JPH10504026A - ロイコトリエン拮抗剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents
ロイコトリエン拮抗剤としてのキノリン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式Ｉ:
[式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ水素またはハロゲンであり;Ｘ3およびＸ4はそれぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシまたはＣ1−Ｃ4カルバルコキシであり;Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、ＮＨまたはＣＨ2であり;Ｒ1は水素、または直鎖もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和のＣ1−Ｃ6炭化水素鎖であり;Ｒ3は水素、直鎖もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和のＣ1−Ｃ12炭化水素鎖、不置換もしくは置換フェニル、または不置換もしくは置換ベンジルであり、その置換基は前記Ｘ3およびＸ4として定義した基の１個またはそれ以上であり;あるいは基Ｒ1−[Ｃ]p−Ｒ3はシクロプロピルであり;Ｚが結合である場合、pは０であり得るか、またはＲ1＝Ｒ3＝水素である場合、pは１〜６の整数であり得;ＡはＣＯＯＲ2または１Ｈ−１,２,３,４−テトラゾールであり、Ｒ2は前記Ｒ1と同意義であるか、またはＲ2は薬学的に許容し得るカチオンである。]で示される新規化合物に関する。本発明の化合物は、ヒトおよび動物の処置においてロイコトリエン拮抗剤として有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
ロイコトリエン拮抗剤としてのキノリン誘導体
本発明は、ヒトおよび動物の処置に有用な新規化合物、薬学的に許容し得るそ
の塩、その生可逆性誘導体、該新規化合物の製造方法、該新規化合物を含有する
医薬組成物、該組成物の用量単位、並びに該組成物および用量単位を用いる患者
の処置方法に関する。
アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路を経て生成するロイコトリエン
は、気管支狭窄、血漿浸出、冠状動脈痙攣、白血球走化性および好中球脱顆粒の
ような種々の病理生理学的機能に関係する1。従って、５−リポキシゲナーゼを
阻害し、それによりロイコトリエンの生成を抑制するか、またはロイコトリエン
の作用に拮抗するような化合物を開発することは非常に興味深い。
1アール・エイ・ルイス(Ｒ．Ａ．Ｌewis)、ケイ・エフ・オーステン(Ｋ．Ｆ．
Ａusten)およびアール・ジェイ・ソバーマン(Ｒ．Ｊ．Ｓoberman)、ニュー・イ
ングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(Ｎew Ｅng．Ｊ．Ｍed．)、３２３
、(１９９０)、６４５。
国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ８８／００１８８(公開ＷＯ８９／０５２９４)には
、ロイコトリエン拮抗および５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する一連のキノ
リルメトキシフェニル置換アミノフェノキシアルキル酸が記載されている。
国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８９／０２６９２(公開ＷＯ８９／１２６２９)には
、ロイコトリエン拮抗活性を有する一連のキノリルエテニル−フェノキシメチル
フェノキシアルキル置換酸が記載されている。
国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９０／００２０１(公開ＷＯ９１／０３４６６)には
、ロイコトリエン拮抗活性の高い一連のキノリルメトキシ置換Ｎ−フェニル置換
イソセリン(すなわち、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸)誘導体が記載
されている。
国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ９３／００２５４(公開ＷＯ９４／０３４３１)には
、ロイコトリエン拮抗活性の高い一連のキノリルエテニル置換Ｎ−フェニル置換
イソセリン誘導体が記載されている。
驚くべきことに、式Ｉで示される化合物は、有効なロイコトリエン拮抗剤であ
ることがわかった。
キノリン環(場合によりハロゲン置換基を有する)と、メタ置換アニリンへのＥ
−ＣＨ＝ＣＨ−架橋を有し、更に置換ベンジル基に結合している式Ｉで示される
新規構造を有する本発明の化合物は、特にヒト血清アルブミンの存在下にも、顕
著に長い作用時間にわたって有効なロイコトリエン拮抗活性を維持する。
本発明の化合物は、式Ｉ:
[式中、
Ｘ1およびＸ2はそれぞれ水素またはハロゲンであり;
Ｘ3およびＸ4はそれぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシまたはＣ1−Ｃ4カルバ
ルコキシであり;
Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、ＮＨまたはＣＨ2であり;
Ｒ1は水素、または直鎖もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和のＣ1−Ｃ6炭化
水素鎖であり;
Ｒ3は水素、直鎖もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和のＣ1−Ｃ12炭化水素鎖
、不置換もしくは置換フェニル、または不置換もしくは置換ベンジルであり、そ
の置換基は前記Ｘ3およびＸ4として定義した基の１個またはそれ以上であり;
あるいは基Ｒ1−[Ｃ]p−Ｒ3はシクロプロピルであり;
Ｚが結合である場合、pは０であり得るか、またはＲ1＝Ｒ3＝水素である場合
、pは１〜６の整数であり得;
ＡはＣＯＯＲ2または１Ｈ−テトラゾールであり、Ｒ2は前記Ｒ1と同意義であ
るか、またはＲ2は薬学的に許容し得るカチオンである。]
で示される。
とりわけ、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ水素、フルオロまたはクロロであり; Ｘ3
は水素であり; Ｘ4は水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり; ＺはＯまた
はＳでオルト位に存在し; pは１であり; Ｒ1は水素であり; Ｒ3は水素、または
直鎖もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和Ｃ1−Ｃ6炭化水素鎖、またはフェニル
であり; ＡはＣＯＯＲ2（Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アルカリ金属カチオン
）またはテトラゾール−５−イルである。
本発明の化合物はとりわけ、下記化合物から成る群から選択する:
Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル
アミノメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、Ｅ−２−[２−(３−(２−(
７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]−
２−メチルペンタン酸、Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イ
ル)エテニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸、Ｅ−２−[２−(３
−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミノメチル)−４
−ブロモフェノキシ]ヘキサン酸、Ｅ−２−[２−(３−２−(２−(７−フルオロ
キノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミノメチル]フェノキシヘキサン酸、
Ｅ−２−[２−(３−(２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)エテニル)フ
ェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸・ナトリウム塩。
本発明の化合物の中には、１個またはそれ以上の不斉中心を有するものがあり
、そのような化合物は立体異性体(例えばエナンチオマーまたはジアステレオマ
ー)を生じ得る。本発明はそのような可能な立体異性体をすべて包含することを
意図する。
特に好ましい化合物は、(Ｓ)(＋)−Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノ
リン−２−イル)−エテニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸であ
る。
本発明の式Ｉの化合物の塩は、薬学的に許容し得る無機または有機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、p−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸およびマ
レイン酸と共に形成されていてよいが、これらの例は本発明を制限するものでは
ない。
本発明の式Ｉの化合物の塩は、薬学的に許容し得る無機または有機塩基と共に
形成されていてもよい。薬学的に許容し得る無毒性塩基との塩は、アルカリ金属
塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩、並びにアンモニアおよび適当な無毒性アミンと
の塩、例えばＣ1−Ｃ6アルキルアミン(例えばトリエチルアミン)塩、Ｃ1−Ｃ6−
アルカノールアミン(例えばジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン)塩
、プロカイン塩、シクロアルキルアミン(例えばジシクロヘキシルアミン)塩、ベ
ンジルアミン(例えばＮ−メチルベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、
Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンま
たはジベンジルアミン)塩および複素環アミン(例えばモルホリン、Ｎ−エチルピ
ペリジン)塩などであり得る。
本発明の化合物は経腸投与後によく吸収されるとしても、本発明化合物の適当
な生可逆性誘導体、すなわちいわゆるプロドラッグ、好ましくは誘導体であって
、化合物の生理的pＨにおける溶解性および／または吸収性および／またはバイ
オアベイラビリティーを改良するような生理化学的性質を有するものを調製する
ことが有利である場合がある。
そのような誘導体は、例えば、本発明化合物のＮ−ヒドロキシメチル誘導体の
エステルであり、このような化合物は、本発明化合物の第二級アミン部分とホル
ムアルデヒドとを反応させ2 3 4 5、次いで適当な酸化合物またはそのような化
合物の活性化誘導体、例えばビスルファイト6、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ,
Ｎ−ジエチル−β−アラニンもしくはリン酸7と反応させることによって調製す
るが、望ましい物理化学的性質を有する生可逆性誘導体を形成する他の適当な酸
も同様に使用し得る。
2アール・ジー・カレン(Ｒ．Ｇ．Ｋallen)およびダブリュ・ピー・ジェンクス
(Ｗ．Ｐ．Ｊencks)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Ｊ．Ｂ
iol．Ｃhem．)、２４１、(１９６６)、５８６４。
3シー・ジェイ・マーティン(Ｃ．Ｊ．Ｍartin)およびエム・エイ・マリーニ(
Ｍ．Ａ．Ｍarini)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２４２
、(１９６７)、５７３６。
4エム・レヴィ(Ｍ．Ｌevy)およびディ・イー・シルバーマン(D.E.Silberman)
、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、１１８、(１９３７)、７
２３。
5エス・レヴィン(Ｓ．Ｌewin)およびディ・エイ・ハンファニー(Ｄ．Ａ．Ｈum
phany)、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．)Ｂ、(１
９６６)、２１０。
6ビー・シー・ジェイン(Ｂ．Ｃ．Ｊain)、ビー・エイチ・アイヤー(Ｂ．Ｈ．
Ｉyer)およびピー・シー・グーハ(Ｐ．Ｃ．Ｇuha)、サイエンス・アンド・カル
チャー(Ｓcience and Ｃulture)、１１、(１９４６)、５６８。
7エス・エイ・ヴァリア(Ｓ．Ａ．Ｖaria)、エス・シュラー(Ｓ．Ｓchuller)、
ケイ・ビー・スローン(Ｋ．Ｂ．Ｓloan)およびヴィ・ジェイ・ステラ(Ｖ．Ｊ．
Ｓtella)、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス(Ｊ．Ｐhar
m．Ｓci．)、７３、(１９８５)、１０６８並びに後続の文献。
他の例には、分子中の酸基と共に形成されるエステル、例えばメチルもしくは
エチルエステルのような単純エステル、アシルオキシアルキル、アルコキシカル
ボニルオキシアルキルまたはアミノアシルオキシアルキルエステルがあり、これ
らはインビボまたはインビトロで容易に加水分解される。
前記エステルのうち、次のものが好ましい: 炭素原子数３〜６のアルカノイル
オキシメチル、炭素原子数４〜６の１−(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原子
数３〜６のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数４〜６の１−(アル
コキシカルボニルオキシ)エチル、および炭素原子数２〜６のα−アミノアルカ
ノイルオキシメチル。
他の好ましいエステルは、ラクトニルエステル、例えば３−フタリジル、４−
クロトノラクトニルまたはγ−ブチロラクトン−４−イルエステルである。
メトキシメチル、シアノメチル、またはモノ−もしくはジアルキル置換アミノ
アルキルエステル、例えば３−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチ
ルもしくは３−ジメチルアミノプロピルエステルも本発明の範囲に含まれる。
とりわけ、経腸投与によりよく吸収され、吸収中または吸収後に加水分解され
て式Ｉの化合物となるエステルが好ましい。
これらの例は、本発明を制限するものではなく、該化合物の物理化学的性質お
よび溶解性を改良する他の適当な方法を同様に用いてよい。
５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびロイコトリエン拮抗剤は、喘息、アレルギ
ー、リウマチ様関節炎、脊椎関節炎、痛風、アテローム性動脈硬化症、増殖性お
よび炎症性皮膚病、例えば乾癬およびアトピー性皮膚炎、慢性炎症性腸疾患、お
よび他の炎症症状、狭心症に関連する血管痙攣、肺循環昇圧、嚢胞性線維症、成
人呼吸窮迫症候群、虚血性および再潅流傷害、片頭痛などの処置において強い関
心が持たれている8。従って、特異的な５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびロイ
コトリエン拮抗剤を見い出すことは、種々の疾病の処置への新しいアプローチと
なり、非常に意義深い。
8イー・ジェイ・ゲッツル(Ｅ．Ｊ．Ｇoetzl)、ディ・ジー・ペイヤン(Ｄ．Ｇ
．Ｐayan)およびディ・ダブリュ・ゴッドマン(Ｄ．Ｗ．Ｇodman)、ジャーナル・
オブ・クリニカル・イムノロジー(Ｊ．Ｃlin．Immunol．)、４、(１９８４)、７
９。
アラキドン酸代謝阻害剤は、[１−14Ｃ]アラキドネートでラベルし、カルシウ
ムイオノフォアＡ２３１８７で刺激したラット腹腔白血球を用いて試験し得る9
。本発明の化合物は、アッセイ濃度１０μＭでアラキドン酸代謝を抑制すること
がわかった。
9アイ・アーンフェルト-レンネ(Ｉ．Ａhnfelt−Ｒφnne)、ディ・キルシュタ
Ｎielsen)、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Ｅuropean
Ｊ．Ｐharmacol．)、１５５、(１９８８)、１１７。
ロイコトリエン拮抗剤は、モルモット回腸片を生理的緩衝液中に吊し、純ロイ
コトリエンＤ4(ＬＴＤ4)を添加することによって起こる収縮を観察することによ
っ
て試験し得る9。本発明の化合物を、ＬＴＤ4添加前に回腸標本に適用すると、Ｌ
ＴＤ4誘発性収縮が特異的に著しく抑制された。この抑制は、０.１〜１ｎＭとい
う低濃度で起こった。一方、１０-7Ｍのヒスタミンによって誘発される収縮は、
このような化合物をマイクロモルの濃度で用いても抑制されなかった。
平滑筋収縮抑制に関連して、ロイコトリエン拮抗剤の受容体結合性を調べるこ
とは重要である。受容体結合性は、モルモット肺膜を用いて、ＬＴＤ4受容体へ
のロイコトリエン拮抗剤と[3Ｈ]ＬＴＤ4との結合の直接競合アッセイにおいて調
べることができる9 10。[3Ｈ]ＬＴＤ4結合を５０％阻害する拮抗剤のモル濃度の
負の対数としてpＩＣ50値を測定する。本発明の化合物のpＩＣ50値は、ＯＴ３６
６５11の場合とは異なり、０.１％ヒト血清アルブミンの存在に影響されない(第
Ｉ表参照)。
10エス・モング(Ｓ．Ｍong)、エイチ-エル・ウー(Ｈ.-Ｌ．Ｗu)、エム・オー
・スコット(Ｍ．Ｏ．Ｓcott)、エム・エイ・ルイス(Ｍ．Ａ．Ｌewis)、エム・エ
イ・クラーク(Ｍ．Ａ．Ｃlarke)、ビー・エム・ヴァイヒマン(Ｂ．Ｍ．Ｗeichma
n)、シー・エム・キンツィッヒ(Ｃ．Ｍ．Ｋinzig)、ジェイ・ジー・グリーソン(
Ｊ．Ｇ．Ｇleason)およびエス・ティ・クルーク(Ｓ．Ｔ．Ｃrooke)、ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス
(Ｊ．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔher．)、２３４、(１９８５)、３１６。
11国際特許出願ＰＣＴ／ＤＫ８８／００１８８(公開ＷＯ８９／０５２９４)、
実施例９。
麻酔モルモットにおけるＬＴＤ4誘発性気管支狭窄に対して、ロイコトリエン
拮抗作用のインビボ試験を行った9。化合物を、気管支狭窄の１０分前に静脈内
投与し、４、８および２４時間前に経口投与した。ＥＤ50値は、ロイコトリエン
誘発性気管支狭窄を５０％抑制した用量である。ＥＤ50値は、２〜３用量の回帰
分析によって求めた。結果を第II表に示す。
実施例１４、２０、１２、６４、５４、４３および４４の化合物は、ＯＴ３６
６５よりも、ＬＴＤ4拮抗剤としての効果および持続性が高い。
本発明は、本発明化合物の製法にも関する。
一態様においては、文献12または実施例２に記載のように合成する式II:
[式中、Ｘ1およびＸ2は前記と同意義である。]
で示されるアミンと、文献13または実施例２５に記載のように合成する式III:
[式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ3、Ｘ4、Ａ、Ｚおよびpは前記と同意義であり、Ｙは「良好
な脱離基」を形成し得、すなわち、Ｙは例えば塩素、臭素もしくはヨウ素のよう
なハロゲン原子、またはアルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ基である
が、他の脱離基、例えばアルキルスルフェート基、クロロスルホニルオキシ基、
アルキルスルファイト基、モノ−もしくはジアルキルホスフェート基またはナイ
トレート基であってもよい。]
で示される化合物とを反応させて式Ｉの化合物を形成する。
12欧州特許出願公開ＥＰ０２０６７５１Ａ、メルク・フロスト・カナダ社(Ｍe
rck Ｆrosst Ｃanada Ｉnc．)。
13シー・アール・エドワーズ(Ｃ．Ｒ．Ｅdwards)、エム・ジェイ・リードヘッ
ド(Ｍ．Ｊ．Ｒeadhead)およびエヌ・ジェイ・トウィードル(Ｎ．Ｊ．Ｔweedle)
、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Ｊ．Ｈeterocyclic
Ｃhem．)２４(１９８７)４９５。
この反応は、適当な不活性有機溶媒(例えばメタノール、エタノール、ジメチ
ルホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリアミド)中で行うが、他の溶媒も
同様に使用し得る。この反応は、室温付近の温度または室温よりも高く、使用す
る溶媒の沸点までの温度で行う。しかし、使用する式IIIの化合物の性質によっ
ては、反応混合物を室温よりも低い温度に冷却することが有利である場合があり
得る。また、この反応は、有機塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ナ
トリウムメタノレートまたはナトリウムエタノレート)の存在下、または適当な
無機塩基(例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ
金属炭酸水素塩)の存在下に行うことが好都合であるが、他の塩基も同様に使用
し得る。式Ｉの粗反応生成物は、濾取(要すれば、例えば水で希釈した後)するか
、または適当な溶媒(例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン
またはクロロホルム)で反応混合物から抽出する。生成物を、要すれば前記の適
当な有機または無機酸で塩に変換した後、例えば再結晶またはクロマトグラフィ
ーによって精製する。
他の態様においては、式IIのアミンを、還元的アルキル化によって、例えば市
販されているか、または文献13 14 15 16に記載のように合成する式IV:
[式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ3、Ｘ4、Ａ、Ｚおよびpは前記と同意義である。]
で示されるカルボニル化合物との反応に付し、次いで適当な触媒の存在下に水素
化するか、または還元(例えば、アルカリ金属ホウ水素化物による)することによ
って、式Ｉの化合物に変換する。この水素化または還元は、要すれば、カルボニ
ル化合物との反応と同時に、すなわち、中間体(いわゆるシッフ塩基)を分離する
ことなく行い得る。
14ジェイ・バーンスタイン(Ｊ．Ｂernstein)、エイチ・エル・エール(Ｈ．Ｌ
．Ｙale)、ケイ・ロシー(Ｋ．Ｌosee)、エム・ホルシング(Ｍ．Ｈolsing)、ジェ
イ・マーティンズ(Ｊ．Ｍartins)およびダブリュ・エイ・ロット(Ｗ．Ａ．Ｌott
)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓ
oc．)７３(１９５１)９０６。
15エル・エイ・フリピン(Ｌ．Ａ．Ｆlippin)、ジェイ・エム・ムコウスキー(
Ｊ．Ｍ．Ｍuchowski)およびディ・エス・カーター(Ｄ．Ｓ．Ｃater)、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．)５８(１９９３)２
４６３。
16欧州特許出願公開ＥＰ ５７２７１２Ａ、住友精化社(Ｓumitomo Ｓeika
Ｃhem．Ｃo．Ｌtd．)。
この反応は、メタノールまたはエタノールのような適当な不活性有機溶媒中で
行うが、他の溶媒も同様に使用し得る。周囲温度で反応を行うことが好ましいが
、使用する式IIおよびIVの反応物質の性質によって、反応混合物を室温よりも低
い温度に冷却するか、または室温よりも高く、使用する溶媒の沸点までの温度に
加熱することが好都合である場合もある。生成物の分離および精製は、前記のよ
う
に行い得る。
更に別の態様においては、例えば実施例３に記載のように合成する式Ｖ:
[式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は前記と同意義であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＨ
である。]
で示される化合物を、市販されているか、または文献17 18 19に記載の方法によ
って合成し得る式VI:
[式中、Ｒ1、Ｒ3、Ａ、pおよびＹは前記と同意義である。]
で示される化合物と反応させて、所望の式Ｉで示される化合物を生成する。
17ワイ・オガタ(Ｙ.Ｏgata)、ティ・スギモト(Ｔ.Ｓugimoto)およびエム・イ
ナイシ(Ｍ.Ｉnaishi)、オーガニック・シンセシス(Ｏrganic Ｓynthesis)、col
l．第VI巻(１９８８)、ダブリュ・イー・ノーランド(Ｗ．Ｅ．Ｎoland)編[ジョ
ン・ワイリー(Ｊohn Ｗiley)、ニューヨーク]、第９０頁。
18ディ・エヌ・ハープ(Ｄ．Ｎ．Ｈarpp)、エル・キュー・バオ(Ｌ.Ｑ．Ｂao)
、オーガニック・シンセシス、col．第VIII巻(１９９３)、ジェイ・ピー・フリ
ーマン(Ｊ．Ｐ．Ｆreemann)編(ジョン・ワイリー、ニューヨーク)、第１９０頁
。
19ベー・コッペンヘーファー(Ｂ．Ｋoppenhoefer)およびファウ・シューリッ
ヒ(Ｖ．Ｓchurig)、前掲書、第１１９頁。
式Ｖの化合物は、適当な化合物IIと適当な置換ベンズアルデヒドとを反応させ
、
次いで、ホウ水素化ナトリウム(ＮaＢＨ4)で還元することによって合成する。
下記反応式Ｉにより、式Ｖ'で示される化合物の合成を説明する:
本発明の化合物は、前記疾病の処置に有用な医薬組成物中に使用することが意
図されている。
処置効果を得るのに必要な式(Ｉ)の化合物(以下、活性成分と称する)の量は、
当然、特定の化合物、投与方法および処置する哺乳動物によって変わる。全身的
処置に用いる式(Ｉ)の化合物の適当な用量は、０.１〜２０mg／kg体重、最も好
ましくは０.１〜１０mg／kg哺乳動物体重、例えば０.２〜１０mg／kgである；１
日に１回またはそれ以上投与し、通例、大人の１日当たりの用量は５mgないし５
gとなる。
噴霧製剤において、抗喘息に適当な式(Ｉ)の化合物の用量は、１μg〜５mg／k
g体重、最も好ましくは１μg〜１mg／kg哺乳動物体重、例えば１μg〜０.５mg／
kgである。
活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として用い
ることが好ましい。製剤中、活性成分が０.１〜１００重量％含まれることが好
ましい。好ましくは、製剤の用量単位は、活性成分０.０７mgないし１gを含む。
局所投与の場合には、活性成分は製剤の１〜２重量％を占めることが好ましいが
、１０％w／wまで含まれていてもよい。鼻または口腔への投与に適当な製剤は、
活性成分を０.１〜２０％w／w、例えば約２％w／w含有し得る。
「用量単位」とは、取扱いおよび包装の容易な、患者に投与し得る単位用量（す
なわち単一用量）であって、活性成分をそのまま、または活性成分と固体もしく
は液体の薬剤希釈剤もしくは担体との混合物を含んで成る、物理的および化学的
に安定な単位用量である。
動物およびヒトの両方の医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬
学的に許容し得る担体および要すれば他の処置剤成分を含んで成る。担体は、製
剤の他の成分と適合し得、被投与体に有毒でないという意味で「許容し得る」もの
でなければならない。
製剤には、経口、眼、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、経皮
、関節内、局所、鼻、口腔の各投与に適当な型の製剤が含まれる。
製剤は、用量単位形として投与することが好ましく、薬学分野でよく知られて
いるいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそ
れ以上の補助成分から成る担体と組み合わせる工程を含む。通例、活性成分を液
体担体もしくは微細な固体担体またはその両方に均質によく混合し、次いで要す
れば生成物を所望の剤形に成形することによって製剤を調製する。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカ
プセル、サシェ剤(sachet)、錠剤またはロゼンジのような個々の単位の形、粉末
もしくは顆粒の形、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁剤の形、
または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形であってよい。活性成分を、丸薬
、
舐剤またはペーストの形で投与してもよい。
直腸投与用製剤は、活性成分と担体とを組み合わせた坐剤、または浣腸であっ
てよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは被投与体の血液と等張な、活性成分の
油性または水性の無菌製剤であることが好都合である。
関節内または眼に投与するのに適当な製剤は、微結晶形であってよい活性成分
の無菌水性製剤の形、例えば微結晶の水性懸濁液の形であってよい。リポソーム
製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を関節内および眼に投与するために
使用し得る。
局所または眼に投与するのに適当な製剤は、液体または半液体製剤、例えば水
中油型もしくは油中水型乳剤、軟膏またはペースト; または溶液もしくは懸濁剤
、例えば液滴剤を包含する。
鼻または口腔内投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴霧
製剤、例えばエアロゾル剤およびアトマイザーを包含する。
鼻腔内投与に適当な他の製剤は微粉末を包含し、これは鼻から吸い込むように
、すなわち、鼻に近付けた粉末の容器から鼻孔を通して素早く吸入することによ
って投与する。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、さらに１種またはそれ以上の他の成分を
含んでいてよい。
本発明の組成物は、前記病態の処置において通例適用される他の処置活性化合
物、例えばグルココルチコイド、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子(ＰＡＦ)拮
抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチン、β−アドレナリン作働剤、サリチレート
、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニ
シラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾ
スルファピリジン[サラゾピリン(Ｓalazopyrin)]をさらに含んでいてよい。
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
実施例１
Ｅ−２−[３−(２−キノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミノメチル]フ ェノキシ酢酸
工程１ Ｅ−３−[(２−キノリン−２−イル)エテニル]−Ｎ−(２−カルボキ シメトキシベンジリデン)]アニリン
ジエチルエーテル(１５０ml)中のＥ−３−[２−(キノリン−２−イル)エテニ
ル]アニリン(０.５g、２ミリモル)[欧州特許出願公開ＥＰ０２０６７５１Ａ(メ
ルク・フロスト・カナダ社)参照]の溶液に、ジエチルエーテル(５０ml)中の２−
ホルミルフェノキシ酢酸(０.３６g、２ミリモル)を加え、周囲温度で４時間攪拌
する。
生成した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥して、融点２０１〜２
０３℃の標記化合物を得る。この化合物をそのまま次の工程に使用する。
工程２ Ｅ−２−[３−(２−キノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミノメ チル]フェノキシ酢酸
エタノール(１０ml)中の工程１で得たシッフ塩基(０.４１g、１ミリモル)の懸
濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(０.１g)を加える。それを室温で２時間攪拌す
る。次いで、この反応混合物にＨ2Ｏ(５ml)を加え、減圧下に蒸発させる。残渣
を水(１０ml)で処理し、得られた溶液を希酢酸(０.５ml)でpＨ７に中和する。
生成した沈殿を濾取し、ＭeＯＨとトリチュレートし、濾取し、メタノールお
よびジエチルエーテルで洗う。融点１０８〜１１１℃の標記化合物を得る。
実施例２
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミ ノメチル]フェノキシ酢酸
工程１ Ｅ−３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル]ニトロベン ゼン
無水酢酸(２０ml)中の７−クロロキナルジン(３.６g、２０ミリモル)および３
−ニトロベンズアルデヒド(３.０g、２０ミリモル)の溶液を、１３０℃で４.５
時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、沈殿を濾取し、水およびジエチルエーテ
ルで洗う。融点１８１〜１８３℃の標記化合物が得られ、これをそのまま次の工
程に使用する。
工程２ Ｅ−３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル]アニリン
濃塩酸(４０ml)中のＳnＣl2(１５.０g)の溶液に、酢酸(７５ml)中の工程１で
得たニトロベンゼン(５.１g、１６ミリモル)を加え、混合物を８０℃で１時間攪
拌する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固する。
残渣を水(１５０ml)で処理し、ＮaＯＨ溶液を加えてアルカリ性(pＨ９)とする
。次いで、酢酸エチル(３００ml)で２回抽出し、乾燥し、減圧下に蒸発させて、
融点１２７〜１２８℃の標記化合物を得、これをそのまま次の工程に使用する。
工程３ Ｅ−３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル]−Ｎ−(２ −カルボキシメトキシベンジリデン)アニリン
ジエチルエーテル(５００ml)中の工程２で得たアニリン(４.２３g、１５ミリ
モル)の溶液に、ジエチルエーテル(３００ml)中の２−ホルミルフェノキシ酢酸(
２.７g、１５ミリモル)を加える。混合物を周囲温度で２.５時間攪拌する。生成
した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥する。融点１９１〜１９２℃
の標記化合物を得る。この化合物をそのまま次の工程に使用する。
工程４ Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェ ニルアミノメチル]フェノキシ酢酸
メタノール(７５ml)中の工程３で得たシッフ塩基(５.５g、１２.５ミリモル)
の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(１.２５g)を１.５時間にわたって周囲温
度で攪拌しながら少しずつ加える。反応混合物を水(６０ml)で処理し、激しく攪
拌しながら３Ｎ酢酸(１０ml)を加えてpＨ５〜６に酸性化する。混合物を室温で
１２時間攪拌し、濾取し、水で洗う。
沈殿を乾燥後、ジオキサン(７５ml)から再結晶し、融点１８７〜１８９℃の橙
色結晶固体として標記化合物を得る。
実施例３
Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フ ェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエート
工程１ Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェ ニルアミノメチル]フェノール
２−ホルミルフェノキシ酢酸の代わりにサリチルアルデヒドを使用し、実施例
２工程３の手順に従って、Ｅ−３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテ
ニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシベンジリデン)アニリンを中間体として得る。この
中間体を単離することなく実施例２工程４の手順に従って反応させて、融点１５
１〜１５２℃の標記化合物を得る。
工程２ Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エ テニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエート
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミ
ノメチル]フェノール(７.０g、１８ミリモル)、エチル２−ブロモヘキサノエー
ト(４.９g、２２ミリモル)、炭酸カリウム(１０g、７２ミリモル)およびアセト
ン(３５０ml)の混合物を４０時間還流する。その後、揮発性物質を減圧下に蒸発
により除去する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、小過剰の１Ｎ塩酸で酸性化
することにより、標記化合物の塩酸塩を沈殿させる。得られた塩酸塩を濾取し、
１Ｎ炭酸水素ナトリウム(２００ml)およびジエチルエーテルで処理する。有機相
を分離し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、減圧下に蒸発させ、エタノールから結晶化して、
融点８４〜８６℃の標記化合物を得る。
実施例４〜１１
エチル２−ブロモヘキサノエートの代わりに適当なブロモエステルを使用し、
実施例３工程２の手順に従って、第III表に示す化合物を得る。
実施例１２
Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル アミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸
実施例３工程２で得たエチルエステル(６.３g、１２ミリモル)、水酸化リチウ
ム水和物(１０g、２５０ミリモル)、水(１００ml)、メタノール(２００ml)およ
びテトラヒドロフラン(１４０ml)の混合物を、周囲温度で４時間攪拌する。濾過
後、混合物を減圧下に蒸発させて、粗標記化合物を得る。エタノールから再結晶
して、融点１８１〜１８２℃の標記化合物を得る。
実施例１３〜２１
Ｅ−エチル２−[２−(３−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニ
ルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエートの代わりに第III表のエステルを使
用し、実施例１２の手順に従って第IV表に示す化合物を得る。
実施例２２
Ｅ−エチル２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニ ルアミノメチル]フェニルチオアセテート
実施例２工程２で得たアニリン(０.８５g、３ミリモル)、炭酸水素カリウム(
２.０g)およびエチル２−クロロメチルフェニルチオアセテート(１.０７g、４.
４ミリモル)の、ジメチルスルホキシド(２５.０ml)中の混合物を、周囲温度で９
６時間攪拌する。
混合物を水(２５.０ml)で希釈し、酢酸エチルで２回(２×２５.０ml)抽出する
。
抽出物を乾燥し、蒸発させ、得られた生成物をジエチルエーテルから再結晶し
て、融点１０１〜１０６℃の標記化合物を得る。
実施例２３
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミ ノメチル]フェニルチオ酢酸
実施例２２で得たエステル(０.５g、１ミリモル)を、エタノール(１０.０ml)
中で２Ｎ−ＮaＯＨ(１.０ml)により加水分解する。その溶液を２時間還流し、水
(１０.０ml)で希釈する。溶液を３Ｎ酢酸(０.５ml)で酸性化した後、沈殿を濾取
し、水および酢酸エチルで洗う。
酢酸から再結晶して、融点２０５〜２０７℃の標記化合物を得る。
実施例２４
Ｅ−２−[３−(２−(キノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミノメチル]フ ェニルチオ酢酸
工程１ Ｅ−エチル２−[３−(２−(キノリン−２−イル)エテニル)フェニル アミノメチル]フェニルチオアセテート
Ｅ−３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル]アニリンの代わりに
、Ｅ−３−[２−(キノリン−２−イル)エテニル]アニリン(実施例１工程１参照)
を使用し、実施例２２の手順を行い、酢酸エチル／ヘキサン(３:７)を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得る。これを次の工程にそ
のまま使用する。
工程２ Ｅ−２−[３−(２−(キノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミノ メチル]フェニルチオ酢酸
Ｅ−エチル２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニ
ルアミノメチル]フェニルチオアセテートの代わりに、工程１で得たエチルエス
テルを使用して、実施例２３の手順に従って標記化合物を得る。
生成物を酢酸エチルとトリチュレートし、融点１７７〜１７９℃の標記化合物
を得る。
実施例２５
Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル アミノメチル)フェニルチオ]ヘキサン酸
工程１ Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エ テニル)フェニルアミノメチル)フェニルチオ]ヘキサノエート
エチル２−クロロメチルフェニルチオアセテートの代わりに、エチル２−(２
−ブロモメチルフェニルチオ)ヘキサノエート(下記「付記」に記載のように合成す
る)を使用し、実施例２２の手順に従って、標記化合物を得る。このエステルを
更に精製することなく、次の工程に使用する。
工程２ Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル) フェニルアミノメチル)フェニルチオ]ヘキサン酸
Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フ
ェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエートの代わりに、工程１で得たエス
テルを使用して、実施例１２の手順に従って、融点１６９〜１７２℃の標記化合
物を得る。
付記
工程１に使用するエチル２−(２−ブロモメチルフェニルチオ)ヘキサノエート の合成
工程Ａ エチル２−(２−カルボキシフェニルチオ)ヘキサノエート
１Ｎ水酸化カリウムメタノール溶液(１００ml)中の２−チオ安息香酸(７.７g)
およびエチル２−ブロモヘキサノエート(１２g)の溶液を、周囲温度で１６時間
攪拌する。減圧下に蒸発後、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出する。
次いで、水溶液を小過剰の４Ｎ塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで３回抽出す
る。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発させて標記化合物を得、これを次
の工程にそのまま使用する。
工程Ｂ エチル２−(２−ヒドロキシメチルフェニルチオ)ヘキサノエート
工程Ａで得たカルボン酸(６.０g)、トリエチルアミン(３.０ml)およびテトラ
ヒドロフラン(５０ml)の混合物に、エチルクロロホルメート(１.９g)を、−７〜
−１０℃で攪拌しながらゆっくり加える。更に３０分間攪拌後、得られた溶液を
濾過により清澄にし、次いでその中間体混合無水物を還元するために、水素化ホ
ウ素ナトリウム(２.７g)を加えた後、メタノール(１５ml)を１０℃で攪拌しなが
ら１時間にわたって加える。更に２時間攪拌後、得られた混合物を４Ｎ塩酸(１
００ml)で注意深く酸性化し、ジエチルエーテルで２回抽出する。有機抽出物を
塩水で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させて標記化合物(６.０g)を得、これを次の
工程に使用する。
工程Ｃ エチル２−(２−ブロモメチルフェニルチオ)ヘキサノエート
アセトニトリル(４０ml)中のトリフェニルホスフィン(５.３g)に、臭素(３.２
g)を、攪拌および冷却しながら加える。約１０分後、アセトニトリル(３０ml)中
の工程Ｂで得た物質(６.０g)の溶液をゆっくり加え、混合物を更に３時間攪拌す
る。得られた混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を氷、水およびジエチルエーテル
で処理する。有機相を分離し、冷水で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させて、実施
例２５工程１に使用するような標記化合物(６.０g)を得る。
実施例２６
Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル アミノメチル)フェニルアミノ]ヘキサン酸
工程１ Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェ ニルアミノメチル]ニトロベンゼン
２−ホルミルフェノキシ酢酸の代わりに、２−ニトロベンズアルデヒドを使用
し、実施例２工程３および４の手順に従って、融点１５０〜１５１℃の標記化合
物を得る。
工程２ Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェ ニルアミノメチル]アニリン
工程１で得たニトロ化合物(３.８５g、９ミリモル)および濃塩酸(７５ml)の攪
拌した混合物に、塩化スズ二水和物(１３.７g、６０ミリモル)を少しずつ加えた
後、その反応混合物を周囲温度で一晩攪拌する。次いで、混合物を氷で希釈し、
強アルカリ性pＨに達するまで濃水酸化ナトリウム水溶液を注意深く加える。混
合物を濾過し、残渣を水で洗った後、アセトンに溶解する。溶液を濾過により清
澄にした後、水で希釈することによって標記化合物を沈殿させる。沈殿を濾取し
、エタノールから再結晶して、融点１２９〜１３１℃の標記化合物を得る。
工程３ Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エ テニルフェニルアミノメチル)フェニルアミノ]ヘキサノエート
工程２で得たアニリン(１.６g、４ミリモル)、エチル２−ブロモヘキサノエー
ト(１.８g、８ミリモル)、炭酸水素ナトリウム(１.８g)およびヘキサメチルリン
酸トリアミド(３０ml)の混合物を、６０℃で４８時間攪拌する。次いで、エチル
２−ブロモヘキサノエート(０.９g、４ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(０.
９g)を更に加え、混合物を６０℃で更に７２時間攪拌する。得られた混合物を氷
／水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出する。合した有機抽出物を水で洗い、
乾燥し、減圧下に蒸発させて、標記化合物を油状物として得、これを次の工程に
そのまま使用する。
工程４ Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル フェニルアミノメチル)フェニルアミノ]ヘキサン酸
Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フ
ェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエートの代わりに、工程３で得たエチ
ルエステルを使用し、実施例１２の手順に従って、融点１６９〜１７１℃の標記
化合物を得る。
実施例２７
Ｅ−２−[３−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル アミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸
工程１ Ｅ−３−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェ ニルアミノメチル]フェノール
２−ホルミルフェノキシ酢酸の代わりに、３−ヒドロキシベンズアルデヒドを
使用し、実施例２工程３および４の手順に従って、融点１７９〜１８０℃の標記
化合物を得る。
工程２ Ｅ−エチル２−[３−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エ テニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエート
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミ
ノメチル]フェノールの代わりに、工程１で得たメタ置換フェノールを使用し、
実施例３工程２の手順に従って標記化合物を油状物として得、これをそのまま次
の工程に使用する。
工程３ Ｅ−２−[３−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル) フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸
Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フ
ェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエートの代わりに、工程２で得たエチ
ルエステルを使用し、実施例１２の手順に従って、融点１８３〜１８５℃の標記
化合物を得る。
実施例２８
Ｅ−２−[４−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル アミノ)フェノキシ]ヘキサン酸
工程１ Ｅ−４−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェ ニルアミノメチル]フェノール
２−ホルミルフェノキシ酢酸の代わりに、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを
使用し、実施例２工程３および４の手順に従って、融点１９４〜１９５℃の標記
化合物を得る。
工程２ Ｅ−エチル２−[４−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エ テニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエート
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミ
ノメチル]フェノールの代わりに、工程１で得たパラ置換フェノールを使用し、
実施例３工程２の手順に従って標記化合物を油状物として得、これをそのまま次
の工程に使用する。
工程３ Ｅ−２−[４−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル) フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸
Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フ
ェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエートの代わりに、工程２で得たエチ
ルエステルを使用し、実施例１２の手順に従って、融点１７３〜１７５℃の標記
化合物を得る。
実施例２９
Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フ ェニルアミノメチル)−６−メトキシフェノキシ]ヘキサノエート
工程１ Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェ ニルアミノメチル]−６−メトキシフェノール
２−ホルミルフェノキシ酢酸の代わりに、２−ヒドロキシ−３−メトキシベン
ズアルデヒドを使用し、実施例２工程３および４の手順に従って、融点１３９〜
１４０．５℃の標記化合物を得る。
工程２ Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エ テニル)フェニルアミノメチル)−６−メトキシフェノキシ]ヘキサノエート
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミ
ノメチル]フェノールの代わりに、工程１で得たフェノールを使用し、実施例３
工程２の手順に従って、融点１０１〜１０２．５℃の標記化合物油状物を得る。
実施例３０
Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル アミノメチル)−６−メトキシフェノキシ]ヘキサン酸
Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フ
ェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエートの代わりに、実施例２６工程２
で
得たエチルエステルを使用し、実施例１２の手順に従って、融点１７３〜１７４
℃の標記化合物を得る。
実施例３１
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル]フェニルアミ ノメチル]安息香酸
工程１ Ｅ−３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル]−Ｎ−(２ −カルボキシベンジリデン)アニリン
メタノール(５０．０ml)中の、実施例２工程２で得たアニリン(２．８g、１０
ミリモル)の溶液に、メタノール(１５．０ml)中の２−カルボキシベンズアルデ
ヒドを加える。直ちに生成する沈澱を、周囲温度で２時間撹拌し、濾取し、ジエ
チルエーテルで洗う。
融点２２６〜２２８℃の標記化合物を得る。この化合物をそのまま次の工程に
使用する。
工程２ Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェ ニルアミノメチル]安息香酸
エタノール(１０．０ml)中の、工程１で得たシッフ塩基(０．８２g、２ミリモ
ル)の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(０．２g)を加える。
１時間撹拌後、沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗う。反応生成物を水(３
０．０ml)で処理し、３Ｎ酢酸(１．５ml)の添加によって酸性化する。
生成した沈澱を濾取し、水で洗い、融点２２３〜２２６℃の標記化合物を得る
。
実施例３２
Ｅ−４−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミ ノメチル]安息香酸
工程１ Ｅ−３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)−Ｎ−(４ −カルボキシベンジリデン)アニリン
２−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに４−カルボキシベンズアルデヒド
を使用し、実施例３１工程１の手順に従って、融点が２５０℃を越える標記化合
物を得る。
分析:
Ｃ25Ｈ17ＣlＮ2Ｏ2として計算値: ％Ｃ７２.７２; ％Ｈ４.１５; ％Ｎ６.
７９; ％Ｃl８.５９;
実測値: ％Ｃ７２.４０; ％Ｈ４.２６; ％Ｎ６.７９; ％Ｃl８.７０。
工程２ Ｅ−４−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェ ニルアミノメチル]安息香酸
Ｅ−３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル]−Ｎ−(２−カルボ
キシベンジリデン)アニリンの代わりに３−[２−(７−クロロキノリン−２−イ
ル)]エテニル−Ｎ−(４−カルボキシベンジリデン)アニリンを使用し、実施例３
１工程２の手順に従って、融点２４８〜２５０℃の標記化合物を得る。
実施例３３
Ｅ−エチル２−[３−(２−(キノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミノメ チル]フェニルアセテート
エチル２−ブロモメチルフェニルアセテート(６．０g、２３ミリモル)、３−[
２−(キノリン−２−イル)エテニル]アニリン(実施例１工程１参照)(５．０g、
２０ミリモル)、炭酸水素カリウム(１０．０g、１００ミリモル)およびジメチル
スルホキシド(１００ml)の混合物を、周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物を
水に注ぎ、生成した沈澱を分離し、クロマトグラフィー(ＳiＯ2)によって精製し
て、融点１０８〜１０９℃の標記化合物を得る。
実施例３４
Ｅ−２−[３−(２−(キノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミノメチル]フ ェニル酢酸
エタノール(２５ml)中のＥ−エチル２−[３−(２−(キノリン−２−イル)エテ
ニル)フェニルアミノメチル]フェニルアセテート(２．７g、６．３ミリモル)の
溶液を、周囲温度で、２Ｎ水酸化ナトリウム(２５ml)にゆっくりと加える。次い
で、混合物を５０℃で５分間撹拌し、得られた透明な溶液を、水(１００ml)で希
釈し、小過剰の酢酸で酸性化して、標記化合物を沈澱させる。クロマトグラフィ
ー(ＳiＯ2)により精製して、融点１６５〜１６６．５℃の標記化合物を得る。
実施例３５
Ｅ−エチル２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニ ルアミノメチル]フェニルアセテート
Ｅ−３−[２−(キノリン−２−イル)エテニル)アニリンの代わりにＥ−３−[
２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル]アニリン(実施例２工程２参照)
を使用し、実施例３３の手順に従って、融点９４．５〜９６℃の標記化合物を得
る。
実施例３６
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミ ノメチル]フェニル酢酸
Ｅ−エチル２−[３−(２−(キノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミノメ
チル]フェニルアセテートの代わりにＥ−エチル２−[３−(２−(７−クロロキノ
リン−２−イル)エテニル)フェニルアミノメチル]フェニルアセテートを使用し
、実施例３４の手順に従って、融点１７４〜１７６℃の標記化合物を得る。
実施例３７
Ｅ−エチル３−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フ ェニルアミノメチル)フェニル]プロピオネート
エチル２−ブロモメチルフェニルアセテートの代わりにエチル２−ブロモメチ
ルフェニル−３−プロピオネートを使用し、実施例３３の手順に従って、標記化
合物を融点１７３℃(分解)の塩酸塩二水和物として得る。
実施例３８
Ｅ−３−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル アミノメチル)フェニル]プロピオン酸
Ｅ−エチル２−[３−(２−(キノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミノメ
チル]フェニルアセテートの代わりにＥ−エチル２−[３−(２−(７−クロロキノ
リン−２−イル)エテニル)フェニル]アミノメチルフェニル)プロピオネートを使
用し、実施例３４の手順に従って、融点１７９〜１８１℃の標記化合物を得る。
実施例３９
Ｅ−ナトリウム２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニ ル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエート
Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル
アミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸(２．５g、５ミリモル; 実施例１２に記載
のように合成したもの)を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(５．５ml、１０％過剰
)および水(５０ml)の混合物に溶解する。得られた溶液を濾過により清澄にし、
放置して標記化合物を沈澱させる。水(０．７５モル)と共に結晶化した融点１２
０℃の標記化合物を得る。
実施例４０
Ｅ−２−[３−(２−(６,７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル アミノメチル]フェノキシ酢酸
工程１ Ｅ−３−[２−(６,７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル]ニト ロベンゼン
７−クロロキナルジンの代わりに、６,７−ジフルオロキナルジンを使用し、
実施例２工程１の手順に従って、融点１７５〜１７６℃の標記化合物を得た。
工程２ Ｅ−３−[２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)エテニル]ア ニリン
工程１で得た置換ニトロベンゼンを、実施例２工程２の手順に従ってＳnＣl2
と反応させて、融点１６９〜１７１℃の標記化合物を得た。
工程３ Ｅ−２−[３−(２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)エテニ ル)フェニルアミノメチル]フェノキシ酢酸
Ｅ−３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル]アニリンの代わりに
、Ｅ−３−[２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)エテニル]アニリンを
使用し、実施例２工程３および４の手順に従って、融点１５７〜１５９℃の標記
化合物を得る。
実施例４１
Ｅ−２−[３−(２−(７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルア ミノメチル]フェノキシ酢酸
Ｅ−３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル]アニリンの代わりに
、
Ｅ−３−[２−(７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル]アニリンを使用し、
実施例２工程３および４の手順に従って、融点１９９〜２０１℃の標記化合物を
得る。
実施例４２
Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル) フェニルアミノメチル]フェノキシヘキサノエート
工程１ Ｅ−２−[３−(２−(７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル)フ ェニルアミノメチル]フェノール
Ｅ−２−[３−(２−(７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル]アニリンの
代わりに、Ｅ−２−[３−(２−(７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル]ア
ニリンを使用し、実施例３工程１の手順に従って、融点１７４．５〜１７５．０
℃の標記化合物を得る。
工程２ Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−フルオロキノリン−２−イル) エテニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエート
エチル２−ブロモヘキサノエート(０．６３ml、３．５ミリモル)、フェノール
(工程１で得たもの)(０．９３g、２．５ミリモル)、炭酸水素カリウム(０．７５
g)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ml)の混合物を、周囲温度で３時間
撹拌する。反応混合物を、水(２５ml)および４Ｎ塩酸(３ml)に注ぐ。沈澱を濾取
し、水およびエーテルで洗う。
標記化合物を、融点１７４．５〜１７５℃の塩酸塩として得る。
実施例４３
Ｅ−２−[２−(３−(２−(２−(７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル) フェニルアミノメチル]フェノキシヘキサン酸
実施例３工程２で得たエステルの代わりに、実施例４２で得たエステルを使用
し、実施例１２の手順に従って、融点１８１〜１８３℃の標記化合物を得る。
実施例４４
Ｅ−２−[２−(３−(２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)エテニル) フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸・ナトリウム塩
工程１ Ｅ−２−[３−(２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)エテニ ル)フェニルアミノメチル]フェノール
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル]アニリンの代
わりに、Ｅ−２−[３−(２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)エテニル]
アニリンを使用し、実施例３工程１の手順に従って、融点１５８〜１６０℃の標
記化合物を得る。
工程２ Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(６,７−ジフルオロキノリン−２− イル)エテニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエート
実施例４２工程１で得たフェノールの代わりに、実施例４４工程１で得たフェ
ノールを使用し、実施例４２工程２の手順に従って、融点１８２〜１８４℃の塩
酸塩として標記化合物を得る。
工程３ Ｅ−２−[２−(３−(２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)エ テニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸・ナトリウム塩
工程２で得たエステル(０.８５g、１.５ミリモル)を、エタノール(２０ml)お
よび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２ml)の溶液中で、３.５時間還流する。エタ
ノールを減圧下に蒸発させ、沈澱を濾取し、Ｈ2Ｏおよびジエチルエーテルで洗
う。標記化合物を、融点２３８〜２４０℃のナトリウム塩として得る。
実施例４５〜４９
サリチルアルデヒドの代わりに適当なアルデヒドを使用し、実施例３工程１の
手順に従って第Ｖ表の化合物を得る。
実施例５０〜５８
第Ｖ表中の適当なフェノールを使用して実施例３工程２の手順に従うか、また
は適当なエステルを使用して実施例１２の手順に従って、第VI表の化合物を得る
。
実施例５９
Ｅ−２−[３−(２−(７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルア ミノメチル]フェノキシ酢酸
工程１ Ｅ−３−[２−(７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル]−Ｎ−( ２−カルボキシメトキシベンジリデン)アニリン
Ｅ−３−[２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル]アニリンの代わりに
、Ｅ−３−[２−(７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル]アニリンを使用し
、実施例２工程３の手順に従って、融点２０８〜２１０℃の標記化合物を得る。
工程２ Ｅ−２−[３−(２−(７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル)フ ェニルアミノメチル)フェノキシ酢酸
実施例２工程３で得たシッフ塩基の代わりに実施例５９工程１で得たシッフ塩
基を使用し、実施例２工程４の手順を行い、n−プロパノールから再結晶して、
融点１９９〜２０１℃の標記化合物を得る。
実施例６０
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミ ノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸ピバロイルオキシメチルエステル・塩酸塩
Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル
アミノメチル)フェニルアミノ]ヘキサン酸(０.５g、１ミリモル)、炭酸カリウム
(０.３g、２.２ミリモル)およびクロロメチルピバレート(０.１８ml、１.２ミリ
モル)の混合物を、ジメチルホルムアミド(１０.０ml)中、室温で３時間撹拌する
。
混合物を濾過し、得られた溶液を減圧下に蒸発させる。残渣を４Ｎ塩酸(５.０
ml)とトリチュレートする。
生成した沈澱を濾取し、水で洗って、融点１５３〜１５５℃の標記化合物を得
る。
実施例６１
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミ ノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)カルボニル]メチル エステル・塩酸塩
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)中の、実施例１１で得た酸(０.５ml、
１ミリモル)、トリエチルアミン(０.２０ml、１.５ミリモル)およびヨウ化ナト
リウム(０.０１５g、０.１ミリモル)の混合物に、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミド(０.１５ml、１.５ミリモル)を加える。これを室温で２４時間撹拌
する。混合物を濾過し、得られた溶液を減圧下に蒸発させる。残渣を水とトリチ
ュレートし、沈澱を濾取し、水で洗う。
得られた固体を酢酸エチルに溶解し、濾過する。濾液を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン７:３)によって濃縮して、褐色油状物を
得る。
この油状物を、ＨＣl／Ｅt2Ｏの溶液とトリチュレートする。
標記化合物を、融点９９℃(分解)の塩酸塩として得る。
実施例６２
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミ ノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸[(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)カルボニル]メチル エステル・塩酸塩
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジ
エチルアセトアミドを使用し、実施例６１の手順に従って、融点１２０〜１２２
℃の標記化合物を得る。
実施例６３
Ｅ−２−[３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニルアミ ノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸[(Ｎ,Ｎ−ジアリルアミノ)カルボニル]メチル エステル
２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりに２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジ
アリルアセトアミドを使用し、実施例６１の手順に従って、融点１０３〜１０５
℃の標記化合物を得る。
実施例６４
( Ｓ)(t)−Ｅ−エチル−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル) エテニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸
工程１ ( ＋)−Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イ ル)エテニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエート
t−ブチルエーテル(１００ml)およびホスフェート緩衝液(１００ml、pＨ８)中
のＥ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル
アミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエート(５.３g、１０.０ミリモル)およびリ
ポザイム(Ｌipozyme、商標)[固定化したムーコル・ミーヘイ(Ｍucor miehei)リ
パーゼ](５３０mg、６.１Ｂaun／g)の混合物を、室温で１２０時間撹拌した。デ
カリット(Ｄecalit)で濾過した後、酢酸エチルで洗って生じた２相を分離した。
有機相を乾燥(ＭgＳＯ4)し、蒸発させた。次いで、生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー(酢酸エチル／ジエチルエーテル)により精製し、エタノール(９６％)
から結晶化して、標記化合物(２.５g)を得、これをそのまま次の工程に使用した
。
融点: ９９〜１００℃
[α]D 20＝３０.３°(c＝１.０４、アセトン)
工程２ ( Ｓ)(＋)−Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２ −イル)エテニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸
メタノール(３００ml)およびテトラヒドロフラン(１５０ml)に溶解した(＋)−
Ｅ−エチル２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェ
ニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエート(１０.６g、２０ミリモル)(工程
１で得たもの)に、水(４５ml)中のＬiＯＨ一水和物(４.３g、１０２.５ミリモル
)を加え、混合物を４時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発させ、水／メタノー
ル(３:１)に溶解した後、酢酸(５０％水溶液)でpＨ３〜４に酸性化した。沈澱を
濾取し、乾燥し、エタノール(無水)から再結晶して、エタノール含量０.９当量
、融点１４２／１５０℃(分解)、[α]D 20＝２３.４(c＝０.９９、ＤＭＳＯ)の粗
生成物(１０.３g)を得た。
更に注意深くアセトニトリルから再結晶して、融点１８７〜１８８℃、[α]D 2 0
＝２４.５°(c＝１.１２、ＤＭＳＯ)の純粋な生成物を得た。
実施例６５
Ｅ−５−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェ ニルアミノメチル)フェノキシ]ペンチル−１Ｈ−テトラゾール
工程１ Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル) フェニルアミノメチル)フェノキシ]ペンチルヒドロキサム酸
メタノール(５０ml)中のＥ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−
イル)エテニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサノエート(２.６g、５.
３ミリモル)(実施例３工程２で得たもの)に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１.４g
、２０.１５ミリモル)およびＫＯＨ(５ml、メタノール中５Ｍ)をゆっくりと加え
た。室温で７２時間後、pＨ３〜４となるまで酢酸(５０％水溶液)を加えた。沈
澱を濾取し、風乾して、標記化合物(２.１g)を得、これを次の工程に使用した。
工程２ Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル) フェニルアミノメチル)フェノキシ]ペンチルニトリル
ベンゼン(５０ml)中の、工程１で得た生成物(２.１g、４.１ミリモル)に、三
臭化リン(０.８ml、８.５ミリモル)を加えた。５時間還流後、混合物を冷却して
氷水に注ぎ、ＮaＨＣＯ3で塩基性化した。酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発さ
せた後、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、標記化合物(１.６g)を得、こ
れを次の工程に使用した。
工程３ Ｅ−５−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテ ニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ペンチル−１Ｈ−テトラゾール
ＤＭＦ(４０ml)中のＥ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル
)エテニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ペンチルニトリル(１.６g、３.３
ミリモル)(工程２で得たもの)に、ＮaＮ3(１.６５g、２５.４ミリモル)およびＮ
Ｈ4Ｃl(１.４g、２６.４ミリモル)を加えた。混合物を１１５〜１２０℃に５時
間加熱後、冷却し、氷水に注いだ。粗生成物を濾取し、エタノール(無水)から結
晶化して、標記化合物(６００mg)を得た。
融点: ２１０〜２１２℃(分解)
実施例６６
エアロゾル
(Ｓ)(＋)−Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−
クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル
アミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸(活性物質) １０００mg
ソルビタントリオレエート ７００mg
モノフルオロトリクロロメタン ５９５g
ジフルオロジクロロメタン ７９８g
活性物質をジェットミル内で微粉砕する。粒子の大部分は、直径が５μm未満
であるべきである。
ソルビタントリオレエートを、少量のモノフルオロトリクロロメタンに溶解し
、活性物質を加えることにより、薬物濃厚物を調製する。濃厚物を注意深くホモ
ジナイズする。冷却装置付きの密封タンクに濃厚物を移す。攪拌および−５０℃
へ
の冷却下に、残部のプロペラントを加える。
適当なエアロゾル容器に計算量の製剤を充填し、適当なアクチュエーター付き
の計量バルブで直ちに密封する。１回の噴射に付き、活性物質５０μgを放出す
る。
実施例６７
錠剤
(Ｓ)(＋)−Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−
クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル
アミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸(活性物質) １００mg
ラクトース ７５mg
デンプン １２mg
メチルセルロース ２mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(ＣＭＣ−Ｎa) １０mg
ステアリン酸マグネシウム １mg
活性物質、ラクトースおよびデンプンを適当なミキサー内で混合して均質な状
態とし、メチルセルロース１５cpsの５％水溶液で湿潤させる。顆粒が生成する
まで混合を続ける。要すれば、湿潤顆粒を適当な篩に通し、適当な乾燥器、例え
ば流動床または乾燥オーブン内で水含量１％未満となるまで乾燥する。乾燥した
顆粒を１mmの篩に通し、ＣＭＣ−Ｎaと混合して均質状態とする。ステアリン酸
マグネシウムを加え、短時間混合を続ける。
適当な製錠機によって、顆粒から重量２００mgの錠剤を製造する。
実施例６８
注射用製剤
(Ｓ)(＋)−Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−
クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル
アミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸(活性物質) １％
塩化ナトリウム 適量
注射用水 １００％とする
活性物質を注射用水に溶解する。溶液を塩化ナトリウムで等張にする。溶液を
アンプルに入れ、滅菌する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＸ
Ｃ０７Ｄ 215/18 Ｃ０７Ｄ 215/18
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ
，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ: [式中、 Ｘ1およびＸ2はそれぞれ水素またはハロゲンであり; Ｘ3およびＸ4はそれぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシまたはＣ1−Ｃ4カルバ ルコキシであり; Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、ＮＨまたはＣＨ2であり; Ｒ1は水素、または直鎖もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和のＣ1−Ｃ6炭化 水素鎖であり; Ｒ3は水素、直鎖もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和のＣ1−Ｃ12炭化水素鎖 、不置換もしくは置換フェニル、または不置換もしくは置換ベンジルであり、そ の置換基は前記Ｘ3およびＸ4として定義した基の１個またはそれ以上であり; あるいは基Ｒ1−[Ｃ]p−Ｒ3はシクロプロピルであり; Ｚが結合である場合、pは０であり得るか、またはＲ1＝Ｒ3＝水素である場合 、pは１〜６の整数であり得; ＡはＣＯＯＲ2または１Ｈ−テトラゾールであり、Ｒ2は前記Ｒ1と同意義であ るか、またはＲ2は薬学的に許容し得るカチオンである。] で示される化合物；並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩およびインビボで加 水分解可能なエステル。 ２．Ｘ1およびＸ2がそれぞれ水素、フルオロまたはクロロであり; Ｘ3が水素 であり; Ｘ4が水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり; ＺがＯまたはＳで オルト位に存在し; pが１であり; Ｒ1が水素であり; Ｒ3が水素、または直鎖も しくは分枝状、飽和もしくは不飽和Ｃ1−Ｃ6炭化水素鎖、またはフェニルであり ; ＡがＣＯＯＲ2（Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アルカリ金属カチオン）また はテトラゾール−５−イルである請求項１記載の式Ｉで示される化合物。 ３．塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、p−トル エンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒 石酸およびマレイン酸との塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネ シウム塩、カルシウム塩；並びにアンモニア、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミン、Ｃ1− Ｃ6アルカノールアミン、プロカイン、シクロアルキルアミン、ベンジルアミン および複素環アミンとの塩から成る群から選択する請求項１記載の塩。 ４．Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェ ニルアミノメチル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸； Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル アミノメチル)フェノキシ]−２−メチルペンタン酸； Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル アミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸； Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)エテニル)フェニル アミノメチル)−４−ブロモフェノキシ]ヘキサン酸； Ｅ−２−[２−(３−２−(２−(７−フルオロキノリン−２−イル)エテニル)フ ェニルアミノメチル]フェノキシヘキサン酸； Ｅ−２−[２−(３−(２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)エテニル) フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸・ナトリウム塩； 並びにその塩および純粋なエナンチオマーから成る群から選択する請求項１記載 の化合物。 ５．(Ｓ)(＋)−Ｅ−２−[２−(３−(２−(７−クロロキノリン−２−イル)− エテニル)フェニルアミノメチル)フェノキシ]ヘキサン酸である請求項１記載の 化合物。 ６．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物のみを含有するか、またはそれと 必要な助剤とを含有する医薬製剤。 ７．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物１種またはそれ以上の有効量を、 要すれば他の処置活性成分１種またはそれ以上と共に患者に投与することを含ん で成る、処置を要する患者の処置方法。 ８．喘息、アレルギー、リウマチ様関節炎、脊椎関節炎、痛風、アテローム性 動脈硬化症、増殖性および炎症性皮膚病、慢性炎症性腸疾患、および他の炎症症 状、狭心症に関連する血管痙攣、肺循環昇圧、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候 群、虚血性および再潅流傷害、片頭痛を包含する多くの病態を治療または予防す るための請求項７記載の方法。 ９．請求項１記載の式Ｉで示される化合物を製造する方法であって、 ａ）式II: [式中、Ｘ1およびＸ2は前記と同意義である。] で示されるアミンと、式III: [式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ3、Ｘ4、Ａ、Ｚおよびpは前記と同意義であり、Ｙは「良好 な脱離基」を形成し得る。] で示される化合物とを反応させるか；または ｂ）式IIで示されるアミンを、式IV: [式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｘ3、Ｘ4、Ａ、Ｚおよびpは前記と同意義である。] で示されるカルボニル化合物と反応させ、次いで適当な触媒の存在下に水素化す るか、もしくはアルカリ金属ホウ水素化物で還元することによって、式Ｉで示さ れる化合物に変換し、この水素化または還元は、要すれば、カルボニル化合物と の反応と同時に、すなわち、中間体のいわゆるシッフ塩基を分離することなく行 うか；または ｃ）式Ｖ: [式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は前記と同意義であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＨ である。] で示される化合物と、式VI: [式中、Ｒ1、Ｒ3、Ａ、pおよびＹは前記と同意義である。] で示される化合物とを反応させて、所望の式Ｉで示される化合物を生成すること を含んで成る方法。 １０．喘息、アレルギー、リウマチ様関節炎、脊椎関節炎、痛風、アテローム 性動脈硬化症、増殖性および炎症性皮膚病、慢性炎症性腸疾患、および他の炎症 症状、狭心症に関連する血管痙攣、肺循環昇圧、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症 候群、虚血性および再潅流傷害、片頭痛を包含する多くの病態を治療または予防 する薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
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