dárce. Svorkování a odstranění vyvolává ischemii v transplantovaném orgánu nebo tkáni. Obnovení krevního toku do transplantovaného orgánu nebo tkáně během dokončení postupu bude vyvolávat reperfuzní poškození, objevující se v orgánu nebo tkáni jakož i okolních orgánech a tkáních příjemce. V situaci podobné transplantacím ledvin, kdy dárce často je a zůstává naživu, by tělesná plocha dárce, obklopující odstraněnou ledvinu, měla být také chráněna proti ischemii a reperfuznímu poškození.
V souladu s předloženým vynálezem, ischemické podmínky a následné reperfuzní poškození způsobené chirurgickými procedurami může být léčeno nebo mu být zabráněno pomocí proteinů, majících účinek lys-plasminogenu nebo progenitorů lys-plasminogenu. Takové proteiny mohou mít i kladný vliv na transplantované orgány dárce nebo na takové tkáně, jakož i na okolní orgány a tkáně dárce a příjemce. Podání proteinů, majících účinek lys-plasminogenu nebo progenitorů lys-plasminogenu umožňuje orgánům a tkáním tolerovat prodloužené periody ischemie jakož i fyziologický stres způsobený reperfuzí.
Poškození orgánu nebo tkáně může být sníženo nebo mu může být zabráněno společným podáním proteinů, majících účinek lys-plasminogenu nebo progenitorů lys-plasminogenu před započetím chirurgického výkonu. V případě transplantací mohou být proteiny podle předloženého vynálezu podávány dárci před odebráním orgánu nebo tkáně. Dárce může být ošetřován systémově nebo lokálně do arterie zásobující orgán nebo tkáň před odebráním orgánu nebo tkáně. Podobně může být příjemce orgánu nebo tkáně ošetřován před transplantací za účelem ochrany orgánů a tkáně, obklopující transplantační plochu jakož i orgánu nebo tkáně, která má být umístěna do příjemce. Proteiny, mající účinek lys-plasminogenu nebo progenitorů lys-plasminogenu mohou také být podávány během reperfuze nebo po ní.
Výhodně se lys-plasminogen podává pro ošetření reperfuzního poškození. Účinná dávka lysplasminogenu pro systémové podání by měla být v rozmezí od 10 do 1000 CU/kg. Výhodně by dávka měla být asi 100 až 600 CU/kg a výhodněji by dávka měla být asi 500 CU/kg. Při použití lokálního podání by dávka měla být vypočtena přiblížením se k systémovým dávkám popsaným výše v ošetřované ploše.
Je třeba uvést, že popis, obrázky a specifické příklady, které popisují výhodná provedení vynálezu jsou zde uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou míněny jako omezující. Různé změny a modifikace v duchu a rozsahu vynálezu budou zřejmé odborníkům v oboru ze zde uvedené diskuze a popisu.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití lys-plasminogenu pro přípravu farmaceutické kompozice pro ošetření reperfuzního poškození a pro zlepšení mikrocirkulace.
- 2. Použití podle nároku 1 pro ošetření ischemie a doprovodného reperfuzního poškození, reperfuzního poškození po ischemické příhodě, poškození tkáně po reperfuzi a poškození mozku po reperfuzi.
- 3. Použití podle nároku 1, kde reperfuzní poškození je důsledkem mrtvice.
- 4. Použití podle nároku 1, kde reperfuzní poškození je důsledkem infarktu.
- 5. Použití podle nároku 1, kde reperfuzní poškození je důsledkem chirurgického zákroku.
- 6. Použití podle nároku 1, kde uvedená farmaceutická kompozice je pro ošetření cerebrální ischemie.
- 7. Použití podle nároku 1, kde uvedená farmaceutická kompozice je pro ošetření transitomích ischemických ataků.
- 8. Použití podle nároku 1, kde uvedená farmaceutická kompozice je pro prevenci reperfuzního poškození u pacientů, přijímajících transplantovanou tkáň nebo orgán.
- 9. Použití podle nároku 1 pro výrobu farmaceutické kompozice pro ošetřování reperfuzního poškození u dárce tkáně nebo orgánu.
- 10. Použití podle nároku 1, kde uvedená farmaceutická kompozice obsahuje 10 až 1000 CU lysplasminogenu na kg subjektu.
- 11. Použití podle nároku 10, kde uvedená farmaceutická kompozice obsahuje 100 až 600 CU lys-plasminogenu na kg subjektu.
- 12. Použití podle nároku 11, kde uvedená farmaceutická kompozice obsahuje 500 CU lysplasminogenu na kg subjektu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8803393A | 1993-07-02 | 1993-07-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ161394A3 CZ161394A3 (en) | 1995-01-18 |
| CZ283352B6 true CZ283352B6 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=22208925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941613A CZ283352B6 (cs) | 1993-07-02 | 1994-07-01 | Použití proteinu, majícího účinek lys-plasminogenu nebo progenitoru lys-plasminogenu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5520912A (cs) |
| EP (1) | EP0631786B1 (cs) |
| JP (1) | JP2784146B2 (cs) |
| AT (2) | ATE167400T1 (cs) |
| AU (1) | AU680492B2 (cs) |
| CA (1) | CA2127199C (cs) |
| CZ (1) | CZ283352B6 (cs) |
| DE (1) | DE69411084T2 (cs) |
| DK (1) | DK0631786T3 (cs) |
| ES (1) | ES2119934T3 (cs) |
| GR (1) | GR3027778T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940381B1 (cs) |
| HU (1) | HU217961B (cs) |
| NO (1) | NO942367L (cs) |
| PL (1) | PL304061A1 (cs) |
| RU (1) | RU2153353C2 (cs) |
| SI (1) | SI0631786T1 (cs) |
| SK (1) | SK281472B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA944522B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4411143C2 (de) * | 1994-03-30 | 1996-08-01 | Immuno Ag | Thrombosemittel |
| ATE349226T1 (de) * | 1998-09-29 | 2007-01-15 | Leuven Res & Dev Vzw | Verwendung von verbindungen die alpha2- antiplasmin in vivo reduzieren zur herstellung einer zusammensetzung zur behandlung ischämischer schlaganfälle |
| EP1062953A1 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-27 | Leuven Research & Development vzw | Use of compounds that reduce alpha2-antiplasmin in vivo for the preparation of a composition for the treatment of ischemic stroke |
| WO2000041714A1 (en) * | 1999-01-19 | 2000-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for determining care and prevention pathways for clinical management of wounds |
| US7184963B1 (en) | 1999-01-19 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for determining care and prevention pathways for clinical management of wounds |
| AU3173301A (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-20 | European Molecular Biology Laboratory | Methods and compositions for treatment of alzheimer's disease by enhancing plasmin or plasmin-like activity |
| US20050124036A1 (en) * | 2002-02-06 | 2005-06-09 | Rudy Susilo | Method for producing recombinant proteins in micro-organisms |
| AU2003252039A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-02-09 | Vegenics Limited | Methods and compositions for activating or inhibiting vegf-d and vegf-c |
| PE20050438A1 (es) * | 2003-10-20 | 2005-06-14 | Esperion Therapeutics Inc | Formulas farmaceuticas, metodos y regimenes de dosificacion para el tratamiento y la prevencion de sindromes coronarios agudos |
| RU2341256C1 (ru) * | 2007-03-26 | 2008-12-20 | Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования Амурская Государственная Медицинская Академия Росздрава | Способ профилактики реперфузионных осложнений у пациентов, оперированных по поводу хронической ишемии нижних конечностей |
| RU2411911C1 (ru) * | 2009-07-02 | 2011-02-20 | Клиника государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"(Клиника ГОУ ВПО ЧелГМА Роздрава) | Способ прогнозирования характера течения реперфузионного синдрома после поэтапного хирургического лечения сонных артерий у пациентов с симптомными бикаротидными стенозами |
| KR20120050442A (ko) | 2009-07-10 | 2012-05-18 | 쓰롬보제닉스 엔.브이. | 플라스미노겐 및 플라스민의 변이체 |
| US20120189609A1 (en) | 2009-08-28 | 2012-07-26 | Thrombogenics Nv | Improvement to trabeculectomy |
| EP2661493B1 (en) | 2011-01-05 | 2016-03-30 | ThromboGenics N.V. | Plasminogen and plasmin variants |
| JP6000353B2 (ja) | 2011-08-12 | 2016-09-28 | スロンボジェニックス・ナムローゼ・フェンノートシャップＴｈｒｏｍｂｏＧｅｎｉｃｓ ＮＶ | プラスミノーゲンおよびプラスミンの変異体 |
| US10531655B2 (en) | 2011-12-02 | 2020-01-14 | The Regents Of The University Of California | Reperfusion protection solution and uses thereof |
| TWI677348B (zh) * | 2016-12-15 | 2019-11-21 | 大陸商深圳瑞健生命科學研究院有限公司 | 一種改善心臟病變的方法 |
| WO2018107686A1 (zh) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 一种治疗动脉粥样硬化及其并发症的方法 |
| JP7168990B2 (ja) | 2016-12-15 | 2022-11-10 | タレンゲン インターナショナル リミテッド | 肥満症を予防および治療するための方法および薬物 |
| TWI868051B (zh) * | 2017-06-23 | 2025-01-01 | 美商波麥堤克生物治療股份有限公司 | 與pai-1過表現相關之病狀的纖維蛋白溶酶原治療 |
| RU2729788C2 (ru) * | 2018-09-04 | 2020-08-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Пущинский научный центр биологических исследований Российской академии наук" | Средство, его применение и способ повышения устойчивости организма млекопитающих к ишемически-реперфузионному поражению тонкого кишечника |
| AU2020212404B2 (en) | 2019-01-24 | 2025-11-27 | Previpharma Consulting Gmbh | Plasminogen for treating and preventing microthrombosis |
| SG11202110554YA (en) * | 2019-04-12 | 2021-10-28 | Uglk Science Ab | Method and apparatus for reconditioning kidneys |
| SG11202110553PA (en) * | 2019-04-12 | 2021-10-28 | Uglx Res Ab | Method and apparatus for reconditioning organs |
| CN114642722A (zh) * | 2020-12-18 | 2022-06-21 | 四川大学华西医院 | 纤溶酶原用于制备促进血管新生的药物中的用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0028489B1 (en) * | 1979-11-05 | 1983-10-05 | Beecham Group Plc | Enzyme derivatives, and their preparation |
| DE3715662A1 (de) * | 1986-05-12 | 1987-11-19 | Wellcome Found | Neue pharmazeutische anwendung |
| JP2764264B2 (ja) * | 1987-10-01 | 1998-06-11 | 株式会社ミドリ十字 | 線溶活性増強剤 |
| US5084274A (en) * | 1987-11-17 | 1992-01-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism |
| US5256642A (en) * | 1988-04-01 | 1993-10-26 | The Johns Hopkins University | Compositions of soluble complement receptor 1 (CR1) and a thrombolytic agent, and the methods of use thereof |
| AT390801B (de) * | 1988-07-28 | 1990-07-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von lys-plasminogen |
| US5358936A (en) * | 1990-08-03 | 1994-10-25 | Paul Gordon | Anionic furanose derivatives, methods of making and using the same |
| AT402367B (de) * | 1990-10-11 | 1997-04-25 | Immuno Ag | Pharmazeutische zubereitung auf basis von lys-plasminogen |
-
1994
- 1994-06-08 US US08/257,626 patent/US5520912A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-21 NO NO942367A patent/NO942367L/no not_active Application Discontinuation
- 1994-06-22 AU AU64854/94A patent/AU680492B2/en not_active Ceased
- 1994-06-23 ZA ZA944522A patent/ZA944522B/xx unknown
- 1994-06-30 PL PL94304061A patent/PL304061A1/xx unknown
- 1994-06-30 CA CA002127199A patent/CA2127199C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 HU HU9401983A patent/HU217961B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 HR HR08/088,033A patent/HRP940381B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 EP EP94110267A patent/EP0631786B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 SK SK798-94A patent/SK281472B6/sk unknown
- 1994-07-01 CZ CZ941613A patent/CZ283352B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 DE DE69411084T patent/DE69411084T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 AT AT94110267T patent/ATE167400T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 DK DK94110267T patent/DK0631786T3/da active
- 1994-07-01 SI SI9430143T patent/SI0631786T1/xx unknown
- 1994-07-01 AT AT0131094A patent/AT407706B/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 ES ES94110267T patent/ES2119934T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 RU RU94022754/14A patent/RU2153353C2/ru active
- 1994-07-01 JP JP6150797A patent/JP2784146B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-21 US US08/345,468 patent/US5597800A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-31 GR GR980401956T patent/GR3027778T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT407706B (de) | 2001-05-25 |
| RU94022754A (ru) | 1996-08-10 |
| ZA944522B (en) | 1995-02-23 |
| NO942367L (no) | 1995-01-03 |
| HRP940381B1 (en) | 1999-06-30 |
| HU9401983D0 (en) | 1994-09-28 |
| US5597800A (en) | 1997-01-28 |
| CZ161394A3 (en) | 1995-01-18 |
| JPH07145076A (ja) | 1995-06-06 |
| ATE167400T1 (de) | 1998-07-15 |
| SI0631786T1 (en) | 1998-10-31 |
| SK281472B6 (sk) | 2001-04-09 |
| HUT67225A (en) | 1995-03-28 |
| SK79894A3 (en) | 1995-05-10 |
| US5520912A (en) | 1996-05-28 |
| GR3027778T3 (en) | 1998-11-30 |
| NO942367D0 (cs) | 1994-06-21 |
| CA2127199C (en) | 2000-11-28 |
| DK0631786T3 (da) | 1999-04-06 |
| PL304061A1 (en) | 1995-01-09 |
| AU6485494A (en) | 1995-01-12 |
| ATA131094A (de) | 2000-10-15 |
| HRP940381A2 (en) | 1997-04-30 |
| JP2784146B2 (ja) | 1998-08-06 |
| ES2119934T3 (es) | 1998-10-16 |
| RU2153353C2 (ru) | 2000-07-27 |
| DE69411084D1 (de) | 1998-07-23 |
| AU680492B2 (en) | 1997-07-31 |
| CA2127199A1 (en) | 1995-01-03 |
| EP0631786B1 (en) | 1998-06-17 |
| HU217961B (hu) | 2000-05-28 |
| EP0631786A1 (en) | 1995-01-04 |
| DE69411084T2 (de) | 1998-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283352B6 (cs) | Použití proteinu, majícího účinek lys-plasminogenu nebo progenitoru lys-plasminogenu | |
| Goldhaber et al. | Acute pulmonary embolism treated with tissue plasminogen activator | |
| US5057494A (en) | Method for preventing tissue damage after an ischemic episode | |
| Thomas et al. | Myocardial infarct size reduction by the synergistic effect of hyperbaric oxygen and recombinant tissue plasminogen activator | |
| Sugimori et al. | Intravenous basic fibroblast growth factor produces a persistent reduction in infarct volume following permanent focal ischemia in rats | |
| Unal et al. | The efficacy of plasminogen-urokinase combination in inducing posterior vitreous detachment | |
| MAEKAWA et al. | 5. Occlusive Thromboaortopathy | |
| Henry et al. | The effect of experimental hemorrhagic shock on pulmonary alveolar surfactant | |
| KR101556812B1 (ko) | 하부 요로 질환 치료제 및 하부 요로 증상 개선제 | |
| Sanchez et al. | Aortic thrombosis in a neonate with hereditary antithrombin III deficiency: successful outcome with thrombolytic and replacement treatment | |
| TREMPER et al. | Clinical experience with Fluosol-DA (20%) in the United States | |
| EP1057489B1 (en) | Use of midkine family proteins in the treatment of ischemic diseases | |
| JPH0912475A (ja) | 虚血−再灌流障害の予防および治療薬 | |
| Hecker et al. | Central retinal artery occlusion successfully treated with plasmin | |
| RU2323001C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая фибринолитическим действием | |
| RU2152210C1 (ru) | Способ лечения бесплодия у мужчин | |
| CN1320922C (zh) | 基于用丙二烯氧合酶将脂质过氧化物酶消除的心脏保护疗法 | |
| Onoyama et al. | Use of recombinant tissue‐type plasminogen activator to treat massive pulmonary embolism after cesarean section: a case report | |
| US8106009B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating ischemic diseases | |
| Fischer et al. | Animal model of acute pulmonary thromboembolism treated by local recirculation of streptokinase through the lung | |
| SU1168262A1 (ru) | Способ лечени мигрени | |
| JP3113787B2 (ja) | 脳梗塞予防治療剤 | |
| NO874143L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av trombolytiske midler. | |
| Digiacinto et al. | Influence of hypertension on postischemic cerebrovascular obstruction | |
| Simes et al. | International differences in patients, care and outcomes associated with acute myocardial infarction (AMI): the HERO-2 trial |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020701 |