CZ284799B6

CZ284799B6 - Deriváty chinolinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ284799B6
Application number: CZ963529A
Authority: CZ
Inventors: Dorte Kirstein; Schneur Rachlin
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)
Priority date: 1994-07-20
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1999-03-17
Also published as: FI970143A0; AU686820B2; JPH10504026A; AU2669695A; KR970704691A; CA2192478A1; GB9414590D0; CN1152915A; PL318106A1; WO1996002506A1; HUT76443A; CZ352996A3; HU9603342D0; EP0773931A1; FI970143A7; NZ287850A

Abstract

Deriváty chinolinu obecného vzorce I kde X.sub.1.n. a X.sub.2.n. představuje atom vodíku nebo halogenu; X.sub.3.n. a X.sub.4.n. představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; Z představuje vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu S(O), S(O).sub.2.n., NH nebo CH.sub.2.n.; R.sub.1.n. představuje atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; R.sub.3.n. představuje atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, který obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu; nebo seskupení R.sub.1.n.-(C).sub.p.n.-R.sub.3.n. představuje cyklopropylskupinu; p představuje číslo 0, pokud Z představuje vazbu, nebo celé číslo 1 až 6, pokud R.sub.1.n. a R.subŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká dosud neznámých derivátů chinolinu, které jsou užitečné při léčbě lidí a zvířat, jejich farmaceuticky vhodných solí a jejich bioreversibilních derivátů. Dále se vynález týká způsobů výroby těchto derivátů, farmaceutických prostředků, které takové deriváty obsahují, jakož i dávkovačích jednotek těchto farmaceutických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Leukotrieny, které vznikají v 5-lipoxygenasové dráze metabolismu arachidonové kyseliny, se pravděpodobně podílejí na řadě patofyziologických funkcí, jako je bronchokonstrikce, exsudace plasmy, spasmus koronární artérie, chemotaxe leukocytů a neutrofilní degranulace (R. A. Lewis, K. F. Austen a R. J. Soberman, New. Engl. J. Med. 323 (1990) 645). Proto existuje významný zájem vyvinout sloučeniny, které by inhibovaly 5-lipoxygenasy a tím i produkci leukotrienů nebo antagonizovaly účinky leukotrienů.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/DK88/00188, zveřejněná pod číslem WO 89/05294, popisuje řadu chinolylmethoxyfenylsubstituovaných aminofenoxyalkanových kyselin, které vykazují antagonistickou účinnost na leukotrieny a inhibiční účinnost na 5-lipoxygenasu.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/US89/02692, zveřejněná pod číslem WO 89/12629, popisuje řadu chinolylethenylfenoxymethylfenoxyalkylsubstituovaných kyselin, které vykazují antagonistickou účinnost proti leukotrienů.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/DK90/00201, zveřejněná pod číslem WO 91/03466, popisuje řadu chinolylmethoxysubstituovaných derivátů N-fenylisoserinu, tj. 3-amino-2hydroxypropionové kyseliny, které vykazují dobrou antagonistickou účinnost proti leukotrienů.

Mezinárodní patentová přihláška PCT/DK.93/00254, zveřejněná pod číslem WO 94/03431, popisuje řadu chinolylethenylsubstituovaných derivátů N-fenylisoserinu, které vykazují dobrou antagonistickou účinnost proti leukotrienů.

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými antagonisty leukotrienů.

Podstata vynálezu

Nová strukturní charakteristika těchto sloučenin zahrnující přítomnost chinolinového kruhu, který je popřípadě substituován halogenem, připojen vazbou E-CH=CH- k metasubstituovanému anilinu, k němuž je dále přikondenzována substituovaná benzylskupina, která je zřejmá z obecného vzorce I, dodává sloučeninám prodlouženou silnou antagonistickou účinnost proti leukotrienů, zejména za přítomnosti humánního sérového albuminu.

Předmětem vynálezu jsou tedy deriváty chinolinu obecného vzorce I

Xi a X₂ představuje každý nezávisle atom vodíku nebo halogenu;

X₃ a X₄ představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;

Z představuje vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu S(O), S(O)₂, NH nebo CH₂;

R! představuje atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

R₃ představuje atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, který obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo popřípadě substituovanou benzylskupinu, v nichž je jeden nebo více substituentů zvoleno ze souboru uvedeného výše ve významu X₃ a X4; nebo seskupení Ri-[C]_p-R₃ představuje cyklopropylskupinu;

p představuje číslo 0, pokud Z představuje vazbu, nebo celé číslo 1 až 6, pokud R_t a R₃ představují oba atomy vodíku;

A představuje skupinu obecného vzorce COOR₂ nebo ΙΗ-tetrazol, kde R₂ má význam uvedený výše pro Ri nebo R₂ představuje farmaceuticky vhodný kation.

Konkrétněji jsou předmětem vynálezu deriváty chinolinu obecného vzorce I, kde Xj a X₂představuje každý nezávisle atom vodíku, fluoru nebo chloru; X₃ představuje atom vodíku; X₄představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu; Z představuje atom kyslíku nebo síry v poloze ortho; p představuje číslo 1; R₍ představuje atom vodíku; R₃ představuje atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu; a A představuje skupinu obecného vzorce COOR₂, kde R₂představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kation alkalického kovu nebo tetrazol-5-ylskupinu.

Ještě konkrétněji jsou předmětem vynálezu sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího E-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]-2-methylpropanovou kyselinu,

E-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethy!)fenoxy]-2-methylpentanovou kyselinu,

E-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanovou kyselinu,

E-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]-4-bromfenoxy]hexanovou kyselinu,

E-2-[2-(3-2-(2-(7-fluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanovou kyselinu a

-2CZ 284799 B6

E-2-[2-(3-(2-(6,7-difluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanovou kyselinu ve formě sodné soli.

Některé ze sloučenin podle vynálezu obsahují jedno nebo více center asymetrie a mohou tedy tvořit stereoisomery, například enantiomery nebo diastereomery. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny možné stereoisomery.

Obzvláštní přednost se tedy dává (S)-(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanové kyselině.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako neomezující příklady takových kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou a jodovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, p-toluensulfonovou kyselinu, methansulfonovou kyselinu, kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou a kyselinu maleinovou.

Sloučeniny obecného vzorce I také mohou tvořit soli s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými bázemi. Jako soli s farmaceuticky vhodnými, netoxickými bázemi je možno uvést soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jako soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté, jakož i amoniové soli a soli s netoxickými aminy, jako jsou alkylaminy s 1 až 6 atomy uhlíku, například triethylamin, alkanolaminy, jako diethanolamin nebo triethanolamin, prokain cykloalkylaminy, jako dicyklohexylamin, benzylaminy, jako N-methylbenzylamin, N-ethylbenzylamin, N-benzyl-(3-fenylethylamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin nebo dibenzylamin, a heterocyklické aminy, jako morfolin, N-ethylpiperidin apod.

I tehdy, kdy jsou sloučeniny podle vynálezu po enterickém podání dobře absorbovány, je v některých případech výhodné připravit vhodné bioreversibilní deriváty sloučenin podle vynálezu, tj. vyrobit tzv. proléčiva, přednostně deriváty, jejichž fyzikálně-chemické vlastnosti vedou ke zlepšení rozpustnosti při fyziologickém pH a/nebo vstřebávání a/nebo biologické dostupnosti sloučenin podle vynálezu.

Takovými deriváty jsou například ester N-hydroxymethylderivátů sloučenin podle vynálezu. Takové sloučeniny je možno vyrobit reakcí sekundární aminoskupiny sloučeniny podle vynálezu s formaldehydem [R. G. Kallen a W. P. Jencks, J. Biol. Chem. 241 (1966) 5864; C. J. Martin a M. A. Marini, J. Biol. Chem. 242 (1967) 5736; M. Levý a D. E. Silberman, J. Biol. Chem. 118 (1937) 723; a S. Lewin a D. A. Humphany, J. Chem. Soc. B (1966) 210] a následnou reakcí s vhodnou kyselou sloučeninou nebo aktivovaným derivátem takové sloučeniny, například s hydrogensiřičitanem (B. C. Jain, B. H. Iyer a P. C. Guha, Science and Culture 11 (1946) 568), Ν,Ν-dimethylglycinen, N,N-diethyl-P~alaninem nebo kyselinou fosforečnou (S. A. Varia, S. Shuller, K. B. Sloan a V. J. Stella, J. Pharm. Sci. 73 (1985) 1068 aj.). Je však možno použít i jiných kyselin, které tvoří bioreversibilní deriváty s požadovanými fyzikálně-chemickými vlastnostmi.

Jako další příklady je možno uvést estery vzniklé s funkční skupinou kyseliny obsaženou v molekule těchto látek, jako jsou například jednoduché estery, například methyl- nebo ethyl-, acyloxyalkyl-, alkoxykarbonyloxyalkyl- nebo aminocyloxyalkylestery, které jsou snadno hydrolyzovatelné in vivo nebo in vitro.

Z výše uvedených esterů se dává přednost alkanoyloxymethylesterům se 3 až 6 atomy uhlíku l-(alkanoyloxy)ethylesterům se 4 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxymethylesterům se 3 až 6 atomy uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethylesterům se 4 až 6 atomy uhlíku a a-aminoalkanoyl

- J CZ 284799 B6 oxymethylesterům se 2 až 6 atomy uhlíku (počty atomů uhlíku se vztahují k esterové části molekuly).

Jako další přednostní estery je možno uvést laktonylestery, například 3-ftalidylester, 4-krotono5 laktonylester nebo gamma-butyrolakton-4-ylester.

Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají methoxymethylester, kyanomethylester nebo mononebo dialkyl- substituované aminoalkylestery, jako je 3-dimethylaminoethyl-, 2-diethylaminoethyl- nebo 3-dimethylaminopropylester.

Konkrétně se dává přednost takových esterům, které jsou dobře absorbovatelné při enterickém podávání a během nebo po absorpci se hydrolyzují na sloučeniny obecného vzorce I.

Uvedené příklady nejsou pro vynález nijak omezující a pro zlepšování fýzikálně-chemických 15 vlastností a rozpustnosti sloučenin obecného vzorce 1 je možno použít jiných vhodných metod.

Inhibitory 5-lipoxygenasy a antagonisté leukotrienu jsou potenciálně zajímavé při léčbě asthmatu, alergie, rheumatoidní arthritis, spodyloarthritis, dny, atherosklerosy, proliferativních a zánětlivých chorob kůže, jako je psoriasis a atopické dermatitis, chronické zánětlivé choroby 20 střev a jiných zánětlivých stavů, vasospasmu asociovaného s angínou pectoris, pulmonámí hypertense, cystické fibrosy, syndromu respiračního distresu dospělých, ischemického a reperfusního poškození, migrénových bolestí hlavy atd. (E. J. Goetzl, D. G. Payan a D. W. Godman, J. Clin. Immunol. 4 (1984) 79). Identifikace specifických inhibitorů 5-lipoxygenasy a antagonistů leukotrienu je tedy novým přístupem, od něhož se mnoho očekává při léčbě různých klinických 25 stavů.

Inhibitory metabolismu arachidonové kyseliny lze identifikovat za použití krysích peritoneálních leukocytů značných [l-¹⁴C]arachidonátem a stimulovaných vápníkovým ionoforem A23187 (I. Ahnfelt-Rnne, D. Kirstein a C. Krgaard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155 (1988), 117). 30 Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu inhibují metabolismus při zkušební koncentraci 10 μΜ.

Antagonisty leukotrienu je možno identifikovat sledováním kontrakcí preparátů, proužků kyčelníků morčete, suspendovaných ve fyziologickém pufru, vyvolaných přídavkem čistého leuko35 trienu D₄ (LTD₄) (I. Ahnfelt-Rnne, D. Kirstein a C. Krgaard-Nielsen, European J. Pharmacol.

155 (1988) 117). Když se sloučeniny podle vynálezu přidají k iliakálním preparátům před přídavkem LTD₄, dosáhne se významné inhibice kontrakcí indukovaných LTD₄. Této inhibice se dosáhne při koncentracích tak nízkých, jako je 0,1 až lnM. Na druhé straně, kontrakce indukované histaminem o koncentraci 10'⁷M nejsou těmito sloučeninami inhibovány ani, pokud 40 se jich použije v mikromolámí koncentraci.

Je důležité zjistit, jaký mají vazebné vlastnosti antagonistů leukotrienu kreceptorům vztah k inhibici kontrakce kosterního svalstva vyvolané těmito antagonisty. Receptorové vazebné studie mohou provádět na plicních membránách morčete tak, že se provede přímá kompetitivní 45 zkouška za použití antagonistů leukotrienu a [³H]LTD4 při vazbě k recepturu LTD4 p. AhnfeltRnne, D. Kirstein a C. Krgaard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155 (1988) 117 a S. Mong, H.L. Wu, M. O. Scott, M. A. Lewis, M. A. Clarke, B. M. Weichman, C. M. Kinzig, J. G. Gleason a S. T. Crooke, J. Pharmacol. Exp. Ther. 234 (1985) 316]. Hodnota pIC50 se stanoví jako záporný logaritmus molámí koncentrace antagonisty inhibujícího vazbu [³H]LTD4 z 50 %. Na hodnoty 50 pIC₅o sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu nemá žádný vliv přítomnost 0,1% humánního sérového albuminu, na rozdíl od OT 3665 (Mezinárodní patentová přihláška PCT/DK88/00188, zveřejněná pod č. WO 89/05294, příklad 9) (viz tabulka I).

-4CZ 284799 B6

Tabulka I

Vazba [³H]LTD₄ k membránám plic morčete za nepřítomnosti nebo za přítomnosti 0,1% humánního sérového albuminu, vyjádřená jako střední hodnota pICso ± směrodatná odchylka (n) nebo jako individuální hodnota pIC₅₀

Sloučenina	pICso za přítomnosti albuminu	pICso za nepřítomnosti albuminu
z příkladu 14	9,1-9,00	9,3 - 9,3
z příkladu 20	8,9-9,1	9,2 - 8,6
z příkladu 12	8,5 ± 0,1 (5)	8,7 ±0,2 (5)
z příkladu 64	8,7 ±0,3 (5)	9,0 ±0,3 (5)
z příkladu 54	8,4 - 8,5	8,8 - 8,6
z příkladu 43	8,7 - 8,3	8,6 - 8,4
z příkladu 44	8,5 - 8,8	8,6-8,6
OT 3665	8,2 ±0,1 (7)	7,3 ±0,1 (3)

Antagonistický účinek na leukotrien se zkouší in vivo na bronchokonstrikci indukované LTD₄u anestetizovaných morčat (I. Ahnfelt-Rnne, D. Kirstein a C. Krgaard-Nielsen, European J. Pharmacol. 155 (1988) 117). Sloučeniny se v případě intravenosní aplikace podají 10 minut a v případě orální aplikace 4, 8 a 24 hodin, před bronchokonstrikci. Hodnoty ED₅₀ představují dávku, která inhibuje bronchokonstrikci indukovanou leukotrienem z 50 %. Hodnoty ED₅o jsou vypočteny regresní analýzou 2 až 3 dávek. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce II.

Tabulka II

Slouč. z př.	ED50 (mg/kg) při podání	p.o. 24 hodin před bronchokonstrikcí
i.v. 10 minut před bronchokonstrikcí	p.o. 4 hodiny před bronchokonstrikcí	p.o. 8 hodin před bronchokonstrikcí
14	0,009	0,17	0,99	10,51
20	0,002	0,24	n	11,33
12	0,002	0,24	0,22	3,10
64	0,006	0,15	0,19	7,86
54	0,010	0,60	4,01	19,68
43	0,0007	0,17	n	8,59
44	0,002	0,04	n	2,80
OT 3665	* 0,42	11,60	>30	n

n = nestanoveno * Mezinárodní patentová přihláška PCT/DK.88/00188, zveřejněná pod č. WO 89/05294, příklad 9

Sloučeniny z příkladů 14, 20, 12, 64, 54, 43 a 44 jsou tedy ve srovnání s OT 3665 účinnějšími antagonisty LTD₄ a vykazují delší účinek.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby výše definovaných derivátů chinolinu.

-5CZ 284799 B6

Podle jednoho provedení se amin obecného vzorce II, vyrobený způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce EP 0 206 751 A, Měrek Frosst Canada lne. nebo způsobem popsaným v příkladu 2

kde X] a X₂ má výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, vyrobenou způsobem popsaným vC. R. Edwards, M. J. Readhead a N. J. Tweedle, J. Heterocyclic Chem. 24 (1987) 495 nebo způsobem popsaným v příkladu 25

(III) kde R_b R₃, X₃, X₄, A, Z a p mají výše uvedený význam a Y představuje vhodnou odstupující skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu, nebo alkylsulfonyloxyskupinu 15 nebo arylsulfonyloxyskupinu, přičemž v úvahu přicházejí i jiné odstupující skupiny, jako alkylsulfátová skupina, chlorsulfonyloxyskupina, alkylsulfitová skupina, mono- nebo dialkylfosfátová skupina nebo nitrátová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Výše popsaná reakce se provádí ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, jako methanolu, 20 ethanolu, dimethylformamidu nebo hexamethylfosfortriamidu; v úvahu však přicházejí také jiná rozpouštědla. Reakční teplota leží v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla. V některých případech je však vhodné reakční směs chladit na teplotu nižší než je teplota místnosti v závislosti na povaze použité sloučeniny obecného vzorce III. Reakce se také účelně provádí za přítomnosti organické báze, jako pyridinu, triethylaminu, methoxidu sodného nebo 25 ethoxidu sodného nebo za přítomnosti vhodné anorganické báze, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu. Je však možno použít také jiných bází. Surové reakční produkty obecného vzorce I se shromáždí filtrací reakční směsi, je-li to vhodné, po zředění, například vodou. Alternativně je možno surové reakční produkty extrahovat z reakční směsi vhodným rozpouštědlem. Jako takové vhodné rozpouštědlo je možno 30 uvést diethylether, ethylacetát, dichlormethan nebo chloroform. Surové produkty se přečistí, například překrystalováním nebo chromatografíí. Před purifikačním stupněm je v některých případech vhodné převést surové produkty na sůl s vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je to popsáno výše.

Podle jiného provedení se amin obecného vzorce II převede na sloučeninu obecného vzorce I redukční alkylací, například reakcí s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce IV

(IV)

-6CZ 284799 B6 kde R_b R₃, X₃, X₄, A, Z a p mají výše uvedený význam a následnou hydrogenací za přítomnosti vhodného katalyzátoru, nebo redukcí, například borhydridem alkalického kovu. Hydrogenace nebo redukce se, pokud je to vhodné, provádí současně s reakcí karbonylové sloučeniny, tedy bez izolace intermediámí, tzv. Schiffovy báze.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou dostupné na trhu nebo je lze vyrobit způsobem popsaným v C. R. Edwards, M. J. Readhead a N. J. Tweedle, J. Heterocyclic Chem. 24, (1987) 495, J. Bemstein, H. L. Yale, K. Losee, M. Holsing, J. Martins a W. A. Lott, J. Am. Chem. Soc. 73 (1951) 906, L. A. Flippin, J. M. Muchowski a D. S. Carter, J. Org. Chem. 58 (1993) 2463 a EP 572 712 A (Sumitomo Seika Chem. Co. Ltd.).

Výše popsaná reakce se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Je však možné použít i jiných rozpouštědel. Přednostně se pracuje při teplotě okolí, ale v některých případech je vhodné chladit reakční směs na teplotu nižší, než je teplota místnosti.

V jiných případech je naopak vhodné reakční směs zahřívat na teplotu vyšší, než je teplota místnosti, až do teploty varu použitého rozpouštědla. Nastavení vhodné teploty závisí na povaze použitých reakčních činidel obecného vzorce II a IX. Produkty se izolují a purifikují výše popsaným způsobem.

V ještě dalším provedení se sloučenina obecného vzorce V, vyrobená například postupem podle příkladu 3,

kde X], X₂, X₃ a X4 mají výše uvedený význam a Z představuje atom kyslíku, síry nebo iminoskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI

(VI) kde R_l; R₃, A, p a Y mají výše uvedený význam, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou dostupné na trhu nebo je možno je vyrobit způsoby popsanými v Y. Ogata, T. Sugimoto a M. Inaishi, Organic Synthesis, sv. VI (1988), ed. W. E. Noland (John Wiley, New York), str. 90; D. N. Harpp, L. Q. Bao, Organic Syntheses, sv. VIII (1993), ed. J. P. Freemann (John Wiley, New York), str. 190; a B. Koppenhoefer a V. Schurig, tamtéž, str. 119.

Sloučeniny obecného vzorce V se vyrábějí reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce II s vhodně substituovaným benzaldehydem a následnou redukcí tetrahydroboritanem sodným (NaBHj).

Výroba sloučenin obecného vzorce V je ilustrována v následujícím schématu I.

Schéma I

Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny pro použití ve farmaceutických prostředcích, které jsou užitečné pro léčbu výše uvedených chorob.

Terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I (dále označována jako účinná složka) bude samozřejmě záviset na konkrétní sloučenině, cestě podávání a léčeném savci. Při systemickém podávání sloučeniny obecného vzorce I leží vhodná dávka v rozmezí od 0,1 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od 0,1 do 10, například od 0,2 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Tato dávka se může podávat jednou nebo několikrát denně, takže celková denní dávka u dospělého člověka může ležet v rozmezí od 5 mg do 5 g.

Ve sprejových prostředcích může vhodná antiastmatická dávka sloučeniny obecného vzorce I ležet v rozmezí od 1 pg do 5 mg, přednostně 1 pg až 1 mg, například 1 pg až 0,5 mg sloučeniny, vztaženo na kg tělesné hmotnosti.

-8CZ 284799 B6

Účinnou přísadu je sice možno podávat samotnou, jako surovou chemikálii, ale přednostně se k tomuto účelu používá farmaceutických prostředků. Účinná přísada obvykle tvoří 0,1 až 100 % hmotnostních takového prostředku. Dávkovači jednotka prostředku podle vynálezu účelně obsahuje 0,07 mg až 1 g účinné přísady. V prostředcích určených pro topické podávání tvoří účinná přísada přednostně 1 až 2 % hmotnostní takového prostředku, i když její obsah může být i vyšší, například až 10% hmotnostních. Prostředky vhodné pro nasální nebo bukální podávání mohou obsahovat 0,1 až 20 % hmotnostních, například asi 2 % hmotnostní účinné přísady.

Pod označením dávkovači jednotka se rozumí jednotková, tj. jediná dávka, kterou je možno pacientovi podat a která je upravena do podoby s níž je jednoduchá manipulace a kterou lze dobře balit. Taková dávkovači jednotka, která obsahuje účinnou látku nebo její směs s pevnými nebo kapalnými farmaceutickými ředidly nebo nosiči, si zachovává fyzikální a chemickou stabilitu.

Prostředky podle vynálezu pro použití ve veterinárním a humánním lékařství obsahují účinnou přísadu ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem a popřípadě alespoň jednou jinou terapeutickou přísadou. Použitý nosič nebo nosiče musí být vhodné v tomto smyslu, že musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro příjemce.

Takové prostředky zahrnují obvyklé typy prostředků vhodných pro orální, oftalmické, rektální, parenterální (jako subkutánní, intramuskulámí a intravenosní), transdermální, intraartikulámí, topické, nasální nebo bukální podávání.

Takové prostředky je možno podávat v podobě dávkovačích jednotek a je možno je vyrábět jakýmkoliv z dobře známých způsobů obvyklých ve farmacii. Všechny takové způsoby zahrnují stupeň kontaktování účinné přísady s nosičem tvořeným jednou nebo více pomocnými přísadami. Obvykle se prostředky vyrábějí rovnoměrným promísením účinné přísady s kapalným nosičem nebo jemně rozděleným pevným nosičem nebo oběma takovými nosiči. Je-li to zapotřebí, následuje poté tvarování výsledného produktu na požadovanou farmaceutickou formu.

Prostředky podle vynálezu vhodné pro orální podávání mohou mít podobu oddělených jednotek, jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo pastilky, z nichž každá obsahuje předem určené množství účinné přísady; prášků nebo granulí; roztoků nebo suspenzí ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo emulzí typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná přísada může být také podávána v podobě bolu nebo pasty.

Prostředky pro rektální podávání mohou mít podobu čípků obsahujících účinnou přísadu a nosič nebo podobu střevního nálevu.

Prostředky vhodné pro parenterální podávání mají účelně podobu sterilního olejového nebo vodného přípravku na bázi účinné přísady. Takové přípravky jsou přednostně isotonizovány vzhledem ke krvi příjemce.

Prostředky vhodné pro intraartikulámí nebo oftalmické podávání mohou mít podobu sterilního vodného přípravku na bázi účinné přísady. V takových prostředcích může být účinná přísada obsažena v mikrokrystalické formě. Vhodný prostředek může mít tedy podobu vodné mikrokrystalické suspenze. Pro intraartikulámí a oftalmické podávání účinné přísady je také možno použít liposomových prostředků nebo systémů obsahujících biodegradovatelný polymer.

Prostředky vhodné pro topické nebo oftalmické podávání obsahují kapalný nebo polokapalný přípravek, jako například emulzi typu olej ve vodě nebo voda v oleji, mast nebo pastu nebo roztok či suspenzi, jako například kapky.

-9CZ 284799 B6

Prostředky vhodné pro podávání do nosní nebo ústní dutin zahrnují prášky a sprejové prostředky, ať již se jedná o prostředky s propelentem nebo s rozprašovačem.

Jiné prostředky vhodné pro nasální podávání zahrnují jemný prášek, který se podává šňupáním, tj. rychlým vdechnutím do nosních cest ze zásobníku prášku přidržovaného v blízkosti nosu. Kromě výše uvedených přísad mohou prostředky podle vynálezu obsahovat jednu nebo více přídavných složek.

Takové prostředky mohou dále obsahovat jiné terapeuticky účinné sloučeniny, kterých se obvykle používá při léčení výše uvedených patologických stavů, jako například glukokortikoidy, antihistaminy, antagonisty faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF), anticholinergická činidla, methylxanthiny, β-adrenergická činidla, salicyláty, indomethacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, činidla snižující hladinu cholesterolu v séru, retinoidy, soli zinku a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

E-2-[3-(2-Chinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenoxyoctová kyselina

Stupeň 1: E-3-[(2-Chinolin-2-yl)~ethenyl]-N-(2-karboxymethoxybenzyliden)]anilin

K roztoku E-3-[2-(chino!in-2-yl)ethenyl]anilinu (0,5 g, 2 mmol) (viz EP 0 206 751 A Měrek Frosst Canada lne.) v diethyletheru (150 ml) se přidá 2-formylfenoxyoctová kyselina (0,36 g, 2 mmol) v diethyletheru (50 ml). Vzniklá směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolí.

Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 201 až 203 °C, které se použije přímo v dalším stupni.

Stupeň 2: E-2-[3-(2-Chinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenoxyoctová kyselina

K suspenzi Schiffovy báze získané podle stupně 1 (0,41 g, 1 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá tetrahydroboritan sodný (0,1 g). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda (5 ml). Vodná směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s vodou (10 ml) a vodný roztok se neutralizuje zředěnou kyselinou octovou (0,5 ml) na pH 7.

Vyloučená sraženina se odfiltruje, trituruje s methanolem, odfiltruje a promyje methanolem a diethyletherem. Získá se sloučenina v nadpisu o teplotě tání 108 až 111 °C.

Příklad 2

E-2-[3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenoxyoctová kyselina

Stupeň 1: E-3-[2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl]nitrobenzen

Roztok 7-chlorchinaldinu (3,6 g, 20 mmol) a 3-nitrobenzaldehydu (3,0 g, 20 mmol) a acetanhydridu (20 ml) se míchá 4,5 hodiny při 130 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti,

-10CZ 284799 B6 vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje vodou a diethyletherem. Získá se požadovaná sloučenina o teplotě tání 181 až 183 °C, které se použije přímo v následujícím stupni.

Stupeň 2: E-3-[2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl]anilin

K roztoku chloridu cínatého (15,0 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (40 ml) se přidá nitrobenzen ze stupně 1 (5,1 g, 16 mmol) v kyselině octové (75 ml). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 80 °C, ochladí na teplotu místnosti a odpaří do sucha.

Zbytek se smísí s vodou (150 ml). Vodná směs se zalkalizuje hydroxidem sodným na pH 9 a extrahuje dvakrát ethylacetátem (300 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpise o teplotě tání 127 až 128 °C, které se použije přímo v následujícím stupni.

Stupeň 3: E-3-[2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyI]-N-(2-karboxymethoxybenzyliden)anilin

K roztoku anilinu ze stupně 2 (4,23 g, 15 mmol) v diethyletheru (500 ml) se přidá 2-formylfenoxyoctová kyselina (2,7 g, 15 mmol) v diethyletheru (300 ml). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 191 až 192 °C, které se použije přímo v následujícím stupni.

Stupeň 4: E-2-[3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenoxyoctová kyselina

K suspenzi Schiffovy báze získané podle stupně 3 (5,5 g, 12,5 mmol) v methanolu (75 ml) se během 1,5 hodiny při teplotě okolí za míchání po částech přidá tetrahydroboritan sodný (1,25 g). Reakční směs se smísí s vodou (60 ml) a vodná směs se za intenzivního míchání okyselí přídavkem 3N kyseliny octové (10 ml) na pH 5 až 6. Okyselená směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, přefiltruje a filtrační koláč se promyje vodou.

Oddělená sraženina se vysuší a poté překrystaluje z dioxanu (75 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové krystalické pevné látky o teplotě tání 187 až 189 °C.

Příklad 3

E-EthyI-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanoát

Stupeň 1: E-2-[3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenol

Způsobem popsaným v příkladu 2, stupni 3, ale za použití salicylaldehydu namísto 2-formylfenoxyoctové kyseliny, se získá E-3-[2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl]-N-(2-hydroxybenzyliden)anilin. Tento meziprodukt se bez izolace, způsobem popsaným v příkladu 2, stupni 4, nechá reagovat za vzniku požadované sloučeniny o teplotě tání 151 až 152 °C.

Stupeň 2: E-Ethyl-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)-ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy] hexanoát

Směs E-2-[3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenolu (7,0 g, 18 mmol), ethyl-2-bromhexanoátu (4,9 g, 22 mmol), uhličitanu draselného (10 g, 72 mmol) a acetonu (350 ml) se 40 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří těkavé látky. Zbytek se rozpustí v diethyletheru. Vzniklý roztok se okyselí přídavkem mírného přebytku 1N kyseliny chlorovodíkové, čímž se vysráží hydrochloridová sůl titulní sloučeniny. Vzniklý

-11 CZ 284799 B6 hydrochlorid se odfiltruje a smísí s 1N hydrogenuhličitanem sodným (200 ml) a diethyletherem. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpise, která má po překrystalování z ethanolu teplotu tání 84 až 86 °C.

Příklady 4 až 11

Způsobem popsaným v příkladu 3, stupni 2, ale za použití vhodných bromesterů namísto ethyl2-bromhexanoátu, se získají sloučeniny uvedené v tabulce III.

Tabulka III

Př. č.	Ri	r₂	r₃	Teplota tání (°C)	Pozn.
4	H	ch₂ch₃	ch₃
5	ch₃	ch₂ch₃	ch₃	212-213	hydrochlorid
6	H	ch₂ch₃	ch₂ch₃	85-87
7	H	ch₂ch₃	CH(CH₃)₂	-
8	H	ch₂ch₃	(CH₂)₇CH₃	87-88
9	H	ch₂ch₃	(CH₂)₉CH₃	64-66
10	H	ch₃	c₆h₅	143-145
11	H	ch₂ch₃	ch₂ch₂ch₃	138-45 (rozkl.)

Příklad 12

E-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanová kyselina

Směs ethylesteru z příkladu 3, stupně 2 (6,3 g, 12 mmol), hydrátu hydroxidu lithného (10 g, 250 ml), vody (100 ml), methanolu (200 ml) a tetrahydrofuranu (140 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový titulní produkt, který se překrystaluje z ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 181 až 182 °C.

Příklady 13 až 21

Způsobem popsaným v příkladu 12, ale za použití esterů uvedených v tabulce III namísto E-ethyl-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanoátu, se získá sloučeniny uvedené v tabulce IV.

-12CZ 284799 B6

Tabulka IV

Př. č.	Ri	Ra	Teplota tání (°C)
13	H	ch₃	183-184
14	H	ch₂ch₃	201-202
15	ch₃	ch₃	171-172.5
16	H	CH(CH₃)₂	223-224
17	H	(CH₂)₇CH₃	130-132
18	H	(CH₂)₉CH₃	115-117
19	H	c₆h₅	198
20	H	ch₂ch₂ch₃	193-195
21	CH₂CH₃	ch₂ch₃	176-177

Příklad 22

E-Ethyl-2-[3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyI)fenylaminomethyl]fenylthioacetát

Směs anilinu získaného podle příkladu 2 stupně 2 (0,85 g, 3 mmol), hydrogenuhličitanu draselného (2,0 g) a ethyl-2-chlormethylfenylthioacetátu (1,07 g, 4,4 mmol) vdimethylsulfoxidu (25,0 ml) se míchá 96 hodin při teplotě místnosti.

Vzniklá směs se zředí vodou (25,0 ml) a vodná směs extrahuje ethylacetátem (2 x 25,0 ml).

Extrakt se vysuší a odpaří. Získaný produkt se překrystaluje z diethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 101 až 106 °C.

Příklad 23

E-2-[3-(2-{7-Chlorchinolin—2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenylthiooctová kyselina

Ester z příkladu 22 (0,5 g, 1 mmol) se hydrolyzuje působením 2N hydroxidu sodného (1,0 ml) v ethanolu (10,0 ml). Reakční roztok se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a zředí vodou (10,0 ml). Vodná směs se okyselí roztokem 3N kyseliny octové (0,5 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje vodou a ethylacetátem.

Po překrystalování z kyseliny octové se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 205 až 207 °C.

-13 CZ 284799 B6

Příklad 24

E-2-[3-(2-(Chinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenylthiooctová kyselina

Stupeň 1: E-Ethyl-2-[3-(2-(Chinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenylthioacetát

Způsobem popsaným v příkladu 22, ale za použití E-3-[2-(chinolin-2-yl)ethenyl]anilinu (viz příklad 1 stupeň 1) namísto E-3-[2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl]anilinu se získá požadovaná sloučenina. Získaný produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:7 a použije se ho v tomto stavu v následujícím stupni.

Stupeň 2: E-2-[3-(2-(Chinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenylthiooctová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu 23, ale za použití ethylesteru ze stupně 1 namísto E-ethyl-2-[3(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenylthioacetátu, se získá sloučenina uvedená v nadpise.

Získaný produkt se trituruje s ethylacetátem, čímž se získá titulní sloučenina o teplotě tání 177 až 179 °C.

Příklad 25

E-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenylthio]hexanová kyselina

Stupeň 1: E-Ethyl-2-[2-(3-(2-(7-(chlorchinolÍn-2-yl)ethenylfenylaminomethyl)fenylthio]hexanoát

Způsobem popsaným v příkladu 22, ale za použití 2-(2-brommethylfenylthio)hexanoátu (vyrobeného postupem popsaným níže) namísto ethyl-2-chlormethylfenylthioacetátu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu, která se bez přečištění použije v následujícím stupni.

Stupeň 2: E-2-[2-(3-(2-(7-ChlorchinoIin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenylthio]hexanová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu 12, ale za použití esteru ze stupně 1 namísto E-ethyl-2-[2-(3(2-(7-chlorchinolin~2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanoátu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 169 až 172 °C.

Příprava ethyl-2-(2-brommethylfenylthio)hexanoátu použitého ve stupni 1

-14CZ 284799 B6

XOOH

COOH

Stupeň B

/x^CH₂OH ^^x^S-CHCOOCsHs

StupeňC (CH₂)₃CH3

(CH₂)₃CH3

Stupeň A: Ethyl-2-(2-karboxyfenylthio)hexanoát

Roztok 2-thiobenzoové kyseliny (7,7 g) a ethyl-2-bromhexanoátu (12 g) v 1N methanolickém hydroxidu draselném (100 ml) se míchá 16 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě a vodná směs se extrahuje diethyletherem. Vodný roztok se okyselí mírným přebytkem 4N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje třikrát diethyletherem. Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se požadovaná sloučenina, jíž se použije přímo v následujícím stupni.

Stupeň B: Ethyl-2-(2-hydroxymethylfenylthio)hexanoát

Ke směsi karboxylové kyseliny (6,0 g) ze stupně A, triethylaminu (3,0 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) se za míchání při -7 až -10 °C pomalu přidá ethylchlorformiát (1,9 g). Reakční směs se míchá dalších 30 minut a získaný roztok se vyčiří filtrací. Poté se intermediámí směsný anhydrid redukuje přídavkem tetrahydroboritanu sodného (2,7 g). Ke vzniklé směsi se během 1 hodiny za míchání při 10 °C přidá methanol (15 ml) a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Vzniklá směs se opatrně okyselí 4N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a poté extrahuje dvakrát diethyletherem. Organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6,0 g požadované sloučeniny, které se použije v následujícím stupni.

Stupeň C: Ethyl-2-(2-Brommethylfenylthio)hexanoát

Ke trifenylfosfinu (5,3 g) v acetonitrilu (40 ml) se za míchání a chlazení přidá brom (3,2 g). Po asi 10 minutách se ke vzniklé směsi přidá roztok sloučeniny ze stupně B (6,0 g) v acetonitrilu (30 ml) a v míchání se pokračuje 3 hodiny. Vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku a na zbytek se působí ledem, vodou a diethyletherem. Organická vrstva se oddělí, promyje chladnou vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu, které se použije v příkladu 25 stupni 1.

Příklad 26

E-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenylamino]hexanová kyselina

Stupeň 1: E-2-[3-(2-(7-(Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]nitrobenzen

-15 CZ 284799 B6

Způsobem popsaným v příkladu 2, stupních 3 a 4, se za použití 2-nitrobenzaldehydu namísto 2-formylfenoxyoctové kyseliny, získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 150 až 151 °C.

Stupeň 2: E-2-[3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]anilin

K míchané směsi nitrosloučeniny ze stupně 1 (3,85 g, 9 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (75 ml) se po částech přidá dihydrát chloridu cínatého (13,7 g, 60 mmol). Poté se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí ledem. Ke vzniklé směsi se opatrně přidává koncentrovaný vodný roztok hydroxidu sodného až do dosažení silně alkalického pH. Poté se reakční směs přefiltruje, filtrační koláč se promyje vodou a rozpustí v acetonu. Acetonový roztok se vyčiří filtrací. Sloučenina uvedená v nadpisu se vysráží přídavkem vody, shromáždí filtrací a po překiystalování z ethanolu má teplota tání 129 až 131 °C.

Stupeň 3: E-ethyl-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenylamino]hexanoát

Směs anilinu (1,6 g, 4 mmol) ze stupně 2, ethyl-2-bromhexanoátu (1,8 g, 8 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (1,8 g) a hexamethylfosfortriamidu (30 ml) se míchá 48 hodin při 60 °C. Poté se ke směsi přidá další ethyl-2-bromhexanoát (0,9 g, 4 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,9 g) a v míchání se pokračuje 72 hodin při 60 °C. Výsledná směs se nalije do směsi ledu a vody. Vodná směs se extrahuje třikrát diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje a použije sejí přímo v následujícím stupni.

Stupeň 4: E-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenylamino]hexanová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu 12, ale za použití ethylesteru ze stupně 3 namísto E-ethyl-2-[2(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy)hexanoátu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 169 až 171 °C.

Příklad 27

E-2-[3-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanová kyselina

Stupeň 1: E-3-[3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenol

Způsobem popsaným v příkladu 2, stupních 3 a 4, ale za použití 3-hydroxybenzaldehydu namísto 2-formylfenoxyoctové kyseliny se získá požadovaná sloučenina o teplotě tání 179 až 180 °C.

Stupeň 2: E-Ethyl-2-[3-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenylfenylaminomethyl]fenoxyhexanoát

Způsobem popsaným v příkladu 3, stupni 2, ale za použití metasubstituovaného fenolu ze stupně 1 namísto E-2-[3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenylfenylaminomethyl]fenolu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje. Této sloučeniny se použije přímo v následujícím stupni.

Stupeň 3: E-2-[3-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanová kyselina

-16CZ 284799 B6

Způsobem popsaným v příkladu 12, ale za použití ethylesteru ze stupně 2 namísto E-ethyl-2-[2(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanoátu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 183 až 185 °C.

Příklad 28

E-2-[4-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminofenoxy]hexanová kyselina

Stupeň 1: E-4-[3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenol

Způsobem popsaným v příkladu 2, stupních 3 a 4, ale za použití 4-hydroxybenzaldehydu namísto 2-formylfenoxyoctové kyseliny se získá požadovaná sloučenina o teplotě tání 194 až 195 °C.

Stupeň 2: E-Ethyl-2-[4-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenylfenylaminomethyl]fenoxyhexanoát

Způsobem popsaným v příkladu 3, stupni 2, ale za použití p-substituovaného fenolu ze stupně 1 namísto E-2-[3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenylfenylaminomethyl]fenolu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje. Této sloučeniny se použije přímo v následujícím stupni.

Stupeň 3: E-(2-[4-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu 12, ale za použití ethylesteru ze stupně 2 namísto E-ethyl-2-[2(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanoátu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 173 až 175 °C.

Příklad 29

E-Ethyl-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yI)ethenyl)fenylaminomethyl)-6-methoxyfenoxy]hexanoát

Stupeň 1: E-2-[3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]-6-methoxyfenol

Způsobem popsaným v příkladu 2, stupních 3 a 4, ale za použití 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehydu namísto 2-formylfenoxyoctové kyseliny se získá požadovaná sloučenina o teplotě tání 139 až 140,5 °C.

Stupeň 2: E-Ethyl-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenylfenyIaminomethyl]-6-methoxyfenoxyhexanoát

Způsobem popsaným v příkladu 3, stupni 2, ale za použití fenolu ze stupně 1 namísto E-2-[3(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenylfenylaminomethyl]fenolu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 101 až 102,5 °C.

- 17CZ 284799 B6

Příklad 30

E-(2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl}-6-methoxyfenoxy]hexanová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu 12, ale za použití ethylesteru ze stupně 2 namísto E-ethyl-2-[2(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylamino)fenoxy]hexanoátu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 173 až 174 °C.

Příklad 31

E-2-[3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]benzoová kyselina

Stupeň 1: E-3-[2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl]-N-(2-karboxybenzyliden)aniIin

K roztoku anilinu (2,8 g, lOmmol) z příkladu 2, stupně 2, v methanolu (50,0 ml) se přidá 2karboxybenzaldehyd v methanolu (15,0 ml), přičemž se ihned vytvoří sraženina. Vzniklá suspenze se míchá 2 hodiny při teplotě okolí, přefiltruje a filtrační koláč se promyje diethyletherem.

Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 226 až 228 °C, které se použije přímo v následujícím stupni.

Stupeň 2: E-2-[3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]benzoová kyselina

K suspenzi Schiffovy báze (0,82 g, 2 mmol), získané podle stupně 1, vethanolu (10,0 ml) se přidá tetrahydroboritan sodný (0,2 g).

Po hodinovém míchání se vysrážený produkt shromáždí filtrací a promyje diethyletherem. Vzniklý produkt se smísí s vodou (30,0 ml) a vodná směs se okyselí 3N kyselinou octovou (1,5 mí).

Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací a promyje vodou. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 223 až 226 °C.

Příklad 32

E-4—[3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]benzoová kyselina

Stupeň 1: E-3-[2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl]-N-(4-karboxybenzyliden)anilin

Způsobem popsaným v příkladu 31, stupni 1, ale za použití 4-karboxybenzaldehydu namísto 2karboxybenzaldehydu se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání nad 250 °C.

Analýza pro C25H17CIN2O2: vypočteno: C 72,72, H4,15, N6,79, Cl 8,59 % nalezeno: C 72,40, H4,26, N 6,79, Cl 8,70 %.

Stupeň 2: E-4—[3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]benzoová kyselina

-18CZ 284799 B6

Způsobem popsaným v příkladu 31 stupni 2, ale za použití 3-[2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl]-N-(4-karboxybenzyliden)anilinu namísto E-3-[2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl]-N-(2karboxybenzyliden)anilinu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 248 až 250 °C.

Příklad 33

E-Ethyl-2-[3-(2-Chinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenylacetát

Směs ethyl-2-brommethylfenylacetátu (6,0 g, 23 mmol), 3-[2-(chinolin-2-yl)ethenyl]anilinu (viz příklad 1 stupeň 1) (5,0 g, 20 mmol), hydrogenuhličitanu draselného (10,0 g, 100 mmol) a dimethylsulfoxidu (100 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody. Vzniklá sraženina se izoluje a přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 108 až 109 °C.

Příklad 34

E-2-[3-(2-(Chinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenyloctová kyselina

Roztok E-ethyl-2-[3-(2-(chinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenylacetátu (2,7 g, 6,3 mmol) v ethanolu (25 ml) se při teplotě místnosti pomalu přidá k 2N hydroxidu sodnému (25 ml). Reakční směs se poté míchá 5 minut při 50 °C. Získaný čirý roztok se zředí vodou (100 ml) a okyselí mírným přebytkem kyseliny octové, čímž se vyloučí sloučenina uvedená v nadpise. Po přečištění chromatografie na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpise o teplotě tání 165 až 166,5 °C.

Příklad 35

E-Ethyl-2-[3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenylacetát

Způsobem popsaným v příkladu 33, ale za použití E-3-[2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl]anilinu (viz příklad 2, stupeň 2) namísto E-3-[2-(chinolin-2-yl)ethenyl]anilinu se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 94,5 až 96 °C.

Příklad 36

E-2-[3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]-fenyloctová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu 34, ale za použití E-ethyl-2-[3-(2-(7-chlorchinolin-2yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenylacetátu namísto E-ethyl-2-[3-(2-(chinolin-2-ylethenyl)fenylaminomethyljfenylacetátu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 174 až 176 °C.

Příklad 37

E-Ethyl-3-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-y!)ethenyl)fenylaminomethyl)fenyl]propionát

Způsobem popsaným v příkladu 33, ale za použití 2-brommethylfenyl-3-propionátu namísto ethyl-2-brommethylfenylacetátu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě dihydrátu hydrochloridu o teplotě tání 173 °C (za rozkladu).

-19CZ 284799 B6

Příklad 38

E-3-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethylfenyl]propionová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu 34, ale za použití E-ethyl-2-[3-(2-(7-chlorchinolin-2yl)ethenyl)fenyl]aminomethylfenylpropionátu namísto E-ethyl-2-[3-(2-(chinolin-2-ylethenyl)fenylaminomethyljfenylacetátu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 179 až 181 °C.

Příklad 39

E-Natrium-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanoát

E-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanová kyselina (2,5 g, 5 mmol, vyrobená způsobem popsaným v příkladu 12) se rozpustí ve směsi 1N vodného hydroxidu sodného (5,5 ml, 10% přebytek) a vodě (50 ml). Výsledný roztok se vyčiří filtrací a nechá se vysrážet titulní sloučenina. Získaný krystalický produkt obsahující 0,75 mol vody má teplotu tání 120 °C.

Příklad 40

E-2-[3-(2-(6,7-Difluorchinolin-2-yl)ethenyI)fenyIaminomethyl]fenoxyoctová kyselina

Stupeň 1: E-3-[2-(6,7-Difluorchinolin-2-yl)ethenyl]nitrobenzen

Způsobem popsaným v příkladu 2, stupně 1, ale za použití 6,7-difluorchinaldinu namísto Ίchlorchinaldinu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 175 až 176 °C.

Stupeň 2: E-3-[2-(6,7-Difluorchinolin-2-yl)ethenyl]anilin

Substituovaný nitrobenzen ze stupně 1 se nechá reagovat s chloridem cínatým způsobem popsaným v příkladu 2, stupni 2. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 169 až 171 °C.

Stupeň 3: E-2-[3-(2-(6,7-difluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenoxyoctová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu 2, stupních 3 a 4, ale za použití E-3-[2-(6,7-difluorchinolin-2yl)ethenyl]anilinu namísto E-3-[2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl]anilinu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 157 až 159 °C.

Příklad 41

E-2-[3-(2-(7-fluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenoxyoctová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu 2, stupních 3 a 4, ale za použití E-3-[2-(7-fluorchinolin-2yl)ethenyl]anilinu namísto E-3-[2-(7-(chlorchinolin-2-yl)ethenyl]anilinu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 199 až 201 °C.

-20CZ 284799 B6

Příklad 42

E-Ethyl-2-[2-(3-(2-(7-fluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenoxyhexanoát

Stupeň 1: E-2-[3-(2-(7-fluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenol

Způsobem popsaným v příkladu 3, stupni 1, ale za použití E-2-[3-(2-(7-fluorchinolin-2yl)ethenyl]anilinu namísto E-2-[3-(2-(7-fluorchinolin-2-yl)ethenyl]anilinu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 174,5 až 175,0 °C.

Stupeň 2: E-Ethyl-2-[2-(3-(2-(7-fluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanoát

Směs ethyl-2-bromhexanoátu (0,63 ml, 3,5 mmol), fenolu ze stupně 1 (0,93 g, 2,5 mmol), hydrogenuhličitanu draselného (0,75 g) a N,N-dimethylformamidu (25 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se nalije do vody (25 ml) a 4N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje vodou a etherem.

Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridu o teplotě tání 174,5 až 175 °C.

Příklad 43

E-2-[2-(3-2-(2-(7-Fluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenoxyhexanová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu 12, ale za použití esteru z příkladu 42 namísto esteru z příkladu 3 stupně 2, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 181 až 183 °C.

Příklad 44

Sodná sůl E-2-[2-(3-(2-(6,7-difluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanové kyseliny

Stupeň 1: E-2-[3-(2-(6,7-difluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenol

Způsobem popsaným v příkladu 3, stupni 1, ale za použití E-2-[3-(2-(6,7-difluorchinolin-2yl)ethenyl]anilinu namísto E-2-[3-(2-(7-chlorchinolin—2-yl)ethenyl]anilinu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 158 až 160 °C.

Stupeň 2: E-Ethyl-2-[2-(3-(2-{6,7-difluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanoát

Způsobem popsaným v příkladu 42, stupni 2, ale za použití fenolu ze stupně 1 namísto fenolu z příkladu 42, stupně 1, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridu o teplotě tání 182 až 184 °C.

Stupeň 3: Sodná sůl E-2-[2-(3-(2-(6,7-difluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)-fenoxyjhexanové kyseliny

Ester ze stupně 2 (0,85 g, 1,5 mmol) v roztoku ethanolu (20 ml) a 2N vodného hydroxidu sodného (2 ml) se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Z reakční směsi se za sníženého tlaku

-21 CZ 284799 B6 odpaří ethanol, sraženina se odfiltruje a promyje vodou a diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 238 až 240 °C.

Příklady 45 až 49

Způsobem popsaným v příkladu 3, stupni 1, ale za použití vhodného aldehydu namísto salicylaldehydu, se získají sloučeniny uvedené v tabulce V

Tabulka V

Př. č.	X3	Teplota tání (°C)
45	6-F	183 až 185
46	4—Br	202 až 204
47	4-COOH	138 - rozkl.
48	4-NO2	193 až 195
49	4-CH₃	176 až 177

Příklady 50 až 58

Způsobem popsaným v příkladu 3, stupni 2, ale za použití vhodných fenolů z tabulky V, nebo způsobem popsaným v příkladu 12, ale za použití vhodného esteru, se získají sloučeniny uvedené v tabulce VI.

-22CZ 284799 B6

Tabulka VI

Př. č	x₃	r₂	Teplota tání (°C)	Pozn.
50	6-F	c₂h₅	203 až 205	Hydrochlorid
51	4-Br	c₂h₅	98 až 100.5
52	4-NO₂	c₂h₅	olej
53	6-F	H	183 až 185
54	4-Br	H	197 až 198
55	4-NO₂	H	221 až 223
56	4-CHj	H	168 až 170
57	4-COOH	H	173 až 175 (rozkl.)
58	4-NH₂	H	162 až 164 (rozkl.)

Příklad 59

E-2-[3-(2-(7-fluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl]fenoxyoctová kyselina

Stupeň 1: E-3-[2-(7-Fluorchinolin-2-yl)ethenyl]-N-(2-karboxymethoxybenzyliden)anilin

Způsobem popsaným v příkladu 2, stupni 3, ale za použití E-3-[2-(7-fluorchinolin-2yl)ethenyl]anilinu namísto E-3-[2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl]anilinu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 208 až 210 °C.

Stupeň 2: E-2-[3-(2-(7-fluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyi]fenoxyoctová kyselina

Způsobem popsaným v příkladu 2, stupni 4, ale za použití Schiffovy báze vyrobené podle stupně 1 namísto Schiffovy báze z příkladu 2, stupně 3 a po překrystalování z n-propanolu se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 199 až 201 °C.

Příklad 60

Hydrochlorid pivaloyloxymethylesteru E-2-[3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanové kyseliny

Směs E-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenylamino]hexanové kyseliny (0,5 g, 1 mmol), uhličitanu draselného (0,3 g, 2,2 mmol) a chlormethylpivalátu (0,18 ml, 1,2 mmol) v dimethylformamidu (10,0 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti.

Reakční směs se přefiltruje a vzniklý roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s 4N kyselinou chlorovodíkovou (5,0 ml).

Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a promyje vodou. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 153 až 155 °C.

Příklad 61

Hydrochlorid [(N,N-dimethylamino)karbonyl]methylesteru E-2-[3-(2-(7-chlorchinolin-2yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanové kyseliny

-23 CZ 284799 B6

Ke směsi kyseliny získané podle příkladu 11 (0,5 ml, 1 mmol), triethylaminu (0,20 ml, 1,5 mmol) ajodidu sodného (0,015 g, 0,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá 2chlor-N,N-dimethylacetamid (0,15 ml, 1,5 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Získaný roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s vodou. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a promyje vodou.

Výsledná pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 7:3, jako elučního činidla. Získá se hnědý olej.

Olej se trituruje s roztokem chlorovodíku v diethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridu o teplotě tání 99 °C (za rozkladu).

Příklad 62

Hydrochlorid [(N,N-diethylamino)karbonyl]methylesteru E-2-[3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanové kyseliny

Způsobem popsaným v příkladu 61, ale za použití 2-chlor-N,N-diethylacetamidu namísto 2chlor-N,N-dimethylacetamidu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 120 až 122 °C.

Příklad 63 [(N,N-diallylamino)karbonyl]methylester E-2-[3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl]fenylaminomethyl)fenoxy]hexanové kyseliny

Způsobem popsaným v příkladu 61, ale za použití 2-chlor-N,N-diallylacetamidu namísto 2chlor-N,N-dimethylacetamidu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 103 až 105 °C.

Příklad 64 (S)-(+)-E-Ethyl-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanová kyselina

Stupeň 1: (+)-E-Ethyl-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)-ethenyí)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanoát

Směs E-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanoátu (5,3 g, 10,0 mmol) a Lipozyme® (imobilizovaná lipasa Mucor miehei (530 mg, 6,1 Baun/g) v terč, butyletheru (100 ml) a fosfátovém pufru (100 ml, pH 8) se 120 hodin míchá při teplotě místnosti). Filtrací před dekalit a následným promytím ethylacetátem se získají dvě fáze, které se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Produkt se poté přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a diethyletheru, jako elučního činidla a překrystaluje z ethanolu (96%). Získá se 2,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu, které se použije přímo v následujícím stupni.

Teplota tání: 99 až 100 °C [a]²⁰ _D = 30,3° (c = 1,04, aceton)

-24CZ 284799 B6

Směs 2: (S)-(+)-E-Ethyl-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxyjhexanová kyselina

K (+)-E-ethyl-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanoátu 5 (10,6 g, 20 mmol) (ze stupně 1) rozpuštěnému v methanolu (300 ml) a tetrahydrofuranu (150 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (4,3 g, 102,5 mmol) ve vodě (45 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny a odpaří. Zbytek se znovu rozpustí ve směsi vody a methanolu v poměru 3:1. Výsledný roztok se 50% vodnou kyselinou octovou okyselí na pH 3 až 4. Vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší a překrystaluje z absolutního ethanolu. Získá se 10,3 g surového produktu, io který obsahuje 0,9 ekvivalentu ethanolu, o teplotě tání 142 až 150 °C (za rozkladu), [a]²⁰ _D = 23,4° (c = 0,99 DMSO).

Následným opatrným překrystalováním z acetonitrilu se získá čistý produkt o teplotě tání 187 až 188 °C, [a]²⁰ _D = 24,5° (c = 1,12 DMSO).

Příklad 65

E-5-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]pentyl-lH-tetrazol

Stupeň 1: E-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hydroxamová kyselina

K E-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyI)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanoátu (2,6 g, 25 5,3 mmol) (z příkladu 3, stupně 2) v methanolu (50 ml) se pomalu přidá hydrochlorid hydroxylaminu (1,4 g, 20,15 mmol) a hydroxid draselný (5 ml, 5M v methanolu). Po 72 hodinách při teplotě místnosti se ke vzniklé směsi přidává 50% vodná kyselina octová až do dosažení pH 3 až

4. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší na vzduchu. Získá se 2,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu, které se použije v následujícím stupni.

Stupeň 2: E-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)ethanol)fenylaminomethyl)fenoxy]pentylnitril

K produktu ze stupně 1 (2,1 g, 4,1 mmol) v benzenu (50 ml) se přidá bromid fosforitý (0,8 ml, 8,5 mmol). Vzniklá směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do ledové vody.

Vodná směs se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 1,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu, které se použije v následujícím stupni.

Stupeň 3: E-5-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin-2-yl)etheny l)feny laminomethyl)fenoxy]pentyl40 lH-tetrazol

K E-2-[2-(3-(2-(7-ChIorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]pentylnitrilu (1,6 g,

3,3 mmol) (ze stupně 2) v dimethylformamidu (40 ml) se přidá azid sodný (1,65 g, 25,4 mmol) a chlorid amonný (1,4 g, 26,4 mmol). Reakční směs se 5 hodin zahřívá na 115 až 120 °C, poté 45 ochladí a nalije do ledové vody. Surový produkt se oddělí filtrací a nechá vykrystalovat z absolutního ethanolu. Získá se 600 mg sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 210 až

212 °C (za rozkladu).

-25 CZ 284799 B6

Příklad 66

Aerosol (S)-(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy] hexanová kyselina účinná složka) 1000mg

Sorbitantrioleát 700mg

Monofluortrichlormethan 595g

Difluordichlormethan 798g.

Účinná složka se mikronizuje v tryskovém mlýnu. Většina částic má mít průměr menší než 5 pm.

Léčivový koncentrát se připraví tak, že se sorbitantrioleát rozpustí v malém množství monofluortrichlormethanu a k výslednému roztoku se přidá účinná složka. Koncentrát se pečlivě homogenizuje a převede do uzavřené nádrže vybavené chladicím systémem. Zbývající propelenty se přidají za míchání a chlazení na -50 °C.

Vhodná aerosolová nádobka se naplní vypočteným množstvím přípravku a ihned uzavře dávkovacím ventilem s vhodným akčním členem. Při každém spuštění ventilu se uvolní 50 pg aktivní složky.

Příklad 67

Tablety (S)-(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]

hexanová kyselina účinná složka)	100	mg
Laktosa	75	mg
Škrob	12	mg
Methylcelulosa	2	mg
Sodná sůl karboxymethylcelulosy (CMC-Na)	10	mg
Stearan hořečnatý	1	mg.

Účinná složka, laktosa a škrob se ve vhodném mísiči mísí až do dosažení homogenity a směs se zvlhčí 5% vodným roztokem methylcelulosy o viskozitě 15 mPa.s. V míšení se pokračuje tak dlouho, dokud nevzniknou granule. Pokud je to zapotřebí protlačí se vlhký granulát vhodným sítem a získaný materiál se ve vhodné sušárně, například v sušárně sfluidním ložem nebo jiné běžné sušárně, vysuší na obsah vody nižší než 1 %. Vysušený granulát se prošije sítem o průměru otvorů 1 mm a prosetý materiál se homogenně promísí se sodnou solí karboxymethylcelulosy. Ke vzniklé směsi se přidá stearan hořečnatý a v míšení se krátkou dobu pokračuje.

Ze vzniklého granulátu se ve vhodném tabletovacím stroji vyrobí tablety o hmotnosti 200 mg.

-26CZ 284799 B6

Příklad 68

Prostředek pro injekce (S)-(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-Chlorchinolin2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy] hexanová kyselina účinná složka) 1 %

Chlorid sodný q.s.

Voda pro injekce do 100 %

Účinná složka se rozpustí ve vodě pro injekce. Vodný roztok se isotonizuje chloridem sodným, naplní do ampulí a sterilizuje.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty chinolinu obecného vzorce I

Xi a X₂ představuje každý nezávisle atom vodíku nebo halogenu;

X₃ a X₄ představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;

Z představuje vazbu, atom kyslíku, atom síry, skupinu S(O), S(O)₂, NH nebo CH₂;

Ri představuje atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku;

R₃ představuje atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným, který obsahuje 1 až 12 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo popřípadě substituovanou benzylskupinu, které jako substituenty obsahují jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru uvedeného výše ve významu X3 a X4; nebo seskupení Ri[C]_p-R₃ představuje cyklopropylskupinu;

-27CZ 284799 B6 p představuje číslo 0, pokud Z představuje vazbu nebo celé číslo 1 až 6, pokud Rj a R₃ představují oba atomy vodíku;

A představuje skupinu obecného vzorce COOR₂ nebo ΙΗ-tetrazol, kde R₂ má význam uvedený výše pro R_b nebo R₂ představuje farmaceuticky vhodný kation;

a jejich farmaceuticky vhodné netoxické soli a in vivo hydrolyzovatelné estery.
2. Deriváty chinolinu podle nároku 1 obecného vzorce I, ke X] a X₂ představuje každý nezávisle atom vodíku, fluoru nebo chloru; X₃ představuje atom vodíku; X₄ představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu; Z představuje atom kyslíku nebo síry v poloze ortho; p představuje číslo 1; Ri představuje atom vodíku; R₃ představuje atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým nebo rozvětveným a 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu; a A představuje skupinu obecného vzorce COOR₂, kde R₂ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kation alkalického kovu nebo tetrazol-5ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné netoxické soli a in vivo hydrolyzovatelné estery.
3. Deriváty chinolinu podle nároku 1 v podobě solí zvolených ze souboru zahrnujícího soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou methansulionovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou a kyselinou maleinovou, lithiem, sodíkem, draslíkem, hořčíkem a vápníkem, jakož i soli s amoniakem, alkylaminy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanolaminy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanolové části, prokainem, cykloalkylaminy, benzylaminy a heterocyklickými aminy.
4. Deriváty chinolinu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího

E-2-[2-{3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]-2-methylpropanovou kyselinu,

E-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]-2-methylpentanovou kyselinu,

E-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanovou kyselinu,

E-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)-4-bromfenoxy]hexanovou kyselinu,

E-2-[2-(3-2-(2-(7-fluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanovou kyselinu a

E-2-[2-(3-(2-(6,7-difluorchinolin-2-yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanovou kyselinu ve formě sodné soli;

a jejich soli a čisté enantiomemí formy.
5. Derivát chinolinu podle nároku 1, kterým je (S)-(+)-E-2-[2-(3-(2-(7-chlorchinolin-2yl)ethenyl)fenylaminomethyl)fenoxy]hexanová kyselina.

-28CZ 284799 B6
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát chinolinu podle některého z nároku 1 až 5 samotný nebo ve směsi s potřebnými pomocnými činidly.
7. Deriváty chinolinu podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčiva.
8. Deriváty chinolinu podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčiva pro léčení nebo profylaxi řady chorobných stavů, jako asthmatu, alergie, rheumatoidní arthritis, spodyloarthritis, dny, atherosklerosy, proliferativních a zánětlivých chorob kůže, chronické zánětlivé choroby střev a jiných zánětlivých stavů, vasospasmu asociovaného s angínou pectoris, pulmonámí hypertense, cystické fibrosy, syndromy respiračního distresu dospělých, ischemického a reperfusního poškození a migrénových bolestí hlavy.
9. Způsob výroby derivátů chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

a) amin obecného vzorce II kde X] a X2 mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde Ri, R3, X3, X4, A, Z a p mají výše uvedený význam a Y představuje vhodnou odstupující skupinu nebo

b) amin obecného vzorce II převede na sloučeninu obecného vzorce I reakcí s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce IV (IV) kde R], R3, X3, X4, A, Z a p mají výše uvedený význam a následnou hydrogenací za přítomnosti vhodného katalyzátoru, nebo redukcí borhydridem alkalického kovu, přičemž hydrogenace nebo

-29CZ 284799 B6 redukce se, pokud je to vhodné, provádí současně s reakcí karbonylové sloučeniny, tedy bez izolace intermediální, tzv. Schiffovy báze nebo

c) sloučenina obecného vzorce V kde Xi, X₂, X₃ a X₄ mají výše uvedený význam a Z představuje atom kyslíku, síry nebo iminoskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI (VI) kde Ri, R₃, A, p a Y mají výše uvedený význam, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I.
10. Použití derivátů chinolinu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení a profylaxi řady chorobných stavů, jako asthmatu, alergie, rheumatoidní arthritis, spodyloarthritis, dny, atherosklerosy, proliferativních a zánětlivých chorob kůže, chronické zánětlivé choroby střev a jiných zánětlivých stavů, vasospasmu asociovaného s angínou pectoris, pulmonámí hypertense, cystické fibrosy, syndromu respiračního distresu dospělých, ischemického a reperfusního poškození a migrénových bolestí hlavy.